4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве противосудорожного средства



4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве противосудорожного средства
4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве противосудорожного средства
4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве противосудорожного средства
4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве противосудорожного средства
4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве противосудорожного средства

Владельцы патента RU 2684107:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) (RU)
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) (RU)

Изобретение относится к применению 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана в качестве противосудорожного средства. 1 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к фармацевтической химии и фармакологии, а именно к применению 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (тиовюрцин), обладающего противосудорожной активностью:

Судороги - приступообразные непроизвольные сокращения скелетной мускулатуры. Они могут быть симптомами ряда заболеваний (менингит, энцефалит, черепно-мозговые травмы, эпилепсия, отек мозга и другие) или результатом вторичных изменений в центральной нервной системе, возникающих после общих инфекций и отравлений, при нарушении обмена веществ, в частности, при дефиците витамина В6, недостатке кальция и так далее. Часто судороги связаны с систематическим переутомлением мышц, например, у спортсменов, машинисток, скрипачей. Судороги иногда возникают у здоровых людей при купании в холодной воде или во время ночного сна. Существует большое количество противосудорожных средств (барбитураты, транквилизаторы), которые ослабляют процессы возбуждения или усиливают процессы торможения в центральной нервной системе, а также специальные противосудорожные препараты, назначаемые при эпилепсии, болезни Паркинсона, паркинсонизме, тиках и других заболеваниях (фенобарбитал, бензодиазепины, клоназепам, диазепам и лоразепам, вальпроевая кислота и вальпроат натрия, вигабатрин, ламотриджин, фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота и вальпроат натрия). Противосудорожное средство должно соответствовать следующим требованиям: обладать высокой активностью и большой продолжительностью действия, чтобы надолго предотвращать приступы, проявлять эффективность при разных видах эпилепсии, так как нередко встречаются смешанные формы болезни, отсутствие успокаивающих, снотворных, аллергических и других свойств (эти вещества принимают в течение нескольких месяцев и

даже лет), проявлять неспособность накапливаться, вызывать привыкание и лекарственную зависимость [3].

Одним из наиболее часто используемых и наиболее близким по техническому результату к предлагаемому средству является карбамазепин, который выбран в качестве препарата сравнения [3]. Карбамазепин, получивший широкое распространение при лечении различных форм эпилепсии, блокирует натриевые каналы в клетке. Преимуществом его является положительное воздействие на психику: улучшается настроение, повышается активность и общительность пациентов, а это облегчает их социальную и профессиональную реабилитацию. Однако, нарушение пищеварения, головная боль, головокружение, сонливость, угнетение психомоторных реакций в результате приема карбамазепина являются противопоказаниями для назначения водителям, операторам машин и людям аналогичных профессий. Кроме того, при приеме препарата необходимо проведение регулярных анализов крови, так как возможно уменьшение числа лейкоцитов или тромбоцитов в крови.

Существуют противопоказания и ограничения к назначению большинства остальных противосудорожных средств [3].

Нами впервые выявлена выраженная противосудорожная активность 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (тиовюрцин), относящегося к 4 классу опасности - «малотоксичные средства».

Задачей, решаемой настоящим изобретением, является расширение арсенала малотоксичных противосудорожных средств применением вещества тиовюрцин, молекула которого является первой в своем классе веществ [2]. Прямых аналогов разрабатываемого лекарственного средства на основе производных 2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,03,11,05,9]додекана для противосудорожной терапии пока не существует [4, 7]. Приоритет оригинальности данной молекулы подтвержден патентом №2565766 РФ «4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил2,4,6,8,10,12гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения» (23.09.2015).

Поставленная задача достигается применением 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (тиовюрцин) в качестве противосудорожного средства.

Соединение представляет собой каркасный полиамид - производное 2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюрцитана. Получен впервые ацилированием промышленно доступного 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом 3,4-дибромтиофенкарбоновой кислоты [2, 7].

