Фармацевтические композиции на основе генотипа или фенотипа

Изобретение относится к медицине, в частности к композиции для лечения рака молочной железы, где композиция содержит тамоксифен и, по меньшей мере, его метаболит эндоксифен. Композиция содержит 15-25 мг тамоксифена и 0,25-5,0 мг эндоксифена, при этом дозировку тамоксифена и эндоксифена выбирают исходя из экспрессии CYP2D6 у проходящих курс лечения пациентов. Осуществление изобретения позволяет обеспечить быстрое достижение действующей концентрации эндоксифена и тамоксифена в плазме у пациентов с IM и PM. 2 з.п. ф-лы, 18 ил.

 

Изобретение касается комбинации двух или более фармацевтически активных веществ, из которых по меньшей мере одна является метаболическим продуктом ("метаболитом") другого ("исходного вещества"), в частности, его дозы выбирают таким образом, чтобы компенсировать связанную с генотипом или фенотипом (определение генотипа http://de.wikipedia.org/wiki/Genotyp, определение фенотипа: http://de.wikipedia.org/wiki/Ph%C3%A4notyp) изменчивости преобразования исходного вещества в метаболит(ы) у конкретных субъектов.

Изобретение также касается комбинации двух или более фармацевтически активных веществ, из которых по меньшей одно является метаболическим продуктом другого, и их дозы выбирают таким образом, чтобы компенсировать связанную с генотипом или фенотипом изменчивость в транспортерах, рецепторах или других белках, принимающих участие в фармакокинетических или фармакодинамических процессах исходного вещества и метаболита(ов) у конкретных субъектов.

Принцип согласно изобретению объясняется на примере комбинации медикамента от рака молочной железы тамоксифена и его активного метаболита эндоксифена.

В фармакотерапии существуют многочисленные примеры фармацевтических средств, фармакологическое действие которых возникает из взаимодействия введенного исходного вещества с метаболитами, которые образуются в организме пациента. Эти так называемые активные метаболиты обычно образуются через ферментативно катализируемые процессы, которые могут происходить, например, в печени, почках, кишечнике или любом другом органе организма. Показатели активности этих ферментативных процессов могут быть разными в широких пределах у разных субъектов. Причины отличий в активности ферментов между разными субъектами могут быть различного характера. Во-первых, существуют индивидуальные различия в количестве экспрессируемых вариантов ферментов, вызываемые, например, ингибиторами или индукторами ферментов или другими генетическими причинами. Во-вторых, существуют индивидуальные различия в активности экспрессируемых вариантов ферментов, возникающие, например, из-за наличия ингибиторов или индукторов ферментов или других генетических причин. Многие активные фармацевтические ингредиенты известны как ингибиторы фермента цитохрома Р450, например:

2-(4-хлорофенокси)этанол, акарбоза, ацебутолол, аценокумарин, ацетазоламид, адефовир, адеметионин, аймалин, альбендазол, алитретиноин, аллопуринол, алоцетрон, амброксол, амфетамин, амилорид, аминоглутетимид, аминофеназон, амиодарон, амитриптилин, амлодипин, амодиахин, ампренавир, анастрозол, андростандолон, апрепитант, арипипразол, триоксид мышьяка, артемизинин, артесунат, астемизол, атазанавир, атомоксетин, аторвастатин, атоваквон, атропин, азапропазон, азеластин, азитромицин, барнидипин, беназеприл, бенидипин, бензбромарон, бензетоний, бензеокаин, бергаптен, бетаметазон, бетаксолол, безафибрат, бисалутамид, бифоназол, бипериден, бортезомиб, бромазепам, бромокриптин, бромфенирамин, будипин, бупренорфин, бупроприон, кальцитриол, кандесартан, капеситабин, карбамазепин, карбиноксамин, картеолол, каспофунгин, селекоксиб, церивастатин, хинидин, хинин, хлорамфеникол, хлормадинон, хлорохин, хлорфенамин, хлорпромазин, хлорзоксазон, циклоспорин, циметидин, ципрофибрат, ципрофлоксацин, цисаприд, сисплатин, циталопрам, кларииромицин, клемастин, клевидипин, клиндамицин, клобетазол, клофазимин, клофенотан, клофибрат, клометиазол, кломифен, кломипрамин, клоназепам, клопидогрел, клотиазепам, клотримазол, клозапин, кокаин, кодеин, кофеин, колхицин, колекальциферол, циклизин, циклофосфамид, ципротерон, дакарбазин, дактиномицин, дальфопристин, даназол, дантролен, даунорубицин, дефероксамин, делавирдин, дезипрамин, дезлоратадин, десвенлафаксин, дексаметазон, дексамфетамин, дексфенфлурамин, дексибупрофен, декстрометорфан, декстропропоксифен, диазепам, диклофенак, дикумарин, дигидралазин, дигидроэрготамин, дииодогидроксипропан, дилтиазем, диметил сульфоксид, диметотиазин, диосмектит, диосмин, дифенгидрамин, дисульфирам, доцетаксел, доласетрон, допамин, доксепин, доксорубицин, доксициклин, эбастин, эконазол, эфавиренц, эметин, эноксацин, эноксолон, энпростил, энтакапон, эпинастин, эпинефрин, эплеренон, эпросартан, эргометрин, эрготамин, эритромицин, эсциталопрам, эстриол, этанаутин, этанол, этинилэстрадиол, этотоин, этодолас, этомидат, этопозид, эторикоксиб, этретинат, экземестан, эзетимиб, фелбамат, фелодипин, фенфлурамин, фенофибрат, фентанил, фексофенадин, флекаинид, флумехин, фтороурацил, флуоксетин, флуфеназин, флуразепам, флурбипрофен, флуритромицин, флутамид, флувастатин, флувоксамин, фомепизол, форместан, фосампренавир, фосфенитоин, гефитиниб, гемфиброзил, глибенкламид, гликлазид, глюкоза, глутетимид, гранисетрон, g-строфантин, галофантрин, галоперидол, гистамин, гидралазин, гидрокортизон, гидроксикарбамид, гидроксихлорохин, гидроксизин, ибупрофен, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имипрамин, индинавир, индометацин, инсулин, иприфлавон, ирбесартан, иринотекан, изоконазол, изофлуран, изониазид, изопреналин, изопропанол, изосорбид-динитрат, исрадипин, итраконазол, джозамицин, кетоконазол, кетопрофен, лабеталол, лафутидин, лансопразол, лефлуномид, лентинан, леркарнидипин, летрозол, левофлоксацин, левомепромазин, левоноргестрел, лидокаин, ломефлоксацин, ломустин, лоперамид, лопинавир, лоратадин, лорноксикам, лозартан, ловастатин, манидипин, мазопрокол, меклозин, медазепам, медроксипрогестерон, медризон, мефенаминовая кислота, мефлохин, меглутол, мелатонин, мелоксикам, мелперон, мемантин, менадион, мефенитоин, меквитазин, месуксимид, метамфетамин, метформин, метадон, метазоламид, метоксален, метилфенидат, метилфенобарбитал, метилпреднизолон, метоклопрамид, метопролол, метронидазол, метурапон, мексилетин, миансерин, мибефрадил, миконазол, мидазолам, мидекамицин, мидодрин, мифепристон, миноксидил, миокамицин, миртазапин, митоксантрон, мизоластин, моклобемид, модафинил, мометазон, монтелукаст, морацизин, нефазодон, нелфинавир, неостигмин, невирапин, никардипин, никлозамид, никотинамид, нифедипин, никотин, никотиновая кислота, нилутамид, нилвадипин, нимесулид, низолдипин, нитрендипин, нитропруссид, норэпинефрин, норфлоксацин, нортриптулин, носкапин, октопамин, офлоксацин, оланзапин, олеандомицин, омепразол, ондансетрон, орфенадрин, оксамнихин, оксатомид, окскарбазепин, окспренолол, оксибутинин, оксикодон, паслитаксел, пансреозимин (холецистокинин), пантопразол, парацетамол, парекоксиб, паргилин, пароксетин, пазопаниб, пефлоксацин, пентоксиверин, перазин, перголид, пергексилин, перфеназин, феназон, фенелзин, фенобарбитал, фенсуксимид, фентермин, фенулбутазон, фенулпропаноламин, фенитоин, физостигмин, пилокарпин, пимозид, пиндолол, пиоглитазон, пироксикам, пранлукаэт, прастерон, правастатин, празиквантел, преднизолон, преднизон, примахин, пристинамицин, пробенецид, прогестерон, прогуанил, прометазин, пропафенон, пропанол, пропиверин, пропофол, пропранолол, пириметамин, кассия, ртуть, кветиапин, хинидин, хинин, квинупристин, рабепразол, ралоксифен, ранитидин, ребоксетин, ретинол, рифампицин, рисперидон, ритонавир, ривастигмин, рофекоксиб, рокитамицин, ропинирол, розиглитазон, розувастатин, рокситромицин, рутозид, сальбутамол, салициламид, сальметерол, саквинавир, селегилин, сератродаст, сертаконазол, сертралин, силденафил, силимарин, симвастатин, сиролимус, соматостатин, сорбит, спартеин, спиронолактон, моноксид азота, сульконазол, сульфадиазин, сульфадиметоксин, сульфадимидин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфамоксол, сульфаниламид, сульфафеназол, сульфапиридин, сульфинпуразон, сулиндак, сульпирид, супрофен, такролимус, тамоксифен, тегасерод, телитромицин, телмисартан, темафлоксацин, тенипозид, тенофовир, тербинафин, терконазол, терфенадин, терипаратид, тестостерон, тетрациклин, теофуллин, тиамазол, тиопентал, тиоридазин, тиосульфате, тиотепа, тиабендазол, тиболон, тиклопидин, тимолол, тинидазол, тиоконазол, тиопронин, тиотиксен, токаинид, токоферол, тофизопам, толбутамид, толкапон, топирамате, топотекан, торасемид, трамадол, транулципромин, трастузумаб, треосульфан, третиноин, триамтерен, триазолам, трихлороэтилен, триклозан, триметоприм, трипеленнамин, трипролидин, троглитазон, тролеандомицин, трописетрон, троспий, урсодезоксихолевая кислота, валдекоксиб, вальпроевая кислота, валсартан, венлафаксин, верапамил, винбластин, винкристин, винорелбин, виргиниамицин, вориконазол, ворозол, варфарин, йохимбин, зафирлукаст, зипрасидон, золпидем, зонисамид.

Особое внимание уделяется таким средствам, как флувоксамин, ципрофлоксацин, гемфиброил, бупропион, цинакальцет, флуоксетин, пароксетин, хинидин, индинавир, нелфинавир, ритонавир, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, саквинавир, телитромицин, триметоприм, амиодарон, дулоксетин, сертралин, тербинафин, апрепитант, эритромицин, верапамил, дилтиазем, циметидин, амиодарон [http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx as of 09.05.2012].

Известными ингибиторами ферментов 2-й фазы, помимо прочих, являются:

акарбоза, ацетилхолин, ацетилсалициловая кислота, амитриптилин, апоморфин, артемизинин, аскобиновая кислота, бендрофлуметиазид, бергаптен, бромокриптин, карбахол, карбамазепин, кармустин, целекоксиб, хенодеоксихолевая кислота, хинин, хлоргексидин, хлорохин, циметидин, кломипрамин, клонидин, кокаин, кортизон, дактиномицин, дезипрамин, диазепам, дикумарин, дицикловерин, диосмин, дисульфирам, доксепин, эноксолон, энтакапон, эстрадиол, этакриновая кислота, флуконазол, флуфеназин, фолиевая кислота, галоперидол, гематин, гидрокортизон, гимекромон, ибупрофен, имипрамин, индометацин, ипрониазид, кетопрофен, лидокаин, лопинавир, медроксипрогестерон, мелатонин, мепакрин, меркаптамин, мерсалил, месалазин, метилдофа, моклобемид, напроксен, цитрат натрия, салицилат натрия, нифлумовая кислота, никотин, олсалазин, окседрин, паклитаксел, паргилин, фенилбутазон, физостигмин, пипамперон, полигексанид, примахин, пробенецид, прогестерон, пропилтиоурацил, пиридоксаль, пиридоксин, пириметамин, ранитидин, ритонавир, салициламид, салициловая кислота, саквинавир, силимарин, сульфобромофталеин, сулиндак, такрин, тамоксифен, тетрациклин, тиомерсал, толкапон, триклозан, тубокурарин, векуроний, варфарин, перекись водорода.

Примерами известных индукторов фермента цитохрома Р450 являются:

2-(4-хлорофенокси)этанол, акарбоза, ацетилсалициловая кислота, акрифлавиний хлорид, альбендазол, альдостерон, квасцы, аминоглютетимид, аминосалициловая кислота, амобарбитал, ангиотензинамид, апрепитант, апробарбитал, арипипразол, артемизинин, аскобиновая кислота, азатидин, беклометазон, беноксапрофен, бета-каротин, бетаметазон, бексаротен, безафибрат, биотин, бозентан, букладезин, бусерелин, каптоприл, карбамазепин, карбамид, карбоплатин, хинидин, хинин, хлордиазэпоксид, хлоротиазид, хлорпромазин, циклоспорин, ципрофибрат, ципрофлоксацин, цисплатин, кальцитриол, кларитромицин, клофенотан, клофибрат, кломифен, клоназепам, клонидин, клотримазол, клозапин, колхицин, колестирамин, кортикотропин, циклобарбитал, циклофосфамид, дапсон, даунорубицин, дексаметазон, декстропропоксифен, диазепам, дибутилфталат, диклофенамид, диклоксациллин, дицикловерин, диэтиловый эфир, диэтилстильбэстрол, дийодогидроксипропан, динопростон, диосмектит, диосмин, доцетаксел, доксорубицин, доксиламин, эфавиренц, элетриптан, эноксацин, эргокальциферол, эритромицин, эстриол, этанол, этинилэстрадиол, этопозид, фенбендазол, фелбамат, флуконазол, флуклоксациллин, флуфенамовая кислота, флуоресцеин, флувастатин, гемфиброзил, глюкоза, глутатион, глицерин, глицирризиновая кислота, гранисетрон, гризеофульвин, гуанетидин, галоперидол, гистамин, гидрокортизон, гидроксикарбамид, ифосфамид, инсулин, иприфлавон, изофлуран, изониазид, изопреналин, изопропанол, итраконазол, кетоконазол, кокаин, лансопразол, линдан, лоратидин, ловастатин, линестренол, мебендазол, мекамиламин, медроксипрогестерон, метамизол, метадон, метарбитал, метогекситал, метилпреднизолон, метилтестостерон, метоклопрамид, метирапон, мифепристон, миртазапин, митобронитол, митомицин, митотан, моклобемид, модафинил, хлорид натрия, салицилат натрия, нелфинавир, невирапин, никардипин, никотинамид, нифедипин, никотин, нитразепам, норэтистерон, омепразол, ондастерон, окскарбазепин, оксиконазол, оксоламин, оксомемазин, паклитаксел, пантопразол, парацетамол, перметрин, петидин, фенобарбитал, феноксиметилпенициллин, фентермин, фенилбутазон, фенилэфрин, фенитоин, пиндолол, пиоглитазон, пипамперон, плеконарил, преднизолон, преднизон, примахин, примидон, пристинамицин, пробенецид, прогестерон, пропилтиоурацил, пиридостигмин, пиридоксин, ртуть, хинин, рабепразол, ребоксетин, резерпин, ретинол, рифабутин, рифампицин, рифапентин, рифаксимин, ритонавир, рофекоксиб, салициловая кислота, секобарбитал, сератродаст, силимарин, спиронолактон, стрептозоцин, сульфадимидин, сульфинпиразон, тамоксифен, темозоломид, тербинафин, терфенадин, тестостерон, тетрабеназин, тетраметрин, талидомид, тиамин, тирам, тиабендазол, тиениловая кислота, токоферол, топирамат, топотекан, третиноин, ацетонид триамцинолона, триамцинолон, троглитазон, триптофан, урсодезоксихолевая кислота, вальпроевая кислота, верапамил, винбластин, виргиниамицин, воглибоза.

