Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8



Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8

Владельцы патента RU 2683309:

РаКвалиа Фарма Инк. (JP)

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I) A обозначает фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-членный бициклический гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; B обозначает фенил, инданил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-11-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода; L независимо выбран из группы, состоящей из химической связи, кислорода, серы, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, -(CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)tO- и -O(CRCRD)tN(R4)-; X независимо выбран из группы, состоящей из -CH2-, кислорода и NH; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, к применению соединения, к способу лечения состояния или нарушения, опосредуемого антагонистической активностью по отношению к рецептору TRPM8, к фармацевтической композиции, к способу получения фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые соединения, обладающие активностью антагониста рецептора TRPM8. 7 н. и 5 з. п. ф-лы, 44 табл., 591 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к азаспиропроизводным, которые действуют в качестве модуляторов рецептора TRPM8. Настоящее изобретение также относится к способам получения новых азаспиропроизводных и к их применению в лечении широкого ряда заболеваний, синдромов и нарушений, в частности, для лечения воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений.

Уровень техники

Каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRP) составляют одну из самых многочисленных групп ионных каналов, и они подразделяются на 6 подсемейств (TRPV, TRPM, TRPA, TRPC, TRPP и TRPML). Каналы TRP представляют собой катион-селективные каналы, которые активируются множеством физических (например, температура, осмолярность, механические факторы) и химических стимулов. TRPM8 является членом семейства каналов TRP. В 2002 году был клонирован рецептор (NPL 1; NPL 2), и было обнаружено, что он чувствителен к низкой температуре и ментолу, и поэтому он был назван холодовым ментоловым рецептором-1 (CMR-1). TRPM8 может ощущать температурные изменения в диапазоне как безвредного холода (15-28°C), так и вредного холода (<15°C), а также химические вещества, такие как ментол и ицилин.

TRPM8 локализуется на первичных ноцицептивных нейронах, включая A-дельта и C-волокна и также модулируется опосредуемыми воспалением сигналами вторичного мессенджера (NPL 3; NPL 4). Локализация TRPM8 как на A-дельта, так и на C-волокнах может обеспечить основание для аномальной чувствительности к холоду при патологических состояниях, при которых эти нейроны бывают изменены, что приводит к боли, часто жгучей природы (NPL 5; NPL 6; NPL 7, NPL 8, NPL 9). Gauchan et al. сообщали, что экспрессия TRPM8 в первичных афферентных нейронах была увеличена при оксалиплатин-индуцированной модели холодовой аллодинии у мышей (NPL 10). Оксалиплатин, химиотерапевтическое лекарственное средство третьего поколения на основе платины, вызывает серьезную сенсорную нейротоксичность у пациентов, которая осложняется при действии холода. Недавно группа Glenmark сообщила, что маленькие молекулярные антагонисты TRPM8 оказывали дозозависимое ингибирование ноцицептивного облизывания лапы при оксалиплатин-индуцированной модели холодовой аллодинии у мышей (NPL 11).

Непереносимость холода и парадоксальные ощущения жжения, вызванные химическим или термическим охлаждением, близки к подобным симптомам, наблюдаемым в широком диапазоне клинических нарушений, и таким образом, обеспечивают основание для разработки модуляторов TRPM8 в качестве новых антигипералгезических или антиаллодинических агентов. TRPM8, как также известно, экспрессируется в мозге, одонтобластах, легком, мочевом пузыре, желудочно-кишечном тракте, кровеносных сосудах, предстательной железе и иммуноцитах, таким образом обеспечивая возможность терапевтической модуляции в широком диапазоне заболеваний.

В Международной заявке на патент WO2006/040136 (PTL 1) предположительно описаны замещенные 4-бензилокси-фенилметиламидные производные в качестве антагонистов холодового ментолового рецептора-1 (CMR-1) для лечения урологических нарушений. В Международной заявке на патент WO2006/040103 (PTL 2) предположительно описаны способы и фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики респираторных заболеваний или нарушений. Недавно в Международной заявке на патент WO2014/025651 (PTL 3) от Amgen Inc. предположительно были описаны хромановые соединения и производные как ингибиторы TRPM8 для лечения мигреней и нейропатической боли.

Соединения согласно настоящему изобретению, которые обладают активностью антагониста рецептора TRPM8, структурно очень отличаются от описанных в предшествующем уровне техники.

В WO2010/037081 (PTL 4) и US005739336A (PTL 5) раскрыты производные спиропиперидина. Однако химические структуры соединений, раскрытых в обоих патентах, очень отличаются от соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, соединения, раскрытые в обоих патентах, относятся к ингибиторам рецептора меланокортина и селективным антагонистам рецептора 5HT2c, соответственно, которые очень отличаются от антагониста рецептора TRPM8.

В WO2012/174342 (PTL 6) и WO2011/148962 (PTL 7) раскрыты производные спиро[циклогексан-оксазолидинона]. Однако химические структуры соединений, раскрытых в обоих патентах, очень отличаются от соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, соединения, раскрытые в обоих патентах, относятся к антагонистам TRPV4 и антибактериальным средствам, соответственно, которые очень отличаются от антагониста рецептора TRPM8. В изобретении, описанном в WO2005/044978 (PTL 8), раскрыты спиро-производные, которые относятся к антагонистам активированного αIIbβ3 (альфаIIbбета3) рецептора, и оно отличается от настоящего изобретения в аспектах как химических структур, так и биологических активностей.

Поэтому-азаспиропроизводные в настоящем изобретении, которые имеют активность антагониста рецептора TRPM8, никогда не были раскрыты в предшествующем уровне техники.

Список цитат

Патентная литература

{PTL 1} WO2006/040136

{PTL 2} WO2006/040103

{PTL 3} WO2014/025651

{PTL 4} WO2010/037081

{PTL 5} US005739336A

{PTL 6} WO2012/174342

{PTL 7} WO2011/148962

{PTL 8} WO2005/044978

Непатентная литература

{NPL 1} McKemy, D.D., et al., Nature 416, 52-58, 2002

{NPL 2} Peier, A.D., Cell 108, 705-715, 2002

{NPL 3} Abe, J., et al., Neurosci Lett, 397(1-2), 140-144, 2006

{NPL 4} Premkumar, L.S., et al., J. Neurosci, 25(49), 11322-11329, 2005

{NPL 5} Kobayashi, K., et al., J Comp Neurol, 493(4), 596-606, 2005

{NPL 6} Roza, C, et al., Pain, 120(1-2), 24-35, 2006

{NPL 7} Xing, H., et al., J Neurophysiol, 95(2), 1221-30, 2006

{NPL 8} European Journal of Pharmacology, Volume 716, Issues 1-3, 61-76, 2013

{NPL 9} PAIN, Volume 152, Issue 10, 2211-2223, 2011

{NPL 10} Gauchan, P., et al., Neurosci Lett, 458, 93-95, 2009

{NPL 11} Sachin, S. Chaudhari, et al., Bioorg. Med. Chem, 21, 6542-6553, 2013

Сущность изобретения

Техническая задача

В данной области техники существует потребность в антагонистах TRPM8, которые могут использоваться для лечения заболевания, синдрома или состояния у млекопитающего, у которого заболевание, синдром или состояние чувствительны к модуляции рецепторов TRPM8, таких как те, у которых состояние или нарушение представляет собой одно или более воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений, включая таких как те, у которых состояние или нарушение представляет собой одно или более воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений, включая хроническую боль; нейропатическую боль, включая холодовую аллодинию и диабетическую нейропатию; послеоперационную боль; остеоартрит; ревматоидную подагрическую боль; боль при раке; невралгию; нейропатии; повышенную чувствительность к боли; гиперчувствительность дентина; повреждение нерва; мигрень; кластерные и тензионные головные боли; ишемию; синдром раздраженной толстой кишки; синдром Рейно; нейродегенерацию; фибромиалгию; инсульт; зуд; психические расстройства, включая тревогу и депрессию; воспалительные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание дыхательных путей, включая COPD, легочную гипертензию; тревогу, включая другие обусловленные стрессом нарушения; и урологические заболевания или нарушения, включая гиперактивность детрузора или гиперактивный мочевой пузырь, недержание мочи, нейрогенную гиперактивность детрузора или гиперфлексию детрузора, идиопатическую гиперактивность детрузора или нестабильность детрузора, доброкачественную гипертрофию предстательной железы и симптомы нижних мочевыводящих путей; и их комбинации.

Антагонисты TRPM8 должны хорошо абсорбироваться из ЖК тракта, быть метаболически стабильными и обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. Они должны быть нетоксичными. Кроме того, идеальный кандидат в лекарственное средство должен существовать в физической форме, которая является стабильной, негигроскопичной и легко составляемой. В частности, желательно, чтобы соединения мощно связывались с рецептором TRPM8 и демонстрировали функциональную активность в качестве антагонистов. Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые имеют превосходную антагонистическую активность в отношении TRPM8.

Решение задачи

Относительно других соединений, раскрытых в уровне техники, соединения согласно настоящему изобретению могут показывать меньшую токсичность, хорошую абсорбцию и распределение, хорошую растворимость, меньшее связывание с белками плазмы крови, меньшие взаимодействия с другими лекарственными средствами, хорошую метаболическую стабильность, сниженную ингибирующую активность в канале HERG и/или уменьшенное удлинение интервала QT.

Настоящее изобретение относится к следующему:

[1] соединение следующей формулы (I)

{Хим. 1}

в которой

A обозначает арил и гетероарил;

B обозначает арил и гетероарил;

L независимо выбран из группы, состоящей из химической связи, кислорода, серы, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, -(CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)t-, -(CRCRD)tN(R4)-, -N(R4)(CRCRD)tO- и -O(CRCRD)tN(R4)-

X независимо выбран из группы, состоящей из -CH2-, кислорода, серы и NH;

RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из;

(1) водорода, (2) галогена, (3) (C1-C10)алкила, (4) (C3-C10)циклоалкила и (5) (C1-C10)галогеналкила; или RA и RB могут образовывать оксогруппу (=O); или RA и RB могут образовывать 3-8-членное кольцо, которое может содержать один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; и указанное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидрокси, (4) (C1-C10)алкила, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси и (8) (C1-C10)галогеналкокси;

RC и RD независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) (C1-C10)алкила, (4) (C3-C10)циклоалкила и (5) (C1-C10)галогеналкила; или RC и RD могут образовывать 3-8-членное кольцо, которое может содержать один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; и указанное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидрокси, (4) (C1-C10)алкила, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси и (8) (C1-C10)галогеналкокси;

R1 независимо выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) амино, (4) циано, (5) гидроксила, (6) (C1-C10)алкила, (7) (C3-C10)циклоалкила, (8) (C1-C10)галогеналкила, (9) (C1-C10)алкокси и (10) (C1-C10)галогеналкокси; два R1 на одном и том же атоме углерода или на разных атомах углерода могут образовывать 3-8-членное кольцо, которое может содержать атом, выбранный из кислорода, серы и азота; и указанное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидрокси, (4) (C1-C10)алкила, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси и (8) (C1-C10)галогеналкокси;

R2 независимо выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) амино, (4) -NH(C1-C6)алкила, (5) -N[(C1-C6)алкил]2, в котором алкилы являются одинаковыми или разными, (6) циано, (7) гидроксила, (8) нитро, (9) (C1-C6)алкилтио, (10) (C1-C10)алкила, (11) (C3-C10)циклоалкила, (12) (C1-C10)алкокси, (13) (C1-C10)галогеналкила и (14) (C1-C10)галогеналкокси;

R3 независимо выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) циано, (4) нитро, (5) гидроксила, (6) (C1-C6)алкилтио, (7) (C1-C6)алкилсульфинила, (8) (C1-C6)алкилсульфонила, (9) -NR5R6, (10) -C(=O)NR5R6, (11) три(C1-C6)алкилсилила, (12) (C1-C10)алкила, (13) (C3-C10)циклоалкила, (14) (C1-C6)алкокси(C0-C6)алкила, (15) (C3-C10)циклоалкокси, (16) -C(=O)(C1-C6)алкила, (17) -C(=O)O(C1-C6)алкила и (18) -C(=O)ОH; причем указанный (C1-C10)алкил, (C3-C10)циклоалкил, (C1-C6)алкокси(C0-C6)алкил и (C3-C10)циклоалкокси необязательно замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) циано, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси, (8) (C1-C10)галогеналкокси и (9) -NR6R5;

