Комбинация производного 6-оксо-1,6-дигидро-пиридазина, имеющего противораковую активность, с мек ингибитором

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака поджелудочной железы (РПЖ). Изобретения касаются фармацевтических композиций, содержащих 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил или его гидрохлорид гидрата и N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамид, и применения комбинации указанных веществ для лечения РПЖ. Использование изобретений позволяет повысить показатели выживаемости при РПЖ за счет увеличенной противоопухолевой активности комбинации. 4 н. и 2 з.п. ф-лы.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для ракового заболевания, которая содержит соединение, имеющее противораковую активность, а именно 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват в комбинации с MEK ингибитором, а именно N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамидом или его фармацевтически приемлемой солью и/или сольватом.

Предпосылки создания изобретения

Задачей изобретения является обнаружение новых фармацевтических композиций, обладающих ценными свойствами, в частности тех, которые можно использовать для приготовления лекарственных средств.

Кроме того, задачей настоящего изобретения являются новые композиции для предотвращения и лечения злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь только ими, солидные злокачественные опухоли, злокачественные опухоли лимфатической или кровеносной системы.

Было обнаружено, что фармацевтические композиции в соответствии с изобретением и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, при этом имеют хорошую переносимость.

Целевые терапии селективно ингибируют специфические мишени в опухолях. Путем комбинирования этих целевых терапий со стандартными лечениями (SoC), активность SoC может быть улучшена. Было обнаружено, что путем комбинирования 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтической приемлемой соли и/или сольвата с N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамидом или его фармацевтически приемлемой солью и/или сольватом, улучшается активность противораковых соединений на ксенотрансплантатах. Эффективность на моделях NSCLC (немелкоклеточный рак легкого) ксенотрансплантатов увеличивается по сравнению с монотерапиями. Увеличенная эффективность в комбинированной группе наблюдается без увеличения токсичности.

Уровень техники

3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил был описан в WO 2009/006959 A1.

3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрат был описан в WO 2009/007074 A1.

Комбинация MEK ингибитора N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамида с PI3K ингибитором описана в WO 2012/078832 A1.

Сущность изобретения

Изобретение относится к композиции, которая содержит 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват и N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

Кроме того, изобретение относится к композиции, которая содержит 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрат и N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

Кроме того, изобретение относится к композиции 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата и N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамида или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, для применения для лечения заболеваний, выбранных из группы рак головы, шеи, глаз, рта, горла, пищевода, бронхов, гортани, глотки, грудной клетки, костей, легких, ободочной кишки, прямой кишки, желудка, предстательной железы, мочевого пузыря, матки, шейки матки, молочной железы, яичников, яичек или других репродуктивных органов, кожи, щитовидной железы, крови, лимфоузлов, почек, печени, поджелудочной железы, головного мозга, центральной нервной системы, солидных опухолей и злокачественных перерождений крови.

Кроме того, изобретение относится к применению 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования, выбранного из группы рака ободочной и прямой кишки, легких, молочной железы, почек, и глиобластом, где лекарственное средство используется в комбинации с N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамидом или его фармацевтически приемлемой солью и/или сольватом.

Кроме того, изобретение относится к применению 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила его гидрохлорид гидрата для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования, выбранного из группы рака ободочной и прямой кишки, легких, молочной железы, почек, и глиобластом,

где лекарственное средство используется в комбинации с N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамидом или его фармацевтически приемлемой солью и/или сольватом.

Кроме того, изобретение относится к применению 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования, выбранного из группы мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), плоскоклеточный рак головы и шеи (SCCHN),

где лекарственное средство используется в комбинации с N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамидом или его фармацевтически приемлемой солью и/или сольватом.

Кроме того, изобретение относится к применению, как описано выше, где 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват или 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрат вводят пациенту в количестве от 250 мг до 12500 мг в неделю, предпочтительно в количестве от 800 мг до 8000 мг в неделю, особенно предпочтительно в количестве от 500 мг до 2000 мг в неделю.