Техническим результатом предлагаемого изобретения является выявление противосудорожного действия нового малотоксичного противосудорожного средства.

Предлагаемое в качестве изобретения противосудорожное средство 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана синтезировано в ФГБУН Институте проблем химико-энергетических технологий СО РАН (Бийск). Прототип на вещество отсутствует.

В ФГБУ НИИ фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ при проведении экспериментальных исследований выявлена выраженная противосудорожная активность данного средства.

Новое свойство, предлагаемого в качестве противосудорожного средства, явным образом не вытекает из уровня техники в данной области и неочевидно для специалиста.

Предлагаемое изобретение может быть использовано в медицине. Идентичной совокупности признаков не обнаружено при исследовании уровня техники по патентной и научно-медицинской литературе.

Исходя из вышеизложенного следует считать заявляемое техническое решение соответствующим критериям: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примером конкретного выполнения исследования противосудорожной активности 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (тиовюрцин) в сравнении с референс препаратом карбамазепином, доказывающего, что новые признаки решают поставленную задачу.

Пример.

Исследование противосудорожной активности 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана в сравнении с референс препаратом карбамазепином в условиях модели «коразоловые судороги».

Первым этапом выявления потенциальных противоэпилептических препаратов является оценка противосудорожных свойств тестируемых веществ в скрининговых исследованиях на модели первично-генерализованной эпилепсии, включающей судороги, вызванные химическим воздействием (тест антагонизма с коразолом) у мышей и крыс [2]. Судороги, вызываемые подкожным введением коразола, моделируют «малые, petit mal» припадки.

Эксперименты были выполнены на 60 аутбредных мышах-самцах CD1 (7-8 недель, масса 20 г) первой категории конвенциональных, полученных из отдела экспериментального биомоделирования НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ (сертификат здоровья животных, ветеринарное удостоверение 270 №0008633). Содержание животных и дизайн экспериментов были одобрены Биоэтическим комитетом НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга (протокол JACUC №96092015) и соответствовали директиве 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза по охране животных, используемых в научных целях [1]; Приказу МЗ РФ от 1 августа 2016 N 199н.

Каждому животному внутри группы присваивали индивидуальный номер от 1 до 10, помечаемый с помощью меток фукорцином. Мышей распределяли на группы рандомизированно, используя в качестве критерия массу тела, так, чтобы индивидуальное значение массы не отклонялось от среднего значения в пределах одного пола более чем на ± 10%. Данные (вес и номер) отобранных животных ранжировали в порядке убывания веса, используя для этого компьютерную программу Excel, имеющую команду SORT.

Статистическая обработка полученных результатов проведена методами вариационной статистики с использованием программного обеспечения Statistica 6.0. Для всех данных подсчитаны среднее значение (X) и стандартная ошибка среднего (m), которые вместе со значением n (количество вариант в группе) представлены в итоговых таблицах. Различие сравниваемых величин считали достоверным в том случае, если вероятность их тождества была меньше 5% (Р<0,05). Используя выборочные коэффициенты асимметрии и эксцесса, оценивали степень приближения закона распределения исследуемого признака к нормальному. В случаях нормального распределения признаков для статистической оценки применяли параметрический t-критерий Стьюдента. При отклонениях распределений признака от нормального вида для независимых выборок использовали непараметрический критерий U-критерий Уилкоксона-Манна-Уитни. Для выявления достоверности различий качественных показателей использовали критерий углового преобразования Фишера [3].

Модель судорог, вызванных коразолом при его подкожном введении

Исследования проводят на аутбредных белых мышах-самцах CD1 или мышах Crl:NMRI BR) массой 21-26 г. Каждая доза испытывается не менее, чем на 10 животных. Коразол вводится в дозе 140 мг/кг подкожно в область шейного отдела спины. Животные наблюдаются в течение 30-60 мин после инъекции коразола с регистрацией основного показателя - первых генерализованных клонических судорог с утратой рефлекса переворачивания [3]. На основе этих данных рассчитывается доза, вызывающая судороги у 97% животных (СД97). Эта доза может колебаться в зависимости от качества коразола от 50 до 120 мг/кг. После введения дозы СД97 у всех контрольных животных развиваются судорожные проявления в следующей последовательности.

