Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8



Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8
Азаспиропроизводные в качестве антагонистов trpm8

Владельцы патента RU 2683309:

РаКвалиа Фарма Инк. (JP)

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I) A обозначает фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-членный бициклический гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; B обозначает фенил, инданил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-11-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода; L независимо выбран из группы, состоящей из химической связи, кислорода, серы, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, -(CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)tO- и -O(CRCRD)tN(R4)-; X независимо выбран из группы, состоящей из -CH2-, кислорода и NH; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, к применению соединения, к способу лечения состояния или нарушения, опосредуемого антагонистической активностью по отношению к рецептору TRPM8, к фармацевтической композиции, к способу получения фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые соединения, обладающие активностью антагониста рецептора TRPM8. 7 н. и 5 з. п. ф-лы, 44 табл., 591 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к азаспиропроизводным, которые действуют в качестве модуляторов рецептора TRPM8. Настоящее изобретение также относится к способам получения новых азаспиропроизводных и к их применению в лечении широкого ряда заболеваний, синдромов и нарушений, в частности, для лечения воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений.

Уровень техники

Каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRP) составляют одну из самых многочисленных групп ионных каналов, и они подразделяются на 6 подсемейств (TRPV, TRPM, TRPA, TRPC, TRPP и TRPML). Каналы TRP представляют собой катион-селективные каналы, которые активируются множеством физических (например, температура, осмолярность, механические факторы) и химических стимулов. TRPM8 является членом семейства каналов TRP. В 2002 году был клонирован рецептор (NPL 1; NPL 2), и было обнаружено, что он чувствителен к низкой температуре и ментолу, и поэтому он был назван холодовым ментоловым рецептором-1 (CMR-1). TRPM8 может ощущать температурные изменения в диапазоне как безвредного холода (15-28°C), так и вредного холода (<15°C), а также химические вещества, такие как ментол и ицилин.

TRPM8 локализуется на первичных ноцицептивных нейронах, включая A-дельта и C-волокна и также модулируется опосредуемыми воспалением сигналами вторичного мессенджера (NPL 3; NPL 4). Локализация TRPM8 как на A-дельта, так и на C-волокнах может обеспечить основание для аномальной чувствительности к холоду при патологических состояниях, при которых эти нейроны бывают изменены, что приводит к боли, часто жгучей природы (NPL 5; NPL 6; NPL 7, NPL 8, NPL 9). Gauchan et al. сообщали, что экспрессия TRPM8 в первичных афферентных нейронах была увеличена при оксалиплатин-индуцированной модели холодовой аллодинии у мышей (NPL 10). Оксалиплатин, химиотерапевтическое лекарственное средство третьего поколения на основе платины, вызывает серьезную сенсорную нейротоксичность у пациентов, которая осложняется при действии холода. Недавно группа Glenmark сообщила, что маленькие молекулярные антагонисты TRPM8 оказывали дозозависимое ингибирование ноцицептивного облизывания лапы при оксалиплатин-индуцированной модели холодовой аллодинии у мышей (NPL 11).

Непереносимость холода и парадоксальные ощущения жжения, вызванные химическим или термическим охлаждением, близки к подобным симптомам, наблюдаемым в широком диапазоне клинических нарушений, и таким образом, обеспечивают основание для разработки модуляторов TRPM8 в качестве новых антигипералгезических или антиаллодинических агентов. TRPM8, как также известно, экспрессируется в мозге, одонтобластах, легком, мочевом пузыре, желудочно-кишечном тракте, кровеносных сосудах, предстательной железе и иммуноцитах, таким образом обеспечивая возможность терапевтической модуляции в широком диапазоне заболеваний.

В Международной заявке на патент WO2006/040136 (PTL 1) предположительно описаны замещенные 4-бензилокси-фенилметиламидные производные в качестве антагонистов холодового ментолового рецептора-1 (CMR-1) для лечения урологических нарушений. В Международной заявке на патент WO2006/040103 (PTL 2) предположительно описаны способы и фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики респираторных заболеваний или нарушений. Недавно в Международной заявке на патент WO2014/025651 (PTL 3) от Amgen Inc. предположительно были описаны хромановые соединения и производные как ингибиторы TRPM8 для лечения мигреней и нейропатической боли.

Соединения согласно настоящему изобретению, которые обладают активностью антагониста рецептора TRPM8, структурно очень отличаются от описанных в предшествующем уровне техники.

В WO2010/037081 (PTL 4) и US005739336A (PTL 5) раскрыты производные спиропиперидина. Однако химические структуры соединений, раскрытых в обоих патентах, очень отличаются от соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, соединения, раскрытые в обоих патентах, относятся к ингибиторам рецептора меланокортина и селективным антагонистам рецептора 5HT2c, соответственно, которые очень отличаются от антагониста рецептора TRPM8.

В WO2012/174342 (PTL 6) и WO2011/148962 (PTL 7) раскрыты производные спиро[циклогексан-оксазолидинона]. Однако химические структуры соединений, раскрытых в обоих патентах, очень отличаются от соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, соединения, раскрытые в обоих патентах, относятся к антагонистам TRPV4 и антибактериальным средствам, соответственно, которые очень отличаются от антагониста рецептора TRPM8. В изобретении, описанном в WO2005/044978 (PTL 8), раскрыты спиро-производные, которые относятся к антагонистам активированного αIIbβ3 (альфаIIbбета3) рецептора, и оно отличается от настоящего изобретения в аспектах как химических структур, так и биологических активностей.

Поэтому-азаспиропроизводные в настоящем изобретении, которые имеют активность антагониста рецептора TRPM8, никогда не были раскрыты в предшествующем уровне техники.

Список цитат

Патентная литература

{PTL 1} WO2006/040136

{PTL 2} WO2006/040103

{PTL 3} WO2014/025651

{PTL 4} WO2010/037081

{PTL 5} US005739336A

{PTL 6} WO2012/174342

{PTL 7} WO2011/148962

{PTL 8} WO2005/044978

Непатентная литература

{NPL 1} McKemy, D.D., et al., Nature 416, 52-58, 2002

{NPL 2} Peier, A.D., Cell 108, 705-715, 2002

{NPL 3} Abe, J., et al., Neurosci Lett, 397(1-2), 140-144, 2006

{NPL 4} Premkumar, L.S., et al., J. Neurosci, 25(49), 11322-11329, 2005

{NPL 5} Kobayashi, K., et al., J Comp Neurol, 493(4), 596-606, 2005

{NPL 6} Roza, C, et al., Pain, 120(1-2), 24-35, 2006

{NPL 7} Xing, H., et al., J Neurophysiol, 95(2), 1221-30, 2006

{NPL 8} European Journal of Pharmacology, Volume 716, Issues 1-3, 61-76, 2013

{NPL 9} PAIN, Volume 152, Issue 10, 2211-2223, 2011

{NPL 10} Gauchan, P., et al., Neurosci Lett, 458, 93-95, 2009

{NPL 11} Sachin, S. Chaudhari, et al., Bioorg. Med. Chem, 21, 6542-6553, 2013

Сущность изобретения

Техническая задача

В данной области техники существует потребность в антагонистах TRPM8, которые могут использоваться для лечения заболевания, синдрома или состояния у млекопитающего, у которого заболевание, синдром или состояние чувствительны к модуляции рецепторов TRPM8, таких как те, у которых состояние или нарушение представляет собой одно или более воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений, включая таких как те, у которых состояние или нарушение представляет собой одно или более воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений, включая хроническую боль; нейропатическую боль, включая холодовую аллодинию и диабетическую нейропатию; послеоперационную боль; остеоартрит; ревматоидную подагрическую боль; боль при раке; невралгию; нейропатии; повышенную чувствительность к боли; гиперчувствительность дентина; повреждение нерва; мигрень; кластерные и тензионные головные боли; ишемию; синдром раздраженной толстой кишки; синдром Рейно; нейродегенерацию; фибромиалгию; инсульт; зуд; психические расстройства, включая тревогу и депрессию; воспалительные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание дыхательных путей, включая COPD, легочную гипертензию; тревогу, включая другие обусловленные стрессом нарушения; и урологические заболевания или нарушения, включая гиперактивность детрузора или гиперактивный мочевой пузырь, недержание мочи, нейрогенную гиперактивность детрузора или гиперфлексию детрузора, идиопатическую гиперактивность детрузора или нестабильность детрузора, доброкачественную гипертрофию предстательной железы и симптомы нижних мочевыводящих путей; и их комбинации.

Антагонисты TRPM8 должны хорошо абсорбироваться из ЖК тракта, быть метаболически стабильными и обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. Они должны быть нетоксичными. Кроме того, идеальный кандидат в лекарственное средство должен существовать в физической форме, которая является стабильной, негигроскопичной и легко составляемой. В частности, желательно, чтобы соединения мощно связывались с рецептором TRPM8 и демонстрировали функциональную активность в качестве антагонистов. Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые имеют превосходную антагонистическую активность в отношении TRPM8.

Решение задачи

Относительно других соединений, раскрытых в уровне техники, соединения согласно настоящему изобретению могут показывать меньшую токсичность, хорошую абсорбцию и распределение, хорошую растворимость, меньшее связывание с белками плазмы крови, меньшие взаимодействия с другими лекарственными средствами, хорошую метаболическую стабильность, сниженную ингибирующую активность в канале HERG и/или уменьшенное удлинение интервала QT.

Настоящее изобретение относится к следующему:

[1] соединение следующей формулы (I)

{Хим. 1}

в которой

A обозначает арил и гетероарил;

B обозначает арил и гетероарил;

L независимо выбран из группы, состоящей из химической связи, кислорода, серы, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, -(CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)t-, -(CRCRD)tN(R4)-, -N(R4)(CRCRD)tO- и -O(CRCRD)tN(R4)-

X независимо выбран из группы, состоящей из -CH2-, кислорода, серы и NH;

RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из;

(1) водорода, (2) галогена, (3) (C1-C10)алкила, (4) (C3-C10)циклоалкила и (5) (C1-C10)галогеналкила; или RA и RB могут образовывать оксогруппу (=O); или RA и RB могут образовывать 3-8-членное кольцо, которое может содержать один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; и указанное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидрокси, (4) (C1-C10)алкила, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси и (8) (C1-C10)галогеналкокси;

RC и RD независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) (C1-C10)алкила, (4) (C3-C10)циклоалкила и (5) (C1-C10)галогеналкила; или RC и RD могут образовывать 3-8-членное кольцо, которое может содержать один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; и указанное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидрокси, (4) (C1-C10)алкила, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси и (8) (C1-C10)галогеналкокси;

R1 независимо выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) амино, (4) циано, (5) гидроксила, (6) (C1-C10)алкила, (7) (C3-C10)циклоалкила, (8) (C1-C10)галогеналкила, (9) (C1-C10)алкокси и (10) (C1-C10)галогеналкокси; два R1 на одном и том же атоме углерода или на разных атомах углерода могут образовывать 3-8-членное кольцо, которое может содержать атом, выбранный из кислорода, серы и азота; и указанное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидрокси, (4) (C1-C10)алкила, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси и (8) (C1-C10)галогеналкокси;

R2 независимо выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) амино, (4) -NH(C1-C6)алкила, (5) -N[(C1-C6)алкил]2, в котором алкилы являются одинаковыми или разными, (6) циано, (7) гидроксила, (8) нитро, (9) (C1-C6)алкилтио, (10) (C1-C10)алкила, (11) (C3-C10)циклоалкила, (12) (C1-C10)алкокси, (13) (C1-C10)галогеналкила и (14) (C1-C10)галогеналкокси;

R3 независимо выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) циано, (4) нитро, (5) гидроксила, (6) (C1-C6)алкилтио, (7) (C1-C6)алкилсульфинила, (8) (C1-C6)алкилсульфонила, (9) -NR5R6, (10) -C(=O)NR5R6, (11) три(C1-C6)алкилсилила, (12) (C1-C10)алкила, (13) (C3-C10)циклоалкила, (14) (C1-C6)алкокси(C0-C6)алкила, (15) (C3-C10)циклоалкокси, (16) -C(=O)(C1-C6)алкила, (17) -C(=O)O(C1-C6)алкила и (18) -C(=O)ОH; причем указанный (C1-C10)алкил, (C3-C10)циклоалкил, (C1-C6)алкокси(C0-C6)алкил и (C3-C10)циклоалкокси необязательно замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) циано, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси, (8) (C1-C10)галогеналкокси и (9) -NR6R5;

причем R5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-10-членное кольцо, которое может содержать атом, выбранный из кислорода, серы и азота; и указанное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) (C1-C10)алкила, (5) (C3-C10)циклоалкила, (6) (C1-C10)галогеналкила, (7) (C1-C10)алкокси и (8) (C1-C10)галогеналкокси;

R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) (C1-C10)алкила, (3) (C3-C10)циклоалкила, (4) (C1-C10)галогеналкила, (5) гидроксил(C1-C10)алкила, (6) (C1-C10)алкокси(C1-C10)алкила, (7) H2N-(C1-C10)алкила, (8) [(C1-C10)алкил]NH-(C1-C10)алкила, (9) [(C1-C10)алкил]2N-(C1-C10)алкила, (10) (C1-C10)алкилкарбонила и (11) (C1-C10)алкилсульфонила;

p=1, 2, 3 или 4;

q=1, 2, 3 или 4; когда q составляет два или больше, чем два, R1 являются одинаковыми или разными,

r=1, 2, 3 или 4; когда r составляет два или больше, чем два, R2 являются одинаковыми или разными,

s=1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; когда s составляет два или больше, чем два, R3 являются одинаковыми или разными,

t=1, 2 или 3; когда t составляет два или больше, чем два, RC и RD являются одинаковыми или разными,

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;

[2] соединение, описанное в [1], в котором

A обозначает 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;

[3] соединение, описанное в [1] или [2], в котором

A независимо выбран из группы, состоящей из бензола, пиридина, пиридазина, пиразина, пиримидина, триазина, тиофена, фурана, пиррола, имидазола, пиразола, тиазола, изотиазола, оксазола, изоксазола и триазола;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;

[4] соединение, как описано в любом из [1] - [3], которое выбрано из следующих соединений:

3-(2-(2,5-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2,5-диметил-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

6-(4-(2-(2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиколинонитрил;

3-(2-(1-(3-хлорфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(1-(3-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(6-метилпиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

6-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиколинонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(2'-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-метилпиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2,5-диметил-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2,5-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-(гидроксиметил)фенил)-4-метилтиофен-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(3-(гидроксиметил)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-метилпиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиразин-2-карбонитрил;

3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-(гидроксиметил)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(6-(метил(пиридин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиколинонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(хинолин-8-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-индол-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(хинолин-2-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(изохинолин-8-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(изохинолин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(6-(метил(пиридин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(6-(метил(фенил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-фторпиридин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)изоникотинонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-метоксипиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксоиндолин-4-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-пирролo[3,2-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-пирролo[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(3-хлорпиридин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-индазол-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(6-(1H-индазол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-ил)бензонитрил;

3-(2-(4-(1H-пирролo[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(3-фтор-4-(хинолин-8-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1-метил-1H-пиррол-2-ил)бензонитрил;

3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-3-метилтиофен-2-ил)бензонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(5-(3-хлорфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-ил)бензамид;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-фторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-пиразолo[4,3-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-индазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(5-(3,5-дифторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(2'-метил-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(6-(1H-пирролo[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-(2-гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(фталазин-1-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-4-метилтиазол-5-ил)бензонитрил;

3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)бензонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(изохинолин-8-ил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-(гидроксиметил)фенил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-ил)бензонитрил;

3-(2-(5-(1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(2,7-нафтиридин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-(гидроксиметил)фенил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-2,4-диметилтиофен-3-ил)бензамид;

3-(2-(5-(3,5-дифторфенил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(5-(3,5-дифторфенил)-4-метилтиазол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

4'-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил;

2-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенокси)никотинонитрил;

3-(2-(4-((3-хлорпиридин-2-ил)окси)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2'-(аминометил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(6-(хинолин-8-ил)пиридин-3-ил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-метилпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(2,7-нафтиридин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)-2-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(2,5-диметил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метокси-5-метил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(5-метил-2-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(2-(дифторметил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(5-метил-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3 (2H)-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

6-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенокси)пиколинонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(5-метил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-метоксипиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-3-фторфенил)пиразин-2-карбонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(2'-(2-гидроксиэтил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

2-(4'-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)ацетонитрил;

3-(2-(4-(1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-метилпиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенокси)пиридазин-4-карбонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

4-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)никотинонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(2-фтор-4-(4-метилпиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(2-фтор-4-(3-(гидроксиметил)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион; и

2-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)никотинонитрил

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;

[5] применение соединения, описанного в любом из [1]-[4], или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения лекарственного средства для лечения состояния или нарушения, опосредуемого антагонистической активностью по отношению к рецептору TRPM8;

[6] применение, как описано в [5], в котором состояние или нарушение представляет собой одно или более воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений, включая хроническую боль; нейропатическую боль, включая холодовую аллодинию и диабетическую невропатию; послеоперационную боль; остеоартрит; ревматоидную подагрическую боль; боль при раке; невралгию; невропатии; повышенную чувствительность к боли; гиперчувствительность дентина; повреждение нерва; мигрень; кластерные и тензионные головные боли; ишемию; синдром раздраженной толстой кишки; синдром Рейно; нейродегенерацию; фибромиалгию; инсульт; зуд; психические расстройства, включая тревогу и депрессию; воспалительные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание дыхательных путей, включая COPD, легочную гипертензию; тревогу, включая другие обусловленные стрессом нарушения; и урологические заболевания или нарушения, включая гиперактивность детрузора или гиперактивный мочевой пузырь, недержание мочи, нейрогенную гиперактивность детрузора или гиперфлексию детрузора, идиопатическую гиперактивность детрузора или нестабильность детрузора, доброкачественную гипертрофию предстательной железы и симптомы нижних мочевыводящих путей; и их комбинации;

[7] способ лечения состояния или нарушения, опосредуемого антагонистической активностью по отношению к рецептору TRPM8, у млекопитающего, включая человека, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в любом из [1]-[4], или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства;

[8] способ, как описано в [7], в котором состояние или нарушение представляет собой одно или более воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений, включая хроническую боль; нейропатическую боль, включая холодовую аллодинию и диабетическую невропатию; послеоперационную боль; остеоартрит; ревматоидную подагрическую боль; боль при раке; невралгию; невропатии; повышенную чувствительность к боли; гиперчувствительность дентина; повреждение нерва; мигрень; кластерные и тензионные головные боли; ишемию; синдром раздраженной толстой кишки; синдром Рейно; нейродегенерацию; фибромиалгию; инсульт; зуд; психические расстройства, включая тревогу и депрессию; воспалительные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание дыхательных путей, включая COPD, легочную гипертензию; тревогу, включая другие обусловленные стрессом нарушения; и урологические заболевания или нарушения, включая гиперактивность детрузора или гиперактивный мочевой пузырь, недержание мочи, нейрогенную гиперактивность детрузора или гиперфлексию детрузора, идиопатическую гиперактивность детрузора или нестабильность детрузора, доброкачественную гипертрофию предстательной железы и симптомы нижних мочевыводящих путей; и их комбинации;

[9] фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, как описано в любом из [1]-[4], и фармацевтически приемлемый носитель;

[10] фармацевтическая композиция, как описано в [9], дополнительно включающая другое фармакологически активное средство;

[11] соединение, описанное в любом из [1]-[4], или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство для применения в лечении состояния или нарушения, опосредуемого антагонистической активностью по отношению к рецептору TRPM8; и

[12] способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения, описанного в любом из [1]-[4], или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента.

Примеры состояний или нарушений, опосредуемых активностью рецептора TRPM8, включают, но не ограничены ими, TRPM8-связанные заболевания.

Выгодные эффекты изобретения

Соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют антагонистическую активность в отношении рецептора TRPM8. Соединения согласно настоящему изобретению могут демонстрировать меньшую токсичность, хорошую абсорбцию, распределение, хорошую растворимость, меньшое связывающее сродство с белками, отличными от рецептора TRPM8, меньшие взаимодействия с другими лекарственными средствами и хорошую метаболическую стабильность.

Описание вариантов осуществления

В рамках изобретения, термин «алкил» как группа или часть группы, например, алкокси или гидроксиалкила, относится к прямой или разветвленной алкильной группе во всех изомерных формах. Термин «C1-C4 алкил» относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей по меньшей мере 1, и самое большее 4 атома углерода. Примеры таких алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Примеры таких алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси, изо-пропокси, бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Термин «циклоалкил», в рамках изобретения, означает моно- или бициклическое кольцо, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, норборнильную и адамантильную группы и т.п.

Циклопропилметил и циклопентилметил являются следующими:

{Хим. 2}

Термин «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I), и термин «гало» относится к галогену: фтору (-F), хлор (-Cl), брому (-Br) и йод (-I).

Термин «галогеналкил», в рамках изобретения, означает алкильный радикал, замещенный атомом(ами) галогена, как определено выше, включая, но не ограничиваясь ими, фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, 2-фторэтильную, 2,2-дифторэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 3-фторпропильную, 4-фторбутильную, хлорметильную, трихлорметильную, йодметильную и бромметильную группы и т.п.

Термин «галогеналкокси», в рамках изобретения, означает галогеналкил-O-, включая, но не ограничиваясь ими, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-фторпропокси, 4-фторбутокси, хлорметокси, трихлорметокси, йодметокси и бромметокси группы и т.п.

Термин «алкокси», в рамках изобретения, означает O-алкильную группу, в которой «алкил» имеет значения, определенные выше.

Термин «гетероциклил», в рамках изобретения, означает насыщенное 3-16-членное кольцо, которое включает один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. В целях этого изобретения гетероциклил может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные, соединенные мостиковой связью или спиро кольцевые системы. Примеры таких гетероциклильных групп включают азетидинил, 1,4-диоксанил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, тетрагидротиенил, 2-оксо-пирролидинил, 2-оксо-пиперидинил, 2-оксо-имидазолидинил, 2-оксо-оксазолидинил, хинуклидинил, азабицикло[3.2.1]октил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октил и их N-оксиды и S-оксиды.

Термин «арил», в рамках изобретения, означает ненасыщенное и частично насыщенное 6-15-членное кольцо, которое состоит из атомов углерода;

Примеры такого ненасыщенного арила включают, но не ограничены ими, фенил, нафтил, инданил, инденил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и 1,2-дигидронафтил.

Термин «гетероарил», в рамках изобретения, обозначает 5-15-членное кольцо, предпочтительно 6-15-членное кольцо, в котором ароматическое содержащее гетероатом кольцо конденсировано с неароматическим кольцом, таким как гетероциклильное кольцо или циклоалкильное кольцо, и также обозначает 5-15-членное кольцо, предпочтительно 6-15-членное кольцо, в который арильное кольцо конденсировано с неароматическим содержащим гетероатом кольцом, таким как гетероциклильное кольцо.

В частности, термин «гетероарил», в рамках изобретения, означает следующее:

1) ненасыщенное и частично насыщенное 5-15-членное кольцо, предпочтительно 6-15-членное кольцо, которые состоят из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из азота, фосфора, кислорода и серы.

2) ненасыщенное и частично насыщенное 5-15-членное кольцо, предпочтительно 6-15-членное кольцо, в которых неароматическое кольцо, такое как гетероциклильное кольцо или циклоалкильное кольцо, конденсировано с гетероарилом, определенным выше.

3) ненасыщенное и частично насыщенное 5-15-членное кольцо, предпочтительно 6-15-членное кольцо, в которых арильное кольцо конденсировано с гетероциклильным кольцом.

Примеры такого гетероарила включают, но не ограничены ими, тиофенил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, тетразолил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотриазолил, индолил, индазолил, бензоимидазолил, пирролoпиридил, пирролoпиримидинил, пиразолoпиридил, пиразолoпиримидинил, имидазопиридинил, фуропиридил, бензоизоксазолил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиримидинил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, нафтиридинил, пиридопиримидинил и их N-оксиды и S-оксиды.

Примеры такого гетероарила также включают кольцевой гетероарильный радикал, состоящий из следующих колец.

{Хим. 3}

Термин «C0», в рамках изобретения, обозначает прямую связь.

Заместители на кольце соединения согласно настоящему изобретению могут существовать на любых атомах, если это химически возможно.

Термин «защитная группа», в рамках изобретения, обозначает защитную группу для гидрокси или амино, которая выбрана из обычных защитных групп для гидрокси или амино, описанных в Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2006);

Термин «лечение», в рамках изобретения, относится к лечебному, паллиативному и профилактическому лечению, включая изменение, облегчение, ингибирование прогресса или предотвращение нарушения или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или более симптомов такого нарушения или состояния.

В рамках изобретения, формы множественного числа относятся как к единственной, так и и ко множественной форме объекта, к которому они относятся, если не указано иное.

Буквенные символы могут быть написаны в настоящем описании соответствующими словами.

Например, символы α, β и δ пишутся как альфа, бета и дельта, соответственно.

В рамки «соединений по изобретению» включены все соли, сольваты, гидраты, комплексы, полиморфы, пролекарства, меченные радиоактивным изотопом производные, стереоизомеры и оптические изомеры соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения с кислотой. Следует понимать, что для использования в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли будут очевидны для специалиста и будут включать описанные в J. Pharm. Sci, 66, 1-19, 1977, такие как соли присоединения с кислотой, образованные с неорганическими кислотами, например, соляной, бромоводородной, серной, азотной или фосфорной кислотой; и органическими кислотами, например, янтарной, малеиновой, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. Некоторые соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения с кислотой с одним или более эквивалентами кислоты. Настоящее изобретение включает в пределах своего объема все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотную функциональную группу, такую как карбокси, могут быть выделены в форме их неорганической соли, в которой противоион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и т.п., а также из органических оснований.

Также в рамки изобретения входят так называемые «пролекарства» соединений формулы (I). Таким образом, некоторые производные соединений формулы (I), которые могут сами по себе иметь минимальную фармакологическую активность, при введении в организм или нанесении на тело могут превращаться в соединения формулы (I), имеющие желаемую активность, например, в результате гидролитического расщепления. Такие производные упоминаются как «пролекарства». Дополнительная информация об использовании пролекарств может быть найдена в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).

Пролекарства в соответствии с изобретением, например, могут быть получены путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы (I), определенными группами, известными специалисту как 'про-группы', как описано, например, в Design of Prodrugs by H Bundgaard (Elsevier, 1985). Некоторые примеры пролекарств в соответствии с изобретением включают:

(i) если соединение формулы (I) содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), соединения, в которых гидроксильная группа заменена группой, конвертируемой in vivo в гидроксильную группу. Указанная группа, конвертируемая in vivo в гидроксильную группу, означает группу, поддающуюся преобразованию in vivo в гидроксильную группу, например, гидролизом и/или под дейтсвием фермента, например, эстеразы. Примеры указанной группы включают, но не ограничены ими, сложноэфирные группы и простые эфирные группы, которые могут легко гидролизоваться in vivo. Предпочтительными являются группы, в которых водород гидроксильной группы заменен ацилоксиалкилом, 1-(алкоксикарбонилокси)алкилом, фталидилом и ацилоксиалкилоксикарбонилом, таким как пивалоилоксиметилоксикарбонилом.

(ii) если соединение формулы (I) содержит аминогруппу, производное амида, полученное реакцией с подходящим галогенангидридом или подходящим кислотным ангидридом, иллюстрируется как пролекарство. Особенно предпочтительным производным амида в качестве пролекарства является -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 и т.п.

Другие примеры групп, используемых для замены в соответствии с предшествующими примерами и примерами других типов пролекарств, могут быть найдены в вышеупомянутых ссылках.

Соединения формулы (I), их соли и пролекарства могут быть получены в кристаллической или некристаллической форме, и, если их получают в кристаллической форме, могут в случае необходимости быть гидратированы или сольватированы. Это изобретение включает в рамках своего объема стехиометрические гидраты или сольваты, а также соединения, содержащие переменные количества воды и/или растворителя.

Соли и сольваты, имеющие не фармацевтически приемлемые противоионы или связанные растворители, находятся в рамках настоящего изобретения, например, для применения в качестве промежуточных соединений в получении других соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, соединения формулы (I) могут быть введены как пролекарства. В рамках изобретения, «пролекарство» соединения формулы (I) представляет собой функциональное производное соединения, которое, при введении пациенту, в конечном счете высвобождает соединение формулы (I) in vivo. Введение соединения формулы (I) как пролекарства может позволить специалисту осуществить одно или более из следующего: (a) изменить начало действия соединения in vivo; (b) изменить продолжительность действия соединения in vivo; (c) изменить транспорт или распределение соединения in vivo; (d) изменить растворимость соединения in vivo; и (e) преодолеть побочный эффект или другую трудность, связанную с соединением. Типичные функциональные производные, используемые для получения пролекарств, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно расщепляются in vivo. Такие модификации, которые включают получение фосфатов, амидов, сложных эфиров, сложных тиоэфиров, карбонатов и карбаматов, известны специалисту.

Некоторые соединения формулы (I) могут иметь некоторые хиральные атомы углерода. В таких случаях соединения формулы (I) существуют как стереоизомеры. Изобретение распространяется на все оптические изомеры, такие как стереоизомерные формы соединений формулы (I), включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, такие как рацематы. Различные стереоизомерные формы могут быть разделены или отделены одна от другой обычными способами, или любой данный изомер может быть получен обычными стереоселективными или асимметрическими синтезами.

Некоторые из соединений по изобретению могут существовать в различных таутомерных формах, и следует понимать, что изобретение охватывает все такие таутомерные формы.

Изобретение также включает изотопно меченные соединения, которые идентичны описанным здесь, но в которых один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода и хлора, такие как 3H, 11C, 14C, 18F, 123I и 125I. Соединения по изобретению, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в рамках настоящего изобретения. Изотопно меченные соединения согласно настоящему изобретению, например, такие, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H, 14C, могут быть использованы в тестах распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Изотопы тритий, т.е., 3H, и углерод-14, т.е. 14C, являются особенно предпочтительными в силу их легкости получения и способности к детекции. Изотопы 11C и 18F особенно пригодны для использования в ПЭТ (позитронная эмиссионная томография), и изотопы 125I особенно пригодны для использования в SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография), которые все могут быть использованы в построении изображений мозга. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е., 2H, может предоставить определенные терапевтические преимущества вследствие большей метаболической стабильности, например, увеличенного периода полужизни in vivo или уменьшенных требований к дозировке, и следовательно, могут быть предпочтительными при некоторых обстоятельствах. Изотопно меченные соединения по изобретению могут обычно быть получены с помощью процедур, раскрытых в Схемах и/или в Примерах, приведенных ниже, с последующей заменой не изотопно меченного реагента легко доступным изотопно меченным реагентом.

Потенциал и эффективность соединений по изобретению в отношении TRPM8 могут быть определены репортерным тестом, проводимым на клонированном рецепторе человека, как описано здесь. Соединения формулы (I) продемонстрировали антагонистическую активность в отношении рецептора TRPM8 при использовании функционального теста, описанного здесь.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли находят поэтому применение в лечении состояний или нарушений, которые опосредуются через рецептор TRPM8. В частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении широкого диапазона заболеваний, синдромов и нарушений, в частности, для лечения воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений, таких как одно или более воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений, включая хроническую боль; нейропатическую боль, включая холодовую аллодинию и диабетическую невропатию; послеоперационную боль; остеоартрит; ревматоидную подагрическую боль; боль при раке; невралгию; невропатии; повышенную чувствительность к боли; гиперчувствительность дентина; повреждение нерва; мигрень; кластерные и тензионные головные боли; ишемию; синдром раздраженной толстой кишки; синдром Рейно; нейродегенерацию; фибромиалгию; инсульт; зуд; психические расстройства, включая тревогу и депрессию; воспалительные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание дыхательных путей, включая COPD, легочную гипертензию; тревогу, включая другие обусловленные стрессом нарушения; и урологические заболевания или нарушения, включая гиперактивность детрузора или гиперактивный мочевой пузырь, недержание мочи, нейрогенную гиперактивность детрузора или гиперфлексию детрузора, идиопатическую гиперактивность детрузора или нестабильность детрузора, доброкачественную гипертрофию предстательной железы и симптомы нижних мочевыводящих путей; и их комбинации.

Действия соединения (I) в отношении каждого заболевания, синдромов и нарушений, описанных выше, могут быть подтверждены в подходящей модели, известной специалисту. Например, действия соединений формулы (I) в отношении нейропатической боли были подтверждены на индуцированной хронической компрессией (CCI) модели, такой как модель холодовой аллодинии и статической аллодинии.

Следует понимать, что «лечение», в рамках изобретения, включает профилактику, а также облегчение установленных симптомов, как описано выше.

Фармацевтическая композиция по изобретению, которая может быть получена путем смешивания, предпочтительно при температуре среды и атмосферном давлении, обычно адаптирована для перорального, парентерального или ректального введения и, как таковая, может быть в форме таблеток, капсул, жидких пероральных препаратов, порошков, гранул, таблеток для рассасывания, восстанавливаемых порошков, растворов или суспензий для инъекции или инфузии или суппозиториев. Перорально вводимые композиции в целом являются предпочтительными. Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в форме разовой дозы и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие (например, предварительно желатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропил метилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); таблетирующие лубриканты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или гликолят крахмала натрия); и приемлемые смачивающие агенты (например, лаурил сульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты согласно способам, известным в обычной фармацевтической практике.

Жидкие пероральные препараты могут быть в форме, например, водной или масляной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть в форме сухого продукта для восстановления с водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты (например, сироп сорбитола, производные целлюлозы или гидрированные пищевые жиры), эмульгирующие агенты (например, лецитин или гуммиарабик), неводные носители (которые могут включать пищевые масла, например, миндальное масло, масляные сложные эфиры, этиловый спирт или фракционируемые растительные масла), консерванты (например, -метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновую кислоту), и при желании обычные ароматизаторы или красители, буферные соли и подсластители, если требуется. Пероральные препараты могут быть соответствующим образом составлены для контролируемого высвобождения активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Для парентерального введения жидкие стандартные лекарственные формы получают, используя соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и стерильный носитель. Составы для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в мультидозовой упаковке, с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного носителя, в случае необходимости с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать агенты для составления, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в порошковой форме для восстановления с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием. Соединение, в зависимости от используемого носителя и концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе. При получении растворов соединение может быть растворено для инъекции и подвергнуто стерилизующей фильтрации перед заполнением в подходящий пузырек или ампулу и изоляции. Предпочтительно, адъюванты, такие как местный анестетик, консерванты и буферные агенты, растворяют в носителе. Для увеличения стабильности композиция может быть заморожена после заполнения в пузырек, и вода может быть удалена под вакуумом. Парентеральные суспензии получают по существу тем же самым образом, за исключением того, что соединение суспендируют в носителе вместо растворения, и стерилизация не может быть осуществлена фильтрацией. Соединение может быть стерилизовано действием этиленоксида перед суспендированием в стерильном носителе. Предпочтительно, сурфактант или смачивающий агент включают в композицию, чтобы облегчить однородное распределение соединения.

Лосьоны могут быть составлены с водной или масляной основой и будут в целом также содержать одно или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, сгущающих агентов или красителей. Капли могут быть составлены с водной или неводной основой, также включающей одно или более диспергирующих агентов, стабилизирующих агентов, солюбилизирующих агентов или суспендирующих агентов. Они могут также содержать консервант.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут также быть составлены в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут также быть составлены как препараты депо. Такие составы длительного действия могут быть введены имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Таким образом, например, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в форме эмульсии в подходящем масле) или ионообменными смолами, или как умеренно растворимые производные, например, как умеренно растворимая соль.

Для внутриносового введения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть составлены в форме растворов для введения с помощью подходящего устройства для введения отмериваемой или унитарной дозы или, альтернативно, в форме порошкового соединения с подходящим носителем для введения с использованием подходящего устройства для доставки. Таким образом, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли этого могут быть составлены для перорального, щечного, парентерального, топического (включая глазной и носовой), депо или ректального введения, или в форме, подходящей для введения ингаляцией или вдуванием (через рот или через нос). Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть составлены для топического введения в форме мазей, кремов, гелей, лосьонов, пессариев, аэрозолей или капель (например, глазных, ушных или носовых капель. Мази и кремы могут, например, быть составлены с водной или масляной основой с добавлением подходящих сгущающих и/или желирующих агентов. Мази для введения в глаз могут быть получены стерильно с использованием стерилованных компонентов.

