Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf



Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
Производные пиразолопиридина в качестве модуляторов активности tnf

Владельцы патента RU 2684641:

ЮСБ БАЙОФАРМА СПРЛ (BE)

Изобретение относится к замещенным производным пиразоло[1,5-а]пиридина формулы (IIB) или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой Е обозначает -СН2-; Q обозначает -СН2-; Z обозначает водород или метил; V обозначает C-R22 или N; R12 обозначает водород; R15 обозначает дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород; R21 обозначает гидрокси(С1б)алкил; или R21 обозначает пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, любая из этих групп необязательно может содержать один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C16-алкил, C16-алкилсульфонил, оксогруппу и карбоксигруппу; R22 обозначает водород, галоген или С1-C6-алкил; и R23 обозначает водород, С16-алкил, трифторметил или С16-алкоксигруппу. Соединения формулы (IIB) являются активными модуляторами активности TNFα человека и могут найти применение для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения и онкологические нарушения. Наиболее предпочтительно они могут найти применение для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита или болезни Крона и в способе лечения или предупреждения этих заболеваний. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 пр.

 

Настоящее изобретение относится к классу конденсированных производных пиразола и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к фармакологически активным замещенным производным пиразоло[1,5-а]пиридина. Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала TNFα и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечнососудистых нарушений, метаболических нарушений, офтальмологических нарушений и онкологических нарушений.

TNFα является прототипическим представителем надсемейства белков фактора некроза опухоли (TNF), которые обладают общей основной функцией, регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства TNF, является образование тримерных комплексов, которые связываются с конкретными рецепторами надсемейства TNF и активируют их. Например, TNFα существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как TNFR1 и TNFR2, в разные функциональные конечные точки.

В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие модулирование активности TNFα. Все они утверждены к применению для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования связывания TNFα человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы TNFα включают антитела к TNFα и растворимые белки слияния рецептора TNFα. Примеры имеющихся в продаже антител к TNFα включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира® и голимумаб (симпони®), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде®), и пэгилированные фрагменты Fab', такие как цертолизумабпегол (цимзия®). Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора TNFα является этанерцепт (энбрел®).

Представители надсемейства TNF, включая сам TNFα, участвуют в различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих важное значение в медицине (см., например, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; и F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).

Поэтому соединения, предлагаемые настоящем изобретении, являющиеся активными модуляторами активности TNFα человека, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения; и онкологические нарушения.

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.

В находящихся одновременно на рассмотрении заявках на международные патенты WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.), WO 2014/009295 (опубликована 16 января 2014 г.) и WO 2014/009296 (также опубликована 16 января 2014 г.) описаны конденсированные производные имидазола, которые являются модуляторами активности TNFα человека.

Однако ни в одном документе предшествующего уровня техники, имеющемся в настоящее время, не раскрыт и не предложен именно такой структурный класс производных пиразолопиридина, как предлагаемый в настоящем изобретении.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα при исследовании с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного в настоящем изобретении. В действительности, при исследовании с помощью этого, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значением IC50, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC50 характеризует более активное соединение).

Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность TNFα в имеющихся в продаже полученных из HEK-293 клетках репортерной линии, известной как HEK-Blue™ CD40L. Клетки этой линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими SEAP (секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотором IFNβ, слитым с 5 связывающими центрами NF-κВ. Секреция SEAP этими клетками с помощью TNFα стимулируется зависимым от концентрации образом. По данным биологического исследования HEK-293, также называющегося в настоящем изобретении исследованием репортерного гена, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IC50, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (как и выше, специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC50 характеризует более активное соединение).

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу:

в которой

Е обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или -N(R5)-; или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С14-алкиленовую цепь;

Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- или -N(R6)S(O)2-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С16-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- и -N(R6)S(O)2-;

Y обозначает С37-циклоалкил, арил, С37-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

Z обозначает водород, галоген или трифторметил; или Z обозначает C1-C6-алкил, С37-циклоалкил, арил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z1-Z2 или -Z1-С(О)-Z2 и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей;

Z1 обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, С37-гетероциклоалкильной или гетероарильной группы;

Z2 обозначает арил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкенил или гетероарил;

R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, -SO2NRbRc или -SO(NRb)Rd; или C16-алкил, С26-алкенил, C26-алкинил, С37-циклоалкил, С47-циклоалкенил, С37-циклоалкил(С16)-алкил, арил, арил(С16)алкил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкил(С16)алкил, С37-гетероциклоалкенил, С49-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкиларил-, гетероарил(С37)гетероциклоалкил-, (С37)циклоалкилгетероарил-, (С37)циклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С47)-циклоалкенилгетероарил-, (С49)бициклоалкилгетероарил-, (С37)-гетероциклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)спирогетероциклоалкил-гетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

R5 и R6 независимо обозначают водород или С16-алкил;

Ra обозначает С16-алкил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил или гетероарил(С16)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

Rb и Rc независимо обозначают водород или трифторметил; или С1-C6-алкил, С37-циклоалкил, С37-циклоалкил(С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкил(С16)алкил, гетероарил или гетероарил(С16)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или

Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

Rd обозначает водород; или C16-алкил, С37-циклоалкил, арил, С37-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и

Re обозначает C16-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения в терапии.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα.

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), определенной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, предназначенное для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.

Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (I), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или более заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат один или два заместителя.

Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Стандартные принципы, лежащие в основе выбора и получения фармацевтически приемлемых солей описаны, например, в публикации Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection an Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, предназначенных для применения в настоящем изобретении, включают соли присоединения с кислотами, которые, например, можно приготовить путем смешивания раствора соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат кислотный фрагмент, например, карбоксигруппу, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; соли аммония; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли, и соли меглумина.

В объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (I), приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями, например, углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; простыми эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат. Альтернативно, сольваты соединений формулы (I) можно получить с водой и в этом случае они будут являться гидратами.

В объем настоящего изобретения также входят совместные кристаллы. Технический термин "совместный кристалл" используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой биологической активности (см. публикацию Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Типичные примеры веществ, образующих совместные кристаллы, которые могут содержаться в совместном кристалле вместе с активным фармацевтическим ингредиентом, включают L-аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаровую кислоту, мочевину и никотинамид.

В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединений формулы (I), приведенной выше. Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединений формулы (I), которые in vivo легко превращаются в необходимое соединение формулы (I). Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в публикации Design of Prodrugs, ed. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, применимых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью С16-алкильные группы, например С14-алкильные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и пентильную группы. Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как "C16-алкоксигруппа", "С16-алкилтиогруппа", "С16-алкилсульфонил" и "C16-алкиламиногруппа", образуются соответствующим образом.

Выражение "C1-C4-алкиленовая цепь" означает двухвалентную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры включают метилен, этилен, метилметилен, этилметилен и диметилметилен.

Подходящие С26-алкенильные группы включают винил и аллил.

Подходящие С26-алкинильные группы включают этинил, пропаргил и бутинил.

Термин "С37-циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, образованные из насыщенного моноциклического углеводорода, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие С37-циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.

Термин "С47-циклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 7 атомов углерода, образованные из частично ненасыщенного моноциклического углеводорода. Подходящие С47-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.

Термин "С49-бициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода, образованные из насыщенного бициклического углеводорода. Типичные бициклоалкильные группы включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил.

Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные карбоциклические ароматические группы, образованные из одного ароматического кольца или нескольких конденсированных ароматических колец. Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.

Подходящие арил(С16)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил и нафтилметил.

Термин "С37-гетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, пирролидинил, индолинил, изоиндолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил и азоканил.

Термин "С37-гетероциклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил, изотиазолинил, имидазолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил и 1,2,3,6-тетраги дропиридинил.

Термин "С49-гетеробициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении соответствует С49-бициклоалкилу, в котором один или более атомов углерода заменены одним или более гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота. Типичные гетеробициклоалкильные группы включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло-[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]-гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло-[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил.

Термин "С49-спирогетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные бициклические кольцевые системы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, в которых два цикла соединены общим атомом. Подходящие спирогетероциклоалкильные группы включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]-гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]-октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро-[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.

Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные ароматические группы, содержащие по меньшей мере 5 атомов, образованные из одного кольца или множества конденсированных колец, в которых один или более атомов углерода заменены одним или более гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота. Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиснильную, бензотиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4-b][1,4]диоксинильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-b]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-д]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-b]тиазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-b]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.

Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.

Если соединения формулы (I) содержат один или более асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат два или более асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы. Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров, например, таутомеров кетон (СН2С=O)↔енол (СН=СНОН) или таутомеров амид (NHC=O)↔гидроксиимин (N=COH). Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.

Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома 1Н, 2Н (дейтерий) или 3H (тритий), предпочтительно в виде 1Н. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома 12С, 13С или 14С, предпочтительно в виде 12С.

Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), представленной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой

Q обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- или -N(R6)S(O)2-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С16-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- и -N(R6)S(O)2-;

Z обозначает С37-циклоалкил, арил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z1-Z2 или -Z1-С(O)-Z2 и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей; и

Е, Y, R1, R2, R3, R4, R5, Z1 и Z2 являются такими, как определено выше. Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), представленной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой

R1 обозначает галоген или цианогруппу; или C1-C6-алкил, С26-алкенил, С26-алкинил, С37-циклоалкил, С47-циклоалкенил, С37-циклоалкил(С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкил(С16)алкил, С37-гетероциклоалкенил, С49-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкиларил-, гетероарил(С37)гетероциклоалкил-, (С37)циклоалкилгетероарил-, (С37)циклоалкил-(С16)алкилгетероарил-, (С47)-циклоалкенилгетероарил-, (С49)бициклоалкилгетероарил-, (С37)-гетероциклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)спирогетероциклоалкил-гетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и

Е, Q, Y, Z, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше.

Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат необязательно замещенную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, то ее типичные значения включают метилен (-СН2-), (метил)метилен, этилен (-СН2СН2-), (этил)метилен, (диметил)-метилен, (метил)этилен, пропилен (-СН2СН2СН2-), (пропил)метилен и (диметил)этилен, и каждая из этих цепей необязательно может содержать один или более заместителей. Предпочтительно, если такие цепи являются незамещенными, монозамещенными или дизамещенными. Обычно такие цепи являются незамещенными или монозамещенными. В одном варианте осуществления такие цепи являются незамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются монозамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются дизамещенными.

Примеры типичных заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают галоген, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, карбокси(С16)алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, С16-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, С26-алкилкарбониламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил, тетразолил, аминокарбонил, С16-алкиламинокарбонил и ди(С16)алкиламинокарбонил.

Конкретные примеры подходящих заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают фтор, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, карбоксиметоксигруппу, аминогруппу, ацетиламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.

В первом варианте осуществления Е обозначает ковалентную связь, причем фрагмент Y присоединен непосредственно к пиразольному кольцу.

Во втором варианте осуществления Е обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или -N(R5)-. В первом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -О-. Во втором воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -S-. В третьем воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -S(O)-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -S(O)2-. В пятом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -N(R5)-.

В третьем варианте осуществления Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С14-алкиленовую цепь. В первом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает необязательно замещенный метиленовый (-СН2-) мостик. Во втором воплощении этого варианта осуществления Е обозначает необязательно замещенный (метил)метиленовый мостик. В третьем воплощении этого варианта осуществления Е обозначает необязательно замещенный (этил)метиленовый мостик.

Обычно Е обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -N(R5)-; или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С14-алкиленовую цепь.

Обычно Е обозначает -N(R5)-; или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С14-алкиленовую цепь.

Предпочтительно, если Е обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -N(R5)-; или Е обозначает метилен (-CH2-), (метил)метилен или (этил)метилен и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно Е обозначает -N(R5)-; или Е обозначает метилен (-СН2-) или (этил)метилен и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если Е обозначает -N(R5)- или необязательно замещенный метилен.

Выбранные примеры типичных заместителей мостика, представленного Е, включают галоген, трифторметил, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, карбокси(С16)алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, С16-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, С26-алкилкарбониламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.

Конкретные примеры типичных заместителей мостика, представленного Е, включают фтор, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, карбоксиметоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.

Предпочтительным примером типичного заместителя для Е является гидроксигруппа.

Типичные значения Е включают -N(R5)-, -СН2-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН3)-, -CH(OCH2CO2H)-, -CH(NH2)-, -СН(NHCOCH3)-, -CH(СО2Н)-, -СН(CO2-бензил)-, -СН(CH3)-, -С(СН3)(ОН)- и -CH(СН2СН3)-; или Е может обозначать ковалентную связь.

Подходящие значения Е включают -N(R5)-, -СН2- и -СН(ОН)-. В одном варианте осуществления Е обозначает -N(R5)-. В другом варианте осуществления Е обозначает -СН2-. В другом варианте осуществления Е обозначает -СН(ОН)-.

В другом варианте осуществления Е обозначает -СН(ОСН3)-.

В другом варианте осуществления Е обозначает -CH(NH2)-.

В дополнительном варианте осуществления, Е обозначает -СН(СН3)-. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления мостик -СН(СН3)-, представленный с помощью Е, обладает стереохимической конфигурацией (S).

В другом варианте осуществления Е обозначает -С(СН3)(ОН)-.

В первом варианте осуществления Q обозначает ковалентную связь, причем фрагмент Z присоединен непосредственно к пиразольному кольцу.

Во втором варианте осуществления Q обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- или -N(R6)S(O)2-. В первом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -О-. Во втором воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S-. В третьем воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)2-. В пятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)(NR6)-. В шестом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R6)-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -C(O)N(R6)-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R6)C(O)-. В девятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)2N(R6)-. В десятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R6)S(O)2-.