Особое внимание уделяется таким средствам, как: модафинил, нафциллин, омепразол, фенобарбитал, фенитоин, рифампин, секобарбитал, карбамазепин, норэтиндрон, преднизон, рифампицин, дексаметазон, изониазид, эфавиренц, невирапин, барбитураты, глюкокортикоиды, окскарбазепин, пиоглитазон, рифабутин, троглитазон [http://medicine.iupui.edii/clinpharm/ddis/table.aspx as of 09.05.2012].

Известными индукторами ферментов 2-й фазы, помимо прочих, являются:

ацетилхолин, ацетилсалициловая кислота, аденозин, амфетамин, аминофиллин, андростанолон, ангиотензинамид, аргатробан, аскобиновая кислота, бенфлуорекс, бета-каротин, бетаметазон, букладезин, кальцитриол, карбамазепин, хлорамбуцил, хлорфенамин, цисаприд, цисплатин, клофибрат, клозапин, кокаин, кортикотропин, дезипрамин, дексаметазон, бехамфетамин, диазепам, диклофенас, диэтилкарбамазин, диэтиловый эфир, динопростон, дисульфирам, доксорубицин, энтакапон, эпинефрин, эскетамин, эстрадиол, эстриол, этанол, флунаризин, флуоксетин, габапентин, глицерилтринитрат, глицин, g-строфантин, гидралазин, гидрокортизон, гимекромон, ибупрофен, имипрамин, индометацин, инсулин, изопреналин, кетамин, ламотриджин, леветирацетам, леводопа, линдан, мелатонин, мелфалан, меквинол, метамизол, метионин, метотрексат, метоклопрамид, набуметон, нандролон, норэпинефрин, оланзапин, парацетамол, паргилин, фенобарбитал, фенитоин, пипамперон, прогестерон, промегестон, пропилтиоурацил, ретинол, рофекоксиб, спиронолактон, моноксид азота, сулиндак, сультиам, тамоксифен, тестостерон, теофиллин, тиаденол, тиболон, тиогуанин, триамцинолон, триметоприм, троглитазон, вальпроевая кислота, верапамил, варфарин, перекись водорода.

[http://bioinformatics.charite.de/supercyp as of 24.04.2012]. Помимо активных фармацевтических ингредиентов, питательные вещества также могут обладать ингибирующим и/или индуцирующим воздействием на ферменты, транспортеры, рецепторы или другие белки.

Известными их примерами, помимо прочих, являются: брокколи, запеченное мясо, зверобой, табачный дым, сыр, красное вино, грейпфрутовый сок, фолиевая кислота, витамин K, витамин Е, витамин В6 и зверобой [Gröber, U. (2009) "Interaktionen Arzneimittel und Mikronährstoffe für die Kitteltasche [Interactions: Pharmaceuticals and Micronutrients (Pocket Guide)]" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart; Wentworth, J.M., M. Agostini, et al. (2000). "St John's wort, a herbal antidepressant, activates the steroid X receptor." J Endocrinol 166(3): R11-16., http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx as of 09.05.2012]. Подобно индуцирующему воздействию запеченного мяса на цитохром Р450 1А1 (CYP1A1), фермент также может быть индуцирован полициклическими ароматическими соединениями, которые присутствуют в сигаретном дыме. Например, в литературе описывается, что активность CYP1A1 в легких, печени и кишечнике курильщиков повышается пропорционально их курению [Czekaj, P., A. Wiaderkiewicz, et al. (2005). "Tobacco smoke-dependent changes in cytochrome P450 1A1, 1A2, and 2E1 protein expressions in fetuses, newborns, pregnant rats, and human placenta." Arch Toxicol 79(1): 13-24.; Fontana, R.J., K.S. Lown, et al. (1999). "E Effects of a chargrilled meat diet on expression of CYP3A, CYP1A, and P-glycoprotein levels in healthy volunteers." Gastroenterology 117(1): 89-98.; Kim, J.H., M.E. Sherman, et al. (2004). "Expression of cytochromes P450 1A1 and 1B1 in human lung from smokers, non-smokers, and ex-smokers." Toxicol Appl Pharmacol 199(3): 210-219. Pelkonen, О., M. Pasanen, et al. (1986). "The effect of cigarette smoking on 7-ethoxyresorufin O-deethylase and other monooxygenase activities in human liver: analyses with monoclonal antibodies." Br J Clin Pharmacol 22(2): 125-134.; Zevin, S. and N.L. Benowitz (1999). "Drug interactions with tobacco smoking. An update." Clin Pharmacokinet 36(6): 425-438.].

Кроме того, фармакологическое действие исходного вещества и его метаболита(ов) также может зависеть от количества или активности экспрессируемых вариантов белков, вариантов рецепторов или вариантов транспортеров, которые подобным образом могут сильно отличаться у разных субъектов или у одного и того же субъекта из-за ингибирования или индуцирования генетических причин.

Примерами индукторов транспортеров являются: дексаметазон, доксорубицин, флавоноиды, зверобой, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, винбластин.

Примерами ингибиторов транспортеров являются:

рифампицин, циклоспорин А, гемфиброзил, лопинавир, ритонавир, кларитромицин, фуросемид, индометацин, пробенецид, напроксен, ибупрофен, пироксикам, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, фенацетин, кетопрофен, эналаприл, буметанид, цефоперазон, азатиоприн, метотрексат, вальпроат, флуфенамат, фенилбутазон, левофлоксацин, дексаметазон, цитарабин, ампициллин, амоксициллин, циклациллин, цефалексин, цефадроксил, цефарадин, цефдинир, цефибутен, цефиксим, каптоприл, амиодарон, хинидин, лидокаин, итраконазол, кетоконазол, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нитрендипин, верапамил, индинавир, нелфинавир, саквинавир, этинилэстрадиол, норгестрел, прогестерон, тестостерон, такролимус, эритромицин, мифепристон, пароксетин, талинолол, тамоксифен, терфенадин, трифлуоперазин, винкристин.

[Shitara, Y. (2011). "Clinical importance of OATP1B1 and OATP1B3 in drug-drug interactions." Drug Metab Pharmacokinet 26(3): 220-227.; Van Aubel, R.A., R. Masereeuw, et al. (2000). "Molecular pharmacology of renal organic anion transporters." Am J Physiol Renal Physiol 279(2): F216-232.; http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=23 81].

Особенно значительными в фармакотерапии являются различия в активности белка, имеющие генетическую причину. В результате изменений последовательностей (http://de.wikipedia.org/wiki/Polymorphismus) а аллелях и/или в результате изменения количества присутствующих аллелей обеспечивается возможность экспрессии различных вариантов и/или количества белка. И экспрессируемый вариант, и экспрессируемое количество белка, могут сильно влиять на активность варианта белка.

В литературе как хорошо исследованный пример полиморфного белка приводится цитохром Р450 2D6 (CYP2D6), фермент, в отношении которого известно, что существует множество различных вариантов генов, которые могут быть классифицированы как четыре разных фенотипа. Традиционные обозначения для них таковы: РМ = "слабый метаболизатор", IM = "средний метаболизатор", ЕМ = "быстрый метаболизатор" и UM = "сверхбыстрый метаболизатор" [Zanger, U.М., J. Fischer, et al. (2001). "Comprehensive analysis of the genetic factors determining expression and function of hepatic CYP2D6." Pharmacogenetics 11(7): 573-585].

Помимо CYP2D6, есть много других полиморфных ферментов из класса изоферментов цитохрома Р450 (CYP): CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C11, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2S1, CYP2W1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F22, CYP7A1, CYP4B1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A, CYP11B1, CYP11B2, CYP17A, CYP19A, CYP21A, CYP24A, CYP26A1, CYP26B, CYP27A, CYP27B, CYP46A, CYP51A.

Особое внимание уделяется таким ферментам, как: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 [http://bioinformatics.charite.de/supercyp as of 24.04.2012; Tamaki, Y., Т. Arai, et al. (2011). "Association between cancer risk and drug-metabolizing enzyme gene (CYP2A6, CYP2A13, CYP4B1, SULT1A1, GSTM1, and GSTT1) polymorphisms in cases of lung cancer in Japan." Drug Metab Pharmacokinet 26(5): 516-522.].

Существует много подобных полиморфных ферментов 2-й фазы или других ферментов в метаболизме, например:

N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2), тиопурин S-метилтрансфераза (ТРМТ), уридин 5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераза (UGT) 1А1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A5, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2A1, UGT2A2, UGT2A3, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B10, UGT2B15, UGT2B17, сульфотрансфераза (SULT) 1А1, SULT1A2, SULT1A3, SULT1E1, SULT2A1, SULT2B1, SULT4A1, глутатион S-трансфераза (GST) A1, GSTA2, GSTA3, GSTA4, GSTA5, GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4, GSTM5, GSTP1, GSTT1, GSTT2, GSTO1, GSTO2, катехол-о-метилтрансфераза (COMT), флавинзависимая монооксигеназа 3 (FMO), дигидропиримидин-дегидрогеназа (DPD), метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR).

Особое внимание уделяется таким ферментам, как: NAT2, ТРМТ, UGT1A1, UGT1A4, UGT2B7, UGT2B15, SULT1A1, SULT1A2, SULT2A1, GSTM1, GSTP1, GSTT1, COMT, DPD, MTHFR [Hickman, D. and Е. Sim (1991). "N-acetyltransferase polymorphism. Comparison of phenotype and genotype in humans." Biochem Pharmacol 42(5): 1007-1014.; Yates, C.R., E.Y. Krynetski, et al. (1997). "Molecular diagnosis of thiopurine S-methyltransferase deficiency: genetic basis for azathioprine and mercaptopurine intolerance." Ann Intern Med 126(8): 608-614.; Bernard, O., J. Tojcic, et al. (2006). "Influence of nonsynonymous polymorphisms of UGT1A8 and UGT2B7 metabolizing enzymes on the formation of phenolic and acyl glucuronides of mycophenolic acid." Drug Metab Dispos 34(9): 1539-1545.; Bushey, R.Т., G. Chen, et al. (2011). ""Characterization of UDP-glucuronosyltransferase 2A1 (UGT2A1) variants and their potential role in tobacco carcinogenesis." Pharmacogenet Genomics 21(2): 55-65.; Carlini, L.E., N.J. Meropol, et al. (2005). "UGT1A7 and UGT1A9 polymorphisms predict response and toxicity in colorectal cancer patients treated with capecitabine/irinotecan." Clin Cancer Res 11(3): 1226-1236.; Chen, G., A.S. Blevins-Primeau, et al. (2007). "Glucuronidation of nicotine and cotinine by UGT2B10: loss of function by the UGT2B10 Codon 67 (Asp>Tyr) polymorphism." Cancer Res 67(19): 9024-9029.; Chen, G., R.W. Dellinger, et al. (2008). "Identification of a prevalent functional missense polymorphism in the UGT2B10 gene and its association with UGT2B10 inactivation against tobacco-specific nitrosamines." Pharmacogenet Genomics 18(3): 181-191.; Chen, Y., S. Chen, et al. (2006). "Genetic variants of human UGT1A3: functional characterization and frequency distribution in a Chinese Han population." Drug Metab Dispos 34(9): 1462-1467.; Dellinger, R.W., J.L. Fang, et al. (2006). "Importance of UDP-glucuronosyltransferase 1A10 (UGT1A10) in the detoxification of polycyclic aromatic hydrocarbons: decreased glucuronidative activity of the UGT1A10139Lys isoform." Drug Metab Dispos 34(6): 943-949.; Guo, Y., C. Hu, et al. (2012). "Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy." Drug Metab Pharmacokinet.; He, X., L.M. Hesse, et al. (2009). "Evidence for oxazepam as an in vivo probe of UGT2B15: oxazepam clearance is reduced by UGT2B15 D85Y polymorphism but unaffected by UGT2B17 deletion." Br J Clin Pharmacol 68(5): 721-730.; Park, W.В., P.G. Choe, et al. (2010). "Genetic factors influencing severe atazanavir-associated hyperbilirubinemia in a population with low UDP-glucuronosyltransferase 1A1*28 allele frequency." Clin Infect Dis 51(1): 101-106.; Parmar, S., J.C. Stingl, et al. (2011). "Impact of UGT2B7 His268Tyr polymorphism on the outcome of adjuvant epirubicin treatment in breast cancer." Breast Cancer Res 13(3): R57.; Saeki, M., Y. Saito, et al. (2004). "Single nucleotide polymorphisms and haplotype frequencies of UGT2B4 and UGT2B7 in a Japanese population." Drug Metab Dispos 32(9): 1048-1054.; Sneitz, N., M.H. Court, et al. (2009). "Human UDP-glucuronosyltransferase UGT2A2: cDNA construction, expression, and functional characterization in comparison with UGT2A1 and UGT2A3." Pharmacogenet Genomics.; Sun, D., G. Chen, et al. (2006). "Characterization of tamoxifen and 4-hydroxytamoxifen glucuronidation by human UGT1A4 variants." Breast Cancer Res 8(4): R50.; Swanson, C., D. Mellstrom, et al. (2007). "The uridine diphosphate glucuronosyltransferase 2B15 D85Y and 2B17 deletion polymorphisms predict the glucuronidation pattern of androgens and fat mass in men." J Clin Endocrinol Metab 92(12): 4878-4882.; Yang, J., L. Cai, et al. (2012). "Genetic Variations and Haplotype Diversity of the UGT1 Gene Cluster in the Chinese Population." PLoS One 7(4): e33988.; Arslan, S. (2010). "Genetic polymorphisms of sulfotransferases (SULT1A1 and SULT1A2) in a Turkish population." Biochem Genet 48(11-12): 987-994.; Hirata, H., Y. Hinoda, et al. (2008). "CYP1A1, SULT1A1, and SULT1E1 polymorphisms are risk factors for endometrial cancer susceptibility." Cancer 112(9): 1964-1973.; Ji, Y., I. Moon, et al. (2007). "Human hydroxysteroid sulfotransferase SULT2B1 pharmacogenomics: gene sequence variation and functional genomics." J Pharmacol Exp Ther 322(2): 529-540.; Ramsey, T.L., H.Y. Meltzer, et al. (2011). "Evidence for a SULT4A1 haplotype correlating with baseline psychopathology and atypical antipsychotic response." Pharmacogenomics 12(4): 471-480.; Tamaki, Y., T. Arai, et al. (2011). "Association between cancer risk and drug-metabolizing enzyme gene (CYP2A6, CYP2A13, CYP4B1, SULT1A1, GSTM1, and GSTT1) polymorphisms in cases of lung cancer in Japan." Drug Metab Pharmacokinet 26(5): 516-522.; Thomae, В.A., B.W. Eckloff, et al. (2002). "Human sulfotransferase SULT2A1 pharmacogenetics: genotype-to-phenotype studies." Pharmacogenomics J 2(1): 48-56.; Thomae, В.A., O.F. Rifki, et al. (2003). "Human catecholamine sulfotransferase (SULT1A3) pharmacogenetics: functional genetic polymorphism." J Neurochem 87(4): 809-819.; Breton, С.V., H. Vora, et al. (2009). "Variation in the GST mu locus and tobacco smoke exposure as determinants of childhood lung function." Am J Respir Crit Care Med 179(7): 601-607.; Chen, Y.L., H.S. Tseng, et al. (2010). "Glutathione S-Transferase PI (GSTP1) gene polymorphism increases age-related susceptibility to hepatocellular carcinoma." BMC Med Genet 11: 46.; Coles, B.F., F. Morel, et al. (2001). "Effect of polymorphism in the human glutathione S-transferase A1 promoter on hepatic GSTA1 and GSTA2 expression." Pharmacogenetics 11(8): 663-669.; Moyer, A.M., Z. Sun, et al. (2010). "Glutathione pathway genetic polymorphisms and lung cancer survival after platinum-based chemotherapy." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19(3): 811-821.; Tetlow, N., M. Coggan, et al. (2004). "Functional polymorphism of human glutathione transferase A3: effects on xenobiotic metabolism and steroid biosynthesis." Pharmacogenetics 14(10): 657-663.; Tran, A., F. Bournerias, et al. (2008). "Serious haematological toxicity of cyclophosphamide in relation to CYP2B6, GSTA1 and GSTP1 polymorphisms." Br J Clin Pharmacol 65(2): 279-280.; White, D.L., D. Li, et al. (2008). "Genetic variants of glutathione S-transferase as possible risk factors for hepatocellular carcinoma: a HuGE systematic review and meta-analysis." Am J Epidemiol 167(4): 377-389.; Zhao, Y., M. Marotta, et al. (2009). "Linkage disequilibrium between two high-frequency deletion polymorphisms: implications for association studies involving the glutathione-S transferase (GST) genes." PLoS Genet 5(5): e1000472.; Motika, M.S., J. Zhang, et al. (2009). "Novel variants of the human flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) gene associated with trimethylaminuria." Mol Genet Metab 97(2): 128-135.; Voisey, J., C.D. Swagell, et al. (2011). "A novel SNP in COMT is associated with alcohol dependence but not opiate or nicotine dependence: a case control study." Behav Brain Funct 7: 51.; Fisher, M.C. and B.N. Cronstein (2009). "Metaanalysis of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphisms affecting methotrexate toxicity." J Rheumatol 36(3): 539-545.; Zhang, X.P., Z.B. Bai, et al. (2012). "Polymorphisms of dihydropyrimidine dehydrogenase gene and clinical outcomes of gastric cancer patients treated with fluorouracil-based adjuvant chemotherapy in Chinese population." Chin Med J (Engl) 125(5): 741-746.].