Антагонист TRPM8 может быть предпочтительно скомбинирован с другим фармакологически активным соединением или с двумя или более других фармакологически активных соединений, особенно в лечении воспалительных, болевых и урологических заболеваний или нарушений. Например, антагонист TRPM8, особенно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, как определено выше, может быть введено одновременно, последовательно или отдельно в комбинации с одним или более агентами, выбранными из следующих:

- опиоидный анальгетик, например, морфий, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин или пентазицин;

- нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), например, аспирин, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин или зомепирак;

- барбитуратное седативное средство, например, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секoбарбитал, талбутал, тиамилал или тиопентал;

- бензодиазепин, имеющий седативное действие, например, хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам или триазолам;

- антагонист H1, имеющий седативное действие, например, дифенгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин или хлорциклизин;

- седативное средство, такое как глутетимид, мепрбамат, метаквалон или дихлоралфеназон;

- миорелаксант скелетных мышц, например, баклофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол или орфренадин;

- антагонист рецептора NMDA, например, декстрометорфан ((+)-3-метокси-N-метилморфинан) или его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролoхинолин хинин, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновая кислота, будипин, EN-3231 (MorphiDex (зарегистрированный товарный знак), комбинированный состав морфия и декстрометорфана), топирамат, нерамексан или перзинфотел, включая антагонист NR2B, например, ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-гидроксиэтил}-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон;

- альфа-адренергический агент, например, доксазозин, тамсулозин, клонидин, гуанфацин, дексмедетомидин, модафинил или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;

- трициклический антидепрессант, например, дезипрамин, имипрамин, амитриптилин или нортриптилин;

- антиконвульсант, например, карбамазепин, ламотриджин, топирамат или вальпроат;

- антагонист тахикинина (NK), в частности, антагонист NK-3, NK-2 или NK-1, например, (альфаR,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6,13-дион (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (МК-869, апрепитант), ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);

- мускариновый антагонист, например, оксибутинин, толтеродин, пропиверин, троспий хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропий;

- селективные ингибиторы СОХ-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, вальдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб или лумиракоксиб;

- анальгетик, являющийся производным анилина, в частности, парацетамол;

- нейролептик, такой как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипрасидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, асенапин, лурасидон, амисулприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, осанетант, римонабант, меклинертант, Miraxion (зарегистрированный товарный знак) или саризотан;

- агонист (например, резинифератоксин) или антагонист (например, капсазепин) ваниллоидного рецептора;

- агонист или антагонист катионного канала транзиторного рецепторного потенциала подтипа (V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1);

- бета-адренергический агент, такой как пропранолол;

- местный анестетик, такой как мексилетин;

- кортикостероид, такой как дексаметазон;

- агонист или антагонист 5-HT рецептора, в частности, 5-HT1B/1D агонист, такой как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;

- антагонист рецептора 5-HT2A, такой как R(+)-альфа-(2,3-диметокси-фенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинметанол (MDL-100907);

- холинергический (никотиновый) анальгетик, такой как испрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (АВТ-594) или никотин;

- Трамадол (зарегистрированный товарный знак);

- ингибитор ФДЭ-V, такой как 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразолo[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразинo[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (IC-351 или тадалафил), 2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-ил-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразолo[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразолo[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразолo[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, 3-(1-метил-7- оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразолo[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;

- альфа-2-дельта лиганд, такой как габапентин, прегабалин, 3-метилгабапентин, (3-(аминометил)-бицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-(аминометил)-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S, 4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-((1-(аминометил)циклогексил)метил)-4H-[[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5-ил)метил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-(аминометил)-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-(аминометил)-5-метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота и (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;

- каннабиноид;

- антагонист метаботропного глутаматного рецептора подтипа 1 (mGluR1);

- ингибитор обратного захвата серотонина, такой как сертралин, сертралиновый метаболит деметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (десметиловый метаболит флуоксетина), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, циталопрамовый метаболит десметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;

- ингибитор обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), такой как мапротилин, лофепрамин, миртазапин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупропион, бупропионовый метаболит гидроксибупропион, номифенсин и вилоксазин (Vivalan (зарегистрированный товарный знак)), в частности, селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как ребоксетин, в частности, (S,S)-ребоксетин;

- двойной ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина, такой как венлафаксин, венлафаксиновый метаболит O-десметилвенлафаксин, кломипрамин, кломипраминовый метаболит десметилкломипрамин, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;

- ингибитор индуцибельной оксидсинтазы азота (iNOS), такой как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-L-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)-амино]этил]-4,4-диоксо-L-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-L-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)-бутил]тио]-5-хлор-3-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбонитрил, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин или гуанидиноэтилдисульфид;

- ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донепезил;

- антагонист простагландина E2 подтипа 4, такой как N-(EP4) [({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо-[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)-карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

- антагонист лейкотриена B4; такой как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидрокси-хроман-7-ил)-циклопентанкарбоновая кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]-валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870,

- ингибитор 5-липооксигеназы, такой как зилеутон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-ил])фенокси-метил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138) или (3-пиридилметил)2,3,5-триметил-6-1,4-бензохинон (CV-6504);

- блокатор натриевого канала, такой как лидокаин;

- блокатор кальциевого канала, такой как зиконотид, зонисамид, мибефрадил;

- 5-HT3 антагонист, такой как ондансетрон;

- химиотерапевтическое средство, такое как оксалиплатин, 5-фтороурацил, лейковорин, паклитаксел;

- антагонист пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP);

- антагонист брадикинина (BK1 и BK2);

- блокатор потенциал-зависимого натриевого канала (Nav1,3, Nav1,7, Nav1,8);

- блокатор потенциал-зависимого кальциевого канала (N-тип, T-тип);

- антагонист P2X (рецептор АТФ типа ионного канала);

- антагонист чувствительного к кислоте ионного канала (ASIC1a, ASIC3);

- антагонист ангиотензина AT2;

- антагонист рецептора хемокина CCR2B;

- ингибитор катепсина (B, S, K);

- агонист или антагонист рецептора сигма1;

- кальций/магний

- goshajinkigan

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Такие комбинации обеспечивают значительные преимущества, включая синергическую активность, в терапии.

Композиция может содержать от 0,1% до 99 вес.%, предпочтительно от 10 до 60 вес.%, активного вещества, в зависимости от способа введения. Доза соединения, используемого в лечении вышеупомянутых нарушений, варьирует обычным способом в зависимости от серьезности нарушений, массы тела пациента и других подобных факторов.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтической композиции включает диапазон доз от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 3000 мг, в частности, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг или, более конкретно, от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента в режиме приблизительно один раз в сутки или несколько раз в сутки, например, два, три или четыре раза в стуки для среднего (массой 70 кг) человека; хотя для специалиста очевидно, что терапевтически эффективное количество для активных соединений по изобретению варьирует в зависимости от подвергаемых лечению заболеваний, синдромов, состояний и нарушений.

Для перорального введения фармацевтическая композиция предпочтительно может быть представлена в форме таблеток, содержащих приблизительно 0,01, приблизительно 10, приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250 и приблизительно 500 миллиграммов соединения по изобретению в качестве активного ингредиента.

Предпочтительно, соединение формулы (I) может быть введено в единственной суточной дозе, или полная суточная доза может вводиться в раздельных дозах два, три и четыре раза в сутки.

Оптимальные дозировки соединения формулы (I) для введения могут быть легко определены и варьируют в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, силы действия препарата и стадии заболевания, синдрома, состояния или нарушения. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, включая возраст, массу тела, диету пациента и время введения, приводят к необходимости в приспособлении дозы для достижения подходящего терапевтического уровня.

Вышеупомянутые дозировки являются, таким образом, примерами для среднего случая. Могут, безусловно, иметь место отдельные случаи, в которых требуются более высокие или более низкие диапазоны доз, и такие случаи находятся в рамках этого изобретения.

Соединения формулы (I) могут быть введены в любой(любом) из вышеописанных композиций и режимов введения или посредством композиций и режимов введения, обычных в данной области техники, когда требуется использование соединения формулы (I).

Как антагонисты ионного канала TRPM8, соединения формулы (I) могут быть использованы в способах лечения и профилактики заболевания, синдрома, состояния или нарушения у пациента, включая животное, млекопитающее и человека, в которых заболевание, синдром, состояние или нарушение вызваны модуляцией рецепторов TRPM8. Такие способы включают, состоят из и по существу состоят из введения пациенту, включая животное, млекопитающее и человека, которому требуется такое лечение или профилактика, терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I). В частности, соединения формулы (I) могут быть использованы для профилактики или лечения боли или заболеваний, синдромов, состояний или нарушений, причиняющих такую боль, или легочной или сосудистой дисфункции. Более конкретно, соединения формулы (I) могут быть использованы для профилактики или лечения воспалительной боли, воспалительных аллергических состояний, нейропатической боли, тревоги, депрессии и сердечно-сосудистого заболевания, осложняющегося под действием холода, включая периферическое сосудистое заболевание, сосудистую гипертензию, легочную гипертензию, болезнь Рейно и заболевание коронарных артерий, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Примеры воспалительной боли включают боли вследствие заболевания, состояния, синдрома, нарушения или болевого статуса, включая воспалительное заболевание кишечника, висцеральную боль, мигрень, послеоперационную боль, остеоартрит, ревматоидный артрит, боль в спине, боль в пояснице, боль в суставах, боль в животе, боль в груди, родовые боли, скелетно-мышечные заболевания, кожные заболевания, зубную боль, изжогу, ожог, солнечный ожог, змеиный укус, укус ядовитой змеи, укус паука, укус насекомого, нейрогенный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, инфекцию мочевых путей, ринит, контактный дерматит/гиперчувствительность, зуд, экзему, фарингит, воспаление слизистой оболочки, энтерит, синдром раздраженной толстой кишки, синдром Рейно, холецистит, панкреатит, болевой синдром при постмастэктомии, менструальную боль, эндометриоз, синусовую головную боль, тензионную головную боль или арахноидит.

Одним типом воспалительной боли является воспалительная гипералгезия, которую можно далее различить как воспалительную соматическую гипералгезию или воспалительную висцеральную гипералгезию. Воспалительная соматическая гипералгезия может быть охарактеризована наличием воспалительного гипералгезического статуса, при котором имеет место гиперчувствительность к термическим, механическим и/или химическим стимулам. Воспалительная висцеральная гипералгезия может также быть охарактеризована наличием воспалительного гипералгезического статуса, при котором имеет место увеличенная висцеральная раздражительность.

Примеры воспалительной гипералгезии включают заболевание, синдром, состояние, нарушение или болевой статус, включая воспаление, остеоартрит, ревматоидный артрит, боль в спине, боль в суставах, боль в животе, скелетно-мышечные заболевания, кожные заболевания, послеоперационную боль, головные боли, зубную боль, ожог, солнечный ожог, укус насекомого, нейрогенный мочевой пузырь, недержание мочи, интерстициальный цистит, инфекцию мочевых путей, кашель, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, ринит, контактный дерматит/гиперчувствительность, зуд, экзему, фарингит, энтерит, синдром раздраженной толстой кишки, синдром Рейно, воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения воспалительной соматической гипералгезии, при которой имеет место гиперчувствительность к термическим, механическим и/или химическим стимулам, включающему стадию введения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения воспалительной висцеральной гипералгезии, при которой имеет место увеличенная висцеральная раздражительность, включающему, состоящему из, и/или по существу состоящему из стадии введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения нейропатической холодовой аллодинии, при которой имеет место гиперчувствительность к охлаждающим стимулам, включающему, состоящему из, и/или по существу состоящему из стадии введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I).

Примеры состояния воспалительной гиперчувствительности включают недержание мочи, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, кашель, астму, ринит и носовую аллергию, зуд, контактный дерматит и/или кожную аллергию и хроническую обструктивную болезнь легких.

Примеры нейропатической боли включают боли вследствие заболевания, синдрома, состояния, нарушения или болевого статуса, включая рак, неврологические расстройства, хирургию на позвоночном столбе и периферических нервах, опухоль головного мозга, травматическое повреждение головного мозга (TBI), травму спинного мозга, синдром хронической боли, фибромиалгию, синдром хронической усталости, невралгию (тройничную невралгию, языкоглоточную невралгию, постгерпетическую невралгию и каузалгию), волчанку, саркоидоз, периферическую невропатию, двустороннюю периферическую невропатию, диабетическую невропатию, центральную боль, невропатии, связанные с повреждением спинного мозга, инсульт, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, седалищный неврит, невралгию челюстного сустава, периферический неврит, полиневрит, боль культи, фантомную боль, переломы костей, нейропатическую боль в полости рта, боль Шарко, комплексный регионарный болевой синдром I и II (CRPS I/II), радикулопатию, синдром Гийена-Барре, парестетическую мералгию, синдром жжения рта, оптический неврит, постлихорадочный неврит, мигрирующий неврит, сегментальный неврит, неврит Гомбо, нейронит, цервикобрахиальную невралгию, черепную невралгию, невралгию при синдроме коленчатого ганглия, языкоглоточную невралгию, невралгию при мигрени, идиопатическую невралгию, межреберную невралгию, грудную невралгию, невралгию Мортона, невралгию носового нерва, затылочную невралгию, эритромелалгию, невралгию Слудера, невралгию крылонебного узла, супраорбитальную невралгию, вульводинию, или невралгию видиева нерва.

Одним типом нейропатической боли является нейропатическая холодовая аллодиния, которая может быть охарактеризована наличием ассоциированного с невропатией аллодинического статуса, при котором имеет место гиперчувствительность к охлаждающим стимулам. Примеры нейропатической холодовой аллодинии включают аллодинию вследствие заболевания, состояния, синдрома, нарушения или болевого статуса, включая нейропатическую боль или невралгию, боль, являющуюся результатом хирургии или травмы позвоночного столба и периферического нерва, травматического повреждения головного мозга (TBI), тройничную невралгию, постгерпетическую невралгию, каузалгию, периферическую невропатию, диабетическую невропатию, центральную боль, инсульт, периферический неврит, полиневрит, комплексный регионарный болевой синдром I и II (CRPS I/II) и радикулопатию.

Примеры тревоги включают социальное беспокойство, посттравматическое стрессовое расстройство, фобии, социальную фобию, специальные фобии, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство, тревожное расстройство, вызванное разлукой, и генерализованное тревожное расстройство.

Примеры депрессии включают глубокую депрессию, биполярное расстройство, сезонное аффективное расстройство, постнатальную депрессию, маниакальную депрессию и биполярную депрессию.

Общий синтез

По всему тексту настоящей заявки следующие сокращения используются со следующими значениями:

AcOH: Уксусная кислота

Водн.: водный раствор

BINAP: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

tBuXPhos: 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил

CDI: Карбонилдиимидазол

Cs2CO3: карбонат цезия

DABCO: 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан

DavePhos: 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил

DABCO: 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан

DBU: 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

DCM: дихлорметан

DEAD: диэтилазодикарбоксилат

DIPEA: диизопропилэтиламин

DMF: N,N-диметиформамид

DMA: N,N-диметилацетамид

DME: 1,2-диметоксиэтан

ДМСО: диметилсульфоксид

Перйодинан Десса-Мартина: 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он

ESI: ионизация с электрораспылением

Et: этил

EtOAc: этилацетат

EtOH: этанол

экв.: эквивалент

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

INT: промежуточный

IPE: изопропиловый эфир

K2CO3: карбонат калия

K3PO4: фосфат калия

KO t-Bu: трет-бутоксид калия

LC: жидкостная хроматография

LDA: диизлпропиламид лития

LG: уходящая группа

tR: время удерживания

Me: метил

MeCN: ацетонитрил

MeOH: метанол

Мин.: минута

NaHCO3: бикарбонат натрия

Na2SO4: сульфат натрия

Na2S2O3: тиосульфат натрия

NaO t-Bu: трет-бутоксид натрия

МГц: мегагерц

Т.пл.: температура плавления

MS: масс-спектрометрия

NMP: N-метил-2-пирролидон

ЯМР: ядерный магнитный резонанс

Oxone (зарегистрированный товарный знак): пероксимоносульфат калия

PG: защитная группа

Pd2(dba)3: трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)

Pd(OAc)2: ацетат палладия (II)

PdCl2(dppf) CH2Cl2: аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана

PdCl2(Amphos)2: бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II)

PEPPSI(товарный знак)-IPr: [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)палладий(II) дихлорид

Pd(PPh3)4: тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)

POCl3: оксихлорид фосфора(V)

колич.: количественный

rt: комнатная температура

насыщ.: насыщенный

TEA: триэтиламин

TFA: трифторуксусная кислота

THF: тетрагидрофуран

THP: 2-тетрагидропиранил

p-TsOH: п-толуолсульфоновая кислота

XPhos: 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил

Xantphos: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен

Термин «основание» не ограничен какой-либо особой природой используемых оснований, и любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа, может равным образом использоваться здесь. Примеры таких оснований включают: гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид бария; гидриды щелочного металла, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; алкоксиды щелочного металла, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; карбонаты щелочного металла, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; гидрокарбонаты щелочного металла, такой как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинoпиридин, пиколин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), лутидин и колидин; амиды щелочного металла, такие как амид лития, амид натрия, амид калия, литий диизопропил амид, калий диизопропил амид, натрий диизопропил амид, литий бис(триметилсилил)амид и калий бис(триметилсилил)амид. Из них предпочтительными являются триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, DBN, DABCO, пиридин, лутидин, колидин, карбоната натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидроксид калия, фосфат калия, гидроксид бария и карбонат цезия.

Реакции обычно и предпочтительно производят в присутствии инертного растворителя. Нет никакого особого ограничения в отношении природы растворителя, который будет использоваться, при условии, что он не имеет никакого неблагоприятного эффекта на реакцию или используемые реактивы и что он может растворять реактивы по меньшей мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничены ими: галогензамещенные углеводороды, такие как DCM, хлороформ, тетрахлорид углерода и дихлорэтан; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропил эфир, THF и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол; амиды, такие как DMF, DMA и триамид гексаметилфосфора; амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинoпиридин, N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол; нитрилы, такие как ацетонитрил и бензонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО) и сульфолан; кетоны, такие как ацетон и диэтилкетон. Из этих растворителей предпочтительными являются, включительно, но не ограничиваясь ими, DMF, DMA, ДМСО, THF, простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, ацетонитрил, DCM, дихлорэтан и хлороформ.

Примеры

Изобретение иллюстрируется следующими неограничивающими примерами, в которых, если не указано иное: все реактивы являются коммерчески доступными, все операции осуществляют при комнатной температуре или при температуре среды, то есть, в диапазоне приблизительно 18-25°C; выпаривание растворителя осуществляют, используя ротационный испаритель при пониженном давлении с температурой ванны до приблизительно 60°C; реакции проверяют тонкослойной хроматографией (TLC), и времена реакции даны только для иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждает по меньшей мере один из следующих методов: TCL (предварительно покрытые силикагелем Merck 60 F254 планшеты для TLC или предварительно покрытые Merck NH2 F254 планшеты для HPTLC), масс-спектрометрия или ядерный магнитный резонанс (ЯМР). Микроволновую реакцию проводят с использованием Intiator (зарегистрированный товарный знак) Sixty (Biotage). Выходы приведены только в иллюстративных целях. Системы колоночной хроматографии проводят с использованием флэш-хроматографии Yamazen и Biotage (SP1, Isolera one). Флэш-хроматографию на колонке проводят, используя силикагель Merck 60 (230-400 меш ASTM), Fuji Silysia Chromatorex (зарегистрированный товарный знак) DM2035 (тип амино, 30-50 микрометров), силикагель Biotage (32-63 мм, KP-Sil), аминосвязанный силикагель Biotage (45-75 мм, KP-NH), Wakogel (зарегистрированный товарный знак) C-300HGT, колонка Hi-Flash (зарегистрированный товарный знак) (YAMAZEN, силикагель, 40 микрометров, 60 ангстремов), колонка Hi-Flash (зарегистрированный товарный знак) (YAMAZEN, амино, 40 микрометров, 60 ангстремов). Анализ LCM для промежуточных соединений и Примеров осуществляют с использованием Waters 2695 Alliance HPLC с масс-спектрометром 2000 ZQ и детектором 2996 PDA. Условия анализа (Способ-A, способ-B, способ-C, способ-D, способ-E и способ-F) являются следующими.

Условия для способа-A, способа-B и способа-C:

Колонка Waters XTerra C18 2,1×30 мм, 3,5 мкм
Температура колонки 45°C
Скорость потока 0,5 мл/мин.
PDA детекция Сканирование при 210-400 нм (выделенная длина волны: 254 нм)
MS детекция ESI положительный & отрицательный режим
Мобильные фазы А: MeCN (для ВЭЖХ)
В: 0,5% водн. HCO2H
С: 0,2% водн. NH3
D: H2O (вода Milli-Q)

Способ А
Время (мин) А(%) В(%) С(%) D(%)
0 4 4,8 4,8 86,4
2 96 0,2 0,2 3,6
Время прогона: 4 мин.
Способ В
Время (мин) А(%) В(%) С(%) D(%)
0 4 0 4,8 91,2
2 96 0 0,2 3,8
Время прогона: 4 мин.
Способ С
Время (мин) А(%) В(%) С(%) D(%)
0 32 3,4 3,4 61,2
2 96 0,2 0,2 3,6
Время прогона: 4 мин.

Условия для способа-D и способа-E:

Колонка Waters SunFire C18 4,6×50 мм, 5 мкм
Температура колонки 45°C
Скорость потока 0,8 мл/мин.
PDA детекция Сканирование при 210-400 нм (выделенная длина волны: 215 нм)
MS детекция ESI положительный & отрицательный режим
Мобильные фазы А: MeCN (для ВЭЖХ)
В: 0,5% водн. HCO2H
С: 0,2% водн. NH3
D: H2O (вода Milli-Q)

Способ D
Время (мин) А(%) В(%) С(%) D(%)
0 5 2,5 2,5 90
0,5 5 2,5 2,5 90
3,5 95 2,5 2,5 0
4 95 2,5 2,5 0
Время прогона: 4,5 мин.
Способ Е
Время (мин) А(%) В(%) С(%) D(%)
0 5 0 5 90
0,5 5 0 5 90
3,5 95 0 5 0
4 95 0 5 0
Время прогона: 4,5 мин.

Очистку соединений, используя ВЭЖХ (препаративную LCM), осуществляли с использованием следующих оборудования и условий.

Аппаратура; система Waters MS-trigger AutoPurification (товарный знак)

Колонка; Waters XTerra C18, 19×50 мм, частицы 5 микрометров

Условия A: Метанол или ацетонитрил/0,01% (об./об.) водный раствор аммиака

Условия B: Метанол или ацетонитрил/0,05% (об./об.) водный раствор муравьиной кислоты

Данные масс-спектрометрии с низкой разрешающей способностью (ESI) получали с использованием следующих оборудования и условий: Аппаратура; Waters Alliance HPLC на масс-спектрометре ZQ или ZMD и ультрафиолетовом детекторе. Данные LC/MS/MS определяли на тройном четырехполюсном масс-спектрометре (AB SCIEX API4000) с ВЭЖХ (серия Agilent 1100) и автоматической пипеткой (AMR CTC-PAL). Данные ЯМР определяли при 270 МГц (спектрометр JEOL JNM-LA 270), 300 МГц (JEOL JNM-LA300) или 600 МГц (Bruker Avance 600), используя дейтерированный хлороформ (99,8% D) или диметилсульфоксид (99,9% D) в качестве растворителя, если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TM) в качестве внутреннего стандарта в миллионных долях (м.д.); обычные используемые сокращения: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, ушир.=уширенный и т.д. Химические символы имеют свои обычные значения; M (моль на литр), л (литр(ы)), мл (миллилитр(ы)), г (грамм(ы)), мг (миллиграмм(ы)), моль (моль), ммоль (миллимоль).

Каждому полученному соединению обычно присваивали название с использованием ChemBioDraw (Ultra, версия 12,0, CambridgeSoft).

Условия для определения времени удерживания ВЭЖХ:

Способ: QC1

Аппаратура: Waters ACQUITY Ultra Performance LC с детектором TUV и масс-спектрометром ZQ

Колонка: Waters ACQUITY C18, 2,1×100 мм, размер частиц 1,7 микрометра

Температура колонки: 60°C

Скорость потока: 0,7 мл/мин.

Время разгона: 3 мин.

УФ детекция: 210 нм

MS детекция: ESI положительный/отрицательный режим

Мобильные фазы:

A1: 10 мМ ацетата аммония

B1: ацетонитрил

Программа градиента: (QC_нейтральный_полный_3 мин)

Время (мин.) А1(%) В1(%)
0 95 5
0,1 95 5
1,8 5 95
2,3 95 5

Способ: QC2

Аппаратура: Waters 2795 Alliance HPLC с масс-спектрометром ZQ2000 и детектором 2996 PDA

Колонка: XBridge C18, 2,1×50 мм, размер частиц 3,5 микрометра

Температура колонки: 45°C

Скорость потока: 1,2 мл/мин.

Время разгона: 4,5 мин.

УФ детекция: сканирование 210-400 нм

MS детекция: ESI положительный/отрицательный режим

Мобильные фазы:

A: Вода

B: MeCN

C: 1%-й водный раствор HCO2H

D: 1%-й водный раствор NH3

Программа градиента:

Время (мин.) А(%) В(%) С(%) D(%)
0 85 10 2,5 2,5
0,2 85 10 2,5 2,5
3,2 0 95 2,5 2,5
3,7 0 95 2,5 2,5
3,71 85 10 2,5 2,5
4,5 85 10 2,5 2,5

Все-азаспиропроизводные формулы (I) могут быть получены с помощью процедур, описанных в общих методиках, представленных ниже, или некоторыми способами, описанными в части синтеза в Примерах и части синтеза в Промежуточных соединениях, или их обычными модификациями. Настоящее изобретение также охватывает любой один или более этих способов получения-азаспиропроизводных формулы (I), в дополнение к любым новым промежуточным соединениям, используемым там.

В следующих общих способах дескрипторы имеют значения, как определено ранее для-азаспиропроизводных формулы (I), если не указано иное.

Схема 1: Синтез соединения формулы (I) через соединение формулы (III)

{Хим. 4}

В этой схеме 1-азаспиросоединение общей формулы (I) может быть получено реакцией N-алкилирования-азаспиросоединения формулы (II) соединением альфа-галогенкетона формулы (III) в присутствии основания в инертном растворителе. Предпочтительное основание выбирают из, например, но не ограничиваясь ими: гидроксида, алкоксида, карбоната, галогенида или гидрида щелочного или щелочноземельного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, фторид калия, гидрид натрия или гидрид калия; или амина, такого как ТЕА, трибутиламин, диизопропилэтиламин, 2,6-лутидин, пиридин или 4-диметиламинопиридин. Примеры подходящих инертных водных или неводных органических растворителей включают: простые эфиры, такие как THF или 1,4-диоксан; ацетон; N,N-диметилформамид; ДМСО; галогензамещенные углеводороды, такие как DCM, 1,2-дихлорэтан или хлороформ; и пиридин; или их смеси. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от -80°C до 200°C, предпочтительно в диапазоне от -10°C до 150°C. Времена реакции, в целом, составляют от 10 минут до 4 дней, предпочтительно от 10 минут до 24 ч. Микроволновая печь может в случае необходимости использоваться для увеличения скорости реакции.

Схема 2: Синтез соединения формулы (I) через соединение формулы (III)

{Хим. 5}

В схеме 2 соединение общей формулы (IV) может быть получено из соединения (III) с использованием подходящего восстанавливающего реагента (например, боргидрида натрия) в инертном растворителе (например, метаноле). Затем соединение общей формулы (V) может быть получено из соединения (IV) N-алкилированием, описанным в общем способе синтеза в схеме 1, Наконец, соединение общей формулы (I) может быть получено из соединения (V) с использованием подходящего окисляющего реагента (например, реактива Десса-Мартина) в инертном растворителе (например, дихлорметане).

Схема 3: Синтез соединения формулы (I-a) через соединение формулы (VI)

{Хим. 6}

В схеме 3 соединение общей формулы (I-a) может быть получено реакцией кросс сочетания галогенида формулы (VI) с бороновым (или бороновым сложным эфиром) соединением формулы (VII) в органическом растворителе или водно-органической смеси co-растворителей в условиях сочетания в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла и в присутствии или в отсутствие основания. В R'wB R' обозначает, ОH, O-низший алкил или фтор, и w равен 2 или 3, B обозначает атом бора. В качестве конкретных значений заместителя описаны B(OH)2, B(O-низший алкил)2, B(низший алкил)2, трифторборат калия (BF3-)(BF3K), но когда B(O-низший алкил)2 может образовывать циклическое кольцо между низшими алкильными группами. Кроме того, соединение общей формулы (I-a) может также быть получено той же самой реакцией кросс сочетания из галогенида формулы (IX) с бороновым (или бороновым сложным эфиром) соединением формулы (VIII), преобразованным из галогенида формулы (VI). Бороновые (или бороновый сложный эфир) соединения формулы (VII) и (VIII) используются как изолированные реактивы или реактивы, полученные in situ, для реакции кросс сочетания.

Примеры подходящих катализаторов на основе переходного металла включают: тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорид, медь (0), ацетат меди (I), бромид меди (I), хлорид меди (I), йодид меди (I), оксид меди (I), трифторметансульфонат меди (II), ацетат меди (II), бромид меди (II), хлорид меди (II), йодид меди (II), оксид меди (II), трифторметансульфонат меди (II), ацетат палладия (II), хлорид палладия (II), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий (II), бис(дибензилиденацетон)палладий (0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) дихлорид. Предпочтительными катализаторами являются тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорид, палладий (II) ацетат, палладий (II) хлорид, бис(ацетонитрил)дихлорпалладий (0), бис(дибензилиденацетон)палладий (0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) и [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) дихлорид.

Примеры подходящего органического растворителя для безводного растворителя и водно-органической смеси co-растворителей включают: THF; 1,4-диоксан; DME; DMF; ацетонитрил; спирты, такие как метанол или этанол; галогензамещенные углеводороды, такие как DCM, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или тетрахлорид углерода; и простой диэтиловый эфир. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии или в отсутствие основания, такого как гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и фосфат калия. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего вспомогательного агента. Примеры таких вспомогательных агентов включают: трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, три-2-фурилфосфин, три-o-толилфосфин, 2-(дихлоргексилфосфино)бифенил, трифениларсин, тетрабутиламмоний хлорид, тетрабутиламмоний фторид, ацетат лития, хлорид лития, триэтиламин, метоксид калия или натрия, гидроксид натрия, карбонат цезия, трикалий фосфат, карбонат натрия, бикарбонат натрия и/или йодид натрия. Реакция может быть осуществлена при температуре от 0°C до 200°C, более предпочтительно от 20°C до 150°C. Времена реакции, в целом, составляют от 5 минут до 96 ч, более предпочтительно от 30 минут до 24 ч. В альтернативном случае реакция может быть осуществлена в микроволновой системе в присутствии основания в инертном растворителе. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от 100°C до 200°C, предпочтительно в диапазоне от 120°C до 150°C. Времена реакции, в целом, составляют от 10 минут до 3 ч, предпочтительно от 15 минут до 1 ч. Кроме кросс сочетания Сузуки-Мияура, показанного выше, может использоваться реакция кросс сочетания Стилле с использованием триалкилолова вместо заместителя R'wB и реакция сочетания Негиши с использованием цинкгалогенида, в которой в качестве галогена может использоваться хлор, бром, йодид вместо заместителя R'wB.

Схема 4: Синтез соединения формулы (III) через соединение формулы (X) и (XI)

{Хим. 7}

На стадии 1 со схемы 4 соединение альфа-галогенкетона общей формулы (III) может быть получено реакцией альфа-галогенирования (Hal=Cl, Br, I) соединения (X) с использованием подходящего галогенирующего реагента. В качестве подходящего галогенирующего реагента можно назвать, например, бром, хлор, йодид, сульфурил хлорид, бромоводород, N-бромсукцинимид (NBS), бромид меди (II), 5,5-дибром-2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан, триметилфениламмоний трибромид, бензилтриметиламмоний трибромид, и бензилтриметиламмоний дихлорйодат. В качестве подходящего органического растворителя может использоваться, например, уксусная кислота, 25%-й раствор гидробромид-уксусная кислота, 48%-й раствор бромида водорода, дисульфид углерода, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид (DMF), галогензамещенный углеводород, такой как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорид углерод. Длительность реакции составляет приблизительно от 5 минут до 96 ч и обычно приблизительно от 30 минут до 24 ч. Температура реакции составляет приблизительно от 0°C до 250°C и обычно приблизительно от 30°C до 150°C. Далее, на стадии 2 со схемы 4, соединение альфа-галогенкетона общей формулы (III) может также быть получено из соединения сложного эфира (XI) согласно процедуре, описанной в Tetrahedron Letters, 38, 3175, 1997, Как правило, соединение формулы (III) получают реакцией с соединением сложного эфира (XI) в условиях йодхлорметана и диизопропиламида лития (LDA) в тетрагидрофуране (THF) при -78°C.

Схема 5: Синтез соединения формулы (XIII) через соединение формулы (XII)

{Хим. 8}

В схеме 5 соединение альфа-галогенкетона общей формулы (XIII) может быть получено реакцией Фриделя-Крафтса пиррольного соединения (XII) с использованием хлорацетил хлорида и подходящей кислоты Льюиса (например, алюминий хлорида) в инертном растворителе (например, дихлорметане).

Схема 6: Синтез соединения формулы (XV) через соединение формулы (XIV)

{Хим. 9}

В схеме 6, соединение общей формулы (XV) (общая формула (II): RA и RB обозначают оксо, X обозначает NH) может быть получено из соединений общей формулы (XIV) с помощью методологии (Реакция Бухерера-Бергса), описанной в литературе (например, Chem. Rev., 46 (3), pp 403-470, 1950). Как правило, соединение формулы (XV) получают реакцией кетонного соединения формулы (XIV) в условиях цианида калия (или триметилсилил цианида) и карбоната аммония в смеси этанол/вода (1:1 об./об.) при 70°C в течение 20 ч.

Схема 7: Синтез соединения формулы (XVII) через соединение формулы (XIV)

{Хим. 10}

В Схеме 7, соединение формулы (XVII) (общая формула (II): RA и RB обозначают оксо, и X обозначает O) может быть получено из цианогидринового соединения общей формулы (XVI). Соединение формулы (XVI) может быть получено из кетонного соединения общей формулы (XIV) в условиях триметилсилил цианида и каталитического йодида цинка (II) с последующим удалением защитной группы для группы O-триметилсилила в кислотных условиях на стадии 1, Далее, соединение формулы (XVI) может быть преобразовано в производное 2,4-оксазолидиндиона формулы (XVII) согласно процедуре, описанной в Synthesis, p 697 (1991). Как правило, соединение формулы (XVII) получают реакцией соединения формулы (XVI) с хлорсульфонил изоцианатом с последующим кислотным гидролизом на стадии 2.

Схема 8: Синтез соединения формулы (XX) через соединение формулы (XVIII)

{Хим. 11}

В Схеме 8, соединение общей формулы (XX) (общая формула (II): RA и RB обозначают водород, и X обозначает O) может быть получено из соединения общей формулы (XVIII) (промежуточное соединение формулы (XVI)). Соединение общей формулы (XIX) может быть получено в условиях восстановительной реакции при помощи восстанавливающего реагента, такого как комплекс боран-диметилсульфид, на этой стадии 1, Далее, соединение общей формулы (XIX) может быть преобразовано в производное оксазолидин-2-она формулы (XX) реакцией с 1,1'-карбонилдиимидазолом (CDI) на этой стадии 2.

Схема 9: Синтез соединения формулы (XXIV) через соединение формулы (XIV)

{Хим. 12}

В Схеме 9, соединение общей формулы (XXIV) (общая формула (II): RА обозначает алкил; RB обозначает водород или алкил, и X обозначает O) может быть получено из соединения общей формулы (XIV). Соединение общей формулы (XXIII) может быть получено реакцией Реформатского активированного реагента (XXI), полученного из металлического цинка и производных сложного эфира альфа-бромуксусной кислоты с соединением общей формулы (XIV) на этой стадии 1 с последующим щелочным гидролизом соединения общей формулы (XXII). Далее, соединение общей формулы (XXIII) может быть преобразовано в производное оксазолидин-2-она формулы (XXIV) реакцией с дифенилфосфорил азидом (DPPA) на этой стадии 2.

Схема 10: Синтез соединения формулы (XXVIII) через соединение формулы (XXV) и (XXVII)

{Хим. 13}

В схеме 10 соединение общей формулы (XXVIII) может быть получено реакцией галогенида формулы (XXV) с соединением формулы (XXVI) (стадия 1). Альтернативно соединение общей формулы (XXVIII) может быть также получено реакцией фенола формулы (XXVII) с соединением формулы (IX) (стадия 2) при помощи процедуры, выбранной из катализируемой палладием реакции сочетания, реакции нуклеофильного замещения и реакции Ульмана. Реакция сочетания может быть осуществлена комбинацией подходящих катализатора на основе палладия, лиганда и основания в органическом растворителе или водно-органической смеси co-растворителей. Примеры подходящих катализаторов на основе переходного металла включают: палладий (II) ацетат, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) и [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил) палладий (II) дихлорид. Примеры подходящего органического растворителя для безводного растворителя и водно-органической смеси co-растворителей включают: THF; DME; 1,4-диоксан; DMF; ацетонитрил и спирты, такие как метанол, этанол и трет-бутиловый спирт. Примеры подходящего основания включают: бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего лиганда. Примеры таких лигандов включают: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил (DavePhos), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos). Реакция нуклеофильного замещения может быть осуществлена в органическом растворителе или водно-органической смеси co-растворителей в условиях сочетания в присутствии основания. Примеры подходящего органического растворителя включают N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и N-метил-2 пирролидинон. Примеры подходящего основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, гидрид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия. Кроме того, реакция Ульмана может быть осуществлена в условиях сочетания при помощи подходящего реактива на основе меди, лиганда и основания в органическом растворителе. В качестве подходящего реактива на основе меди, например, может использоваться йодид меди (I), бромид меди (I) и хлорид меди (I). В качестве подходящего лиганда и основания можно назвать, например, лиганд, такой как N,N-диметилглицин, L-пролин, N,N'-диметилэтилендиамин и транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин, и основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия. Примеры подходящего органического растворителя включают THF, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и N-метил-2 пирролидинон. Эта реакция может быть осуществлена при температуре от 20°C до 200°C, более предпочтительно от 100°C до 160°C. Времена реакции, в целом, сосотавляют от 5 минут до 96 ч, более предпочтительно от 30 минут до 24 ч. В альтернативном случае реакция может быть осуществлена в микроволновой системе в присутствии основания в инертном растворителе. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от 100°C до 200°C, предпочтительно в диапазоне от 120°C до 150°C. Времена реакции, в целом, составляют от 10 минут до 3 ч, предпочтительно от 15 минут до 1 ч.

Схема 11: Синтез соединения формулы (XXXII) через соединение формулы (XXV)

{Хим. 14}

В схеме 11 соединение общей формулы (XXXII) может быть получено реакцией галогенида формулы (XXV) с соединением формулы (XXIX), (XXX) или (XXXI) при помощи процедуры, выбранной из катализируемой палладием реакции сочетания, реакции нуклеофильного замещения или реакции Ульмана согласно общему способу синтеза, представленному в схеме 10.

Получение промежуточного соединения

Промежуточное соединение 1-1-А (INT-1-1-А): 8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 15}

Смесь 4,4-дифторциклогексана (3,00 г, 22,37 ммоль), цианида калия (2,91 г, 44,7 ммоль) и карбоната аммония (8,60 г, 89,0 ммоль) в смеси этанол/вода (1:1 об./об., 90 мл) нагревали при 70°C в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры органический растворитель (этанол) выпаривали в вакууме до половины объема. Остаток разбавляли холодной водой (250 мл) и перемешивали в течение 60 минут. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и высушивали в вакуумном насосе при 40°C (внутренняя температура) с использованием пентоксида фосфора с получением целевого соединения (3,75 г, твердое вещество сероватого цвета).

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 10,77 (ушир.с, 1H), 8,53 (с, 1H), 2,20-1,65 (м, 8H).

Следующее гидантоиновое производное (INT-1-2-А) получали согласно процедуре (INT-1-1-А) из известных или синтезированных кетонных производных, представленных в Таблице 1.

Таблица 1
Кетоны Гидантоины Выход и аналитические данные
4,7% Выход (твердое вещество белого цвета)
1H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): дельта 10,50 (ушир.с, 1H), 8,37 (с, 1H), 2,50-2,30 (м, 2H), 2,05-1,35 (м, 12H)

Промежуточное соединение 1-3-А (INT-1-3-А): 8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 16}

Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной в Synthesis, p 697 (1991), из 4,4-дифтор-1 гидроксициклогексанкарбонитрила (495 мг, 3,07 ммоль) и хлорсульфонил изоцианата (281 мкл, 3,23 ммоль) и триэтиламина (450 мкл, 3,23 ммоль) в безводном бензоле (10 мл), получая продукт (600 мг, 95%-й выход) в форме твердого вещества желтоватого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 12,01 (ушир.с, 1H), 2,25-1,85 (м, 8H).