причем R5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-10-членное кольцо, которое может содержать атом, выбранный из кислорода, серы и азота; и указанное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) (C1-C10)алкила, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси и (8) (C1-C10)галогеналкокси;

R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) (C1-C10)алкила, (3) (C3-C10)циклоалкила, (4) (C1-C10)галогеналкила, (5) гидроксил(C1-C10)алкила, (6) (C1-C10)алкокси(C1-C10)алкила, (7) H2N-(C1-C10)алкила, (8) [(C1-C10)алкил]NH-(C1-C10)алкила, (9) [(C1-C10)алкил]2N-(C1-C10)алкила, (10) (C1-C10)алкилкарбонила и (11) (C1-C10)алкилсульфонила;

p=1, 2, 3 или 4;

q=1, 2, 3 или 4; когда q составляет два или больше, чем два, R1 являются одинаковыми или разными,

r=1, 2, 3 или 4; когда r составляет два или больше, чем два, R2 являются одинаковыми или разными,

s=1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; когда s составляет два или больше, чем два, R3 являются одинаковыми или разными,

t=1, 2 или 3; когда t составляет два или больше, чем два, RC и RD являются одинаковыми или разными,

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;

[2] соединение, описанное в [1], в котором

A обозначает 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;

[3] соединение, описанное в [1] или [2], в котором

A независимо выбран из группы, состоящей из бензола, пиридина, пиридазина, пиразина, пиримидина, триазина, тиофена, фурана, пиррола, имидазола, пиразола, тиазола, изотиазола, оксазола, изоксазола и триазола;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;

[4] соединение, как описано в любом из [1] - [3], которое выбрано из следующих соединений:

3-(2-(2,5-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2,5-диметил-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

6-(4-(2-(2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиколинонитрил;

3-(2-(1-(3-хлорфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(1-(3-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(6-метилпиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

6-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиколинонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(2'-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-метилпиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2,5-диметил-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2,5-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-(гидроксиметил)фенил)-4-метилтиофен-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(3-(гидроксиметил)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-метилпиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиразин-2-карбонитрил;

3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-(гидроксиметил)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(6-(метил(пиридин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиколинонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(хинолин-8-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-индол-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(хинолин-2-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(изохинолин-8-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(изохинолин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(6-(метил(пиридин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(6-(метил(фенил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-фторпиридин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)изоникотинонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-метоксипиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксоиндолин-4-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-пирролo[3,2-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-пирролo[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(3-хлорпиридин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-индазол-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(6-(1H-индазол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-ил)бензонитрил;

3-(2-(4-(1H-пирролo[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(3-фтор-4-(хинолин-8-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1-метил-1H-пиррол-2-ил)бензонитрил;

3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-3-метилтиофен-2-ил)бензонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(5-(3-хлорфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-ил)бензамид;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-фторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-пиразолo[4,3-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-индазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(5-(3,5-дифторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(2'-метил-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(6-(1H-пирролo[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-(2-гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(фталазин-1-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-4-метилтиазол-5-ил)бензонитрил;

3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)бензонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(изохинолин-8-ил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-(гидроксиметил)фенил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-ил)бензонитрил;

3-(2-(5-(1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(2,7-нафтиридин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-(гидроксиметил)фенил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-2,4-диметилтиофен-3-ил)бензамид;

3-(2-(5-(3,5-дифторфенил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(5-(3,5-дифторфенил)-4-метилтиазол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

4'-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил;

2-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенокси)никотинонитрил;

3-(2-(4-((3-хлорпиридин-2-ил)окси)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2'-(аминометил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(6-(хинолин-8-ил)пиридин-3-ил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-метилпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(2,7-нафтиридин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)-2-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(2,5-диметил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метокси-5-метил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(5-метил-2-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(2-(дифторметил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(5-метил-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3 (2H)-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

6-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенокси)пиколинонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(5-метил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-метоксипиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-3-фторфенил)пиразин-2-карбонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(2'-(2-гидроксиэтил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

2-(4'-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)ацетонитрил;

3-(2-(4-(1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-метилпиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенокси)пиридазин-4-карбонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

4-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)никотинонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(2-фтор-4-(4-метилпиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(2-фтор-4-(3-(гидроксиметил)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион; и

2-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)никотинонитрил

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;

[5] применение соединения, описанного в любом из [1]-[4], или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения лекарственного средства для лечения состояния или нарушения, опосредуемого антагонистической активностью по отношению к рецептору TRPM8;

[6] применение, как описано в [5], в котором состояние или нарушение представляет собой одно или более воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений, включая хроническую боль; нейропатическую боль, включая холодовую аллодинию и диабетическую невропатию; послеоперационную боль; остеоартрит; ревматоидную подагрическую боль; боль при раке; невралгию; невропатии; повышенную чувствительность к боли; гиперчувствительность дентина; повреждение нерва; мигрень; кластерные и тензионные головные боли; ишемию; синдром раздраженной толстой кишки; синдром Рейно; нейродегенерацию; фибромиалгию; инсульт; зуд; психические расстройства, включая тревогу и депрессию; воспалительные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание дыхательных путей, включая COPD, легочную гипертензию; тревогу, включая другие обусловленные стрессом нарушения; и урологические заболевания или нарушения, включая гиперактивность детрузора или гиперактивный мочевой пузырь, недержание мочи, нейрогенную гиперактивность детрузора или гиперфлексию детрузора, идиопатическую гиперактивность детрузора или нестабильность детрузора, доброкачественную гипертрофию предстательной железы и симптомы нижних мочевыводящих путей; и их комбинации;

[7] способ лечения состояния или нарушения, опосредуемого антагонистической активностью по отношению к рецептору TRPM8, у млекопитающего, включая человека, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в любом из [1]-[4], или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства;

[8] способ, как описано в [7], в котором состояние или нарушение представляет собой одно или более воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений, включая хроническую боль; нейропатическую боль, включая холодовую аллодинию и диабетическую невропатию; послеоперационную боль; остеоартрит; ревматоидную подагрическую боль; боль при раке; невралгию; невропатии; повышенную чувствительность к боли; гиперчувствительность дентина; повреждение нерва; мигрень; кластерные и тензионные головные боли; ишемию; синдром раздраженной толстой кишки; синдром Рейно; нейродегенерацию; фибромиалгию; инсульт; зуд; психические расстройства, включая тревогу и депрессию; воспалительные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание дыхательных путей, включая COPD, легочную гипертензию; тревогу, включая другие обусловленные стрессом нарушения; и урологические заболевания или нарушения, включая гиперактивность детрузора или гиперактивный мочевой пузырь, недержание мочи, нейрогенную гиперактивность детрузора или гиперфлексию детрузора, идиопатическую гиперактивность детрузора или нестабильность детрузора, доброкачественную гипертрофию предстательной железы и симптомы нижних мочевыводящих путей; и их комбинации;

[9] фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, как описано в любом из [1]-[4], и фармацевтически приемлемый носитель;

[10] фармацевтическая композиция, как описано в [9], дополнительно включающая другое фармакологически активное средство;

[11] соединение, описанное в любом из [1]-[4], или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство для применения в лечении состояния или нарушения, опосредуемого антагонистической активностью по отношению к рецептору TRPM8; и

[12] способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения, описанного в любом из [1]-[4], или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента.

Примеры состояний или нарушений, опосредуемых активностью рецептора TRPM8, включают, но не ограничены ими, TRPM8-связанные заболевания.

Выгодные эффекты изобретения

Соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют антагонистическую активность в отношении рецептора TRPM8. Соединения согласно настоящему изобретению могут демонстрировать меньшую токсичность, хорошую абсорбцию, распределение, хорошую растворимость, меньшое связывающее сродство с белками, отличными от рецептора TRPM8, меньшие взаимодействия с другими лекарственными средствами и хорошую метаболическую стабильность.

Описание вариантов осуществления

В рамках изобретения, термин «алкил» как группа или часть группы, например, алкокси или гидроксиалкила, относится к прямой или разветвленной алкильной группе во всех изомерных формах. Термин «C1-C4 алкил» относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей по меньшей мере 1, и самое большее 4 атома углерода. Примеры таких алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Примеры таких алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси, изо-пропокси, бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Термин «циклоалкил», в рамках изобретения, означает моно- или бициклическое кольцо, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, норборнильную и адамантильную группы и т.п.

Циклопропилметил и циклопентилметил являются следующими:

{Хим. 2}

Термин «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I), и термин «гало» относится к галогену: фтору (-F), хлор (-Cl), брому (-Br) и йод (-I).

Термин «галогеналкил», в рамках изобретения, означает алкильный радикал, замещенный атомом(ами) галогена, как определено выше, включая, но не ограничиваясь ими, фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, 2-фторэтильную, 2,2-дифторэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 3-фторпропильную, 4-фторбутильную, хлорметильную, трихлорметильную, йодметильную и бромметильную группы и т.п.

Термин «галогеналкокси», в рамках изобретения, означает галогеналкил-O-, включая, но не ограничиваясь ими, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-фторпропокси, 4-фторбутокси, хлорметокси, трихлорметокси, йодметокси и бромметокси группы и т.п.

Термин «алкокси», в рамках изобретения, означает O-алкильную группу, в которой «алкил» имеет значения, определенные выше.

Термин «гетероциклил», в рамках изобретения, означает насыщенное 3-16-членное кольцо, которое включает один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. В целях этого изобретения гетероциклил может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные, соединенные мостиковой связью или спиро кольцевые системы. Примеры таких гетероциклильных групп включают азетидинил, 1,4-диоксанил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, тетрагидротиенил, 2-оксо-пирролидинил, 2-оксо-пиперидинил, 2-оксо-имидазолидинил, 2-оксо-оксазолидинил, хинуклидинил, азабицикло[3.2.1]октил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октил и их N-оксиды и S-оксиды.

Термин «арил», в рамках изобретения, означает ненасыщенное и частично насыщенное 6-15-членное кольцо, которое состоит из атомов углерода;

Примеры такого ненасыщенного арила включают, но не ограничены ими, фенил, нафтил, инданил, инденил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и 1,2-дигидронафтил.

Термин «гетероарил», в рамках изобретения, обозначает 5-15-членное кольцо, предпочтительно 6-15-членное кольцо, в котором ароматическое содержащее гетероатом кольцо конденсировано с неароматическим кольцом, таким как гетероциклильное кольцо или циклоалкильное кольцо, и также обозначает 5-15-членное кольцо, предпочтительно 6-15-членное кольцо, в который арильное кольцо конденсировано с неароматическим содержащим гетероатом кольцом, таким как гетероциклильное кольцо.

В частности, термин «гетероарил», в рамках изобретения, означает следующее:

1) ненасыщенное и частично насыщенное 5-15-членное кольцо, предпочтительно 6-15-членное кольцо, которые состоят из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из азота, фосфора, кислорода и серы.

2) ненасыщенное и частично насыщенное 5-15-членное кольцо, предпочтительно 6-15-членное кольцо, в которых неароматическое кольцо, такое как гетероциклильное кольцо или циклоалкильное кольцо, конденсировано с гетероарилом, определенным выше.

3) ненасыщенное и частично насыщенное 5-15-членное кольцо, предпочтительно 6-15-членное кольцо, в которых арильное кольцо конденсировано с гетероциклильным кольцом.

Примеры такого гетероарила включают, но не ограничены ими, тиофенил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, тетразолил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотриазолил, индолил, индазолил, бензоимидазолил, пирролoпиридил, пирролoпиримидинил, пиразолoпиридил, пиразолoпиримидинил, имидазопиридинил, фуропиридил, бензоизоксазолил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиримидинил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, нафтиридинил, пиридопиримидинил и их N-оксиды и S-оксиды.

Примеры такого гетероарила также включают кольцевой гетероарильный радикал, состоящий из следующих колец.

{Хим. 3}

Термин «C0», в рамках изобретения, обозначает прямую связь.

Заместители на кольце соединения согласно настоящему изобретению могут существовать на любых атомах, если это химически возможно.

Термин «защитная группа», в рамках изобретения, обозначает защитную группу для гидрокси или амино, которая выбрана из обычных защитных групп для гидрокси или амино, описанных в Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2006);

Термин «лечение», в рамках изобретения, относится к лечебному, паллиативному и профилактическому лечению, включая изменение, облегчение, ингибирование прогресса или предотвращение нарушения или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или более симптомов такого нарушения или состояния.