1. Одно или более миоклонических подергиваний всего тела.

2. Повторяющиеся клонические судороги передних и/или задних конечностей длительностью более чем 3 с без потери рефлекса переворачивания.

3. Генерализованные клонические судороги передних и задних конечностей с утратой рефлекса переворачивания.

4. Тоническая экстензия передних конечностей с потерей рефлекса переворачивания.

5. Тоническая экстензия передних и задних конечностей с утратой рефлекса переворачивания.

У 90-100% контрольных животных после введения коразола обязательно должны наблюдаться судорожные проявления, описанные в пунктах 1-3. Для определения противосудорожной активности нового исследуемого соединения коразол вводят после соединения на пике его максимального эффекта и затем осуществляют регистрацию судорог в течение 30-60 мин. Животные, у которых не наблюдаются после введения вещества и затем коразола судороги в течение 30 мин, описанные в пункте 2 - повторяющиеся клонические судороги передних и/или задних конечностей длительностью более чем 3 с без потери рефлекса переворачивания или судороги последующих 3-5 стадий - рассматриваются как защищенные [3].

Соединение применяли в дозах 50, 100 и 200 мг/кг внутрижелудочно через зонд однократно за 1 ч до введения коразола (140 мг/кг). Карбамазепин применяли в дозе 100 мг/кг внутрижелудочно через зонд однократно. Животные контрольной группы получали растворитель (вода очищенная с твином 80) в аналогичном режиме и пути введения.

Выявлена противосудорожная активность нового вещества 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (тиовюрцин), превосходящая по ряду показателей эффективность карбамазепина (таблица 1). Продемонстрировано, что превентивное однократное внутрижелудочное через зонд применение тиовюрцина в дозе 100 мг/кг приводило к статистически достоверному снижению количества миоклонических судорог относительно аналогичного значения группы карбамазепина, сравнительному повышению продолжительности жизни животных, при этом превосходило по основному показателю эффективности противосудорожного действия - увеличению количества выживших животных (41,7% относительно 33,3% группы карбамазепина).

Таким образом, на скрининговом этапе выявления потенциальных противоэпилептических препаратов в тесте с коразолом, моделирующем судороги, было установлено по совокупности данных, что соединение снижает количество судорожных приступов, увеличивает латентное время развития судорог, увеличивает продолжительность жизни и защищает животных от гибели. Механизм противосудорожного действия, вероятно, может быть обусловлен как аллостерическими взаимодействиями с компонентами ГАМК-A рецепторного комплекса [5], так и влиянием на Са2+-зависимые-K+ токи [6].

Список используемой литературы

1. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза по охране животных, используемых в научных целях (пер. с англ.). - С.П., 2012. - 48 с.

2. Патент №2565766 Российской Федерации, МПК CO7D А61Р. 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения [Текст] / Крылова С.Г., Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Рыбалкина О.Ю., Лопатина К.А., Сысолятин С.В., Калашников А.И., Малыхин В.В., Дыгай A.M., Жданов В.В., Ворожцов А.Б., Жуков А.С.; патентообладатели: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга» (RU), Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИП ХЭТ СО РАН) (RU), №2014146024/04; заявл. 17.11.2014; зарег. 23.09.2015.; опубл. Бюлл. №29 20.10.2015.

3. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. Миронова А.Н., Бунатян Н.Д. и др. М., ЗАО «Гриф и К», 2012.

4. Толстикова Т.Г., Морозова Е.А., Сысолятин С.В., Калашников А.И., Жукова Ю.И., Сурмачев В.Н. Синтез и биологическая активность производных 2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. - №18. - С. 511-516.