Также существуют многочисленные примеры полиморфных транспортеров и/или рецепторов и/или других белков.

Примерами полиморфных транспортеров являются: АВСА1, АВСА2, АВСА3, АВСА4, АВСА7, АВСА8, АВСА12, ABCA13, АВСВ1, АВСВ2, АВСВ4, АВСВ5, АВСВ7, АВСВ8, АВСВ9, АВСВ10, АВСВ11, АВСС1, АВСС2, АВСС3, АВСС4, АВСС5, АВСС6, АВСС8, АВСС9, АВСС10, АВСС11, ABCD1, ABCD2, ABCD3, ABCD4, ABCe1, ABCF1, ABCG1, ABCG2, ABCG4, ABCG5, ABCG8, ОАТ1, ОАТ2, ОАТ3, ОАТ4, URAT5, ОАТР1А2, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТР1С1, ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОСТ3, OCTN1, OCTN2, SLC22A16

[Akiyama, Y., K.I. Fujita, et al. (2011). "Association of ABCC2 genotype with efficacy of first-line FOLFIRI in Japanese patients with advanced colorectal cancer." Drug Metab Pharmacokinet.; Fukao, M., K. Ishida, et al. (2011). "Effect of genetic polymorphisms of SLC28A1, ABCG2, and ABCC4 on bioavailability of mizoribine in healthy Japanese males." Drug Metab Pharmacokinet 26(5): 538-543.; Garcia-Donas, J., E. Esteban, et al. (2011). "Single nucleotide polymorphism associations with response and toxic effects in patients with advanced renal-cell carcinoma treated with first-line sunitinib: a multicentre, observational, prospective study." Lancet Oncol 12(12): 1143-1150.; Hollingworth, P., D. Harold, et al. (2011). "Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer's disease." Nat Genet 43(5): 429-435.; Iida, A., S. Saito, et al. (2002). "Catalog of 605 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) among 13 genes encoding human ATP-binding cassette transporters: ABCA4, ABCA7, ABCA8, ABCD1, ABCD3, ABCD4, ABCE1, ABCF1, ABCG1, ABCG2, ABCG4, ABCG5, and ABCG8." J Hum Genet 47(6): 285-310.; Karadeniz, M., M. Erdogan, et al. (2011). "Effect Of G2706A and G1051A polymorphisms of the ABCA1 gene on the lipid, oxidative stress and homocystein levels in Turkish patients with polycystic ovary syndrome." Lipids Health Dis 10: 193.; Kelsell, D.P., E.E. Norgett, et al. (2005). "Mutations in ABCA12 underlie the severe congenital skin disease harlequin ichthyosis." Am J Hum Genet 76(5): 794-803.; Knight, H.M., B.S. Pickard, et al. (2009). "A cytogenetic abnormality and rare coding variants identify ABCA13 as a candidate gene in schizophrenia, bipolar disorder, and depression." Am J Hum Genet 85(6): 833-846.; Kwan, P., V. Wong, et al. (2011). "Gene-wide tagging study of the association between ABCC2, ABCC5 and ABCG2 genetic polymorphisms and multidrug resistance in epilepsy." Pharmacogenomics 12(3): 319-325.; Liptrott, N.J., S. Pushpakom, et al. (2012). "Association of ABCC10 polymorphisms with nevirapine plasma concentrations in the German Competence Network for HIV/AIDS." Pharmacogenet Genomics 22(1): 10-19.; Maia-Lopes, S., J. Aguirre-Lamban, et al. (2009). "ABCA4 mutations in Portuguese Stargardt patients: identification of new mutations and their phenotypic analysis." Mol Vis 15: 584-591.; Matsukawa, Т., M. Asheuer, et al. (2011). "Identification of novel SNPs of ABCD1, ABCD2, ABCD3, and ABCD4 genes in patients with X-linked adrenoleukodystrophy (ALD) based on comprehensive resequencing and association studies with ALD phenotypes." Neurogenetics 12(1): 41-50.; Minster, R.L., S.T. DeKosky, et al. (2009). "No association of DAPK1 and ABCA2 SNPs on chromosome 9 with Alzheimer's disease." Neurobiol Aging 30(11): 1890-1891.; Moitra, K., M. Scally, et al. (2011). "Molecular evolutionary analysis of ABCB5: the ancestral gene is a full transporter with potentially deleterious single nucleotide polymorphisms." PLoS One 6(1): e16318.; Pietrzak-Nowacka, M., K. Safranow, et al. (2012). "Association of C49620T ABCC8 polymorphism with anthropometric and metabolic parameters in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: a preliminary study." Nefrologia 32(2): 153-159.; Saito, S., A. Iida, et al. (2002). "Identification of 779 genetic variations in eight genes encoding members of the ATP-binding cassette, subfamily С (ABCC/MRP/CFTR." J Hum Genet 47(4): 147-171.; Saito, S., A. Iida, et al. (2002). "Three hundred twenty-six genetic variations in genes encoding nine members of ATP-binding cassette, subfamily В (ABCB/MDR/TAP), in the Japanese population." J Hum Genet 47(1): 38-50.; Sasaki, Т., Т. Hirota, et al. (2011). "Systematic screening of human ABCC3 polymorphisms and their effects on MRP3 expression and function." Drug Metab Pharmacokinet 26(4): 374-386.; Schulz, V., D. Hendig, et al. (2005). "Analysis of sequence variations in the ABCC6 gene among patients with abdominal aortic aneurysm and pseudoxanthoma elasticum." J Vase Res 42(5): 424-432.; Shulenin, S., L.M. Nogee, et al. (2004). "ABCA3 gene mutations in newborns with fatal surfactant deficiency." N Engl J Med 350(13): 1296-1303.; Toyoda, Y. and T. Ishikawa (2010). "Pharmacogenomics of human ABC transporter ABCC11 (MRP8): potential risk of breast cancer and chemotherapy failure." Anticancer Agents Med Chem 10(8): 617-624.; Wasmuth, H.E., A. Glantz, et al. (2007). "Intrahepatic cholestasis of pregnancy: the severe form is associated with common variants of the hepatobiliary phospholipid transporter ABCB4 gene." Gut 56(2): 265-270.; Yin, J.Y., Q. Huang, et al. (2009). "Characterization and analyses of multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1/ABCC1) polymorphisms in Chinese population." Pharmacogenet Genomics 19(3): 206-216.; Yu, X., H. Xie, et al. (2011). "Association of MDR1 gene SNPs and haplotypes with the tacrolimus dose requirements in Han Chinese liver transplant recipients." PLoS One 6(11): e25933.; Lee, W., H. Glaeser, et al. (2005). "Polymorphisms in human organic anion-transporting polypeptide 1A2 (OATP1A2): implications for altered drug disposition and central nervous system drug entry." J Biol Chem 280(10): 9610-9617.; Mougey, E.В., H. Feng, et al. (2009). "Absorption of montelukast is transporter mediated: a common variant of OATP2B1 is associated with reduced plasma concentrations and poor response." Pharmacogenet Genomics 19(2): 129-138.; Trdan Lu 353 In, Т., В. Stieger, et al. (2012). "Organic anion transporting polypeptides OATP1B1 and OATP1B3 and their genetic variants influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics of raloxifene." J Transl Med 10(1): 76.; van der Deure, W.M., P.S. Hansen, et al. (2008). "Thyroid hormone transport and metabolism by organic anion transporter 1C1 and consequences of genetic variation." Endocrinology 149(10): 5307-5314.; Vormfelde. S.V., M. Schirmer, et al. (2006). "Torsemide renal clearance and genetic variation in luminal and basolateral organic anion transporters." Br J Clin Pharmacol 62(3): 323-335.; Xu, G., V. Bhatnagar, et al. (2005). "Analyses of coding region polymorphisms in apical and basolateral human organic anion transporter (OAT) genes [OAT1 (NKT), OAT2, ОАТ3, OAT4, URAT (RST)]." Kidney Int 68(4): 1491-1499.; Becker, M.L., L.E. Visser, et al. (2011). "OCT1 polymorphism is associated with response and survival time in anti-Parkinsonian drug users." Neurogenetics 12(1): 79-82., Lal, S., Z.W. Wong, et al. (2007). "Novel SLC22A16 polymorphisms and influence on doxorubicin pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Pharmacogenomics 8(6): 567-575., Park, T.J., J.H. Kim, et al. (2011). "Possible association of SLC22A2 polymorphisms with aspirin-intolerant asthma." Int Arch Allergy Immunol 155(4): 395-402., Sakata, Т., N. Anzai, et al. (2010). "Functional analysis of human organic cation transporter OCT3 (SLC22A3) polymorphisms." J Pharmacol Sci 113(3): 263-266., Tahara, H., S.W. Yee, et al. (2009). "Functional genetic variation in the basal promoter of the organic cation/carnitine transporters OCTN1 (SLC22A4) and OCTN2 (SLC22A5)." J Pharmacol Exp Ther 329(1): 262-271.]

Особое внимание уделяется таким средствам, как: АВСВ1 (p-гликопротеин), АВСС1 (MRP1), ABCG2 (BCRP), ОАТР1В1, ОАТ3, ОСТ1, ОСТ2, ОСТ3, SLC22A16.

В фармакотерапии такие различия в активности фермента или количестве фермента могут иметь заметное влияние на успех лечения, поскольку они прямо влияют на фармакокинетику - и, в частности, на воздействие - веществ, которые являются субстратами для одного или нескольких полиморфных ферментов, и метаболита(ов), образуемого(ых) полиморфным ферментом. То же касается таких различий в активности фермента или количестве фермента, поскольку рецепторы, транспортеры или другие белки также могут прямо влиять на фармакокинетику - и, в частности, на воздействие - веществ, которые являются субстратами для одного или нескольких полиморфных белков. Кроме того, также возможно прямое влияние на фармакодинамику, если эти белки участвуют в механизме действия.

Таким образом, существует потребность в улучшении фармакотерапии при применении активных ингредиентов, действие которых зависит от количества или активности экспрессируемых и/или ингибируемых / индуцируемых вариантов белка, вариантов фермента, вариантов рецептора или вариантов транспортера, когда вышеупомянутая фармакотерапия компенсирует вышеупомянутые изменения.

Настоящее изобретение основывается на концепции новой композиции, в частности, в форме комбинированного препарата с фиксированными дозами (FDC), в котором ранее известные индивидуальные различия в активности соответствующего белка учитываются в дозировке двух или более фармакологически активных веществ, из которых одно или несколько являются метаболитами другого вещества, с целью обеспечения оптимального успеха лечения. Концепция новой композиции основывается на компенсации изменчивости воздействия исходного вещества и одного или нескольких активных метаболитов конкретной дозой комбинации исходного вещества и одного/нескольких метаболитов, индивидуально подобранной к генотипу или фенотипу. Цель фармакокинетики состоит в установлении ситуации устойчивого состояния по типу "биоэквивалентности" (т.е., после повторного приема), т.е., соответствия изменений концентрации данных веществ в плазме в заранее определенных пределах (для этого можно использовать, например, общие критерии в другом контексте; в этом отношении см. "Уровень техники") по отношению к референтной популяции, определяемой в конкретном контексте.