В рамках изобретения, формы множественного числа относятся как к единственной, так и и ко множественной форме объекта, к которому они относятся, если не указано иное.

Буквенные символы могут быть написаны в настоящем описании соответствующими словами.

Например, символы α, β и δ пишутся как альфа, бета и дельта, соответственно.

В рамки «соединений по изобретению» включены все соли, сольваты, гидраты, комплексы, полиморфы, пролекарства, меченные радиоактивным изотопом производные, стереоизомеры и оптические изомеры соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения с кислотой. Следует понимать, что для использования в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли будут очевидны для специалиста и будут включать описанные в J. Pharm. Sci, 66, 1-19, 1977, такие как соли присоединения с кислотой, образованные с неорганическими кислотами, например, соляной, бромоводородной, серной, азотной или фосфорной кислотой; и органическими кислотами, например, янтарной, малеиновой, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. Некоторые соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения с кислотой с одним или более эквивалентами кислоты. Настоящее изобретение включает в пределах своего объема все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотную функциональную группу, такую как карбокси, могут быть выделены в форме их неорганической соли, в которой противоион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и т.п., а также из органических оснований.

Также в рамки изобретения входят так называемые «пролекарства» соединений формулы (I). Таким образом, некоторые производные соединений формулы (I), которые могут сами по себе иметь минимальную фармакологическую активность, при введении в организм или нанесении на тело могут превращаться в соединения формулы (I), имеющие желаемую активность, например, в результате гидролитического расщепления. Такие производные упоминаются как «пролекарства». Дополнительная информация об использовании пролекарств может быть найдена в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).

Пролекарства в соответствии с изобретением, например, могут быть получены путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы (I), определенными группами, известными специалисту как 'про-группы', как описано, например, в Design of Prodrugs by H Bundgaard (Elsevier, 1985). Некоторые примеры пролекарств в соответствии с изобретением включают:

(i) если соединение формулы (I) содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), соединения, в которых гидроксильная группа заменена группой, конвертируемой in vivo в гидроксильную группу. Указанная группа, конвертируемая in vivo в гидроксильную группу, означает группу, поддающуюся преобразованию in vivo в гидроксильную группу, например, гидролизом и/или под дейтсвием фермента, например, эстеразы. Примеры указанной группы включают, но не ограничены ими, сложноэфирные группы и простые эфирные группы, которые могут легко гидролизоваться in vivo. Предпочтительными являются группы, в которых водород гидроксильной группы заменен ацилоксиалкилом, 1-(алкоксикарбонилокси)алкилом, фталидилом и ацилоксиалкилоксикарбонилом, таким как пивалоилоксиметилоксикарбонилом.

(ii) если соединение формулы (I) содержит аминогруппу, производное амида, полученное реакцией с подходящим галогенангидридом или подходящим кислотным ангидридом, иллюстрируется как пролекарство. Особенно предпочтительным производным амида в качестве пролекарства является -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 и т.п.

Другие примеры групп, используемых для замены в соответствии с предшествующими примерами и примерами других типов пролекарств, могут быть найдены в вышеупомянутых ссылках.

Соединения формулы (I), их соли и пролекарства могут быть получены в кристаллической или некристаллической форме, и, если их получают в кристаллической форме, могут в случае необходимости быть гидратированы или сольватированы. Это изобретение включает в рамках своего объема стехиометрические гидраты или сольваты, а также соединения, содержащие переменные количества воды и/или растворителя.

Соли и сольваты, имеющие не фармацевтически приемлемые противоионы или связанные растворители, находятся в рамках настоящего изобретения, например, для применения в качестве промежуточных соединений в получении других соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, соединения формулы (I) могут быть введены как пролекарства. В рамках изобретения, «пролекарство» соединения формулы (I) представляет собой функциональное производное соединения, которое, при введении пациенту, в конечном счете высвобождает соединение формулы (I) in vivo. Введение соединения формулы (I) как пролекарства может позволить специалисту осуществить одно или более из следующего: (a) изменить начало действия соединения in vivo; (b) изменить продолжительность действия соединения in vivo; (c) изменить транспорт или распределение соединения in vivo; (d) изменить растворимость соединения in vivo; и (e) преодолеть побочный эффект или другую трудность, связанную с соединением. Типичные функциональные производные, используемые для получения пролекарств, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно расщепляются in vivo. Такие модификации, которые включают получение фосфатов, амидов, сложных эфиров, сложных тиоэфиров, карбонатов и карбаматов, известны специалисту.

Некоторые соединения формулы (I) могут иметь некоторые хиральные атомы углерода. В таких случаях соединения формулы (I) существуют как стереоизомеры. Изобретение распространяется на все оптические изомеры, такие как стереоизомерные формы соединений формулы (I), включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, такие как рацематы. Различные стереоизомерные формы могут быть разделены или отделены одна от другой обычными способами, или любой данный изомер может быть получен обычными стереоселективными или асимметрическими синтезами.

Некоторые из соединений по изобретению могут существовать в различных таутомерных формах, и следует понимать, что изобретение охватывает все такие таутомерные формы.

Изобретение также включает изотопно меченные соединения, которые идентичны описанным здесь, но в которых один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода и хлора, такие как 3H, 11C, 14C, 18F, 123I и 125I. Соединения по изобретению, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в рамках настоящего изобретения. Изотопно меченные соединения согласно настоящему изобретению, например, такие, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H, 14C, могут быть использованы в тестах распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Изотопы тритий, т.е., 3H, и углерод-14, т.е. 14C, являются особенно предпочтительными в силу их легкости получения и способности к детекции. Изотопы 11C и 18F особенно пригодны для использования в ПЭТ (позитронная эмиссионная томография), и изотопы 125I особенно пригодны для использования в SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография), которые все могут быть использованы в построении изображений мозга. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е., 2H, может предоставить определенные терапевтические преимущества вследствие большей метаболической стабильности, например, увеличенного периода полужизни in vivo или уменьшенных требований к дозировке, и следовательно, могут быть предпочтительными при некоторых обстоятельствах. Изотопно меченные соединения по изобретению могут обычно быть получены с помощью процедур, раскрытых в Схемах и/или в Примерах, приведенных ниже, с последующей заменой не изотопно меченного реагента легко доступным изотопно меченным реагентом.

Потенциал и эффективность соединений по изобретению в отношении TRPM8 могут быть определены репортерным тестом, проводимым на клонированном рецепторе человека, как описано здесь. Соединения формулы (I) продемонстрировали антагонистическую активность в отношении рецептора TRPM8 при использовании функционального теста, описанного здесь.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли находят поэтому применение в лечении состояний или нарушений, которые опосредуются через рецептор TRPM8. В частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении широкого диапазона заболеваний, синдромов и нарушений, в частности, для лечения воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений, таких как одно или более воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений, включая хроническую боль; нейропатическую боль, включая холодовую аллодинию и диабетическую невропатию; послеоперационную боль; остеоартрит; ревматоидную подагрическую боль; боль при раке; невралгию; невропатии; повышенную чувствительность к боли; гиперчувствительность дентина; повреждение нерва; мигрень; кластерные и тензионные головные боли; ишемию; синдром раздраженной толстой кишки; синдром Рейно; нейродегенерацию; фибромиалгию; инсульт; зуд; психические расстройства, включая тревогу и депрессию; воспалительные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание дыхательных путей, включая COPD, легочную гипертензию; тревогу, включая другие обусловленные стрессом нарушения; и урологические заболевания или нарушения, включая гиперактивность детрузора или гиперактивный мочевой пузырь, недержание мочи, нейрогенную гиперактивность детрузора или гиперфлексию детрузора, идиопатическую гиперактивность детрузора или нестабильность детрузора, доброкачественную гипертрофию предстательной железы и симптомы нижних мочевыводящих путей; и их комбинации.

Действия соединения (I) в отношении каждого заболевания, синдромов и нарушений, описанных выше, могут быть подтверждены в подходящей модели, известной специалисту. Например, действия соединений формулы (I) в отношении нейропатической боли были подтверждены на индуцированной хронической компрессией (CCI) модели, такой как модель холодовой аллодинии и статической аллодинии.

Следует понимать, что «лечение», в рамках изобретения, включает профилактику, а также облегчение установленных симптомов, как описано выше.

Фармацевтическая композиция по изобретению, которая может быть получена путем смешивания, предпочтительно при температуре среды и атмосферном давлении, обычно адаптирована для перорального, парентерального или ректального введения и, как таковая, может быть в форме таблеток, капсул, жидких пероральных препаратов, порошков, гранул, таблеток для рассасывания, восстанавливаемых порошков, растворов или суспензий для инъекции или инфузии или суппозиториев. Перорально вводимые композиции в целом являются предпочтительными. Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в форме разовой дозы и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие (например, предварительно желатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропил метилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); таблетирующие лубриканты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или гликолят крахмала натрия); и приемлемые смачивающие агенты (например, лаурил сульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты согласно способам, известным в обычной фармацевтической практике.

Жидкие пероральные препараты могут быть в форме, например, водной или масляной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть в форме сухого продукта для восстановления с водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты (например, сироп сорбитола, производные целлюлозы или гидрированные пищевые жиры), эмульгирующие агенты (например, лецитин или гуммиарабик), неводные носители (которые могут включать пищевые масла, например, миндальное масло, масляные сложные эфиры, этиловый спирт или фракционируемые растительные масла), консерванты (например, -метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновую кислоту), и при желании обычные ароматизаторы или красители, буферные соли и подсластители, если требуется. Пероральные препараты могут быть соответствующим образом составлены для контролируемого высвобождения активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Для парентерального введения жидкие стандартные лекарственные формы получают, используя соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и стерильный носитель. Составы для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в мультидозовой упаковке, с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного носителя, в случае необходимости с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать агенты для составления, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в порошковой форме для восстановления с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием. Соединение, в зависимости от используемого носителя и концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе. При получении растворов соединение может быть растворено для инъекции и подвергнуто стерилизующей фильтрации перед заполнением в подходящий пузырек или ампулу и изоляции. Предпочтительно, адъюванты, такие как местный анестетик, консерванты и буферные агенты, растворяют в носителе. Для увеличения стабильности композиция может быть заморожена после заполнения в пузырек, и вода может быть удалена под вакуумом. Парентеральные суспензии получают по существу тем же самым образом, за исключением того, что соединение суспендируют в носителе вместо растворения, и стерилизация не может быть осуществлена фильтрацией. Соединение может быть стерилизовано действием этиленоксида перед суспендированием в стерильном носителе. Предпочтительно, сурфактант или смачивающий агент включают в композицию, чтобы облегчить однородное распределение соединения.

Лосьоны могут быть составлены с водной или масляной основой и будут в целом также содержать одно или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, сгущающих агентов или красителей. Капли могут быть составлены с водной или неводной основой, также включающей одно или более диспергирующих агентов, стабилизирующих агентов, солюбилизирующих агентов или суспендирующих агентов. Они могут также содержать консервант.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут также быть составлены в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут также быть составлены как препараты депо. Такие составы длительного действия могут быть введены имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Таким образом, например, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в форме эмульсии в подходящем масле) или ионообменными смолами, или как умеренно растворимые производные, например, как умеренно растворимая соль.

Для внутриносового введения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть составлены в форме растворов для введения с помощью подходящего устройства для введения отмериваемой или унитарной дозы или, альтернативно, в форме порошкового соединения с подходящим носителем для введения с использованием подходящего устройства для доставки. Таким образом, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли этого могут быть составлены для перорального, щечного, парентерального, топического (включая глазной и носовой), депо или ректального введения, или в форме, подходящей для введения ингаляцией или вдуванием (через рот или через нос). Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть составлены для топического введения в форме мазей, кремов, гелей, лосьонов, пессариев, аэрозолей или капель (например, глазных, ушных или носовых капель. Мази и кремы могут, например, быть составлены с водной или масляной основой с добавлением подходящих сгущающих и/или желирующих агентов. Мази для введения в глаз могут быть получены стерильно с использованием стерилованных компонентов.