5. Birnir, В. Bicuculline, pentobarbital and diazepam modulate spontaneous GABA(A) channels in rat hippocampal neurons / B. Birnir, M. Eghbali, A.B. Everitt, P.W. Gage // Br. J. Pharmacol. - 2000. - 131(4). - P. 695-704.

6. Pflieger, J.F. Picrotoxin and bicuculline have different effects on lumbar spinal networks and motoneurons in the neonatal rat / J.F. Pflieger, F. Clarac, L. Vinay // Brain Res. - 2002. - 935(1-2). - P. 81-86.

7. Sergey V. Sysolyatin, Alexander I. Kalashnikov, Valeriy V. Malykhin, Irina A. Surmacheva, Gennady V. Sakovich. Reductive Debenzelation of 2,4,6,8,10,12 - Hexaazaisowurtzitane // International Journal of Energetic Materials and Chemical Propulsion - 2010. - V. 9. - №4 - P. 365.

Применение 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана в качестве противосудорожного средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к водорастворимому производному хлорофилла а, модифицированному фрагментом миристиновой кислоты. Технический результат: получено новое биологически активное соединение хлоринового ряда, обладающее антибактериальным действием, которое может быть использовано в качестве потенциального фотосенсибилизатора (ФС) для антибактериальной ФДТ.

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к получению новых биологически активных соединений хлоринового ряда, а именно к производным хлорофилла α, модифицированным одним или двумя фрагментами миристиновой кислоты.

Настоящее изобретение относится к фотосенсибилизатору для фотодинамической терапии рака предстательной железы. Фотосенсибилизатор имеет структурную формулу (1) ,где в качестве R1 может выступать водород (Н), натрий (Na), калий (К), С1-С2 - алкил, в качестве R2 может выступать соединение общей формулы СхН2х, где х=4÷17, в качестве R3 может выступать водород (Н), натрий (Na) или калий (К).

Изобретение относится к тетра-4-[4-(2,4,5-трихлорфенокси)]фталоцианину меди общей формулы: .Тетра-4-[4-(2,4,5-трихлорфенокси)]фталоцианин меди обладает красящей способностью по отношению к полистиролу, вискозе и капрону.

Изобретение относится к области биомедицины, к мультимодальным противораковым препаратам для персонализированной медицины, в частности к цианопорфиразиновому свободному основанию и его применению в качестве фотосенсибилизатора и одновременно в качестве оптического сенсора внутриклеточной вязкости.

Изобретение относится к водорастворимой лекарственной форме фотосенсибилизатора ближней ИК области спектра для фотодинамической терапии мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина (λmax = 747 нм) структурной формулы: представляющей собой лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, содержащий неиногенное поверхностно-активное вещество коллифор ELP, маннит и лимонную кислоту при следующем оптимальном содержании вспомогательных компонентов в расчете на 1 мг действующего вещества: коллифор ELP - 80 мг±10%; D(-)-маннит - 200 мг ± 10%; лимонная кислота - 0,5 мг ± 10%.