В соответствии с настоящим изобретением терапевтически активные композиции также могут обеспечиваться с помощью фармацевтического набора, который содержит упаковку, содержащую 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, и N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, в единственных упаковках или в раздельных контейнерах.

Терапия с помощью этих комбинаций может включать необязательно дополнительное лечение с помощью ионизирующего облучения. Изобретение также относится к новой форме терапии, включающей начало введения 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата перед лучевой терапией.

В этой новой форме терапии, включающей начало введения 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата перед лучевой терапией, предпочтительной характерной особенностью является то, что 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват вводится перед и/или при введении дополнительного противоракового котерапевтического средства, предпочтительно по меньшей мере при существенной части протокола лечения. В этом контексте, в соответствии с настоящим изобретением, лучевая терапия, или, лечение ионизирующим облучением предпочтительно подразумевается как противораковое котерапевтическое средство.

Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений.

Изобретение также относится к сольватам солей соединений, например, моно- или дигидрату гидрохлорида.

Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.

Выражение "эффективное количество" обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например, исследователь или лечащий врач.

Дополнительно, выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества:

улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшения прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства.

Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.

Фармацевтические соли и другие формы

Указанные соединения в соответствии с изобретением могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также охватывает применение таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил и N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамида в большинстве случаев приготавливают с помощью общепринятых методов.

В случае, если соединение содержит группу карбоновой кислоты, то одна из его приемлемых солей может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие, как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие, как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений. Для некоторых соединений соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, гидрогалогенидами, такими, как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами, и их соответствующими солями такими, как, сульфат, нитрат или фосфат, и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими, как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими, как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.

Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочноземельных металлов кальция и магния. Соли соединений, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как C₁-C₄-алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлорид, бромид и йодид; ди-C₁-C₄-алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфат; C₁₀-C₁₈-алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, бромид и йодид; и арил-C₁-C₄-алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид.

Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.

Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.

Особенно предпочтительными являются гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, малеат, мезилат, фосфат, сульфат и сукцинат.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.

Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений образуются с металлами или аминами, такими, как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.

Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Свободная кислота может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения.

Если соединение в соответствии с изобретением включает более, чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.

В свете описанного выше можно увидеть, что выражение «фармацевтически приемлемая соль» в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение в форме одной из своих солей, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или любой другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.

Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение и/или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества.

Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую фракцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.

Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).

Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.

Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.

Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.

Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.

Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.

Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.

Соединения и их соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения и их соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).

Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.

Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.

Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.

Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.

Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.

Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 микрон, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа.

Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.

Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.

Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.

Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например, запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.

Терапевтически эффективное количество соединения зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конченом счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли, сольвата, таутомера и стереоизомера может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше.

Комбинированное лечение этого типа может осуществляться с помощью одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных компонентов лечения. Комбинированные продукты этого типа охватывают соединения в соответствии с изобретением. Противораковое лечение, раскрытое в настоящей заявке, может применяться в виде монотерапии или, дополнительно к композиции в соответствии с изобретением, может также включать общепринятую хирургию или лучевую терапию.

"Лечение", как используется в настоящей заявке, обозначает облегчение, в целом или частично, симптомов, связанных с нарушением или заболеванием, или замедление, или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или предотвращение или профилактику заболевания или нарушения у субъекта с риском развития заболевания или нарушения.

Термин "эффективное количество" касательно соединения может обозначать количество, способное облегчать, в целом или частично, симптомы, связанные с нарушением или заболеванием, или замедлять или останавливать дальнейшее прогрессирование или ухудшение этих симптомов, или предотвращать или обеспечивать профилактику заболевания или нарушения у субъекта имеющего, или с риском развития заболевания, описанного в настоящей заявке, такого как злокачественное новообразование.