Антагонист TRPM8 может быть предпочтительно скомбинирован с другим фармакологически активным соединением или с двумя или более других фармакологически активных соединений, особенно в лечении воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений. Например, антагонист TRPM8, особенно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, как определено выше, может быть введено одновременно, последовательно или отдельно в комбинации с одним или более агентами, выбранными из следующих:

- опиоидный анальгетик, например, морфий, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин или пентазицин;

- нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), например, аспирин, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин или зомепирак;

- барбитуратное седативное средство, например, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секoбарбитал, талбутал, тиамилал или тиопентал;

- бензодиазепин, имеющий седативное действие, например, хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам или триазолам;

- антагонист H1, имеющий седативное действие, например, дифенгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин или хлорциклизин;

- седативное средство, такое как глутетимид, мепрбамат, метаквалон или дихлоралфеназон;

- миорелаксант скелетных мышц, например, баклофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол или орфренадин;

- антагонист рецептора NMDA, например, декстрометорфан ((+)-3-метокси-N-метилморфинан) или его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролoхинолин хинин, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновая кислота, будипин, EN-3231 (MorphiDex (зарегистрированный товарный знак), комбинированный состав морфия и декстрометорфана), топирамат, нерамексан или перзинфотел, включая антагонист NR2B, например, ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-гидроксиэтил}-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон;

- альфа-адренергический агент, например, доксазозин, тамсулозин, клонидин, гуанфацин, дексмедетомидин, модафинил или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;

- трициклический антидепрессант, например, дезипрамин, имипрамин, амитриптилин или нортриптилин;

- антиконвульсант, например, карбамазепин, ламотриджин, топирамат или вальпроат;

- антагонист тахикинина (NK), в частности, антагонист NK-3, NK-2 или NK-1, например, (альфаR,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6,13-дион (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (МК-869, апрепитант), ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);

- мускариновый антагонист, например, оксибутинин, толтеродин, пропиверин, троспий хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропий;

- селективные ингибиторы СОХ-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, вальдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб или лумиракоксиб;

- анальгетик, являющийся производным анилина, в частности, парацетамол;

- нейролептик, такой как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипрасидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, асенапин, лурасидон, амисулприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, осанетант, римонабант, меклинертант, Miraxion (зарегистрированный товарный знак) или саризотан;

- агонист (например, резинифератоксин) или антагонист (например, капсазепин) ваниллоидного рецептора;

- агонист или антагонист катионного канала транзиторного рецепторного потенциала подтипа (V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1);

- бета-адренергический агент, такой как пропранолол;

- местный анестетик, такой как мексилетин;

- кортикостероид, такой как дексаметазон;

- агонист или антагонист 5-HT рецептора, в частности, 5-HT1B/1D агонист, такой как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;

- антагонист рецептора 5-HT2A, такой как R(+)-альфа-(2,3-диметокси-фенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинметанол (MDL-100907);

- холинергический (никотиновый) анальгетик, такой как испрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (АВТ-594) или никотин;

- Трамадол (зарегистрированный товарный знак);

- ингибитор ФДЭ-V, такой как 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразолo[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразинo[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (IC-351 или тадалафил), 2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-ил-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразолo[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразолo[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразолo[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, 3-(1-метил-7- оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразолo[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;

- альфа-2-дельта лиганд, такой как габапентин, прегабалин, 3-метилгабапентин, (3-(аминометил)-бицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-(аминометил)-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S, 4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-((1-(аминометил)циклогексил)метил)-4H-[[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5-ил)метил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-(аминометил)-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-(аминометил)-5-метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота и (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;

- каннабиноид;

- антагонист метаботропного глутаматного рецептора подтипа 1 (mGluR1);

- ингибитор обратного захвата серотонина, такой как сертралин, сертралиновый метаболит деметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (десметиловый метаболит флуоксетина), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, циталопрамовый метаболит десметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;

- ингибитор обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), такой как мапротилин, лофепрамин, миртазапин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупропион, бупропионовый метаболит гидроксибупропион, номифенсин и вилоксазин (Vivalan (зарегистрированный товарный знак)), в частности, селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как ребоксетин, в частности, (S,S)-ребоксетин;

- двойной ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина, такой как венлафаксин, венлафаксиновый метаболит O-десметилвенлафаксин, кломипрамин, кломипраминовый метаболит десметилкломипрамин, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;

- ингибитор индуцибельной оксидсинтазы азота (iNOS), такой как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-L-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)-амино]этил]-4,4-диоксо-L-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-L-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)-бутил]тио]-5-хлор-3-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбонитрил, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин или гуанидиноэтилдисульфид;

- ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донепезил;

- антагонист простагландина E2 подтипа 4, такой как N-(EP4) [({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо-[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)-карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

- антагонист лейкотриена B4; такой как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидрокси-хроман-7-ил)-циклопентанкарбоновая кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]-валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870,

- ингибитор 5-липооксигеназы, такой как зилеутон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-ил])фенокси-метил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138) или (3-пиридилметил)2,3,5-триметил-6-1,4-бензохинон (CV-6504);

- блокатор натриевого канала, такой как лидокаин;

- блокатор кальциевого канала, такой как зиконотид, зонисамид, мибефрадил;

- 5-HT3 антагонист, такой как ондансетрон;

- химиотерапевтическое средство, такое как оксалиплатин, 5-фтороурацил, лейковорин, паклитаксел;

- антагонист пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP);

- антагонист брадикинина (BK1 и BK2);

- блокатор потенциал-зависимого натриевого канала (Nav1,3, Nav1,7, Nav1,8);

- блокатор потенциал-зависимого кальциевого канала (N-тип, T-тип);

- антагонист P2X (рецептор АТФ типа ионного канала);

- антагонист чувствительного к кислоте ионного канала (ASIC1a, ASIC3);

- антагонист ангиотензина AT2;

- антагонист рецептора хемокина CCR2B;

- ингибитор катепсина (B, S, K);

- агонист или антагонист рецептора сигма1;

- кальций/магний

- goshajinkigan

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Такие комбинации обеспечивают значительные преимущества, включая синергическую активность, в терапии.

Композиция может содержать от 0,1% до 99 вес.%, предпочтительно от 10 до 60 вес.%, активного вещества, в зависимости от способа введения. Доза соединения, используемого в лечении вышеупомянутых нарушений, варьирует обычным способом в зависимости от серьезности нарушений, массы тела пациента и других подобных факторов.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтической композиции включает диапазон доз от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 3000 мг, в частности, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг или, более конкретно, от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента в режиме приблизительно один раз в сутки или несколько раз в сутки, например, два, три или четыре раза в стуки для среднего (массой 70 кг) человека; хотя для специалиста очевидно, что терапевтически эффективное количество для активных соединений по изобретению варьирует в зависимости от подвергаемых лечению заболеваний, синдромов, состояний и нарушений.

Для перорального введения фармацевтическая композиция предпочтительно может быть представлена в форме таблеток, содержащих приблизительно 0,01, приблизительно 10, приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250 и приблизительно 500 миллиграммов соединения по изобретению в качестве активного ингредиента.

Предпочтительно, соединение формулы (I) может быть введено в единственной суточной дозе, или полная суточная доза может вводиться в раздельных дозах два, три и четыре раза в сутки.

Оптимальные дозировки соединения формулы (I) для введения могут быть легко определены и варьируют в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, силы действия препарата и стадии заболевания, синдрома, состояния или нарушения. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, включая возраст, массу тела, диету пациента и время введения, приводят к необходимости в приспособлении дозы для достижения подходящего терапевтического уровня.

Вышеупомянутые дозировки являются, таким образом, примерами для среднего случая. Могут, безусловно, иметь место отдельные случаи, в которых требуются более высокие или более низкие диапазоны доз, и такие случаи находятся в рамках этого изобретения.

Соединения формулы (I) могут быть введены в любой(любом) из вышеописанных композиций и режимов введения или посредством композиций и режимов введения, обычных в данной области техники, когда требуется использование соединения формулы (I).

Как антагонисты ионного канала TRPM8, соединения формулы (I) могут быть использованы в способах лечения и профилактики заболевания, синдрома, состояния или нарушения у пациента, включая животное, млекопитающее и человека, в которых заболевание, синдром, состояние или нарушение вызваны модуляцией рецепторов TRPM8. Такие способы включают, состоят из и по существу состоят из введения пациенту, включая животное, млекопитающее и человека, которому требуется такое лечение или профилактика, терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I). В частности, соединения формулы (I) могут быть использованы для профилактики или лечения боли или заболеваний, синдромов, состояний или нарушений, причиняющих такую боль, или легочной или сосудистой дисфункции. Более конкретно, соединения формулы (I) могут быть использованы для профилактики или лечения воспалительной боли, воспалительных аллергических состояний, нейропатической боли, тревоги, депрессии и сердечно-сосудистого заболевания, осложняющегося под действием холода, включая периферическое сосудистое заболевание, сосудистую гипертензию, легочную гипертензию, болезнь Рейно и заболевание коронарных артерий, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Примеры воспалительной боли включают боли вследствие заболевания, состояния, синдрома, нарушения или болевого статуса, включая воспалительное заболевание кишечника, висцеральную боль, мигрень, послеоперационную боль, остеоартрит, ревматоидный артрит, боль в спине, боль в пояснице, боль в суставах, боль в животе, боль в груди, родовые боли, скелетно-мышечные заболевания, кожные заболевания, зубную боль, изжогу, ожог, солнечный ожог, змеиный укус, укус ядовитой змеи, укус паука, укус насекомого, нейрогенный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, инфекцию мочевых путей, ринит, контактный дерматит/гиперчувствительность, зуд, экзему, фарингит, воспаление слизистой оболочки, энтерит, синдром раздраженной толстой кишки, синдром Рейно, холецистит, панкреатит, болевой синдром при постмастэктомии, менструальную боль, эндометриоз, синусовую головную боль, тензионную головную боль или арахноидит.

Одним типом воспалительной боли является воспалительная гипералгезия, которую можно далее различить как воспалительную соматическую гипералгезию или воспалительную висцеральную гипералгезию. Воспалительная соматическая гипералгезия может быть охарактеризована наличием воспалительного гипералгезического статуса, при котором имеет место гиперчувствительность к термическим, механическим и/или химическим стимулам. Воспалительная висцеральная гипералгезия может также быть охарактеризована наличием воспалительного гипералгезического статуса, при котором имеет место увеличенная висцеральная раздражительность.

Примеры воспалительной гипералгезии включают заболевание, синдром, состояние, нарушение или болевой статус, включая воспаление, остеоартрит, ревматоидный артрит, боль в спине, боль в суставах, боль в животе, скелетно-мышечные заболевания, кожные заболевания, послеоперационную боль, головные боли, зубную боль, ожог, солнечный ожог, укус насекомого, нейрогенный мочевой пузырь, недержание мочи, интерстициальный цистит, инфекцию мочевых путей, кашель, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, ринит, контактный дерматит/гиперчувствительность, зуд, экзему, фарингит, энтерит, синдром раздраженной толстой кишки, синдром Рейно, воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения воспалительной соматической гипералгезии, при которой имеет место гиперчувствительность к термическим, механическим и/или химическим стимулам, включающему стадию введения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения воспалительной висцеральной гипералгезии, при которой имеет место увеличенная висцеральная раздражительность, включающему, состоящему из, и/или по существу состоящему из стадии введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения нейропатической холодовой аллодинии, при которой имеет место гиперчувствительность к охлаждающим стимулам, включающему, состоящему из, и/или по существу состоящему из стадии введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I).

Примеры состояния воспалительной гиперчувствительности включают недержание мочи, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, кашель, астму, ринит и носовую аллергию, зуд, контактный дерматит и/или кожную аллергию и хроническую обструктивную болезнь легких.

Примеры нейропатической боли включают боли вследствие заболевания, синдрома, состояния, нарушения или болевого статуса, включая рак, неврологические расстройства, хирургию на позвоночном столбе и периферических нервах, опухоль головного мозга, травматическое повреждение головного мозга (TBI), травму спинного мозга, синдром хронической боли, фибромиалгию, синдром хронической усталости, невралгию (тройничную невралгию, языкоглоточную невралгию, постгерпетическую невралгию и каузалгию), волчанку, саркоидоз, периферическую невропатию, двустороннюю периферическую невропатию, диабетическую невропатию, центральную боль, невропатии, связанные с повреждением спинного мозга, инсульт, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, седалищный неврит, невралгию челюстного сустава, периферический неврит, полиневрит, боль культи, фантомную боль, переломы костей, нейропатическую боль в полости рта, боль Шарко, комплексный регионарный болевой синдром I и II (CRPS I/II), радикулопатию, синдром Гийена-Барре, парестетическую мералгию, синдром жжения рта, оптический неврит, постлихорадочный неврит, мигрирующий неврит, сегментальный неврит, неврит Гомбо, нейронит, цервикобрахиальную невралгию, черепную невралгию, невралгию при синдроме коленчатого ганглия, языкоглоточную невралгию, невралгию при мигрени, идиопатическую невралгию, межреберную невралгию, грудную невралгию, невралгию Мортона, невралгию носового нерва, затылочную невралгию, эритромелалгию, невралгию Слудера, невралгию крылонебного узла, супраорбитальную невралгию, вульводинию, или невралгию видиева нерва.