В третьем варианте осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C16-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- и -N(R6)S(O)2-. В первом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C16-алкиленовую цепь. Во втором воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C16-алкиленовую цепь, содержащую 1 мостик, включающий гетероатом, независимо выбранный из -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- и -N(R6)S(O)2-. В третьем воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С16-алкиленовую цепь, содержащую 2 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- и -N(R6)S(O)2-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C6-алкиленовую цепь, содержащую 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- и -N(R6)S(O)2-. В пятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C16-алкиленовую цепь, содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -O-, -S-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)- и -N(R6)C(O)-.

Обычно Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -S(O)- или -S(O)2-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C16-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1 или 2 мостика, включающих гетероатом, выбранный из -О-, -S-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)- и -N(R6)C(O)-.

Выбранные примеры типичных заместителей мостика, представленного Q, включают галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу и аминогруппу.

Конкретные примеры типичных заместителей мостика, представленного Q, включают фтор, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу и аминогруппу.

Предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -S(O)-, -S(O)2- или -N(R6)-; или Q обозначает -СН2-, -CH(F)-, -CF2-, -CH(CN)-, -СН(СН3)-, -СН(ОН)-, -CH(CH2OH)-, -СН(ОСН3)-, -CH(NH2)-, -СН2СН2-, -СН(OH)СН2-, -CH(OH)CF2-, -СН(OCH3)СН2-, -СН2О-, -СН(СН3)O-, -С(СН3)2O-, -СН(СН2СН3)O-, -СН(CF3)O-, -CH2S-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2-, -CH2N(R6)-, -СН2СН2СН2-, -СН(OH)CH2CH2-, -СН(ОСН3)СН2СН2-, -СН2СН2О-, -СН2ОСН2-, -CH2OCH(F)-, -CH2OCF2-, -CH2OCH(СН3)-, -СН(СН3)ОСН2-, -CH2OC(СН3)2-, -С(СН3)2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2S(O)СН2-, -CH2S(O)2CH2-, -CH2CH2N(R6)-, -CH2N(R6)CH2-, -CH2N(R6)C(O)-, -СН2СН2ОСН2-, -CH2CH2N(R6)C(O)-, -СН2ОСН2СН2-, -CH2OCH2CF2-, -CH2OCH2CH(СН3)-, -СН2ОСН(СН3)СН2-, -CH2OC(СН3)2СН2-, -CH2OCH2CH(СН3)СН2-, -СН2ОСН2СН2О-, -CH2OCH2C(O)N(R6)- или -СН2ОСН2СН2ОСН2-.

Предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -СН2-, -CH(CN)-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН3)-, -СН2О-, -CH2N(R6)- или -СН2ОСН2-.

Более предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -СН2-.

Предпочтительные значения Q включают -СН2-, -СН(ОН)-, -СН2О-, -CH2S- и -СН2ОСН2-. В первом варианте осуществления Q обозначает -СН2-. Во втором варианте осуществления Q обозначает -СН(ОН)-. В третьем варианте осуществления Q обозначает -СН2О-. В четвертом варианте осуществления Q обозначает -CH2S-. В пятом варианте осуществления Q обозначает -СН2ОСН2-.

Обычно Y обозначает С37-циклоалкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно Y обозначает арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В первом варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный С37-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный С37-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный С37-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный С37-циклоалкил.

Во втором варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный арил.

В третьем варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный С37-гетероциклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный С37-гетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный С37-гетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный С37-гетероциклоалкил.

В четвертом варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный гетероарил.

Предпочтительно, если Y обозначает бензоциклобутенил, фенил, тиснил, тиазолил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если Y обозначает фенил, тиснил или тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если Y обозначает фенил, который необязательно может содержать один или более заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте Y, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C16-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C16-алкилтиогруппу, C16-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонилоксигруппу, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, С26-алкилкарбониламиногруппу, C16-алкилсульфониламиногруппу, формил, С26-алкилкарбонил, С36-циклоалкилкарбонил, С36-гетероциклоалкил-карбонил, карбоксигруппу, С26-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(С16)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C1-C6-алкиламиносульфонил и ди(С16)алкиламиносульфонил.

Типичные примеры необязательных заместителей для фрагмента Y включают дифторметоксигруппу.

Примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Y включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Y включают дифторметоксигруппу.

Типичные значения Y включают бензоциклобутенил, фенил, фторфенил (включая 2-фторфенил, 3-фторфенил и 4-фторфенил), хлорфенил (включая 2-хлорфенил, 3-хлорфенил и 4-хлорфенил), дифторфенил (включая 2,6-дифторфенил), (хлор)(фтор)фенил (включая 5-хлор-2-фторфенил и 2-хлор-5-фторфенил), дихлорфенил (включая 2,5-дихлорфенил и 2,6-дихлорфенил), метилфенил (включая 4-метилфенил), диметилфенил (включая 2,5-диметилфенил и 2,6-диметилфенил), (трифторметил)фенил [включая 2-(трифторметил)фенил], (хлор)(трифторметил)фенил [включая 5-хлор-2-(трифторметил)фенил], (метил)(трифторметил)фенил [включая 2-метил-5-(трифторметил)фенил], бис(трифторметил)фенил [включая 2,5-бис(трифторметил)фенил], метоксифенил (включая 2-метоксифенил), (дифторметокси)фенил [включая 2-(дифторметокси)фенил и 3-(дифторметокси)фенил], (дифторметокси)(фтор)фенил [включая 2-(дифторметокси)-5-фторфенил и 2-(дифторметокси)-6-фторфенил], (хлор)(дифторметокси)фенил [включая 5-хлор-2-(дифторметокси)фенил и 6-хлор-2-(дифторметокси)фенил], (циано)(дифторметокси)фенил [включая 6-циано-2-(дифторметокси)фенил], (трифторметокси)фенил [включая 2-(трифторметокси)-фенил], метилсульфонилоксифенил, (амино)(хлор)фенил (включая 5-амино-2-хлорфенил), метилтиенил (включая 3-метилтиен-2-ил), метилтиазолил (включая 2-метил-1,3-тиазол-4-ил), (хлор)(метил)тиазолил (включая 5-хлор-2-метил-1,3-тиазол-4-ил), диметилтиазолил (включая 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил) и пиридинил (включая пиридин-3-ил и пиридин-4-ил).

Выбранные значения Y включают дихлорфенил, диметилфенил, (дифторметокси)фенил, (дифторметокси)(фтор)фенил, метилсульфонилокси-фенил, метилтиенил и диметилтиазолил.

В одном варианте осуществления Y обозначает 2,5-дихлорфенил.

В другом варианте осуществления Y обозначает 2,5-диметилфенил.

В предпочтительном варианте осуществления Y обозначает 2-(дифторметокси)фенил.

В другом варианте осуществления Y обозначает (дифторметокси)(фтор)-фенил.

В другом варианте осуществления Y обозначает 3-метилтиен-2-ил.

В другом варианте осуществления Y обозначает 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил.

В одном варианте осуществления Z обозначает водород.

В другом варианте осуществления Z отличается от водорода.

В выбранном варианте осуществления Z обозначает водород; или Z обозначает C1-C6-алкил, С37-циклоалкил, арил, С37-гетероциклоалкил, C37-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z1-Z2 или -Z1-C(O)-Z2 и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей.

В другом варианте осуществления Z обозначает C16-алкил, С37-циклоалкил, арил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z1-Z2 или -Z1-C(O)-Z2 и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если Z обозначает водород; или Z обозначает C1-C6-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z1-Z2 и этот фрагмент необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно Z обозначает водород, фтор или трифторметил; или Z обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, морфолинил, азоканил, тиазолинил, фурил, тиснил, пиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, тетразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z1-Z2 или -Z1-C(O)-Z2 и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей.

Фрагмент Z1 обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, С37-гетероциклоалкильной или гетероарильной группы и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Обычно фрагмент Z1 обозначает двухвалентный радикал, образованный из фенильной, пирролидинильной, пиперазинильной, пиразолильной, тиазолильной, триазолильной, тетразолильной или пиридинильной группы, и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Типичные значения фрагмента Z1 включают группы формулы (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh), (Zj) и (Zk):

в которой

символы # обозначают положения присоединения фрагмента Z1 к остальной части молекулы; и

знаки звездочек (*) означают положения присоединения необязательных заместителей.

Дополнительные значения фрагмента Z1 включают группы формулы (Za), (Zc), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) и (Zj), представленные выше.

Фрагмент Z2 обозначает арил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Обычно Z2 обозначает фенил, пирролидинил, оксазолидинил, имидазолидинил, морфолинил, имидазолинил, тиазолил, имидазолил, тетразолил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте Z, Z1 или Z2, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6-алкил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, С16-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С13-алкилендиоксигруппу, С16-алкилтиогруппу, C16-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, аминогруппу, C16-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламино(С16)алкил, С26-алкилкарбониламиногруппу, C16-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С26-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С16-алкиламинокарбонил, ди(С16)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С16-алкиламиносульфонил, ди(С16)алкиламиносульфонил, аминокарбониламиногруппу и гидразинокарбонил.

Примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Z, Z1 или Z2, включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, изопропил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилендиоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диметиламинометил, диметиламиноэтил, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, аминокарбониламиногруппу и гидразинокарбонил.

Типичные значения Z2 включают фенил, гидроксифенил, оксопирролидинил, диоксопирролидинил, (гидрокси)(оксо)пирролидинил, (амино)(оксо)пирролидинил, (оксо)оксазолидинил, оксоимидазолидинил, морфолинил, имидазолинил, метилтиазолил, формилтиазолил, имидазолил, тетразолил и пиридинил.

Выбранные значения Z2 включают оксопирролидинил и (оксо)оксазолидинил. В одном варианте осуществления Z2 обозначает оксопирролидинил. В другом варианте осуществления Z2 обозначает (оксо)оксазолидинил.

Типичные значения Z включают водород, фтор, трифторметил, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, оксоциклогексил, фенил, бромфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, метилендиокси-фенил, метилсульфонилфенил, диметиламинофенил, ацетиламинофенил, метилсульфониламинофенил, карбоксифенил, аминокарбонилфенил, метиламинокарбонилфенил, диметиламинокарбонилфенил, аминокарбонил-аминофенил, тетрагидрофуранил, оксопирролидинил, диметиламино-пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, этилпиперидинил, трет-бутоксикарбонил-пиперидинил, аминокарбонилпиперидинил, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинил, морфолинил, азоканил, оксотиазолинил, фурил, гидроксиметилфурил, тиснил, метилпиразолил, диметилпиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, метилизоксазолил, диметилизоксазолил, метилтиазолил, аминотиазолил, бензотиазолил, метилбензотиазолил, аминобензотиазолил, имидазолил, метилимидазолил, метилбензимидазолил, диметил[1,2,4]триазоло-[1,5-а]пиримидинил, диметиламиноэтилтетразолил, пиридинил, фторпиридинил, хлорпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)-пиридинил, трифторметилпиридинил, оксопиридинил, метоксипиридинил, метилсульфонилпиридинил, диметиламинометилпиридинил, ацетиламино-пиридинил, карбоксипиридинил, метоксикарбонилпиридинил, аминокарбонил-пиридинил, (аминокарбонил)(фтор)-пиридинил, метиламинокарбонилпиридинил, диметиламинокарбонилпиридинил, гидразинокарбонилпиридинил, хинолинил, изохинолинил, (метил)(оксо)фталазинил, пиримидинил, пиразинил, оксопирролидинилфенил, диоксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)-пирролидинилфенил, (амино)(оксо)пирролидинилфенил, (оксо)оксазолидинил-фенил, оксоимидазолидинилфенил, имидазолидинилфенил, метилтиазолил-фенил, формилтиазолилфенил, имидазолилфенил, тетразолилфенил, фенилпирролидинил, гидроксифенилпиперазинил, (метил)(фенил)пиразолил, оксоимидазолидинилтиазолил, гидроксифенилтриазолил, морфолинил-тетразолил, оксопирролидинилпиридинил, (оксо)оксазолидинилпиридинил, оксоимидазолидинилпиридинил, пиридинилтиазолил, пиридинилтетразолил и морфолинилкарбонилфенил.

Предпочтительные значения Z включают водород, метил, метилсульфонилфенил, пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил и (оксо)оксазолидинилфенил. В первом варианте осуществления Z обозначает водород. Во втором варианте осуществления Z обозначает метил. В третьем варианте осуществления Z обозначает метилсульфонилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(метилсульфонил)фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 4-(метилсульфонил)фенил. В четвертом варианте осуществления Z обозначает пиридинил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает пиридин-4-ил. В пятом варианте осуществления Z обозначает оксопирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В шестом варианте осуществления Z обозначает (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В седьмом варианте осуществления Z обозначает (оксо)оксазолидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(2-оксооксазолидинил-3-ил)фенил. В восьмом варианте осуществления Z обозначает метилсульфонилпиридинил.

Предпочтительные значения Z включают водород и метил.