Для изучения концепции рецептирования согласно изобретению в качестве примера была взята фармакотерапия с применением тамоксифена без ограничения концепции вышеупомянутым примером.

В случае полиморфизма CYP2D6 популяция, состоящая из быстрых метаболизаторов (ЕМ), является примером показательной референтной популяции, поскольку этот фенотип представляет дикий тип и является наиболее распространенным во многих географических регионах [Sistonen, J., A. Sajantila, et al. (2007). "CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure." Pharmacogenet Genomics 17(2): 93-101.]. На примере известного противоракового медикамента, тамоксифена, не ограничиваясь им, поясняется проблема зависимого от генотипа или фенотипа воздействия активных метаболитов.

Тамоксифен является хорошо известным фармацевтическим ингредиентом, применяемым для лечения положительного на эстрогеновый рецептор (ER+) рака молочной железы. К исходному веществу применяют комплексную схему метаболизации, показанную на Фигуре 1. В организме человека (помимо прочих) тамоксифен преобразуется в три активных метаболита (N-десметилтамоксифен, 4-гидрокситамоксифен, эндоксифен). Среди активных метаболитов особенное значение имеет эндоксифен, вторичный метаболит тамоксифена, поскольку высокий процент образования эндоксифена катализируется через полиморфный CYP2D6. В результате концентрация эндоксифена в крови пациента с раком молочной железы зависит от генотипа CYP2D6 или его фенотипа. В случае CYP2D6 РМ практически отсутствует активность CYP2D6, и, следовательно, концентрация активного метаболита эндоксифена, очень низка [Murdter, Т.Е., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy number on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Borges, S., Z. Desta, et al. (2006). "Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment." Clin Pharmacol Ther 80(1): 61-74.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Lim, J.S., X.A. Chen, et al. (2011). "Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tamoxifen pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Br J Clin Pharmacol 71(5): 737-750.; Lim, H.S., H. Ju Lee, et al. (2007). "Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer." J Clin Oncol 25(25): 3837-3845.; Kiyotani, K., T. Mushiroda, et al. (2010). "Significant effect of polymorphisms in CYP2D6 and ABCC2 on clinical outcomes of adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer patients." J Clin Oncol 28(8): 1287-1293.; Irvin, W.J., Jr., С.M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.]. В случае CYP2D6 IM концентрация эндоксифена так же остается значительно ниже уровня, который может наблюдаться в случае фенотипа ЕМ или (относительно редкого среди европейцев) UM. В этой связи исследование также продемонстрировало четко выраженный эффект дозы гена между генотипами или фенотипами CYP2D6 ЕМ, IM и РМ и их соответствующими показателями концентрации эндоксифена в устойчивом состоянии [Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39]. Зависимые от генотипа или фенотипа показатели воздействия эндоксифена показаны на примере на Фигуре 2. Таким образом, в популяции пациентов с раком молочной железы воздействие эндоксифена зависит от распределения частоты различных генотипов или фенотипов CYP2D6. Это распределение частоты имеет большие различия между регионами или этническими группами [Bernard, S., K.A. Neville, et al. (2006). "Interethnic differences in genetic polymorphisms of CYP2D6 in the U.S. population: clinical implications." Oncologist 11(2): 126-135.; Bradford, L.D. (2002). "CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants." Pharmacogenomics 3(2): 229-243.; Sachse, C., J. Brockmoller, et al. (1997). "Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences." Am J Hum Genet 60(2): 284-295.; Sistonen, J., A. Sajantila, et al. (2007). "CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure." Pharmacogenet Genomics 17(2): 93-101.]. Для европейцев EM является преобладающим генотипом [Sistonen, J., A. Sajantila, et al. (2007). "CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure." Pharmacogenet Genomics 17(2): 93-101.].

На данный момент проведен ряд исследований, свидетельствующих о зависимости успеха терапии с применением тамоксифена от генотипа или фенотипа CYP2D6 [Bijl, М., R. van Schaik, et al. (2009). "The CYP2D6*4 polymorphism affects breast cancer survival in tamoxifen users." Breast Cancer Res Treat 118(1): 125-130.; Bonanni, В., D. Macis, et al. (2006). "Polymorphism in the CYP2D6 Tamoxifen-Metabolizing Gene Influences Clinical Effect but Not Hot Flashes: Data From the Italian Tamoxifen Trial." Journal of Clinical Oncology 24(22): 3708-3709.; Brauch, H., W. Schroth, et al. (2008). "Clinical Relevance of CYP2D6 Genetics for Tamoxifen Response in Breast Cancer." Breast Care (Basel) 3(1): 43-50.; Brauch, H.В., W. Schroth, et al. (2011). "CYP2D6 and Tamoxifen: Awaiting the Denouement." Journal of Clinical Oncology 29(34): 4589-4590.; Goetz, M.P., A. Kamal, et al. (2008). "Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response." Clin Pharmacol Ther 83(1): 160-166.; Goetz, M.P., S.K. Knox, et al. (2007). "The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen." Breast Cancer Res Treat 101(1): 113-121.; Goetz, M.P., J.M. Rae, et al. (2005). "Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes." J Clin Oncol 23(36): 9312-9318.; Ingelman-Sundberg, M., S.C. Sim, et al. (2007). ""Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects." Pharmacol Ther 116(3): 496-526.; Newman, W.G., K.D. Hadfield, et al. (2008). "Impaired tamoxifen metabolism reduces survival in familial breast cancer patients." Clin Cancer Res 14(18): 5913-5918.; Schroth, W., L. Antoniadou, et al. (2007). "Breast cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CYP2C19 genotypes." J Clin Oncol 25(33): 5187-5193.; Schroth, W., M.P. Goetz, et al. (2009). Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen." JAMA 302(13): 1429-1436; Goetz, M.P., et al., CYP2D6 metabolism and patient outcome in the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial (ABCSG) 8. Clin Cancer Res, 2013. 19(2): p. 500-7.; Brauch, H., et al., Tamoxifen Use in Postmenopausal Breast Cancer: CYP2D6 Matters. J Clin Oncol, 2012.]. Согласно этим исследованиям, для РМ терапия с применением тамоксифена значительно менее благоприятна, чем для IM, а для последних, в свою очередь, менее благоприятна, чем для ЕМ или UM, и это отражается, например, в опубликованных кривых безрецидивной выживаемости (так называемых графиках Каплана-Мейера). Примеры таких опубликованных графиков показаны на Фигуре 3. Раньше результаты этих исследований истолковывали как указывающие на то, что основное действие при терапии от рака молочной железы с применением тамоксифена обеспечивается его метаболитом эндоксифеном (тамоксифен иногда также указывается в литературе как "пролекарство" [Goetz, М.Р., A. Kamal, et al. (2008). Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response." Clin Pharmacol Ther 83(1): 160-166.]). В настоящее время эксперты также обсуждают предложение, согласно которому эндоксифен не следует непосредственно вводить вместо тамоксифена, и были опубликованы первоначальные исследования, имеющие целью утверждение чистого эндоксифена в качестве средства терапии от рака молочной железы [Ahmad, A., S.М. Ali, et al. (2010). "Orally administered endoxifen is a new therapeutic agent for breast cancer." Breast Cancer Res Treat 122(2): 579-584.; Ahmad, A., S. Shahabuddin, et al. (2010). "Endoxifen, a new cornerstone of breast cancer therapy: demonstration of safety, tolerability, and systemic bioavailability in healthy human subjects." Clin Pharmacol Ther 88(6): 814-817.].

Подобным образом в течение некоторого времени проводились дискуссии среди экспертов [de Graan, A.J., S.F. Teunissen, et al. (2011). "Dextromethorphan as a phenotyping test to predict endoxifen exposure in patients on tamoxifen treatment." J Clin Oncol 29(24): 3240-3246.; Irvin, W. J., Jr., С.M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.; Brauch, H., W. Schroth, et al. (2008). "Clinical Relevance of CYP2D6 Genetics for Tamoxifen Response in Breast Cancer." Breast Care (Basel) 3(1): 43-50.; Lim, J.S., X.A. Chen, et al. (2011). "Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tamoxifen pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Br J Clin Pharmacol 71(5): 737-750.] в отношении необходимости подвергания пациентов генотипированию или фенотипированию перед лечением тамоксифеном с целью ограничения введения ЕМ и UM, для которых он более благоприятен (поэтому пациенты с генотипом или фенотипом РМ и IM CYP2D6 должны обходиться без этого действительно важного варианта лечения). Другая обсуждаемая в настоящее время терапевтическая стратегия заключается в повышении дозы тамоксифена на основе генотипа или фенотипа с целью достижения у пациентов с фенотипом IM и РМ CYP2D6 показателей концентрации эндоксифена, подобных тем, которые достигаются у пациентов с CYP2D6 ЕМ при нормальной терапии с применением тамоксифена. В этой связи одно исследование показывает, что этот подход может быть решением для пациентов с CYP2D6 IM, однако для пациентов с CYP2D6 фенотипа РМ сравнимые показатели концентрации эндоксифена определенно не достигались. Таким образом, этот вариант неприемлем для пациентов с CYP2D6 фенотипа РМ [Irvin, W.J., Jr., С.М. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.].

Согласно последним научным данным, предполагается, что положительное действие тамоксифена при ER + раке молочной железы может быть обусловлено комбинацией активных компонентов. Несомненно, сам тамоксифен обладает антиэстрогенным (и, таким образом, ингибирующим рак) действием, так же, как два основных метаболита 4-гидрокситамоксифен и N-десметилтамоксифен, которые не циркулировали бы в плазме пациента, если бы вводился эндоксифен, и приходится предполагать, что полное действие терапии с применением тамоксифена достигается только через взаимодействие исходного вещества и его активных метаболитов [V.C. Craig, Long-Term Tamoxifen Treatment for Breast Cancer, S. 32, Allen, K.E., E.R. Clark, et al. (1980). "Evidence for the metabolic activation of non-steroidal antioestrogens: a study of structure-activity relationships." Br J Pharmacol 71(1): 83-91.; Kemp, J.V., H.K. Adam, et al. (1983). "Identification and biological activity of tamoxifen metabolites in human serum." Biochem Pharmacol 32(13): 2045-2052.]. Таким образом, существуют сомнения в том, что терапия с применением исключительно эндоксифена может быть полноценной альтернативой терапии с применением тамоксифена; наоборот, следует предполагать, что введение только эндоксифена не является надлежащей мерой против CYP2D6-зависимости терапии с применением тамоксифена при положительном на эстрогеновый рецептор раке молочной железы.

Проводимые ранее научные исследования, касающиеся терапии с применением тамоксифена при раке молочной железы, были надлежащим образом задокументированы. Хотя они касаются относительно старого вещества, зависимость от генотипа или фенотипа CYP2D6 терапии с применением тамоксифена является предметом текущего исследования и оживленных дискуссий в указанной области.

Таким образом, существовала конкретная потребность в способе лечения с применением тамоксифена с учетом генотипа или фенотипа CYP2D6, который позволял бы достигать у пациентов с CYP2D6 фенотипа IM и РМ показателей концентрации эндоксифена, подобных достигаемым у пациентов с CYP2D6 ЕМ при нормальной терапии с применением тамоксифена, и, соответственно, также мог бы обеспечить перспективный способ терапии для РМ и IM в форме минимизации риска рака молочной железы.

Для достижения цели настоящее изобретение предлагает комбинированное введение тамоксифена и эндоксифена в фармацевтической композиции, более конкретно - в комбинированном препарате с фиксированными дозами (FDC). В предпочтительном варианте осуществления композицию согласно изобретению, то есть, FDC, дозируют в зависимости от генотипа или фенотипа.

FDC, состоящие из двух или более веществ, не связанных друг с другом, таких, как исходное вещество и метаболит, известны из существующего уровня техники и успешно применяются, например, в терапии ВИЧ-инфекции, терапии диабета 2 типа, терапии гипертензии, терапии гиперлипидемии или в терапии малярии и туберкулеза [Anvikar, A.R., В. Sharma, et al. (2012). "Artesunate-amodiaquine fixed dose combination for the treatment of Plasmodium falciparum malaria in India." Malar J 11(1): 97. Ayede, I.A., A.G. Falade, et al. (2010). "An open randomized clinical trial in comparing two artesunate-based combination treatments on Plasmodium falciparum malaria in Nigerian children: artesunate/sulphamethoxypyrazine/pyrimethamine (fixed dose over 24 hours) versus artesunate/amodiaquine (fixed dose over 48 hours)." Malar J 9: 378., Bramlage, P., W.P. Wolf, et al. (2010). "Effectiveness and tolerability of a fixed-dose combination of olmesartan and amlodipine in clinical practice." Vase Health Risk Manag 6: 803-811., Gadzhanova, S., M. Gillies, et al. (2011). "Fixed dose combination diabetes medicines - usage in the Australian veteran population." Aust Fam Physician 40(10): 811-815., Honda, M., M. Ishisaka, et al. (2011). "Open-label randomized multicenter selection study of once daily antiretroviral treatment regimen comparing ritonavir-boosted atazanavir to efavirenz with fixed-dose abacavir and lamivudine." Intern Med 50(7): 699-705., Kauf, T.L., K.L. Davis, et al. (2012). "Spillover adherence effects of fixed-dose combination HIV therapy." Patient Prefer Adherence 6: 155-164., Kim, S.H., K.H. Ryu, et al. (2011). "Efficacy of fixed-dose amlodipine and losartan combination compared with amlodipine monotherapy in stage 2 hypertension: a randomized, double blind, multicenter study." BMC Res Notes 4: 461.,Mathew, J.L. (2009). "Fixed dose drug combination for treatment of tuberculosis." Indian Pediatr 46(10): 877-880., Mengden, Т., R. Hubner, et al. (2011). "Office and ambulatory blood pressure control with a fixed-dose combination of candesartan and hydrochlorothiazide in previously uncontrolled hypertensive patients: results of CHILI CU Soon." Vase Health Risk Manag 7: 761-769., Mengden, Т., S. Uen, et al. (2009). "Management of hypertension with fixed dose combinations of candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide: patient perspectives and clinical utility." Vase Health Risk Manag 5: 1043-1058., Okpechi, I.G., H.S. Schoeman, et al. (2011). "Achieving blood preSsure goals sTudy in uncontrolled hypeRtensive pAtients treated with a fixed-dose combination of ramipriL/hydrochlorothiazide: the ASTRAL study." Cardiovasc J Afr 22(2): 79-84., Reynolds, J.K. (2009). "Fixed-dose combination of sitagliptin and metformin for the treatment of type 2 diabetes." Diabetes Metab Syndr Obes 2: 127-134., Shiga, Y., S. Miura, et al. (2011). "Comparison of the efficacy and safety of single-pill fixed-dose combinations of losartan/hydrochlorothiazide and valsartan/hydrochlorothiazide in patients with hypertension (SALT-VAT study)." Intern Med 50(21): 2477-2483.].