Одним типом нейропатической боли является нейропатическая холодовая аллодиния, которая может быть охарактеризована наличием ассоциированного с невропатией аллодинического статуса, при котором имеет место гиперчувствительность к охлаждающим стимулам. Примеры нейропатической холодовой аллодинии включают аллодинию вследствие заболевания, состояния, синдрома, нарушения или болевого статуса, включая нейропатическую боль или невралгию, боль, являющуюся результатом хирургии или травмы позвоночного столба и периферического нерва, травматического повреждения головного мозга (TBI), тройничную невралгию, постгерпетическую невралгию, каузалгию, периферическую невропатию, диабетическую невропатию, центральную боль, инсульт, периферический неврит, полиневрит, комплексный регионарный болевой синдром I и II (CRPS I/II) и радикулопатию.

Примеры тревоги включают социальное беспокойство, посттравматическое стрессовое расстройство, фобии, социальную фобию, специальные фобии, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство, тревожное расстройство, вызванное разлукой, и генерализованное тревожное расстройство.

Примеры депрессии включают глубокую депрессию, биполярное расстройство, сезонное аффективное расстройство, постнатальную депрессию, маниакальную депрессию и биполярную депрессию.

Общий синтез

По всему тексту настоящей заявки следующие сокращения используются со следующими значениями:

AcOH: Уксусная кислота

Водн.: водный раствор

BINAP: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

tBuXPhos: 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил

CDI: Карбонилдиимидазол

Cs2CO3: карбонат цезия

DABCO: 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан

DavePhos: 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил

DABCO: 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан

DBU: 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

DCM: дихлорметан

DEAD: диэтилазодикарбоксилат

DIPEA: диизопропилэтиламин

DMF: N,N-диметиформамид

DMA: N,N-диметилацетамид

DME: 1,2-диметоксиэтан

ДМСО: диметилсульфоксид

Перйодинан Десса-Мартина: 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он

ESI: ионизация с электрораспылением

Et: этил

EtOAc: этилацетат

EtOH: этанол

экв.: эквивалент

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

INT: промежуточный

IPE: изопропиловый эфир

K2CO3: карбонат калия

K3PO4: фосфат калия

KO t-Bu: трет-бутоксид калия

LC: жидкостная хроматография

LDA: диизлпропиламид лития

LG: уходящая группа

tR: время удерживания

Me: метил

MeCN: ацетонитрил

MeOH: метанол

Мин.: минута

NaHCO3: бикарбонат натрия

Na2SO4: сульфат натрия

Na2S2O3: тиосульфат натрия

NaO t-Bu: трет-бутоксид натрия

МГц: мегагерц

Т.пл.: температура плавления

MS: масс-спектрометрия

NMP: N-метил-2-пирролидон

ЯМР: ядерный магнитный резонанс

Oxone (зарегистрированный товарный знак): пероксимоносульфат калия

PG: защитная группа

Pd2(dba)3: трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)

Pd(OAc)2: ацетат палладия (II)

PdCl2(dppf) CH2Cl2: аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана

PdCl2(Amphos)2: бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II)

PEPPSI(товарный знак)-IPr: [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)палладий(II) дихлорид

Pd(PPh3)4: тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)

POCl3: оксихлорид фосфора(V)

колич.: количественный

rt: комнатная температура

насыщ.: насыщенный

TEA: триэтиламин

TFA: трифторуксусная кислота

THF: тетрагидрофуран

THP: 2-тетрагидропиранил

p-TsOH: п-толуолсульфоновая кислота

XPhos: 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил

Xantphos: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен

Термин «основание» не ограничен какой-либо особой природой используемых оснований, и любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа, может равным образом использоваться здесь. Примеры таких оснований включают: гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид бария; гидриды щелочного металла, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; алкоксиды щелочного металла, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; карбонаты щелочного металла, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; гидрокарбонаты щелочного металла, такой как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинoпиридин, пиколин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), лутидин и колидин; амиды щелочного металла, такие как амид лития, амид натрия, амид калия, литий диизопропил амид, калий диизопропил амид, натрий диизопропил амид, литий бис(триметилсилил)амид и калий бис(триметилсилил)амид. Из них предпочтительными являются триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, DBN, DABCO, пиридин, лутидин, колидин, карбоната натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидроксид калия, фосфат калия, гидроксид бария и карбонат цезия.

Реакции обычно и предпочтительно производят в присутствии инертного растворителя. Нет никакого особого ограничения в отношении природы растворителя, который будет использоваться, при условии, что он не имеет никакого неблагоприятного эффекта на реакцию или используемые реактивы и что он может растворять реактивы по меньшей мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничены ими: галогензамещенные углеводороды, такие как DCM, хлороформ, тетрахлорид углерода и дихлорэтан; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропил эфир, THF и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол; амиды, такие как DMF, DMA и триамид гексаметилфосфора; амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинoпиридин, N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол; нитрилы, такие как ацетонитрил и бензонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО) и сульфолан; кетоны, такие как ацетон и диэтилкетон. Из этих растворителей предпочтительными являются, включительно, но не ограничиваясь ими, DMF, DMA, ДМСО, THF, простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, ацетонитрил, DCM, дихлорэтан и хлороформ.

Примеры

Изобретение иллюстрируется следующими неограничивающими примерами, в которых, если не указано иное: все реактивы являются коммерчески доступными, все операции осуществляют при комнатной температуре или при температуре среды, то есть, в диапазоне приблизительно 18-25°C; выпаривание растворителя осуществляют, используя ротационный испаритель при пониженном давлении с температурой ванны до приблизительно 60°C; реакции проверяют тонкослойной хроматографией (TLC), и времена реакции даны только для иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждает по меньшей мере один из следующих методов: TCL (предварительно покрытые силикагелем Merck 60 F254 планшеты для TLC или предварительно покрытые Merck NH2 F254 планшеты для HPTLC), масс-спектрометрия или ядерный магнитный резонанс (ЯМР). Микроволновую реакцию проводят с использованием Intiator (зарегистрированный товарный знак) Sixty (Biotage). Выходы приведены только в иллюстративных целях. Системы колоночной хроматографии проводят с использованием флэш-хроматографии Yamazen и Biotage (SP1, Isolera one). Флэш-хроматографию на колонке проводят, используя силикагель Merck 60 (230-400 меш ASTM), Fuji Silysia Chromatorex (зарегистрированный товарный знак) DM2035 (тип амино, 30-50 микрометров), силикагель Biotage (32-63 мм, KP-Sil), аминосвязанный силикагель Biotage (45-75 мм, KP-NH), Wakogel (зарегистрированный товарный знак) C-300HGT, колонка Hi-Flash (зарегистрированный товарный знак) (YAMAZEN, силикагель, 40 микрометров, 60 ангстремов), колонка Hi-Flash (зарегистрированный товарный знак) (YAMAZEN, амино, 40 микрометров, 60 ангстремов). Анализ LCM для промежуточных соединений и Примеров осуществляют с использованием Waters 2695 Alliance HPLC с масс-спектрометром 2000 ZQ и детектором 2996 PDA. Условия анализа (Способ-A, способ-B, способ-C, способ-D, способ-E и способ-F) являются следующими.

Условия для способа-A, способа-B и способа-C:

Колонка Waters XTerra C18 2,1×30 мм, 3,5 мкм
Температура колонки 45°C
Скорость потока 0,5 мл/мин.
PDA детекция Сканирование при 210-400 нм (выделенная длина волны: 254 нм)
MS детекция ESI положительный & отрицательный режим
Мобильные фазы А: MeCN (для ВЭЖХ)
В: 0,5% водн. HCO2H
С: 0,2% водн. NH3
D: H2O (вода Milli-Q)

Способ А
Время (мин) А(%) В(%) С(%) D(%)
0 4 4,8 4,8 86,4
2 96 0,2 0,2 3,6
Время прогона: 4 мин.
Способ В
Время (мин) А(%) В(%) С(%) D(%)
0 4 0 4,8 91,2
2 96 0 0,2 3,8
Время прогона: 4 мин.
Способ С
Время (мин) А(%) В(%) С(%) D(%)
0 32 3,4 3,4 61,2
2 96 0,2 0,2 3,6
Время прогона: 4 мин.

Условия для способа-D и способа-E:

Колонка Waters SunFire C18 4,6×50 мм, 5 мкм
Температура колонки 45°C
Скорость потока 0,8 мл/мин.
PDA детекция Сканирование при 210-400 нм (выделенная длина волны: 215 нм)
MS детекция ESI положительный & отрицательный режим
Мобильные фазы А: MeCN (для ВЭЖХ)
В: 0,5% водн. HCO2H
С: 0,2% водн. NH3
D: H2O (вода Milli-Q)

Способ D
Время (мин) А(%) В(%) С(%) D(%)
0 5 2,5 2,5 90
0,5 5 2,5 2,5 90
3,5 95 2,5 2,5 0
4 95 2,5 2,5 0
Время прогона: 4,5 мин.
Способ Е
Время (мин) А(%) В(%) С(%) D(%)
0 5 0 5 90
0,5 5 0 5 90
3,5 95 0 5 0
4 95 0 5 0
Время прогона: 4,5 мин.

Очистку соединений, используя ВЭЖХ (препаративную LCM), осуществляли с использованием следующих оборудования и условий.

Аппаратура; система Waters MS-trigger AutoPurification (товарный знак)

Колонка; Waters XTerra C18, 19×50 мм, частицы 5 микрометров

Условия A: Метанол или ацетонитрил/0,01% (об./об.) водный раствор аммиака

Условия B: Метанол или ацетонитрил/0,05% (об./об.) водный раствор муравьиной кислоты

Данные масс-спектрометрии с низкой разрешающей способностью (ESI) получали с использованием следующих оборудования и условий: Аппаратура; Waters Alliance HPLC на масс-спектрометре ZQ или ZMD и ультрафиолетовом детекторе. Данные LC/MS/MS определяли на тройном четырехполюсном масс-спектрометре (AB SCIEX API4000) с ВЭЖХ (серия Agilent 1100) и автоматической пипеткой (AMR CTC-PAL). Данные ЯМР определяли при 270 МГц (спектрометр JEOL JNM-LA 270), 300 МГц (JEOL JNM-LA300) или 600 МГц (Bruker Avance 600), используя дейтерированный хлороформ (99,8% D) или диметилсульфоксид (99,9% D) в качестве растворителя, если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TM) в качестве внутреннего стандарта в миллионных долях (м.д.); обычные используемые сокращения: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, ушир.=уширенный и т.д. Химические символы имеют свои обычные значения; M (моль на литр), л (литр(ы)), мл (миллилитр(ы)), г (грамм(ы)), мг (миллиграмм(ы)), моль (моль), ммоль (миллимоль).

Каждому полученному соединению обычно присваивали название с использованием ChemBioDraw (Ultra, версия 12,0, CambridgeSoft).

Условия для определения времени удерживания ВЭЖХ:

Способ: QC1

Аппаратура: Waters ACQUITY Ultra Performance LC с детектором TUV и масс-спектрометром ZQ

Колонка: Waters ACQUITY C18, 2,1×100 мм, размер частиц 1,7 микрометра

Температура колонки: 60°C

Скорость потока: 0,7 мл/мин.

Время разгона: 3 мин.

УФ детекция: 210 нм

MS детекция: ESI положительный/отрицательный режим

Мобильные фазы:

A1: 10 мМ ацетата аммония

B1: ацетонитрил

Программа градиента: (QC_нейтральный_полный_3 мин)

Время (мин.) А1(%) В1(%)
0 95 5
0,1 95 5
1,8 5 95
2,3 95 5

Способ: QC2

Аппаратура: Waters 2795 Alliance HPLC с масс-спектрометром ZQ2000 и детектором 2996 PDA

Колонка: XBridge C18, 2,1×50 мм, размер частиц 3,5 микрометра

Температура колонки: 45°C

Скорость потока: 1,2 мл/мин.