Термин "терапевтически эффективное" или "терапевтически эффективное количество" относится к количеству лекарственного средства, эффективному для лечения заболевания или расстройства у млекопитающего. В случае злокачественного новообразования, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (например, несколько замедлять распространение и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (например, несколько замедлять распространение и предпочтительно останавливать) метастазирование опухолей; ингибировать, несколько замедлять, рост опухоли; и/или ослаблять распространение одного или более симптомов, связанных с раком. В этом отношении лекарственное средство может предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. При терапии рака эффективность, например, может определяться путем измерения времени до прогрессирования заболевания (TTP) и/или измерения ответной реакции (RR).

Предпочтительно, эрлотиниб, цетуксимаб, афиберцепт, бевацизумаб вводят один раз в неделю, предпочтительно внутривенно в виде инфузии. Предпочтительно начальная доза составляет от 100 до 1000 мг на м² поверхности тела, особенно предпочтительно в диапазоне от 200 до 600 мг на м² поверхности тела. Последующие дозы составляют от 50 до 600 мг на м² поверхности тела, особенно предпочтительно в диапазоне от 100 до 400 мг на м² поверхности тела.

Применение

Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных компонентов для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения иммуномодулирующих заболеваний и заболеваний, индуцированных киназой, отвечающей на стресс. Эти заболевания включают опухолевые новообразования включая, но не ограничиваясь только ими, солидные опухолевые злокачественные новообразования, злокачественные новообразования лимфатической или кровеносной системы, пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию (или ангиогенез), которые способствуют росту солидных опухолей, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, демиелинизирующие центральные нарушения рассеянный склероз и другие), нарушения, связанные с иммунной системой, такие как артрит, псориаз, волчанка, или другие аутоиммунные заболевания, а также хронические инфекции.

Настоящее изобретение охватывает применение соединений и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения злокачественного новообразования. Предпочтительные злокачественные новообразования для лечения имеют происхождение из группы карцинома головного мозга, карцинома мочеполового тракта, карцинома лимфатической системы, карцинома желудка, гортанная карцинома и карцинома легких. Дальнейшая группа предпочтительных форм злокачественного новообразования включает моноцитарный лейкоз, аденокарциному легких, мелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы, глиобластомы, меланомы и рак молочной железы. Дальнейшая группа предпочтительных форм злокачественного новообразования включает, но не ограничиваясь только ими, рак шейки матки, нейробластому, рак яичка, макроглобулинемию и саркомы.

Настоящее изобретение специфически относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения опухолевых новообразований (солидные опухолевые злокачественные новообразования, злокачественные новообразования лимфатической или кровеносной системы и т.д.), нейродегенеративных заболеваний, нарушений, связанных с иммунной системой, таких как артрит, псориаз, волчанка, рассеянный склероз или других аутоиммунных заболеваний, а также хронических инфекций.

Особенно предпочтительным является применение для лечения заболевания, где заболевание представляет собой опухолевые новообразования.

Опухолевые новообразования предпочтительно выбирают из группы опухолей легких, чешуйчатого эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка и/или гортани.

Опухолевые новообразования также предпочтительно выбирают из группы аденокарциномы легких, мелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, глиобластом, карциномы ободочной кишки и рака молочной железы.

Также предпочтительным является применение для лечения опухолевых новообразований крови и иммунной системы, предпочтительно для лечения опухоли, выбранной из группы, включающей острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз и/или хронический лимфолейкоз.

Характерные виды рака, для лечения или профилактики которых являются полезными соединения, включают, но не ограничиваются только ими, рак головы, шеи, глаз, рта, горла, пищевода, бронхов, гортани, глотки, грудной клетки, костей, легких, ободочной кишки, прямой кишки, желудка, предстательной железы, мочевого пузыря, матки, шейки матки, молочной железы, яичников, яичек или других репродуктивных органов, кожи, щитовидной железы, крови, лимфоузлов, почек, печени, поджелудочной железы, головного мозга, центральной нервной системы, солидные опухоли и злокачественные перерождения крови.

Кроме того, настоящее изобретение специфически относится к соединениям для применения для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, где злокачественное новообразование, подвергаемое лечению, представляет собой солидную опухоль или опухоль кровеносной и иммунной системы.