{0001}

Промежуточное соединение 1-4-А (INT-1-4-А): 8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 17}

Смесь 1-(аминометил)-4,4-дифторциклогексанол гидрохлорида (5,15 г, 25,5 ммоль), CDI (12,42 г, 77 ммоль) и триэтиламина (7,68 мл, 51,1 ммоль) в THF (100 мл) нагревали при 75°C в течение 20 ч. К этой смеси добавляли 2М водный раствор NaOH (6 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь экстрагировали DCM (×3), и объединенные органические экстракты упаривали в вакууме, получая желтое масло. Сырой продукт растворяли в DCM (300 мл) и промывали 2М водным раствором HCl (×1), затем насыщенным раствором NaHCO3, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт (твердое вещество желтоватого цвета), который очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (100 г), элюируя 65-100% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (3,34 г, 68%-й выход) в форме твердого вещества белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 5,79 (ушир.с, 1H), 3,38 (с, 2H), 2,35-1,75 (м, 8H).

Промежуточное соединение 1-5-А (INT-1-5-А): 8,8-дифтор-2 азаспиро[4.5]декан-1,3-дион

{Хим. 18}

<Стадия 1>: промежуточное соединение 1-5-1 (INT-1-5-1): этил-2-циано-2-(4,4-дифторциклогексилиден)ацетат

{Хим. 19}

Смесь 4,4-дифторциклогексанона (1,00 г, 7,46 ммоль), этил-2-цианоацетата (1,10 г, 9,69 ммоль), молекулярных сит 4 ангстрема (1,00 г) и Et3N (2,08 мл, 14,91 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаточное масло использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI) m/z: 228,3 (M-H)-.

<Стадия 2>: промежуточное соединение 1-5-2 (INT-1-5-2): 1-(цианометил)-4,4-дифторциклогексанкарбонитрил

{Хим. 20}

Смесь INT-1-5-1 (7,46 ммоль, сырая смесь из 4,4-дифторциклогексанона) и цианида калия (1,46 г, 22,38 ммоль) в EtOH (20 мл)-H2O (4 мл) перемешивали при 75°C в течение 1 дня. После удаления растворителя остаточное масло разбавляли насыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (1,01 г, 74%-й выход в 2 стадии) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): дельта 2,75 (с, 2H), 2,32-2,05 (м, 6H), 2,92-2,77 (м, 2H).

<Стадия 3>: промежуточное соединение 1-5-А (INT-1-5-А): 8,8-дифтор-2-азаспиро[4.5]декан-1,3-дион

{Хим. 21}

Смесь INT-1-5-2 (200 мг, 1,09 ммоль) в H2SO4 (0,3 мл) и AcOH (1,5 мл) перемешивали при 125°C в течение 1 ч. Смесь выливали в воду со льдом. Затем смесь нейтрализовали 2М водным раствором NaOH и экстрагировали DCM. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (80 мг, 36%-й выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): дельта 8,08 (ушир. с, 1H), 2,63 (с, 2H), 2,41-2,06 (м, 4H), 1,96-1,69 (м, 4H).

MS (ESI) m/z: 202,2 (M-H)-.

Промежуточное соединение 1-6-А (INT-1-6-А): 8,8-метил-дифтор-4 1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 22}

<Стадия 1>: промежуточное соединение 1-6-1 (INT-1-6-1):

Этил-2-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)пропаноат

{Хим. 23}

Смесь 4,4-дифторциклогексанона (1,00 г, 7,46 ммоль), этил-2-бромпропаноата (1,35 г, 7,46 ммоль), цинкового порошка (561 мг, 8,57 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 дня. Смесь фильтровали, используя слой Celite. После удаления растворителя остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (1,50 г, 85%-й выход) в форме бледно-желтого масла.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 4,19 (кв, J=7,3 Гц, 2H,), 3,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 2,75-1,82 (м, 6H), 1,73-1,59 (м, 2H), 1,54-1,36 (м, 1H), 1,28 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,23 (д, J=7,3 Гц, 3H).

<Стадия 2>: промежуточное соединение 1-6-2 (INT-1-6-2):

2-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)пропановая кислота

{Хим. 24}

Смесь INT-1-6-1 (1,50 г, 6,35 ммоль), 2М водного раствора NaOH (5 мл, 10 ммоль) в THF (10 мл) перемешивали при 60°C в течение 5 ч. Смесь подкисляли 2М водным раствором HCl и экстрагировали DCM. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (1,43 г) в форме сырого масла.

MS (ESI) m/z: 207,1 (M-H)-.

<Стадия 3>: промежуточное соединение-1-6-А (INT-1-6-А): 8,8-дифтор-4-метил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

Смесь INT-1-6-2 (1,43 г, сырая смесь), дифенил фосфоразидата (2,27 г, 8,24 ммоль), ТЕА (1,44 мл, 10,3 ммоль) в толуоле (30 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Смесь гасили 2М водным раствором NaOH и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (507 мг, 39%-й выход в 2 стадии) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 5,61 (ушир. с, 1H), 3,66 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 2,38-1,95 (м, 6H), 1,88-1,59 (м, 2H), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3H).

MS (ESI) m/z: 206,1 (M+H)+.

Промежуточное соединение-1-7-А (INT-1-7-А): 8,8-дифтор-4,4-диметил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 25}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-1-7-1 (INT-1-7-1):

этил-2-(4,4-дифтор-1 гидроксициклогексил)-2-метилпропаноат

{Хим. 26}

Смесь 4,4-дифторциклогексанона (1,00 г, 7,46 ммоль), этил-2-бром-2-метилпропаноата (1,45 г, 7,46 ммоль), цинкового порошка (561 мг, 8,57 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали при 85°C в течение 2 дней. Смесь фильтровали, используя слой Celite. После удаления растворителя остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (1,14 г, 61%-й выход) в форме бледно-желтого масла.

MS (ESI) m/z: 249,1 (M-H)-.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-1-7-2 (INT-1-7-2):

2-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-2-метилпропановая кислота

{Хим. 27}

Смесь INT-1-7-1 (1,14 г, 4,55 ммоль), 4М водного раствора NaOH (5 мл, 20 ммоль) в THF (5 мл) перемешивали при 90°C в течение 2 дней. После удаления нежелательного материала с использованием IPE водный слой подкисляли 2М водным раствором HCl и экстрагировали DCM. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения (0,77 г, 76%-й выход) в форме сырого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 221,1 (M-H)-.

<Стадия 3>: промежуточное соединение-1-7-А (INT-1-7-А): 8,8-дифтор-4,4-диметил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

Смесь INT-1-7-2 (770 мг, 3,46 ммоль), дифенил фосфоразидата (1,14 г, 4,16 ммоль), ТЕА (0,724 мл, 5,20 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали при 85°C в течение 1 дня. Смесь гасили 2М водным раствором NaOH и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (567 мг, 75%-й выход) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 5,80 (ушир. с, 1H), 2,33-2,02 (м, 6H), 1,80-1,60 (м, 2H), 1,27 (с, 3H), 1,27 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 220,2 (M+H)+.

Промежуточное соединение-1-8-А (INT-1-8-А): 8,8-дифтор-4-изопропил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 28}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-1-8-1 (INT-1-8-1):

Этил-2-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-3-метилбутаноат

{Хим. 29}

Смесь 4,4-дифторциклогексанона (1,00 г, 7,46 ммоль), этил-2-бром-3-метилбутаноата (1,56 г, 7,46 ммоль), цинкового порошка (561 мг, 8,57 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали при 85°C в течение 2 дней. После удаления растворителя фильтрат концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (1,46 г, 74%-й выход) в форме бледно-желтого масла.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-1-8-2 (INT-1-8-2):

2-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-3-метилбутановая кислота

{Хим. 30}

Смесь INT-1-8-1 (1,25 г, 4,73 ммоль), 6М водного раствора NaOH (5 мл, 30 ммоль) в EtOH (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 дня. После удаления нежелательного материала с использованием IPE водный слой подкисляли 2М водным раствором HCl и экстрагировали DCM. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения (0,88 г, 68%-й выход) в форме сырого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 235,1 (M-H)-.

<Стадия 3>: промежуточное соединение-1-8-А (INT-1-8-А): 8,8-дифтор-4-изопропил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

Смесь INT-1-8-2 (880 мг, 3,72 ммоль), дифенил фосфоразидата (1,23 г, 4,47 ммоль), ТЕА (0,779 мл, 5,59 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали при 85°C в течение 1 дня. Смесь гасили 2М водным раствором NaOH и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (476 мг, 55%-й выход) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 6,37 (ушир. с, 1H), 3,21 (д, J=7,9 Гц, 1H), 2,35-2,18 (м, 1H), 2,18-1,98 (м, 5H), 1,98-1,73 (м, 3H), 1,00 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,92 (д, J=6,6 Гц, 3H).

MS (ESI) m/z: 234,2 (M+H)+.

Промежуточное соединение-2-1-А (INT-2-1-А): 5-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)-3-метилизоксазол

{Хим. 31}

Смесь 3-метилизоксазол-5-амина (1,50 г, 15,29 ммоль), гексан-2,5-диона (1,75 г, 15,29 ммоль) и p-TsOH моногидрата (291 мг, 1,53 ммоль) в этаноле (25 мл) нагревали при 80°C в течение 15 ч. После удаления растворителя остаток гасили насыщ. раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 раза), и комбинированный раствор промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (100 г), элюируя 5-10% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (2,13 г, 79%-й выход) в форме твердого вещества темно-красного цвета.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): дельта 5,92 (с, 1H), 5,90 (с, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,19 (с, 6H).

Следующие пиррол производные (INT-2-2-А и INT-2-6-А) получали согласно процедуре, используемой для получения промежуточного соединения-2-1-А из известных или синтезированных анилиновых производных, представленных в Таблице 2.

Таблица 2
Анилины Продукты Выход и аналитические данные
90% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,69-7,63 (м, 2H), 7,54 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,40-7,34 (м, 1H), 6,00 (с, 2H), 2,15 (с, 6H).
MS (ESI) m/z: 213,3 (M+H)+
54% Выход (твердое вещество светло-желтого цвета)
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3): дельта 8,49 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 5,93 (с, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,04 (с, 6H).
MS (ESI) m/z: 187,33 (M+H)+
72% Выход (желтое масло)
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3): дельта 8,45 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 5,94 (с, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,16 (с, 6H).
MS (ESI) m/z: 188,24 (M+H)+
12% Выход (желтое масло)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,33-8,23 (м, 1H), 8,11 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,83-7,70 (м, 1H), 7,65-7,55 (м, 1H), 7,40-7,32 (м, 1H), 5,95 (с, 2H), 2,21 (с, 6H).
MS (ESI) m/z: 223,3 (M+H)+
95% Выход (бесцветное аморфное твердое вещество)
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3): дельта 5,92 (с, 2H), 4,39 (с, 3H), 2,26 (с, 6H).
MS (ESI) m/z: 178,3 (M+H)+

Промежуточное соединение-3-1-А (INT-3-1-А): этил-2,5-диметил-1-фенил-1H-имидазол-4-карбоксилат

{Хим. 32}

Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной в WO2011/005052, из анилина (3,73 г, 40,1 ммоль) и этил-2-ацетамидо-3-оксобутаноата (2,50 г, 13,4 ммоль). Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан-EtOAc (1:3 об./об.), получая продукт (4,06 г, 62%-й выход) в форме твердого вещества коричневатого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,60-7,50 (м, 3H), 7,24-7,15 (м, 2H), 4,41 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,3 Гц, 3H).

MS (ESI) m/z: 245,2 (M+H)+.

Следующие производные имидазола (INT-3-2-А - INT-3-4-А) получали согласно процедуре, используемой для получения промежуточного соединения-3-1-А, из известных или синтезированных анилиновых производных и этил-2-ацетамидо-3-оксобутаноата в Таблице 3.

Таблица 3
Анилины Продукты Выход и аналитические данные
51% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 7,52 7,49 (м, 2H), 7,22 (ушир. 1H), 7,12-7,08 (м, 1H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H)
72% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 7,48 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=6 6 Гц, 1H), 7,28-7,17 (м, 2H), 4,22 (кв, J=6,6 Гц, 2H), 2 39 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,27 (т, J=6,6 Гц, 3H).
MS (ESI) m/z: 259,3 (M+H)+
56% Выход (бесцветное аморфное твердое вещество)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,58 7,50 (м, 1H), 7,29-7,25 (м, 1H), 7,03-6,93 (м, 2H), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H).
MS (ESI) m/z: 263,3 (M+H)+

Промежуточное соединение-3-5-А (INT-3-5-А): этил-1,4-диметил-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилат

{Хим. 33}

Смесь этил-1,4-диметил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1H-пиразол-3-карбоксилата (500 мг, 1,58 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (214 мг, 1,74 ммоль), Pd(PPh3)4 (183 мг, 0,158 ммоль) и 2M водного раствора Na2CO3 (3,2 мл, 6,32 ммоль) в DME (5 мл) нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 30 минут. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через слой Celite, и остаток после фильтрации промывали EtOAc. Фильтрат и смывы промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (25 г), элюируя 10-100% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (136 мг, 35%-й выход) в форме аморфного твердого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 9,07 (дд, J=4,6, 1,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,84 (дд, J=9,2, 4,6 Гц, 1H), 7,59-7,55 (м, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 2H), 2,60 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 246,3 (M+H)+.

Промежуточное соединение-4-1-А (INT-4-1-А):

2-хлор-1-(2,5-диметил-1-(3-метилизоксазол-5-ил)-1H-пиррол-3-ил)этанон

{Хим. 34}

К перемешиваемому раствору 5-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)- 3-метилизоксазола (2 120 мг, 12,03 ммоль) (INT-2-1-А) в DCM (40 мл) добавляли 2-хлорацетил хлорид (1,15 мл, 14,44 ммоль) через шприц с охлаждением льдом. К этой смеси добавляли дробленный хлорид алюминия (3 210 мг, 24,06 ммоль) в одной части при той же самой температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После гашения водой со льдом с последующим доведением pH до >8 с помощью насыщ. раствора бикарбоната натрия, смесь фильтровали через слой celite, и остаток после фильтрации промывали DCM. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали DCM (2 раза). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (100 г), элюируя 10-40% этилацетата в гексане, получая желаемый продукт. Наконец, продукт повторно кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан, получая целевое соединение (983 мг, 32%-й выход) в форме твердого вещества бледно-коричневого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 6,31 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 4,45 (с, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 253,17 (M+H)+.

Следующие производные альфа-хлорацетила (INT-4-2-А - INT-4-12-А) получали согласно процедуре, используемой для получения промежуточного соединения-4-1-А, из известных или синтезированных пиррольных производных, представленных в Таблице 4.

Таблица 4
Пирролы Продукты Выход и аналитические данные
47% Выход (аморфное твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,75-7,66 (м, 2H), 7,50-7,39 (м, 2H), 6,42 (с, 1H), 4,51 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 289,2 (M+H)+
56% Выход (аморфное твердое вещество желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 9,40 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,20-8,10 (м, 1H), 7,80-6,98 (м, 2H), 7,24- 7,18 (м, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,55 (с, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,90 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 299,3 (M+H)+
78% Выход (твердое вещество белого цвета)
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3): дельта 8,58 (ушир.с, 1H), 8,31 (ушир.с, 1H), 7,37 (ушир.с, 1H), 6,34 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,00 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 263,23 (M+H)+
39% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,47 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 2,24 (с, 3H)
42% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 6,69 (с, 1H), 4,47 (с, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,50 (с, 3H)
63% Выход (аморфное твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 8,15 (тд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 7,73(д, J=7,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,49 (с, 1H), 4,79 (с, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,04 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 283,2 (M+H)+
40% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3): дельта 6,31 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 4,47 (с, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 253,1 (M+H)+
72% Выход (аморфное твердое вещество коричневого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,58 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 6,34 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,09 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 264,3 (M+H)+
70% Выход (желтое масло)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,38 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88-7,79 (м, 1H), 7,73-7,63 (м, 1H), 7,34 (д,
J=7,9 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,52 (с, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 299,3 (M+H)+
53% Выход (твердое вещество белого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 6,33 (с, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,46 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 254,2 (M+H)+
77% Выход (твердое вещество бледно-пурпурного цвета)
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3): дельта 7,10 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,05 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 277,23 (M+H)+

Промежуточное соединение-5-1-А (INT-5-1-А): 2-хлор-1-(2,5-диметил-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)этанон

{Хим. 35}

К раствору этил-2,5-диметил-1-фенил-1H-имидазол-4-карбоксилата (INT-3-1-А) (600 мг, 2,46 ммоль) и хлорйодметана (1300 мг, 7,37 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли LDA (1,09 М в растворе в THF; 6,76 мл, 7,34 ммоль) при -80°C, и полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1,5 ч. Смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl (20 мл) и экстрагировали DCM (×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (45 г), элюируя 30-40% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (385 мг, 63%-й выход) в форме твердого вещества желтоватого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,62-7,52 (м, 3H), 7,24-7,17 (м, 2H), 4.88 (с, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 249,2 (M+H)+.

Следующие производные альфа-хлорметил кетона (INT-5-2-А - INT-5-19-А) получали согласно процедуре, используемой для получения промежуточного соединения-5-1-А из известных или синтезированных производных сложного эфира, представленных в Таблице 5.

Таблица 5
Сложные эфиры Продукты Выход и аналитические данные
56% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,57-7,48 (м, 2H), 7,32-7,21 (м, 1H), 7,11 (ддд, 1H, J=6,6, 2,0, 2,0 Гц), 4,87 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,23 (с, 3H)
31% Выход (аморфное твердое вещество коричневого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,44 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,99 (с, 2H), 4,88 (с, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 263,2 (M+H)+
45% Выход (твердое вещество светло-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,56-7,36 (м, 5H), 4,98 (с, 2H), 3,98 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 235,26 (M+H)+
48% Выход (аморфное твердое вещество коричневого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,52-7,44 (м, 4H), 7,29 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,61 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H), 2,48 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 234,2 (M+H)+
32% Выход (твердое вещество коричневого цвета)
1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3): дельта 9,33-9,25 (м, 2H), 8,73 (дд, J=5,1, 1,5 Гц, 1H), 8,48-8,35 (м, 2H), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 4,72 (с, 2H).
MS (ESI) m/z: 233,1 (M+H)+
41% Выход (твердое вещество слегка темноватого желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,27 (с, 1H), 8,20-8,12 (м, 2H), 8,00-7,80 (м, 4H), 7,56-7,47 (м, 1H), 7,35-7,25 (м, 1H), 4,75 (с, 2H).
MS (ESI) m/z: 271,18 (M+H)+
75% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 6,78 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 2,08 (с, 3H)
39% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,40 (ушир.с, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,64 (с, 3H), 2,29 (с, 3H)
45% Выход
MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+
80% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,63-7,57 (м, 2H), 7,44-7,38 (м, 2H), 7,33-7,29 (м, 2H), 7,12-7,04 (м, 1H), 4,74 (с, 2H), 3,91 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 277 (М-Н)-
47% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,68-7,75 (м, 3H), 7,49-7,42 (м, 2H), 7,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,73 (с, 2H), 3,89 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+, 284 (М-Н)-
49% Выход (бледно-коричневое масло)
MS (ESI) m/z: 248,1 (M+H)+
39% Выход (твердое вещество светло-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,56-7,42 (м, 3H), 7,34-7,25 (м, 2H), 4,87 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 249,2 (M+H)+
52% Выход (твердое вещество коричневого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,60-7,52 (м, 1H), 7,31-7,26 (м, 1H), 7,04-6,94 (м, 2H), 4,87 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 267,2 (M+H)+,
колич., (аморфное твердое вещество коричневого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,75-8,73 (м, 1H), 8,61-8,60 (м, 1H), 7,70-7,64 (м, 1H), 7,49-7,46 (м, 1H), 4,86 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 2,26 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 250,2 (M+H)+
53% Выход (твердое вещество светло-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,19-8,13 (м, 1H), 7,96 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,66-7,54 (м, 3H), 6,95-6,81 (м, 2H), 5,46 (с, 2H), 4,71 (с, 2H).
MS (ESI) m/z: 262,0 (M+H)+
37% Выход (коричневое масло)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,53 (д, J=4,6 Гц, 2H), 8,01 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,05 (т, J=4,6 Гц, 1H), 4,73
(с, 2H).
MS (ESI) m/z: 265,0 (M+H)+
67% Выход (бледно-желтое масло)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,07 (с, 1H), 7,48-7,17 (м, 4H), 4,52 (с, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,04 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 249,2 (M+H)+

Галогенирование с использованием кетонных производных

(Способ-A): Хлорирование с использованием бензилтриметиламмоний дихлорйодата

Промежуточное соединение-6-1-А (INT-6-1-А: 1-(5-бром-1-метил-1H-пиррол-2-ил)-2-хлорэтанон

{Хим. 36}

К перемешиваемому раствору 1-(5-бром-1-метил-1H-пиррол-2-ил)этанона (480 мг, 2,38 ммоль) в THF (8 мл) добавляли бензилтриметиламмоний дихлорйодат (1,24 г, 3,56 ммоль) в одной части при комнатной температуре. Смесь нагревали при 70°C в течение 2 ч (от желтой до темно-коричневой суспензии). После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом и промывали 2М водным раствором HCl, насыщ. раствором тиосульфида натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-50% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (498 мг, 89%-й выход).

(Способ-B) Бромирование с использованием бромида меди (II)

Промежуточное соединение-6-3-А (INT-6-3-А): 2-бром-1-(1,4-диметил-5-фенил-1H-пиррол-2-ил)этанон

{Хим. 37}

Смесь бромида меди (II) (1,05 г, 4,69 ммоль) и 1-(1,4-диметил-5-фенил-1H-пиррол-2-ил)этанона (500 мг, 2,34 ммоль) в этилацетате (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой силикагеля, и остаток после фильтрации промывали этилацетатом. Объединенные органические фракции упаривали, получая целевое соединение (41 мг, 6%-й выход).

(Способ-C) Бромирование с использованием брома в растворе 25% HBr-уксусная кислота

Промежуточное соединение-6-4-А (INT-6-4-А): 2-бром-1-(5-бром-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)этанон гидробромид

{Хим. 38}

Смесь 1-(5-бром-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)этанона (260 мг, 1,20 ммоль) и брома (201 мг, 1,26 ммоль) в 25% HBr в AcOH (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Остаточное твердое вещество растирали с IPE с получением целевого соединения (451 мг, количественный выход).

Следующие производные альфа-галогенметил кетона (INT-6-1-А - INT-6-15-А) получали согласно процедуре способов (A-C) из известных или синтезированных производных метил кетона, представленных в Таблице 6,

Таблица 6
Кетоны Альфа-галогенкетоны Выход и аналитические данные
89% Выход (способ A)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,00 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,29 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,46 (с 2H), 3,97 (с, 3H)
67% Выход (способ A)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,50-7,42 (м, 5H), 4,97 (с, 2H), 2,57 (с, 3H)
6% Выход (способ B)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,46-7,28 (м, 6H), 4,22 (с, 2H), 3,52 (с, 3H), 2,23 (с, 3H)
100% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)(способ C)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 4,77 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 2,19 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 296,9 (M+H)+
100% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)(способ C) MS (ESI) m/z: 322,9 (M+H)+
87% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)(способ C)
MS (ESI) m/z: 239,1 (M+H)+
100% Выход (твердое вещество не совсем белого цвета)(способ A)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 5,06 (с, 2H).
MS (ESI) m/z: 234,1 (M+H)+
100% Выход (твердое вещество коричневого цвета) (способ C)
MS (ESI) m/z: 280,9 (M+H)+
88% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)(способ A) 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,78 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,64 (с, 2H), 2,47 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 204,1 (M+H)+
75% Выход (способ A)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 4,89 (с, 2H), 2,48 (с, 3H)
89% Выход (способ A)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,58-7,52 (м, 2H), 4,62 (с, 2H)
80% Выход (твердое вещество не совсем белого цвета) (способ C) 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,04 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,92 (с, 2H).
MS (ESI) m/z: 281,0 (M+H)+
60% Выход (твердое вещество белого цвета) (способ A)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 8,69 (д, J=4,6 Гц, 2H), 8,07 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,41-7,32 (м, 3H), 5,24 (с, 2H).
MS (ESI) m/z: 249,1 (M+H)+
69% Выход (твердое вещество белого цвета) (способ A)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 8,65 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=2,6, 1,3 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,23 (с, 2H).
MS (ESI) m/z: 249,1 (M+H)+
47% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета) (способ A)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,08 (дд, J=4,6,1,3 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,84 (дд, J=8,5, 4,6 Гц, 1H), 7,61-7,57 (м, 1H), 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,24 (с, 2H).
MS (ESI) m/z: 249,1 (M+H)+

Промежуточное соединение-6-2 (INT-6-2): 1-(4-метил-5-фенилтиазол-2-ил)этанон

{Хим. 39}

Карбонат калия (1,47 г, 10,62 ммоль), ацетат палладия (2 ммол%) (32 мг, 0,142 ммоль), трициклогексилфосфин тетрафторборат (4 мол.%) (104 мг, 0,283 ммоль) и пиваловую кислоту (30 мол.%) (217 мг, 2,13 ммоль) взвешивали на воздухе и помещали в пузырек, закрывающийся при помощи колпачка с резьбой, оборудованный магнитной мешалкой. Пузырек очищали аргоном и добавляли DMA (24 мл). Добавляли 1-(4-метилтиазол-2-ил)этанон (1,00 г, 7,08 ммоль) и монобромбензол (1,11 г, 7,08 ммоль). Реакционную смесь затем энергично перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, промывали H2O, высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-50% этилацетата в гексане, получая соответствующий продукт. Этот продукт промывали смесью этилацетат-гексан с получением целевого соединения (586 мг, 38%-й выход).

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,48-7,40 (м, 5H), 2,71 (с, 3H), 2,57 (с, 3H).

Промежуточное соединение-6-3 (INT-6-3): 1-(1,4-диметил-5-фенил-1H-пиррол-2-ил)этанон

{Хим. 40}

N,N-диметилацетамид (0,714 мл, 7,71 ммоль) охлаждали при 0-5°C и медленно по каплям добавляли фосфорил трихлорид (0,699 мл, 7,71 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь затем разбавляли 1,2-дихлорэтаном (30 мл) и охлаждали до 0°C. К охлажденной реакционной смеси затем по каплям добавляли раствор 1,3-диметил-1H-пиррола (1,20 г, 7,01 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл). Затем реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 30 минут. Смеси, так полученной, позволяют охладиться до комнатной температуры и разбавляют водным раствором тригидрата ацетата натрия (10 г в 25 мл воды). Смесь далее нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 30 минут, и разделяли два слоя. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1×50 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Растворитель из реакционной смеси выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить сырой продукт. Этот сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетата 0-30% в гексане, чтобы получить целевое соединение (1,23 г, 83%-й выход).

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,51-7,37 (м, 3H), 7,30-7,26 (м, 2H), 6,88 (с, 1H), 3,75 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,02 (с, 3H).

Промежуточное соединение-6-4 (INT-6-4): 1-(5-бром-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)этанон

{Хим. 41}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-6-4-1 (INT-6-4-1): 1-(4-бром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанон

{Хим. 42}

К раствору 1-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанона (3,67 г, 29,6 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли N-бромсукцинимид (5,52 г, 31,0 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 дня. После удаления растворителя остаточное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (3,83 г, 64%-й выход) в форме твердого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,00 (с, 1H), 3,98 (с, 3H), 2,63 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 205,1 (M+H)+.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-6-4-2 (INT-6-4-2): 1-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)этанон

{Хим. 43}

Смесь 1-(4-бром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанона (INT-6-4-1) (500 мг, 2,46 ммоль), триметилбороксина (1,55 г, 12,3 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (101 мг, 0,12 ммоль) в смеси 1,4-диоксан (10 мл) - насыщ. раствор NaHCO3 (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 дня. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (140 мг, 41%-й выход) в форме желтого масла.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 6,77 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,26 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 139,2 (M+H)+.

<Стадия 3>: Промежуточное соединение-6-4 (INT-6-4): 1-(5-бром-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)этанон

{Хим. 44}

К раствору 1-(1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)этанона (INT-6-4 2) (220 мг, 1,59 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли N-бромсукцинимид (312 мг, 1,75 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После удаления растворителя в вакууме остаточное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-25% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (270 мг, 78%-й выход) в форме бледно-желтого масла.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 3,96 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 2,26 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 219,1 (M+H)+.

Промежуточное соединение-6-5 (INT-6-5): 1-(5-бром-4-циклопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанон

{Хим. 45}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-6-5-1 (INT-6-5-1): 1-(4-циклопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанон

{Хим. 46}

Смесь 1-(4-бром-1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанона (INT-6-4-1) (500 мг, 2,46 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (635 мг, 7,39 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (101 мг, 0,12 ммоль) в смеси диоксан (10 мл) - насыщ. раствор NaHCO3 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней. Смесь разбавляли H2O и экстрагировали EtOAc (×2). Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (103 мг, 26%-й выход) в форме желтого масла.

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3): дельта 6,70 (с, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 1,88-1,82 (м, 1H), 0,91-0,86 (м, 2H), 0,73-0,69 (м, 2H).

MS (ESI) m/z: 165,2 (M+H)+.

<Стадия 2>: Промежуточное соединение-6-5 (INT-6-5):1-(5-бром-4-циклопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанон

{Хим. 47}

К раствору 1-(4-циклопропил-1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанона (INT-6-5-1) (103 мг, 0,63 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли N-бромсукцинимид (128 мг, 0,72 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 30 минут. После удаления растворителя в вакууме остаточное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-25% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (96 мг, 63%-й выход) в форме бледно-желтого масла.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 3,94 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 1,92-1,80 (м, 1H), 0,95-0,88 (м, 4H).

MS (ESI) m/z: 243,1 (M+H)+.

Промежуточное соединение-6-6 (INT-6-6): 1-(5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанон

{Хим. 48}

К раствору 5-хлор-1-метил-1H-имидазола (500 мг, 4,29 ммоль) и ацетил хлорида (0,31 мл, 4,29 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли DIPEA (1,50 мл, 8,58 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь гасили 2М водным раствором NaOH и экстрагировали DCM. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (172 мг, 25%-й выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,11 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,63 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 159,2 (M+H)+.

Промежуточное соединение-6-15 (INT-6-15): 1-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)этанон

{Хим. 49}

Смесь 1-(4-гидроксифенил)этанона (283 мг, 2,08 ммоль), 3-хлорпиридазина (238 мг, 2,08 ммоль) и карбоната калия (574 мг, 4,16 ммоль) в DMF (5 мл) нагревали в микроволновом реакторе (Biotage Initiator) в течение 60 минут при 140°C. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через слой Celite, и остаток после фильтрации промывали EtOAc. Фильтрат и смывы промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (25 г), элюируя 10-80% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (58 мг, 13%-й выход) в форме твердого вещества белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,07 (дд, J=4,6, 1,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,84 (дд, J=9,2, 4,6 Гц, 1H), 7,59-7,55 (м, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 2H), 2,60 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 215,1 (M+H)+.

Следующие производные альфа-бромметил кетона (INT-6-16-А - INT-6-31-А) получали согласно процедуре, используемой для получения промежуточного соединения-6-4-А (Способ C) или промежуточного соединения-6-1-А (Способ A) из известных или синтезированных производных метил кетона, представленных в Таблице 7.

Таблица 7
Кетоны Альфа-галогенкетоны Выход и аналитические данные
колич., (HBr соль) (твердое вещество оранжевого цвета)(способ C)
1H-ЯМР (270 MГц, CD3OD): дельта 9,85 (с, 1H), 8,38 (д, J=9,2 Гц, 2H), 8,00-7,96 (м, 3H), 7,76-7,73 (м, 3H), 4,76 (с, 2H).
MS (ESI) m'z: 317,2 (M+H)+
95% Выход (HBr соль) (твердое вещество оранжевого цвета)(способ C)
1H-ЯМР (270 MГц, CD3OD): дельта 8,39 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,86 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,68-7,58 (м, 4H), 4,78 (с, 2H), 2,79 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 331,1 (M+H)+
96% Выход (HBr соль)
(твердое вещество бледно-желтого цвета)(способ C)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,35 (с, 1H), 8,55 (дд, J=4,6, 1,3 Гц, 1H), 8,30 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 8,25 (с, 4H), 7,51 (дд, J=8,5, 4,6 Гц, 1H), 5,01 (с, 2H).
MS (ESI) m/z: 316,1 (M+H)+
97% Выход (HBr соль) (твердое вещество желтого цвета)(способ C)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 8,51 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,37 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,30 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,89 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,65-7,59 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 2,72 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 331,9 (M+H)+
82% Выход (HBr соль)(твердое вещество бледно-желтого цвета)(способ C)
1H-ЯМР (270 MГц,): дельта 9,17 (с, 1H), 8,63 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,37 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,27 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,97 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,56-7,51 (м, 1H), 5,03 (с, 2H)
колич., (HBr соль)(твердое вещество бледно-розового цвета)(способ C)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,57 (с, 1H), 9,25 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 8,49 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,2 Гц,1H), 7,57-7,46 (м, 2H), 5,07 (с, 2H).
MS (ESI) m/z: 318,0 (M+H)+
колич., (HBr соль)(твердое вещество желтого цвета)(способ C)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,75 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,91-7,87 (м, 1H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,59-7,53 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 2,84 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 331,9 (M+H)+
колич., (HBr соль)(твердое вещество желто-коричневого цвета)(способ C)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 8,36-8,26 (м, 3H), 7,90 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 2,72 (с, 3H), 2,57 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 344,0 (M+H)+
колич., (HBr соль)(твердое вещество светло-желтого цвета)(способ C)
MS (ESI) m/z: 373,1 (M+H)+
колич., (HBr соль)
(аморфное твердое вещество коричневого цвета)(способ C)
MS (ESI) m/z: 398,0 (M+H)+
29% Выход (твердое вещество белого цвета) (способ A)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 8,41 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,23 (с, 2H), 2,36 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 263,0 (M+H)+
35% Выход (твердое вещество оранжевого цвета)(способ A)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,04 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,90 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,84-7,79 (м, 2H), 7,69-7,53 (м, 3H), 5,24 (с, 2H).
MS (ESI) m/z: 215,1 (M+H)+
85% Выход (HBr соль)(твердое вещество бледно-желтого цвета) (способ С)
MS (ESI) m/z: 329,0 (M+H)+
87% Выход (HBr соль)(твердое вещество бледно-желтого цвета) (способ C)
MS (ESI) m/z: 327,0 (M+H)+
8% Выход (твердое вещество оранжевого цвета)(способ A)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,12 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,69 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,30 (с, 2H), 2,34 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 247,2 (M+H)+
90% Выход (твердое вещество белого цвета) (способ C)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 7,99 (с, 1H), 7,68-7,60 (м, 2H), 7,56-7,48 (м, 3H), 4,32 (с, 2H), 3,98 (с, 3H).
MS (ESI) m/z: 279,2 (M+H)+

Синтез кетонных производных

Промежуточное соединение-6-19 (INT-6-19): 1-(4-(2-метил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)этанон

{Хим. 50}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-6-

19-1 (INT-6-19-1): 1-(4-(2-нитрофенил)амино)фенил)этанон

{Хим. 51}

Смесь 2-хлор-3-нитропиридина (951 мг, 6,00 ммоль), 1-(4-аминофенил)этанона (811 мг, 6,00 ммоль), йодида натрия (90 мг, 0,60 ммоль), рацемического-BINAP (224 мг, 0,36 ммоль), ацетата палладия (81 мг, 0,36 ммоль) и карбоната калия (1 659 мг, 12,0 ммоль) в толуоле (30 мл) нагревали при 100°C в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc и водой и фильтровали через слой celite. Остаток после фильтрации промывали EtOAc, и фильтрат и смывы промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (100 г), элюируя 3-5% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (1 273 мг, 82%-й выход) в форме твердого вещества красновато-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 10,36 (ушир.с, 1H), 8,62-8,54 (м, 2H), 8,05-7,96 (м, 2H), 7,88-7,80 (м, 2H), 7,00-6,92 (м, 1H), 2,61 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 258,1 (M+H)+.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-6-19-2 (INT-6-19-2): 1-(4-(2-аминофенил)амино)фенил)этанон

{Хим. 52}

Смесь INT-6-19-1 (2,6 г, 10,11 ммоль), железа (3,39 г, 60,6 ммоль) и твердого хлорида аммония (1,62 г, 30,3 ммоль) в смеси EtOH/вода (4/1 об./об.) (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой Celite, и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между EtOAc и 2М водным раствором NaOH. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением целевого соединения (2,22 г, 97%-й выход) в форме твердого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 8,28 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,57 (дд, J=4,6, 1,3 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 2,46 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 228,1 (M+H)+.

<Стадия 3>: промежуточное соединение 6-19-3 (INT-6-19-3): N-(2-(4-ацетилфенил)амино)фенил)ацетамид

{Хим. 53}

Смесь INT-6-19-2 (2,22 г, 9,77 ммоль), уксусного ангидрида (1,05 г, 10,26 ммоль) и триэтиламина (2,97 г, 29,3 ммоль) в DCM (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением целевого соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,56 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,08 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,89 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,76-7,71 (м, 3H), 6,95 (дд, J=7,3, 4,6 Гц, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 270,1 (M+H)+.

<Стадия 4>: Промежуточное соединение-6-19 (INT-6-19):

1-(4-(2-метил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)этанон

К раствору INT-6-19-3 (2,63 г, 9,77 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) перемешивали при 100°C в течение 15 ч. После охлаждения реакционная смесь концентрировали в вакууме. Остаточное масло разбавляли EtOAc, и смесь подщелачивали до pH > 10 насыщ. раствором NaHCO3. Экстрагированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное твердое вещество очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (100 г), элюируя 10-100% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (2,32 г, 95%-й выход) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 8,25 (дд, J=5,3, 1,3 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,06 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,32 (дд, J=7,9, 5,3 Гц, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,53 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 252,1 (M+H)+.

Промежуточное соединение-6-18 (INT-6-18): 1-(4-(3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)этанон

{Хим. 54}

Смесь INT-6-19-2 (1,49 г, 6,56 ммоль) и триэтоксиметана (30 мл, 180 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (50 г), элюируя 10-80% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (1,32 г, 85%-й выход) в форме твердого вещества бледно-коричневого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,07 (с, 1H), 8,49 (дд, J=4,6, 1,3 Гц, 1H), 8,27-8,17 (м, 5H), 7,44 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1H), 2,66 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 238,1 (M+H)+.