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, а именно к области химии производных полинитросоединений, конкретно к высокоэнергоемким 4(10)-(2-фтор-2,2-динитроэтил)полинитрогексаазаизовюрцитанам общей формулы, приведенной в формуле изобретения, и к способу их получения, заключающемуся в том, что соответствующие 4(10)-(2,2,2-тринитроэтильные)полинитрогексаазаизовюрцитаны общей формулы, приведенной в формуле изобретения, подвергают взаимодействию с иодидом калия в среде низшего алифатического спирта и образующиеся при этом соответствующие калиевые соли 4(10)-(2,2-динитроэтил)полинитрогексаазаизовюрцитанов обрабатывают фторирующим агентом в среде инертного растворителя.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, которые являются ингибиторами IRAK. В формуле (I) R1 и R3 каждый независимо друг от друга означают Н, (CH2)pCON(R5)2, OA, Hal, СООН, СООА, (CH2)pNHCOA, (CH2)PHet1, (CH2)pNR2R5 или ОН; R2 означает Н или линейный или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода; R4 означает Н или А; R5 означает Н или линейный или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода; Z отсутствует или означает Ar-диил или Het-диил; L означает (СН2)n, где одна или две группы СН2 могут быть заменены посредством О и/или группы СН=СН и/или где один или два Н атома могут быть заменены посредством OR2 или NR2R5; Ar-диил означает 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, необязательно замещенный посредством от 1 до 5 групп, независимо выбранных из Hal, ОН, О-A, Het2 и/или А; Het-диил означает ненасыщенный, насыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 2 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством О-А и/или А; А означает неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, в котором одна или две несмежных СН2 группы могут быть заменены посредством О; Het1 означает морфолинил; Het2 означает морфолинил; Hal означает F, Cl, Br, I; n означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; р означает 0, 1 или 2.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим селективным действием в отношении PDE1. Соединения могут найти применение при лечении заболевания или нарушения, выбранного из группы, включающей множество заболеваний и нарушений, включая когнитивный дефицит, связанный с заболеваниями и нарушениями ЦНС, неврологические нарушения, сердечно-сосудистые нарушения, почечные нарушения, гематологические нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта и печени, раковые нарушения и нейродегенеративные нарушения.

Изобретение относится к тетра-4-[4-(2,4,5-трихлор-3,6-дисульфофенокси)]фталоцианинам меди и кобальта общей формулы: Указанные соединения являются водорастворимыми, и соединение с медью обладает красящей способностью по отношению к шерстяным волокнам и хлопку, соединение с кобальтом проявляет каталитическую активность в реакции гомогенного жидкофазного окисления серосодержащих органических соединений.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (IV) или (V): двойная линия между N и C представляет собой двойную связь, X отсутствует, а Y является Н; W является С=O; каждый из R1, R2, R3, R4 является Н; R5 выбран из групп OR15, где R15 имеет то же определение, что и R; необязательно R5 является связывающей группой или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связывающей группе; R6 является OR или, необязательно, R6 является связывающей группой; Z выбран из групп (СН2)n, где n является 1, 2 или 3, CR15R16, где каждый из R15 и R16 независимо является Н или линейным алкилом, имеющим от 1 до 10 углеродных атомов; R является Н или линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 3 атомов углерода, необязательно замещенным группой -COR11; R11 является Н или -OR14; и R14 является Н или линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 3 атомов углерода; каждый из R1, R2, R3, R4, R1′, R2′, R3′ и R4′ является Н, необязательно любой из R1, R2, R3, R4, R1′, R2′, R3′ или R4′ является связывающей группой, Z выбран из групп (СН2)n, где n является 1, 2 или 3; R6 является OR, или необязательно R6 является связывающей группой; А и А′ являются О, D и D′, одинаковые или различные, и независимо являются линейными или разветвленными алкилами, имеющими от 1 до 10 углеродных атомов; L отсутствует или является фенильной группой, где указанная фенильная группа представляющая собой L, является необязательно замещенной, где заместитель является связывающей группой или выбран из OR7, NR8R9, NRCOR′ или OCOR11; R и R′ независимо являются Н или линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенным галогеном или группой -COR7; R7, R8, R9 и R11 независимо являются Н или линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, или полиэтиленгликолевым звеном (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 10; при условии что это соединение имеет не более одной связывающей группы, которая обеспечивает связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи, которые обладают антипролиферативной активностью.

Изобретение относится к способу фотоактивации фотокатализатора путем облучения композиции, содержащей указанный катализатор. .