Предпочтительно, если R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, трифторметил или -CO2Rd; или C1-C6-алкил, С26-алкинил, арил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С37)гетероциклоалкил(С16)алкиларил-, гетероарил-(С37)-гетероциклоалкил-, (С37)циклоалкилгетероарил-, (С37)циклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С47)циклоалкенилгетероарил-, (С49)-бициклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкилгетероарил-, (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкенил-гетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R1, R2, R3 или R4, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген-(С16)алкил, цианогруппу, циано(С16)алкил, нитрогруппу, нитро(С16)алкил, C16-алкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, С26-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, C16-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С37)-циклоалкилоксигруппу, С13-алкилендиоксигруппу, С16-алкокси(С16)алкил, C16-алкилтиогруппу, С16-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, (С16)алкилсульфонил(С16)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(С16)алкил, С16-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, гидрокси(С16)алкиламиногруппу, С1-C6-алкоксиаминогруппу, (С16)алкокси-(С1-C6)-алкиламиногруппу, [(С16)алкокси](гидрокси)(С16)алкиламиногруппу, [(С16)алкилтио](гидрокси)(С16)алкил аминогруппу, N-[(С16)алкил]-N-[гидрокси(С16)алкил]аминогруппу, ди(С16)алкиламино-(С16)-алкиламиногруппу, N-[ди(С16)алкиламино(С16)алкил]-N-[гидрокси(С1-C6)-алкил]аминогруппу, гидрокси(С16)алкил(С37)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С37)циклоалкил(С16)алкил]аминогруппу, (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкиламиногруппу, оксо(С37)гетероциклоалкил(С16)алкиламиногруппу, (С16)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С16)алкиламиногруппу, (С16)алкилгетероарил(С16)алкиламиногруппу, С26-алкилкарбониламиногруппу, N-[(С16)алкил]-N-[(С26)алкилкарбонил]-аминогруппу, (С26)алкилкарбониламино(С16)алкил, С3-C6-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(С36)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(С16)алкил]-N-[(С37)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, С26-алкоксикарбониламиногруппу, С26-алкоксикарбонил(С1-C6)-алкиламиногруппу, C16-алкиламинокарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C16)алкил]-N-[(С1-C6)-алкил сульфонил] аминогруппу, бис [(С16)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С16)алкил]-N-[карбокси(С16)алкил]аминогруппу, карбокси(С37)-циклоалкиламиногруппу, карбокси-(С37)циклоалкил(С16)-алкиламиногруппу, формил, С26-алкилкарбонил, (С37)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (С26)алкилкарбонилокси(С16)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, С26-алкоксикарбонил, С26-алкоксикарбонил(С16)-алкил, морфолинил(С16)алкоксикарбонил, С26-алкоксикарбонил-метилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(С16)алкил-Ω, аминокарбонил, C16-алкиламинокарбонил, гидрокси(С16)-алкиламинокарбонил, ди(С16)алкиламинокарбонил, аминокарбонил (С16)-алкил, аминосульфонил, ди(С16)алкиламиносульфонил, (C1-C6)-алкилсульфоксиминил и [(С16)алкил][N-(C16)алкил]сульфоксиминил.

Выражение "изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент" означает любую функциональную группу, структура которой отличается от структуры фрагмента карбоновой кислоты, которую биологическая система распознает, как сходную с фрагментом карбоновой кислоты, и, таким образом, она способна имитировать фрагмент карбоновой кислоты или легко преобразовываться биологической системой во фрагмент карбоновой кислоты in vivo. Краткий обзор некоторых обычных изостеров карбоновых кислот приведен в публикации N.A. Meanwell in J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (в частности, см. фиг. 25 и 26). Альтернативный изостер карбоновой кислоты описан в публикации N Pemberton et al, in ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574-578. Типичные примеры подходящих изостеров карбоновых кислот или пролекарственных фрагментов, представленных с помощью Ω, включают функциональные группы формул (i)(xliii):

в которой

знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;

n равно 0, 1 или 2;

X обозначает кислород или серу;

Rf обозначает водород, С16-алкил или -CH2CH(OH)СН2ОН;

Rg обозначает C16-алкил, трифторметил, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 или -CF2CF3;

Rh обозначает водород, цианогруппу или -CO2Rd, в которой Rd является таким, как определено выше; и

Rj обозначает водород или галоген.

В одном варианте осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления n равно 1. В другом варианте осуществления n равно 2.

В одном варианте осуществления X обозначает кислород. В другом варианте осуществления X обозначает серу.

В одном варианте осуществления Rf обозначает водород. В другом варианте осуществления Rf обозначает C16-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Rf обозначает -CH2CH(OH)СН2ОН.

В одном варианте осуществления Rg обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Rg обозначает трифторметил, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 или -CF2CF3. В первом воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает трифторметил. Во втором воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -CH2CH2F. В третьем воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -CH2CHF2. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -CH2CF3. В пятом воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -CF2CF3.

В одном варианте осуществления Rh обозначает водород. В другом варианте осуществления Rh обозначает цианогруппу. В другом варианте осуществления Rh обозначает -CO2Rd, предпочтительно метоксикарбонил.

В одном варианте осуществления Rj обозначает водород. В другом варианте осуществления Rj обозначает галоген, предпочтительно хлор.

В выбранном варианте осуществления Ω обозначает тетразолил, предпочтительно присоединенный через атом С тетразолильный фрагмент формулы (xxiv) или (xxv), представленные выше, предпочтительно группу формулы (xxiv), представленной выше.

В другом варианте осуществления Ω обозначает C1-C6-алкилсульфониламинокарбонил, т.е. фрагмент формулы (iii), представленной выше, в которой Rg обозначает C16-алкил.

В другом варианте осуществления Ω обозначает С16-алкиламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (х), представленной выше, в которой Rg обозначает С16-алкил.

В другом варианте осуществления Ω обозначает (С16)алкилкарбониламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (v), представленной выше, в которой Rg обозначает С16-алкил.

Типичные примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R1, R2, R3 или R4, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей C16-алкил, C16-алкилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и аминосульфонил.

Примеры конкретных заместителей для R1, R2, R3 или R4 включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)-пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)-бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметил-циклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолил-этиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолил-метиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбонил-аминогруппу, бис(этиленкарбонил)аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтил-аминокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R1, R2, R3 или R4 включают метил, метилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и аминосульфонил.

Обычно R1 обозначает водород, галоген, цианогруппу или -CO2Rd; или С16-алкил, С26-алкинил, арил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С37)гетероциклоалкил(С16)алкиларил-, гетероарил(С37)гетероциклоалкил-, (С37)циклоалкилгетероарил-, (С37)-циклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С47)циклоалкенилгетероарил-, (С49)-бициклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкилгетероарил-, (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкенил-гетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R1 обозначает галоген, цианогруппу или -CO2Rd; или C16-алкил, С26-алкинил, арил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С37)гетероциклоалкил-(С16)алкиларил-, гетероарил(С37)гетероциклоалкил-, (С37)циклоалкилгетероарил-, (С37)-циклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С47)циклоалкенилгетероарил-, (С49)-бициклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкилгетероарил-, (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкенил-гетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно R1 обозначает галоген или цианогруппу; или C16-алкил, С26-алкинил, арил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С37)гетероциклоалкил(С16)алкиларил-, гетероарил(С37)-гетероциклоалкил-, (С37)циклоалкилгетероарил-, (С37)циклоалкил-(С16)алкилгетероарил-, (С47)циклоалкенилгетероарил-, (С49)-бициклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкилгетероарил-, (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкенил-гетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Чаще R1 обозначает галоген; или R1 обозначает арил или (С37)гетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В первом варианте осуществления R1 обозначает водород.

Во втором варианте осуществления R1 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает бром.

В третьем варианте осуществления R1 обозначает цианогруппу.

В четвертом варианте осуществления R1 обозначает -CO2Rd.

В пятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный С16-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный этил.

В шестом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный С26-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный бутинил.

В седьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный фенил.

В восьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный С37-гетероциклоалкил.

В девятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный С37-гетероциклоалкенил.

В десятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R1 обозначает бензофурил, тиснил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В одиннадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.

В двенадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный гетероарил(С37)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.

В тринадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-.

В четырнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С47)-циклоалкенилгетероарил-.

В пятнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R* обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-.

В шестнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.

В семнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкенилгетероарил-.

В восемнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С49)-гетеробициклоалкилгетероарил-.

В девятнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С49)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.

В двадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)циклоалкил-(С16)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилмети лпиримидинил-.

В двадцать первом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С49)-бициклоалкилгетероарил-.

Предпочтительно, если R1 обозначает водород, бром, цианогруппу или -CO2Rd; или этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиснил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклогексенил-пиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанил-пиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]-октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинил-пиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил-пиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиридазинил, 3-азабицикло-[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]-гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,б-диазабицикло[3.2.2]-нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]-гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Иллюстративно R1 обозначает бром; или R1 обозначает фенил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил или морфолинилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные примеры необязательных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(C16)алкил, цианогруппу, циано(С16)алкил, нитро(С16)алкил, С16-алкил, трифторметил, трифторэтил, С26-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, C16-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С37)циклоалкилоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, С16-алкилсульфонил, (С16)алкилсульфонил(С16)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С16)алкил, C16-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, (С16)алкокси(С16)алкиламиногруппу, N-[(С16)алкил]-N-[гидрокси(С16)алкил]аминогруппу, (С26)алкилкарбониламино(С16)алкил, С16-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C16)алкил]-N-[(С16)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С16)алкилсульфонил]-аминогруппу, N-[(C16)алкил]-N-[карбокси(С16)алкил]аминогруппу, карбокси(С37)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С37)циклоалкил(С16)алкиламиногруппу, формил, С26-алкилкарбонил, (С26)алкилкарбонилокси(С16)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, С26-алкоксикарбонил(С16)алкил, морфолинил(С16)алкоксикарбонил, С26-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С1б)алкил-Ω, аминокарбонил, аминосульфонил, (С16)алкилсульфоксиминил и [(С16)алкил][N-(C16)алкил]сульфоксиминил.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С16-алкил, C16-алкилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и аминосульфонил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Подходящие примеры предпочтительных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей метил, метилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и аминосульфонил.

В предпочтительном варианте осуществления R1 замещен группой гидрокси(С16)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен группой гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.

Выбранные значения R1 включают водород, бром, цианогруппу, -CO2Rd, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, аминометилфенил, аминоизопропил-фенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (метоксикарбонил)(метил)пирролидинил, оксопиперидинил, этоксикарбонил-пиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиснил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)-амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропил-тиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)(трифторэтокси)-пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)-пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламино-пиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутил-оксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)амино-пиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропил-метиламинопиримидинил, ацетоксиизопропилпиримидинил, этоксикарбонил-этилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропил-пиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксициклопентил-пиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)-циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексил-пиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексил-пиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенил-пиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонил-циклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]-гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)-пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)-пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинил-пиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонил-этилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанил-пиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил-пиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)-(гидрокси)азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинил-пиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонил-пирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинил-пиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)-(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)-пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинил-пиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)-пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинил-пиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)-(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинил-пиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметил-пиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)-пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинил-пиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)-(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)-пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинил-пиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)-(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)-пиперидинилпиримидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинил-пиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетиламино-сульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинил-пиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолил-пиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинил-пиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)-пиримидинил, (метил)(оксо)диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанил-пиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинил-пиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинил-метилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]-гексанил-пиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло-[3.1. 1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]-гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло-[4.1.0]гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]-октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]-нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил-пиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]-гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанил-пиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]-гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил.

Иллюстративные значения R1 включают бром, аминосульфонилфенил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил-пиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинил-пиримидинил и морфолинилпиримидинил.

Обычно R2 обозначает водород, галоген, трифторметил или -ORa; или R2 обозначает необязательно замещенный С16-алкил.

Типичные примеры необязательных заместителей для R2 включают С26-алкоксикарбонил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R2 включают этоксикарбонил.

В первом варианте осуществления R2 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R2 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R2 обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R2 обозначает -ORa. В пятом варианте осуществления R2 обозначает необязательно замещенный С16-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает незамещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает незамещенный этил. В другом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил.

Типичные значения R2 включают водород, фтор, хлор, трифторметил, -ORa, метил и этоксикарбонилэтил.

Обычно R3 обозначает водород, галоген или С16-алкил.

В первом варианте осуществления R3 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R3 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R3 обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R3 обозначает C16-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R3 обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R3 обозначает этил.

В предпочтительном варианте осуществления R4 обозначает водород.

Предпочтительно, если R5 обозначает водород или метил.

В первом варианте осуществления R5 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R5 обозначает C16-алкил, предпочтительно метил.

Предпочтительно, если R6 обозначает водород, метил или этил.

В первом варианте осуществления R6 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R6 обозначает С16-алкил, предпочтительно метил или этил. В одном воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает этил.

Типичные примеры подходящих заместителей для Ra, Rb, Rc, Rd или Re, или для гетероциклического фрагмента -NRbRc включают галоген, С16-алкил, С16-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С16-алкокси(С16)алкил, С16-алкилтиогруппу, C16-алкилсульфинил, С16-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, амино(С16)алкил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, С26-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С26-алкоксикарбонил, С26-алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, С26-алкилкарбониламиногруппу, С26-алкилкарбониламино(С16)алкил, С26-алкоксикарбониламиногруппу, С16-алкилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, С16-алкиламинокарбонил и ди(С16)алкиламинокарбонил.

Типичные примеры конкретных заместителей для Ra, Rb, Rc, Rd или Re, или для гетероциклического фрагмента -NRbRc включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацэтоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, ацетиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.

Предпочтительно, если Ra обозначает C1-C6-алкил, арил(С16)алкил или гетероарил(С16)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные значения Ra включают метил, этил, бензил и изоиндолилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для Ra включают С16-алкоксигруппу и оксогруппу.

Выбранные примеры конкретных заместителей для Ra включают метоксигруппу и оксогруппу.