Время разгона: 4,5 мин.

УФ детекция: сканирование 210-400 нм

MS детекция: ESI положительный/отрицательный режим

Мобильные фазы:

A: Вода

B: MeCN

C: 1%-й водный раствор HCO2H

D: 1%-й водный раствор NH3

Программа градиента:

Время (мин.) А(%) В(%) С(%) D(%)
0 85 10 2,5 2,5
0,2 85 10 2,5 2,5
3,2 0 95 2,5 2,5
3,7 0 95 2,5 2,5
3,71 85 10 2,5 2,5
4,5 85 10 2,5 2,5

Все-азаспиропроизводные формулы (I) могут быть получены с помощью процедур, описанных в общих методиках, представленных ниже, или некоторыми способами, описанными в части синтеза в Примерах и части синтеза в Промежуточных соединениях, или их обычными модификациями. Настоящее изобретение также охватывает любой один или более этих способов получения-азаспиропроизводных формулы (I), в дополнение к любым новым промежуточным соединениям, используемым там.

В следующих общих способах дескрипторы имеют значения, как определено ранее для-азаспиропроизводных формулы (I), если не указано иное.

Схема 1: Синтез соединения формулы (I) через соединение формулы (III)

{Хим. 4}

В этой схеме 1-азаспиросоединение общей формулы (I) может быть получено реакцией N-алкилирования-азаспиросоединения формулы (II) соединением альфа-галогенкетона формулы (III) в присутствии основания в инертном растворителе. Предпочтительное основание выбирают из, например, но не ограничиваясь ими: гидроксида, алкоксида, карбоната, галогенида или гидрида щелочного или щелочноземельного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, фторид калия, гидрид натрия или гидрид калия; или амина, такого как ТЕА, трибутиламин, диизопропилэтиламин, 2,6-лутидин, пиридин или 4-диметиламинопиридин. Примеры подходящих инертных водных или неводных органических растворителей включают: простые эфиры, такие как THF или 1,4-диоксан; ацетон; N,N-диметилформамид; ДМСО; галогензамещенные углеводороды, такие как DCM, 1,2-дихлорэтан или хлороформ; и пиридин; или их смеси. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от -80°C до 200°C, предпочтительно в диапазоне от -10°C до 150°C. Времена реакции, в целом, составляют от 10 минут до 4 дней, предпочтительно от 10 минут до 24 ч. Микроволновая печь может в случае необходимости использоваться для увеличения скорости реакции.

Схема 2: Синтез соединения формулы (I) через соединение формулы (III)

{Хим. 5}

В схеме 2 соединение общей формулы (IV) может быть получено из соединения (III) с использованием подходящего восстанавливающего реагента (например, боргидрида натрия) в инертном растворителе (например, метаноле). Затем соединение общей формулы (V) может быть получено из соединения (IV) N-алкилированием, описанным в общем способе синтеза в схеме 1, Наконец, соединение общей формулы (I) может быть получено из соединения (V) с использованием подходящего окисляющего реагента (например, реактива Десса-Мартина) в инертном растворителе (например, дихлорметане).

Схема 3: Синтез соединения формулы (I-a) через соединение формулы (VI)

{Хим. 6}

В схеме 3 соединение общей формулы (I-a) может быть получено реакцией кросс сочетания галогенида формулы (VI) с бороновым (или бороновым сложным эфиром) соединением формулы (VII) в органическом растворителе или водно-органической смеси co-растворителей в условиях сочетания в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла и в присутствии или в отсутствие основания. В R'wB R' обозначает, ОH, O-низший алкил или фтор, и w равен 2 или 3, B обозначает атом бора. В качестве конкретных значений заместителя описаны B(OH)2, B(O-низший алкил)2, B(низший алкил)2, трифторборат калия (BF3-)(BF3K), но когда B(O-низший алкил)2 может образовывать циклическое кольцо между низшими алкильными группами. Кроме того, соединение общей формулы (I-a) может также быть получено той же самой реакцией кросс сочетания из галогенида формулы (IX) с бороновым (или бороновым сложным эфиром) соединением формулы (VIII), преобразованным из галогенида формулы (VI). Бороновые (или бороновый сложный эфир) соединения формулы (VII) и (VIII) используются как изолированные реактивы или реактивы, полученные in situ, для реакции кросс сочетания.

Примеры подходящих катализаторов на основе переходного металла включают: тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорид, медь (0), ацетат меди (I), бромид меди (I), хлорид меди (I), йодид меди (I), оксид меди (I), трифторметансульфонат меди (II), ацетат меди (II), бромид меди (II), хлорид меди (II), йодид меди (II), оксид меди (II), трифторметансульфонат меди (II), ацетат палладия (II), хлорид палладия (II), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий (II), бис(дибензилиденацетон)палладий (0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) дихлорид. Предпочтительными катализаторами являются тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорид, палладий (II) ацетат, палладий (II) хлорид, бис(ацетонитрил)дихлорпалладий (0), бис(дибензилиденацетон)палладий (0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) и [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) дихлорид.

Примеры подходящего органического растворителя для безводного растворителя и водно-органической смеси co-растворителей включают: THF; 1,4-диоксан; DME; DMF; ацетонитрил; спирты, такие как метанол или этанол; галогензамещенные углеводороды, такие как DCM, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или тетрахлорид углерода; и простой диэтиловый эфир. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии или в отсутствие основания, такого как гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и фосфат калия. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего вспомогательного агента. Примеры таких вспомогательных агентов включают: трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, три-2-фурилфосфин, три-o-толилфосфин, 2-(дихлоргексилфосфино)бифенил, трифениларсин, тетрабутиламмоний хлорид, тетрабутиламмоний фторид, ацетат лития, хлорид лития, триэтиламин, метоксид калия или натрия, гидроксид натрия, карбонат цезия, трикалий фосфат, карбонат натрия, бикарбонат натрия и/или йодид натрия. Реакция может быть осуществлена при температуре от 0°C до 200°C, более предпочтительно от 20°C до 150°C. Времена реакции, в целом, составляют от 5 минут до 96 ч, более предпочтительно от 30 минут до 24 ч. В альтернативном случае реакция может быть осуществлена в микроволновой системе в присутствии основания в инертном растворителе. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от 100°C до 200°C, предпочтительно в диапазоне от 120°C до 150°C. Времена реакции, в целом, составляют от 10 минут до 3 ч, предпочтительно от 15 минут до 1 ч. Кроме кросс сочетания Сузуки-Мияура, показанного выше, может использоваться реакция кросс сочетания Стилле с использованием триалкилолова вместо заместителя R'wB и реакция сочетания Негиши с использованием цинкгалогенида, в которой в качестве галогена может использоваться хлор, бром, йодид вместо заместителя R'wB.

Схема 4: Синтез соединения формулы (III) через соединение формулы (X) и (XI)

{Хим. 7}

На стадии 1 со схемы 4 соединение альфа-галогенкетона общей формулы (III) может быть получено реакцией альфа-галогенирования (Hal=Cl, Br, I) соединения (X) с использованием подходящего галогенирующего реагента. В качестве подходящего галогенирующего реагента можно назвать, например, бром, хлор, йодид, сульфурил хлорид, бромоводород, N-бромсукцинимид (NBS), бромид меди (II), 5,5-дибром-2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан, триметилфениламмоний трибромид, бензилтриметиламмоний трибромид, и бензилтриметиламмоний дихлорйодат. В качестве подходящего органического растворителя может использоваться, например, уксусная кислота, 25%-й раствор гидробромид-уксусная кислота, 48%-й раствор бромида водорода, дисульфид углерода, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид (DMF), галогензамещенный углеводород, такой как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорид углерод. Длительность реакции составляет приблизительно от 5 минут до 96 ч и обычно приблизительно от 30 минут до 24 ч. Температура реакции составляет приблизительно от 0°C до 250°C и обычно приблизительно от 30°C до 150°C. Далее, на стадии 2 со схемы 4, соединение альфа-галогенкетона общей формулы (III) может также быть получено из соединения сложного эфира (XI) согласно процедуре, описанной в Tetrahedron Letters, 38, 3175, 1997, Как правило, соединение формулы (III) получают реакцией с соединением сложного эфира (XI) в условиях йодхлорметана и диизопропиламида лития (LDA) в тетрагидрофуране (THF) при -78°C.

Схема 5: Синтез соединения формулы (XIII) через соединение формулы (XII)

{Хим. 8}

В схеме 5 соединение альфа-галогенкетона общей формулы (XIII) может быть получено реакцией Фриделя-Крафтса пиррольного соединения (XII) с использованием хлорацетил хлорида и подходящей кислоты Льюиса (например, алюминий хлорида) в инертном растворителе (например, дихлорметане).

Схема 6: Синтез соединения формулы (XV) через соединение формулы (XIV)

{Хим. 9}

В схеме 6, соединение общей формулы (XV) (общая формула (II): RA и RB обозначают оксо, X обозначает NH) может быть получено из соединений общей формулы (XIV) с помощью методологии (Реакция Бухерера-Бергса), описанной в литературе (например, Chem. Rev., 46 (3), pp 403-470, 1950). Как правило, соединение формулы (XV) получают реакцией кетонного соединения формулы (XIV) в условиях цианида калия (или триметилсилил цианида) и карбоната аммония в смеси этанол/вода (1:1 об./об.) при 70°C в течение 20 ч.

Схема 7: Синтез соединения формулы (XVII) через соединение формулы (XIV)

{Хим. 10}

В Схеме 7, соединение формулы (XVII) (общая формула (II): RA и RB обозначают оксо, и X обозначает O) может быть получено из цианогидринового соединения общей формулы (XVI). Соединение формулы (XVI) может быть получено из кетонного соединения общей формулы (XIV) в условиях триметилсилил цианида и каталитического йодида цинка (II) с последующим удалением защитной группы для группы O-триметилсилила в кислотных условиях на стадии 1, Далее, соединение формулы (XVI) может быть преобразовано в производное 2,4-оксазолидиндиона формулы (XVII) согласно процедуре, описанной в Synthesis, p 697 (1991). Как правило, соединение формулы (XVII) получают реакцией соединения формулы (XVI) с хлорсульфонил изоцианатом с последующим кислотным гидролизом на стадии 2.

Схема 8: Синтез соединения формулы (XX) через соединение формулы (XVIII)

{Хим. 11}

В Схеме 8, соединение общей формулы (XX) (общая формула (II): RA и RB обозначают водород, и X обозначает O) может быть получено из соединения общей формулы (XVIII) (промежуточное соединение формулы (XVI)). Соединение общей формулы (XIX) может быть получено в условиях восстановительной реакции при помощи восстанавливающего реагента, такого как комплекс боран-диметилсульфид, на этой стадии 1, Далее, соединение общей формулы (XIX) может быть преобразовано в производное оксазолидин-2-она формулы (XX) реакцией с 1,1'-карбонилдиимидазолом (CDI) на этой стадии 2.

Схема 9: Синтез соединения формулы (XXIV) через соединение формулы (XIV)

{Хим. 12}

В Схеме 9, соединение общей формулы (XXIV) (общая формула (II): RА обозначает алкил; RB обозначает водород или алкил, и X обозначает O) может быть получено из соединения общей формулы (XIV). Соединение общей формулы (XXIII) может быть получено реакцией Реформатского активированного реагента (XXI), полученного из металлического цинка и производных сложного эфира альфа-бромуксусной кислоты с соединением общей формулы (XIV) на этой стадии 1 с последующим щелочным гидролизом соединения общей формулы (XXII). Далее, соединение общей формулы (XXIII) может быть преобразовано в производное оксазолидин-2-она формулы (XXIV) реакцией с дифенилфосфорил азидом (DPPA) на этой стадии 2.