Преимущества по сравнению с отдельным введением одного или нескольких активных ингредиентов заключаются в упрощенной логистике, сокращении затрат на производство и распределение и (что является ключевым в случае тамоксифена / эндоксифена) улучшение соблюдение режима лечения пациентами.

Комбинированный препарат с фиксированными дозами, то есть, зависящий от генотипа или фенотипа FDC, содержащий исходное вещество и один или несколько потенциальных метаболитов и предназначенный для компенсации связанной с генотипом или фенотипом изменчивости концентрации метаболита в источниках существующего уровня техники не описывался. Подобным образом комбинированный препарат с фиксированными дозами, содержащий исходное вещество и один или несколько потенциальных метаболитов и предназначенный для компенсации связанной с "копированием фенотипа" изменчивости концентрации метаболита не известен из существующего уровня техники. В данном случае "копирование фенотипа" означает, что в результате одновременного введения одного медикамента, который преобразуется в один/несколько активных метаболитов через фермент, и одного эффективного ингибитора фермента или индуктора фермента, который ингибирует или индуцирует вышеупомянутое преобразование, первоначальный фенотип пациента преобразуется в другой на основе взаимодействия между ферментом и ингибитором фермента или индуктором фермента. Подходящим примером в данном случае может быть введение эффективного ингибитора CYP2D6 (например, пароксетина) пациенту с CYP2D6 фенотипа ЕМ, который одновременно получает тамоксифен. В результате опосредованного активным ингредиентом (например, пароксетином) ингибирования CYP2D6 пациент с первоначальным CYP2D6 ЕМ по существу приобретает фенотип IM или РМ и, соответственно, имеет более низкие показатели концентрации эндоксифена, активного вторичного метаболита тамоксифена [Borges, S., Z. Desta, et al. (2006). "Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment." Clin Pharmacol Ther 80(1): 61-74.; Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39., Stearns, V., M.D. Johnson, et al. (2003). "Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine." J Natl Cancer Inst 95(23): 1758-1764.].

Вместо терапии против рака молочной железы с применением только эндоксифена подход, включающий комбинированное введение согласно изобретению тамоксифена и эндоксифена, является благоприятным для пациентов, которые не способны вырабатывать достататочное количество эндоксифена (т.е., CYP2D6 РМ и IM), благодаря продемонстрированной эффективности тамоксифена, N-десметилтамоксифена и 4-гидрокситамоксифена. Цель такого комбинированного введения состоит в компенсации связанного с генотипом или фенотипом сниженного образования эндоксифена путем введения соответствующей дозы эндоксифена и одновременно в адаптации дозы тамоксифена в случае необходимости, таким образом, чтобы для РМ и IM достигались показатели концентрации тамоксифена, N-десметилтамоксифена, 4-гидрокситамоксифена и эндоксифена в плазме в устойчивом состоянии, сравнимые с ЕМ или UM при введении только тамоксифена.

Помимо вышеупомянутых преимуществ FDC тамоксифена-эндоксифена для CYP2D6 IM и РМ, применение предлагаемой фиксированной комбинации, более конкретно - 20 мг тамоксифена и 3 мг эндоксифена, также может быть благоприятным при некоторых обстоятельствах для CYP2D6 ЕМ и IM. Например, в начальной фазе терапии с применением тамоксифена период до достижения желаемой равновесной концентрации (также называемой концентрацией устойчивого состояния) может быть значительно сокращен. В случае стандартной терапевтической дозы 20 мг тамоксифена концентрация эндоксифена в устойчивом состоянии в примере популяции, состоящей из пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ достигается приблизительно через 80 дней [Fabian С, Sternson L, El-Serafi М, Cain L, Hearne E.; Clinical pharmacology of tamoxifen in patients with breast cancer: correlation with clinical data. Cancer. 1981 Aug 15; 48(4):876-82.; Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward В, Ho H, Lee KH, Skaar T, Storniolo AM, Li L, Araba A, Blanchard R, Nguyen A, Ullmer L, Hayden J, Lemler S, Weinshilboum RM, Rae JM, Hayes DF, Flockhart DA.; CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst. 2005 Jan 5; 97(1):30-9.; Fuchs WS, Leary WP, van der Meer MJ, Gay S, Witschital K, von Nieciecki A.; Pharmacokinetics and bioavailability of tamoxifen in postmenopausal healthy women. Arzneimittelforschung. 1996 Apr; 46(4):418-22.]. Если же терапия с применением тамоксифена первоначально осуществляется с предлагаемой фиксированной комбинацией, на основе модели РВРК можно наблюдать, что показатели эффективной концентрации эндоксифена в устойчивом состоянии достигаются заметно быстрее, то есть, уже через 9 дней, как показано на Фигурах 11 и 12.

Преимущества фиксированной комбинации тамоксифена-эндоксифена, продемонстрированные для начала терапии против рака молочной железы с применением тамоксифена, также дополнительно могут быть перенесены на часто встречающуюся ситуацию из реальной жизни, когда прерывается постоянный прием медикамента (также называемую несоблюдением). Случаи такого несоблюдения известны среди принимающих тамоксифен пациентов и надлежащим образом задокументированы. Плохое соблюдение режима связано с возможным ухудшением реакции на терапию с применением тамоксифена [Barron, T.I., et al., Early discontinuation of tamoxifen: a lesson for oncologists. Cancer, 2007. 109(5): p. 832-9.; Dezentje, V.O., et al., Effect of concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancer recurrence in early-stage breast cancer. J Clin Oncol, 2010. 28(14): p. 2423-9.; Friese, C.R., et al., Adjuvant endocrine therapy initiation and persistence in a diverse sample of patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2013.; Hershman, D.L., et al., Early discontinuation and nonadherence to adjuvant hormonal therapy in a cohort of 8,769 early-stage breast cancer patients. J Clin Oncol, 2010. 28(27): p. 4120-8.; McCowan, C., et al., Cohort study examining tamoxifen adherence and its relationship to mortality in women with breast cancer. Br J Cancer, 2008. 99(11): p. 1763-8.; Partridge, A.H., Non-adherence to endocrine therapy for breast cancer. Ann Oncol, 2006. 17(2): p. 183-4.; Rae, J.M., et al., Cytochrome P450 2D6 activity predicts discontinuation of tamoxifen therapy in breast cancer patients. Pharmacogenomics J, 2009. 9(4): p. 258-64.; Ruddy, K.J. and A.H. Partridge, Adherence with adjuvant hormonal therapy for breast cancer. Ann Oncol, 2009. 20(3): p. 401-2.; Ziller, V., et al., Adherence to adjuvant endocrine therapy in postmenopausal women with breast cancer. Ann Oncol, 2009. 20(3): p. 431-6.].

В случае "лекарственных каникул" при приеме тамоксифена показатели уровня тамоксифена и его активных метаболитов в плазме (и, таким образом, в частности, эндоксифена) снижаются до уровня ниже терапевтически эффективного порога. Подобно первоначальной терапии с применением тамоксифена, фиксированная комбинация так же успешно может применяться для CYP2D6 ЕМ и IM с целью ускорения возобновления достижения эффективной концентрации, как показано по результатам моделирования на Фигурах с 15 по 18.

Таким образом, настоящее изобретение в первую очередь обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую исходное вещество, действие которого зависит от количества или активности экспрессируемых и/или ингибируемых / индуцируемых вариантов белков, вариантов ферментов, вариантов рецепторов или вариантов транспортеров, и один или несколько потенциальных метаболитов исходного вещества. В частности, доза композиции согласно изобретению определяется в зависимости от генотипа или фенотипа.

Однако такая комбинированная композиция из нескольких фармацевтически активных веществ связана с трудностями. Основная проблема состоит в том, что определение оптимальной дозы эндоксифена и тамоксифена, которая обеспечивает терапевтически эффективный уровень в плазме в устойчивом состоянии для CYP2D6 РМ и IM.

Согласно настоящему изобретению, эта дополнительная цель достигалась, например, при помощи способа на основе использования совместной основанной на физиологии фармакокинетической модели (РВРК) для тамоксифена, 4-гидрокситамоксифена, N-десметилтамоксифена и эндоксифена. Вышеупомянутый способ и соответствующая серийно выпускаемая модель PK-Sim®/MoBi® описываются в заявках WO 2007/147539, WO 05/116854 и WO 05/033982, содержание которых включено в этом отношении, и применяются согласно настоящему изобретению для разработки способа на основе PBPK-модели. Разработка совместной PBPK-модели для тамоксифена, N-десметилтамоксифена, 4-гидрокситамоксифена и эндоксифена для CYP2D6 ЕМ и РМ уже была описана [Dickschen, K., et al., Physiologically-based pharmacokinetic modeling of tamoxifen and its metabolites in women of different CYP2D6 phenotypes provides new insight into the tamoxifen mass balance. Frontiers in Pharmacology, 2012. 3.]. Способ впоследствии применялся на примере для оптимизации доз тамоксифена и эндоксифена для CYP2D6 РМ и IM. Единственное различие между параметризацией опубликованной модели CYP2D6 РМ и дополнительно представленной авторами параметризацией CYP2D6 IM является коэффициент, используемый для активности фермента CYP2D6 (IM: 0,62; РМ 0,015 [Coller, J.K., N. Krebsfaenger, et al. (2002). "The influence of CYP2B6, CYP2C9 and CYP2D6 genotypes on the formation of the potent antioestrogen Z-4-hydroxy-tamoxifen in human liver." Br J Clin Pharmacol 54(2): 157-167.]). Фигура 4 показывает диаграмму совместной PBPK-модели для тамоксифена и его трех активных метаболитов (N-десметилтамоксифена, 4-гидрокситамоксифена, эндоксифена).

Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает способ получения фармацевтической композиции комбинированного препарата с фиксированными дозами, который включает исходное вещество, действие которого зависит от количества или активности экспрессируемых и/или ингибируемых / индуцируемых вариантов белков, вариантов ферментов, вариантов рецепторов или вариантов транспортеров, и по меньшей мере один метаболит исходного вещества, включающий следующие этапы:

а) ввод организма, его генотипа или фенотипа, исходного вещества и по меньшей мере одного метаболита исходного вещества, оптимального контрольного уровня в плазме в устойчивом состоянии для исходного вещества для контрольного генотипа или контрольного фенотипа в случае доставки только исходного вещества во входной модуль,

б) пересылка данных с этапа а) на вычислительный модуль, включающий модуль данных о веществе, модуль данных об организме, модуль данных о генотипе или модуль данных о фенотипе и основанную на физиологии фармакокинетическую модель, причем модуль данных о веществе включает данные, который снижается из-за генотипа или фенотипа по отношению к соответствующему контрольному уровню в плазме в случае введения дозы исходного вещества, рассчитанной на этапе ж) и/или биохимических свойств вещества (веществ), модуль данных об организме включает данные, касающиеся отделов организма, и модуль данных о генотипе или модуль данных о фенотипе включает связанные с генотипом или фенотипом данные,

в) автоматический выбор данных об исходном веществе и метаболите из модуля данных о веществе,

г) автоматический выбор данных о конкретном организме из модуля данных об организме на основе введенных данных а),

д) автоматический выбор связанных с генотипом или фенотипом данных из модуля данных о генотипе или модуля данных о фенотипе,

е) пересылка выбранных данных с этапа а) на этап д) на основанную на физиологии фармакокинетическую модель,

ж) расчет, при помощи основанной на физиологии фармакокинетической модели, оптимизированной дозы исходного вещества для контрольного генотипа или контрольного фенотипа с целью получения введенного контрольного показателя уровня в плазме для исходного вещества с этапа а),

з) расчет контрольного уровня в плазме в устойчивом состоянии для метаболитов (N-десметилтамоксифена, 4-гидрокситамоксифена, эндоксифена) для контрольного генотипа или контрольного фенотипа в случае введения дозы исходного вещества, рассчитанной на этапе ж),

и) расчет уровня в плазме метаболита(ов), который снижается из-за генотипа или фенотипа, введенного на этапе а), по отношению к соответствующему контрольному уровню в плазме в случае введения дозы исходного вещества, рассчитанной на этапе ж),

й) расчет дозы метаболита и дозы исходного вещества для комбинированного достижения контрольного уровня в плазме для метаболита(ов) с этапа з) и контрольного уровня в плазме для исходного вещества с этапа а),

к) вывод дозы метаболита и дозы исходного вещества для фармацевтической композиции, включающей комбинированный препарат с фиксированными дозами, через модуль вывода и/или

л) пересылка дозы, рассчитанной на этапе й), на автоматизированное устройство для дозирования медикаментов.

Согласно настоящему изобретению, автоматизированные устройства для дозирования медикаментов означают устройства для приготовления дозированных форм, таких, как, например, таблетки, капсулы, жидкая дозированная форма, или их элементы, а также устройства для отмеривания дозы, например, аптекарские весы, системы стандартных доз, известные специалистам в данной области, или устройство для волюметрического или гравиметрического отмеривания жидкостей.

Необязательно вычислительный модуль дополнительно имеет управляющий модуль, включающий данные, касающиеся дозированных форм, таких, как, например, таблетки, капсулы, жидкая дозированная форма, или их элементы. Вышеупомянутые данные обычно включают свойства высвобождения дозированной формы, такие, как немедленное, отсроченное высвобождение, а также дифференцированное (например, путем послойного распределения активного ингредиента) или одновременное высвобождение (например, путем совместной грануляции) для комбинированных композиций. В модуле ввода, может выборочно определяться дозированная форма, и данные, касающиеся соответствующей дозированной формы, автоматически выбираются из управляющего модуля и пересылаются на основанную на физиологии фармакокинетическую модель.

Вычислительный модуль рассчитывает оптимальную дозу медикамента для исходного вещества и метаболита(ов) и, в соответствующих случаях, оптимальный режим дозирования. Он состоит из компьютерных программных средств и аппаратных средств, требуемых для выполнения программы. Аппаратные средства, как правило представляют собой ПК серийного производства. Он либо прямо соединен с устройством ввода, как в случае портативного компьютера со встроенной клавиатурой или считывателем микропроцессорных карточек, или установлен на месте и соединен с устройством ввода (сервером). В принципе, приемлемы и возможны все распространенные технологии передачи, на основе как проводных, так и беспроводных способов. Особое предпочтение отдается беспроводной передаче информации о пациенте, введенной через модуль ручного ввода или считыватель микропроцессорных карточек.