В одном варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный C16-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ra в идеальном случае обозначает незамещенный C1-C6-алкил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления Ra в идеальном случае обозначает замещенный C1-C6-алкил, например, метоксиэтил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил(С16)алкил, в идеальном случае незамещенный арил(С16)алкил, предпочтительно бензил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный гетероарил(С16)алкил, например, диоксоизоиндолилпропил.

Конкретные значения Ra включают метил, метоксиэтил, бензил и диоксоизоиндолилпропил.

В предпочтительном объекте Rb обозначает водород или трифторметил; или C16-алкил, С37-циклоалкил, С37-циклоалкил(С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкил(С16)алкил, гетероарил или гетероарил(С16)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные значения Rb включают водород; или С16-алкил, арил(С16)алкил, С37-гетероциклоалкил или С37-гетероциклоалкил(С16)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные значения Rb включают водород и С16-алкил.

Иллюстративно Rb обозначает водород или трифторметил; или метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, фенилэтил, азетидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, азетидинилметил, тетрагидрофурилметил, порролидинилметил, пирролидинилэтил, пирролидинилпропил, тиазолидинилметил, имидазолидинилэтил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, тетрагидрохинолинилметил, пиперазинилпропил, морфолинилметил, морфолинилэтил, морфолинилпропил, пиридинил, индолилметил, пиразолилметил, пиразолилэтил, имидазолилметил, имидазолилэтил, бензимидазолилметил, триазолилметил, пиридинилметил или пиридинилэтил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные значения Rb включают водород; или метил, этил, н-пропил, бензил, пирролидинил или морфолинилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для Rb включают С16-алкоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C16-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, С26-алкоксикарбонил, ди-(С16)алкиламиногруппу и С26-алкоксикарбониламиногруппу.

Выбранные примеры конкретных заместителей для Rb включают метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, трет-бутоксикарбонил, диметиламиногруппу и трет-бутоксикарбониламиногруппу.

Конкретные значения Rb включают водород, метил, метоксиэтил, метилтиоэтил, метилсульфинилэтил, метилсульфонилэтил, гидроксиэтил, цианоэтил, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, дигидроксипропил, бензил, пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил и морфолинилпропил.

В одном варианте осуществления Rb обозначает водород. В другом варианте осуществления Rb обозначает С16-алкил, предпочтительно метил.

Выбранные значения Rc включают водород; или C1-C6-алкил, С37-циклоалкил или С37-гетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В предпочтительном объекте Rc обозначает водород, C1-C6-алкил или С37-циклоалкил.

Типичные значения Rc включают водород; или метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил и пиперидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для Rc включают С26-алкилкарбонил и С26-алкоксикарбонил.

Выбранные примеры конкретных заместителей для Rc включают ацетил и трет-бутоксикарбонил.

Конкретные значения Rc включают водород, метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, ацетилпиперидинил и трет-бутоксикарбонилпиперидинил.

Предпочтительно, если Rc обозначает водород или C16-алкил. В одном варианте осуществления Rc обозначает водород. В другом варианте осуществления Rc обозначает C16-алкил, предпочтительно метил или этил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Rc обозначает С37-циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Альтернативно, фрагмент -NRbRc предпочтительно может обозначать азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих заместителей для гетероциклического фрагмента -NRbRc включают C1-C6-алкил, С16-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, амино(С26)алкил, цианогруппу, оксогруппу, С26-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С26-алкоксикарбонил, аминогруппу, С26-алкилкарбониламиногруппу, С26-алкилкарбониламино(С16)алкил, С26-алкоксикарбониламиногруппу, С16-алкилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.

Выбранные примеры конкретных заместителей для гетероциклического фрагмента -NRbRc включают метил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, аминометил, цианогруппу, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, этоксикарбонил, аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.

Конкретные значения фрагмента -NRbRc включают азетидин-1-ил, гидроксиазетидин-1-ил, гидроксиметилазетидин-1-ил, (гидрокси)-(гидроксиметил)азетидин-1-ил, аминометилазетидин-1-ил, цианоазетидин-1-ил, карбоксиазетидин-1-ил, аминоазетидин-1-ил, аминокарбонилазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, аминометилпирролидин-1-ил, оксопирролидин-1-ил, ацетиламинометилпирролидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил, оксооксазолидин-3-ил, гидроксиизоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, оксотиазолидин-3-ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, гидроксипиперидин-1-ил, гидроксиметилпиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, ацетиламинопиперидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил, метилсульфониламинопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, метилпиперазин-1-ил, метилсульфонилпиперазин-1-ил, оксопиперазин-1-ил, ацетилпиперазин-1-ил, этоксикарбонилпиперазин-1-ил и оксогомопиперазин-1-ил.

Предпочтительно, если Rd обозначает водород; или С16-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих значений для Rd включают водород, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, тиазолидинил, тиенил, имидазолил и тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для Rd включают галоген, C16-алкил, С16-алкоксигруппу, оксогруппу, С26-алкилкарбонилоксигруппу и ди(С16)алкиламиногруппу.

Выбранные примеры конкретных заместителей для Rd включают фтор, метил, метоксигруппу, оксогруппу, ацэтоксигруппу и диметиламиногруппу.

В одном варианте осуществления Rd обозначает водород. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный C16-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rd в идеальном случае обозначает незамещенный С16-алкил, например, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил или трет-бутил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rd в идеальном случае обозначает замещенный C16-алкил, например, замещенный метил или замещенный этил, включая ацетоксиметил, диметиламинометил и трифторэтил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает дизамещенный арил, например, диметоксифенил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный гетероарил, например, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил или тиазолил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный С37-циклоалкил, например, циклопропил или циклобутил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный С37-гетероциклоалкил, например, тиазолидинил или оксотиазолидинил.

Выбранные примеры конкретных значений для Rd включают водород, метил, ацэтоксиметил, диметиламинометил, этил, трифторэтил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, диметоксифенил, тиазолидинил, оксотиазолидинил, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил и тиазолил.

Предпочтительно, если Re обозначает C16-алкил или арил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для Re включают С1-C6-алкил, предпочтительно метил.

В одном варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный C16-алкил, в идеальном случае незамещенный C16-алкил, например, метил или пропил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Re обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Re обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный гетероарил.

Выбранные значения Re включают метил, пропил и метилфенил.

Один подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIA), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

R11 обозначает галоген или цианогруппу; или R11 обозначает С16-алкил, С26-алкинил, арил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С37)гетероциклоалкил-(С16)алкиларил-, гетероарил (С37)-гетероциклоалкил-, (С37)циклоалкилгетероарил-, (С37)циклоалкил(С1-C6)алкилгетероарил-, (С47)циклоалкенилгетероарил-, (С49)бициклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкилгетероарил-, (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

R12 обозначает водород, галоген, трифторметил или необязательно замещенный C1-C6-алкил;

R15 и R16 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C16-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, С16-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C16-алкилсульфинил, C16-алкилсульфонил, аминогруппу, С16-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, C16-алкилсульфониламиногруппу, формил, С26-алкилкарбонил, С36-циклоалкилкарбонил, С3-C6-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, С26-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С16-алкиламинокарбонил, ди(С16)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C16-алкиламиносульфонил или ди(С16)алкиламиносульфонил; и

Е, Q и Z являются такими, как определено выше.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R11, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С16)алкил, цианогруппу, циано(С16)алкил, нитрогруппу, нитро(С16)алкил, C16-алкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, С26-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, C16-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С37)циклоалкилоксигруппу, С13-алкилендиоксигруппу, С16-алкокси(С16)алкил, C16-алкилтиогруппу, С1-C6-алкилсульфинил, С16-алкилсульфонил, (С16)алкилсульфонил(С16)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(С16)алкил, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, гидрокси(С16)алкиламиногруппу, С16-алкоксиаминогруппу, (С16)алкокси(С16)алкиламиногруппу, [(С16)алкокси](гидрокси)(С16)алкиламиногруппу, [(С16)алкилтио](гидрокси)(С16)алкиламиногруппу, N-[(С16)алкил]-N-[гидрокси(С16)алкил]аминогруппу, ди(С16)алкиламино(С16)-алкиламиногруппу, N-[ди(С16)алкиламино(С16)алкил]-N-[гидрокси(С16)алкил]аминогруппу, гидрокси(С16)алкил-(С37)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С37)циклоалкил(С16)алкил]аминогруппу, (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкиламиногруппу, оксо(С37)гетероциклоалкил-(С16)алкиламиногруппу, (С16)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С16)-алкиламиногруппу, (С16)алкилгетероарил(С16)алкиламиногруппу, С26-алкилкарбониламиногруппу, N-[(С16)алкил]-N-[(С26)алкилкарбонил]-аминогруппу, (С26)алкилкарбониламино(С16)алкил, С36-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(С36)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(С16)алкил]-N-[(С37)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, С26-алкоксикарбонил(С16)-алкиламиногруппу, С16-алкиламинокарбониламиногруппу, C16-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С16)алкил]-N-[(С16)алкилсульфонил]-аминогруппу, бис[(С16)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С16)алкил]-N-[карбокси(С16)алкил]аминогруппу, карбокси(С37)циклоалкиламиногруппу, карбокси-(С37)циклоалкил(С16)алкиламиногруппу, формил, С26-алкилкарбонил, (С37)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (С26)-алкилкарбонилокси(С16)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, С26-алкоксикарбонил, С26-алкоксикарбонил(С16)алкил, морфолинил(С1-C6)-алкоксикарбонил, С26-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С16)алкил-Ω, аминокарбонил, C16-алкиламинокарбонил, гидрокси(С16)алкиламинокарбонил, ди(С16)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С16)алкил, аминосульфонил, ди(С16)алкиламиносульфонил, (С16)алкилсульфоксиминил и [(С16)алкил][N-(C16)алкил]сульфоксиминил.

Примеры предпочтительных заместителей для R11 включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)-(метил)пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)-бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутил-метиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)-пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметил-аминогруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этиленкарбонил)-аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Обычно R11 обозначает C1-C6-алкил, С26-алкинил, арил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкиларил-, гетероарил-(С37)гетероциклоалкил-, (С37)циклоалкилгетероарил-, (С37)циклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С47)-циклоалкенилгетероарил-, (С49)бициклоалкилгетероарил-, (С37)-гетероциклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)спирогетероциклоалкил-гетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Чаще R11 обозначает галоген; или R11 обозначает арил или (С37)гетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В первом варианте осуществления R11 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает бром.

Во втором варианте осуществления R11 обозначает цианогруппу.

В третьем варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный С16-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный этил.

В четвертом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный С26-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный бутинил.

В пятом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный фенил.

В шестом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный С37-гетероциклоалкил.

В седьмом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный С37-гетероциклоалкенил.

В восьмом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R11 обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В девятом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.

В десятом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный гетероарил(С37)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.

В одиннадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (С37)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-.

В двенадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (С47)циклоалкенилгетероарил-.

В тринадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-.

В четырнадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.

В пятнадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкенилгетероарил-.

В шестнадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (С49)-гетеробициклоалкилгетероарил-.

В семнадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (С49)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.

В восемнадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (С37)-циклоалкил(С16)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.

В девятнадцатом варианте осуществления R11 обозначает необязательно замещенный (С49)-бициклоалкилгетероарил-.

Предпочтительно, если R11 обозначает бром или цианогруппу; или R11 обозначает этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклогексенил-пиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанил-пиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]-октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинил-пиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил-пиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]-гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]-нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]-октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2,4,8-триазаспиро[4.5]-деканилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Иллюстративно R11 обозначает бром; или R11 обозначает фенил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил или морфолинилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные примеры необязательных заместителей для R11 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С16)алкил, цианогруппу, циано(С16)алкил, нитро(С16)алкил, C16-алкил, трифторметил, трифторэтил, С26-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, C16-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С37)циклоалкилоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, С16-алкилсульфонил, (С16)алкилсульфонил(С16)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С16)алкил, C16-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, (С16)алкокси(С16)алкиламиногруппу, N-[(С16)алкил]-N-[гидрокси(С16)алкил]аминогруппу, (С26)-алкилкарбониламино(С16)алкил, С1-C6-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С1-C6)алкил]-N-[(С16)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С16)-алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С16)алкил]-N-[карбокси(С16)-алкил]аминогруппу, карбокси(С37)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С37)-циклоалкил(С16)алкиламиногруппу, формил, С26-алкилкарбонил, (C2-C6)-алкилкарбонилокси(С16)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, С26-алкоксикарбонил, С26-алкоксикарбонил(С16)алкил, морфолинил(С1-C6)-алкоксикарбонил, С26-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С16)алкил-Ω, аминокарбонил, аминосульфонил, (С16)алкилсульфоксиминил и [(С16)алкил] [N-(C16)алкил]сульфоксиминил.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R11 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C16-алкил, C1-C6-алкилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и аминосульфонил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R11 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтил-аминогруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)-аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)-аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропил-метиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Подходящие примеры предпочтительных заместителей для R11 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей метил, метилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и аминосульфонил.

В предпочтительном варианте осуществления R11 замещен группой гидрокси(С16)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 замещен группой гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.