Схема 10: Синтез соединения формулы (XXVIII) через соединение формулы (XXV) и (XXVII)

{Хим. 13}

В схеме 10 соединение общей формулы (XXVIII) может быть получено реакцией галогенида формулы (XXV) с соединением формулы (XXVI) (стадия 1). Альтернативно соединение общей формулы (XXVIII) может быть также получено реакцией фенола формулы (XXVII) с соединением формулы (IX) (стадия 2) при помощи процедуры, выбранной из катализируемой палладием реакции сочетания, реакции нуклеофильного замещения и реакции Ульмана. Реакция сочетания может быть осуществлена комбинацией подходящих катализатора на основе палладия, лиганда и основания в органическом растворителе или водно-органической смеси co-растворителей. Примеры подходящих катализаторов на основе переходного металла включают: палладий (II) ацетат, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) и [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил) палладий (II) дихлорид. Примеры подходящего органического растворителя для безводного растворителя и водно-органической смеси co-растворителей включают: THF; DME; 1,4-диоксан; DMF; ацетонитрил и спирты, такие как метанол, этанол и трет-бутиловый спирт. Примеры подходящего основания включают: бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего лиганда. Примеры таких лигандов включают: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил (DavePhos), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos). Реакция нуклеофильного замещения может быть осуществлена в органическом растворителе или водно-органической смеси co-растворителей в условиях сочетания в присутствии основания. Примеры подходящего органического растворителя включают N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и N-метил-2 пирролидинон. Примеры подходящего основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, гидрид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия. Кроме того, реакция Ульмана может быть осуществлена в условиях сочетания при помощи подходящего реактива на основе меди, лиганда и основания в органическом растворителе. В качестве подходящего реактива на основе меди, например, может использоваться йодид меди (I), бромид меди (I) и хлорид меди (I). В качестве подходящего лиганда и основания можно назвать, например, лиганд, такой как N,N-диметилглицин, L-пролин, N,N'-диметилэтилендиамин и транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин, и основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия. Примеры подходящего органического растворителя включают THF, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и N-метил-2 пирролидинон. Эта реакция может быть осуществлена при температуре от 20°C до 200°C, более предпочтительно от 100°C до 160°C. Времена реакции, в целом, сосотавляют от 5 минут до 96 ч, более предпочтительно от 30 минут до 24 ч. В альтернативном случае реакция может быть осуществлена в микроволновой системе в присутствии основания в инертном растворителе. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от 100°C до 200°C, предпочтительно в диапазоне от 120°C до 150°C. Времена реакции, в целом, составляют от 10 минут до 3 ч, предпочтительно от 15 минут до 1 ч.

Схема 11: Синтез соединения формулы (XXXII) через соединение формулы (XXV)

{Хим. 14}

В схеме 11 соединение общей формулы (XXXII) может быть получено реакцией галогенида формулы (XXV) с соединением формулы (XXIX), (XXX) или (XXXI) при помощи процедуры, выбранной из катализируемой палладием реакции сочетания, реакции нуклеофильного замещения или реакции Ульмана согласно общему способу синтеза, представленному в схеме 10.

Получение промежуточного соединения

Промежуточное соединение 1-1-А (INT-1-1-А): 8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 15}

Смесь 4,4-дифторциклогексана (3,00 г, 22,37 ммоль), цианида калия (2,91 г, 44,7 ммоль) и карбоната аммония (8,60 г, 89,0 ммоль) в смеси этанол/вода (1:1 об./об., 90 мл) нагревали при 70°C в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры органический растворитель (этанол) выпаривали в вакууме до половины объема. Остаток разбавляли холодной водой (250 мл) и перемешивали в течение 60 минут. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и высушивали в вакуумном насосе при 40°C (внутренняя температура) с использованием пентоксида фосфора с получением целевого соединения (3,75 г, твердое вещество сероватого цвета).

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 10,77 (ушир.с, 1H), 8,53 (с, 1H), 2,20-1,65 (м, 8H).

Следующее гидантоиновое производное (INT-1-2-А) получали согласно процедуре (INT-1-1-А) из известных или синтезированных кетонных производных, представленных в Таблице 1.

Таблица 1
Кетоны Гидантоины Выход и аналитические данные
4,7% Выход (твердое вещество белого цвета)
1H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): дельта 10,50 (ушир.с, 1H), 8,37 (с, 1H), 2,50-2,30 (м, 2H), 2,05-1,35 (м, 12H)

Промежуточное соединение 1-3-А (INT-1-3-А): 8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 16}

Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной в Synthesis, p 697 (1991), из 4,4-дифтор-1 гидроксициклогексанкарбонитрила (495 мг, 3,07 ммоль) и хлорсульфонил изоцианата (281 мкл, 3,23 ммоль) и триэтиламина (450 мкл, 3,23 ммоль) в безводном бензоле (10 мл), получая продукт (600 мг, 95%-й выход) в форме твердого вещества желтоватого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 12,01 (ушир.с, 1H), 2,25-1,85 (м, 8H).

{0001}

Промежуточное соединение 1-4-А (INT-1-4-А): 8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 17}

Смесь 1-(аминометил)-4,4-дифторциклогексанол гидрохлорида (5,15 г, 25,5 ммоль), CDI (12,42 г, 77 ммоль) и триэтиламина (7,68 мл, 51,1 ммоль) в THF (100 мл) нагревали при 75°C в течение 20 ч. К этой смеси добавляли 2М водный раствор NaOH (6 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь экстрагировали DCM (×3), и объединенные органические экстракты упаривали в вакууме, получая желтое масло. Сырой продукт растворяли в DCM (300 мл) и промывали 2М водным раствором HCl (×1), затем насыщенным раствором NaHCO3, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт (твердое вещество желтоватого цвета), который очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (100 г), элюируя 65-100% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (3,34 г, 68%-й выход) в форме твердого вещества белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 5,79 (ушир.с, 1H), 3,38 (с, 2H), 2,35-1,75 (м, 8H).

Промежуточное соединение 1-5-А (INT-1-5-А): 8,8-дифтор-2 азаспиро[4.5]декан-1,3-дион

{Хим. 18}

<Стадия 1>: промежуточное соединение 1-5-1 (INT-1-5-1): этил-2-циано-2-(4,4-дифторциклогексилиден)ацетат

{Хим. 19}

Смесь 4,4-дифторциклогексанона (1,00 г, 7,46 ммоль), этил-2-цианоацетата (1,10 г, 9,69 ммоль), молекулярных сит 4 ангстрема (1,00 г) и Et3N (2,08 мл, 14,91 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаточное масло использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI) m/z: 228,3 (M-H)-.

<Стадия 2>: промежуточное соединение 1-5-2 (INT-1-5-2): 1-(цианометил)-4,4-дифторциклогексанкарбонитрил

{Хим. 20}

Смесь INT-1-5-1 (7,46 ммоль, сырая смесь из 4,4-дифторциклогексанона) и цианида калия (1,46 г, 22,38 ммоль) в EtOH (20 мл)-H2O (4 мл) перемешивали при 75°C в течение 1 дня. После удаления растворителя остаточное масло разбавляли насыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (1,01 г, 74%-й выход в 2 стадии) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): дельта 2,75 (с, 2H), 2,32-2,05 (м, 6H), 2,92-2,77 (м, 2H).

<Стадия 3>: промежуточное соединение 1-5-А (INT-1-5-А): 8,8-дифтор-2-азаспиро[4.5]декан-1,3-дион

{Хим. 21}

Смесь INT-1-5-2 (200 мг, 1,09 ммоль) в H2SO4 (0,3 мл) и AcOH (1,5 мл) перемешивали при 125°C в течение 1 ч. Смесь выливали в воду со льдом. Затем смесь нейтрализовали 2М водным раствором NaOH и экстрагировали DCM. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (80 мг, 36%-й выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): дельта 8,08 (ушир. с, 1H), 2,63 (с, 2H), 2,41-2,06 (м, 4H), 1,96-1,69 (м, 4H).

MS (ESI) m/z: 202,2 (M-H)-.

Промежуточное соединение 1-6-А (INT-1-6-А): 8,8-метил-дифтор-4 1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 22}

<Стадия 1>: промежуточное соединение 1-6-1 (INT-1-6-1):

Этил-2-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)пропаноат

{Хим. 23}

Смесь 4,4-дифторциклогексанона (1,00 г, 7,46 ммоль), этил-2-бромпропаноата (1,35 г, 7,46 ммоль), цинкового порошка (561 мг, 8,57 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 дня. Смесь фильтровали, используя слой Celite. После удаления растворителя остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (1,50 г, 85%-й выход) в форме бледно-желтого масла.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 4,19 (кв, J=7,3 Гц, 2H,), 3,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 2,75-1,82 (м, 6H), 1,73-1,59 (м, 2H), 1,54-1,36 (м, 1H), 1,28 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,23 (д, J=7,3 Гц, 3H).

<Стадия 2>: промежуточное соединение 1-6-2 (INT-1-6-2):

2-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)пропановая кислота

{Хим. 24}

Смесь INT-1-6-1 (1,50 г, 6,35 ммоль), 2М водного раствора NaOH (5 мл, 10 ммоль) в THF (10 мл) перемешивали при 60°C в течение 5 ч. Смесь подкисляли 2М водным раствором HCl и экстрагировали DCM. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (1,43 г) в форме сырого масла.

MS (ESI) m/z: 207,1 (M-H)-.

<Стадия 3>: промежуточное соединение-1-6-А (INT-1-6-А): 8,8-дифтор-4-метил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

Смесь INT-1-6-2 (1,43 г, сырая смесь), дифенил фосфоразидата (2,27 г, 8,24 ммоль), ТЕА (1,44 мл, 10,3 ммоль) в толуоле (30 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Смесь гасили 2М водным раствором NaOH и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (507 мг, 39%-й выход в 2 стадии) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 5,61 (ушир. с, 1H), 3,66 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 2,38-1,95 (м, 6H), 1,88-1,59 (м, 2H), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3H).

MS (ESI) m/z: 206,1 (M+H)+.

Промежуточное соединение-1-7-А (INT-1-7-А): 8,8-дифтор-4,4-диметил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 25}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-1-7-1 (INT-1-7-1):

этил-2-(4,4-дифтор-1 гидроксициклогексил)-2-метилпропаноат

{Хим. 26}

Смесь 4,4-дифторциклогексанона (1,00 г, 7,46 ммоль), этил-2-бром-2-метилпропаноата (1,45 г, 7,46 ммоль), цинкового порошка (561 мг, 8,57 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали при 85°C в течение 2 дней. Смесь фильтровали, используя слой Celite. После удаления растворителя остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (1,14 г, 61%-й выход) в форме бледно-желтого масла.

MS (ESI) m/z: 249,1 (M-H)-.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-1-7-2 (INT-1-7-2):

2-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-2-метилпропановая кислота

{Хим. 27}

Смесь INT-1-7-1 (1,14 г, 4,55 ммоль), 4М водного раствора NaOH (5 мл, 20 ммоль) в THF (5 мл) перемешивали при 90°C в течение 2 дней. После удаления нежелательного материала с использованием IPE водный слой подкисляли 2М водным раствором HCl и экстрагировали DCM. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения (0,77 г, 76%-й выход) в форме сырого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 221,1 (M-H)-.

<Стадия 3>: промежуточное соединение-1-7-А (INT-1-7-А): 8,8-дифтор-4,4-диметил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

Смесь INT-1-7-2 (770 мг, 3,46 ммоль), дифенил фосфоразидата (1,14 г, 4,16 ммоль), ТЕА (0,724 мл, 5,20 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали при 85°C в течение 1 дня. Смесь гасили 2М водным раствором NaOH и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (567 мг, 75%-й выход) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 5,80 (ушир. с, 1H), 2,33-2,02 (м, 6H), 1,80-1,60 (м, 2H), 1,27 (с, 3H), 1,27 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 220,2 (M+H)+.

Промежуточное соединение-1-8-А (INT-1-8-А): 8,8-дифтор-4-изопропил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 28}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-1-8-1 (INT-1-8-1):

Этил-2-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-3-метилбутаноат

{Хим. 29}

Смесь 4,4-дифторциклогексанона (1,00 г, 7,46 ммоль), этил-2-бром-3-метилбутаноата (1,56 г, 7,46 ммоль), цинкового порошка (561 мг, 8,57 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали при 85°C в течение 2 дней. После удаления растворителя фильтрат концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (1,46 г, 74%-й выход) в форме бледно-желтого масла.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-1-8-2 (INT-1-8-2):

2-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-3-метилбутановая кислота

{Хим. 30}

Смесь INT-1-8-1 (1,25 г, 4,73 ммоль), 6М водного раствора NaOH (5 мл, 30 ммоль) в EtOH (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 дня. После удаления нежелательного материала с использованием IPE водный слой подкисляли 2М водным раствором HCl и экстрагировали DCM. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения (0,88 г, 68%-й выход) в форме сырого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 235,1 (M-H)-.