Программное обеспечение позволяет управлять всей информацией, касающейся расчета оптимальной дозы медикамента в одной или нескольких базах данных. В предпочтительном варианте осуществления способа также возможно осуществление расчета дозы для индивидуального пациента. Эта информация, касающаяся расчета дозы медикамента, обычно разделяется на данные, касающиеся конкретного организма, вещества, генотипа или фенотипа и, предпочтительно, введения и предпочтительно хранится, с возможностью автоматического извлечения, в соответствующих модулях данных.

В предпочтительном варианте осуществления, который, в частности, касается индивидуального медикаментозного лечения, физиологическая (или антропометрическая) информация, патологическая информация, возможно, информация, связанная с дополнительно вводимыми медикаментами, так называемыми сопутствующими препаратами, также подобным образом хранится, с возможностью автоматического извлечения, в модулях данных в качестве индивидуальных данных пациента.

Данные о веществе включают, например, липофильность, фракция свободной плазмы, соотношение крови-плазмы, коэффициенты распределения, проницаемость, объем распределения, клиренс, характер клиренса, пропорции клиренса, характер выведения, режим дозирования, вещество-транспортер, фармакокинетическая и/или фармакодинамическая конечная точка и неблагоприятные эффекты.

Более конкретно, релевантная информация о медикаменте включает информацию о терапевтической дозе (согласно информации от производителя), фармакокинетической и/или фармакодинамической конечной точке, клиренсе (общий клиренс как кровяной или плазменный клиренс в референтной популяции или у референтного субъекта) и характере клиренса (печеночный-метаболический, желчный, почечный и т.п.) и пропорциях отдельных процессов по отношению к общему клиренсу, кинетических параметрах активных транспортеров/рецепторов/ферментов, если медикамент и/или его метаболит(ы) является субстратом для одного или нескольких активных транспортеров/рецепторов/ферментов, и физико-химическую и фармакокинетическую информацию, например, о липофильности, несвязанной фракции в плазме, белках плазмы, с которыми связывается медикамент и/или его метаболит(ы), коэффициенте распределения или объеме распределения в крови-плазме.

Эмпирические сведения, которые, например, могут быть получены путем исследования случаев, подобным образом дополнительно могут быть частью базы данных с информацией о веществе или информацией, связанной с сопутствующими медикаментами.

Аналогично индивидуальной информации о пациенте, релевантной физиологической или антропометрической и патофизиологической информацией в любом случае является, например, возраст, пол, раса, вес, рост, весо-ростовой индекс, тощая масса тела, безжировая масса тела, данные экспрессии генов, болезни, аллергия, лечение, почечная функция и печеночная функция. Релевантной патофизиологической информацией, в частности, является информация о болезнях аллергии, почечной функции и печеночной функции.

В случае сопутствующего медикаментозного лечения соответствующая вышеупомянутая информация, касающаяся всех дополнительных введенных медикаментов является частью базы данных, касающейся сопутствующего медикаментозного лечения.

Оптимальную дозу и, в соответствующих случаях, оптимальный режим дозирования рассчитывают на основе касающихся конкретного вещества, организма и генотипа или фенотипа данных, возможно, в сочетании с данными о конкретном способе введения, с применением рациональной математической модели для расчета фармакокинетического и фармакодинамического поведения вводимых веществ (исходного вещества и метаболита(ов)) на основе информации, представленной в базах данных. В этой связи рациональные математические модели могут быть, например, аллометрическими масштабными функциями или основанными на физиологии фармакокинетическими моделями.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения применяют основанное на физиологии фармакокинетическое / фармакодинамическое моделирование для расчета индивидуальной дозы. Особое предпочтение отдается динамически генерируемому моделированию на физиологической основе, подробно описываемому в документе WO 2005/633982.

Особенно выгодной при применении моделирования на физиологической основе согласно документу WO 2005/633982 является возможность динамического моделирования одновременного введения нескольких медикаментов и их взаимодействие. В этой связи "динамическое" означает, что при взаимодействии может учитываться кинетика двух (также, возможно, более, чем двух) взаимодействующих веществ. В этом состоит преимущество перед статическим принципом, при котором, например, фермент или транспортер полностью или частично ингибируется в зависимости от времени, поскольку динамическое моделирование обеспечивает возможность оптимизации режима дозирования. Возможным результатом такой оптимизации режима дозирования является, например, поддержание максимального интервала, например, в 12 часов (для введения раз в день) при введении двух взаимодействующих веществ с целью минимизации взаимного влияния.

Особенно подходящим для осуществления способа согласно изобретению является программный комплект системной биологии, состоящий из программ PK-Sim® и MoBi® от Bayer Technology Services GmbH.

Известно, что такие процессы как ингибирование или индуцирование белка, зависят от времени, поэтому эффекты взаимодействия на основе вышеупомянутых процессов также подобным образом зависят от времени. В конкретных случаях эти динамические эффекты, имеющие место на временной шкале в несколько дней или недель, могут требовать подбора дозы медикамента на протяжении курса терапии. Простой статический принцип или простое предупреждение для оператора в случае немедленного введения влияющих друг на друга медикаментов, которые известны согласно существующему уровню техники, полностью не выявляет таких сложных динамических эффектов.

Например, способ согласно изобретению позволяет моделировать уровень в плазме в устойчивом состоянии для четырех веществ тамоксифена, 4-гидрокситамоксифена, N-десметилтамоксифена и эндоксифена у пациентов с раком молочной железы с различными генотипами или фенотипами CYP2D6 в соответствии с дозой тамоксифена. Путем подбора дозы тамоксифена, который может быть необходим, и одновременного моделирования введения возрастающих доз эндоксифена модель позволяет решать вопрос оптимальной дозы двух активных ингредиентов в CYP2D6 IM и РМ. В этом конкретном случае показатели уровня в плазме в устойчивом состоянии являются фармакологически критическим параметром; точная динамика концентрации в плазме в данном случае вторична. Согласно изобретению, подходящую комбинацию веществ обычно определяют по генотипу или фенотипу, и эта комбинация компенсирует различия вышеупомянутого генотипа или фенотипа по сравнению с контрольным образцом.

В качестве дозированной формы за основу была взята серийно выпускаемые композиции в форме 20 мг таблетки тамоксифена с введением раз в день, причем ни одна из композиций не задерживалась и не замедлялась за счет рецептирования. Такая дозированная форма описывается, например, в информации о препарате для покрытых оболочкой 20 мг таблеток Nolvadex® от Astra Zeneca или 10 мг / 20 мг / 30 мг таблеток Tamoxifen-ratiopharm® от Ratiopharm, в обоих случаях в разделе 6.1.

В представленном примере было продемонстрировано, что комбинация, состоящая из 20 мг тамоксифена и 3 мг эндоксифена в CYP2D6 РМ обеспечивает показатели уровня тамоксифена, N-десметилтамоксифена, 4-гидрокситамоксифена и эндоксифена в плазме, сравнимые с показателями, наблюдаемыми при введении только 20 мг тамоксифена для CYP2D6 ЕМ. При CYP2D6 IM оптимальной оказалась комбинация 20 мг тамоксифена и 1 мг эндоксифена (Фигуры 5-7).

Настоящее изобретение, таким образом, также обеспечивает:

- композицию комбинированного препарата с фиксированными дозами, включающую 15-25 мг тамоксифена и 0,25-5,0 мг эндоксифена.

Более конкретно:

- композицию комбинированного препарата с фиксированными дозами для пациентов с CYP2D6 IM, включающую 15-25 мг тамоксифена и 0,25-2,00 мг эндоксифена, более конкретно - 18-22 мг тамоксифена и 0,5-1,5 мг эндоксифена, особенно предпочтительно - 20 мг тамоксифена и 1,0 мг эндоксифена (Фигура 8 АВ)) и

- композицию комбинированного препарата с фиксированными дозами для пациентов с CYP2D6 РМ, включающую 15-25 мг тамоксифена и 1,0-5,0 мг эндоксифена, более конкретно - 18-22 мг тамоксифена и 2,0-4,0 мг эндоксифена, более конкретно - 20 мг тамоксифена и 3,0 мг эндоксифена (Фигура 8 АВ)).

Другие компоненты композиции согласно изобретению известны из вышеупомянутого существующего уровня техники. Для приготовления композиции согласно изобретению применяют композицию, указанную в информации о препарате для покрытых оболочкой 20 мг таблеток Nolvadex® от Astra Zeneca или для 10 мг / 20 мг / 30 мг таблеток Tamoxifen-ratiopharm® от Ratiopharm и в публикации Ahmad, A., et al., Endoxifen, a new cornerstone of breast cancer therapy: demonstration of safety, tolerability, and systemic bioavailability in healthy human subjects. Clin Pharmacol Ther, 2010. 88(6): p. 814-7 bzw. US 2009-0291134 A1.

Для достижения большего воздействия эндоксифена у пациентов с раком молочной железы дозу тамоксифена раньше также повышали на экспериментальной основе. Вместо 20 мг тамоксифена в день, которые эффективны для CYP2D6 ЕМ, вводили до 40 мг тамоксифена в день двумя отдельными дозами для CYP2D6 IM и РМ. Однако даже это существенное повышение дозы исходного вещества не обеспечивало показателей концентрации эндоксифена, наблюдаемых для CYP2D6 ЕМ после терапевтической дозы 20 мг тамоксифена [Irvin, W.J., Jr., et al., Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study. J Clin Oncol, 2011. 29(24): p. 3232-9.]. Таким образом, конкретное преимущество описанного обусловленного генотипом или фенотипом комбинированного введения тамоксифена и эндоксифена состоит в отсутствии сильного повышения воздействия тамоксифена при CYP2D6 IM и РМ по сравнению с CP2D6 ЕМ (в отличие от повышения дозы тамоксифена, которое в настоящее время распространено в научных кругах).

Однако, поскольку тамоксифен (и, подобным образом, распространенный способ терапии с введением комбинированного препарата с нефиксированными дозами тамоксифена и эндоксифена при CYP2D6 РМ и IM) должны применяться раз в день в течение длительного периода (как правило, 5 лет), второй проблемой потенциальной комбинированной терапии является обеспечение максимального соблюдения режима лечения. Известно, что соблюдение режима (а значит, и успех лечения) в случае медикаментозной терапии снижается с увеличением количества таблеток, которые надлежит принимать. Поэтому желательно комбинировать тамоксифен и эндоксифен для образования FDC. При этом FDC во всяком случае содержит определенную дозу двух активных ингредиентов, в зависимости от генотипа или фенотипа CYP2D6 (РМ или IM), в форме отдельной дозированной формы (например, таблетки или капсулы).

Таким образом, еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения во всяком случае является зависящий от генотипа или фенотипа комбинированный препарат с фиксированными дозами тамоксифена и эндоксифена в вышеупомянутых соотношениях.

Подход, показанный на примере тамоксифена / эндоксифена, также может быть быстро перенесен на другие комбинации исходного вещества и одного (или более) метаболитов, на образование которых влияют генотипические или фенотипические особенности и явление "копирования фенотипа", которое уже упоминалось выше. Более конкретно, для оптимизации действия кодеина применяют FDC, более конкретно - зависящий от генотипа или фенотипа FDC кодеина и морфина (преобразование которого из кодеина подобным образом катализируется CYP2D6).

Примерами других возможных средств, помимо прочих, могут быть: эзлопитант, донепезил, клопидогрель, циклофосфамид, азатиоприн, иринотекан, лефлуномид, капецитабин, прасугрел, венлафаксин, лозартан, толтеродин, трамадол, оксикодон, гидрокодон, доксорубицин, микофенолат мофетил, эстрамустин, ифосфамид, гемцитабин, этопозид, терфенадин, метотрексат.

Описанное изобретение фармацевтической композиции, предпочтительно FDC, включающей исходное вещество и один или несколько метаболитов, могут быть легко перенесены на другие подходящие активные ингредиенты. В подробно приведенном выше примере тамоксифена-эндоксифена проблема состоит в недостаточном преобразовании тамоксифена в эндоксифен у пациентов с CYP2D6 фенотипа IM или РМ. Как показано на примере, комбинация стандартной дозы исходного вещества при зависящей от генотипа или фенотипа дозе эндоксифена для CYP2D6 IM или для CYP2D6 РМ в фиксированной комбинированной фармацевтической композиции может компенсировать эту недостаточность и устранить различия в реакции на терапию.

Существенным является то, что принцип зависящей от генотипа или фенотипа фармацевтической композиции, предпочтительно FDC, состоящего из исходного вещества и одного или нескольких метаболитов, может быть сначала перенесен на все исходные вещества, которые, благодаря полиморфному ферменту, белку, рецептору или транспортеру, преобразуются в один или несколько активных метаболитов и/или связываются и/или переносятся и/или проявляют свое фармакодинамическое действие.

