Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого
Владельцы патента RU 2684606:
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России) (RU)
Областное государственное автономное учреждение здравоохранения "Томский областной онкологический диспансер" (ОГАУЗ ТООД) (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и касается комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого. Для этого после радикального хирургического вмешательства с расширенной медиастинальной лимфаденэктомией осуществляют лимфотропную химиотерапию. Для проведения лимфотропной химиотерапии в средостение устанавливают катетер, выводят дистальную часть катетера в пятом межреберье по парастернальной линии на переднюю грудную стенку и начиная с 3-х суток после операции в катетер вводят эндолимфатический проводник, представляющий собой глюкозо-новокаиновую смесь в пропорциях 100 мл 5% глюкозы и 100 мл 0,25% новокаина. Затем с перерывом в 15 минут через катетер капельно вводят раствор цисплатина в дозировке 25 мг/м2. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения и снижение риска метастазирования немелкоклеточного рака легкого.
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано при комбинированном лечении операбельного немелкоклеточного рака легкого.
Рак легкого наиболее распространенное в мировой популяции злокачественное новообразование. В мире ежегодно диагностируют более 1 млн новых случаев заболевания, что составляет 12% всех выявляемых злокачественных опухолей [7]. Несмотря на совершенствование хирургической техники, применение лучевой и лекарственной терапии, показатели 5 летней выживаемости во всем мире не превышают 15% от числа заболевших [1, 7]. В настоящее время разработано и используется большое количество схем комбинированного лечения операбельного немелкоклеточного рака легкого, включающего как адьювантные, так и неоадьювантные режимы, в том числе в сочетании с лучевой терапией. Однако частота локальных рецидивов и прогрессирования заболевания даже после выполнения медиастинальной лимфаденэктомии составляет 25,9% и 37,7% соответственно [1, 4]. Подобная ситуация вынуждает пересматривать используемые схемы терапии и искать новые возможности в комбинированном лечении больных раком легкого [5, 9]. Перспективным представляется разработка методов селективного воздействия и адресной доставки химиопрепарата в зоны вероятного локорегионального метастазирования [1, 3].
Одним из возможных вариантов решения проблемы является применение в комбинированном лечении рака легкого непрямой региональной лимфотропной химиотерапии, что позволит достигать значимых терапевтических концентраций лекарственного препарата на длительный период времени в зоне заинтересованного лимфатического региона [3].
В Настоящее время известно применение лимфотропной терапии в лечении больных дерматоонкологического профиля, включающее использование эндолимфатического проводника лидазы и противоопухолевого препарата проспи дина. Введение препаратов осуществляется подкожно и зависит от места локализации опухоли [8]. Способ химиотерапевтического лечения имеет положительный клинический эффект, однако его применение ограничено лечением злокачественных опухолей кожи.
Известен способ лечения рака различных локализаций путем прямой эндолимфатической химиотерапии, включающий введение противоопухолевых химиопрепаратов в выделенный лимфатический сосуд на стопе, голени, бедре [2, 8]. Методика эндолимфатического введения химиопрепарата имеет ряд существенных недостатков. Основная проблема связана со сложностью визуализации лимфатического сосуда. Введение красителя в ткани не всегда обеспечивает адекватное прокрашивание сосуда, что затрудняет его поиск, а малый диаметр требует использования микрохирургических инструментов и оптических приборов. Извитой и рассыпной тип лимфатических сосудов затрудняет введение катетера в просвет с высоким риском повреждения тонкой сосудистой стенки. В случае попадания химиопрепарата в окружающие ткани отмечается болевой синдром и отек, что вынуждает прекратить введение лекарственного средства.
Известен способ лечения рака различных локализаций путем ретроградной эндолимфатической химиотерапии, который выбран в качестве прототипа. Способ заключается в хирургическом выделении грудного лимфатического протока с установкой в просвет катетера и последующим введением химиопрепарата [6]. Недостатками способа являются техническая сложность и высокий риск развития осложнений.
- Техническая сложность связана с обеспечением доступа и операционной визуализацией грудного протока. Вариабельность анатомии области впадения грудного протока в венозную систему исключает возможность использования единого оперативного доступа, о чем свидетельствует большое количество вариантов разрезов разработанных многими авторами. Отсутствие отличительных анатомических признаков значительно затрудняет визуализацию протока в ране, что требует применения дополнительных предоперационных (прием жирной пищи) и интраоперационных (введение лимфотропных красителей, флюоресцирующих; веществ) методов контрастирования. Отсутствие грудного протока в типичном месте, рассыпной тип его строения, малый диаметр, а также препятствие со стороны клапанов затрудняет установку катетера в просвет. Кроме того для ретроградного введения химиопрепарата в просвет сосуда требуется создание в системе давления преодолевающего антеградный ток лимфы, в результате чего возникает риск повреждения сосуда.