Выбранные значения R11 включают бром, цианогруппу, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, аминометилфенил, аминоизопропил-фенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (метоксикарбонил)(метил)пирролидинил, оксопиперидинил, этоксикарбонил-пиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,б-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,б-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)-амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропил-тиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)(трифторэтокси)-пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)-пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламино-пиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбокси-циклобутилоксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонил-пиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламино-пиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметиламинопиримидинил, ацетоксиизопропил-пиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметил-фенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбокси-циклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламино-метилциклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)-циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)-циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]-гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)-пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)-пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинил-пиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтил-пиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинил-пиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинил-пиридинил,морфолинилпиридинил,тиоморфолинилпиридинил, оксо-тиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанил-пиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)-азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинил-пиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонил-пирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинил-пиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)-(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)-пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинил-пиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)-пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинил-пиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)-(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинил-пиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметил-пиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)-пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинил-пиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)-(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)-пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинил-пиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)-(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)-пиперидинилпиримидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинил-пиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метил-сульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонил-пиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинил-пиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинил-пиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинил-пиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинил-пиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолил-метилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинил-пиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинил-пиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметил-морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолини-лпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанил-пиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)-пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)пиримидинил, (метил)(оксо)-диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]-гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло-[4.1.0]гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]-нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]- нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]-гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил.

Иллюстративные значения R11 включают бром, аминосульфонилфенил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил-пиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинил-пиримидинил и морфолинилпиримидинил.

Типичные примеры необязательных заместителей для R12 включают С26-алкоксикарбонил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R12 включают этоксикарбонил.

В первом варианте осуществления R12 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R12 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R12 обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R12 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R12 обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R12 обозначает необязательно замещенный C16-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R12 обозначает незамещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R12 обозначает незамещенный этил. В другом воплощении этого варианта осуществления R12 обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил.

Типичные значения R12 включают водород, фтор, хлор, трифторметил, метил и этоксикарбонилэтил.

Обычно R15 и R16 могут независимо обозначать водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, третбутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.

Типичные значения R15 включают водород, галоген, С16-алкил, трифторметил, С16-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.

В первом варианте осуществления R15 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R15 обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления R15 обозначает фтор. Во втором воплощении этого варианта осуществления R15 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R15 обозначает С16-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R15 обозначает метил. В четвертом варианте осуществления R15 обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R15 обозначает С16-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R15 обозначает метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R15 обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления R15 обозначает трифторметоксигруппу.

Выбранные значения R15 включают водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.

Типичные значения R16 включают водород, галоген, цианогруппу, C1-C6-алкил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.

В первом варианте осуществления R16 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R16 обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления R16 обозначает фтор. Во втором воплощении этого варианта осуществления R16 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R16 обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R16 обозначает C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R16 обозначает метил. В пятом варианте осуществления R16 обозначает трифторметил. В шестом варианте осуществления R16 обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления R16 обозначает аминогруппу.

Выбранные значения R16 включают водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.

В предпочтительном варианте осуществления R16 присоединен к фенильному кольцу в пара-положении по отношению к фрагменту R15.

Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIA), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIB), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

V обозначает C-R22 или N;

R21 обозначает водород, галоген, галоген(С16)алкил, цианогруппу, С16-алкил, трифторметил, С26-алкенил, С26-алкинил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, С16-алкоксигруппу, (С16)алкокси-(С16)алкил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С37)циклоалкилоксигруппу, С16-алкилтиогруппу, С16-алкилсульфонил, (С16)алкилсульфонил(С16)алкил, аминогруппу, амино-(С16)алкил, C16-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, (C16)-алкокси(С16)алкиламиногруппу, N-[(С16)-алкил]-N-[гидрокси(С16)-алкил]аминогруппу, С26-алкилкарбониламиногруппу, (С26)-алкилкарбониламино-(С16)алкил, С26-алкоксикарбонил аминогруппу, N-[(C16)алкил]-N-[карбокси(С16)алкил]аминогруппу, карбокси(С37)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(С37)циклоалкил(С16)алкиламиногруппу, С16-алкилсульфониламиногруппу, С16-алкилсульфониламино(С16)алкил, формил, С26-алкилкарбонил, (С26)алкилкарбонилокси(С16)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, С26-алкоксикарбонил, морфолинил(С16)алкоксикарбонил, С66-алкоксикарбонил (С16)алкил, С16-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, С16-алкиламинокарбонил, ди(С16)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С16-алкиламиносульфонил, ди(С16)алкиламиносульфонил, (С1б)алкилсульфоксиминил или [(C16)-алкил][N-(С16)алкил]-сульфоксиминил; или R21 обозначает (С37)-циклоалкил, (С37)циклоалкил(С16)алкил, (С47)циклоалкенил, (С49)-бициклоалкил, (С37)гетероциклоалкил, (С37)гетероциклоалкенил, (С49)-гетеробициклоалкил или (С49)спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

R22 обозначает водород, галоген или С16-алкил;

R23 обозначает водород, С16-алкил, трифторметил или C16-алкоксигруппу; и

Е, Q, Z, R12, R15 и R16 являются такими, как определено выше.

В одном варианте осуществления V обозначает C-R22. В другом варианте осуществления V обозначает N.

Обычно R21 обозначает водород, галоген, галоген(C16)алкил, цианогруппу, C16-алкил, трифторметил, С26-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, C16-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С37)циклоалкилоксигруппу, С16-алкилтиогруппу, С16-алкилсульфонил, аминогруппу, C1б-алкиламиногруппу, ди(С16)-алкиламиногруппу, (С16)алкокси(С16)алкиламиногруппу, N-[(С16)алкил]-N-[гидрокси(С16)алкил]-аминогруппу, N-[(С16)алкил]-N-[карбокси(С16)-алкил]аминогруппу, карбокси(С37)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С37)циклоалкил(С1-C6)алкиламиногруппу, C16-алкилсульфониламиногруппу, (С26)алкилкарбонилокси(С16)алкил, карбоксигруппу, морфолинил(С1-C6)-алкоксикарбонил, С26-алкоксикарбонил(С16)алкил или С26-алкоксикарбонилметилиденил; или R21 обозначает (С37)циклоалкил, (С37)-циклоалкил-(С16)алкил, (С47)циклоалкенил, (С49)бициклоалкил, (С37)-гетероциклоалкил, (С49)гетеробициклоалкил или (С49)спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R21 обозначает (С37)гетероциклоалкил и эта группа необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R21 обозначает необязательно замещенную (С37)циклоалкильную группу, то типичные значения включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R21 обозначает необязательно замещенную (С37)циклоалкил(С16)алкильную группу, то типичным значением является циклогексилметил и эта группа необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R21 обозначает необязательно замещенную (С47)циклоалкенильную группу, то типичные значения включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R21 обозначает необязательно замещенную (С49)бициклоалкильную группу, то типичные значения включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R21 обозначает необязательно замещенную (С37)гетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил и тиадиазепанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R21 обозначает необязательно замещенную (C37)гетероциклоалкенильную группу, то типичным значением является необязательно замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.

Если R21 обозначает необязательно замещенную (С49)гетеробициклоалкильную группу, то типичные значения включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]-октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]-октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R21 обозначает необязательно замещенную (С49)-спирогетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]-гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро-[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]-деканил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Иллюстративно R21 обозначает гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, метоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метиламиногруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу или этоксикарбонилэтил; или R21 обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, циклогексенил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[2.2.2]-октанил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]-нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил или 2-азаспиро-[3.3]гептанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R21 обозначает пиперидинил, пиперазинил или морфолинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R21, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(С16)алкил, цианогруппу, циано-(С16)алкил, нитрогруппу, нитро(С16)алкил, С16-алкил, трифторметил, трифторэтил, С26-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, C16-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С16-алкилтиогруппу, С16-алкилсульфонил, (С16)алкилсульфонил(С16)алкил, оксогруппу, аминогруппу, C16-алкиламиногруппу, ди(С16)-алкиламиногруппу, С26-алкилкарбониламиногруппу, (С26)-алкилкарбониламино-(С16)алкил, С26-алкоксикарбониламиногруппу, С16-алкилсульфониламиногруппу, формил, С26-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, С26-алкоксикарбонил, морфолинил-(С16)-алкоксикарбонил, С26-алкоксикарбонил(С16)алкил, С26-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С16)алкил-Ω, аминокарбонил, C16-алкиламинокарбонил, ди(С16)-алкиламинокарбонил, аминосульфонил, ди(С16)алкиламиносульфонил, (С16)алкилсульфоксиминил и [(С16)алкил][N-(C16)алкил]сульфоксиминил.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R21 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C16-алкил, С16-алкилсульфонил, оксогруппу и карбоксигруппу.

Подходящие примеры конкретных заместителей для R21, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, фторметил, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, этоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, морфолинилэтоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметилиденил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Выбранные примеры конкретных заместителей для R21 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей метил, метилсульфонил, оксогруппу и карбоксигруппу.

Обычно R21 обозначает водород, фтор, фторизопропил, цианогруппу, метил, трифторметил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтил-аминогруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, этоксикарбонилэтил, фторметилциклопропил, ацетиламинометилциклопропил, гидроксициклобутил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, (карбокси)(метил)циклогексил, (карбокси)(гидрокси)циклогексил, карбоксиметилциклогексил, этоксикарбонилциклогексил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексил, карбоксициклогексилметил, карбоксициклогексенил, этоксикарбонилциклогексенил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанил, карбоксибицикло-[2.2.2]октанил, фтороксетанил, гидроксиоксетанил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)-(метил)азетидинил, карбоксиазетидинил, (трет-бутоксикарбонил)-(гидрокси)азетидинил, тетразолилазетидинил, гидрокситетрагидрофуранил, пирролидинил, гидроксипирролидинил, карбоксипирролидинил, (карбокси)-(метил)пирролидинил, карбоксиметилпирролидинил, этоксикарбонил-пирролидинил, фтортетрагидропиранил, гидрокситетрагидропиранил, пиперидинил, дифторпиперидинил, (циано)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинил, метилсульфонилпиперидинил, оксопиперидинил, (формил)(метил)пиперидинил, ацетилпиперидинил, карбоксипиперидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (карбокси)(этил)пиперидинил, (карбокси)-(трифторметил)пиперидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинил, (амино)(карбокси)пиперидинил, карбоксиметилпиперидинил, метоксикарбонил-пиперидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этил)(метоксикарбонил)-пиперидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинил, (метокси)-(метоксикарбонил)пиперидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)-пиперидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)-пиперидинил, этоксикарбонилметилпиперидинил, метилсульфонил-аминокарбонилпиперидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинил, тетразолилпиперидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинил, аминосульфонилпиперидинил, пиперазинил, цианоэтилпиперазинил, трифторэтилпиперазинил, метилсульфонилпиперазинил, метилсульфонилэтилпиперазинил, оксопиперазинил, ацетилпиперазинил, карбоксипиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, карбоксиметилпиперазинил, карбоксиэтил-пиперазинил, этоксикарбонилметилпиперазинил, этоксикарбонилэтил-пиперазинил, тетразолилметилпиперазинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, диметилморфолинил, гидроксиметилморфолинил, карбоксиморфолинил, (карбокси)(метил)-морфолинил, карбоксиметилморфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, карбоксиазепанил, карбоксиоксазепанил, оксодиазепанил, (метил)(оксо)диазепанил, диоксотиадиазепанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло-[3.1.0]гексанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]-гептанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, (гидрокси)(метил)-(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-3,б-диазабицикло[3.2.2]нонанил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро-[2.3]гексанил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]-нонанил или (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.

Иллюстративные значения R21 включают карбоксипиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, оксопиперазинил и морфолинил.

В предпочтительном варианте осуществления R21 обозначает гидрокси(С16)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R21 обозначает гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.

Обычно R22 обозначает водород или C16-алкил.

Предпочтительно, если R22 обозначает водород, хлор или метил.

Обычно R22 обозначает водород или метил.

В одном варианте осуществления R22 обозначает водород. В другом варианте осуществления R22 обозначает C16-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R22 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R22 обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R22 обозначает хлор.

Обычно R23 обозначает водород или С16-алкил.

Предпочтительно, если R23 обозначает водород, метил, трифторметил или метоксигруппу.

Обычно R23 обозначает водород или метил.

В одном варианте осуществления R23 обозначает водород. В другом варианте осуществления R23 обозначает С16-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R23 обозначает трифторметил. В дополнительном варианте осуществления, R23 обозначает C16-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу.

Предпочтительные подгруппы соединений формулы (IIB), приведенной выше, представлены соединениями (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) и (IIL), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

Т обозначает -СН2- или -СН2СН2-;

U обозначает С(О) или S(O)2;

W обозначает О, S, S(O), S(O)2, S(O)(NR6), N(R31) или C(R32)(R33);

-M- обозначает -СН2- или -СН2СН2-;

R31 обозначает водород, циано(С16)алкил, С16-алкил, трифторметил, трифторэтил, С16-алкилсульфонил, (С16)алкилсульфонил (С16)алкил, формил, С26-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, С26-алкоксикарбонил, С26-алкоксикарбонил(С16)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(С16)алкил-Ω, аминокарбонил, С16-алкиламинокарбонил, ди(С16)алкиламинокарбонил, аминосульфонил или ди(С16)алкиламиносульфонил;

R32 обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, С16-алкилсульфонил, формил, С26-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, С26-алкоксикарбонил, С26-алкоксикарбонил(С16)алкил, аминосульфонил, (С16)алкилсульфоксиминил, [(С16)алкил][N-(С16)алкил]сульфоксиминил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(С16)алкил-Ω;

R33 обозначает водород, галоген, C1-C6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси-(С16)алкил, C16-алкоксигруппу, аминогруппу или карбоксигруппу;

R34 обозначает водород, галоген, галоген(С16)алкил, гидроксигруппу, С16-алкоксигруппу, С16-алкилтиогруппу, С16-алкилсульфинил, С16-алкилсульфонил, аминогруппу, С16-алкиламиногруппу, ди(С16)-алкиламиногруппу, (С26)алкилкарбониламиногруппу, (С26)алкил-карбониламино(С16)алкил, (С16)алкилсульфониламиногруппу или (С16)алкилсульфониламино(С16)алкил; и

V, Е, Q, Z, R6, R12, R15, R16, R23 и Ω являются такими, как определено выше.