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, в которой R1 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир, R 2 обозначает водород, C1-C4-алкил или C1-C4-гидроксиалкил, и R3 обозначает C1-C4-алкил; C1-C 4-алкокси-C1-C4-алкил; C1 -C4-гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксигруппой и все гидроксигруппы которого необязательно этерифицированы C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; (C0-C4-алкил)2амино-C1 -C6-алкил; C3-C7-циклоалкил; C3-C7-циклоалкил-C1-C4 -алкил; фенил-C1-C4-алкил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C 4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном; нафтил-C1-C4-алкил; C3 -C6-оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C 4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или R2 и R3 совместно обозначают C4-C7-алкилен, метиленовые группы которого необязательно 1-2 раза заменены карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и/или который необязательно 1 раз замещен гидроксигруппой, которая необязательно этерифицирована C 2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; C1-C4-алкил; C1-C4 -гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно этерифицирована C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; фенил или бензил, и R4 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир, где группы R 1 и R4 независимо друг от друга выбраны из C 1-C4-алкила; C1-C4-алкокси-C 1-C4-алкокси-C1-C4-алкила; C3-C7-циклоалкила; C 3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкила; N,N-ди-(C0-C4-алкил)амино-C1 -C6-алкила; фенила или фенил-C1-C4 -алкила, необязательно 1 или 2 раза замещенных в фенильном кольце галогеном, C1-C4-алкилом или C1 -C4-алкоксигруппой или C1-C4 -алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметила, необязательно замещенного в диоксолановом кольце C1-C4-алкилом; C2-C 6-алканоилокси-C1-C4-алкила, необязательно замещенного при окси-C1-C4-алкильной группе C1-C4-алкилом; 1-[[(C1-C 4-алкил)карбонил]окси]C1-C4-алкиловых сложных эфиров; 1-[[(C4-C7-циклоалкилокси)карбонил]окси]C 1-C4-алкиловые сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-C 1-C4алкиловых сложных эфиров, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановом кольце; 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил; и к физиологически совместимым солям кислот формулы I и/или к физиологически совместимым кислотно-аддитивным солям соединений формулы I.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где R1 является Н или C 1-8алкилом; R2 является C 1-8алкилом, -CH2-O-C 1-8алкилом, -O-Н или СН2OH; R 2a является Н; или R2 и R 2a вместе образуют -СН2-СН 2-; R3 является галогеном, пергалогеналкилом, CN, SR5, NHR5, N(R 5)2, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и C1-8 алкила; R4 является Н, галогеном, пергалогеналкилом, CN, OR5, SR5, NHR 5, N(R5)2, ОН, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из C1-8 алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и C1-8алкила; или R 3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О; каждый R5 независимо является С1-8алкилом, C 2-8алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом, пергалогеналкилом или аллилом; и R6 является Н или C1-8алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, при условии, что: если R6 отличен от Н, то R4 не может быть Н; если R1 и R 2 являются метилом и R4 является Н, то R3 не может быть NHR 5 или N(R5)2 ; если R1 и R2 являются метилом и R4 является Н, то R 3 не может быть имидазолом, замещенным имидазолом или производным имидазола.

Изобретение относится к новым конденсированным гетероциклическим соединениям или их солям. .

Группа изобретений относится к препарату рокурония. Препарат рокурония для уменьшения и/или облегчения сосудистой боли, вызываемой применением препарата рокурония, содержит рокуроний и буферный раствор и имеет титруемую кислотность 80 мЭкв или меньше и pH от 2,5 до 4,5, при условии, что титруемая кислотность означает количество гидроксида натрия в мЭкв, израсходованного при титровании 1 л раствора до pH 7,4.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для предоперационной подготовки пациентов к офтальмологическим операциям. Для предоперационной подготовки пациентов к офтальмологическим операциям накануне вечером и утром в день операции осуществляют прием неопиоидного анальгетика центрального действия флупиртина в дозе 0,001 г на один прием и противосудорожного препарата габапентина в дозе 0,003 г на один прием.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и хирургии, и может быть использовано при лапароскопических операциях на толстой кишке у пациентов группы высокого риска.

Изобретение относится к применению 4--2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана в качестве противосудорожного средства. 1 табл., 1 пр.

Наверх