Еще одним примером преобразования исходного вещества в активный метаболит через полиморфный фермент является клопидогрель. Клопидогрель ингибирует коагуляцию крови после его преобразования в активный метаболит путем блокирования ADP-зависимой активации тромбоцитов через комплекс гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов. Клопидогрель преобразуется в его активный метаболит, помимо прочего, через полиморфный фермент CYP2C19. CYP2C19 подвергается выраженному генетическому полиморфизму. Подобно CYP2D6, CYP2C19 РМ, таким образом, могут быть обнаружены в популяции. В данном случае также резонно было бы предполагать, что пациенты с CYP2C19 генотипа или фенотипа РМ не получили бы благоприятного эффекта от терапии с применением клопидогреля [Simon Т, Bhatt DL, Bergougnan L, Farenc С, Pearson K, Perrin L, Vicaut E, Lacreta F, Hurbin F, Dubar M.; Genetic polymorphisms and the impact of a higher clopidogrel dose regimen on active metabolite exposure and antiplatelet response in healthy subjects., Clin Pharmacol Ther. 2011 Aug; 90(2):287-95.; Lee JB, Lee KA, Lee KY.; Cytochrome P450 2C19 polymorphism is associated with reduced clopidogrel response in cerebrovascular disease. Yonsei Med J. 2011 Sep; 52(5):734-8.; Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, Hagihara K, Farid NA, Oka3aki O, Ikeda T, Kurihara A.; Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite. Drug Metab Dispos. 2010 Jan; 38(1):92-9.; Savi P, Pereillo JM, Uzabiaga MF, Combalbert J, Picard C, Maffrand JP, Pascal M, Herbert JM.; Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel. Thromb Haemost. 2000 Nov, 84(5):891-6.; Cervinski MA, Schwab MC, Lefferts JA, Lewis LD, Lebel KA, Tyropolis AM, Pflueger SM, Tsongalis GJ.; Establishment of a CYP2C19 genotyping assay for clinical use. Am J Clin Pathol. 2013 Feb, 139(2):202-7; Frelinger AL 3rd, Lee RD, Mulford DJ, Wu J, Nudurupati S, Nigam A, Brooks JK, Bhatt DL, Michelson AD.; A randomized, 2-period, crossover design study to assess the effects of dexlansoprazole, lansoprazole, esomeprazole, and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers. J Am Coll Cardiol. 2012 Apr 3, 59(14):1304-11.; Gong IY, Crown N, Suen CM, Schwarz UI, Dresser GK, Knauer MJ, Sugiyama D, Degorter MK, Woolsey S, Tirana RG, Kim КВ.; Clarifying the importance of CYP2C19 and PON1 in the mechanism of clopidogrel bioactivation and in vivo antiplatelet response. Eur Heart J. 2012 Nov, 33(22):2856-2464a.; Mega JL, Hochholzer W, Frelinger AL 3rd, Kluk MJ, Angiolillo DJ, Kereiakes DJ, Isserman S, Rogers WJ, Ruff CT, Contant C, Pencina MJ, Scirica BM, Longtine JA, Michelson AD, Sabatine MS.; Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease. JAMA. 2011 Nov 23, 306(20):2221-8.; Zabalza M, Subirana I, Sala J, Lluis-Ganella C, Lucas G, Tomas M, Masia R, Marragat J, Brugada R, Elosua R.; Metaanalyses of the association between cytochrome CYP2C19 loss- and gain-of-function polymorphisms and cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease treated with clopidogrel. Heart. 2012 Jan; 98(2):100-8., Yamamoto K, Hokimoto S, Chitose T, Morita K, Ono T, Kaikita K, Tsujita K, Abe T, Deguchi M, Miyagawa H, Sarawatari J, Sumida H, Sugiyama S, Nakagawa K, Ogawa H., Impact of CYP2C19 polymorphism on residual platelet reactivity in patients with coronary heart disease during antiplatelet therapy. J Cardiol. 2011 Mar; 57(2): 194-201.; Jin B, Ni HC, Shen W, Li J, Shi HM, Li Y.; Cytochrome P450 2C19 polymorphism is associated with poor clinical outcomes in coronary artery disease patients treated with clopidogrel. Mol Biol Rep. 2011 Mar; 38(3): 1697-702., Shuldiner AR, O'Connell JR, Bliden KP, Gandhi A, Ryan K, Horenstein RB, Damcott CM, Pakyz R, Tantry US, Gibson Q, Pollin TI, Post W, Parsa A, Mitchell BD, Faraday N, Herzog W, Gurbel PA.; Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA. 2009 Aug 26, 302(8):849-57.; Sibbing D, Stegherr J, Latz W, Koch W, Mehilli J, Dorrler K, Morath T, Schomig A, Kastrati A, von Beckerath N.; Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2009 Apr, 30(8):916-22.; Hulot JS, Bura A, Villard E, Azizi M, Remones V, Goyenvalle C, Aiach M, Lechat P, Gaussem P.; Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood. 2006 Oct 1, 108(7):2244-7.]. Применение идеи согласно изобретению также позволяет в данном случае рассчитать зависящую от генотипа или фенотипа фармацевтическую композицию, предпочтительно FDC, состоящую из клопидогреля и его активного метаболита, с целью компенсации недостаточного образования активного метаболита при CYP2C19 РМ.

Для определения оптимального контрольного уровня в плазме в устойчивом состоянии можно использовать либо определенные данные, либо фармакокинетическую модель, например, PK-Sim® и MoBi®, которая может рассчитывать уровень в плазме после ввода стандартной дозы.

Кроме того, принцип зависящей от генотипа или фенотипа фармацевтической композиции, предпочтительно FDC, состоящего из исходного вещества и одного или нескольких метаболитов, может быть перенесен на все исходные вещества, которые при помощи фермента, белка, рецептора или транспортера, который может быть ингибирован / индуцирован, преобразуются в один или несколько активных метаболитов и/или связываются и/или переносятся и/или проявляют свое фармакодинамическое действие.

Как уже было подробно описано выше на примере тамоксифена и ингибитора CYP2D6 пароксетина, требуемое одновременное введение фармацевтического ингредиента А и фармацевтического ингредиента В, при котором А должен быть преобразован в активный метаболит при помощи фермента для проявления его полного действия, и В ингибирует вышеупомянутый фермент, фактически может изменить генотип или фенотип пациента с ЕМ на РМ. В результате предписанного в рамках лечения одновременного введения пароксетина пациент фактически переходит на CYP2D6 РМ, что, соответственно, преобразует меньшее количество тамоксифена в эндоксифен. Используя подробно описанную выше идею, в данном случае можно рассчитать зависящую от генотипа или фенотипа фармацевтическую композицию, предпочтительно FDC, состоящий из тамоксифена и эндоксифена, что позволяет компенсировать недостаточность образования эндоксифена из тамоксифена благодаря ингибированию CYP2D6, вызванному пароксетином.

Аналогичным образом идея согласно изобретению применима в случае необходимого и предписанного в рамках лечения одновременного введения клопидогреля и конкурентного ингибитора CYP2C19 омепразола. Возникающее в результате снижение преобразования клопидогреля в его активный метаболит подобным образом может быть компенсировано с применением подробно описанных выше идеи и способа путем расчета зависящей от генотипа или фенотипа фармацевтической композиции, предпочтительно FDC, состоящего из клопидогреля и его активного метаболита.

Идея, которая была пояснена выше, также позволяет компенсировать комбинацию генетического полиморфизма и ингибирование фермента и/или индуцирование фермента, которые дополнительно снижают/повышают активность одинаковых или разных ферментов или белков или рецепторов или транспортеров. Это объясняется на примере пациента с CYP2D6 генотипа или фенотипа РМ, который получает терапию с применением тамоксифена и дополнительно требует введения пароксетина. Влияние CYP2D6 на образование эндоксифена из тамоксифена может учитываться при применении принципа, подробно представленного выше, и может быть рассчитана оптимальная зависящая от генотипа или фенотипа фармацевтическая композиция, предпочтительно FDC, состоящий из тамоксифена и эндоксифена. Аналогичным образом это также может быть пояснено на примере пациента с CYP2C19 генотипа или фенотипа РМ, который подвергается терапии с применением клопидогреля и требует введения омепразола.

На чертежах поясняется идея изобретения для терапии с применением тамоксифена и показаны данные результатов применения дозы FDC тамоксифена / эндоксифена, полученные с использованием PK-Sim® в соответствии со способом согласно изобретению, в качестве примера, без ограничения идеи вышеупомянутым примером.

Фигура 1 показывает выдержку из комплексной схемы биотрансформации для тамоксифена у человека. Приблизительно 90% тамоксифена метаболизируются до N-десметилтамоксифена, и приблизительн 7% - до 4-гидрокситамоксифена. Эндоксифен образуется из N-десметилтамоксифена исключительно через полиморфный цитохром Р450 (CYP) 2D6. Образование 4-гидрокситамоксифена из тамоксифена происходит через полиморфный CYP2D6 приблизительно на 50%. Таким образом, CYP2D6 в значительной степени участвует в существенных этапах образования эндоксифена [Coller, J.K., N. Krebsfaenger, et al. (2002). "The influence of CYP2B6, CYP2C9 and CYP2D6 genotypes on the formation of the potent antioestrogen Z-4-hydroxy-tamoxifen in human liver." Br J Clin Pharmacol 54(2): 157-167.; Desta, Z., B.A. Ward, et al. (2004). "Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6." J Pharmacol Exp Ther 310(3): 1062-1075.; Kaku, Т., K. Ogura, et al. (2004). "Quaternary ammonium-linked glucuronidation of tamoxifen by human liver microsomes and UDP-glucuronosyltransferase 1A4." Biochem Pharmacol 67(11): 2093-2102.; Murdter, Т.E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Nishiyama, Т., K. Ogura, et al. (2002). "Reverse geometrical selectivity in glucuronidation and sulfation of cis- and trans-4-hydroxytamoxifens by human liver UDP-glucuronosyltransferases and sulfotransferases." Biochem Pharmacol 63(10): 1817-1830.; Sun, D., G. Chen, et al. (2006). "Characterization of tamoxifen and 4-hydroxytamoxifen glucuronidation by human UGT1A4 variants." Breast Cancer Res 8(4): R50.; Sun, D., A.K. Sharma, et al. (2007). "Glucuronidation of active tamoxifen metabolites by the human UDP glucuronosyltransferases." Drug Metab Dispos 35(11): 2006-2014].

Фигура 2 показывает зависящую от генотипа или фенотипа цитохрома Р450 (CYP) 2D6 концентрацию эндоксифена в устойчивом состоянии в рамках терапии с применением тамоксифена у пациентов с CYP2D6, имеющих фенотип быстрого метаболизатора (ЕМ), среднего метаболизатора (IM) или слабого метаболизатора (РМ). Эффект дозы гена концентрации эндоксифена очевиден: пациенты, имеющие два функциональных аллеля CYP2D6 (ЕМ), демонстрируют значительно большее воздействие эндоксифена по сравнению с пациентами, имеющими лишь один функциональный аллель CYP2D6 (IM) или не имеющими функционального аллеля CYP2D6 (РМ). [Фигуры (с верхней левой по нижнюю правую): [Kiyotani, K., Т. Mushiroda, et al. (2010). "Significant effect of polymorphisms in CYP2D6 and ABCC2 on clinical outcomes of adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer patients." J Clin Oncol 28(8): 1287-1293.; Murdter, Т.E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Lim, J.S., X.A. Chen, et al. (2011). "Impact of CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tamoxifen pharmacokinetics in Asian breast cancer patients." Br J Clin Pharmacol 71(5): 737-750.; Lim, H.S., H. Ju Lee, et al. (2007). "Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer." J Clin Oncol 25(25): 3837-3845.; Borges, S., Z. Desta, et al. (2006). "Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment." Clin Pharmacol Ther 80(1): 61-74.; Jin, Y., Z. Desta, et al. (2005). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment." Journal of the National Cancer Institute 97(1): 30-39].

Фигура 3 показывает кривые безрецидивной выживаемости (Kaplan-Meier) для пациентов с раком молочной железы, подвергаемых терапии с применением тамоксифена в соответствии с цитохромом Р450 (CYP) 2D6, имеющим генотип или фенотип быстрого метаболизатора (ЕМ), среднего метаболизатора (IM) или слабого метаболизатора (РМ). [Фигуры (группы с 1 по 3): Schroth, W., М.P. Goetz, et al. (2009). "Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen." JAMA 302(13): 1429-1436.; Goetz, M.P., S.K. Knox, et al. (2007). "The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen." Breast Cancer Res Treat 101(1): 113-121.; Goetz, M.P., J.M. Rae, et al. (2005). "Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes." J Clin Oncol 23(36): 9312-9318].

Фигура 4 показывает диаграмму отделений совместной основанной на физиологии фармакокинетической модели (РВРК), применяемой в PK-Sim® для моделирования зависящего от генотипа или фенотипа цитохрома Р450 (CYP) 2D6 образования N-десметилтамоксифена, 4-гидрокситамоксифена и эндоксифена после введения исходного вещества тамоксифена или для моделирования одновременного введения тамоксифена и эндоксифена в соответствии с генотипом или фенотипом CYP2D6 и достигаемыми в результате показателями концентрации в сыворотке. Во внутриклеточном пространстве печени тамоксифен образует N-десметилтамоксифен и 4-гидрокситамоксифен, поэтому PBPK-модель тамоксифена действует как проявляющая функция для двух первичных метаболитов. Аналогичным образом вторичный метаболит эндоксифен образуется во внутриклеточных пространствах РВРК-моделей N-десметилтамоксифена и 4-гидрокситамоксифена.

Фигура 5А показывает совместные PBPK-модели для тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH), эндоксифена (END) в популяциях с CYP2D6, имеющих генотип или фенотип быстрого метаболизатора, среднего метаболизатора и слабого метаболизатора (EM/IM/PM). Показатели концентрации в плазме в устойчивом состоянии для тамоксифена, N-десметилтамоксифена, 4-гидрокситамоксифена и эндоксифена после введения раз в день 20 мг тамоксифена в течение 1 года на примере популяций европейских женщин с цитохромом Р450 (CYP) 2D6, имеющим генотип или фенотип быстрого метаболизатора (ЕМ), среднего метаболизатора (IM) и слабого метаболизатора (РМ). Диаграммы вида "ящик с усами" показывает 5-й, 25-й, 50-й, 75-й и 95-й процентили соответствующих популяций. Символы представляют экспериментальные данные для обоснования модели [слева направо: Gjerde, J. Geisler, et al. (2010). "Associations between tamoxifen, estrogens, and FSH serum levels during steady state tamoxifen treatment of postmenopausal women with breast cancer." BMC Cancer 10: 313.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy number on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Murdter, Т.E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Irvin, W.J., Jr., С.M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.]. Фигура 5B показывает альтернативное изображение.

Фигура 6А показывает результат применения дозы эндоксифена, полученный с использованием PK-Sim® в соответствии со способом согласно изобретению для одновременного введения с тамоксифеном у пациентов с CYP2D6 IM. Фигура 6А показывает показатели концентрации в плазме в устойчивом состоянии для тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) после введения раз в день 20 мг тамоксифена на ежедневной основе в течение 1 года на примере популяций пациентов-европейцев с цитохромом Р450 (CYP) 2D6 генотипа или фенотипа быстрого метаболизатора (ЕМ) или среднего метаболизатора (IM) по сравнению с экспериментальными данными пациентов с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ. Показатели концентрации в плазме в устойчивом состоянии для тамоксифена, N-десметилтамоксифена, 4-гидрокситамоксифена и эндоксифена на примере популяций пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа IM после одновременного введения раз в день 20 мг тамоксифена плюс 0,5 мг или 1 мг или 1,5 мг эндоксифена дополнительно в течение 1 года. Пациенты с CYP2D6 IM, получавшие 20 мг тамоксифена плюс 1 мг эндоксифена, обнаруживали равноценные показатели концентрации эндоксифена относительно пациентов с CYP2D6 ЕМ, получавших 20 мг тамоксифена раз в день в течение 1 года. [Слева направо: Gjerde, J. Geisler, et al. (2010). "Associations between tamoxifen, estrogens, and FSH serum levels during steady state tamoxifen treatment of postmenopausal women with breast cancer." BMC Cancer 10: 313.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy number on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Murdter, Т.E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Irvin, W.J., Jr., С.M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239] Фигура 6B показывает альтернативное изображение. В качестве сравнения служат определенные показатели устойчивого состояния остаточной концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) у пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ после введения раз в день 20 мг тамоксифена в течение 1 года, как показано в виде серой полосы (5-й - 95-й процентили) с медианой (темно-серая линия). Пациенты с CYP2D6 IM, получавшие 20 мг тамоксифена плюс 1 мг эндоксифена, обнаруживали равноценные показатели концентрации эндоксифена относительно пациентов с CYP2D6 ЕМ, получавших 20 мг тамоксифена раз в день в течение 1 года.