Промежуточное соединение-6-20 (INT-6-20): 1-(4-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)фенил)этанон

{Хим. 55}

К смеси 60% гидрида натрия (170 мг, 4,34 ммоль) в DMF (15 мл) при 0°C добавляли 1H-имидазо[4,5-b]пиридин (310 мг, 2,61 ммоль). После добавления, к смеси при 0°C добавляли 1-(4-фторфенил)этанон (300 мг, 2,17 ммоль), и смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (25 г), элюируя 20% MeOH в DCM, с получением целевого соединения (100 мг, 19%-й выход) в форме твердого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 8,99 (с, 1H), 8,55 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,22-8,19 (м, 3H), 7,92 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,41 (дд, J=7,9, 4,6 Гц), 2,67 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 238,3 (M+H)+.

Промежуточное соединение-6-21 (INT-6-21): 1-(6-(1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)этанон

{Хим. 56}

Смесь 1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанона (593 мг, 3,81 ммоль), 1H-бензо[d]имидазола (150 мг, 1,27 ммоль) и K2CO3 (702 мг, 5,08 ммоль) в ДМСО (10 мл) нагревали в микроволновом реакторе (Biotage Initiator) в течение 30 минут при 180°C. После охлаждения реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (25 г), элюируя 10-100% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (217 мг, 72%-й выход) в форме твердого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,19 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,51 (дд, J=8,5, 1,3 Гц, 1H), 8,45 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,46-7,35 (м, 2H), 2,68 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 238,1 (M+H)+.

Промежуточное соединение-6-22 (INT-6-22): 1-(6-(2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)этанон

{Хим. 57}

Целевое соединение получали согласно процедуре INT-6-21 из 1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанона (200 мг, 1,29 ммоль) и 2-метил-1H-бензо[d]имидазола (57 мг, 0,428 ммоль), получая продукт (43 мг, 40%-й выход) в форме твердого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,25 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,59-8,56 (м, 1H), 7,91 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,68-7,65 (м, 1H), 7,55-7,52 (м, 1H), 7,29-7,25 (м, 2H), 2,72 (с, 3H), 2,65 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 252,0 (M+H)+.

Промежуточное соединение-6-23 (INT-6-23): 1-(4-(2,5-диметил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)этанон

{Хим. 58}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-6-23-1 (INT-6-23-1): 1-(4-((6-метил-3-нитропиридин-2-ил)амино)фенил)этанон

{Хим. 59}

Целевое соединение получали согласно процедуре INT-6-19-1 из 2-хлор-6-метил-3-нитропиридина (951 мг, 5,51 ммоль), 1-(4-аминофенил)этанона (745 мг, 5,51 ммоль), йодида натрия (83 мг, 0,551 ммоль), рацемического-BINAP (206 мг, 0,331 ммоль), ацетата палладия (74 мг, 0,331 ммоль) и карбоната калия (1 659 мг, 12,0 ммоль) в толуоле (30 мл), получая продукт (1 290 мг, 86%-й выход) в форме твердого вещества красновато-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 10,46 (ушир. с, 1H), 8,45 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,05-7,95 (м, 2H), 7,93-7,85 (м, 2H), 6,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 2,61 (с, 3H), 2,59 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 272,1 (M+H)+.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-6-23-2 (INT-6-23-2): 1-(4-((3-амино-6-метилпиридин-2-ил)амино)фенил)этанон

{Хим. 60}

Целевое соединение получали согласно процедуре INT-6-19-2 из INT-6-23-1 (400 мг, 1,47 ммоль), хлорида аммония (237 мг, 4,42 ммоль) и железного порошка (494 мг, 8,85 ммоль) в смеси EtOH (12 мл)-вода (3 мл), получая продукт (369 мг, колич.) в форме твердого аморфного вещества темно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,90 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,65 (ушир.с, 1H), 3,33 (ушир.с, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,43 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 242,2 (M+H)+.

<Стадия 3>: Промежуточное соединение-6-23 (INT-6-23):

1-(4-(2,5-диметил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)этанон

Целевое соединение получали согласно процедуре INT-6-19-3 и INT-6-19 из INT-6-23-2 (350 мг, 1,45 ммоль), получая продукт (179 мг, 47%-й выход в две стадии) в форме твердого вещества темно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 8,22-8,14 (м, 2H), 7,93 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,77-7,69 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,9 Гц, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,48 (с, 6H).

MS (ESI) m/z: 266,2 (M+H)+.

Промежуточное соединение-6-24 (INT-6-24): 3-(4-ацетилфенил)-2-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбонитрил

{Хим. 61}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-6-24-1 (INT-6-24 1): 1-(4-((6-хлор-3-нитропиридин-2-ил)амино)фенил)этанон

{Хим. 62}

Смесь 2,6-дихлор-3-нитропиридина (1 500 мг, 7,77 ммоль), 1-(4-аминофенил)этанона (525 мг, 3,89 ммоль) и карбоната калия (1 343 мг, 9,72 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) нагревали в микроволновой печи при 170°C в течение 60 минут. После обычной обработки сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100 г) только с DCM с получением целевого соединения (817 мг, 72%-й выход) в форме твердого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 10,45 (ушир.с, 1H), 8,51 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,08-7,97 (м, 2H), 7,87-7,75 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,6 Гц, 1H), 2,61 (с, 3H).

<Стадия 2>: промежуточное соединение-6-24-2 (INT-6-24-2): 1-(4-((3-амино-6-хлорпиридин-2-ил)амино)фенил)этанон

{Хим. 63}

Целевое соединение получали согласно процедуре INT-6-19-2 из INT-6-24-1 (1640 мг, 5,62 ммоль), хлорида аммония (902 мг, 16,87 ммоль) и железа (1 884 мг, 33,7 ммоль) в смеси этанол (60 мл) - вода (15 мл), получая продукт (1100 мг, 72%-й выход) в форме твердого вещества зеленого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 8,45 (ушир.с, 1H), 7,90 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,35 (с, 2H), 2,50 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 262,2 (M+H)+.

<Стадия 3>: промежуточное соединение-6-24-3 (INT-6-24-3): 1-(4-(5-хлор-2-метил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)этанон

{Хим. 64}

Целевое соединение получали согласно процедуре INT-6-19-3 (с использованием ацетил хлорида вместо уксусного ангидрида) и INT-6-19 (нагревание при 170°C в течение 1 ч в микроволновой системе) из INT-6-24-2 (1100 мг, 4,20 ммоль), получая продукт (1111 мг, 93%-й выход в две стадии) в форме твердого вещества коричневатого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 8,24-8,13 (м, 2H), 7,96 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,27 (д, J=7,9 Гц, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,58 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 286,2 (M+H)+.

<Стадия 4>: Промежуточное соединение-6-24 (INT-6-24): 3-(4-ацетилфенил)-2-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбонитрил

Смесь INT-6-24-3 (555 мг, 1,94 ммоль), цианида цинка (456 мг, 3,88 ммоль) и Pd(PPh3)4 (449 мг, 0,388 ммоль) в DMF (16 мл) нагревали в микроволновой печи при 140°C в течение 30 минут. После обычной обработки продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100 г), элюируя 45-50% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (820 мг, 76%-й выход) в форме твердого вещества желтоватого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 8,29 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,95 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,6 Гц, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,58 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 277,3 (M+H)+.

Промежуточное соединение-6-25 (INT-6-25): 1-(4-(2-метил-5-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)этанон

{Хим. 65}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-6-25-1 (INT-6-25-1): 1-(4-((3-нитро-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)этанон

{Хим. 66}

Целевое соединение получали согласно процедуре INT-6-19-1 из 2-хлор-3-нитро-6-(трифторметил)пиридина (827 мг, 3,47 ммоль), 1-(4-аминофенил)этанона (469 мг, 3,47 ммоль), йодида натрия (52 мг, 0,347 ммоль), рацемического-BINAP (130 мг, 0,208 ммоль), ацетата палладия (46,7 мг, 0,208 ммоль) и карбоната калия (959 мг, 6,94 ммоль) в толуоле (30 мл), получая продукт (1 072 мг, 95%-й выход) в форме твердого вещества охристого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 10,37 (ушир.с, 1H), 8,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,08-7,98 (м, 2H), 7,90-7,82 (м, 2H), 7,28 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 2,62 (с, 3H).

<Стадия 2>: промежуточное соединение-6-25-2 (INT-6-25-2): 1-(4-((3-амино-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)фенил)этанон

{Хим. 67}

Целевое соединение получено согласно процедуре INT-6-19-2 из INT-6-25-1 (1 060 мг, 3,26 ммоль), хлорида аммония (523 мг, 9,78 ммоль) и железа (1 092 мг, 19,55 ммоль) в смеси этанол (40 мл) - вода (10 мл), получая продукт (962 мг, колич.) в форме твердого вещества темно-красного цвета.

MS (ESI) m/z: 296,2 (M+H)+.

<Стадия 3>: промежуточное соединение-6-25-А (INT-6-25-А): 1-(4-(2-метил-5-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)этанон

Целевое соединение получали согласно процедуре INT-6-19-3 (с использованием ацетил хлорида вместо уксусного ангидрида) и INT-6-19 (нагревание при 170°C в течение 1 ч в микроволновой системе) из INT-6-25-2 (~3,26 ммоль), получая продукт (699 мг, 67%-й выход в две стадии) в форме твердого вещества коричневатого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 8,24-8,16 (m 2H), 8,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,70-7,64 (м, 1H), 7,62-7,55 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,65 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 320,1 (M+H)+.

Промежуточное соединение-6-26 (INT-6-26): 1-(4-((6-метилпиразин-2-ил)окси)фенил)этанон

{Хим. 68}

Целевое соединение получали согласно процедуре INT-6-15 из 1-(4-гидроксифенил)этанона (200 мг, 1,47 ммоль), 2-хлор-6-метилпиразина (264 мг, 2,06 ммоль) и карбоната калия (406 мг, 2,94 ммоль), получая продукт (190 мг, 57%, химическая чистота 40%) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 8,39 (с, 1H), 8,35 (с, 3H), 8,04 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,6 Гц, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,36 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 229,13 (M+H)+.

Промежуточное соединение-6-27 (INT-6-27): 1-(3-(пиридазин-3-илокси)фенил)этанон

{Хим. 69}

Смесь 1-(3-гидроксифенил)этанона (466 мг, 3,42 ммоль), 3-хлорпиридазина (784 мг, 6,85 ммоль), tBuXPhos (495 мг, 1,17 ммоль), Pd2(dba)3 (313 мг, 0,342 ммоль) и K3PO4 (2 180 мг, 10,27 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) нагревали в микроволновой печи при 160°C в течение 90 минут. Смесь фильтровали через слой celite, и остаток после фильтрации промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат и смывы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г), элюируя 5-60% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (513 мг, 70%-й выход) в форме твердого вещества бледно-коричневого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,04 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,84-7,76 (м, 2H), 7,63 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,56-7,51 (м, 2H), 2,61 (с, 3H).

Промежуточное соединение-6-28 (INT-6-28): 1-(5-хлор-6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил)этанон

{Хим. 70}

Смесь 1-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)этанона (100 мг, 0,526 ммоль), пиридин-3-ола (60 мг, 0,631 ммоль), карбоната цезия (343 мг, 1,052 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. После удаления растворителя в вакууме, остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (120 мг, 92%-й выход) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 8,58-8,54 (м, 3H), 8,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,61-7,53 (м, 1H), 7,41 (дд, J=8,6, 4,6 Гц, 1H), 2,58 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 249,2 (M+H)+.

Промежуточное соединение-6-29 (INT-6-29): 1-(3-хлор-4'-метил-[2,3'-бипиридин]-5-ил)этанон

{Хим. 71}

Смесь 1-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)этанона (75 мг, 0,395 ммоль), (4-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (81 мг, 0,592 ммоль), насыщенного раствора NaHCO3 (0,6 мл) и PdCl2(dppf)CH2Cl2 (32 мг, 0,039 ммоль) в 1,4-диоксане (0,6 мл) нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 20 минут. Смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM-MeOH. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на амино-силикагеле, элюируя 0-100% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (64 мг, 66%-й выход) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

MS (ESI) m/z: 247,2 (M+H)+.

Промежуточное соединение-6-30 (INT-6-30): 1-(4-(4-метилпиридазин-3-ил)фенил)этанон

{Хим. 72}

Смесь (4-ацетилфенил)бороновой кислоты (561 мг, 3,42 ммоль), 3-хлор-4-метилпиридазина (440 мг, 3,42 ммоль) и PdCl2(dppf)CH2Cl2 (279 мг, 0,342 моль) в 1,4-диоксане (5 мл) и насыщ. растворе NaHCO3 (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая твердое вещество черного цвета. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50 г), элюируя 0-80% EtOAc в DCM, с получением целевого соединения (265 мг, 36%-й выход) в форме твердого вещества бледно-коричневого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,12 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,69 (д, J=5,3 Гц, 1H), 2,66 (с, 3H), 2,34 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 213,3 (M+H)+.

Промежуточное соединение-7-1-А (INT-7-1-А): 3-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 73}

К перемешиваемому раствору 8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (INT-1-1 А) (10,2 г, 49,9 ммоль) и безводного карбоната калия (20,59 г, 149,0 ммоль) в безводном DMF (110 мл) под атмосферой азота добавляли 2,4'-дибромацетофенон (13,84 г, 49,9 ммоль) по каплям в течение 10 минут. После 2 ч при 80°C смесь выливали в дробленый лед и экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-20% EtOAc в DCM, получая продукт, включающий небольшое количество нечистого соединения. Наконец, это соединение растирали с простым метил-трет-бутиловым эфиром, получая целевое соединение (17,0 г, 79%-й выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,03 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4.97 (с, 2H), 2,25-1,75 (м, 8H).

MS (ESI) m/z: 399,0 (M-H)-.

Следующие производные гидантоина (INT-7-2-А - INT-7-20-А) получали согласно процедуре, используемой для получения промежуточного соединения-7-1-А, из известных или синтезированных производных альфа-галогенацетила и азаспиропроизводных, представленных в Таблице 8.

Таблица 8
Галогениды Продукты Выход и аналитические данные
53% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,81 (с, 1H),7,69-7,58 (м, 2H), 5,98 (ушир.с, 1H), 4,86 (с, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,00-1,60 (м, 8H), 1,50-1,30 (м, 2H)
79% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,81 (с, 1H),7,69-7,59 (м, 2H), 6,42 (ушир.с, 1H), 4,87 (с, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,5-2,18 (м, 4H), 2,10-1,88 (м, 4H)
58% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,03 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 6,42 (ушир.с, 1H), 4,86 (с, 2H), 2,5-2,18 (м, 4H), 2,10-1,88 (м, 4H)
66% Выход (твердое вещество коричневого цвета)
1H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6): дельта 8,87 (ушир.с, 1H), 7,96 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,91 (с, 2H), 1,78-1,46 (м, 9H), 1,38-1,20 (м, 1H).
MS (ESI) m/z: 367,0 (M+H)+
22% Выход (бледно-желтое масло) 1H-ЯМР (300 MГц, CDCl3): дельта 7,85 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,46-7,38 (м, 2H), 6,12 (ушир.с, 1H), 4,82 (д, J=3,7 Гц, 2H), 2,02-1,66 (м, 8H), 1,52-1,32 (м, 2H).
MS (ESI) m/z: 384,9 (M+H)+
57% Выход (твердое вещество белого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,04 (с, 1H), 8,05-7,95 (м, 2H), 7,83 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,00 (с, 2H), 2,18-1,85 (м, 8H).
MS (ESI) m/z: 417,1 (M-H)-
29% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,53 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,85 (с, 2H), 2,55-1,82 (м, 8H)
27% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,48 (с, 1H), 4,76 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,50-1,90 (м, 8H) a сигнал маскирован из-за NH
33% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,46 (с, 1H), 5,80 (ушир.с, 1H), 4,75 (с, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,00-1,70 (м, 8H), 1,40-1,20 (м, 2H)
82% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 6,44 (ушир.с, 1H), 4,68 (с, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,50-1,80 (м, 8H)
60% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,05 (д, J=4,3 Гц, 1H), 6,81 (ушир.с, 1H), 6,30 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,71 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,50-1,90 (м, 8H)
97% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 6,92 (с, 1H), 4,69 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 2,50-1,80 (м, 8H), сигнал маскирован из-за NH
83% Выход
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,42 (с, 1H), 4,62 (с, 2H), 3,65 (с, 3H), 2,45-2,3 (м, 4H), 2,23 (с, 3H), 2,18-1,85 (м, 4H)
72% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,13 (ушир.с, 1H), 5,01 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 2,45-2,17 (м, 4H), 2,27 (с, 3H), 2,10-1,87 (м, 4H).
MS (ESI) m/z: 420,9 (M+H)+
35% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 6,43 (ушир.с, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 2,49-2,15 (м, 4H), 2,08-1,80 (м, 5H), 0,98-0,86 (м, 4H).
MS (ESI) m/z: 446,9 (M+H)+
100% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,59 (ушир.с, 1H), 7,15 (с, 1H), 5,00 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 2,32-1,73 (м, 8H).
MS (ESI) m/z: 361,1 (M+H)+
71% Выход (твердое вещество желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,82 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,92 (с, 2H), 2,41-2,00 (м, 8H).
MS (ESI) m/z: 401,8 (M-H)-
72% Выход (твердое вещество белого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,02 (ушир.с, 1H), 8,20-8,10 (м, 2H), 7,48-7,36 (м, 2H), 4,97 (с, 2H), 2,28-1,74 (м, 8H).
MS (ESI) m/z: 341,1 (M+H)+
92% Выход (твердое вещество желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,01 (ушир.с, 1H), 7,89-7,80 (м, 2H), 7,63 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,79 (д, J=2,6 Гц, 2H), 2,27-1,72 (8H, m).
MS (ESI) m/z: 421,0 (M+H)+,
49% Выход (твердое вещество желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,55-7,45 (м, 2H), 6,43 (ушир.с, 1H), 4,93 (с, 2H), 2,50-2,15 (м, 4H), 2,08-1,80 (м, 4H).
MS (ESI) m/z: 440,9 (M-H)-
57% Выход (твердое вещество не совсем белого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,03 (ушир.с, 1H), 8,05-7,91 (м, 2H), 7,86-7,77 (м, 1H), 4,99 (с, 2H), 2,30-1,70 (м, 8H).
MS (ESI) m/z: 417,2 (M-H)-

Промежуточное соединение-7-9 (INT-7-9):1-(4-бром-3,5-диметилтиофен-2-ил)-2-хлорэтанон

{Хим. 74}

Перемешиваемую суспензию трихлорида алюминия (1,09 г, 8,16 ммоль) в хлороформе (10 мл) при комнатной температуре обрабатывали последовательно 2-хлор-1-(3,5-диметилтиофен-2-ил)этаноном (INT-4-6-А) (700 мг, 3,71 ммоль) и бромом (623 мг, 3,90 ммоль), перемешивали в течение 17 ч, вливали в смесь воды со льдом и разбавляли DCM. Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (890 мг, 90%-й выход)

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 4,48 (с, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,48 (с, 3H).

Промежуточное соединение-7-11 (INT-7-11): 1-(5-бром-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-хлорэтанон

{Хим. 75}

N-бромсукцинимид (674 мг, 3,79 ммоль) добавляли по каплям к раствору INT-5-8-А (500 мг, 2,91 ммоль) в THF (50 мл) при -10°C. Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяли в DCM (100 мл), и органическую фазу промывали водой (3×50 мл) и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-50% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (597 мг, 82%-й выход).

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 6,88 (с, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,95 (с, 3H), 2,07 (с, 3H).

Промежуточное соединение-7-12 (INT-7-12): 1-(5-бром-1,4-диметил-1H-пиррол-3-ил)-2-хлорэтанон

{Хим. 76}

Целевое соединение получали согласно процедуре, используемой для получения промежуточного соединения-7-11 (INT-7-11), из INT-5-9-А (193 мг, 1,13 ммоль) и N-бромсукцинимида (200 мг, 1,13 ммоль) при температуре от -78°C до температуры среды, получая продукт (229 мг, 81%-й выход).

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,38 (с, 1H), 4,36 (с, 2H), 3,64 (с, 3H), 2,27 (с, 3H).

Промежуточное соединение-8-1-А (INT-8-1-А):

3-(2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 77}

Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной в реакции N-алкилирования промежуточного соединения-7-1-А, из 8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (INT-1-1-А) (1,62 г, 5,22 ммоль), 2-хлор-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанона (991 мг, 5,22 ммоль) и K2CO3 (2,16 г, 15,6 ммоль) в DMF (15 мл). Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-80% EtOAc в DCM, получая продукт (856 мг, 46%-й выход) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,08 (д, J=2,6 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,41 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,05 (с, 2H), 2,25-1,65 (м, 8H).

MS (ESI) m/z: 358,2 (M+H)+.

Следующие производные гидантоина (INT 8-2-А - INT-8-5-А) получали согласно процедуре, используемой для получения промежуточного соединения-8 1-А, из известных или синтезированных производных альфа-галогенацетила и производных гидантоина, представленных в Таблице 9.

Таблица 9
Галогениды Продукты Выход и аналитические данные
17% Выход (твердое вещество коричневого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,77 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,15 (с, 2H), 2,50-2,16 (м, 4H), 2,10-1,88 (м, 4H), сигнал маскирован из-за NH.
MS (ESI) m/z: 404,0 (M+H)+
64% Выход (твердое вещество оранжевого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,97 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 8,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,55 (ушир.с, 1H), 4,89 (с, 2H), 2,00-1,60 (м, 8H), 1,53-1,33 (м, 2H).
MS (ESI) m/z: 322,3 (M+H)+
57% Выход (твердое вещество бледно-коричневого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц,): дельта 8,79 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 4,87 (с, 2H), 2,46 (с, 3H), 1,97-1,65 (м, 10H).
MS (ESI) m/z: 336,1 (M+H)+
15% Выход (твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,97 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H), 2,50-2,14 (м, 2H), 2,14-1,90 (м, 4H).
MS (ESI) m/z: 405,1 (M+H)+

Промежуточное соединение-9-1-А (INT-9-1-А): 3-(2-(5-бромпиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 78}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-9-1-1 (INT-9-1-1): 2-бром-1-(5-бромпиразин-2-ил)этанол

{Хим. 79}

К раствору 2-бром-1-(5-бромпиразин-2-ил)этанон гидробромида (INT-6-8-А) (сырое твердое вещество, 3,35 ммоль) в MeOH (15 мл) при 0°C добавляли боргидрид натрия (317 мг, 8,38 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали DCM. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, с получением целевого соединения в форме сырого масла желтого цвета (740 мг, 78%-й выход).

MS (ESI) m/z: 282,9 (M+H)+.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-9-1-2 (INT-9-1-2): 3-(2-(5-бромпиразин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 80}

Смесь 8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (INT-1-1-А) (536 мг, 2,62 ммоль), 2-бром-1-(5-бромпиразин-2-ил)этанола (INT-9-1-1) (740 мг, 2,62 ммоль) и Cs2CO3 (1,28 г, 3,94 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли H2O и экстрагировали DCM. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле, элюируя 0-70% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (490 мг, 46%-й выход) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 8,82 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 6,19 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4.87 (тд, J=6,6, 5,3 Гц, 1H), 3,64 (ABквд, J=13,8, 6,6 Гц, 2H), 2,20-1,65 (м, 8H).

MS (ESI) m/z: 406,8 (M+H)+.

<Стадия 3>: промежуточное соединение-9-1-А (INT-9-1-А): 3-(2-(5-бромпиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 81}

Смесь INT-9-1-2 (560 мг, 1,38 ммоль), 2-йод-5-метилбензолсульфоната калия (23 мг, 0,069 ммоль), OXONE (Зарегистрированный товарный знак), (552 мг, 0,898 ммоль) в MeCN (10 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 дня. Смесь гасили смесью 5% водный раствор Na2S2O3 - насыщ. раствор NaHCO3 (1:1 об./об.) и экстрагировали DCM. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаточное твердое вещество очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле, элюируя 0-50% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (397 мг, 71%-й выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,09 (д, J=1,3 Гц, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 5,00 (с, 2H), 2,25-1,78 (м, 8H).

MS (ESI) m/z: 404.9 (M+H)+.

Промежуточное соединение-9-2-А (INT-9-2-А):

3-(2-(5-бром-4-метилтиазол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 82}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-9-2-1 (INT-9-2-1): 1-(5-бром-4-метилтиазол-2-ил)-2-хлорэтанол

{Хим. 83}

Целевое соединение получали согласно процедуре INT-9-1-1 из INT-6-10-А (1,0 г, 3,93 ммоль), получая продукт (796 мг, 79%-й выход).

MS (ESI) m/z: 258,0 (M+H)+.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-9-2-2 (INT-9-2 2): 3-(2-(5-бром-4-метилтиазол-2-ил)-2-гидроксиэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 84}

Целевое соединение получено согласно процедуре INT-9-1-2 из INT-9-2-1 (796 мг, 3,90 ммоль), получая продукт (968 мг, 59%-й выход).

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 8,84 (ушир.с, 1H), 6,75 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4.95 (тд, J=7,2, 5,3 Гц, 1H), 3,58 (дд, J=7,2, 1,3 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,25-1,3 (м, 8H).

<Стадия 3> Промежуточное соединение-9-2-А (INT-9-2-А):

3-(2-(5-бром-4-метилтиазол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 85}

К суспензии INT-9-2-2 (600 мг, 1,41 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он (реактив Десса-Мартина) (1,02 г, 2,40 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили 5%-м водным раствором Na2S2O3, затем насыщ. раствором NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали DCM, и объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаточное твердое вещество повторно кристаллизовали этилацетатом (6 мл), с получением целевого соединения (230 мг, выход 38,5%) в форме твердого вещества белого цвета. Маточную жидкость концентрировали, и полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20-80% EtOAc в гексане, получая 2-й выход целевого соединения (279 мг, выход 46,7%) в форме твердого вещества белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 6,36 (ушир.с, 1H), 5,02 (с, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,50-2,15 (м, 4H), 2,10-1,90 (м, 4H).

Следующие спиртовые производные (INT 10-1-А - INT-10-6-А) получали согласно процедуре, используемой для получения промежуточного соединения-9-1-1, из синтезированных производных альфа-галогенацетила, представленных в Таблице 10.

Таблица 10
Галогениды Продукты Выход и аналитические данные
(сырое: желтое масло)
MS (ESI) m/z: 318,2 (M+H)+
(сырое: аморфное твердое вещество желтого цвета)
MS (ESI) m/z: 252,2 (M+H)+
(идентифицировано как эпоксидное производное)
(сырое: аморфное твердое вещество желтого цвета)
MS (ESI) m/z: 332,9 (M+H)+.
Смесь продукта и эпоксидного производного (2:1)
95% Выход (сырое: желтое масло)
MS (ESI) m/z: 319,0 (M+H)+
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): 8,11 (с, 1H), 7,93-7,84 (м, 1H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,60-7,49 (м, 1H), 7,55 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,38-7,32 (м, 2H), 5,10-5,03 (м, 1H), 3,73 (дд, J=10,6, 3,3 Гц, 1H), 3,61 (дд, J=10,6, 9,1 Гц, 1H), 2,90-2,82 (м, 1H).
MS (ESI) m/z: 319,0 (M+H)+
(сырое: аморфное твердое вещество коричневого цвета)
MS (ESI) m:z: 251,1 (M+H)+
(сырое: бесцветное аморфное твердое вещество)
MS (ESI) m/z: 346,0 (M+H)+

Следующие спиртовые производные (INT-11-1-А - INT-11-6-А) получали согласно процедуре, используемой для получения промежуточного соединения-9-1-2, из синтезированных производных 2-галогенэтанола и INT-1-4-А, представленных в Таблице 11.

Таблица 11
Галогениды Продукты Выход и аналитические данные
37% Выход (в 2 стадии)(аморфное твердое вещество бледно-желтого цвета)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 8,92 (с, 1H), 8,44 (дд, J=4,6, 1,3 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=7,9,1,3 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,59 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,40 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1H), 5,78 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,91-4,83 (м, 1H), 3,51 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,35 (с, 2H), 3,17 (д, J=5,3 Гц, 1H), 2,00-1,80 (м, 8H).
MS (ESI) m/z: 429,1 (M+H)+
18% Выход (в 2 стадии) (аморфное твердое вещество бледно-желтого цвета)
MS (ESI) m/z: 443,1 (M+H)+
40% Выход (в 2 стадии)(бесцветное аморфное твердое вещество)
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 7,62 (д, J=7,9 Гц, 3H), 7,53 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,23-7,17 (м, 2H), 7,09-7,06 (м, 1H), 5,8 (д, J=3,9 Гц, 1H), 4,95-4,89 (м, 1H), 3,17 (д, J-5,3 Гц, 1H), 2,54 (с, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,00-1,85 (м, 8H).
MS (ESI) m/z: 442,1 (M+H)+
74% Выход (в 2 стадии) (желтая смола)
MS (ESI) m/z: 428,2 (M+H)+
1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,97 (с, 1H), 7,88-7,80 (м, 1H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,60-7,45 (м, 1H), 7,50 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,40-7,30 (м, 2H), 5,13 (дд, J=8,6, 3,3 Гц, 1H), 3,63-3,37 (м, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,32-1,70 (м, 8H)
57% Выход (в 2 стадии) (аморфное твердое вещество бледно-желтого цвета)
MS (ESI) m/z: 406,0 (M+H)+
Сырое 51 мг (в 2 стадии)
MS (ESI) m/z: 457,0 (M+H)+

Промежуточное соединение 12-1-А (INT-12-1-А): 8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 86}

Смесь 3-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (INT-7-1-А) (2,00 г, 4,99 ммоль), бис(пинаколято)диборона (1,46 г, 5,73 ммоль), ацетата калия (1,22 г, 12,5 ммоль) и PdCl2(dppf)CH2Cl2 (204 мг, 0,249 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой celite и фильтр промывали 1,4-диоксаном. Фильтрат и смывы концентрировали в вакууме, получая остаточное масло, которое растирали со смесью DCM/гексан с получением целевого соединения (2,03 г, 91%-й выход) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,02 (с, 1H), 8,04 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,84 (д, J=7,9 Гц, 2H), 4.97 (с, 2H), 2,25-1,75 (м, 8H), 1,32 (с, 12H).

MS (ESI) m/z: 449,2 (M+H)+.

Промежуточное соединение 12-2-А (INT-12-2-А): 8,8-дифтор-3-

(2-оксо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 87}

<Стадия 1>: промежуточное соединение 12-2-1 (INT-12-2-1): 3-(2-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 88}

Смесь INT-1-4-А (500 мг, 2,62 ммоль), карбоната цезия (1,70 г, 5,23 ммоль) и 2-(4-бромфенил)оксирана (599 мг, 3,01 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивали при 75°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали смесью EtOAc-гексан (2:1). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-70% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (972 мг, 95%-й выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,51 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,27 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,03-4.92 (м, 1H), 3,59-3,23 (м, 4H), 2,90 (ушир.с, 1H), 2,31-1,95 (м, 6H), 1,83-1,68 (м, 2H).

MS (ESI) m/z: 390,1 (M+H)+.

<Стадия 2>: промежуточное соединение 12-2-2 (INT-12-2-2): 3-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 89}

К раствору INT-12-2-1 (390 мг, 0,999 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (721 мг, 1,699 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили 5%-м водным раствором Na2S2O3, затем насыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-50% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (315 мг, 81%-й выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,80 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,67 (с, 2H), 3,47 (с, 2H), 2,38-2,00 (м, 6H), 2,00-1,80 (м, 2H).

MS (ESI) m/z: 390,1 (M+H)+.

<Стадия 3>: промежуточное соединение 12-2-А (INT-12-2-А): 8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

Смесь INT-12-2-2 (200 мг, 0,515 ммоль), бис(пинаколято)диборона (150 мг, 0,592 ммоль), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (21 мг, 0,026 ммоль) и ацетата калия (126 мг, 1,288 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь (3 мл в диоксане) использовали для следующей реакции кросс сочетания Сузуки-Мияура.

Промежуточное соединение 12-3-А (INT-12-3-А):

3-(2-(4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 90}

Смесь INT-7-4-А (1,15 г, 3,15 ммоль), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (203 мг, 0,252 ммоль), ацетата калия (1,24 г, 12,6 ммоль) и 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (854 мг, 3,78 ммоль) в ДМСО (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали смесью EtOAc-гексан (2:1). Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-70% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (475 мг, 38%-й выход) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

Промежуточное соединение 12-4-А (INT-12-4-А):

3-(2-оксо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 91}

Смесь INT-7-4-А (120 мг, 0,329 ммоль), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (21 мг, 0,026 ммоль), ацетата калия (97 мг, 0,986 ммоль) и бис(пинаколято)диборона (100 мг, 0,394 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь использовали для следующей реакции кросс сочетания Сузуки-Мияура без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 12-5-А (INT-12-5-А):

8,8-дифтор-3-(2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 92}

Смесь INT-7-6-А (50 мг, 0,119 ммоль), бис(пинаколято)диборона (36 мг, 0,143 ммоль), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (8 мг, 0,0095 ммоль) и ацетата калия (35 мг, 0,358 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

MS (ESI) m/z: 383,2 (M-H)- (как производные бороновой кислоты).

Промежуточное соединение 12-6-А (INT-12-6-А):

8,8-дифтор-3-(2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим.93}

Смесь INT-7-18-А (120 мг, 0,286 ммоль), бис(пинаколято)диборона (84 мг, 0,329 ммоль), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (19 мг, 0,023 ммоль) и ацетата калия (84 мг, 0,859 ммоль) в DMF (0,9 мл) перемешивали при 80°C в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 12-7-А (INT-12-7-А):

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 93}

Смесь INT-7-16-А (303 мг, 0,753 ммоль), бис(пинаколято)диборона (230 мг, 0,904 ммоль), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (49 мг, 0,060 ммоль) и ацетата калия (222 мг, 2,26 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали при 80°C в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (332 мг, 98%) в форме твердого вещества желтого цвета.

MS (ESI) m/z: 448,1 (M-H)-.

Промежуточное соединение-13-1-А (INT-13-1-А): 3-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 94}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-13-1-1 (INT-13-1-1): 3-(2-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 95}

Смесь 1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-она (200 мг, 1,29 ммоль), карбоната цезия (840 мг, 2,58 ммоль) и 2-(4-бромфенил)оксирана (385 мг, 1,93 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивали при 75°C в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали смесью EtOAc-гексан (2:1). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-80% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (441 мг, 97%-й выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,50 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,28 (д, J=7,9 Гц, 2H), 4.97 (дт, J=7,9, 3,3 Гц, 1H), 3,52 (дд, J=15,2, 3,3 Гц, 1H), 3,39 (дд, J=15,2, 7,9 Гц, 1H), 3,19 (с, 2H), 3,20-3,14 (м, 1H), 1,85-1,63 (м, 4H), 1,60-1,32 (м, 6H).

MS (ESI) m/z: 356,0 (M+H)+.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-13-1-А (INT-13-1-А): 3-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

К раствору INT-13-1-1 (116 мг, 0,327 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли Перйодинан Десса-Мартина (278 мг, 0,655 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь гасили 5%-м водным раствором Na2S2O3, затем насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-50% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (106 мг, 92%-й выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,81 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,65 (с, 2H), 3,39 (с, 2H), 2,00-1,32 (м, 10H).

MS (ESI) m/z: 354.0 (M+H)+.

Промежуточное соединение-13-2-А (INT-13-2-А): 3-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-4-метил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 96}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-13-2-1 (INT-13-2-1): 3-(2-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтил)-8,8-дифтор-4-метил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 97}

Смесь INT-1-6-А (150 мг, 0,731 ммоль), 2-(4-бромфенил)оксирана (145 мг, 0,731 ммоль) и карбоната цезия (476 мг, 1,462 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивали при 75°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали смесью EtOAc-гексан (2:1). Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-70% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (245 мг, 83%-й выход, смесь диастереомеров) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

MS (ESI) m/z: 387,9 (M+H-OH)+.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-13-2-А (INT-13-2-А): 3-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-4-метил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

К раствору INT-13-2-1 (245 мг, 0,606 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (450 мг, 1,061 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили 5%-м водным раствором Na2S2O3, затем насыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-50% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (217 мг, 89%-й выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,82 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4.92 (д, J=18,5 Гц, 1H), 4,33 (д, J=18,5 Гц, 1H), 3,82 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 2,40-1,98 (м, 6H), 1,93-1,66 (м, 2H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H).

MS (ESI) m/z: 403,8 (M+H)+.

Промежуточное соединение-13-3-А (INT-13-3-А): 3-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-4,4-диметил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 98}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-13-3-1 (INT-13-3-1): 3-(2-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтил)-8,8-дифтор-4,4-диметил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 99}

Смесь INT-1-7-А (175 мг, 0,798 ммоль), 2-(4-бромфенил)оксирана (159 мг, 0,798 ммоль) и карбоната цезия (520 мг, 1,597 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивали при 85°C в течение 1 дня. Смесь разбавляли водой и экстрагировали смесью EtOAc-гексан (2:1). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением целевого соединения в форме сырого масла.

MS (ESI) m/z: 419,8 (M+H)+.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-13-3-А (INT-13-3-А): 3-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-4,4-диметил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

К раствору INT-13-3-1 (сырого) в DCM (10 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (592 мг, 1,397 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили 5%-м водным раствором Na2S2O3, затем насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-40% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (265 мг, 80%-й выход в 2 стадии) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,83 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4.52 (с, 2H), 2,39-2,02 (м, 6H), 1,85-1,64 (м, 2H), 1,17 (с, 6H).

MS (ESI) m/z: 417,8 (M+H)+.

Промежуточное соединение-13-4-А (INT-13-4-А): 3-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-4-изопропил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 100}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-13-4-1 (INT-13-4-1): 3-(2-(4-бромфенил)-2-гидроксиэтил)-8,8-дифтор-4-изопропил-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2-он

{Хим. 101}

Смесь INT-1-8-А (186 мг, 0,798 ммоль), 2-(4-бромфенил)оксирана (159 мг, 0,798 ммоль) и карбоната цезия (520 мг, 1,597 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивали при 85°C в течение 1 дня. Смесь разбавляли водой и экстрагировали смесью EtOAc-гексан (2:1). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением целевого соединения в форме сырого масла.

MS (ESI) m/z: 433,8 (M+H)+.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-13-4-А (INT-13-4-А): 3-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-4-изопропил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он

К раствору INT-13-4-1 (сырого) в DCM (10 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (592 мг, 1,397 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили 5%-м водным раствором Na2S2O3, затем насыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Объединенный органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-40% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (268 мг, 78%-й выход в 2 стадии) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 7,81 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,22 (д, J=18,5 Гц, 1H), 4,40 (д, J=18,5 Гц, 1H), 3,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 2,62-2,49 (м, 1H), 2,41-1,72 (м, 8H), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 6H).

MS (ESI) m/z: 431,8 (M+H)+.