В первом варианте осуществления Т обозначает -СН2-. Во втором варианте осуществления Т обозначает -СН2СН2-.

В первом варианте осуществления U обозначает С(О). Во втором варианте осуществления U обозначает S(O)2-

Обычно W обозначает О, S(O)2, N(R31) или C(R32)(R33).

Обычно W обозначает О, N(R31) или C(R32)(R33).

В первом варианте осуществления W обозначает О. Во втором варианте осуществления W обозначает S. В третьем варианте осуществления W обозначает S(O). В четвертом варианте осуществления W обозначает S(O)2. В пятом варианте осуществления W обозначает S(O)(NR6). В шестом варианте осуществления W обозначает N(R31). В седьмом варианте осуществления W обозначает C(R32)(R33).

В одном варианте осуществления -M- обозначает -СН2-. В другом варианте осуществления -M- обозначает -СН2СН-.

Обычно R31 обозначает водород, циано(С16)алкил, С16-алкил, трифторметил, трифторэтил, С16-алкилсульфонил, (С16)алкилсульфонил(С16)алкил, формил, С26-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, С26-алкоксикарбонил, С26-алкоксикарбонил-(С16)алкил, тетразолил(С16)алкил, аминокарбонил, C16-алкиламинокарбонил, ди(С1-C6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С16-алкиламиносульфонил или ди(С16)алкиламиносульфонил.

Предпочтительно, если R31 обозначает С16-алкилсульфонил.

Типичные значения R31 включают водород, цианоэтил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолилметил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.

Предпочтительным значением R31 является метилсульфонил.

Обычно R32 обозначает галоген, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, С26-алкоксикарбонил, С26-алкоксикарбонил(С16)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(С16)алкил-Ω.

Обычно R32 обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, С16-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, С26-алкоксикарбонил, С26-алкоксикарбонил(С16)алкил, аминосульфонил, (С16)алкилсульфоксиминил, [(С16)алкил][N-(С16)алкил]сульфоксиминил, (С16)алкилсульфониламинокарбонил, (С26)алкилкарбониламиносульфонил, (С16)алкоксиаминокарбонил, тетразолил или гидроксиоксадиазолил.

Типичные значения R32 включают водород, фтор, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил и гидроксиоксадиазолил.

В выбранном варианте осуществления R32 обозначает карбоксигруппу.

Обычно R33 обозначает водород, галоген или C16-алкил.

Предпочтительно, если R33 обозначает водород или С16-алкил.

Выбранные значения R33 включают водород, фтор, метил, этил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, аминогруппу и карбоксигруппу.

Предпочтительные значения R33 ключают водород и метил.

В первом варианте осуществления R33 бозначает водород. Во втором арианте осуществления R33 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R33 обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R33 обозначает C16-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R33 обозначает метил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R33 обозначает этил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R33 обозначает изопропил. В четвертом варианте осуществления R33 обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R33 обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления R33 обозначает гидрокси(С16)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R33 обозначает гидроксиметил. В седьмом варианте осуществления R33 обозначает С16-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R33 обозначает метоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R33 обозначает аминогруппу. В девятом варианте осуществления R33 обозначает карбоксигруппу.

В первом варианте осуществления R34 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R34 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R34 обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R34 обозначает галоген(С16)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R34 обозначает фторметил. В четвертом варианте осуществления R34 обозначает гидроксигруппу. В пятом варианте осуществления R34 обозначает С16-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R34 обозначает С16-алкилтиогруппу, предпочтительно метилтиогруппу. В седьмом варианте осуществления R34 обозначает C1-C6-алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил. В восьмом варианте осуществления R34 обозначает С16-алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил. В девятом варианте осуществления R34 обозначает аминогруппу. В десятом варианте осуществления R34 обозначает С16-алкиламиногруппу, предпочтительно метиламиногруппу. В одиннадцатом варианте осуществления R34 обозначает ди(С16)алкиламиногруппу, предпочтительно диметиламиногруппу. В двенадцатом варианте осуществления R34 обозначает (С26)алкилкарбониламиногруппу, предпочтительно ацетиламиногруппу. В тринадцатом варианте осуществления R34 обозначает (С26)алкилкарбониламино(С16)алкил, предпочтительно ацетиламинометил. В четырнадцатом варианте осуществления R34 обозначает (С16)алкилсульфониламиногруппу, предпочтительно метилсульфониламиногруппу. В пятнадцатом варианте осуществления R34 обозначает (С16)алкилсульфониламино(С16)алкил, предпочтительно метилсульфониламинометил.

Обычно R34 обозначает водород, галоген, галоген(С16)алкил, гидроксигруппу или (С26)алкилкарбониламино(С16)алкил.

Выбранные значения R34 включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу и ацетиламинометил.

Предпочтительные значения R34 включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу и ацетиламинометил.

Предпочтительно, если R34 обозначает водород или гидроксигруппу.

Альтернативный подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIM), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

Е, Q, Z, W, R12, R15, R16 и R21 являются такими, как определено выше.

В случае конкретно определенной формулы (IIM) фрагмент W предпочтительно обозначает О, S или N-R31 более предпочтительно S или N-R31.

Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и их совместные кристаллы.

Соединения, предлагаемые настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения; и онкологические нарушения.

Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (SLE), псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, полимиозит, склеродермию, рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его олигосуставный и полисуставный типы), анемию при хроническом заболевании (ACD), болезнь Стилла (возникающую в юношестве и/или у взрослых), болезнь Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (AKI; включая индуцированную цисплатином AKI), диабетическую нефропатию (DN), обструктивную уропатию (включая индуцированную цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (LN), болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и воспаление тонкокишечного резервуара), пузырчатку, атонический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению, самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение хрящей, фиброзные нарушения (включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна) и отторжение трансплантата органа (включая отторжение аллотрансплантата почки).

Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.

Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения (включая эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции TNFα также можно применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. J.J. Wu et al., JAMA 2013, 309, 2043-2044).

Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулино-зависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.

Офтальмологические нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита и кератита.

Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфойдным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (CML), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (CLL), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелогенный лейкоз (AML), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, MALT1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц. Модуляторы функции TNFα также можно использовать для повышения безопасности активного противоракового воздействия TNF (см. F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).

Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.

Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.

Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.

Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.

Соединения формулы (I) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например, в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например, в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.

В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (I) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.

В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.

При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или более разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.

В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.

В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением рН стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например, фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.

В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например, от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.

При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, например, противовоспалительным средством, таким как метотрексат или преднизолон.

Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Е обозначает -СН2-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Y-CHO с соединением формулы (III):

в которой Q, Y, Z, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше; в присутствии триэтилсилана и кислоты.

Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, хлорированном растворителе, таком как дихлорметан. Кислота, использующаяся в реакции, предпочтительно является органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.

Промежуточные продукты формулы (III), приведенной выше, можно получить по двустадийной методике, которая включает (i) реакцию соединения формулы H2N-L1 с соединением формулы (IV):

в которой Q, Z, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, и L1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу; и (ii) обработку основанием.

Отщепляющаяся группа L1 обычно представляет собой арилсульфонатный фрагмент, например, 2,4,6-триметилбензолсульфонат.

Стадию (i) обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, С14-алканоле, таком как этанол.

Стадию (ii) обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например С14-алканоле, таком как этанол. Основанием, использующимся в реакции, предпочтительно является неорганическое основание, например, карбонат щелочноземельного металла, такой как карбонат калия.

Промежуточные продукты формулы (IV), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы H-C≡C-Q-Z с соединением формулы (V):

в которой Q, Z, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше; в присутствии катализатора на основе переходного металла.

Катализатор на основе переходного металла, использующийся в указанной выше реакции, предпочтительно представляет собой комплекс палладия, такой как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в присутствии соли меди(I), например, йодида меди(I), и основания, предпочтительно органического основания, такого как триэтиламин.

Если их нет в продаже, то исходные вещества формулы (V) можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах, или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.

Следует понимать, что любое соединение формулы (I), первоначально полученной по любой из приведенных выше методик, можно, если это целесообразно, затем превратить в другое соединение формулы (I) по методикам, известным в данной области техники. Например, соединение формулы (I), в которой Е обозначает -С(О)- можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -СН(ОН)- путем обработки восстановительным реагентом, таким как борогидрид натрия.

Соединение формулы (I), в которой Е обозначает -СН(ОН)- можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -СН2- путем нагревания с элементарным йодом и фосфиновой кислотой в уксусной кислоте; или путем обработки триэтилсиланом и кислотой, например органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или кислотой Льюиса, такой как диэтилэфират трифторида бора; или путем обработки хлортриметилсиланом и йодидом натрия; или по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилбромидом; и (ii) обработку полученного таким образом продукта катализатором на основе переходного металла, например гидратом (2,2'-бипиридин)дихлоррутения(II), в присутствии диэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилата (эфир Ханша) и основания, например органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин.

Соединение формулы (I), в которой Е обозначает -СН2- можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -CH(CH3)- путем обработки метилгалогенидом, например метилйодидом, в присутствии основания, такого как гексаметилдисилазид лития.

Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, например гидрида натрия или оксида серебра. Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СН2ОН, можно арилировать по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного подходящим арил- или гетероарилгидроксидом. Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СН2ОН можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -CH2S-Z, по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного соединением формулы Z-SH, обычно в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат калия. Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СН2ОН можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -CH2CN, по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного цианидом, таким как цианид натрия. Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее фторзамещенное соединение путем обработки диэтиламинотрифторидом серы (DAST) или бис(2-метоксиэтил)аминотрифторидом серы (BAST). Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее дифторзамещенное соединение по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку окислительным реагентом, например, диоксидом марганца; и (ii) обработку полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью DAST.

Соединение формулы (I), можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом, обычно при повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил; или при температуре окружающей среды в присутствии основания, например карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, например дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Альтернативно, соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилтозилатом в присутствии основания, например неорганического основания, такого как гидрид натрия, или органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно метилировать путем обработки формальдегидом в присутствии восстановительного реагента, например триацетоксиборогидрида натрия.

Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно ацилировать путем обработки подходящим хлорангидридом кислоты, например ацетилхлоридом, или подходящим ангидридом карбоновой кислоты, например уксусным ангидридом, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.

Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен C1-C6-алкилсульфонильной группой, например метилсульфонильной группой, путем обработки подходящим C1-C6-алкилсульфонилхлоридом, например метансульфонилхлорид, или подходящим ангидридом C16-алкилсульфоновой кислоты, например ангидридом метансульфоновой кислоты, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.

Соединение формулы (I), замещенное аминогруппой (-NH2), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное C1-C6-алкилсульфониламиногруппой, например метилсульфониламиногруппой или бис[(С16)алкилсульфонил]аминогруппой, например бис(метилсульфонил)-аминогруппой, путем обработки подходящим C16-алкилсульфонил-галогенидом, например C16-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид. Аналогичным образом, соединение формулы (I), замещенное гидроксигруппой (-ОН), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное С16-алкилсульфонилоксигруппой, например метилсульфонилоксигруппой, путем обработки подходящим C1-C6-алкилсульфонилгалогенидом, например C16-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид.

Соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S(O)- можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)2-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Альтернативно, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)2, путем обработки оксоном® (пероксимоносульфат калия).

Соединение формулы (I), содержащее ароматический атом азота, можно превратить в соответствующее N-оксидное производное путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой.

Бромфенильное производное формулы (I) можно превратить в соответствующее необязательно замещенное 2-оксопирролидин-1-илфенильное или 2-оксооксазилидин-3-илфенильное производное путем обработки пирролидин-2-оном или оксазолидин-2-оном, или его надлежащим образом замещенным аналогом. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии йодида меди(I), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина и неорганического основания, такого как карбонат калия.

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает галоген, например бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, полученным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), или комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, или фосфат калия.

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает галоген, например бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный арильный, гетероарильный или гетероциклоалкенильный фрагмент, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с бис(пинаколято)дибором или бис(неопентилгликолято)-дибором; и (ii) реакцию полученного таким образом соединения с соответствующим образом функционализированным галоген- или тозилоксизамещенным арильным, гетероарильным или гетероциклоалкенильным производным. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий(II) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан. Стадию (ii) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)-циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия.

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный С26-алкинильный фрагмент, путем обработки соответствующим образом замещенным алкиновым производным, например, 2-гидроксибут-3-ином. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), обычно в присутствии йодида меди(I) и основания, например органического основания, такого как триэтиламин.

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает галоген, например бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), обычно в присутствии йодида меди(I) и основания, например органического основания, такого как N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (TMEDA).

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает 2-(метоксикарбонил)-этил, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с метилакрилатом; и (ii) каталитическое гидрирование полученного таким образом алкенильного производного, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например палладием на древесном угле, в атмосфере водорода. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например ацетата палладия(II) или бис(дибензилиденацетон)палладия(0), и реагента, такого как три(орто-толил)фосфин.

Обычно соединение формулы (I), содержащее группу -С=С-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее группу -СН-СН-, с помощью каталитического гидрирования, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например палладием на древесном угле, в атмосфере водорода, необязательно в присутствии основания, например гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия.