Фигура 7А показывает результат применения дозы эндоксифена, полученный с использованием PK-Sim® в соответствии со способом согласно изобретению для одновременного введения раз в день с тамоксифеном для пациентов с CYP2D6 РМ. Фигура 7А показывает показатели концентрации в плазме в устойчивом состоянии тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) после введения 20 мг тамоксифена раз в день в течение 1 года на примере популяций пациентов-европейцев с цитохромом Р450 (CYP) 2D6, имеющих генотип или фенотип быстрого метаболизатора (ЕМ) или слабого метаболизатора (РМ) по сравнению с экспериментальными данными пациентов с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ. Показатели концентрации в плазме в устойчивом состоянии для тамоксифена, N-десметилтамоксифена, 4-гидрокситамоксифена и эндоксифена на примере популяций пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа РМ после одновременного введения 20 мг тамоксифена плюс 1 мг или 2 мг или 3 мг или 4 мг эндоксифена дополнительно в течение 1 года. Пациенты с С YP2D6 РМ, получавшие 20 мг тамоксифена плюс 3 мг эндоксифена, обнаруживали равноценные показатели концентрации эндоксифена относительно пациентов с CYP2D6 ЕМ, получавших 20 мг тамоксифена раз в день в течение 1 года. [Слева направо: Gjerde, J. Geisler, et al. (2010). "Associations between tamoxifen, estrogens, and FSH serum levels during steady state tamoxifen treatment of postmenopausal women with breast cancer." BMC Cancer 10: 313.; Gjerde, J., M. Hauglid, et al. (2008). "Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy number on tamoxifen metabolism." Ann Oncol 19(1): 56-61.; Madlensky, L., L. Natarajan, et al. (2011). "Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes." Clin Pharmacol Ther 89(5): 718-725.; Murdter, Т.E., W. Schroth, et al. (2011). "Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma." Clin Pharmacol Ther 89(5): 708-717.; Irvin, W.J., Jr., С.M. Walko, et al. (2011). "Genotype-Guided Tamoxifen Dosing Increases Active Metabolite Exposure in Women With Reduced CYP2D6 Metabolism: A Multicenter Study." J Clin Oncol 29(24): 3232-3239.] Фигура 7B показывает альтернативное изображение. В качестве сравнения служат заранее определенные показатели устойчивого состояния остаточной концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) у пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ после введения раз в день 20 мг тамоксифена в течение 1 года, как показано в виде серой полосы (5-й - 95-й процентили) с медианой (темно-серая линия). Пациенты с CYP2D6 РМ, получавшие 20 мг тамоксифена плюс 3 мг эндоксифена, обнаруживали равноценные показатели концентрации эндоксифена относительно пациентов с CYP2D6 ЕМ, получавших 20 мг тамоксифена раз в день в течение 1 года.

Фигура 8 показывает зависящее от генотипа или фенотипа дозирование тамоксифена и эндоксифена в свободной комбинации (А) или в форме FDC (В).

Фигуры 9 и 10 показывает диаграмму модульной конструкции PK-Sim®.

Фигуры с 11 по 14 показывают влияние первичной терапии против рака молочной железы с применением фиксированной комбинации 20 мг тамоксифена и 3 мг эндоксифена на достижение концентрации эндоксифена в устойчивом состоянии, которое систематически исследовали при помощи РВРК-модели для CYP2D6 ЕМ и IM.

Фигура 11 показывает результат исследования ударной дозы с применением PK-Sim® в соответствии со способом согласно изобретению для одновременного введения тамоксифена и эндоксифена пациентам с CYP2D6 ЕМ. Фигура 11 показывает остаточные показатели концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) после одновременного введения раз в день 20 мг тамоксифена и 3 мг эндоксифена у пациентов-европейцев, имеющих генотип или фенотип быстрого метаболизатора (ЕМ) цитохрома Р450 (CYP) 2D6. В качестве сравнения служат заранее определенные показатели устойчивого состояния остаточной концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) у пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ после введения раз в день 20 мг тамоксифена в течение 1 года, как показано в виде серой полосы (5-й -95-й процентили) с медианой (темно-серая линия). За временную точку был взят день перед днем, в который медианный остаточный уровень концентрации эндоксифена впервые начинает превышать медианный остаточный уровень концентрации эндоксифена в примере популяции, состоящей из пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ при стандартной терапии, в данном случае - день 9.

Фигура 12 показывает результат контрольного исследования ударной дозы с применением PK-Sim® в соответствии со способом согласно изобретению для одновременного введения тамоксифена и эндоксифена пациентам с CYP2D6 ЕМ. Фигура 12 показывает остаточные показатели концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) после одновременного введения раз в день 20 мг тамоксифена у пациентов-европейцев с цитохромом Р450 (CYP) 2D6, имеющим генотип или фенотип быстрого метаболизатора (ЕМ). В качестве сравнения служат заранее определенные показатели устойчивого состояния остаточной концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) у пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ после введения раз в день 20 мг тамоксифена в течение 1 года, как показано в виде серой полосы (5-й - 95-й процентили) с медианой (темно-серая линия). За временную точку был взят день, в который медианный остаточный уровень концентрации эндоксифена впервые достигает медианного остаточного уровня концентрации эндоксифена в примере популяции, состоящей из пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ при стандартной терапии, в данном случае - день 120.

Фигура 13 показывает результат исследования ударной дозы с применением PK-Sim® в соответствии со способом согласно изобретению для одновременного введения тамоксифена и эндоксифена у пациентов с CYP2D6 IM. Фигура 13 показывает остаточные показатели концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) после одновременного введения раз в день 20 мг тамоксифена и 3 мг эндоксифена у пациентов-европейцев с цитохромом Р450 (CYP) 2D6, имеющих генотип или фенотип среднего метаболизатора (IM). В качестве сравнения служат заранее определенные показатели устойчивого состояния остаточной концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) у пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ после введения раз в день 20 мг тамоксифена в течение 1 года, как показано в виде серой полосы (5-й - 95-й процентили) с медианой (темно-серая линия). За временную точку был взят день перед днем, в который медианный остаточный уровень концентрации эндоксифена впервые начинает превышать медианный остаточный уровень концентрации эндоксифена в примере популяции, состоящей из пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ при стандартной терапии, в данном случае - день 13.

Фигура 14 показывает результат контрольного исследования ударной дозы с применением PK-Sim® в соответствии со способом согласно изобретению для одновременного введения тамоксифена и эндоксифена у пациентов с CYP2D6 IM. Фигура 14 показывает остаточные показатели концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) после одновременного введения раз в день 20 мг тамоксифена и 1 мг эндоксифена у пациентов-европейцев с цитохромом Р450 (CYP) 2D6, имеющих генотип или фенотип среднего метаболизатора (IM). В качестве сравнения служат заранее определенные показатели устойчивого состояния остаточной концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) у пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ после введения раз в день 20 мг тамоксифена в течение 1 года, как показано в виде серой полосы (5-й - 95-й процентили) с медианой (темно-серая линия). За временную точку был взят день, в который медианный остаточный уровень концентрации эндоксифена впервые достигает медианного остаточного уровня концентрации эндоксифена в примере популяции, состоящей из пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ при стандартной терапии, в данном случае - день 67.

Таким образом, прямое сравнение между введением 20 мг тамоксифена при CYP2D6 ЕМ или 20 мг тамоксифена и 1 мг эндоксифена согласно изобретению при IM и введение согласно изобретению 20 мг тамоксифена и 3 мг эндоксифена при CYP2D6 ЕМ или IM четко показывает, что концентрация эндоксифена в устойчивом состоянии значительно быстрее достигается при введении FDC (состоящего из 20 мг тамоксифена и 3 мг эндоксифена), в среднем приблизительно на 111 дней или 54 дня быстрее, чем при стандартной дозе (состоящей из 20 мг тамоксифена для ЕМ и 20 мг тамоксифена и 1 мг эндоксифена согласно изобретению).

Фигуры с 15 по 18 показывают моделирование при исследовании несоблюдения. Моделировали следующие сценарии:

Фигура 15 показывает результат исследования соблюдения-дозы с применением PK-Sim® в соответствии со способом согласно изобретению для одновременного введения тамоксифена и эндоксифена у пациентов с CYP2D6 ЕМ. Фигура 15 показывает остаточные показатели концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) после введения 20 мг тамоксифена раз в день в течение 6 месяцев и лекарственных каникул длительностью в 2, 4, 8 и 12 недель у пациентов-европейцев с цитохромом Р450 (CYP) 2D6, имеющих генотип или фенотип быстрого метаболизатора (ЕМ). Затем осуществляли одновременное введение раз в день 20 мг тамоксифена и 3 мг эндоксифена. В качестве сравнения служат заранее определенные показатели устойчивого состояния остаточной концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) у пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ после введения раз в день 20 мг тамоксифена в течение 1 года, как показано в виде серой полосы (5-й - 95-й процентили) с медианой (темно-серая линия). За временную точку был взят день перед днем, в который медианный остаточный уровень концентрации эндоксифена впервые начинает превышать медианный остаточный уровень концентрации эндоксифена в примере популяции, состоящей из пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ при стандартной терапии, в данном случае - день 2 после начала приема FDC в случае 2-недельных лекарственных каникул, день 3 после начала приема FDC в случае 4-недельных лекарственных каникул, день 7 после начала приема FDC в случае 8-недельных лекарственных каникул и день 9 после начала приема FDC в случае 12-недельных лекарственных каникул.

Фигура 16 показывает результат контрольного исследования соблюдения-дозы с применением PK-Sim® в соответствии со способом согласно изобретению для одновременного введения тамоксифена и эндоксифена пациентам с CYP2D6 ЕМ. Фигура 16 показывает остаточные показатели концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) после введения 20 мг тамоксифена раз в день в течение 6 месяцев и лекарственных каникул длительностью в 2, 4, 8 и 12 недель у пациентов-европейцев с цитохромом Р450 (CYP) 2D6, имеющих генотип или фенотип быстрого метаболизатора (ЕМ). Затем осуществляли введение раз в день 20 мг тамоксифена. В качестве сравнения служат заранее определенные показатели устойчивого состояния остаточной концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) у пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ после введения раз в день 20 мг тамоксифена в течение 1 года, как показано в виде серой полосы (5-й - 95-й процентили) с медианой (темно-серая линия). За временную точку был взят день, в который медианный остаточный уровень концентрации эндоксифена впервые достигает медианного остаточного уровня концентрации эндоксифена в примере популяции, состоящей из пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ при стандартной терапии, в данном случае - день 269 после начала приема FDC в случае 2-недельных лекарственных каникул, день 334 после начала приема FDC в случае 4-недельных лекарственных каникул, день > 336 после начала приема FDC в случае 8-недельных лекарственных каникул и день > 336 после начала приема FDC в случае 12-недельных лекарственных каникул.

Фигура 17 показывает результат исследования соблюдения-дозы с применением PK-Sim® в соответствии со способом согласно изобретению для одновременного введения тамоксифена и эндоксифена у пациентов с CYP2D6 IM. Фигура 17 показывает остаточные показатели концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) после одновременного введения 20 мг тамоксифена и 1 мг эндоксифена раз в день в течение 6 месяцев и лекарственных каникул длительностью в 2, 4, 8 и 12 недель у пациентов-европейцев с цитохромом Р450 (CYP) 2D6, имеющих генотип или фенотип среднего метаболизатора (IM). Затем осуществляли одновременное введение раз в день 20 мг тамоксифена и 3 мг эндоксифена. В качестве сравнения служат заранее определенные показатели устойчивого состояния остаточной концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) у пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ после введения раз в день 20 мг тамоксифена в течение 1 года, как показано в виде серой полосы (5-й - 95-й процентили) с медианой (темно-серая линия). За временную точку был взят день перед днем, в который медианный остаточный уровень концентрации эндоксифена впервые начинает превышать медианный остаточный уровень концентрации эндоксифена в примере популяции, состоящей из пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ при стандартной терапии, в данном случае - день 4 после начала приема FDC в случае 2-недельных лекарственных каникул, день 7 после начала приема FDC в случае 4-недельных лекарственных каникул, день 10 после начала приема FDC в случае 8-недельных лекарственных каникул и день 11 после начала приема FDC в случае 12-недельных лекарственных каникул.

Фигура 18 показывает результат контрольного исследования соблюдения-дозы с применением PK-Sim® в соответствии со способом согласно изобретению для одновременного введения тамоксифена и эндоксифена у пациентов с CYP2D6 IM. Фигура 18 показывает остаточные показатели концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) после одновременного введения 20 мг тамоксифена и 1 мг эндоксифена раз в день в течение 6 месяцев и лекарственных каникул длительностью в 2, 4, 8 и 12 недель у пациентов-европейцев с цитохромом Р450 (CYP) 2D6, имеющих генотип или фенотип среднего метаболизатора (IM). Затем осуществляли одновременное введение раз в день 20 мг тамоксифена и 1 мг эндоксифена. В качестве сравнения служат заранее определенные показатели устойчивого состояния остаточной концентрации в плазме тамоксифена (ТАМ), N-десметилтамоксифена (NDM), 4-гидрокситамоксифена (4OH) и эндоксифена (END) у пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ после введения раз в день 20 мг тамоксифена в течение 1 года, как показано в виде серой полосы (5-й - 95-й процентили) с медианой (темно-серая линия). За временную точку был взят день, в который медианный остаточный уровень концентрации эндоксифена впервые достигает медианного остаточного уровня концентрации эндоксифена в примере популяции, состоящей из пациентов-европейцев с CYP2D6 генотипа или фенотипа ЕМ при стандартной терапии, в данном случае - день 217 после начала приема FDC в случае 2-недельных лекарственных каникул, день 250 после начала приема FDC в случае 4-недельных лекарственных каникул, день 283 после начала приема FDC в случае 8-недельных лекарственных каникул и день 315 после начала приема FDC в случае 12-недельных лекарственных каникул.

Таким образом, результаты моделирования с Фигур с 15 по 18 показывают, что фиксированное комбинированное введение 20 мг тамоксифена и 3 мг эндоксифена является желательным для ускорения достижения показателей эффективной концентрации устойчивого состояния эндоксифена в случае несоблюдения.

1. Композиция для лечения рака молочной железы, содержащая тамоксифен и, по меньшей мере, его метаболит эндоксифен, характеризующаяся тем, что композиция содержит 15-25 мг тамоксифена и 0,25-5,0 мг эндоксифена, при этом дозировку тамоксифена и эндоксифена выбирают исходя из экспрессии CYP2D6 у проходящих курс лечения пациентов.

2. Композиция по п. 1 для пациентов с CYP2D6 IM, включающая 15-25 мг тамоксифена и 0,25-2,00 мг эндоксифена.

3. Композиция по п. 1 для пациентов с CYP2D6 РМ, включающая 15-25 мг тамоксифена и 1,0-5,0 мг эндоксифена.