Промежуточное соединение-14-1-А (INT-14-1-А): 8,8-дифтор-3-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 102}

К перемешиваемому раствору 2-бром-1-(4-(трет-бутилдифенилсилил)окси)фенил)этанона (1295 мг, 2,86 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли INT-1-1-А (612 мг, 3,00 ммоль) и карбонат калия (987 мг, 7,14 ммоль). Смесь нагревали при 85°C в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь гасили 1М водным раствором HCl и экстрагировали смесью этилацетат-толуол (8:1). Объединенный органический раствор промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт (бледно-желтое масло). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100 г) с 30-70% этилацетата в гексане с получением целевого соединения (789 мг, 82%-й выход) в форме твердого вещества белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 10,58 (ушир.с, 1H), 8,98 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,89 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4.84 (с, 2H), 2,25-1,70 (м, 8H).

MS (ESI) m/z: 339,06 (M+H)+.

Промежуточное соединение-15-1-А (INT-15-1-А): 3-(2-(4-((3 аминопиридин-2-ил)амино)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 103}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-15-1-1 (INT-15-1-1): 2-бром-1-(4-((3 нитропиридин-2-ил)амино)фенил)этанон

{Хим. 104}

Смесь 1-(4-((3 нитропиридин-2-ил)амино)фенил)этанона (INT-6-19-1) (1,0 г, 3,89 ммоль) и брома (0,621 г, 3,89 ммоль) в 25%-м HBr-AcOH (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали потоком азота. Остаток растирали со смесью IPE и MeOH (2/1 об./об.), получая целевой моногидробромид (1,56 г, колич.) в форме твердого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 10,1 (с, 1H), 8,63-8,59 (м, 2H), 8,01 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,14 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1H), 4.89 (с, 2H).

MS (ESI) m/z: 337,9 (M+H)+.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-15-1-2 (INT-15-1-2): 8,8-дифтор-3-(2-(4-((3-нитропиридин-2-ил)амино)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 105}

Смесь INT-1-1-А (104 мг, 0,507 ммоль), INT-15-1-1 (235 мг, 0,563 ммоль) и карбоната калия (234 мг, 1,69 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали под микроволновым облучением при 120°C в течение 20 минут. После охлаждения реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (10 г), элюируя 10-80% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (0,138 г, 53%-й выход) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 10,2 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,62-8,57 (м, 2H), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,94 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,15 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1H), 4.94 (с, 2H), 2,18-1,81 (м, 8H).

MS (ESI) m/z: 460,0 (M+H)+.

<Стадия 3>: промежуточное соединение-15-1-А (INT-15-1-А): 3-(2-(4-((3-аминопиридин-2-ил)амино)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

Смесь INT-15-1-2 (138 мг, 0,300 ммоль), железа (101 мг, 1,80 ммоль) и твердого хлорида аммония (48 мг, 0,901 ммоль) в смеси EtOH/вода (4/1 об./об.) (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой celite и фильтрат и смывы концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между EtOAc и 2М водным раствором NaOH. Отделенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения (75 мг, 58%-й выход) в форме твердого вещества коричневого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 8,98 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,92 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,72 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,59 (дд, J=4,6, 1,3 Гц, 1H), 7,02-6,98 (м, 1H), 6,78 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4.84 (с, 2H), 2,17-1,85 (м, 8H).

MS (ESI) m/z: 430,1 (M+H)+.

Промежуточное соединение-15-2-А (INT-15-2-А): 3-(2-(4-((3-амино-6-метилпиридин-2-ил)амино)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 106}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-15-2-1 (INT-15-2-1): 2-бром-1-(4-((6-метил-3-нитропиридин-2-ил)амино)фенил)этанон гидробромид

{Хим. 107}

Целевое соединение получали согласно процедуре INT-15-1-1 из INT-6-231 (740 мг, 2,73 ммоль), брома (126 мкл, 2,46 ммоль) в 25%-м HBr-AcOH (20 мл), получая продукт (1 232 мг, колич., химическая чистота монобромзамещенного продукта: 90%) в форме твердого вещества желтого цвета. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 10,23 (ушир.с, 1H), 8,53-8,45 (м, 1H), 8,06-7,92 (м, 4H), 7,04-6,96 (м, 1H), 4.90 (с, 2H), 2,52 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 350,1 (M+H)+.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-15-2-2 (INT-15-2-2): 8,8-дифтор-3-(2-(4-((6-метил-3-нитропиридин-2-ил)амино)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 108}

Целевое соединение получали согласно процедуре INT-15-1-2 из INT-15-2-1 (700 мг, 1,62 ммоль), INT-1-1-А (298 мг, 1,46 ммоль) и карбоната калия (786 мг, 5,68 ммоль) в DMF (15 мл), получая продукт (314 мг, 41%-й выход) в форме твердого вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 10,25 (ушир.с, 1H), 9,02 (ушир.с, 1H), 8,53-8,46 (м, 1H), 8,10-7,95 (м, 4H), 7,05-6,97 (м, 1H), 4.94 (с, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,27-1,75 (м, 8H).

MS (ESI) m/z: 474.0 (M+H)+.

<Стадия 3>: промежуточное соединение-15-2-А (INT-15-2-А): 3-(2-(4-((3-амино-6-метилпиридин-2-ил)амино)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

Целевое соединение получали согласно процедуре INT-15-1-А (стадия 3) из INT-15-2-2 (310 мг, 0,655 ммоль), хлорида аммония (105 мг, 1,96 ммоль) и железа (219 мг, 3,93 ммоль) в смеси этанол-вода (4:1) (20 мл), получая продукт (281 мг, 97%-й выход) в форме твердого вещества темно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 8,98 (ушир.с, 1H), 8,37 (ушир.с, 1H), 7,92 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,93 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,63 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4.98 (ушир.с, 2H), 4.84 (ушир.с, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,26-1,75 (м, 8H).

MS (ESI) m/z: 444.0 (M+H)+.

Промежуточное соединение-16-1-А (INT-16-1-А): 4'-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксиловая кислота

{Хим. 109}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-16-1-1 (INT-16-1-1): трет- бутил-4'-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат

{Хим. 110}

Смесь 8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (INT-12-1-А) (300 мг, 0,67 ммоль), трет-бутил-2-йодбензоата (244 мг, 0,80 ммоль), фосфата калия (284 мг, 1,34 ммоль) и PdCl2(dppf)CH2Cl2 (109 мг, 0,134 ммоль) в DMF (8 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (25 г), элюируя 50%-м этилацетатом в гексане, с получением целевого соединения (245 мг, 73%-й выход) в форме твердого вещества белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 8,00 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,53-7,46 (м, 4H), 7,30 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 4.97 (с, 2H), 2,48-2,21 (м, 4H), 2,12-1,90 (м, 4H), 1,29 (с, 9H).

MS (ESI) m/z: 497,2 (M-H)-.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-16-1-А (INT-16-1-А): 4'-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксиловая кислота

{Хим. 111}

Смесь INT-16-1-1 (245 мг, 0,491 ммоль), TFA (2 мл) и DCM (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель концентрировали в вакууме с получением целевого соединения (217 мг,> 99%-й выход) в форме твердого вещества белого цвета.

MS (ESI) m/z: 441,2 (M-H)-.

Промежуточное соединение-16-2-А (INT-16-2-А): 4-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)-1H-индол-2-карбоновая кислота

{Хим. 112}

Смесь INT-12-1-А (150 мг, 0,335 ммоль), 4-бром-1H-индол-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0,335 ммоль), насыщенного раствора NaHCO3 (0,6 мл) и PdCl2(dppf)CH2Cl2 (27 мг, 0,033 ммоль) в 1,4-диоксане (0,6 мл) нагревали в микроволновой системе при 120°C в течение 20 минут. Смесь подкисляли 2М водным раствором HCl и экстрагировали DCM. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали PE-AX с получением целевого соединения (100 мг, 62%) в форме твердого вещества коричневого цвета.

MS (ESI) m/z: 480,3 (M-H)-.

Промежуточное соединение-17-1-А (INT-17-1-А): 3-(2-(4-(2-(хлорметил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 113}

К перемешиваемому раствору INT-15-2-А (70 мг, 0,158 ммоль) и триэтиламина (88 мкл, 0,631 ммоль) в THF (2,5 мл) добавляли раствор хлорацетил хлорида (23 мг, 0,205 ммоль) в THF (0,5 мл) через шприц при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч исходный материал исчезал на TLC. После удаления растворителя сырой продукт растворяли в AcOH (3 мл) и нагревали при 100°C в течение 2 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в DCM и промывали насыщ. раствором NaHCO3 (pH >10) и солевым раствором. Органический раствор высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (12 г), элюируя 40-100% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (53,1 мг, 67%-й выход) в форме твердого аморфного вещества слегка оранжевого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,05 (ушир.с, 1H), 8,30 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,09 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,29 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,09 (ушир.с, 2H), 4.96 (ушир.с, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,28-1,78 (м, 8H).

MS (ESI) m/z: 502,2 (M+H)+.

Промежуточное соединение-17-2-А (INT-17-2-А): (3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)метил ацетат

{Хим. 114}

Целевое соединение получали согласно процедуре INT-17-1 из INT-15-1-А (50 мг, 0,116 ммоль) и ацетоксиацетил хлорида (25,4 мг, 0,186 ммоль), получая продукт (55 мг, 92%-й выход) в форме твердого аморфного вещества желтого цвета.

MS (ESI) m/z: 512,0 (M+H)+.

Промежуточное соединение-17-3-А (INT-17-3-А): (3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)метил ацетат

{Хим. 115}

Целевое соединение получали согласно процедуре INT-17-1 из INT-15-2-А (70 мг, 0,158 ммоль) и ацетоксиацетил хлорида (43,1 мг, 0,316 ммоль), получая продукт (75,9 мг, 91%-й выход) в форме твердого аморфного вещества слегка оранжевого цвета.

MS (ESI) m/z: 526,3 (M+H)+.

Примеры

Пример-1-1: 3-(2-(2,5-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 116}

Смесь 2-хлор-1-(2,5-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)-1H-пиррол-3-ил)этанона (INT-4-8-А) (200 мг, 0,791 ммоль), 8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (INT-1-1-А) (170 мг, 0,831 ммоль) и безводного K2CO3 (273 мг, 1,98 ммоль) в DMF (8 мл) нагревали в микроволновом реакторе (Biotage Initiator, Товарный знак) в течение 15 минут при 160°C. Смесь разбавляли 10%-м толуолом в EtOAc и воде. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали 10%-м толуолом в EtOAc (2 раза). Объединенные органические экстракты промывали водой (2 раза), затем солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50-65% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (257 мг, 77%-й выход) в форме твердого аморфного вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 8,95 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 4.59 (с, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,25-1,70 (м, 8H).

MS (ESI) m/z: 421,3 (M+H)+.

Следующие Примеры (1-2-1-15) получали согласно процедуре Примера 1 из промежуточного соединения 4-8-А (INT-4-8-А) или известных производных альфа-галогенкетона и известных или синтезированных азаспиропроизводных, представленных в Таблице 12. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC приведены в Таблице 12,

Таблица 12
Примеры Альфа-галогенкетоны Азаспиро-производные Наблюдаемая MS tR/способ
Пример-1-2
420,2 1,76 мин
(QC1)
Пример-1-3
386,1 1,82 мин
(QC1)
Пример-1-4
397,3 1,64 мин
(QC1)
Пример-1-5
453,2 1,68 мин
(QC1)
Пример-1-6
406,3 2,27 мин
(QC2)
Пример-1-7
372,2 1,73 мин
(QC1)
Пример-1-8
413,3 1,75 мин
(QC1)
Пример-1-9
418,5 1,70 мин (QC1)
Пример-1-10
437,2 1,84 мин
(QC1)
Пример-1-11
441,3 1,91 мин
(QC1)
Пример-1-12
425,2 1,81 мин
(QC1)
Пример-1-13
435,2 1,67 мин
(QC1)
Пример-1-14
399,3 1,67 мин
(QC1)
Пример-1-15
413,4 1,73 мин
(QC1)

Следующие примеры (2-1-2-18) получали согласно процедуре Примера 1 из известных или синтезированных производных альфа-галогенкетона и азаспиропроизводных, представленных в Таблице 13. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 13.

Таблица 13
Примеры Альфа-галогенкетоны Азаспиро-производные Наблюдаемая MS tR/способ
Пример-2-1
382,1 1,78 мин
(QC1)
Пример-2-2
417,2 1,55 мин
(QC1)
Пример-2-3
418,1 1,72 мин
(QC1)
Пример-2-4
381,2 1,53 мин
(QC1)
Пример-2-5
393,5 1,60 мин
(QC1)
Пример-2-6
368,3 1,67 мин
(QC1)
Пример-2-7
404,1 2,19 мин
(QC2)
Пример-2-8
430,2 1,74 мин
(QC1)
Пример-2-9
407,3 1,69 мин
(QC1)
Пример-2-10
365,5 1,45 мин
(QC1)
Пример-2-11
433,3 1,56 мин
(QC1)
Пример-2-12
429,2 2,19 мин
(QC2)
Пример-2-13
393,2 2,14 мин (QC2)
Пример-2-14
449,3 1,64 мин
(QC1)
Пример-2-15
413,3 1,63 мин
(QC1)
Пример-2-16
436,3 1,69 мин
(QC1)
Пример-2-17
418,1 2,34 мин
(QC2)
Пример-2-18
420,3 1,61 мин
(QC1)

Следующие примеры (3-1-3-27) получали согласно процедуре Примера 1 из известных или синтезированных производных альфа-галогенкетона и азаспиропроизводных, представленных в Таблице 14. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 14.

Таблица 14
Примеры Альфа-галогенкетоны Азаспиро-производные Наблюдаемая MS tR/способ
Пример-3-1
419,2 1,57 мин
(QC1)
Пример-3-2
430,2 1,96 мин
(QC2)
Пример-3-3
396,2 1,50 мин
(QC1)
Пример-3-4
414,2 2,34 мин
(QC2)
Пример-3-5
430,2 1,83 мин
(QC1)
Пример-3-6
394,3 1,83 мин
(QC1)
Пример-3-7
448,5 1,82 мин
(QC1)
Пример-3-8
438,2 1,71 мин
(QC1)
Пример-3-9
415,2 1,88 мин
(QC2)
Пример-3-10
407,3 1,57 мин
(QC1)
Пример-3-11
395,3 1,51 мин
(QC1)
Пример-3-12
415,2 1,96 мин
(QC2)
Пример-3-13
431,2 1,59 мин
(QC1)
Пример-3-14
409,3 1,66 мин
(QC1)
Пример-3-15
463,2 1,67 мин (QC1)
Пример-3-16
445,3 1,67 мин
(QC1)
Пример-3-17
435,5 1,64 мин
(QC1)
Пример-3-18
455,3 1,74 мин
(QC1)
Пример-3-19
465,3 1,62 мин
(QC1)
Пример-3-20
465,3 1,73 мин
(QC1)
Пример-3-21
420,3 1,49 мин
(QC1)
Пример-3-22
418,1 2,24 мин
(QC2)
Пример-3-23
381,3 1,97 мин
(QC1)
Пример-3-24
382,3 1,66 мин
(QC1)
Пример-3-25
424,3 1,70 мин
(QC1)
Пример-3-26
381,2 2,13 мин
(QC2)
Пример-3-27
368,3 1,58 мин
(QC1)

Пример 3-28: 3-(2-(1-(6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 117}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-3-28-1 (INT-3-28-1): 3-(2-(1-(6-хлорпиридин-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 118}

Целевое соединение получали согласно процедуре примера 1 из INT-4-7-А (1,00 г, 3,53 ммоль), 1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (624 мг, 3,71 ммоль) и карбоната калия (1,22 г, 8,83 ммоль) в DMF (20 мл) в микроволновой системе облучения при 160°C в течение 10 минут. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (100 г), элюируя 10-80% этилацетата в DCM, получая соединение (1,33 г, 91%-й выход) в форме аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 8,79 (с, 1H), 8,15 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,73 (д, J=6,6 Гц 1H), 7,62 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 4.56 (с, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,72-1,57 (м, 8H).

MS (ESI) m/z: 415,2 (M+H)+.

<Стадия 2>: Пример 3-28: 3-(2-(1-(6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

К раствору 60%-го гидрида натрия (14 мг, 0,362 ммоль) в DMA (2 мл) при 0°C добавляли циклопропилметанол (10 мг, 0,133 ммоль). После завершения добавления, к этой смеси при 0°C добавляли INT-3-28-1 (50 мг, 0,121 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl (pH=5~6) и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (10 г), элюируя 10-80% этилацетата в Гексане, с получением целевого соединения (9 мг, 16%-й выход) в форме аморфного вещества бледно-коричневого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 451,2

TR/способ: 1,86 мин/(QC1)

Пример 3-29: 3-(2-(1-(6-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,5-диметил-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 119}

К раствору INT-3-28-1 (20 мг, 0,048 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли пиперидин-3-ол (8 мг, 0,096 ммоль) и карбонат цезия (79 мг, 0,241 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой celite и промывали EtOAc. Фильтрат и смывы промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (10 г), элюируя 10-100% этилацетата в гексане, с получением целевого соединения (8 мг, 35%-й выход) в форме аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 480,2

TR/способ: 1,58 мин/(QC1)

Следующие примеры (4-1-4-12) получали согласно процедуре Примера 1 из известных или синтезированных производных альфа-галогенкетона и азаспиропроизводных, представленных в Таблице 15. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 15.

Таблица 15
Примеры Альфа-галогенкетоны Азаспиро-производные Наблюдаемая MS tR/способ
Пример-4-1
415,2 1,73 мин
(QC1)
Пример-4-2
379,3 1,72 мин
(QC1)
Пример-4-3
414,3 2,28 мин
(QC2)
Пример-4-4
401,4 1,61 мин
(QC1)
Пример-4-5
418,3 1,81 мин
(QC1)
Пример-4-6
400,5 1,67 мин
(QC1)
Пример-4-7
416,3 1,42 мин
(QC1)
Пример-4-8
380,4 1,40 мин
(QC1)
Пример-4-9
389,3 1,73 мин
(QC1)
Пример-4-10
416,3 1,90 мин (QC1)
Пример-4-11
403,1 1,46 мин
(QC1)
Пример-4-12
417,1 1,59 мин
(QC1)

Следующие примеры (с 5-1 по 5-5) получали согласно процедуре Примера 1 из известных или синтезированных производных альфа-галогенкетона и производных гидантоина, представленных в Таблице 16. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 16.

Таблица 16
Примеры Альфа-галогенкетоны Азаспиро-производные Наблюдаемая MS tR/способ
Пример-5-1
399,4 1,34 мин
(QC1)
Пример-5-2
365,3 1,34 мин
(QC1)
Пример-5-3
428,4 1,48 мин
(QC1)
Пример-5-4
445,5 1,80 мин (QC1)
Пример-5-5
452,2 1,66 мин
(QC1)

Следующие примеры (5-6-5-14) получали согласно процедуре Примера 1 из известных или синтезированных производных альфа-галогенкетона и производных гидантоина, представленных в Таблице 17. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 17.

Таблица 17
Примеры Альфа-галогенкетоны Азаспиро-производные Наблюдаемая MS tR/способ
Пример-5-6
437,3 1,73 мин
(QC1)
Пример-5-7
437,3 1,51 мин
(QC1)
Пример-5-8
451,3 1,51 мин
(QC1)
Пример-5-9
438,3 1,42 мин
(QC1)
Пример-5-10
452,3 1,38 мин
(QC1)
Пример-5-11
438,3 1,32 мин
(QC1)
Пример-5-12
438,4 1,49 мин
(QC1)
Пример-5-13
429,5 1,59 мин
(QC1)
Пример-5-14
452,3 1,45 мин
(QC1)

Пример-5-15: 8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 120}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-5-15-1 (INT-5-15-1): N-(2-(4-ацетилфенил)амино)фенил)-2-(бензилокси)ацетамид

{Хим. 121}

Смесь 1-(4-(2-аминофенил)амино)фенил)этанона (170 мг, 0,751 ммоль), 2-(бензилокси)ацетил хлорида (170 мг, 0,902 ммоль) и триэтиламина (228 мг, 2,25 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (25 г), элюируя 5-80% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (0,289 г, колич.) в форме твердого аморфного вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 8,71 (с, 1H), 7,89-7,74 (м, 3H), 7,36-7,17 (м, 8H), 6,74-6,70 (м, 2H), 6,27 (с, 1H), 4.50 (с, 2H), 4.09 (с, 2H), 2,51 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 375,1 (M+H)+.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-5-15-2 (INT-5-15-2): 1-(4-(2-(бензилокси)метил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)этанон

{Хим. 122}

К раствору INT-5-15-1 (289 мг, 0,772 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) нагревали при 60°C в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (25 г), элюируя 10-100% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (246 мг, 92%-й выход) в форме твердого аморфного вещества желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 8,18 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,80-7,75 (м, 3H), 7,34-7,25 (м, 6H), 7,14-7,11 (м, 2H), 4.72 (с, 2H), 4,45 (с, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,46 (с, 3H).

MS (ESI) m/z: 357,1 (M+H)+.

<Стадия 3>: промежуточное соединение-5-15-3 (INT-5-15-3): (1-(4-(2-бромацетил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил ацетат гидробромид

{Хим. 123}

Смесь INT-5-15-2 (246 мг, 0,690 ммоль) и брома (110 мг, 0,690 ммоль) в 25% HBr-AcOH (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали потоком азота. Остаток растирали со смесью IPE и MeOH (2/1 об./об.), получая смесь целевого соединения (352 мг, химической чистоты 80%) в форме твердого аморфного вещества темно-желтого цвета.

MS (ESI) m/z: 270,1 (M+H)+.

<Стадия 4>: Пример-5-15: 8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

Смесь INT-1-1-А (154 мг, 0,752 ммоль), INT-5-15-3 (352 мг, 2,26 ммоль) и карбоната калия (312 мг, 2,26 ммоль) в DMF (5 мл) нагревали при 80°C в течение 3 ч. После охлаждения, к реакционной смеси добавляли воду, и смесь перемешивали в течении 10 минут. После экстракции EtOAc объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (25 г), элюируя 10-80% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (209 мг, 59%-й выход) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,06 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,32-7,28 (м, 4H), 5,61 (т, J=5,9 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,65 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,19-1,76 (м, 8H).

MS (ESI) m/z: 469,1 (M+H)+.

Пример-5-16: 3-(2-(4-(2-(аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 124}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-5-16-1 (INT-5-16-1): 3-(2-(4-(2-(азидометил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 125}

К раствору примера-5-15 (50 мг, 0,107 ммоль) в THF (2 мл) при 0°C добавляли дифенил фосфоразидат (DPPA) (41 мг, 0,149 ммоль). Через 5 минут добавляли DBU (19 мг, 0,128 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C. После 5 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (10 г), элюируя 10-80% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (32 мг, 61%-й выход) в форме бесцветного аморфного твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 493,9 (M+H)+.

<Стадия 2>: Пример-5-16: 3-(2-(4-(2-(аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

К раствору INT-5-16-1 (32 мг, 0,065 ммоль) в THF (1 мл) добавляли трифенилфосфин (24 мг, 0,091 ммоль) и воду (0,17 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь обрабатывали 25%-м водным раствором гидроксида аммония (0,17 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные слои высушены над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток загружали на картридж SCX (Biotage, ISOLUTE SCX-2; 1 г/6 мл x 2), кондиционированный с использованием 1 мл MeOH, ополаскивали 5 мл MeOH и элюировали 5 мл 1M NH3/MeOH. Летучие вещества удаляли потоком азота с получением целевого соединения (23 мг, 76%-й выход) в форме бесцветного аморфного вещества. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 466,5

TR/способ: 1,37 мин/(QC1)

Следующие примеры (5-17-5-42) получали согласно процедуре Примера 1 из известных или синтезированных производных альфа-галогенкетона и азаспиро-производных, представленных в Таблице 18. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 18.

Таблица 18
Примеры Альфа-галогенкетоны Азаспиро-производные Наблюдаемая MS tR/способ
Пример-5-17
414,2 1,57 мин
(QC1)
Пример-5-18
378,3 1,56 мин
(QC1)
Пример-5-19
379,2 1,78 мин
(QC1)
Пример-5-20
415,5 1,39 мин
(QC1)
Пример-5-21
415,5 1,46 мин
(QC1)
Пример-5-22
415,2 1,35 мин
(QC1)
Пример-5-23
416,2 1,64 мин
(QC1)
Пример-5-24
380,2 1,64 мин
(QC1)
Пример-5-25
449,6 1,44 мин
(QC1)
Пример-5-26
393,7 1,40 мин
(QC1)
Пример-5-27
468,2 1,44 мин
(QC1)
Пример-5-28
455,4 1,54 мин
(QC1)
Пример-5-29
497,2 1,69 мин
(QC2)
Пример-5-30
460,4 1,60 мин (QC1)
Пример-5-31
522,5 1,58 мин
(QC1)
Пример-5-32
432,6 1,43 мин
(QC1)
Пример-5-33
418,7 1,34 мин
(QC1)
Пример-5-34
404,6 1,26 мин
(QC1)
Пример-5-35
431,3 1,52 мин (QC1)
Пример-5-36
417,3 1,36 мин
(QC1)
Пример-5-37
451,5 1,51 мин (QC1)
Пример-5-38
430,3 1,65 мин
(QC1)
Пример-5-39
433,1 2,03 мин
(QC2)
Пример-5-40
381,6 1,33 мин
(QC1)
Пример-5-41
395,6 1,41 мин
(QC1)
Пример-5-42
367,6 1,24 мин (QC1)

Общая процедура (Условия-A)

{Хим. 126}

К раствору INT-12-1-А (0,067 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли производное галогенида (0,067 ммоль), насыщенный раствор NaHCO3 (0,5 мл) и PdCl2(dppf)CH2Cl2 (10 мол.%). Смесь перемешивали при 100°C в течение 3~15 ч в масляной бане или нагревали в микроволновой системе (MW) (Biotage, инициатор) в условиях, приведенных в Таблице 19. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, и смесь фильтровали через слой celite. Отделенный органический раствор промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме.

Очистка нейтрального соединения: короткая фильтрация с использованием амино силикагеля или очистка колоночной хроматографией.

Очистка основного соединения: остаток загружали на картридж SCX (Varian Bond Elute, 1 г/6 мл), кондиционированный с использованием 1 мл MeOH, ополаскивали 5 мл MeOH и элюировали 5 мл 1M NH3/MeOH. Летучие вещества удаляли потоком азота, получая сырое целевое соединение. Если необходимо, очистку колоночной хроматографией осуществляют перед очисткой с использованием SCX.

Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC отмечены в Таблице 20.

Кроме описанных выше условий A, следующие условия (B-F) также представлены в Таблице 19.

Таблица 19
Условия Pd катализатор Основание Растворитель Температура/Время
А PdCl2(dppf)-CH2Cl2 NaHCO3 1,4-диоксан - вода 80-150°C/3-15 ч (масляная баня)
100-150°C/20-60 мин (MW)
В PdCl2(dppf)-CH2Cl2 K3PO4 DMF 80-150°C/3-15 ч (масляная баня)
100-150°C/20-60 мин (MW)
С Pd(Amphos)2Cl2 NaHCO3 1,4-диоксан - вода 80-150°C/3-15 ч (масляная баня)
100-150°C/20-60 мин (MW)
D Pd(PPh3)4 NaHCO3 1,4-диоксан - вода 100-120°C/20-60 мин (MW)
Е PdCl2(dppf)-CH2Cl2 CsOAc 1,4-диоксан 170°C/20 мин (MW)
F PdCl2(dppf)-CH2Cl2 CuI DMF 120°C/20 мин (MW)

Следующие примеры (6-1-6-53) получали согласно условиям А-F в Таблице 19 из синтезированного производного арилбороновой кислоты (INT-12-1-А) и известных или синтезированных производных галогенида, представленных в Таблице 20. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 20.

Таблица 20
Примеры Производное бороновой кислоты Галогениды Условия Наблюд. MS tR/способ
Пример-6-1
A 438,3 1,39 мин
(QC1)
Пример-6-2
A 449,3 1,53 мин
(QC1)
Пример-6-3
А 424,2 1,93 мин
(QC2)
Пример-6-4
A 438,3 1,33 мин
(QC1)
Пример-6-5
A 437,3 1,38 мин
(QC1)
Пример-6-6
A 429,3 1,59 мин
(QC2)
Пример-6-7
A 427,2 1,50 мин
(QC1)
Пример-6-8
А 438,3 1,36 мин
(QC1)
Пример-6-9
А 428,3 1,36 мин
(QC1)
Пример-6-10
А 428,3 1,28 мин
(QC1)
Пример-6-11
А 413,2 1,43 мин
(QC1)
Пример-6-12
А 418,3 1,51 мин
(QC1)
Пример-6-13
А 437,3 1,47 мин
(QC1)
Пример-6-14
А 413,2 1,71 мин
(QC2)
Пример-6-15
А 423,3 1,50 мин
(QC1)
Пример-6-16
А 423,3 1,47 мин
(QC1)
Пример-6-17
А 458,3 1,47 мин
(QC1)
Пример-6-18
С 449,3 1,43 мин
(QC1)
Пример-6-19
А 413,4 1,59 мин
(QC1)
Пример-6-20
А 438,3 1,35 мин
(QC1)
Пример-6-21
А 437,3 1,43 мин
(QC1)
Пример-6-22
А 432,3 1,61 мин
(QC1)
Пример-6-23
А 439,4 1,33 мин
(QC1)
Пример-6-24
А 437,3 1,40 мин
(QC1)
Пример-6-25
А 448,4 1,67 мин
(QC1)
Пример-6-26
А 423,2 1,59 мин
(QC1)
Пример-6-27
А 416,3 1,58 мин
(QC1)
Пример-6-28
А 413,2 1,52 мин
(QC1)
Пример-6-29
А 417,3 1,81 мин
(QC1)
Пример-6-30
А 449,3 1,58 мин
(QC1)
Пример-6-31
А 438,4 1,58 мин
(QC1)
Пример-6-32
А 437,3 1,58 мин
(QC1)
Пример-6-33
А 463,3 1,57 мин
(QC1)
Пример-6-34
А 413,4 1,37 мин
(QC1)
Пример-6-35
А 413,3 1,54 мин
(QC1)
Пример-6-36
А 428,3 1,29 мин
(QC1)
Пример-6-37
А 449,3 1,43 мин
(QC1)
Пример-6-38
А 437,3 1,47 мин
(QC1)
Пример-6-39
А 442,3 1,75 мин
(QC1)
Пример-6-40
А 441,4 1,58 мин
(QC1)
Пример-6-41
А 466,3 1,62 мин
(QC1)
Пример-6-42
А 453,4 1,32 мин
(QC1)
Пример-6-43
С 424,5 1,38 мин
(QC1)
Пример-6-44
А 449,5 1,42 мин
(QC1)
Пример-6-45
А 449,5 1,49 мин
(QC1)
Пример-6-46
А 457,3 1,43 мин
(QC1)
Пример-6-47
А 457,4 1,32 мин
(QC1)
Пример-6-48
А 469,3 1,41 мин
(QC1)
Пример-6-49
А 453,3 1,58 мин
(QC1)
Пример-6-50
А 453,4 1,65 мин
(QC1)
Пример-6-51
А 450,3 1,40 мин
(QC1)
Пример-6-52
А 466,3 1,46 мин
(QC1)
Пример-6-53
А 475,3 1,54 мин
(QC1)

Пример-6-54: 8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-(2-гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 127}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-6-54-1 (INT 6-54-1): 2-хлор-3-(2-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиразин

{Хим. 128}

К раствору 2,3-дихлорпиразина (397 мг, 2,67 ммоль) и 2-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этанола (300 мг, 2,05 ммоль) в ДМСО (2 мл) при 0°C добавляли t-BuOK (299 мг, 2,67 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали смесью EtOAc-гексан (2:1, x 2). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-30% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (350 мг, 66%-й выход) в форме бледно-желтого масла.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 8,01 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,93 (д, J=2,7 Гц, 1H), 4.75 (т, J=3,0 Гц, 1H), 4,65-4.55 (м, 2H), 4.19-4.05 (м, 1H), 4.00-3,80 (м, 2H), 3,60-3,50 (м, 1H), 1,89-1,48 (м, 6H).

<Стадия 2>: промежуточное соединение-6-54-2 (INT 6-54-2): 8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(3-(2-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиразин-2-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 129}

Целевое соединение получено согласно процедуре, описанной в реакции кросс сочетания Сузуки-Мияура, Условия-C, из INT-12-1-А (30 мг, 0,067 ммоль), INT 6-54-1 (17 мг, 0,067 ммоль) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (5,5 мг, 0,0067 ммоль) вместо PdCl2(dppf) в микроволновой системе облучения при 120°C в течение 20 минут. Получали сырое коричневое масло (36 мг), и это соединение использовали на следующей стадии без очистки.

MS (ESI) m/z: 545,2 (M+H)+.

<Стадия 3>: Пример-6-54: 8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-(2-гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

К раствору INT 6-54-2 (сырое масло, полученное на стадии 2 примера 6-54) в THF (1 мл) добавляли 2М водный раствор HCl (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь гасили насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 30-100% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (20 мг, 66%-й выход в 2 стадии) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 8,33 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,11 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,05 (ушир.с, 1H), 4.97 (с, 2H), 4,65-4.57 (м, 2H), 4.08-4.00 (м, 2H), 2,58-2,19 (м, 5H), 2,12-1,90 (м, 4H).

Наблюдаемая MS: 459,3

TR/способ: 1,41 мин/(QC1)

Пример-6-55: 3-(2-(2'-(аминометил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксоэтил)гидрохлорид-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 130}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-6-55-1 (INT-6-55-1): трет- бутил((4'-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)карбамат

{Хим. 131}

Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной в реакции кросс сочетания Сузуки-Мияура, Условия-A, из INT-12-1-А (838 мг, 1,87 ммоль), трет-бутил-2-бромбензилкарбамата (642 мг, 2,24 ммоль) под микроволновым облучением при 120°C в течение 20 минут. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite, и слой Celite промывали EtOAc. Фильтрат и смывы экстрагировали EtOAc, и объединенный органический раствор промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (50 г), элюируя 10-80% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (756 мг, 77%-й выход) в форме твердого вещества белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 8,04 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,50-7,35 (м, 4H), 7,28-7,24 (м, 2H), 6,94 (ушир.с, 1H), 4.98 (с, 2H), 4,68 (ушир.с, 1H), 4,29 (д, J=5,3 Гц, 2H), 2,38-2,24 (м, 4H), 2,04-1,98 (м, 4H), 1,63 (с, 3H), 1,43 (с, 9H).

MS (ESI) m/z: 526,4 (M-H)-.

<Стадия 2>: Пример-6-55: 3-(2-(2'-(аминометил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксоэтил)гидрохлорид-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

К раствору INT-6-55-1 (756 мг, 1,43 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 4 М HCl-диоксан (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией с получением целевого соединения (600 мг, 90%-й выход) в форме твердого вещества белого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,05 (с, 1H), 8,33 (с, 2H), 8,16 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,71 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,62-7,48 (м, 4H), 7,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,03 (с, 2H), 3,97 (с, 2H), 2,19-1,81 (м, 8H).

MS (ESI) m/z: 428,3 (M+H)-.

Пример-6-56: 3-(2-(4-(2-(аминометил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 132}

<Стадия 1>: Промежуточное соединение-6-56-1 (INT-6-56-1): 3-(2-(4-(2-(аминометил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной в реакции кросс сочетания Сузуки-Мияура, Условия-A, из INT-12-1-А и (3-бромпиридин-2-ил)метанамина, получая продукт (173 мг, 21%-й выход; химическая чистота 73%) в форме твердого вещества темно-красного цвета.

MS (ESI) m/z: 429,29 (M+H)+.

<Стадия 2>: промежуточное соединение-6-56-2 (INT-6-56-2): трет-бутил((3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиридин-2-ил)метил)карбамат

{Хим. 133}

К перемешиваемому раствору сырого INT-6-56-1 (178 мг, 0,415 ммоль) и триэтиламина (116 мкл, 0,831 ммоль) в THF (5 мл) при комнатной температуре добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (90 мкл, 0,416 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (45 г), элюируя 3-20% метанола в DCM, с последующей препаративной TLC (1 мм x 4) с MeOH-DCM (1:20) (элюирующий с 10% MeOH в DCM), с получением целевого соединения (103,6 мг, аморфное твердое вещество желтого цвета).

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 8,64-8,58 (м, 1H), 8,10-8,00 (м, 2H), 7,62-7,55 (м, 1H), 7,53-7,45 (м, 2H), 7,36-7,28 (м, 1H), 7,00 (ушир.с, 1H), 6,00 (ушир.с, 1H), 4.96 (с, 2H), 4,38 (д, J=3,9 Гц, 2H), 2,50-1,90 (м, 8H), 1,65 (с, 3H), 1,43 (с, 9H).

MS (ESI) m/z: 529,41 (M+H)+.

<Стадия 3>: Пример-6-56: 3-(2-(4-(2-(аминометил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

Смесь INT-6-56-2 (98 мг, 0,185 ммоль) в MeOH (3 мл) обрабатывали смесью 10% HCl-метанол (8 мл). После 2,5 ч при 50°C растворитель выпаривали в вакууме. Остаток подщелачивали до pH > 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали DCM (×3). Комбинированный раствор промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением целевого соединения (74,3 мг, 94%-й выход) в форме твердого вещества цветом от бледно-коричневого до ~ желтого. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,03 (ушир.с, 1H), 8,65-8,60 (м, 1H), 8,18-8,10 (м, 2H), 7,75-7,40 (м, 3H), 7,44-7,35 (м, 1H), 5,02 (с, 2H), 3,73 (с, 2H), 2,30-1,75 (м, 8H). (сигнал, являющийся следствием NH, не наблюдается.)

Наблюдаемая MS: 427,3

TR/способ: 1,23 мин/(QC1)

Синтез примера-6-57: N-((3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиридин-2-ил)метил)ацетамид

{Хим. 134}

К перемешиваемой суспензии Примера-6-56 (38,1 мг, 0,089 ммоль) в DCM (3 мл)-THF (1 мл) добавляли триэтиламин (25 мкл, 0,179 ммоль) сопровождаемый уксусным ангидридом (10 мкл, 0,107 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После удаления растворителя остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на аминосиликагеле (10 г) с 50-100% EtOAc в гексане с получением целевого соединения (38,6 мг, 92%-й выход) в форме бесцветного аморфного твердого вещества.

Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,03 (с, 1H), 8,65-8,60 (м, 1H), 8,24-8,20 (м, 1H), 8,18-8,10 (м, 2H), 7,75-7,60 (м, 3H), 7,48-7,40 (м, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,32 (д, J=4,3 Гц, 2H), 2,30-1,75 (м, 8H), 1,80 (с, 3H).