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает 6-метоксипиридин-3-ил можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, путем обработки пиридингидрохлоридом; или путем нагревания с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Путем использования аналогичной методики соединение формулы (I), в которой R1 обозначает 6-метокси-4-метилпиридин-3-ил можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает 4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил; и соединение формулы (I), в которой R1 обозначает 6-метокси-5-метилпиридин-3-ил можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает 3-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил.

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает 2-оксопиперидин-5-ил, с помощью каталитического гидрирования, обычно путем обработки водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как оксид платины(IV).

Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например, С26-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-СО2Н), путем обработки кислотой, например неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота.

Соединение формулы (I), содержащее N-(трет-бутоксикарбонильный) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент N-H, путем обработки кислотой, например неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.

Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например, С26-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, альтернативно можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-СО2Н), путем обработки основанием, например, гидроксидом щелочного металла, выбранным из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; или органическим основанием, таким как метоксид натрия или этоксид натрия.

Соединение формулы (I), содержащее карбоксигруппу (-СО2Н), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее амидный фрагмент, путем обработки подходящим амином в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.

Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СН3)(ОН)-, путем обработки метилмагнийбромидом. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(CF3)(ОН)-, путем обработки (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия. Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CH2NO2)(OH)-, путем обработки нитрометаном.

Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее формильный (-СНО) фрагмент, путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина. Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу, путем обработки окислительным реагентом, таким как тетрапропиламмонийперрутенат.

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, такой что заместитель связан с остальной частью молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (I), в которой R1 обозначает галоген, например, бром, с подходящим соединением формулы R1-H [например, 1-(пиридин-3-ил)пиперазином или морфолином]. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), в присутствии лиганда для аминирования, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos) или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (BINAP) и основания, например неорганического основания, такого как трет-бутоксид натрия. Альтернативно, реакцию можно провести с использованием диацетата палладия, в присутствии реагента, такого как [2',6'-бис(пропан-2-илокси)бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан и основания, например неорганического основания, такого как карбонат цезия.

Соединение формулы (I), содержащее оксогруппу, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее этоксикарбонилметилиденовый фрагмент, путем обработки триэтилфосфоноацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия.

Соединение формулы (IIB), в которой R21 обозначает этенил можно получить по реакции соединения формулы (IIB), в которой R21 обозначает галоген, например, хлор, с винилтрифторборатом калия. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), и основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.

Соединение формулы (IIB), в которой R21 обозначает галоген, например, хлор, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R21 обозначает необязательно замещенный С47-циклоалкенильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной циклоалкенилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, образованным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например неорганического основания, такого как карбонат калия.

Соединение формулы (IIB), в которой R21 обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, такой что заместитель связан с остальной частью молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (IIB), в которой R21 обозначает галоген, например хлор, с подходящим соединением формулы R21-Н [например, 2-метоксиэтиламином, N-метил-L-аланином, 2-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 3-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 1-(аминометил)циклопропан-карбоновой кислотой, метилазетидин-3-карбоксилатом, пирролидин-3-олом, пирролидин-3-карбоновой кислотой, пиперидин-2-карбоновой кислотой, пиперидин-3-карбоновой кислотой, 4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидином, пиперазином, 1-(метилсульфонил)пиперазином, пиперазин-2-оном, 2-(пиперазин-1-ил)пропановой кислотой, морфолином, морфолин-2-карбоновой кислотой, тиоморфолином, тиоморфолин-1,1-диоксидом, 1,4-диазепан-5-оном, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном или соответствующим образом замещенным азаспироалканом], необязательно в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин и/или 1-метил-2-пирролидинон, или пиридин, или неорганического основания, такого как карбонат калия.

Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.

Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (I), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например, соли можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (I), например, рацемата с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например, путем кристаллизации и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (I) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического биологического превращения, например, гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения.

В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

По данным описанного ниже исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного ниже, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα. Кроме того, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют индуцированную с помощью TNFα активацию NF-κВ при исследовании репортерного гена, описанном ниже.

Анализ поляризации флуоресценции

Получение соединения (А)

1-(2,5-Диметилбензил)-6-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол - ниже в настоящем изобретении называющееся "соединением (А)" - можно получить по методике, описанной в примере 499 в WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.); или по аналогичной методике.

Получение флуоресцирующего конъюгата

Соединение (А) (27,02 мг, 0,0538 ммоля) растворяли в DMSO (2 мл). 5-(-6)-Карбоксифлуоресцеинсукциниловый эфир (24,16 мг, 0,0510 ммоля) (Invitrogen catalogue number: С1311) растворяли в DMSO (1 мл) и получали ярко-желтый раствор. Эти два раствора смешивали при комнатной температуре, смесь приобретала красный цвет. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Вскоре после смешивания отбирали аликвоту объемом 20 мкл и разбавляли в 80:20 смеси АсОН : H2O для анализа с помощью ЖХ-МС с использованием системы 1200RR-6140 LC-MS. На хроматограмме обнаружены 2 близких по времени элюирования пика при временах удерживания, равных 1,42 и 1,50 мин, оба отвечающих массе (М+Н)+=860,8 ат.ед. массы, соответствующие двум продуктам, образовавшимся с 5- и 6-замещенными карбоксифлуоресцеиновой группой. Другой пик при времени удерживания, равном 2,21 мин, соответствовал массе (М+Н)+=502,8 ат.ед. массы, соответствующему соединению (А). Не обнаружены пики непрореагировавшего 5(-6)карбоксифлуоресцеинсукцинилового эфира. Площади пиков составляли 22,0%, 39,6% и 31,4% для трех сигналов, что указывало на равную 61,6% степень превращения этих двух изомеров искомого флуоресцирующего конъюгата в этот момент времени. Дополнительные аликвоты объемом 20 мкл отбирали через несколько часов и затем после перемешивания в течение ночи, разбавляли, как и выше, и анализировали с помощью ЖХ-МС. В эти моменты времени степень превращения была найдена равной 79,8% и 88,6% соответственно. Смесь очищали с помощью препаративной системы ВЭЖХ с УФ-детектированием. Объединенные очищенные фракции сушили вымораживанием для удаления избытка растворителя. После сушки вымораживанием выделяли оранжевое твердое вещество (23,3 мг), эквивалентное 0,027 ммоля флуоресцирующего конъюгата, что соответствовало полному выходу реакции и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ, равному 53%.

Ингибирование связывания флуоресцирующего конъюгата с TNFα

Соединения исследовали при 10 концентрациях, начиная с 25 мкМ, при конечной концентрации DMSO при анализе, равной 5%, путем предварительного инкубирования с TNFα в течение 60 мин при температуре окружающей среды в 20 мМ Tris (Tris - трис(гидроксиметиламинометан)), 150 мМ NaCl, 0,05% Tween 20, затем добавляли флуоресцирующий конъюгат и дополнительно инкубировали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Конечные концентрации TNFα и флуоресцирующего конъюгата равнялись 10 нМ и 10 нМ соответственно при полном объеме исследуемого раствора, равном 25 мкл. Планшеты считывали в считывающем устройстве для планшетов, способном регистрировать поляризацию флуоресценции (например, в считывающем устройстве Analyst НТ; или в считывающем устройстве Envision). Значение IC50 рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.

По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции все соединения прилагаемых примеров обладали значениями IC50, равными 50 мкМ или менее.

Исследование репортерного гена

Ингибирование индуцированной с помощью TNFα активации NF-κВ

Стимулирование клеток HEK-293 с помощью TNFα приводит к активации пути NF-κВ. Линию репортерных клеток, использующуюся для определения активности TNFα, приобретали у фирмы InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L является линией стабильных трансфицированных клеток HEK-293, экспрессирующих SEAP (секретированная эмбриональная щелочная фосфатаза) под контролем IFNβ минимального промотора, слитого с пятью связывающими центрами NF-κВ. Секретирование SEAP этими клетками стимулируется зависимым от концентрации образом с помощью TNFα при ЕС50, равной 0,5 нг/мл для TNFα человека. Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в DMSO (конечная концентрация DMSO при анализе равна 0,3%) с и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3-кратных серийных разведений (например, конечные концентрации, равные от 30000 нМ до 2 нМ). Разведенное соединение предварительно инкубировали с TNFα в течение 60 мин и затем помещали в 384-луночный планшет для микротитрования и инкубировали в течение 18 ч. Конечная концентрация TNFα в планшете для анализа равнялась 0,5 нг/мл. Активность SEAP определяли в надосадочной жидкости с использованием субстрата для колориметрического исследования, например, QUANTI-Blue™ или HEK-Blue™ Detection media (InvivoGen). Ингибирование в процентах для разведений соединения рассчитывали в диапазоне от контрольного DMSO и максимального ингибирования (при избытке контрольного соединения) и значения IC50 рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.

При исследовании по методике анализа репортерного гена установлено, что некоторые соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладают значениями IC50, равными 50 мкМ или менее.

ПРИМЕРЫ

Аббревиатуры

DCM: дихлорметан

EtOAc: этил ацетат

МеОН: метанол

DMSO: диметилсульфоксид

МТВЕ: трет-бутилметиловый эфир

TFA: трифторуксусная кислота

EtOH: этанол

Et2O: диэтиловый эфир

Pd(dppf)Cl2: [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)

ч: час(ы)

М: масса

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

ЖХМС: жидкостная хроматография - масс-спектрометрия

ЭР+: ионизация электрораспылением в режиме положительных ионов

ВУ: время удерживания

Номенклатура

Названия соединений получены с помощью программного обеспечения ACD/Name Batch (Network) version 11.01 и/или Accelrys Draw 4.0.

Условия проведения анализа

Аналитическая ВЭЖХ

Колонка: Waters, X Bridge, 20×2,1 мм, 2,5 мкм

Подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде + 0,1% аммиака

Подвижная фаза В: ацетонитрил + 5% растворителя А + 0,1% аммиака

Инжектируемый объем: 5,0 мкл

Скорость потока: 1,00 мл/мин

Программа градиентного режима: от 5% В до 95% В за 4 мин; выдерживание до 5,00 мин; при 5,10 мин концентрация В равна 5% вплоть до 6,5 мин

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1

(трет-Бутоксикарбониламино)-2,4,6-триметилбензолсульфонат

При перемешивании при 0°С к раствору 2,4,6-триметилбензол-1-сульфонилхлорида (4,80 г, 22,01 ммоля) и трет-бутилгидроксикарбамата (3,22 г, 24,21 ммоля) в МТВЕ (45 мл) медленно добавляли триэтиламин (3,40 мл, 24,21 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью МТВЕ (100 мл) и гексаном. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (6,44 г, 93%). δH (400 МГц, CDCl3) 7,57 (s, 1Н), 6,99 (s, 2Н), 2,68 (s, 6Н), 2,32 (s, 3Н), 1,32 (s, 9Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2

Амино-2,4,6-триметилбензолсульфонат

TFA (10 мл) охлаждали до температуры льда, затем добавляли промежуточный продукт 1 (5,0 г, 15,87 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч, затем выливали на дробленый лед. Полученный белый осадок отфильтровывали, затем промывали водой (100 мл) и сушили в вакууме и получали искомое соединение (4,1 г, количественный выход) в виде белого твердого вещества. Это вещество использовали на следующей стадии без какой-либо очистки. δH (400 МГц, CDCl3) 6,99 (s, 2Н), 5,48 (s, 2Н), 2,68 (s, 6Н), 2,32 (s, 3Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 3

4- Бром-2-(проп-1-инил)пиридин

При перемешивании раствор 4-бром-2-йодпиридина (20,0 г, 70,66 ммоля) в триэтиламине (100 мл) продували азотом в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(PPh3)Cl2 (1,23 г, 1,77 ммоля) и CuI (671 мг, 3,53 ммоля), затем смесь продували пропином в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем концентрировали в вакууме и подвергали распределению между EtOAc (10 мл) и рассолом (20 мл). Слои разделяли и водный слой подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc (10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, нейтральный оксид алюминия, 10% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (13,2 г, 95%). δH (400 МГц, CDCl3) 8,33 (d, 1Н, J 5,2 Гц), 7,53 (d, 1Н, J 2,0 Гц), 7,36 (dd, 1Н, J 5,4, 1,9 Гц), 2,08 (s, 3Н).