Осложнения, возможные при дренировании грудного протока, связаны с истечением лимфы из вскрытого просвета после удаления катетера. Лимфа истекает в ткани с возможным развитием хилоторакса, хилоперикарда, медиастинальной хиломы, что требует применения дополнительных методов хирургического лечения.
Задачей, решаемой данным изобретением, является улучшение результатов комбинированного лечения пациентов с операбельными формами немелкоклеточного рака (легкого за счет применения лимфотропной химиотерапии, обеспечивающей адресную доставку химиопрепарата в зону вероятного локорегионального метастазирования.
Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого, включающем выполнение анатомической резекции доли или всего легкого, широкого рассечения медиастинальной плевры с последующей расширенной медиастинальной лимфаденэктомией, в средостение устанавливают силиконовый катетер, рабочую часть катетера располагают в средостении, претрахеально. Дистальную часть катетера выводят в пятом межреберье по парастернальной линии на переднюю грудную стенку и фиксируют к коже. В послеоперационном периоде, начиная с 3-х суток, через катетер капельно, первым этапом вводят эндолимфатический проводник, представляющий собой глюкозо-новокаиновую смесь в пропорциях 100 мл. 5% глюкозы и 100 мл. 0,25% новокаина. Вторым этапом с перерывом в 15 минут через катетер капельно вводят раствор цисплатина в дозировке 25 мг/м2. Курс лимфотропной химиотерапии проводят однократно в раннем послеоперационном периоде.
Совокупность признаков, приводящих к поставленной задаче, является новой, неизвестной из уровня техники и не вытекает явным образом для специалиста. Данный способ прошел клинические испытания. Таким образом, он соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленно применимо".
Способ осуществляют следующим образом. Комбинированное лечение, включающее хирургический этап и лимфотропную химиотерапию, показано пациентам с операбельными формами верифицированного немелкоклеточного рака легкого.
Пациенту выполняют торакотомию, раздельно обрабатывают элементы корня легкого с последующим удалением пораженной опухолью части или всего легкого. Следующим этапом, продольным разрезом на всем протяжении рассекают медиастинальную плевру кпереди от диафрагмального нерва и выполняют расширенную медиастинальную лимфаденэктомию, в результате чего удаляют медиастинальную жировую клетчатку с подлежащими трахеобронхиальными, паратрахеальными, бифуркационными, претрахеальными, превенозными и параэзофагеальными группами лимфоузлов. В последующем в средостение устанавливают силиконовый катетер, рабочую часть катетера, располагают в средостении, претрахеально. Рассеченную медиастинальную плевру не ушивают. Дистальную часть катетера выводят на поверхность передней грудной стенки по парастернальной линии в проекции 5-6 межреберий и фиксируют к коже П-образным швом для обеспечения герметичности.
В послеоперационном периоде, начиная с 3-х суток через катетер капельно первым этапом вводят эндолимфатический проводник, представляющий собой глюкозо-новокаиновую смесь в пропорциях 100 мл. 5% глюкозы и 100 мл. 0,25% новокаина. Вторым этапом с перерывом в 15 минут через катетер капельно вводят раствор цисплатина в дозировке 25 мг/м2. Курс лимфотропной химиотерапии проводят однократно в раннем послеоперационном периоде. По окончании курса химиотерапии катетер извлекают из грудной клетки без последствий для пациента.
Клинический пример
Больной Б., 59 лет, история болезни №2-1839, госпитализирован 16.01.2017 г. в онкологическое отделение ОГАУЗ «ТООД» с диагнозом: Рак верхнедолевого бронха слева с распространением на главный бронх T3N1M0, IIIА ст. Гистология низкодифференцированный плоскоклеточный рак. По данным спиральной компьютерной томографии от 13.01.2017 г. корень левого легкого деформирован, в проекции верхнедолевого бронха определяется уплотнение неправильной округлой формы до 3.0 см в диаметре. Просвет верхнедолевого бронха не прослеживается, верхняя доля левого легкого с явлениями гиповентиляции. По данным фибробронхоскопии верхнедолевой бронх слева полностью обтурирован бугристой, контактно кровоточащей опухолью. Инфильтрация распространяется по латеральной стенке левого главного бронха с поражением двух нижних колец. После комплексной предоперационной подготовки 19.01.2017 г. выполнена радикальная операция в объеме расширенная пневмонэктомия слева, медиастинальная лимфаденэктомия в объеме D3b (удаление медиастинальной жировой клетчатки с лимфатическими узлами легочной связки, параэзофагеальными, бифуркационными, верхними трахеобронхиальными, претрахеальными, наивысшими средостенными, передними средостенными и позадитрахеальными группами). Завершающим этапом операции в средостение был установлен силиконовый катетер и выведен в пятом межреберье по парастернальной линии на переднюю грудную стенку. Ранний послеоперационный период у пациента протекал без осложнений, на вторые сутки пациент выведен из отделения реанимации в общую палату, отметил появление аппетита. На третьи сутки послеоперационного периода в катетер капельно ведена глюкозо-новокаиновая смесь в пропорциях 100 мл. 5% глюкозы и 100 мл. 0,25% новокаина, вторым этапом с перерывом в 15 минут через катетер капельно введен раствор цисплатина в дозировке 25 мг/м2.
Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 10-е сутки. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением. В удовлетворительном состоянии 29.01.17 г. больной выписан из отделения.
Данным способом пролечено 5 пациентов с операбельными формами немелкоклеточного: рака легкого IIА-IIIА стадии в возрасте 52-67 лет. Во всех случаях пациентами были мужчины. По гистологическому типу у всех пациентов был плоскоклеточный рак. Несмотря на комбинированную терапию, все пациенты перенесли лечение в полном объеме. Осложнений не зафиксировано. Время наблюдения за пациентами составило 12 месяцев, за этот период рецидивов и метастазов выявлено не было.
Новым является использование в комбинированном лечении операбельного рака легкого метода лимфотропного насыщения зоны локорегионального метастазирования химиотерапевтическим препаратом. Метод основан на предварительной доставке в ткани эндолимфатического проводника, обладающего способностью направлять введенное следом низкомолекулярное лекарственное средство в лимфатическую систему. Эндолимфатический проводник обладает гиалуронидазной активностью, усиливает лимфатический дренаж и движение жидкости в тканях, тем самым ускоряет и направляет транспорт лекарственных препаратов преимущественно в сторону лимфатических капилляров [3, 8]. Объем хирургического вмешательства у пациентов с операбельными формами рака легкого включает этап расширенной медиастинальной лимфаденэктомии, подразумевающей удаление клетчатки средостения с подлежащими лимфатическими узлами. Это приводит к разрушению сети лимфатических сосудов и выходу потенциально циркулирующих раковых клеток в ткани средостения. Использование метода лимфотропной химиотерапии в раннем послеоперационном периоде обеспечит насыщение поврежденной части медиастинального лимфатического региона химиотерапевтическим препаратом и позволит воздействовать на оставшиеся очаги микрометастазов на путях лимфогенного распространения опухоли.
Использование в качестве эндолимфатического проводника глюкозо-новокаиновой смеси обусловлено как лимфотропными свойствами раствора, так и дополнительным воздействием на зоны обширной ноцицептивной импульсации, возникших в результате хирургического вмешательства. Использование цисплатина (производное платины) обусловлено его цитостатическими свойствами и наибольшей активностью при немелкоклеточном раке легкого, дозировка подобрана клинико-экспериментальным путем и обеспечивает щадящее воздействие на окружающие ткани без потери цитостатических свойств [6].
Источники информации
1. Барчук А.С., Левченко Е.В., Арсеньев А.И. и др. Актуальные вопросы комбинированного лечения рака легкого // Вопросы онкологии. - 2012. - Т 58. - №2. - С. 253-259.
2. Борота А.В., Кайряк О.В., Лисовская Н.Ю. и др. Прикладные и теоретические аспекты эндолимфатической химиотерапии злокачественных опухолей // Новообразование. - 2007. - №2. - С. 18-27.
3. Брехов Е.И., Ягудаев Д.М., Саидов А.С. Лимфотропная терапия. Возможности и перспективы в клинической практике // Хирургическая практика. - 2014. - №1. - С. 20-25.
4. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Аллахвердиев А.К. и др. Расширенные и комбинированные операции при немелкоклеточном раке легкого // IV ежегодная Российская онкологическая конференция. - М., 2000, С. 5-9.
5. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - 3-е. изд., - М.: Практическая медицина 2011. - 512 с.
6. Расулов С.Р. Ретроградная эндолимфатическая химиотерапия запущенных стадий рака легкого, молочной железы, желудка и поджелудочной железы: автореф. дис. д-ра мед. наук. - Ростов-на-Дону. 2010. - 37 с.
7. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Рак легкого. - М.: ГЭОТАР-Медиа 2009. - 656 с.
8. Чилингиров Р.Х., Лескин Г.С., Юновидова Л.И. Перспективы применения лимфотропной терапии в практической медицине // Альманах клинической медицины. - 2000. - №3. - С. 241-249.
9. Costanzo A., Douglas Е. Surgical management of Т3 and Т4 lung cancer // Clin. Cancer. Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 5038-5044
Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого, включающий радикальное хирургическое вмешательство с расширенной медиастинальной лимфаденэктомией и непрямую лимфотропную химиотерапию, отличающийся тем, что после радикального этапа операции в средостение устанавливают катетер, выводят дистальную часть катетера в пятом межреберье по парастернальной линии на переднюю грудную стенку и начиная с 3-х суток после операции в катетер вводят эндолимфатический проводник, представляющий собой глюкозо-новокаиновую смесь в пропорциях 100 мл 5% глюкозы и 100 мл 0,25% новокаина, вторым этапом с перерывом в 15 минут через катетер капельно вводят раствор цисплатина в дозировке 25 мг/м2 .