Наблюдаемая MS: 469,4

TR/способ: 1,33 мин/(QC1)

Пример-6-58: 3-(2-(4-(4-(аминометил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 135}

<Стадия 1>: промежуточное соединение-6-58-1 (INT-6-58-1): трет-бутил((3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиридин-4-ил)метил)карбамат

{Хим. 136}

Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной в реакции кросс сочетания Сузуки-Мияура, Условия-A, из INT-12-1-А (60 мг, 0,134 ммоль), трет-бутил((3-бромпиридин-4-ил)метил)карбамата (46 мг, 0,161 ммоль) в микроволновой системе облучения при 120°C в течение 20 минут. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (10 г), элюируя 10-80% этилацетата в DCM, получая продукт (63 мг, 89%-й выход) в форме твердого вещества бледно-желтого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,02 (с, 1H), 8,59 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,14 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,64 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,51 (т, J=5,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,02 (с, 2H), 4.11 (д, J=5,3 Гц, 2H), 2,17-1,86 (м, 8H), 1,36 (с, 9H).

MS (ESI) m/z: 529,3 (M-H)-.

<Стадия 2>: Пример-6-58: 3-(2-(4-(4-(аминометил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

К раствору INT-6-58-1 (63 мг, 0,119 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали потоком азота. Остаток загружали на картридж SCX (Biotage, ISOLUTE-SCX-2, 1 г/6 мл) кондиционированный с использованием 1 мл MeOH, споласкивали 5 мл MeOH и элюировали 5 мл 1M NH3/MeOH. Летучие вещества удаляли потоком азота с получением целевого соединения (41 мг, 76%-й выход) в форме аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 427,4

TR/способ: 1,19 мин/(QC1)

Следующие примеры (6-59-6-123) получали согласно условиям А-F в Таблице 19 из синтезированного производного арилбороновой кислоты (INT-12-1-А) и известных или синтезированных производных галогенида, представленных в Таблице 21. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 21

Таблица 21
Примеры Производное боороновой кислоты Галогениды Условия Наблюд. MS tR/способ
Пример-6-59
С 452,2 1,30 мин
(QC1)
Пример-6-60
A 454,1 1,51 мин
(QC1)
Пример-6-61
A 403,3 1,32 мин
(QC1)
Пример-6-62
A 440,1 1,41 мин
(QC1)
Пример-6-63
A 439,2 2,09 мин
(QC2)
Пример-6-64
A 439,1 2,05 мин
(QC2)
Пример-6-65
A 453,6 1,45 мин
(QC1)
Пример-6-66
A 440,6 1,30 мин
(QC1)
Пример-6-67
А 439,6 1,55 мин
(QC1)
Пример-6-68
А 440,6 1,47 мин
(QC1)
Пример-6-69
А 453,5 1,47 мин
(QC1)
Пример-6-70
А 414,8 1,48 мин
(QC1)
Пример-6-71
А 415,1 1,47 мин
(QC1)
Пример-6-72
C 440,8 1,60 мин
(QC1)
Пример-6-73
А 415,3 2,82 мин (Способ-E)
Пример-6-74
В 431,6 1,36 мин
(QC1)
Пример-6-75
В 415,6 1,38 мин
(QC1)
Пример-6-76
С 429,6 1,33 мин
(QC1)
Пример-6-77
А 427,6 1,89 мин
(QC1)
Пример-6-78
А 427,6 1,90 мин
(QC1)
Пример-6-79
С 431,7 1,41 мин
(QC1)
Пример-6-80
С 415,7 1,33 мин
(QC1)
Пример-6-81
С 439,7 1,41 мин
(QC1)
Пример-6-82
А 414,8 1,53 мин
(QC1)
Пример-6-83
А 414,8 1,59 мин
(QC1)
Пример-6-84
А 430,6 1,51 мин
(QC1)
Пример-6-85
А 440,7 1,39 мин
(QC1)
Пример-6-86
А 425,7 1,51 мин
(QC1)
Пример-6-87
А 425,7 1,46 мин
(QC1)
Пример-6-88
A 439,7 1,38 мин
(QC1)
Пример-6-89
A 430,8 1,45 мин
(QC1)
Пример-6-90
А 430,8 1,49 мин
(QC1)
Пример-6-91
А 430,7 1,53 мин
(QC1)
Пример-6-92
А 439,8 1,56 мин
(QC1)
Пример-6-93
С 426,8 1,43 мин
(QC1)
Пример-6-94
С 417,8 1,48 мин
(QC1)
Пример-6-95
С 406,7 1,53 мин
(QC1)
Пример-6-96
А 450,7 1,57 мин
(QC1)
Пример-6-97
A 431,6 1,59 мин
(QC1)
Пример-6-98
В 425,6 1,44 мин
(QC1)
Пример-6-99
А 442,6 1,36 мин
(QC1)
Пример-6-100
С 401,7 1,42 мин
(QC1)
Пример-6-101
А 443,7 1,52 мин
(QC1)
Пример-6-102
А 441,8 1,63 мин
(QC1)
Пример-6-103
А 456,7 1,57 мин
(QC1)
Пример-6-104
А 482,7 1,56 мин
(QC1)
Пример-6-105
А 496,7 1,83 мин
(QC1)
Пример-6-106
А 443,7 1,56 мин
(QC1)
Пример-6-107
С 454,8 1,31 мин
(QC1)
Пример-6-108
С 438,7 1,64 мин
(QC1)
Пример-6-109
С 415,8 1,20 мин
(QC1)
Пример-6-110
С 442,7 1,37 мин
(QC1)
Пример-6-111
С 441,8 1,63 мин
(QC1)
Пример-6-112
С 428,8 1,52 мин
(QC1)
Пример-6-113
А 415,7 1,40 мин
(QC1)
Пример-6-114
С 443,7 1,74 мин
(QC1)
Пример-6-115
А 440,3 1,33 мин
(QC1)
Пример-6-116
А 440,2 1,91 мин
(QC2)
Пример-6-117
А 416,6 1,30 мин
(QC1)
Пример-6-118
А 427,7 1,84 мин
(QC1)
Пример-6-119
А 414,7 1,47 мин
(QC1)
Пример-6-120
А 438,7 1,66 мин
(QC1)
Пример-6-121
А 468,6 1,59 мин
(QC1)
Пример-6-122
А 434,8 1,55 мин
(QC1)
Пример-6-123
А 418,7 1,48 мин
(QC1)

Следующие примеры (7-1-7-28) получали согласно условиям А - F, представленным в Таблице 19, из синтезированных производных арилбороновой кислоты и известных или синтезированных производных галогенида, представленных в Таблице 22. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 22.

Таблица 22
Примеры Производные бороновой кислоты Галогениды Условия Наблюд. MS tR/способ
Пример-7-1
A 376,4 1,48 мин
(QC1)
Пример-7-2
A 376,4 1,49 мин
(QC1)
Пример-7-3
A 381,3 1,81 мин
(QC1)
Пример-7-4
A 391,4 1,49 мин
(QC1)
Пример-7-5
A 387,4 1,59 мин
(QC1)
Пример-7-6
A 365,5 1,43 мин
(QC1)
Пример-7-7
A 392,1 1,28 мин
(QC1)
Пример-7-8
A 387,3 1,49 мин
(QC1)
Пример-7-9
A 392,2 1,27 мин
(QC1)
Пример-7-10
А 393,3 1,25 мин
(QC1)
Пример-7-11
А 392,3 1,35 мин
(QC1)
Пример-7-12
А 387,2 1,48 мин
(QC1)
Пример-7-13
А 377,2 1,41 мин
(QC1)
Пример-7-14
А 377,5 1,41 мин
(QC1)
Пример-7-15
А 411,3 1,56 мин
(QC1)
Пример-7-16
А 415,3 1,35 мин
(QC1)
Пример-7-17
А 414,3 1,55 мин
(QC1)
Пример-7-18
А 415,3 1,43 мин
(QC1)
Пример-7-19
А 400,3 1,49 мин
(QC1)
Пример-7-20
А 410,4 1,56 мин
(QC1)
Пример-7-21
С 416,1 1,51 мин
(QC1)
Пример-7-22
С 452,4 1,59 мин
(QC1)
Пример-7-23
А 379,7 1,31 мин
(QC1)
Пример-7-24
А 401,1 1,72 мин
(QC1)
Пример-7-25
А 426,0 1,75 мин
(QC1)
Пример-7-26
А 402,1 1,67 мин
(QC1)
Пример-7-27
А 402,2 1,40 мин
(QC1)
Пример-7-28
А 418,2 1,33 мин
(QC1)

Следующие примеры (8-1-8-9) получали согласно условиям А- F, представленным в Таблице 19, из производного арилбороновой кислоты, полученного in situ, и известных или синтезированных производных галогенида, представленных в Таблице 23. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 23.

Таблица 23
Примеры Производные бороновой кислоты Галогениды Условия Наблюд. MS tR/способ
Пример-8-1
A 442,3 1,52 мин
(QC1)
Пример-8-2
A 446,3 1,32 мин
(QC1)
Пример-8-3
A 431,3 1,47 мин
(QC1)
Пример-8-4
A 441,3 1,54 мин
(QC1)
Пример-8-5
A 446,3 1,39 мин
(QC1)
Пример-8-6
С 433,8 1,37 мин
(QC1)
Пример-8-7
С 433,8 1,37 мин
(QC1)
Пример-8-8
С 444,5 1,52 мин
(QC1)
Пример-8-9
С 449,5 1,31 мин
(QC1)

Следующие примеры (9-1-13-72) получали согласно условиям А-F, представленным в Таблице 19, из синтезированных производных галогенида и известных или синтезированных производных бороновой кислоты, представленных в Таблице 24-28, (производные бороновой кислоты согласно примерам 9-22-9-27 получали in situ из соответствующих производных брома). Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 24-28.

Таблица 24
Примеры Галогениды Производные бороновой кислоты Условия Наблюд. MS tR/способ
Пример-9-1
A 377,1 1,35 мин
(QC1)
Пример-9-2
A 376,2 1,65 мин
(QC1)
Пример-9-3
A 392,1 1,61 мин
(QC1)
Пример-9-4
A 380,3 1,63 мин
(QC1)
Пример-9-5
A 392,1 1,43 мин
(QC1)
Пример-9-6
A 430,2 1,68 мин
(QC1)
Пример-9-7
A 377,1 1,32 мин
(QC1)
Пример-9-8
A 387,3 1,51 мин
(QC1)
Пример-9-9
A 387,1 1,57 мин
(QC1)
Пример-9-10
А 437,3 1,51 мин
(QC1)
Пример-9-11
А 412,3 2,16 мин
(QC2)
Пример-9-12
А 449,3 1,48 мин
(QС1)
Пример-9-13
А 449,3 1,55 мин
(QC1)
Пример-9-14
А 438,3 1,40 мин
(QC1)
Пример-9-15
А 413,3 1,34 мин
(QC1)
Пример-9-16
А 449,3 1,48 мин
(QC1)
Пример-9-17
А 428,3 1,44 мин
(QC1)
Пример-9-18
А 449,3 1,47 мин
(QC1)
Пример-9-19
А 453,3 1,37 мин
(QC1)
Пример-9-20
А 426,3 2,33 мин
(QC2)
Пример-9-21
А 449,3 1,44 мин
(QC1)
Пример-9-22
А 438,4 1,37 мин
(QC1)
Пример-9-23
А 438,4 1,30 мин
(QC1)
Пример-9-24
А 429,2 1,21 мин
(QC1)
Пример-9-25
А 429,3 1,26 мин
(QC1)
Пример-9-26
А 439,4 1,41 мин
(QC1)
Пример-9-27
А 439,3 1,27 мин
(QC1)

Таблица 25
Примеры Галогениды Производные бороновой кислоты Условия Наблюд. MS tR/способ
Пример-10-1
A 413,4 1,44 мин
(QC1)
Пример-10-2
A 412,3 1,80 мин
(QC1)

Таблица 26
Примеры Галогениды Производные бороновой кислоты Условия Наблюд. MS tR/способ
Пример-11-1
В 401,3 1,53 мин
(QC1)
Пример-11-2
A 376,3 1,63 мин
(QC1)
Таблица 27
Примеры Галогениды Производные бороновой кислоты Условия Наблюд. MS tR/способ
Пример-12-1
С 414,2 1,39 мин
(QC1)
Пример-12-2
С 413,2 1,73 мин
(QC1)
Пример-12-3
A 429,5 1,45 мин
(QC1)
Пример-12-4
A 430,5 1,62 мин (QС1)
Пример-12-5
A 430,5 1,37 мин
(QC1)
Пример-12-6
A 450,5 1,65 мин
(QC1)
Пример-12-7
С 413,3 1,64 мин
(QC1)
Таблица 28
Примеры Галогениды Производные бороновой кислоты Условия Наблюд. MS tR/способ
Пример-13-1
A 391,5 1,53 мин
(QC1)
Пример-13-2
D 364,3 1,44 мин
(QC1)
Пример-13-3
A 391,5 1,77 мин
(QC1)
Пример-13-4
A 375,5 1,85 мин
(QC1)
Пример-13-5
D 375,3 1,85 мин
(QC1)
Пример-13-6
A 389,3 1,92 мин
(QC1)
Пример-13-7
В 412,4 1,50 мин
(QC1)
Пример-13-8
В 430,4 1,59 мин
(QC1)
Пример-13-9
В 436,4 1,69 мин
(QC1)
Пример-13-10
В 466,4 1,44 мин
(QC1)
Пример-13-11
В 436,4 1,71 мин
(QC1)
Пример-13-12
В 441,4 1,59 мин
(QC1)
Пример-13-13
В 454,4 1,44 мин
(QC1)
Пример-13-14
В 411,4 1,83 мин
(QC1)
Пример-13-15
В 462,4 1,68 мин
(QC1)
Пример-13-16
В 447,4 1,86 мин
(QC1)
Пример-13-17
В 429,4 1,83 мин
(QC1)
Пример-13-18
D 382,2 1,48 мин
(QC1)
Пример-13-19
D 406,2 1,70 мин
(QC1)
Пример-13-20
D 381,3 1,82 мин
(QC1)
Пример-13-21
A 466,3 1,70 мин
(QC1)
Пример-13-22
A 466,3 1,61 мин
(QC1)
Пример-13-23
В 446,2 1,58 мин
(QC1)
Пример-13-24
В 432,2 1,53 мин
(QC1)
Пример-13-25
В 456,2 1,70 мин
(QC1)
Пример-13-26
В 450,1 1,63 мин
(QC1)
Пример-13-27
B 461,2 1,60 мин
(QC1)
Пример-13-28
B 474,2 1,46 мин
(QC1)
Пример-13-29
B 482,2 1,68 мин
(QC1)
Пример-13-30
B 448,4 1,56 мин
(QC1)
Пример-13-31
B 458,5 1,68 мин
(QC1)
Пример-13-32
B 463,1 1,58 мин
(QC1)
Пример-13-33
B 458 1,69 мин
(QC1)
Пример-13-34
А 427,2 1,54 мин
(QC1)
Пример-13-35
А 412,3 1,50 мин
(QC1)
Пример-13-36
А 448,4 1,62 мин
(QC1)
Пример-13-37
А 448,3 1,62 мин
(QC1)
Пример-13-38
А 412,3 1,48 мин
(QG1)
Пример-13-39
А 428,3 1,44 мин
(QC1)
Пример-13-40
А 437,3 1,51 мин
(QC1)
Пример-13-41
А 448,3 1,60 мин
(QC1)
Пример-13-42
А 436,3 1,63 мин
(QC1)
Пример-13-43
А 448,3 1,61 мин
(QC1)
Пример-13-44
А 452,3 1,45 мин
(QC1)
Пример-13-45
А 428,3 1,66 мин
(QC1)
Пример-13-46
А 448,3 1,71 мин
(QC1)
Пример-13-47
a 448,3 1,71 мин
(QC1)
Пример-13-48
А 398,4 1,44 мин
(QC1)
Пример-13-49
F 398,4 1,54 мин
(QC1)
Пример-13-50
А 456,3 1,46 мин
(QC1)
Пример-13-51
А 363,2 1,62 мин
(QC1)
Пример-13-52
А 378,3 1,66 мин
(QC1)
Пример-13-53
А 399,3 1,55 мин
(QC1)
Пример-13-54
А 423,4 1,70 мин
(QC1)
Пример-13-55
А 414,2 1,59 мин
(QC1)
Пример-13-56
А 399,3 1,54 мин
(QC1)
Пример-13-57
А 435,4 1,76 мин
(QC1)
Пример-13-58
А 430,4 1,64 мин
(QC1)
Пример-13-59
А 415,4 1,60 мин
(QC1)
Пример-13-60
А 415,3 1,61 мин
(QC1)
Пример-13-61
А 444,2 1,67 мин
(QC1)
Пример-13-62
А 429,1 1,63 мин
(QC1)
Пример-13-63
А 429,1 1,63 мин
(QC1)
Пример-13-64
А 458,1 1,77 мин
(QC1)
Пример-13-65
А 443,2 1,74 мин
(QC1)
Пример-13-66
Е 459,3 1,63 мин
(QC1)
Пример-13-67
С 456,7 1,43 мин
(QC1)
Пример-13-68
В 458,1 1,73 мин
(QC1)
Пример-13-69
А 440,2 1,50 мин
(QC1)
Пример-13-70
В 430,7 1,74 мин
(QC1)
Пример-13-71
А 430,2 1,70 мин
(QC1)
Пример-13-72
А 415,1 1,66 мин
(QC1)

Следующие примеры (14-1-18-13) получали согласно условиям А-F, представленным в Таблице 19, из синтезированных производных галогенида и известных или синтезированных производных бороновой кислоты, представленных в Таблице 29-33 (производное бороновой кислоты согласно примеру-14-6 получали in situ из соответствующих производных брома). Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 29-33.

Таблица 29
Примеры Галогениды Производные бороновой кислоты Условия Наблюд. MS tR/способ
Пример-14-1
D 382,3 1,50 мин
(QC1)
Пример-14-2
В 411,3 1,58 мин
(QC1)
Пример-14-3
В 396,2 1,54 мин
(QC1)
Пример-14-4
В 447,2 1,58 мин
(QC1)
Пример-14-5
A 432,3 1,55 мин
(QC1)
Пример-14-6
A 448,3 1,33 мин
(QC1)
Пример-14-7
A 418,2 1,50 мин
(QC1)
Пример-14-8
А 442,3 1,70 мин
(QC1)
Пример-14-9
А 432,3 1,54 мин
(QC1)
Пример-14-10
В 442,3 1,70 мин
(QC1)
Пример-14-11
В 431,2 1,89 мин
(QC1)
Пример-14-12
А 447,2 1,79 мин
(QC1)
Пример-14-13
В 443,3 1,55 мин
(QC1)
Пример-14-14
А 451,3 1,87 мин
(QC1)
Пример-14-15
А 486,3 1,66 мин
(QC1)
Пример-14-16
А 448,3 1,47 мин
(QC1)
Пример-14-17
В 436,4 1,59 мин
(QC1)
Пример-14-18
В 460,4 1,42 мин
(QC1)
Пример-14-19
А 450,1 1,41 мин
(QC1)
Пример-14-20
А 470,1 1,73 мин
(QC1)
Пример-14-21
В 449,0 1,55 мин
(QC1)
Таблица 30
Примеры Галогениды Производные бороновой кислоты Условия Наблюд. MS tR/способ
Пример-15-1
В 456,2 1,74 мин
(QC1)
Пример-15-2
A 432,3 1,54 мин
(QC1)
Пример-15-3
В 456,3 1,75 мин
(QC1)
Пример-15-4
В 446,3 1,58 мин
(QC1)
Пример-15-5
В 8,25 1,44 мин
(QC1)
Пример-15-6
В 450,4 1,62 мин
(QC1)
Пример-15-7
В 474,5 1,48 мин
(QC1)
Пример-15-8
А 433,1 1,88 мин
(QC1)
Пример-15-9
В 447,2 1,94 мин
(QC1)
Пример-15-10
В 477,2 1,32 мин
(QC1)
Пример-15-11
А 447,1 1,96 мин
(QC1)
Пример-15-12
В 463,1 1,60 мин
(QC1)
Таблица 31
Примеры Галогениды Производные бороновой кислоты Условия Наблюд. MS tR/способ
Пример-16-1
A 425,3 1,63 мин
(QC1)
Пример-16-2
A 415,4 1,47 мин
(QC1)
Пример-16-3
A 401,4 1,41 мин
(QC1)
Пример-16-4
В 439,4 1,69 мин
(QC1)
Пример-16-5
В 432,3 1,81 мин
(QC1)
Пример-16-6
В 457,3 1,42 мин
(QC1)
Пример-16-7
В 439,3 1,69 мин
(QC1)
Пример-16-8
В 444,3 1,60 мин
(QC1)
Пример-16-9
В 450,3 1,84 мин
(QC1)
Пример-16-10
В 429,4 1,53 мин
(QC1)
Пример-16-11
В 415,4 1,48 мин
(QC1)
Пример-16-12
В 448,3 1,90 мин
(QC1)
Пример-16-13
В 432,3 1,80 мин
(QC1)
Пример-16-14
В 444,4 1,80 мин
(QC1)
Пример-16-15
В 465,3 1,64 мин
(QC1)
Пример-16-16
В 416,3 1,40 мин
(QC1)
Пример-16-17
В 469,4 1,43 мин
(QC1)
Пример-16-18
В 428,4 1,89 мин
(QC1)
Пример-16-19
В 428,3 1,89 мин
(QC1)
Пример-16-20
В 456,4 1,69 мин
(QC1)
Пример-16-21
В 433,4 1,57 мин
(QC1)
Пример-16-22
В 439,5 1,60 мин
(QC1)
Пример-16-23
В 433,6 1,48 мин
(QC1)
Пример-16-24
В 432,7 1,70 мин
(QC1)
Пример-16-25
В 439,6 1,58 мин
(QC1)
Пример-16-26
В 415,6 1,39 мин
(QC1)
Пример-16-27
В 465,3 1,55 мин
(QC1)
Пример-16-28
В 429,3 1,41 мин
(QC1)
Пример-16-29
В 427,1 1,63 мин
(QC1)
Пример-16-30
А 432,2 1,50 мин
(QC1)
Пример-16-31
В 421,1 1,50 мин
(QC1)
Пример-16-32
А 416,2 1,80 мин
(QC1)
Пример-16-33
В 460,3 1,28 мин
(QC1)
Пример-16-34
В 446,4 1,48 мин
(QC1)
Пример-16-35
В 456,0 1,54 мин
(QC1)
Пример-16-36
в 446,1 1,53 мин
(QC1)
Таблица 32
Примеры Галогениды Производные бороновой кислоты Условия Наблюд. MS tR/способ
Пример-17-1
С 419,3 1,64 мин
(QC1)
Пример-17-2
A 452,4 1,48 мин
(QС1)
Пример-17-3
С 426,4 1,53 мин
(QC1)
Пример-17-4
С 441,4 1,84 мин
(QC1)
Пример-17-5
С 442,4 1,53 мин
(QC1)
Пример-17-6
С 433,4 1,67 мин
(QC1)
Пример-17-7
С 415,4 1,65 мин
(QC1)
Пример-17-8
С 440,4 1,56 мин
(QC1)
Пример-17-9
С 466,4 1,50 мин
(QC1)
Пример-17-10
С 445,4 1,44 мин
(QC1)
Пример-17-11
С 451,4 1,70 мин
(QC1)
Пример-17-12
С 418,1 1,35 мин
(QC1)
Пример-17-13
С 432,2 1,38 мин
(QC1)
Пример-17-14
С 417,1 1,71 мин
(QC1)
Пример-17-15
С 404,1 1,32 мин
(QC1)
Таблица 33
Примеры Галогениды Производные бороновой кислоты Условия Наблюд. MS tR/способ
Пример-18-1
В 419,3 1,49 мин
(QC1)
Пример-18-2
В 433,3 1,52 мин
(QC1)
Пример-18-3
В 443,2 1,68 мин
(QC1)
Пример-18-4
В 448,3 1,56 мин
(QC1)
Пример-18-5
В 436,3 1,81 мин
(QC1)
Пример-18-6
В 443,2 1,66 мин
(QC1)
Пример-18-7
В 461,3 1,41 мин
(QC1)
Пример-18-8
В 433,3 1,51 мин
(QC1)
Пример-18-9
В 437,3 1,57 мин
(QC1)
Пример-18-10
В 469,2 1,64 мин
(QC1)
Пример-18-11
В 454,2 1,84 мин
(QC1)
Пример-18-12
В 473,2 1,41 мин
(QG1)
Пример-18-13
В 446,1 1,52 мин
(QC1)

Пример 19-1: 3-(2-(6-(метил(м-толил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 137}

Условия-A

К раствору INT-8-3-А (30 мг, 0,093 ммоль) в DME (1 мл) добавляли N-метил-м-толуидин (12 мг, 0,103 ммоль), трет-бутоксид калия (16 мг, 0,140 ммоль) и Pd-PEPPSI(товарный знак)-IPr (1,3 мг, 1,86 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе (Biotage Initiator) в течение 30 минут при 140°C (или нагревали при 100-150°C в течение 3-15 ч в масляной бане). Смесь гасили водой и фильтровали через слой celite. Остаток после фильтрации промывали EtOAc, и фильтрат и смывы промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с 10-100% EtOAc в гексане с получением целевого соединения (13 мг, 34%-й выход). Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 405,4

TR/способ: 1,76 мин./(QC1)

Кроме описанных выше условий A, следующие условия (B-I) также представлены в Таблице 34.

Таблица 34
Условия Катализатор Лиганд Основание Растворитель Время/Температура
A Pd-PEPPSI(товарный знак)-IPr KO t-Bu DME 30 мин./120°C
B Pd(OAc)2 Рацемический-BINAP Cs2CO3 1,4-диоксан 20 мин./120°C
C Pd2(dba)3 DavePhos K3PO4 1,4-диоксан 30 мин./140°C
D Pd2(dba)3 Xantphos K3PO4 1,4-диоксан 20 мин./140°C
E Pd2(dba)3 DavePhos NaO t-Bu 1,4-диоксан 30 мин./140°C
F Pd(OAc)2 XPhos NaO t-Bu 1,4-диоксан - трет-BuOH 30 мин./120°C
G Cs2CO3 ДМСО 60 мин./rt
H K2CO3 DMF 24 ч/100-120°C
I Cs2CO3 NMP 50 мин./160°C

Следующие примеры (19-2-19-40) получали согласно условиям А-I, представленным в Таблице 34, из синтезированных производных галогенида и известных или синтезированных производных амина, представленных в Таблице 35. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 35.

Таблица 35
Примеры Галогениды Амины Условия Наблюд. MS tR/способ
Пример-19-2
A 392,3 1,79 мин
(QC2)
Пример-19-3
A 405,4 1,76 мин
(QC1)
Пример-19-4
A 392,3 1,71 мин
(QC2)
Пример-19-5
В 391,3 1,66 мин
(QC1)
Пример-19-6
A 428,3 1,45 мин
(QC1)
Пример-19-7
A 455,3 1,68 мин
(QC1)
Пример-19-8
С 438,4 1,44 мин
(QC1)
Пример-19-9
A 427,3 1,67 мин
(QC1)
Пример-19-10
с 438,4 1,75 мин
(QC1)
Пример-19-11
А 453,3 2,38mln, (QC2)
Пример-19-12
С 451,4 1,79 мин
(QC1)
Пример-19-13
D 469,4 1,51 мин
(QC1)
Пример-19-14
А 455,2 1,67 мин
(QC1)
Пример-19-15
А 495,2 2,43 мин
(QC2)
Пример-19-16
F 427,3 1,59 мин
(QC1)
Пример-19-17
Е 437,3 1,71 мин
(QC1)
Пример-19-18
Е 436,3 1,84 мин
(QC1)
Пример-19-19
Е 450,4 1,88 мин
(QC1)
Пример-19-20
А 454,4 1,75 мин
(QC1)
Пример-19-21
D 468,4 1,60 мин
(QC1)
Пример-19-22
D 453,5 1,47 мин
(QC1)
Пример-19-23
D 467,5 1,58 мин
(QC1)
Пример-19-24
G 439,4 1,52 мин
(QC1)
Пример-19-25
D 470,4 1,58 мин
(QC1)
Пример-19-26
D 454,4 1,58 мин
(QC1)
Пример-19-27
D 468,4 1,60 мин
(QC1)
Пример-19-28
D 497,4 1,73 мин
(QC1)
Пример-19-29
D 482,1 1,65 мин
(QC1)
Пример-19-30
D 456,4 1,62 мин
(QC1)
Пример-19-31
D 456,2 2,09 мин
(QC2)
Пример-19-32
D 457,2 1,79 мин
(QC2)
Пример-19-33
D 455,4 1,49 мин
(QC1)
Пример-19-34
H 441,0 1,29 мин
(QC1)
Пример-19-35
H 441,0 1,21 мин
(QC1)
Пример-19-36
H 441,2 1,53 мин
(QC2)
Пример-19-37
H 441,2 1,74 мин
(QC2)
Пример-19-38
I 454,6 1,33 мин
(QC1)
Пример-19-39
Н 455,7 1,29 мин
(QC1)
Пример-19-40
D 466,2 2,50 мин
(QC2)

Пример-19-41: 3-(2-(4-(3,5-диметил-1H пиразол 1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 138}

Смесь INT-12-1-А (30 мг, 0,067 ммоль), 3,5-диметил-1H пиразола (12,9 мг, 0,134 ммоль) и ацетата меди (II) (12,2 мг, 0,067 ммоль) в пиридине (1 мл) перемешивали при 60°C в течение 20 ч. Смесь разбавляли EtOAc и промывали 2М водным раствором HCl, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминосвязанном силикагеле, элюируя EtOAc, получая сырое целевое соединение. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 417,7

TR/способ: 1,56 мин/(QC1)

Пример-20-1: 3-(2-(6-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 139}

К раствору INT-8-3-А (20 мг, 0,062 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли 3-хлорфенол (9,6 мг, 0,075 ммоль) и Cs2CO3 (61 мг, 0,186 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь фильтровали через слой celite, и остаток после фильтрации промывали EtOAc. Фильтрат и смывы промывали водой, солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc 10-100% в гексане, с получением целевого соединения (18 мг, 70%-й выход) в форме твердого вещества белого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Следующие примеры (20-1-20-9) получали согласно процедуре примера-20-1 из синтезированных производных галогенида и известных или синтезированных фенольных, тиоловых или спиртовых производных, представленных в Таблице 36. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 36.

Таблица 36
Примеры Галогениды Фенолы
спирт
тиол
Наблюд. MS tR/способ
Пример-20-1
412,1 1,77 мин
(QC1)
Пример-20-2
379,2 1,37 мин
(QC1)
Пример-20-3
392,2 1,73 мин
(QC1)
Пример-20-4
421,3 2,23 мин
(QC2)
Пример-20-5
412,1 1,72 мин
(QC1)
Пример-20-6
415,2 1,28 мин
(QC1)
Пример-20-7
439,2 1,59 мин
(QC1)
Пример-20-8
448,2 1,77 мин
(QC1)
Пример-20-9
430,2 1,71 мин
(QC1)

Пример-21-1: 2-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенокси)никотинонитрил

{Хим. 140}

Смесь INT-14-1-А (35 мг, 0,10 ммоль), 2-хлорникотинонитрила (20 мг, 0,145 ммоль) и K2CO3 (29 мг, 0,207 ммоль) в DMF (1,5 мл) нагревали в микроволновом реакторе (Biotage Initiator) в течение 30 минут при 140°C. Реакционную смесь фильтровали через слой celite, и остаток после фильтрации промывали EtOAc. Фильтрат и смывы промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-50% EtOAc в DCM, с получением целевого соединения (43 мг, 94%-й выход) в форме аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 439,3

TR/способ: 1,53 мин/(QC1)

Пример-21-2:

3-(2-(4-((3-хлорпиридин-2-ил)окси)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 141}

Смесь INT-14-1-А (34 мг, 0,101 ммоль), 2-бром-3-хлорпиридина (15 мг, 0,078 ммоль), 2-(диметиламино)уксусной кислоты (2,4 мг, 0,023 ммоль), йодида меди (I) (4,45 мг, 0,023 ммоль) и Cs2CO3 (76 мг, 0,234 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 170°C в течение 1 ч. После обычной обработки (гашение водой, разбавление EtOAc, фильтрация через celite и промывка EtOAc) остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-50% EtOAc в DCM, с получением целевого соединения (10 мг, 29%-й выход). Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 448,2

TR/способ: 1,68 мин/(QC1)

Следующие примеры (21-3-21-10) получали согласно процедуре примера-21-2 из синтезированного производного фенола (INT-14-1-А) и известных или синтезированных производных галогенида, представленных в Таблице 37. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 37.

Таблица 37
Примеры Фенолы Галогениды Наблюдаемая MS tR/способ
Пример-21-3
428,3 1,66 мин
(QC1)
Пример-21-4
428,3 1,64 мин
(QC1)
Пример-21-5
441,3 1,58 мин
(QC1)
Пример-21-6
430,3 1,64 мин
(QC1)
Пример-21-7
431,2 1,45 мин
(QC1)
Пример-21-8
442,1 1,54 мин
(QC1)
Пример-21-9
467,1 1,53 мин
(QC1)
Пример-21-10
431,6 1,41 мин
(QC1)

Пример-21-11:

8,8-дифтор-3-(2-(4-((4-метилпиридазин-3-ил)окси)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 142}

Смесь INT-14-1-А (30 мг, 0,089 ммоль), 3-хлор-4-метилпиридазина (13,7 мг, 0,106 ммоль), Pd2(dba)3 (8,1 мг, 0,0089 ммоль), tBuXPhos (18,8 мг, 0,044 ммоль) и K3PO4 (56,5 мг, 0,266 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 160°C в течение 45 минут. После обычной обработки (гашение водой, разбавление EtOAc, фильтрация через celite и промывка EtOAc) остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-80% EtOAc в DCM, с получением целевого соединения (10 мг, 26%-й выход). Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 431,2

TR/способ: 1,43 мин/(QC1)

Пример-21-12:

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенокси)пиридазин-4-карбонитрил

{Хим. 143}

Целевое соединение получали согласно процедуре примера-21-11 из INT-14-1-А (30 мг, 0,089 ммоль) и 3-хлорпиридазин-4-карбонитрила (30,9 мг, 0,222 ммоль), получая продукт (31 мг, 79%-й выход) в форме аморфного твердого вещества коричневого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 442,2

TR/способ: 1,43 мин/(QC1)

Пример-21-13:

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(тиазол-2-илокси)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 144}

Смесь INT-14-1-А (30 мг, 0,089 ммоль), 2-хлортиазола (26,5 мг, 0,222 ммоль) и Cs2CO3 (87 мг, 0,266 ммоль) в DMF (1,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 140°C в течение 0,5 ч. После обычной обработки (гашение водой, разбавление EtOAc, фильтрация через celite и промывка EtOAc) остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-100% EtOAc в DCM, с получением целевого соединения (18 мг, 48%-й выход) в форме твердого аморфного вещества желтого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 422,1

TR/способ: 1,56 мин/(QC1)

{0002}

Пример-21-14:

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиридин-3-илокси)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 145}

Целевое соединение получали согласно процедуре примера-21-11 из INT-7-1-А (60 мг, 0,15 ммоль), пиридин-3-ола (17,1 мг, 0,179 ммоль), t-BuXPhos (31,8 мг, 0,075 ммоль), Pd2(dba)3 (13,7 мг, 0,015 ммоль) и фосфата калия (95 мг, 0,45 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл), получая продукт (19 мг, 30%-й выход) в форме твердого вещества желтоватого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 416,4

TR/способ: 1,47 мин/(QC1)

Следующие примеры (21-15-21-17) получали согласно процедуре примера-21-11 из производных галогенида (INT-7-1-А, INT-7-18-А и INT-7-20-А) и известных производных фенола, представленных в Таблице 38. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 38.

Таблица 38
Примеры Галогениды Фенолы Наблюдаемая MS tR/способ
Пример-21-15
417,4 1,40 мин
(QC1)
Пример-21-16
434,5 1,50 мин
(QC1)
Пример-21-17
434,5 1,49 мин
(QC1)

Пример-21-18:

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиридин-3-илметокси)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 146}

К раствору INT-14-1-А (30 мг, 0,089 ммоль) и карбоната калия (37 мг, 0,266 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли 3-(хлорметил)пиридин (14 мг, 0,089 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 15 ч. К этой смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-80% этилацетата в DCM, получая (33 мг, 87%-й выход) в форме твердого вещества белого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 430,1

TR/способ: 1,45 мин/(QC1)

Пример-21-19:

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиридин-4-илметокси)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 147}

К раствору INT-14-1-А (30 мг, 0,089 ммоль) в THF (2 мл) при 0°C добавляли пиридин-4-илметанол (10 мг, 0,089 ммоль), DEAD (2,2 М в растворе толуола, 0,060 мл, 0,133 ммоль) и трифенилфосфин (35 мг, 0,133 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-100% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (44 мг, колич.) в форме бесцветного аморфного твердого вещества. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 430,2

TR/способ: 1,44 мин/(QC1)

Пример-21-20:

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиримидин-2-илметокси)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 148}

Целевое соединение получали согласно процедуре примера-21-17 из INT-14-1-А (50 мг, 0,148 ммоль), 2-(хлорметил)пиримидина (24 мг, 0,148 ммоль) и карбоната цезия (144 мг, 0,443 ммоль) в DMF (2 мл), получая продукт (28 мг, 44%-й выход) в форме бесцветного аморфного твердого вещества. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 431,2

TR/способ: 1,34 мин/(QC1)

Следующие примеры (22-1-22-6) получали согласно процедуре стадии-3 промежуточного соединения-9-2-А из синтезированных спиртовых производных (INT-11-1-А - INT-11-6-А), представленных в Таблице 39. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 39.

Таблица 39
Примеры Спирты Наблюдаемая MS tR/способ
Пример-22-1
425,2 1,47 мин
(QC1)
Пример-22-2
439,2 1,42 мин
(QC1)
Пример-22-3
438,4 1,56 мин
(QC1)
Пример-22-4
424,4 1,56 мин
(QC1)
Пример-22-5
404,1 1,41 мин
(QC1)
Пример-22-6
455,2 1,50 мин
(QC1)

Пример-23-1:

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 149}

К перемешиваемому раствору INT-15-1-А (40 мг, 0,093 ммоль) в THF (1,5 мл) добавляли CDI (38 мг, 0,233 ммоль) и пиридин (18 мг, 0,233 ммоль). Смесь перемешивали при 65°C в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage) на силикагеле (10 г), элюируя 10-100% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (27 мг, 64%-й выход) в форме аморфного твердого вещества белого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом, получая целевое соединение (6,1 мг).