Кроме того, настоящее изобретение специфически относится к соединениям, для применения для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, где опухоль имеет происхождение из группы, включающей острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз и/или хронический лимфолейкоз.

Кроме того, настоящее изобретение специфически относится к соединениям, для применения для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, где солидная опухоль имеет происхождение из группы опухолей эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани, костей, включая хондросаркому и саркому Юинга, половых клеток, включая опухоли эмбриональных тканей, и/или легкого, из группы моноцитарного лейкоза, аденокарциномы легких, мелкоклеточных карцином легких, рака поджелудочной железы, глиобластом, нейрофибромы, ангиосаркомы, рака молочной железы и/или злокачественной меланомы.

Описанные соединения могут вводиться в комбинации с другими известными лекарственными средствами, включая противораковые средства. Как используется в настоящей заявке, термин "противораковое средство" относится к любому средству, которое вводят пациенту со злокачественным новообразованием для лечения злокачественного новообразования.

Комбинация с MEK ингибитором N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамидом на моделях опухоли поджелудочной железы KP-4 у человека:

Метод: Самки BaIB/с бестимусных мышей (в возрасте 6-8 недель), которым подкожно инъецировали опухолевые клетки KP-4 поджелудочной железы человека и разделяли на леченные группы (десять животных на одну группу) после установления опухолей. Соответствующим группам вводили перорально 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрат (100 мг/кг) или N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамид (50 мг/кг) в течение 5 дней рабочих и 2 выходных дней в виде монотерапии или в комбинации. После окончания лечения рассчитывали значения T/C и наблюдали за возобновлением роста опухоли. Статистический анализ осуществляли с помощью однофакторного ANOVA. Результаты: 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрат и N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамид проявляет противоопухолевую активность с T/C значениями 35% и 42%, соответственно. Комбинированием обоих средств приводит к существенному увеличению противоопухолевой активности с T/C 14% (P<0,05). Все лечения хорошо переносились.

Комбинация с MEK ингибитором N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамидом на с выведенных моделях опухолей поджелудочной железы от 10 пациентов:

Метод: Самки NMRI бестимусных мышей (в возрасте 6-8 недель), которым подкожно имплантировали фрагмент опухоли поджелудочной железы, полученный от пациента. Животных разделяли на леченные группы (десять животных в одной группе) после установления опухолей. Соответствующим группам вводили перорально 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрат (100 мг/кг) или N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамид (100 мг/кг, MTD) в течение 5 дней рабочих и 2 выходных дней в виде монотерапии или в комбинации. После окончания лечения рассчитывали значения T/C и наблюдали за возобновлением роста опухоли. Статистический анализ осуществляли с помощью однофакторного ANOVO. Результаты: 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрат проявляет противоопухолевую активность на 2/10 модели с T/C значениями 43% и 50%, в то время как N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамид проявляет противоопухолевую активность на всех 10 моделях (T/C значения <55%). Комбинация обоих средств проявляет увеличенную противоопухолевую активность на всех моделях, где монотерапия с применением 3-(1-{3-[5-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрил гидрохлорид гидрата относительно комбинированной терапии была статистически достоверной на 10/10 моделях (P<0,01) и монотерапия с применением N-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-3-(2-фтор-4-йод-фениламино)-изоникотинамида относительно комбинации была статистически достоверной на 2/10 моделях (P<0,05). Все лечения хорошо переносились.

1. Фармацевтическая композиция для лечения рака поджелудочной железы, которая содержит 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, и N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

2. Фармацевтическая композиция для лечения рака поджелудочной железы, которая содержит гидрохлорид гидрата 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-бензонитрила и N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)-изоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемые наполнители и/или адъюванты.

4. Применение 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата и N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамида или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата для лечения рака поджелудочной железы.

5. Применение гидрохлорида гидрата 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-бензонитрила и N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)-изоникотинамида или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата для лечения рака поджелудочной железы.

6. Применение по п. 4 или 5, где 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-бензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват или гидрохлорид гидрата 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила вводят пациенту в количестве от 250 до 12500 мг в неделю.