<Стадия 3>: промежуточное соединение-1-8-А (INT-1-8-А): 8,8-дифтор-4-изопропил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

Смесь INT-1-8-2 (880 мг, 3,72 ммоль), дифенил фосфоразидата (1,23 г, 4,47 ммоль), ТЕА (0,779 мл, 5,59 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали при 85°C в течение 1 дня. Смесь гасили 2М водным раствором NaOH и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (476 мг, 55%-й выход) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 6,37 (ушир. с, 1H), 3,21 (д, J=7,9 Гц, 1H), 2,35-2,18 (м, 1H), 2,18-1,98 (м, 5H), 1,98-1,73 (м, 3H), 1,00 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,92 (д, J=6,6 Гц, 3H).

MS (ESI) m/z: 234,2 (M+H)+.

Промежуточное соединение-2-1-А (INT-2-1-А): 5-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)-3-метилизоксазол

{Хим. 31}

Смесь 3-метилизоксазол-5-амина (1,50 г, 15,29 ммоль), гексан-2,5-диона (1,75 г, 15,29 ммоль) и p-TsOH моногидрата (291 мг, 1,53 ммоль) в этаноле (25 мл) нагревали при 80°C в течение 15 ч. После удаления растворителя остаток гасили насыщ. раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 раза), и комбинированный раствор промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (100 г), элюируя 5-10% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (2,13 г, 79%-й выход) в форме твердого вещества темно-красного цвета.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): дельта 5,92 (с, 1H), 5,90 (с, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,19 (с, 6H).

Следующие пиррол производные (INT-2-2-А и INT-2-6-А) получали согласно процедуре, используемой для получения промежуточного соединения-2-1-А из известных или синтезированных анилиновых производных, представленных в Таблице 2.

Таблица 2
Анилины Продукты Выход и аналитические данные
90% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,69-7,63 (м, 2H), 7,54 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,40-7,34 (м, 1H), 6,00 (с, 2H), 2,15 (с, 6H).
MS (ESI) m/z: 213,3 (M+H)+
54% Выход (твердое вещество светло-желтого цвета)
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3): дельта 8,49 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 5,93 (с, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,04 (с, 6H).
MS (ESI) m/z: 187,33 (M+H)+
72% Выход (желтое масло)
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3): дельта 8,45 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 5,94 (с, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,16 (с, 6H).
MS (ESI) m/z: 188,24 (M+H)+
12% Выход (желтое масло)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,33-8,23 (м, 1H), 8,11 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,83-7,70 (м, 1H), 7,65-7,55 (м, 1H), 7,40-7,32 (м, 1H), 5,95 (с, 2H), 2,21 (с, 6H).
MS (ESI) m/z: 223,3 (M+H)+
95% Выход (бесцветное аморфное твердое вещество)
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3): дельта 5,92 (с, 2H), 4,39 (с, 3H), 2,26 (с, 6H).
MS (ESI) m/z: 178,3 (M+H)+

Промежуточное соединение-3-1-А (INT-3-1-А): этил-2,5-диметил-1-фенил-1H-имидазол-4-карбоксилат

{Хим. 32}

Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной в WO2011/005052, из анилина (3,73 г, 40,1 ммоль) и этил-2-ацетамидо-3-оксобутаноата (2,50 г, 13,4 ммоль). Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан-EtOAc (1:3 об./об.), получая продукт (4,06 г, 62%-й выход) в форме твердого вещества коричневатого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,60-7,50 (м, 3H), 7,24-7,15 (м, 2H), 4,41 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,3 Гц, 3H).

MS (ESI) m/z: 245,2 (M+H)+.

Следующие производные имидазола (INT-3-2-А - INT-3-4-А) получали согласно процедуре, используемой для получения промежуточного соединения-3-1-А, из известных или синтезированных анилиновых производных и этил-2-ацетамидо-3-оксобутаноата в Таблице 3.

Таблица 3
Анилины Продукты Выход и аналитические данные
51% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 7,52 7,49 (м, 2H), 7,22 (ушир. 1H), 7,12-7,08 (м, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H)
72% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 7,48 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=6 6 Гц, 1H), 7,28-7,17 (м, 2H), 4,22 (кв, J=6,6 Гц, 2H), 2 39 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,27 (т, J=6,6 Гц, 3H).
MS (ESI) m/z: 259,3 (M+H)+
56% Выход (бесцветное аморфное твердое вещество)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,58 7,50 (м, 1H), 7,29-7,25 (м, 1H), 7,03-6,93 (м, 2H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H).
MS (ESI) m/z: 263,3 (M+H)+

Промежуточное соединение-3-5-А (INT-3-5-А): этил-1,4-диметил-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилат

{Хим. 33}

Смесь этил-1,4-диметил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1H-пиразол-3-карбоксилата (500 мг, 1,58 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (214 мг, 1,74 ммоль), Pd(PPh3)4 (183 мг, 0,158 ммоль) и 2M водного раствора Na2CO3 (3,2 мл, 6,32 ммоль) в DME (5 мл) нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 30 минут. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через слой Celite, и остаток после фильтрации промывали EtOAc. Фильтрат и смывы промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (25 г), элюируя 10-100% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (136 мг, 35%-й выход) в форме аморфного твердого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 9,07 (дд, J=4,6, 1,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,84 (дд, J=9,2, 4,6 Гц, 1H), 7,59-7,55 (м, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 2H), 2,60 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 246,3 (M+H)+.

Промежуточное соединение-4-1-А (INT-4-1-А):

2-хлор-1-(2,5-диметил-1-(3-метилизоксазол-5-ил)-1H-пиррол-3-ил)этанон

{Хим. 34}

К перемешиваемому раствору 5-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)- 3-метилизоксазола (2 120 мг, 12,03 ммоль) (INT-2-1-А) в DCM (40 мл) добавляли 2-хлорацетил хлорид (1,15 мл, 14,44 ммоль) через шприц с охлаждением льдом. К этой смеси добавляли дробленный хлорид алюминия (3 210 мг, 24,06 ммоль) в одной части при той же самой температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После гашения водой со льдом с последующим доведением pH до >8 с помощью насыщ. раствора бикарбоната натрия, смесь фильтровали через слой celite, и остаток после фильтрации промывали DCM. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали DCM (2 раза). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (100 г), элюируя 10-40% этилацетата в гексане, получая желаемый продукт. Наконец, продукт повторно кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан, получая целевое соединение (983 мг, 32%-й выход) в форме твердого вещества бледно-коричневого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 6,31 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 4,45 (с, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 253,17 (M+H)+.

Следующие производные альфа-хлорацетила (INT-4-2-А - INT-4-12-А) получали согласно процедуре, используемой для получения промежуточного соединения-4-1-А, из известных или синтезированных пиррольных производных, представленных в Таблице 4.

Таблица 4
Пирролы Продукты Выход и аналитические данные
47% Выход (аморфное твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,75-7,66 (м, 2H), 7,50-7,39 (м, 2H), 6,42 (с, 1H), 4,51 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 289,2 (M+H)+
56% Выход (аморфное твердое вещество желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 9,40 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,20-8,10 (м, 1H), 7,80-6,98 (м, 2H), 7,24- 7,18 (м, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,55 (с, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,90 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 299,3 (M+H)+
78% Выход (твердое вещество белого цвета)
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3): дельта 8,58 (ушир.с, 1H), 8,31 (ушир.с, 1H), 7,37 (ушир.с, 1H), 6,34 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,00 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 263,23 (M+H)+
39% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,47 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 2,24 (с, 3H)
42% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 6,69 (с, 1H), 4,47 (с, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,50 (с, 3H)
63% Выход (аморфное твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 8,15 (тд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 7,73(д, J=7,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,49 (с, 1H), 4,79 (с, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,04 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 283,2 (M+H)+
40% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3): дельта 6,31 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 4,47 (с, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 253,1 (M+H)+
72% Выход (аморфное твердое вещество коричневого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,58 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 6,34 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,09 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 264,3 (M+H)+
70% Выход (желтое масло)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,38 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88-7,79 (м, 1H), 7,73-7,63 (м, 1H), 7,34 (д,
J=7,9 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,52 (с, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 299,3 (M+H)+
53% Выход (твердое вещество белого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 6,33 (с, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,46 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 254,2 (M+H)+
77% Выход (твердое вещество бледно-пурпурного цвета)
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3): дельта 7,10 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,05 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 277,23 (M+H)+

Промежуточное соединение-5-1-А (INT-5-1-А): 2-хлор-1-(2,5-диметил-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)этанон

{Хим. 35}

К раствору этил-2,5-диметил-1-фенил-1H-имидазол-4-карбоксилата (INT-3-1-А) (600 мг, 2,46 ммоль) и хлорйодметана (1300 мг, 7,37 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли LDA (1,09 М в растворе в THF; 6,76 мл, 7,34 ммоль) при -80°C, и полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1,5 ч. Смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl (20 мл) и экстрагировали DCM (×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (45 г), элюируя 30-40% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (385 мг, 63%-й выход) в форме твердого вещества желтоватого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,62-7,52 (м, 3H), 7,24-7,17 (м, 2H), 4.88 (с, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 249,2 (M+H)+.

Следующие производные альфа-хлорметил кетона (INT-5-2-А - INT-5-19-А) получали согласно процедуре, используемой для получения промежуточного соединения-5-1-А из известных или синтезированных производных сложного эфира, представленных в Таблице 5.

Таблица 5
Сложные эфиры Продукты Выход и аналитические данные
56% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,57-7,48 (м, 2H), 7,32-7,21 (м, 1H), 7,11 (ддд, 1H, J=6,6, 2,0, 2,0 Гц), 4,87 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,23 (с, 3H)
31% Выход (аморфное твердое вещество коричневого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,44 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,99 (с, 2H), 4,88 (с, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 263,2 (M+H)+
45% Выход (твердое вещество светло-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,56-7,36 (м, 5H), 4,98 (с, 2H), 3,98 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 235,26 (M+H)+
48% Выход (аморфное твердое вещество коричневого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,52-7,44 (м, 4H), 7,29 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,61 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H), 2,48 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 234,2 (M+H)+
32% Выход (твердое вещество коричневого цвета)
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3): дельта 9,33-9,25 (м, 2H), 8,73 (дд, J=5,1, 1,5 Гц, 1H), 8,48-8,35 (м, 2H), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 4,72 (с, 2H).
MS (ESI) m/z: 233,1 (M+H)+
41% Выход (твердое вещество слегка темноватого желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,27 (с, 1H), 8,20-8,12 (м, 2H), 8,00-7,80 (м, 4H), 7,56-7,47 (м, 1H), 7,35-7,25 (м, 1H), 4,75 (с, 2H).
MS (ESI) m/z: 271,18 (M+H)+
75% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 6,78 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 2,08 (с, 3H)
39% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,40 (ушир.с, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,64 (с, 3H), 2,29 (с, 3H)
45% Выход
MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+
80% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,63-7,57 (м, 2H), 7,44-7,38 (м, 2H), 7,33-7,29 (м, 2H), 7,12-7,04 (м, 1H), 4,74 (с, 2H), 3,91 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 277 (М-Н)-
47% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,68-7,75 (м, 3H), 7,49-7,42 (м, 2H), 7,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,73 (с, 2H), 3,89 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+, 284 (М-Н)-
49% Выход (бледно-коричневое масло)
MS (ESI) m/z: 248,1 (M+H)+
39% Выход (твердое вещество светло-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,56-7,42 (м, 3H), 7,34-7,25 (м, 2H), 4,87 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 249,2 (M+H)+
52% Выход (твердое вещество коричневого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,60-7,52 (м, 1H), 7,31-7,26 (м, 1H), 7,04-6,94 (м, 2H), 4,87 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 267,2 (M+H)+,
колич., (аморфное твердое вещество коричневого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,75-8,73 (м, 1H), 8,61-8,60 (м, 1H), 7,70-7,64 (м, 1H), 7,49-7,46 (м, 1H), 4,86 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 2,26 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 250,2 (M+H)+
53% Выход (твердое вещество светло-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,19-8,13 (м, 1H), 7,96 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,66-7,54 (м, 3H), 6,95-6,81 (м, 2H), 5,46 (с, 2H), 4,71 (с, 2H).
MS (ESI) m/z: 262,0 (M+H)+