Наблюдаемая MS: 454,4

TR/способ: 1,34 мин/(QC1)

Пример-23-2:

8,8-дифтор-3-(2-(4-(5-метил-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 150}

Целевое соединение получали согласно процедуре примера-23-1 из INT-15-2-А (80 мг, 0,18 ммоль), CDI (73,1 мг, 0,451 ммоль) и пиридина (36 мкл, 0,451 ммоль) в THF (3 мл), получая продукт (75 мг, 89%-й выход) в форме твердого вещества темно-желтого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 470,4

TR/способ: 1,42 мин/(QC1)

Пример-24-1:

3-(2-(4-(2-(дифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 151}

К перемешиваемому раствору INT-15-1-А (50,0 мг, 0,116 ммоль) и триэтиламина (40 мкл, 0,282 ммоль) в THF (3 мл) добавляли 2,2-дифторуксусный ангидрид (24, 5 мг, 0,141 ммоль) при температуре среды. После 5 ч при комнатной температуре растворитель выпаривали в вакууме, получая сырой продукт (~ 0,116 ммоль) в форме оранжевого масла, которое растворяли в уксусной кислоте (3 мл). Смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. После удаления растворителя остаток подщелачивали до pH > 10 насыщ. раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (×2). Комбинированный раствор промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт (оранжевое масло, 146,4 мг), который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя 5-60% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (36,8 мг, 65%-й выход) в форме твердого вещества оранжевого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 490,1

TR/способ: 2,05 мин/(QC2)

Следующие примеры (24-2-24-5) получали согласно процедуре Примера-24-1 из INT-15-1-А и INT-15-2-А в Таблице 40. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 40.

Таблица 40
Примеры Исходный материал Ацетилированные реагенты Наблюд. MS tR/способ
Пример-24-2
468,2 1,44 мин
(QC1)
Пример-24-3
480,2 1,49 мин
(QC1)
Пример-24-4
484,5 1,40 мин
(QC1)
Пример-24-5
504,4 1,57 мин
(QC1)

Пример-24-6:

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 152}

Смесь INT-15-1-А (50 мг, 0,116 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 18 ч. После удаления растворителя добавляли триэтиламин, и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. После удаления растворителя остаточный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя 10-90% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (53 мг, 90%-й выход; химическая чистота 40%) в форме твердого вещества оранжевого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 508,6

TR/способ: 1,58 мин/(QC1)

Пример-24-7:

8,8-дифтор-3-(2-(4-(5-метил-2-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 153}

Смесь (суспензия) INT-15-2-А (50 мг, 0,113 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°C в течение 30 минут. Обработку реакционной смеси осуществляли согласно процедуре примера-24-6 с получением целевого соединения (58 мг, 99%-й выход) в форме твердого вещества оранжевого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 522,7

TR/способ: 1,67 мин/(QC1)

Пример-25-1:

3-(2-(4-(2-(диметиламино)метил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 154}

Смесь INT-17-1-А (30 мг, 0,06 ммоль), 2 М диметиламина в растворе THF (90 мкл, 0,18 ммоль) и карбоната калия (41,3 мг, 0,299 ммоль) в THF (1,5 мл) нагревали при 45°C в течение 10 ч. После фильтрации через слой Celite остаток после фильтрации промывали THF. Фильтрат и смывы концентрировали в потоке азота с получением целевого соединения (35,1 мг) в форме оранжевого масла. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 511,7

TR/способ: 1,48 мин/(QC1)

Следующие примеры (25-2-25-6) получали согласно процедуре Примера-25-1 из INT-17-1-А и соответствующих аминов, представленных в Таблице 41. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 41.

Таблица 41
Примеры Исходный материал Амины Наблюд. MS tR/способ
Пример-25-2
537,8 1,56 мин
(QC1)
Пример-25-3
551,8 1,69 мин
(QC1)
Пример-25-4
523,8 1,43 мин
(QC1)
Пример-25-5
553,8 1,46 мин
(QC1)
Пример-25-6
567,8 1,51 мин
(QC1)

Пример-26-1:

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метокси-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 155}

Смесь INT-15-1-А (50 мг, 0,116 ммоль), тетраметоксиметана (0,16 мл, 1,199 ммоль) и уксусной кислоты (15 мкл) в THF (1,5 мл) нагревали при 85°C в течение 18 ч. После удаления растворителя остаток (коричневое масло) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя 5-70% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (43 мг, 78%-й выход) в форме твердого вещества слабофиолетового цвета.

Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 470,2

TR/способ: 2,02 мин/(QC2)

Следующие примеры (26-2-26-4) получали согласно процедуре Примера-26-1 из INT-15-2-А в Таблице 42. Пример-26-2 осуществляли в условиях p-TsOH (0,3 экв.) вместо AcOH. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 42.

Таблица 42
Примеры Исходный материал Реагенты Наблюд. MS tR/способ
Пример-26-2
454,3 1,51 мин
(QC1)
Пример-25-3
484,4 1,57 мин
(QC1)
Пример-25-4
498,6 1,63 мин
(QC1)

Пример-27-1:

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)-2-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбонитрил

{Хим. 156}

Смесь (суспензия) примера-5-29 (660 мг, 1,33 ммоль) в оксихлориде фосфора (V) (32 мл) нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 30 минут. Растворитель выпаривали в вакууме, получая остаточный продукт, который подщелачивали до pH > 10 насыщ. раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (×2). Комбинированный раствор промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100 г), элюируя только EtOAc, получая сырой продукт (твердое вещество). Этот продукт растирали с минимальным количеством AcOEt и избытком гексана, получая целевой продукт (324 мг, 51%-й выход) в форме твердого вещества белого цвета.

MS (ESI) m/z: 479,3 (M+H)+.

Дальнейшую очистку тестируемого образца осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 479,2

TR/способ: 1,96 мин/(QC2)

Пример-28-1:

3-(2-(4-(2-(диметиламино)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 157}

Смесь INT-15-2-А (50 мг, 0,113 ммоль), (дихлорметан)диметилиминий хлорида (43 мг, 0,338 ммоль) и триэтиламина (22 мкл, 0,451 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) нагревали при 80°C в течение 2 ч. Смесь гасили метанолом, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (50 мл), и органический раствор промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт (темно-коричневое масло), который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя 20-100% этилацетата в DCM, с получением целевого соединения (14,2 мг, 20%-й выход, химическая чистота 80%) в форме бледно-желтой пленки. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 497,8

TR/способ: 1,51 мин/(QC1)

Пример-28-2:

N-(2-((4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)амино)пиридин-3-ил)ацетамид

{Хим. 158}

К перемешиваемой смеси INT-15-1-А (50 мг, 0,116 ммоль) и триэтиламина (40,6 мкл, 0,291 ммоль) в THF (3 мл) через шприц при комнатной температуре добавляли ацетил хлорид (13,2 мг, 0,169 ммоль). После 45 минут при комнатной температуре смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя только этилацетатом, с получением целевого соединения (34,4 мг, 62%-й выход) в форме твердого вещества коричневатого цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6): дельта 9,56 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,14-8,08 (м, 1H), 7,97 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,82-7,72 (м, 3H), 7,02-6,95 (м, 1H), 4.87 (с, 2H), 2,25-1,75 (м, 11Н, включая дельта 2,12 (с, 3H)).

MS (ESI) m/z: 472,2 (M+H)+.

Дальнейшую очистку тестируемого образца осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Наблюдаемая MS: 472,7

TR/способ: 1,35 мин/(QC1)

Пример-28-3:

3-(2-(4-(2-ацетилизоиндолин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 159}

К раствору примера-6-115 (32 мг, 0,073 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре добавляли уксусный ангидрид (0,021 мл, 0,218 ммоль) и ТЕА (0,030 мл, 0,218 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь гасили насыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический раствор высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 50-100% EtOAc, затем 0-5% MeOH в EtOAc, с получением целевого соединения (27 мг, 77%-й выход) в форме твердого вещества бледно-фиолетового цвета.

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): дельта 8,10-8,06 (м, 2H), 7,61-7,53 (м, 2H), 7,49-7,27 (м, 3H), 6,67 (ушир. с, 1H), 5,00-4.93 (м, 2H), 4.93-4.80 (м, 4H), 2,50-1,90 (м, 11-й).

MS (ESI) m/z: 482,0 (M+H)+.

Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 482,3

TR/способ: 1,51 мин/(QC1)

Пример-28-4:

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 160}

Смесь INT-17-2-А (52 мг, 0,102 ммоль) и карбоната калия (42 мг, 0,305 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После фильтрации через слой Celite фильтрат и смывы концентрировали в вакууме. Остаток загружали на картридж SCX (Varian Bond Elute, 1 г/6 мл), кондиционированный с использованием 1 мл MeOH, ополаскивали 5 мл MeOH и элюировали 5 мл 1M NH3/MeOH. Летучие вещества удаляли потоком азота с получением целевого соединения (21 мг, 44%-й выход). Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 470,3

TR/способ: 1,27 мин/(QC1)

Пример-28-5:

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион

{Хим. 161}

Целевое соединение получали согласно процедуре примера-28-4 из INT-17-3-А (75,9 мг, 0,144 ммоль) и карбоната калия (60 мг, 0,433 ммоль) в метаноле (4 мл), получая продукт (29 мг, 41%-й выход) в форме твердого вещества белого цвета. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом.

Наблюдаемая MS: 484,6

TR/способ: 1,33 мин/(QC1)

Пример-29-1:

4'-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-N,N-этан-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид

{Хим. 162}

К перемешиваемому раствору INT-16-1-А (20 мг, 0,045 ммоль), N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (HBTU) (34 мг, 0,090 ммоль) и ТЕА (0,025 мл, 0,181 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли 10% диметиламина в THF (0,2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при 50°C в течение 1 ч смесь разбавляли EtOAc (4 мл) и промывали водой (4 мл x 2). Органическую фракцию высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминосвязанном силикагеле (1 г), элюируя этилацетатом, с получением целевого соединения (20 мг, 94%-й выход) в форме бледно-желтой смолы. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом, получая целевое соединение (12,7 мг).

Наблюдаемая MS: 470,7

TR/способ: 1,49 мин/(QC1)

Следующие примеры (29-2-29-7) получали согласно процедуре Примера-29-1 из INT-16-1-А/INT-16-2-A и соответствующих аминов, представленных в Таблице 43. Дальнейшую очистку осуществляли системой препаративной LCM обычным образом. Время удерживания и наблюдаемая MS способом ВЭЖХ-QC представлены в Таблице 43.

Таблица 43
Примеры Исходный материал Амины Наблюд. MS tR/способ
Пример-29-2
486,8 1,32 мин
(QC1)
Пример-29-3
509,8 1,55 мин
(QC1)
Пример-29-4
456,7 1,40 мин
(QC1)
Пример-29-5
500,8 1,44 мин
(QC1)
Пример-29-6
481,8 1,47 мин
(QC1)
Пример-29-7
495,8 1,52 мин
(QC1)

Таблица 44
Примеры Структура Данные 1H-ЯМР
Пример 1-2 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 6,70 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,74 (с, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,30-1,95 (111, 8H)
Пример 2-2 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 8,94 (с, 1H), 7,62-7,58 (м, 3H), 7,47-7,44 (м, 2H), 4,74 (с, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,11-1,80 (м, 8H)
Пример 2-3 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 7,68-7,57 (м, 3H), 7,50-7,42 (м, 2H), 4,84 (с, 2H), 2,30-2,00 (м, 8H), 2,23 (с, 3H), 2,16 (м, 3H)
Пример 4-10 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 7,62-7,42 (м, 5H), 4,91 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 2,30-2,00 (м, 11H)
Пример 5-6 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,03 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,05 (д, J=7,9 Гц, 3H), 7,95 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,63-7,53 (м, 1H), 7,40-7,30 (м, 1H), 5,03 (с, 2H), 2,27-1,75 (м, 8H)
Пример 5-8 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,06 (с, 1H), 8,30 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,65 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,23 (с, 3H), 5,08 (с, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,18-1,87 (м, 8H)
Пример 5-9 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,12 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,50 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,35-8,25 (м, 5H), 7,46 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 2,19-1,83 (м, 8H)
Пример 5-10 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,06 (с, 1H), 8,30-8,25 (м, 3H), 8,07 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,33 (дд, J=7,9, 5,3 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,19-1,83 (м, 8H)
Пример 5-15 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,06 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,34-7,28 (м, 4H),
5,61 (т, J=5,9 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,65 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,19-1,76 (м, 8H)
Пример 5-17 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,01 (с, 1H), 8,26-8,19 (м, 1H), 8,15-8,06 (м, 2H), 7,98-7,87 (м, 1H), 7,35-7,12 (м, 4H), 4,96 (с, 2H), 2,26-1,75 (м, 8H)
Пример 5-20 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,03 (с, 1H), 8,70 (дд, J=4,6, 1,3 Гц, 2H), 8,15-8,12 (м, 2H), 7,44-7,41 (м, 2H),
7,37-7,33 (м, 1H), 4,99 (с, 2H), 2,18-1,82 (м, 8H)
Пример 5-22 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,08 (д, J=4,6 Гц, 1H), 9,03 (с, 1H), 3,15 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,85 (дд, J=8,5, 4,6 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,99 (с, 2H), 2,17-1,86 (м, 8H)
Пример 5-27 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,05 (ушир.с, 1H), 8,33-8,24 (м, 2H), 7,98-7,90 (м, 1H), 7,85-7,75 (м, 2H), 7,22-7,14 (м, 1H), 5,08 (с, 2H), 2,54-2,46 (м, 6H, перекрывание с пиком ДМСО), 2,30-1,75 (м, 8H)
Пример 6-3 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,90 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 4H), 7,00 (ушир.с, 1H), 4,99 (с, 2H), 2,48-2,18 (м, 4H), 2,11-1,88 (м, 4H)
Пример 6-6 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,03 (с, 1H), 8,73 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,96 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,58 (т, J=5,9 Гц, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,59 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,26-1,79 (м, 8H)
Пример 6-9 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,03 (с, 1H), 8,64 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,14 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,47 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1H), 5,25 (т, J=5,9 Гц, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,48 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,29-1,78 (м, 8H)
Пример 6-10 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,03 (с, 1H), 8,62 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,14 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,69-7,60 (м, 3H), 5,84 (т, J=5,3 Гц, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,48 (д, J=5,3 Гц, 2H), 2,26-1,78 (м, 8H)
Пример 6-11 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,55-8,51 (м, 2H), 8,09 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,99 (ушир.с, 1H),
4,98 (с, 2H), 2,65 (с, 3H), 2,48-2,19 (м, 4H), 2,12-1,89 (м, 4H)
Пример 6-14 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,14 (д, J=5,3 Гц, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,70 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,26-1,78 (м, 8H)
Пример 6-15 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,78 (дд, J=4,6, 1,3 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,90 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,74 (c, J-8,6 Гц, 2H), 7,65 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,97 (с 2H), 2,5-2,2 (м, 4H), 2,1-1,9 (м, 4H)
Пример 6-16 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,03 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,90 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,23 (д, J=7,9 Гц, 2H), 8,05 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,90 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,05 (с, 2H), 2,29-1,78 (м, 8H)
Пример 6-17 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,17 (дд, J=5,3, 2,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,73-7,66 (м, 3H), 7,06 (дд, J=7,3, 5,3 Гц, 1H), 6,55 (ушир.с, 1H), 4,96 (с, 2H), 4,57-4,52 (м, 2H), 3,99-3,92 (м, 2H), 3,75-3,65 (м, 1H), 2,51-2,18 (м, 4H), 2,10-1,90 (м, 4H)
Пример 6-22 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,64 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,07 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,90 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,8, 4,6 Гц, 1H), 6,23 (ушир.с, 1H), 4,97 (с, 2H), 2,52-2,19 (м, 4H), 2,11-1,90 (м, 4H)
Пример 6-26 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,20 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,09 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,06-7,92 (м, 2H), 7,71 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,32 (ушир.с, 1H), 4,97 (с, 2Hj, 2,51-2,19 (м, 4H), 2,10-1,90 (м, 4H)
Пример 6-27 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,58 (дд, J=4,6, 1,3 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,07 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,55
(дд, J=11,2, 7,9 Гц, 1H), 7,40-7,31 (м, 1H), 4,98 (с, 2H), 2,51-2,19 (м, 4H), 2,12-1,89 (м, 4H), -NH не наблюдается
Пример 6-28 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,90 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,09 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,52 (ушир.с, 1H), 4,97 (с, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,52-2,19 (м, 4H), 2,11-1,90 (м, 4H)
Пример 6-43 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,62 (д, J=5,3 Гц, 1H), 9,03 (ушир.с, 1H), 8,45 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,13 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,08 (с, 2H), 2,30-1,75 (м, 8H)
Пример 6-44 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,38 (с, 1H) 9,07 (с, 1H), 8,87 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,80 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,05-7,95 (м, 4H), 5,09 (с 2H), 2,28-1,80 (м, 8H)
Пример 6-87 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,03 (ушир.с, 1H), 9,01-8,96 (м, 1H), 8,53-8,47 (м, 1H), 8,23 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,05 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,74-7,65 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 2,25-1,75 (м, 8H)
Пример 6-97 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,03 (ушир.с, 1H), 8,40 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,24-8,12 (м, 4H), 5,02 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 2,25-1,75 (м, 8H)
Пример 6-98 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,18 (ушир.с, 1H), 9,06 (с, 1H), 9,00-8,90 (м, 1H), 8,24 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,80 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 2,30-1,75 (м, 8H)
Пример 7-10 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,67 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,96 (ушир.с, 1H), 4,96 (с, 2H), 4,83 (д, J=5,3 Гц, 2H), 3,93 (т, J=5,3 Гц, 1H), 2,04-1,37 (м, 10H)
Пример 8-7 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,15 (д, J=5,3 Гц, 1H), 9,04 (ушир.с, 1H), 8,10-8,00 (м, 1H), 7,80-7,60 (м, 3H), 4,89 (с, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,25-1,70 (м, 8H)
Пример 9-13 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,36 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,98 (дд, J=4,0, 1,9 Гц, 1H), 8,53-8,46 (м, 2H), 8,40 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,82-7,76 (м, 1H), 7,67-7,62 (м, 1H), 5,11 (с, 2H), 2,19-1,88 (м, 8H)
Пример 10-1 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,04 (с, 1H), 8,86 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=7,9, 26 Гц, 1H), 8,08 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=7,3, 4,6 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,29-1,79 (м, 8H)
Пример 12-1 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 9,32 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,67 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,85 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,40-7,20
(м, 1H), 6,47 (ушир.с, 1H), 5,20 (с, 2H), 2,55-1,90 (м, 8H), 1,59 (с, 3H)
Пример 12-3 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 9,24 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 7,68 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,63-7,50 (м, 3H), 7,08 (ушир.с, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,74 (т, J=7,3 Гц, 1H), 4,53 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,50-2,18 (м, 4H), 2,13-1,91 (м, 4H)
Пример 12-5 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 9,30 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,63 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,00 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,27 (ушир.с, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,03 (с, 3H), 2,55-2,19 (м, 4H), 2,12-1,89 (м, 4H)
Пример 13-34 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,02 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,60 (д, J=7,9 Гц, 3H), 7,47-7,35 (м, 2H), 7,28 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,22 (т, J=5,3 Гц, 1H), 5,01 (с, 2H), 4,41 (д, J=5,3 Гц, 2H), 2,18-1,82 (м, 8H)
Пример 13-39 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,53 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,73 (ушир.с, 1H), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,94 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 2,42-1,86 (м, 8H)
Пример 13-45 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,22 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,71 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,65 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=7,3, 4,6 Гц, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,99 (с, 3H), 2,50-2,18 (м, 4H), 2,11-1,88 (м, 4H), -NH не наблюдается
Пример 14-4 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,65 (с, 1H), 7,62 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=7,3, 7,3 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=7,3, 7,3 Гц, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 6,22 (ушир.с, 1H), 4,85 (с, 2H), 4,57 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,51-1,88 (м, 8H), 1,67 (т, J=5,9 Гц, 1H)
Пример 17-6 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,53-7,43 (м, 1H), 7,23-7,14 (м, 1H), 7,08 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,06-6,98 (м, 1H), 6,35 (ушир.с, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,51-2,18 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 2,10-1,88 (м, 4H)
Пример 17-7 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,55-7,45 (м, 3H), 7,32-7,27 (м, 2H), 5,11 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,53-2,18 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 2,10-1,88 (м, 4H), -NH не наблюдается
Пример 17-8 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,76 (дт, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,61 (ушир.с, 1H), 7,55 (дт, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 6,62 (ушир.с, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,50-2,16 (м, 4H), 2,24 (с, 3H), 2,11-1,88 (м, 4H)
Пример 17-9 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 8,89 (с, 1H), 8,65 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,98 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=5,9 Гц, 1H), 5,18 (с, 2H), 3,68 (с, 3H), 2,52-2,20 (м, 4H), 2,15 (с, 3H), 2,10-1,92 (м, 4H), -NH не наблюдается
Пример 17-10 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 7,65 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=7,9,7,3 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=7,9, 7,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,85 (ушир.с, 1H), 5,11 (с, 2H), 4,44 (д, J=3,3 Гц, 2H), 3,63 (с, 3H), 2,50-2,15 (м, 4H), 2,10 (с, 3H), 2,08-1,80 (м, 4H), -OH не наблюдается
Пример 17-11 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 6,99-6,89 (м, 1H), 6,89-6,79 (м, 2H), 6,40 (ушир.с, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,50-2,17 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 2,11-1,88 (м, 4H)
Пример 19-21 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,04 (с, 1H), 8,24 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,13-7,00 (м, 2H), 6,90 (тд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,84 (с, 2H), 2,18-1,87 (м, 8H)
Пример 19-24 1H-ЯМР (270 MГц, CDCl3): дельта 9,21 (д, J=1,3 Гц, 1H), 9,08 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,24 (дд, J=7,3, 2,0 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,54-7,41 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 2,55-2,21 (м, 4H), 2,09-1,91 (м, 4H), -NH не наблюдается
Пример 19-30 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,05 (ушир.с, 1H), 8,27 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,87 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,53-7,44 (м, 1H), 7,30-7,22 (м, 3H), 5,04 (с, 2H), 2,25-1,80 (м, 8H)
Пример 21-1 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,03 (с, 1H), 8,48 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 8,42-8,41 (м, 1H), 8,15 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,41-7,36 (м, 1H), 4,99 (с, 2H), 2,18-1,86 (м, 8H)
Пример 21-12 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,31 (д, J=4,6 Гц, 1H), 9,01 (ушир.с, 1H), 8,41 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,00 (с, 2H), 2,25-1,75 (м, 8H)
Пример 22-1 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,11 (с, 1H), 8,51-8,49 (м, 1H), 8,33-8,21 (м, 5H), 7,48-7,43 (м, 1H), 4,87 (с, 2H), 3,47 (с, 2H), 2,10-1,91 (м, 8H)
Пример 23-1 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 11,6 (ушир.с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,10-7,96 (м, 3H), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=7,9, 5,3 Гц, 1H), 5,03 (с, 2H), 2,30-1,78 (м, 8H)
Пример 24-5 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,06 (ушир.с, 1H), 8,29 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,23 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,37 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (т, J=52,1 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H), 2,54 (с, 3H), 2,30-1,75 (м, 8H)
Пример
24-7
1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,05 (ушир.с, 1H), 8,35-8,25 (м, 3H), 7,85 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,43 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,30-1,75 (м, 8H)
Пример 26-3 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,03 (ушир.с, 1H), 8,24 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,89 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,16 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,30-1,75 (м, 8H)
Пример 27-1 1H-ЯМР (270 MГц, ДМСО-d6): дельта 9,04 (ушир.с, 1H), 8,35-8,26 (м, 3H), 7,96 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,09 (с, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,30-1,75 (м, 8H)

Измерение ментол-индуцированного притока Ca2+ в клетках HEK293, стабильно экспрессирующих человеческий TRPM8

Тест притока Ca2+, основанный на клетках с использованием клеток HEK293, стабильно экспрессирующих человеческий TRPM8, использовали для определения активности соединений.

Клетки HEK293, стабильно экспрессирующие человеческий TRPM8, выращивали в колбах T175 при 37°C в увлажненном инкубаторе с 5% CO2 до приблизительно 80%-го слияния. Композиция среды состоит из Модифицированной по Дульбекко среды Игла (высокое содержание глюкозы), 10%-й фетальной телячьей сыворотки (FCS), 100 единиц/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 600 мкг/мл генетицина. За 24 часа до тестирования клетки высевали в покрытые поли-D-лизином планшеты с 384 лунками (BD FALCON) в плотности 30000 клеток на лунку в культуральной среде и выращивали в течение ночи при 5% CO2 при 37°C. В день теста среды для выращивания удалеяли, и клетки загружали 0,5 мкМ Fluo4-AM (Molecular Probes) и 0,005% Pluronic F-127, растворенным в тестовом буфере (Сбалансированный солевой раствор Хэнкса (HBSS), 19,4 мМ HEPES pH7,4, 2,5 мМ пробенецида) в течение 1 часа при комнатной температуре. После промывки тестовым буфером клетки предварительно инкубировали с различными концентрациями соединений в течение 5 минут. Изменения во внутриклеточной концентрации кальция добавлением 30 мкМ ментола наблюдали при помощи технологии формирования клеточных изображений Hamamatsu Photonics Functional Drug Screening System (FDSS).

Значения IC50 для соединений согласно настоящему изобретению определяли на основе исследований кривой доза-ответ с 11 точками. Кривые выстраивали, используя среднее число от двойных лунок для каждой точки данных. Наконец, значение IC50 вычисляли с помощью кривой дозы максимального соответствия, определенной XLfit (ID Business Solutions Ltd.).

Все протестированные соединения показывают IC50 меньше, чем приблизительно 3 мкМ против TRPM8 в вышеописанных тестах. Предпочтительные соединения показывают IC50 меньше, чем приблизительно 500 нМ против TRPM8 в вышеописанных тестах. Более предпочтительные соединения показывают IC50 меньше, чем приблизительно 100 нМ против TRPM8 в вышеописанных тестах. Самые предпочтительные соединения показывают IC50 меньше, чем приблизительно 10 нМ против TRPM8 в вышеописанных тестах.

Соединениями с IC50 против TRPM8 <500 нМ являются следующие соединения: 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-13, 1-14, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-24, 3-25, 3-26, 3-27, 3-28, 3-29, 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 5-1, 5-2, 5-3, 5-4, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-21, 5-22, 5-23, 5-24, 5-25, 5-26, 5-27, 5-28, 5-30, 5-31, 5-32, 5-33, 5-39, 5-40, 5-41, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-21, 6-22, 6-23, 6-24, 6-25, 6-26, 6-27, 6-28, 6-29, 6-30, 6-31, 6-32, 6-33, 6-34, 6-35, 6-36, 6-37, 6-38, 6-39, 6-40, 6-41, 6-42, 6-43, 6-44, 6-45, 6-46, 6-47, 6-48, 6-49, 6-50, 6-51, 6-52, 6-53, 6-54, 6-55, 6-56, 6-57, 6-58, 6-59, 6-62, 6-63, 6-64, 6-65, 6-67, 6-68, 6-69, 6-71, 6-72, 6-76, 6-78, 6-80, 6-81, 6-82, 6-84, 6-85, 6-87, 6-90, 6-92, 6-93, 6-95, 6-96, 6-97, 6-98, 6-99, 6-100, 6-102, 6-104, 6-106, 6-108, 6-110, 6-113, 6-114, 6-116, 6-117, 6-119, 6-120, 6-122, 7-1, 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-21, 7-22, 7-23, 7-24, 7-25, 7-26, 8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-9, 9-1, 9-2, 9-3, 9-4, 9-5, 9-6, 9-7, 9-8, 9-9, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-21, 9-22, 9-23, 9-24, 9-25, 9-26, 9-27, 10-1, 10-2, 11-1, 11-2, 12-1, 12-2, 12-3, 12-4, 12-5, 12-6, 12-7, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-12, 13-13, 13-14, 13-15, 13-16, 13-17, 13-18, 13-19, 13-20, 13-21, 13-22, 13-23, 13-24, 13-25, 13-26, 13-27, 13-28, 13-29, 13-30, 13-31, 13-32, 13-33, 13-34, 13-35, 13-36, 13-37, 13-38, 13-39, 13-40, 13-41, 13-42, 13-43, 13-44, 13-45, 13-46, 13-47, 13-48, 13-49, 13-50, 13-51, 13-52, 13-53, 13-54, 13-55, 13-56, 13-57, 13-68, 13-69, 13-71, 13-72, 14-1, 14-2, 14-3, 14-4, 14-5, 14-6, 14-7, 14-8, 14-9, 14-10, 14-11, 14-12, 14-13, 14-14, 14-15, 14-16, 14-17, 14-18, 14-19, 14-20, 14-21, 15-1, 15-2, 15-3, 15-4, 15-5, 15-6, 15-7, 15-8, 15-9, 15-10, 15-11, 15-12, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-12, 16-13, 16-14, 16-15, 16-16, 16-17, 16-18, 16-19, 16-20, 16-21, 16-22, 16-23, 16-24, 16-25, 16-26, 16-27, 16-28, 16-29, 16-30, 16-31, 16-32, 16-33, 16-34, 16-35, 16-36, 17-1, 17-2, 17-3, 17-4, 17-5, 17-6, 17-7, 17-8, 17-9, 17-10, 17-11, 17-12, 17-13, 17-14, 17-15, 18-1, 18-2, 18-3, 18-4, 18-5, 18-6, 18-7, 18-8, 18-9, 18-10, 18-11, 18-12, 18-13, 19-1, 19-2, 19-3, 19-4, 19-5, 19-6, 19-7, 19-8, 19-9, 19-10, 19-11, 19-12, 19-13, 19-14, 19-15, 19-16, 19-17, 19-18, 19-19, 19-20, 19-21, 19-22, 19-23, 19-24, 19-25, 19-26, 19-27, 19-30, 19-33, 19-34, 19-35, 19-37, 19-39, 20-1, 20-2, 20-3, 20-4, 20-5, 20-6, 20-7, 20-8, 20-9, 21-1, 21-2, 21-3, 21-4, 21-5, 21-6, 21-7, 21-8, 21-11, 21-12, 21-13, 21-14, 21-15, 21-16, 21-17, 22-1, 22-2, 22-3, 22-4, 22-6, 23-1, 23-2, 24-1, 24-2, 24-3, 24-4, 24-5, 24-6, 24-7, 25-3, 25-4, 26-1, 26-2, 26-3, 26-4, 27-1, 28-4, 28-5.

Соединениями с IC50 против TRPM8 <100 нМ являются следующие соединения: 1-1, 1-2, 1-3, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-10, 5-1, 5-2, 5-3, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-14, 5-15, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22, 5-25, 5-26, 5-27, 5-28, 5-30, 5-31, 5-32, 5-33, 5-39, 5-41, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-21, 6-22, 6-23, 6-24, 6-25, 6-26, 6-27, 6-28, 6-29, 6-30, 6-31, 6-32, 6-33, 6-34, 6-35, 6-36, 6-37, 6-38, 6-39, 6-40, 6-41, 6-43, 6-44, 6-45, 6-54, 6-55, 6-57, 6-58, 6-63, 6-67, 6-68, 6-76, 6-81, 6-84, 6-87, 6-92, 6-97, 6-98, 6-106, 6-108, 6-114, 6-116, 6-122, 7-1, 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-14, 7-21, 7-22, 7-24, 7-25, 7-26, 8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-7, 8-8, 8-9, 9-1, 9-2, 9-3, 9-4, 9-5, 9-6, 9-7, 9-8, 9-9, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-21, 9-22, 9-23, 9-24, 9-25, 10-1, 10-2, 11-1, 11-2, 12-1, 12-2, 12-3, 12-4, 12-5, 12-6, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-12, 13-13, 13-14, 13-15, 13-16, 13-17, 13-18, 13-19, 13-20, 13-21, 13-22, 13-23, 13-24, 13-25, 13-26, 13-27, 13-28, 13-29, 13-30, 13-31, 13-32, 13-34, 13-35, 13-36, 13-37, 13-38, 13-39, 13-40, 13-41, 13-42, 13-43, 13-44, 13-45, 13-46, 13-47, 13-48, 13-49, 13-51, 13-53, 13-54, 13-55, 13-71, 13-72, 14-1, 14-2, 14-3, 14-4, 14-5, 14-6, 14-7, 14-8, 14-9, 14-10, 14-11, 14-12, 14-13, 14-14, 14-15, 14-16, 14-17, 15-1, 15-2, 15-3, 15-4, 15-5, 15-6, 15-7, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-12, 16-13, 16-14, 16-15, 16-16, 16-17, 16-18, 16-19, 16-20, 16-21, 16-22, 16-23, 16-24, 16-25, 16-27, 17-1, 17-2, 17-3, 17-4, 17-5, 17-6, 17-7, 17-8, 17-9, 17-10, 17-11, 18-1, 18-2, 18-3, 18-4, 18-5, 18-6, 18-9, 18-10, 18-11, 19-1, 19-2, 19-3, 19-4, 19-5, 19-6, 19-7, 19-8, 19-9, 19-10, 19-11, 19-12, 19-13, 19-14, 19-16, 19-17, 19-18, 19-20, 19-21, 19-22, 19-23, 19-24, 19-25, 19-26, 19-30, 19-33, 19-37, 20-1, 20-6, 20-7, 20-8, 21-1, 21-2, 21-5, 21-8, 21-12, 21-13, 21-14, 21-17, 22-1, 22-3, 22-4, 23-1, 23-2, 24-1, 24-5, 24-6, 24-7, 26-1, 26-2, 26-3, 26-4, 27-1, 28-5.

Соединениями с IC50 против TRPM8 <10 нМ являются следующие соединения: 5-7, 5-9, 5-10, 5-14, 5-27, 5-28, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 7-1, 7-22, 9-1, 9-2, 9-3, 9-10, 9-11, 9-12, 12-1, 13-34, 13-35, 13-36, 13-37, 13-38, 13-71, 14-5, 15-6, 16-4, 17-6, 18-2, 19-14, 19-30, 19-33, 24-5, 24-7, 26-1, 26-3, 27-1.

Измерение ментол-индуцированного притока Ca2+ в линиях клеток человеческой злокачественной меланомы

Так как TRPM8 экспрессируется в клеточных линиях человеческой злокачественной меланомы, G-361 (Health Science Research Resources Bank, Осака, Япония), клетки G-361 использовали для функционального теста in vitro.

Клетки G-361 выращивали в колбах T175 при 37°C в увлажненном инкубаторе с 5% CO2 до приблизительно 80%-го слияния. Композиция среды состоит из среды Маккоя 5А и 10% FCS. За 48 часов до теста клетки высевали в покрытые поли-D-лизином планшеты с 96 лунками (Corning) в плотности 12 000 клеток за лунку в культуральной среде и выращивали в 5% CO2 при 37°C. В день теста среды для выращивания удаляли, и клетки загружали 5 мкМ Fluo-4 AM (Molecular Probes) и 0,005% Pluronic F-127, растворенным в тестовом буфере (HBSS, 19,4 мМ HEPES pH7,4, 2,5 мМ пробенецида) в течение 1 часа при комнатной температуре. После промывки тестовым буфером клетки предварительно инкубировали с различными концентрациями соединений в течение 5 минут. Изменения во внутриклеточной концентрации кальция добавлением 300 мкМ ментола наблюдали при помощи FDSS.

Значения IC50 для соединений согласно настоящему изобретению определяли на основе исследований кривой доза-ответ. Кривые выстраивали, используя среднее число от двойных лунок для каждой точки данных. Наконец, значение IC50 вычисляли с помощью кривой дозы максимального соответствия, определенной XLfit (ID Business Solutions Ltd.).

Соединения по изобретению показывают хорошие значения IC50, которые демонстрируют вышеупомянутое практическое применение.

Индуцированная хронической компрессией (CCI) модель нейропатической боли; холодовая аллодиния

Использовали самцов крыс Sprague Dawley (7 недель в начале эксперимента, n=7-10/обработка), приобретенных у Charles River Japan, Inc. CCI получали согласно способу Bennett GJ и Xie YK (Pain 1988, 33: 87-107). Крыс анестезировали внутрибрюшинной инъекцией пентобарбитала натрия. Обнажали левый общий седалищный нерв на уровне середины бедра, и четыре лигатуры свободно накладывали вокруг него при помощи шелковой нити 4-0 (Ethicon Inc.) приблизительно с 1 мМ зазором. Имитацию операции осуществляли таким же образом за исключением лигирования седалищного нерва. Через одну - две недели после хирургии CCI, холодовую аллодинию оценивали, используя холодную пластину (LHP-1700CP, TECA) с устройством для контроля температуры (Mode13300-0, CAL Controls Inc.), как описано Tanimoto-Mori S et al. (Behav Pharmacol.,19: 85-90, 2008). Животных приучали к аппарату, который состоит из прозрачной акриловой коробки (10×12×12 см) на пластине из нержавеющей стали (15×33 см). Температуру поверхности холодной пластины поддерживали равной 10°C, и температуру пластины проверяли непрерывно с точностью 0,1°C. Для тестирования крысу помещали на холодную пластину, и время ожидания отказа лапы (PWL) измеряли до и после введения соединения величиной отсечки 120 секунд. Соединения по изобретению или носители вводили перорально, подкожно или внутрибрюшинно. Проценты ингибирования вычисляли следующим образом;

{Мат. 1}

Соединения по изобретению демонстрируют мощную активность в этой модели, которая показывает вышеупомянутое практическое применение.

Индуцированная хронической компрессией (CCI) модель нейропатической боли; статическая аллодиния

Использовали самцов крыс Sprague Dawley (7 недель в начале эксперимента, n=7-10/обработка), приобретенных у Charles River Japan, Inc. CCI получали согласно способу Bennett GJ и Xie YK (Pain 1988, 33: 87-107). Крыс анестезировали внутрибрюшинной инъекцией пентобарбитала натрия. Обнажали левый общий седалищный нерв на уровне середины бедра, и четыре лигатуры свободно накладывали вокруг него при помощи шелковой нити 4-0 (Ethicon Inc.) приблизительно с 1 мМ зазором. Имитацию операции осуществляли таким же образом за исключением лигирования седалищного нерва. Статическую аллодинию оценивали, используя нити фон Фрэя (VFHs), через две - три недели после хирургии CCI, как описано Field MJ et al. (Pain 1999, 83: 303-311). Животных приучали к клеткам с решетчатым дном до начала эксперимента. VFHs в порядке возрастания силы (0,16, 0,4, 0,6, 1, 1,4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 и 26 граммов) прикладывали к подошвенной поверхности задней лапы. Каждый VFH прикладывали к подошвенной поверхности задней лапы в течение 6 секунд или до реакции отдергивания. Как только происходит реакция отдергивания, лапу повторно тестируют, начиная со следующей нисходящей VFH до исчезновения реакции. Самое низкое количество силы, требуемой для того, чтобы вызвать реакцию, регистрируют как порог отдергивания лапы (PWT). Статическую аллодинию определяют как имеющую место, если животные отвечают на безвредную VFH в 1,4 грамма или ниже. Соединения по изобретению или носители вводят перорально, подкожно или внутрибрюшинно. Проценты ингибирования вычисляют следующим образом:

{Мат. 2}

Соединения по изобретению демонстрируют мощную активность в этой модели, которая показывает вышеупомянутое практическое применение.

Оксалиплатин-индуцированная модель нейропатической боли; холодовая и статическая аллодиния

Использовали самцов крыс Sprague Dawley (7 недель в начале эксперимента, n=7-10/обработка), приобретенных у Charles River Japan, Inc. Исследование проводили согласно способу Gauchan P et al. (NeuroSci Lett, 2009, 458, 93-95). Оксалиплатин (Yakult Co., Ltd.) растворяли в 5%-й глюкозе. Оксалиплатин (4 мг/кг) вводили внутрибрюшинно два раза в неделю в течение двух недель. Холодовую аллодинию оценивали, используя холодную пластину (LHP-1700CP, TECA) с устройством для контроля температуры (Mode13300-0, CAL Controls Inc.) как описано Tanimoto-Mori S et al. (Behav Pharmacol.,19: 85-90, 2008). Животных приучали к аппарату, который состоит из прозрачной акриловой коробки (10×12×12 см) на пластине из нержавеющей стали (15×33 см). Температуру поверхности холодной пластины поддерживали равной 10°C, и температуру пластины проверяли непрерывно с точностью 0,1°C. Для тестирования крысу помещали на холодную пластину, и PWL измеряли до и после введения соединения величиной отсечки 120 секунд. Статическую аллодинию оценивали, используя VFHs. Животных приучали к клеткам с решетчатым дном до начала эксперимента. VFHs в порядке возрастания силы (0,16, 0,4, 0,6, 1, 1,4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 и 26 граммов) прикладывали к подошвенной поверхности задней лапы. Как только происходит реакция отдергивания, лапу повторно тестируют, начиная со следующей нисходящей VFH до исчезновения реакции. Самое низкое количество силы, требуемой для того, чтобы вызвать реакцию, регистрируют как порог отдергивания лапы (PWT). Для тестирования PWT измеряют до и после введения соединения. Соединения по изобретению или их носители вводят перорально, подкожно или внутрибрюшинно.

Соединения по изобретению демонстрируют мощную активность в этой модели, которая показывает вышеупомянутое практическое применение.

Оксалиплатин-индуцированная модель нейропатической боли; холодовая гипералгезия/аллодиния

Использовали самцов крыс Sprague Dawley (7 недель, n=8-10/обработка), приобретенных у Charles River Japan, Inc. Оксалиплатин (Wako Pure Chemical Industries, Led.), растворяли в 5%-й глюкозе для инъекции, получая раствор 4 мг/мл. Оксалиплатин (4 мг/кг) вводили внутрибрюшинно два раза в неделю в течение двух недель (в Дни 1, 2, 8, 9) в объеме 1 мл/кг. Первый день лечения был определен как День 1. Холодовую гипералгезию/аллодинию оценивали с помощью ацетоновой пробы. Животных приучали к клеткам с решетчатым или сетчатым дном до начала эксперимента. Ацетон (50 мл) наносили на подошвенную поверхность задней лапы. После нанесения ноцицептивные реакции оценивали следующим образом: 0; отсутствие реакции, 1; топанье и/или подъем лапы, 2; однократное облизывание/закусывание или вздрагивание лапой, 3; повторное облизывание/закусывание и/или вздрагивание лапой. Ацетон неоднократно наносили на левые и правые задние лапы (два раза на каждую, всего 4 нанесения), таким образом, общий балл составлял максимум 12 и минимум 0. Для тестирования общий балл измеряли до и после введения соединения. Соединения по изобретению или их носители вводили перорально, подкожно или внутрибрюшинно.

Соединения по изобретению демонстрируют мощную активность в этой модели, которая показывает вышеупомянутое практическое применение.

Ицилин-индуцированное отряхивание мокрой собаки у крыс

Самцов крыс Sprague Dawley (6-7 недель, Charles River Japan, Inc., n=5-8/обработка) использовали, чтобы оценить способность соединений по изобретению блокировать спонтанное поведение отряхивания мокрой собаки (WDS), индуцированное ицилином. Крыс акклиматизировали в клетках для наблюдения (21,5×26,5×25,0 см) в течение по меньшей мере 20 минут до инъекции ицилина. Ицилин (Sigma), растворенный в PEG400, вводили внутрибрюшинно в дозе 0,5, 1,0 или 2,5 мг/кг и спонтанные WDS подсчитывали в течение 30 минут после введения ицилина. Соединения по изобретению или их носители вводили перорально, подкожно или внутрибрюшинно до инъекции ицилина. Проценты ингибирования вычисляли следующим образом;

{Мат. 3}

% ингибирования=[1-(число WSD соединение/число WDS носитель)] х 100

Соединения по изобретению демонстрируют мощную активность в этой модели, которая показывает вышеупомянутое практическое применение.

Измерение частоты мочеиспускания у морских свинкок in vivo

Самок морских свинок (300-450 г) анестезировали уретаном. Делали разрез по средней линии брюшной стенки, обнажали и лигировали оба мочеточника, катетер внедряли в полюс мочевого пузыря, и брюшную полость закрывали. Для введения соединений vena jugularis обнажали и канюлировали катетером. После этой хирургии катетер мочевого пузыря связывали через t-образную трубку с инфузионным насосом и с датчиком давления. Осуществляли инфузию солевого раствора и регистрировали давление внутри мочевого пузыря. После периода выравнивания в течение 1 ч и установления постоянных циклов опорожнения, ментол (0,2-0,6 мм) добавляли к влитому солевому раствору. В этот момент времени также носитель (контрольная группа) или антагонисты TRPM8 вводили внутривенно в форме болюсного вливания. Эффект лечения на интервал мочеиспускания (соответствующий емкости мочевого пузыря) и давление мочеиспускания вычисляли и сравнивали между обработанными носителем и обработанными соединением группами.

Соединения по изобретению демонстрируют мощную активность в этой модели, которая показывает вышеупомянутое практическое применение.

Измерение сверхактивного мочевого пузыря у анестезированных крыс с циститом

Использовали самок крыс Sprague Dawley (7-8 недель/Japan SLC). Циклофосфамид (Вако), растворенный в солевом растворе (Otsuka), вводили внутрибрюшинно в дозе 200 мг/кг. На следующий день крыс анестезировали введением уретана в дозе 0,9 мг/кг, подкожно. Брюшную полость открывали через среднелинейный разрез, и катетер из полиэтилена внедряли в мочевой пузырь через купол. Катетер мочевого пузыря связывали через T-трубку с датчиком давления и насосом для микроинъекции. Солевой раствор вливали при комнатной температуре в мочевой пузырь в количестве 3 мл/час. Внутрипузырное давление регистрировали непрерывно на диаграммном перьевом самописце в течение приблизительно 1 часа перед введением тестируемого соединения.

Тестируемое соединение, раствореное в PBS, содержащем WellSolve (Селеста), вводили внутривенно в количестве 1 мг/кг, 3 мг/кг, 5 мг/кг или 10 мг/кг.

Частоту мочеиспускания, вычисленную из интервала мочеиспускания в течение 60 минут после введения тестируемого соединения, анализировали на основании данных цистометрии. Опосредованное тестируемыми соединениями ингибирование частоты оценивали, используя способ Dunnett по сравнению с носителем. Уровни вероятности менее 5% принимали как значимое различие. Данные анализировали как среднее +/- SEM от 8-12 крыс.

Все протестированные соединения показывают значительный эффект на сверхактивный мочевой пузырь у анестезированных крыс с циститом.

Человеческий тест связывания дофетилида

Человеческие трансфицированные HERG клетки HEK293S получали и выращивали в лаборатории. Собранные клетки суспендировали в 50 мМ Tris-HCl (pH 7,4 при 4°C) и гомогенизировали с использованием ручного разрушителя Polytron PT 1200, настроенного на полную мощность, в течение 20 секунд на льду. Гомогенаты центрифугировали при 48000 x g при 4°C в течение 20 минут. Клубки затем повторно суспендировали, гомогенизировали и центрифугировали еще раз таким же образом. Конечные клубки повторно суспендировали в соответствующем объеме 50 мМ Tris-HCl, 10 мМ KCl, 1 мМ MgCl2 (pH 7,4 при 4°C), гомогенизировали, разделяли на аликвоты и сохраняли при -80°C до использования. Аликвоту мембранных фракций использовали для определения концентрации белка, используя набор для тестирования белка BCA (PIERCE) и спектрофотометр для прочтения планшетов ARVOsx (Wallac). Тесты связывания проводятся в суммарном объеме 30 мкл в планшетах с 384 лунками. Активность измеряли PHERAstar (BMG LABTECH) с использованием технологии поляризации флюоресценции. Десять мкл тестируемых соединений инкубировали с 10 мкл лиганда флюоресценции (6 нМ меченного Cy3B производного дофетилида), и 10 мкл мембранного гомогената (6 микрограммов белка) в течение 120 минут при комнатной температуре. Неспецифическое связывание определяли 10 мкМ E4031 в конечной концентрации.

Все протестированные соединения по изобретению показывают более высокие значения IC50 связывания дофетилида у человека, чем значения IC50 в функциональном тесте TRPM8, описанном выше.

Наиболее близкое соединение, описанное как пример 2-121 в WO2014/130582, к настоящему изобретению, является следующим соединением.

{Хим. 163}

Наиболее близкое соединение имеет значения 19 мкМ IC50 и 6,5 мкМ Кi в тесте связывания дофетилида у человека, тогда как соединения согласно настоящему изобретению имеют более высокие значения IC50 в тесте связывания дофетилида у человека, что приводит к снижению риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений.

Тест на метаболическую стабильность:

Период полужизни в человеческих микросомах печени (HLM)

Тестируемые соединения (1 мкМ) инкубировали с 1 мМ MgCl2 и 0,78 мг/мл HLM (HL101) или 0,74 мг/мл HLM (Gentest UltraPool 150) или 0,61 мг/мл HLM (XenoTech XTreme 200) в 100 мМ буфера фосфата калия (pH 7,4) при 37°C на планшете с 96 глубокими лунками. Реакционную смесь разделяли на две группы, не-P450 и P450. NADPH добавляли только к реакционной смеси группы P450, (систему генерирования NADPH также использовали вместо NADPH.) Аликвоты образцов группы P450 собирали в моменты времени 0, 10, 30 и 60 минут, где момент времени 0 минут обозначает время, когда NADPH добавляли в реакционную смесь группы P450, Аликвоты образцов группы не-P450 собирали в моменты времени -10 и 65 минут. Собранные аликвоты экстрагировали раствором ацетонитрила, содержащим внутренний стандарт. Осажденный белок центрифугировали (2000 об/мин, 15 минут). Концентрацию соединения в супернатанте измеряли системой LC/MS/MS.

Период полужизни получали, готовя натуральный логарифм отношения пиковой области соединений/внутреннего стандарта против времени. Наклон линии метода наилучшего приближения через точки выдает уровень метаболизма (k). Его преобразуют в период полужизни, используя уравнения:

{Мат. 4}

Период полужизни=ln 2/k

Соединения по изобретению демонстрируют предпочтительную стабильность, которая показывает вышеупомянутое практическое применение.

Наиболее близкое соединение, описанное как пример 2-121 в WO2014/130582, имеет менее 5 минут полужизни в HLM и имеет большой внутренний клиренс (CLint) больше чем 215 мл/мин/кг, тогда как у настоящее изобретение имеет более 5 минут полужизни в HLM и CLint <100 мл/мин/кг в тесте стабильности метаболизма, которые приводят к хорошим фармакокинетическим свойствам.

Тест взаимодействия лекарственных средств

Этот способ по существу включает определение процента ингибирования формирования метаболитов из зондов (такрин 2 мкМ или фенацетин 50 мкM для CYP1A2, бупропион 3 мкМ для CYP2B6, амодиаквин 2 мкМ для CYP2C8, диклофенак 5 или 10 мкМ для CYP2C9, S-мефенитоин 40 мкМ для CYP2C19, декстрометорфан 5 мкМ или буфуралол 5 мкМ для CYP2D6 и мидазолам 2 мкМ или 2,5 мкМ для CYP3A4) в 3 мкМ или 0,4-50 мкМ каждого соединения.

Более конкретно, тест осуществляли следующим образом. Соединения (60 мкМ, 10 мкл) предварительно инкубировали в 170 мкл смеси, включающей 0,1 мг белок/мл или 0,05 мг белок/мл человеческие микросомы печени, 100 мМ буфера фосфата калия (pH 7,4), 1 мМ MgCl2 или 3,3 мМ MgCl2 и зонды как субстрат в течение подходящего времени (5 минут или 30 минут). Реакцию начинали, добавляя 20 мкл 10 мМ NADPH или 10 мкл 13 мкМ NADPH. Тестовый планшет инкубировали при 37°C. Ацетонитрил или метанол добавляли к инкубируемому раствору в подходящее время (8 минут или 10 минут).

Концентрацию метаболитов в супернатанте измеряли системой LC/MS/MS.

Степень взаимодействия между лекарственными средствами интерпретируется на основании % генерации метаболитов в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения или значений IC50, вычисленных от % генерации метаболизма против концентрации соединения.

Соединения по изобретению демонстрируют предпочтительные результаты, которые показывают вышеупомянутое практическое применение.

Тест связывания белка плазмы крови

Связывание тестируемого соединения (1 мкМ) с белком плазмы крови измеряли способом равновесного диализа, используя оборудование типа планшета с 96 лунками. HTD96a (зарегистрированный товарный знак), восстановленные мембраны целлюлозы (отсечка по молекулярной массе 12000-14000, 22 мм x 120 мм) пропитывали в течение ночи в дистиллированной воде, затем в течение 15 минут в 30%-м этаноле, и наконец в течение 20 минут в буфере для диализа (забуференный фосфатом по Дульбекко солевой раствор без CaCl2 и MgCl2). Использовали замороженную плазму человека, крыс Sprague-Dawley и собак породы гончая. Оборудование для диализа собирали и добавляли 150 мкл подкрепленной соединением плазмы на одну сторону каждой лунки и 150 мкл буфера для диализа на другую сторону каждой лунки. После инкубации в течение 4 часов при 37°C при 150 об/мин. выбирали аликвоты плазмы и буфера. Соединение в плазме и буфере экстрагировали с использованием 300 мкл ацетонитрила или смеси ацетонитрил/метанол (1/1), содержащих внутренние стандартные соединения для анализа. Концентрацию соединения определяли анализом LC/MS/MS.

Фракцию несвязанного соединения вычисляли следующим уравнением (A) или (B):

{Мат. 5}

(А) fu=1-{([плазма]экв. -[буфер]экв.)/([плазма]экв.)}

где [плазма]экв. и [буфер]экв. являются концентрациями соединения в плазме и буфере, соответственно.

{Мат. 6}

где Cр обозначает пиковую область соединения в плазменном образце;

Cis,p является пиковой областью внутреннего стандарта в плазменном образце;

Cb обозначает пиковую область соединения в буферном образце;

Cis,b является пиковой областью внутреннего стандарта в буферном образце;

4 и 4/3 представляют собой обратные дроби степени разбавления в плазме и буфере, соответственно.

Соединения по изобретению демонстрируют предпочтительное связывание с белками плазмы крови, которое показывают вышеупомянутое практическое применение.

Исследование равновесия растворимости в воде

Раствор ДМСО (2 мкл, 30 мМ) каждого соединения распределяли в каждую лунку 96-луночного планшета со стеклянным дном. Буферный раствор фосфата калия (50 мМ, 198 мкл, pH 6,5) добавляли к каждой лунке, и смесь инкубировали при 37°C с вращательным взбалтыванием в течение 24 часов. После центрифугирования при 2000 g в течение 5 минут супернатант фильтровали через поликарбонатную мембрану Isopore. Концентрацию образцов определяли способом ВЭЖХ общим градиента (J. Pharm. Sci., 95, 2115-2122, 2006).

Все публикации, включая, но не ограничиваясь ими, выданные патенты, заявки на патент и журнальные статьи, процитированные в этой заявке, полностью включены в настоящее описание посредством ссылок. Хотя изобретение было описано выше в отношении раскрытых вариантов осуществления, специалисту должно быть понятно, что конкретные подробные эксперименты служат только для иллюстрации изобретения. Следует понимать, что различные модификации могут быть сделаны без отхода от духа изобретения. Соответственно, изобретение ограничено только следующей формулой изобретения.

1. Соединение следующей формулы (I)

[Хим. 1]

в которой

A обозначает фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-членный бициклический гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из азота и кислорода;

B обозначает фенил, инданил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-11-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода;

L независимо выбран из группы, состоящей из химической связи, кислорода, серы, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, -(CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)tO- и -O(CRCRD)tN(R4)-;

X независимо выбран из группы, состоящей из -CH2-, кислорода и NH;

RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (3) (C1-C6)алкила; или RA и RB могут образовывать оксогруппу (=O);

каждый из RC и RD представляет собой (1) водород;

R1 независимо выбран из группы, состоящей из (2) галогена и (8) (C1-C6)галогеналкила; два R1 на разных атомах углерода могут образовывать 3-8-членное циклоалкильное кольцо;

R2 независимо выбран из группы, состоящей из (2) галогена, (10) (C1-C6)алкила, (11) (C3-C7)циклоалкила и (12) (C1-C6)алкокси;

R3 независимо выбран из группы, состоящей из (2) галогена, (3) циано, (5) гидроксила, (8) (C1-C6)алкилсульфонила, (9) -NR5R6, (10) -C(=O)NR5R6, (12) (C1-C6)алкила, (13) (C3-C7)циклоалкила, (14) (C1-C6)алкокси(C0-C6)алкила, (15) (C3-C7)цикло-С16-алкокси, (16) -C(=O)(C1-C6)алкила, оксо и (17) -C(=O)O(C1-C6)алкила; причем указанный (C1-C6)алкил и (C1-C6)алкокси(C0-C6)алкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из (2) галогена, (3) гидроксила, (4) циано, (5) (C3-C7)циклоалкила и (9) -NR6R5;

причем R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, которое может содержать атом, выбранный из кислорода; и указанное кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из (3) гидроксила и (7) (C1-C6)алкокси;

R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) (C1-C6)алкила, (5) гидроксил(C1-C6)алкила, (6) (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкила, (10) (C1-C6)алкилкарбонила и (C1-C6)алкоксикарбонила;

p=1, 2, 3 или 4;

q=1, 2, 3 или 4; когда q составляет два или больше чем два, R1 являются одинаковыми или разными,

r=0, 1 или 2; когда r составляет два или больше чем два, R2 являются одинаковыми или разными,

s=0, 1 или 2; когда s составляет два или больше чем два, R3 являются одинаковыми или разными,

t=1, 2 или 3; когда t составляет два или больше чем два, RC и RD являются одинаковыми или разными,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, в котором

R1 независимо выбран из группы, состоящей из (2) галогена, (8) (C1-C6)галогеналкила;

два R1 на разных атомах углерода могут образовывать 3-8-членное циклоалкильное кольцо;

q=1, 2, 3 или 4; когда q составляет два или больше чем два, R1 являются одинаковыми или разными;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, в котором

R1 независимо выбран из группы, состоящей из (2) галогена, (8) (C1-C6)галогеналкила;

q=1, 2, 3 или 4; когда q составляет два или больше чем два, R1 являются одинаковыми или разными;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 1, в котором

R1 независимо обозначает (2) галоген;

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором

A независимо выбран из группы, состоящей из фенила, пиридина, пиридазина, пиразина, пиримидина, триазина, тиофена, фурана, пиррола, имидазола, пиразола, тиазола, изотиазола, оксазола, изоксазола и триазола.

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение следующей формулы (I)

[Хим. 1]

в которой

A выбран из группы, состоящей из фенила, пиридина, пиридазина, пиразина, пиримидина, триазина, тиофена, фурана, имидазола, пиразола, тиазола, изотиазола, оксазола, изоксазола и триазола;

B обозначает фенил, инданил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-11-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода; когда А является фенилом, В не является фенилом;

L независимо выбран из группы, состоящей из химической связи, кислорода, серы, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, -(CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)tO- и -O(CRCRD)tN(R4)-;

X независимо выбран из группы, состоящей из -CH2-, кислорода и NH;

RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (3) (C1-C6)алкила; или RA и RB могут образовывать оксогруппу (=O);

каждый из RC и RD представляет собой (1) водород;

R1 представляет собой (2) галоген или (6) (C1-C6)алкил или два R1 на одном и том же атоме углерода или на разных атомах углерода могут образовывать 3-8-членное циклоалкильное кольцо;

R2 независимо выбран из группы, состоящей из (2) галогена, (10) (C1-C6)алкила, (11) (C3-C7)циклоалкила и (12) (C1-C6)алкокси;

R3 независимо выбран из группы, состоящей из (2) галогена, (3) циано, (5) гидроксила, (8) (C1-C6)алкилсульфонила, (9) -NR5R6, (10) -C(=O)NR5R6, (12) (C1-C6)алкила, (13) (C3-C7)циклоалкила, (14) (C1-C6)алкокси(C0-C6)алкила, (15) (C3-C7)цикло-С16-алкокси, (16) -C(=O)(C1-C6)алкила, оксо и (17) -C(=O)O(C1-C6)алкила; причем указанный (C1-C6)алкил и (C1-C6)алкокси(C0-C6)алкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из (2) галогена, (3) гидроксила, (4) циано, (5) (C3-C7)циклоалкила и (9) -NR6R5;

причем R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, которое может содержать атом, выбранный из кислорода; и указанное кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из (3) гидроксила и (7) (C1-C6)алкокси;

R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) (C1-C6)алкила, (5) гидроксил(C1-C6)алкила, (6) (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкила, (10) (C1-C6)алкилкарбонила и (C1-C6)алкоксикарбонила;

p=1, 2, 3 или 4;

q=0, 1, 2, 3 или 4; когда q составляет два или больше чем два, R1 являются одинаковыми или разными,

r=0, 1 или 2; когда r составляет два или больше чем два, R2 являются одинаковыми или разными,

s=0, 1 или 2; когда s составляет два или больше чем два, R3 являются одинаковыми или разными,

t=1, 2 или 3; когда t составляет два или больше чем два, RC и RD являются одинаковыми или разными,

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

3-(2-(2,5-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2,5-диметил-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

6-(4-(2-(2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиколинонитрил;

3-(2-(1-(3-хлорфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(1-(3-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(6-метилпиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

6-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиколинонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(2'-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-метилпиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2,5-диметил-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2,5-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-(гидроксиметил)фенил)-4-метилтиофен-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(3-(гидроксиметил)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-метилпиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиразин-2-карбонитрил;

3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-(гидроксиметил)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(6-(метил(пиридин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)пиколинонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(хинолин-8-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-индол-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(хинолин-2-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(изохинолин-8-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(изохинолин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(6-(метил(пиридин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(6-(метил(фенил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-фторпиридин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)изоникотинонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-метоксипиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксоиндолин-4-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(3-хлорпиридин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-индазол-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(6-(1H-индазол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-ил)бензонитрил;

3-(2-(4-(1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(3-фтор-4-(хинолин-8-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1-метил-1H-пиррол-2-ил)бензонитрил;

3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-3-метилтиофен-2-ил)бензонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(5-(3-хлорфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-ил)бензамид;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-фторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-пиразолo[4,3-c]пиридин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-индазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиридин-2-илокси)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(5-(3,5-дифторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(2'-метил-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(6-(1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-(2-гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(фталазин-1-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-4-метилтиазол-5-ил)бензонитрил;

3-(2-(1,4-диметил-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)бензонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(изохинолин-8-ил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-(гидроксиметил)фенил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(3-фторфенил)-1,4-диметил-1H-пиррол-3-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-1,3-диметил-1H-пиррол-2-ил)бензонитрил;

3-(2-(5-(1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(2,7-нафтиридин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-(гидроксиметил)фенил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(5-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-2,4-диметилтиофен-3-ил)бензамид;

3-(2-(5-(3,5-дифторфенил)-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиридазин-3-илокси)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(5-(3,5-дифторфенил)-4-метилтиазол-2-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

4'-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил;

2-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенокси)никотинонитрил;

3-(2-(4-((3-хлорпиридин-2-ил)окси)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(2'-(аминометил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(6-(хинолин-8-ил)пиридин-3-ил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-метилпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(2,7-нафтиридин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)-2-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(2,5-диметил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(5-(2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-метокси-5-метил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(5-метил-2-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(2-(4-(2-(дифторметил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(5-метил-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

6-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенокси)пиколинонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(5-метил-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(3-метоксипиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-3-фторфенил)пиразин-2-карбонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(2'-(2-гидроксиэтил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

2-(4'-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)ацетонитрил;

3-(2-(4-(1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил)фенил)-2-оксоэтил)-8,8-дифтор-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(4-метилпиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1-окса-3-азаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

3-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенокси)пиридазин-4-карбонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(4-(2-(гидроксиметил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-оксо-2-(4-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенил)этил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

4-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)никотинонитрил;

8,8-дифтор-3-(2-(2-фтор-4-(4-метилпиридазин-3-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион;

8,8-дифтор-3-(2-(2-фтор-4-(3-(гидроксиметил)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксоэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион и

2-(4-(2-(8,8-дифтор-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил)фенил)никотинонитрил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Применение соединения по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения состояния или нарушения, опосредуемого антагонистической активностью по отношению к рецептору TRPM8.

9. Способ лечения состояния или нарушения, опосредуемого антагонистической активностью по отношению к рецептору TRPM8, у млекопитающего, включая человека, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Фармацевтическая композиция для лечения состояния или нарушения, опосредуемого антагонистической активностью по отношению к рецептору TRPM8, включающая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении состояния или нарушения, опосредуемого антагонистической активностью по отношению к рецептору TRPM8.

12. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой A1 выбирают из N или CR1, A2 выбирают из N или CR2 при условии, что только один из A1 или A2 может представлять собой N; R1 и R2 каждый независимо выбирают из водорода, фтора, хлора; R4 выбирают из фтора, хлора, брома, йода, CF3, циано, (1-4C)алкила, или группы формулы: W-X-Y-Z, где W представляет собой (1-3C)алкилен; X представляет собой -O-; Y отсутствует; Z представляет собой водород; Q выбирают из группы формулы II, где A4a и A4b каждый независимо выбирают из N или CR9, где каждый присутствующий R9 независимо выбирают из водорода, галогена, (1-3C)алкила или (1-3C)алкокси; A4c представляет собой N или CR10; R10 выбирают из галогена, гидрокси или группы W1-X1-Y1-X4-Z1, где W1 отсутствует; X1 отсутствует или представляет собой -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; Y1 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRkRl]q-, в которой q представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rk и Rl каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X4 отсутствует или представляет собой -O-, -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; и Z1 представляет собой (1-6C)алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 4-7-членный гетероциклил, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота или серы; и где Z1 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена и (1-4C)алкила, пирролидинила, морфолинила; и где любая алкильная или гетероциклильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z1, необязательно дополнительно замещена NRoRp или (1-2C)алкилом; где Ro и Rp выбирают из (1-2C)алкила; при условии, что R10 представляет собой только водород, галоген или т-бутил, когда, по меньшей мере, один из A4a и A4b представляет собой N или CR9, в котором R9 представляет собой определенный выше заместитель, но не являющийся водородом; или Q представляет собой группу формулы III, где A5 выбирают из N или CR5, где R5 выбирают из водорода; кольцо А представляет собой: конденсированное фенильное кольцо; конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; конденсированное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; или конденсированное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; A6 выбирают из N, O, S, CR6, C(R6)2, NR60, где R6 выбирают из водорода и R60 представляет собой водород, O- или (1-6C)алкил; A7 выбирают из N, CR7, S, S(O)2 или C(R7)2; m представляет собой 0, 1 или 2; R7 и R11 каждый независимо представляет собой галоген, циано, оксо или группу W2-X2-Y2-X3-Z2, где W2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRxRy]r-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rx и Ry каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X2 отсутствует, представляет собой -O-, -N(Rz)- или -N(Rz)-C(O)O, где Rz выбирают из водорода или метила; Y2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRaaRbb]s-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Raa и Rbb каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X3 отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)O-, -N(Rcc)- или -N(Rcc)-C(O)O-, где Rcc выбирают из водорода или метила; и Z2 представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; и где Z2 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, (1-4C)-алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, при условии, что когда R7 представляет собой водород (то есть, когда W2, X2, Y2 и X3 отсутствуют и Z2 представляет собой водород), то тогда кольцо А представляет собой неконденсированное диоксановое кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям, ингибирующим HCV, их стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтическим композициям и применению смеси одной или нескольких из этих композиций для получения ингибирующих HCV лекарственных средств.

Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно - к новой четвертичной аммониевой соли, содержащей фрагмент производного витамина В6, формулы I.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора активности РНК полимеразы вируса и репликации вирусов РНК-содержащих вирусов, таких как ортомиксовируса, парамиксовируса, аренавируса, буньявируса, флавивируса, филовируса, тогавируса, пикорнавируса и коронавируса, аденовируса, риновируса, вируса гепатита А, вируса гепатита С, вируса полиомиелита, вируса кори, вируса Эбола, вируса Коксаки, вируса лихорадки Западного Нила, вируса оспы, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Денге, вируса гриппа А, вируса гриппа В, вируса Ласса, вируса лимфоцитарного хориоменингита, вируса Хунин и др.

Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно к новой четвертичной аммониевой соли, содержащей фрагмент производного витамина В6 формулы I, проявляющей антибактериальные, антимикотические, противовирусные и антипротозойные свойства.

Изобретение относится к производным пиридоксина и ацетона общей формулы I, где R1=R2=СН3; R1=Н, R2=С2Н5; R1=Н, R2=С3Н7; R1=Н, R2=С4Н9; R1-R2=спиро-С4Н8; R1-R2=спиро-C5H10; R1=Н, R2=CH(CH3)C9H19. Эти соединения обладают выраженной противоопухолевой активностью в отношении клеток преимущественно злокачественных новообразований и высокой безопасностью по отношению к условно нормальным и нормальным клеткам, а также высоким значением летальной дозы LD50 и могут найти применение в медицине.

Изобретение относится к новому соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК). Соединения могут найти применение для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к области медицины, а именно к области лечения социально значимых заболеваний, таких как сахарный диабет, атеросклероз, ревматоидный артрит, остеоартрит, нейродегенеративные заболевания, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона и другие.

Изобретение относится к применению производных 4-((пиридин-2-ил)диазенил)фенилсульфокислот и их солевых форм общей формулы I: ,где R1=R2=Н, или R1 и R2 вместе образуют заместитель вида CR3R4, где R3=Н, СН3, R4=Н, СН3, С2Н5, i-C3H7, С7Н15, C8H17, или R4 R5 вместе образуют спироциклоалкильную группу, где R3, R4 = цикло-C5H8, цикло-С6Н10; Х+=Н, катионы щелочных и щелочноземельных металлов, такие как Na+, K+, Mg2+, Са2+ и др., NH4+ и другие фармацевтически приемлемые катионы органической и неорганической природы, в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования (далее КПГ).

Изобретение относится к новым противоопухолевым средствам на основе производных ванилина общей формулы I, где R=H, CH3, обладающим высокой противоопухолевой активностью по отношению к клеткам рака молочной железы (MCF-7) и низкой токсичностью.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 3-фениламинозамещенных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулы (1), в которой X=С2Н5, Y=пара-CH3, X=СН3, Y=орто-СН3; X=С2Н5, Y=орто-OH; X=CH3, Y=орто-ОСН3, включающему взаимодействие 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она с ароматическим амином в растворителе при комнатной температуре, отличающемуся тем, что в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-она или 4-галоген-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-он, а в качестве ароматического амина используют орто- или пара-толуидин, или 2-аминофенол, или орто-анизидин, при этом взаимодействие ведут в ацетонитриле 20-30 минут, далее упаривают 2/3 объема, выпавший осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, в которых кольцо А, кольцо С и X являются такими, как определено в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и, в частности, относится к производным 4-(замещенного пятичленного гетероциклического пиримидин/пиридин)амино-1H-3-пиразолкарбоксамида формулы (I), в которой радикалы и символы определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым производным фуропиридина формулы I где: V представляет собой N или C-R2; W представляет собой N или C-R8; X представляет собой N, СН или С(СН3); Y представляет собой N или C-R5; Z представляет собой N или C-R15; Q представляет собой N или СН; R1 представляет собой С1-4алкил или дейтерированный С1-4алкил; R2, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, -NH2, -ОС1-4алкил, -NHC(O)H, -NHC(O)С1-4алкил, -Н(СН3)С(O)С1-4алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)С1-4алкиленNH2, -N(CH3)C(O)NH2, -N(СН3)С(O)С1-4алкиленNH2, -ОС2-4алкиленОСН3, -ОС2-4алкиленОН или R2 представляет собой группу, выбранную из -G-CH2CH(R3)(R4), -G-CH(R3)(R4) и -G-R3, в которой G представляет собой NH, N(CH3), О, C(O)NH или NHC(O); R3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-7циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода или азота и возможно замещенный =O; и R4 представляет собой Н или С1-4алкил; R5, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, -OC1-4 алкил, -CH2NH2, -OCF3, -С(O)NHC1-4алкил или -CO2H; R6 представляет собой -NR11R12 или группу D представляет собой СН или N; Е представляет собой N, О, СН или SO2; R7, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, -SO2C1-4алкил, -NHSO2CH3, -С(O)С1-4алкил; R8, когда присутствует, представляет собой Н, С1-4алкил, ОН, -ОС1-4алкил, -ОС2-4алкиленОС1-4алкил, -OCF3; -ОС1-4алкиленF, -ОС1-4алкиленCHF2, -ОС2-4алкиленОН, -Офенил, -ОС1-4алкиленфенил, -NHC3-7циклоалкил, -NHC1-4алкиленС3-7циклоалкил, -ОС3-7циклоалкил, -ОС1-4алкиленС3-7циклоалкил, -NHC4-6гетероцикл, -NHC1-4алкиленС4-6гетероцикл, -ОС4-6гетероцикл или -ОС1-4алкиленС4-6гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома N или О, где каждый С3-7циклоалкил или С4-6гетероцикл возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и оксо; или R8 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома N и возможно замещенный оксо; R9 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, ОН, -ОС1-4алкил, -СН2ОН, -C(O)NHCH3, -C(O)NH(CH3)2; R10 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, ОН, -ОС1-4алкил или оксо; R11 представляет собой Н, С1-4алкил или SO2CH3; R12 представляет собой Н, С1-4алкил, C2-4aлкилeнNHR13, SO2CH3, 5-6-членный гетероцикл, содержащий SO2; R13 представляет собой Н или SO2CH3; R14 представляет собой Н или С1-4алкил; R15 представляет собой Н, С1-4алкил или NHC(O)С1-4алкил; R16 представляет собой Н или С1-4алкил; и каждый из n и m представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; при условии, что не более 2 из V, W, X, Y и Z представляют собой N; или его солям.

Изобретение относится к соединению и его фармацевтической приемлемой соли, где соединение представлено следующей общей формулой (II), где –С(О)NHR3 расположен в любом из положений 1-4 нафталинового кольца; R3 выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О; при этом в случае замещения заместитель представляет собой от 1 до 3 заместителей, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-С3 алкила, С1-С3 алкокси, С1-С3 галогеналкила, С1-С3 галогеналкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена; R2 представляет собой водород или галоген; Z представляет собой C(R5)=CH, S или О; Y представляет собой NH, NMe, О, СН=С(R6) или CH=N; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 алкокси, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br, метила и метокси; R6 выбран из группы, состоящей из водорода, пиразолила, С1-С3 алкилзамещенного пиразолила и С1-С3 гидроксиалкилзамещенного пиразолила, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, пиразолила, метилзамещенного пиразолила и гидроксиэтилзамещенного пиразолила.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы I, или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора активности тирозинкиназы Брутона (ВТК) и/или Янус-киназы 3 (JAK3).

Изобретение относится к способу получения новых соединений- этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3aH-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов общей формулы I, где R=CH2Ph(a), С6Н11-с(b), Ph(c), C6H4OMe-4 (d), С6Н4Ме-4 (е), C6H4Cl-4 (f), Me(g), путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с 2-гидроксинафталин-1,4-дионом в соотношении 1:2 в присутствии уксусной кислоты в среде инертного апротонного растворителя.

Изобретение относится к новому соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК). Соединения могут найти применение для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к органической химии, а именно к 5-хлор-3-(3-хлорфенилкарбокс-амидо)-4,6-диметилизоксазоло[5,4-b]пиридину, формулы 1. Технический результат: получено новое соединение, проявляющее антидотную активность в отношении 2,4-дихлор-феноксиуксусной кислоты на подсолнечнике, что позволяет повысить величину сохраненного урожая подсолнечника.

Настоящее изобретение относится к гетероциклилпиридинилпиразольным производным формулы (I), которая приведена ниже, и к их агрохимическим активным солям. В формуле (I) R1-R5, X1, U, Q, W, Y, n, a, b имеют указанные в формуле изобретения значения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям[Химическая формула 1] где[Химическая формула 2] представляет собой Y1 и Y2, каждый независимо, представляют собой N(RY) или O; Z1 представляет собой C(R4) или N; Z2a представляет собой C(R5a) или N; Z2b представляет собой C(R5a)(R5a') или N(R5b); Z2c представляет собой C(R5a) или N; Z3a представляет собой C(R6) или N; при условии, что, когда Z1 представляет собой N, тогда каждый из Z2a, Z2b и Z2c представляет собой C(R5a); когда Z1 представляет собой C(R4), тогда Z2c представляет собой N; и когда Z2a представляет собой N, тогда Z3a представляет собой C(R6); RY, каждый независимо, представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, незамещенный алкил, незамещенный алкилокси; R4 и R6, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси; R5a и R5a', каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, карбокси, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси и гидрокси, незамещенный алкилокси; R5b представляет собой незамещенный алкил; R1 представляет собой фенил, замещенный одним или более атомами галогена и необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из алкила, галогеналкила, алкилокси; R2a, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R2b, каждый независимо, представляет собой атом водорода; X представляет собой N(R7a); R7a представляет собой атом водорода; R2c, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R2d, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R3 представляет собой группу, представленную формулой[Химическая формула 3] где Кольцо B представляет собой бензол или пиридин; Кольцо С представляет собой циклопентан; n равен 1; m представляет собой целое число от 0 до 1; p1 представляет собой целое число от 0 до 2; p2 равен 1 (значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы), которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7.
Наверх