ЖХМС (ЭР+) 195,9 (М+Н)+ ВУ 2,23 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 4

5- Бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин

При перемешивании к раствору промежуточного продукта 3 (1,0 г, 5,10 ммоля) в МеОН (10 мл) добавляли промежуточный продукт 2 (2,19 г, 10,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем растворитель удаляли в вакууме. Полученное вещество (1,98 г) растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли K2CO3 (3,86 г, 28,05 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 44 ч, затем концентрировали в вакууме и подвергали распределению между EtOAc (10 мл) и рассолом (20 мл). Слои разделяли и водный слой подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc (10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 5% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (0,3 г, 28%). δH (400 МГц, CDCl3) 8,20 (d, 1H, J 7,4 Гц), 7,57 (dd, 1H, J 2,2, 0,9 Гц), 6,72 (dd, 1H, J 7,2, 2,1 Гц), 6,22 (s, 1H), 2,47 (s, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 5

2-(Морфолин-4-ил)пиримидин-5-илбороновая кислота

Смесь 2-хлорпиримидин-5-илбороновой кислоты (3 г, 19,0 ммоля), морфолин (1,66 мл, 19,0 ммоля) и триэтиламина (1,67 мл, 19,2 ммоля) в EtOH (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток переносили в Et2O (примерно 5 мл). Добавляли Et2O и закристаллизовавшийся триэтиламингидрохлорид отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и добавляли воду (примерно 10 мл). Смесь помещали в холодильник на 1 ч и затем полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали минимальным количеством воды и сушили с отсасыванием и получали искомое соединение (2,7 г, 68%) в виде почти белого твердого вещества. δH (DMSO-d6) 8,64 (s, 2Н), 8,08 (s, 2Н), 3,73 (m, 4Н), 3,65 (m, 4Н). ЖХМС (ЭР+) 210 (М+Н)+, ВУ 0,15 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 6

1-(5-Боронопиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота

2-Хлорпиримидин-5-илбороновую кислоту (2,00 г, 12,6 ммоля) и изонипекотиновую кислоту (1,63 г, 12,6 ммоля) суспендировали в EtOH (25 мл). Добавляли триэтиламин (1,78 мл, 12,65 ммоля) и смесь нагревали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме досуха. Добавляли воду (30 мл) и реакционную смесь перемешивали до полного растворения продукта. При выдерживании происходила кристаллизация. Смесь в течение 30 мин охлаждали в бане со льдом, затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали небольшим количеством воды и сушили с отсасыванием, затем сушили вымораживанием и получали искомое соединение (1,90 г, 60%) в виде белого твердого вещества. δH (DMSO-d6) 8,60 (s, 2Н), 8,06 (br s, 2Н), 4,60-4,52 (m, 2Н), 3,14-3,02 (m, 2Н), 2,60-2,54 (m, 1Н), 1,90-1,80 (m, 2Н), 1,55-1,39 (m, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 252 (М+Н)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7

[2-(3-Оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота

2-Хлорпиримидин-5-илбороновую кислоту (1,0 г, 6,32 ммоля) и пиперазин-2-он (1,6 г, 16,0 ммоля) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и смесь нагревали микроволновым излучением при 100°C в течение 45 мин. Надосадочную жидкость декантировали с суспензии и остаток растирали с МеОН и Et2O. Полученные твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме и получали искомое соединение (706 мг, 30%) в виде бледно-розового твердого вещества. ЖХМС: МН+ 223.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 8

трет-Бутил-4-[5-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат

В сосуд для микроволнового реактора объемом 10 мл помещали соединение примера 1 (200 мг, 0,54 ммоля), {2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}бороновую кислоту (231 мг, 0,59 ммоля) и карбонат натрия (171 мг, 1,62 ммоля) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, затем добавляли Pd(dppf)Cl2 (197 мг, 0,27 ммоля), затем повторно дегазировали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 125°C в течение 45 мин, затем разбавляли с помощью EtOAc (~20 мл) и фильтровали через целит. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью колоночной хроматографии (5-10% MeOH/DCM), и получали искомое соединение (298 мг, количественный выход). ЖХМС (ЭР+) 551,5 (М+Н)+, ВУ 3,62 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 9

3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метил-5-[2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиридин

Промежуточный продукт 8 (298 мг, 0,54 ммоля) при 0°C растворяли в смеси 4М HCl/1,4-диоксан (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь HCl/1,4-диоксан удаляли в вакууме и получали искомое соединение (205 мг, 83%, неочищенное), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ЭР+) 451,5 (М+Н)+, ВУ 3,11 мин.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 10

4- Метилпиперидин-4-карбоновая кислота

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (900 мг, 3,73 ммоля) в 1,4-диоксане (3 мл) при 0°C добавляли 4 н. раствор HCl в 1,4-диоксане (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (450 мг, 85%) в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 11

1-(5-Боронопиримидин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота

К раствору промежуточного продукта 10 (434 мг, 3,03 ммоля) в EtOH (8 мл) добавляли триэтиламин (0,76 мл, 7,59 ммоля), затем 2-хлорпиримидин-5-илбороновую кислоту (400 мг, 2,51 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 12 ч, затем концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное твердое вещество промывали водой, затем сушили и получали искомое соединение (500 мг, 74%). ЖХМС (ЭР+) 265 (М+Н)+, ВУ 0,36 мин.

ПРИМЕР 1

5-Бром-3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилпиразоло[1,5-а] пиридин

При перемешивании к раствору TFA (0,4 мл, 7,2 ммоля) и триэтилсилана (1,2 мл) в DCM (3 мл) добавляли промежуточный продукт 4 (152 мг, 0,72 ммоля), затем 2-(дифторметокси)бензальдегид (0,3 мл, 2,16 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, затем концентрировали в вакууме и подвергали распределению между DCM (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Слои разделяли и водный слой подвергали обратной экстракции с помощью DCM (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, 10-25% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (100 мг, 38%) в виде коричневого твердого вещества. δH (400 МГц, CDCl3) 8,18 (d, 1Н, J 7,2 Гц), 7,43 (d, 1Н, J 1,6 Гц), 7,30-7,20 (m, 1Н), 7,15-6,90 (m, 3Н), 6,80-6,60 (m, 1Н), 6,55 (t, 1Н, J 73,6 Гц), 4,01 (s, 2Н), 2,37 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 369,0 (М+Н)+, ВУ 2,82 мин.

ПРИМЕР 2

3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-5-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиридин

В сосуд для микроволнового реактора объемом 10 мл помещали соединение примера 1 (150 мг, 0,4 ммоля), промежуточный продукт 5 (116 мг, 0,4 ммоля) и карбонат натрия (127 мг, 1,2 ммоля) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин и добавляли Pd(dppf)Cl2 (146 мг, 0,2 ммоля), затем повторно дегазировали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 125°C в течение 45 мин, затем разбавляли с помощью EtOAc (~20 мл) и фильтровали через целит. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (47 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. δH (400 МГц, CD3OD) 8,66 (s, 2Н), 8,41 (d, 1Н, J 7,2 Гц), 7,55 (br s, 1Н), 7,30-7,10 (m, 4Н), 7,07-7,00 (m, 1Н), 6,86 (t, 1Н, J 74,4 Гц), 4,14 (s, 2Н), 3,90-3,70 (m, 8Н), 2,37 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 452 (М+Н)+, ВУ 2,76 мин.

ПРИМЕР 3

4-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил}бензолсульфонамид

В сосуд для микроволнового реактора объемом 10 мл помещали соединение примера 1 (250 мг, 0,68 ммоля), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (230 мг, 0,81 ммоля) и карбонат натрия (216 мг, 2,04 ммоля) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин и добавляли Pd(dppf)Cl2 (249 мг, 0,34 ммоля), затем повторно дегазировали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 125°C в течение 45 мин, затем разбавляли с помощью EtOAc (~20 мл) и фильтровали через целит. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (91 мг, 32%) в виде почти белого твердого вещества. δH (400 МГц, CD3OD) 8,45 (d, 1Н, J 7,2 Гц), 8,02-7,94 (d, 2Н, J 12,4 Гц), 7,87-7,79 (d, 2Н, J 8,4 Гц), 7,69 (br s, 1H), 7,30-7,09 (m, 5H), 6,86 (t, 1H, J 74 Гц), 4,16 (s, 2H), 2,38 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 444 (M+H)+, ВУ 2,45 мин.

ПРИМЕР 4

1-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота

В сосуд для микроволнового реактора объемом 10 мл помещали соединение примера 1 (250 мг, 0,68 ммоля), промежуточный продукт 6 (204 мг, 0,82 ммоля) и карбонат натрия (216 мг, 2,04 ммоля) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин и добавляли Pd(dppf)Cl2 (249 мг, 0,34 ммоля), затем повторно дегазировали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 125°C в течение 45 мин, затем разбавляли с помощью EtOAc (~20 мл) и фильтровали через целит. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (59 мг, 18%) в виде почти белого твердого вещества. δH (400 МГц, CD3OD) 8,53 (s, 2Н), 8,40 (d, 1Н, J 7,2 Гц), 7,30-7,18 (m, 2Н), 7,14-7,04 (m, 3Н), 6,80-6,70 (m, 1Н), 6,56 (t, 1Н, J 74 Гц), 4,69 (d, 2Н, J 13,2 Гц), 4,08 (br s, 2Н), 3,15 (t, 2Н, J 11,2 Гц), 2,70-2,60 (m, 1Н), 2,42 (s, 3Н), 2,10-2,00 (m, 2Н), 1,80-1,70 (m, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 494 (М+Н)+, ВУ 1,91 мин.

ПРИМЕР 5

4-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил}пиримидин-2-ил)пиперазин-2-он

В сосуд для микроволнового реактора объемом 10 мл помещали соединение примера 1 (100 мг, 0,27 ммоля), промежуточный продукт 7 (88 мг, 0,29 ммоля) и карбонат натрия (85 мг, 0,81 ммоля) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин и добавляли Pd(dppf)Cl2 (95 мг, 0,13 ммоля), затем повторно дегазировали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 125°C в течение 45 мин, затем разбавляли с помощью EtOAc (~20 мл) и фильтровали через целит. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (24 мг, 19%) в виде почти белого твердого вещества. δH (400 МГц, CDCl3) 8,58 (s, 2Н), 8,39 (d, 1Н, J 7,2 Гц), 7,32 (br s, 1Н), 7,30-7,20 (m, 1Н), 7,18-7,05 (m, 3Н), 6,82-6,35 (m, 1Н), 6,56 (t, 1Н, J 74 Гц), 6,13 (br s, 1Н) 4,50 (s, 2Н), 4,16-4,07 (m, 4Н), 3,51 (m, 2Н), 2,42 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 465 (М+Н)+, ВУ 2,22 мин.

ПРИМЕР 6

3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-5-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}пиразоло[1,5-а]пиридин

При перемешивании к раствору промежуточного продукта 9 (205 мг, 0,45 ммоля) в DCM (4 мл) добавляли триэтиламин (0,3 мл, 2,25 ммоля) и мезилхлорид (0,1 мл, 1,35 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (27 мг, 11%) в виде почти белого твердого вещества. δH (400 МГц, CDCl3) 8,56 (s, 2Н), 8,39 (d, 1Н, J 7,2 Гц), 7,34-7,20 (m, 2Н), 7,15-7,06 (m, 3Н), 6,81-6,70 (m, 1Н), 6,56 (t, 1Н, J 74,4 Гц), 4,20-4,00 (m, 6Н), 3,40-3,30 (m, 4 Н), 2,81 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 529 (М+Н)+, ВУ 2,68 мин.

ПРИМЕР 7

1-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил}пиримидин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота

В сосуд для микроволнового реактора объемом 10 мл помещали соединение примера 1 (120 мг, 0,32 ммоля), промежуточный продукт 11 (84 мг, 0,32 ммоля) и карбонат натрия (102 мг, 0,96 ммоля) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин и добавляли Pd(dppf)Cl2 (70 мг, 0,096 ммоля), затем повторно дегазировали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 125°C в течение 45 мин, затем разбавляли с помощью EtOAc (~20 мл) и фильтровали через целит. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (18 мг, 11%) в виде коричневого твердого вещества. δH (400 МГц, CDCl3) 8,52 (s, 2Н), 8,39 (d, 1Н, J 7,2 Гц), 7,30-7,20 (m, 2Н), 7,14-7,06 (m, 3Н), 6,81-6,71 (m, 1Н), 6,55 (t, 1H, J 74,4 Гц), 4,40 (dd, 2H, J 13,7, 4,8 Гц), 4,08 (s, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,21 (d, 2H, J 13,7 Гц), 1,60-1,44 (m, 2H), 1,33 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 508 (M+H)+, ВУ 2,12 мин.

1. Соединение формулы (IIB) или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

Е обозначает -СН2-;

Q обозначает -СН2-;

Z обозначает водород или метил;

V обозначает C-R22 или N;

R12 обозначает водород;

R15 обозначает дифторметоксигруппу;

R16 обозначает водород;

R21 обозначает гидрокси(С1б)алкил; или R21 обозначает пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, любая из этих групп необязательно может содержать один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C16-алкил, C16-алкилсульфонил, оксогруппу и карбоксигруппу;

R22 обозначает водород, галоген или С1-C6-алкил; и

R23 обозначает водород, С16-алкил, трифторметил или С16-алкоксигруппу.

2. Соединение по п. 1 формулы (IIC) или (IIE), или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

Т обозначает -СН2-;

U обозначает С(О);

W обозначает О, N(R31) или C(R32)(R33);

R31 обозначает С16-алкилсульфонил;

R32 обозначает карбоксигруппу;

R33 обозначает водород или C16-алкил; и

Е, Q, Z, V, R12, R15, R16 и R23 являются такими, как определено в п. 1.

3. Соединение по п. 1, выбранное из следующих:

3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метил-5-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиридин;

1-(5-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

4-(5-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил}пиримидин-2-ил)пиперазин-2-он;

3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метил-5-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}пиразоло[1,5-а]пиридин; и

1-(5-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил}пиримидин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами модулятора активности TNFα, содержащая эффективное количество соединения формулы (IIB) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли совместно с фармацевтически приемлемым носителем.

5. Применение соединения формулы (IIB) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита или болезни Крона.

6. Способ лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита или болезни Крона, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (IIB) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению, выбранному из 4-{1-[(2,5-дихлорфенил)метил]-2-метил-6,7-дигидро-4Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил}-N,N-диметилпиридин-2-амина и {1-[(2,5-дихлорфенил)метил]-2-(пиридин-3-илоксиметил)-6,7-дигидро-4Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-5-ил}(морфолин-4-ил)метанона.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I), его стереоизомеру или их фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора активности гистонлизиндеметилазы (KDM) и могут быть использованы для лечения рака или заболевания, связанного с дисрегуляцией KDM, в частности для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака простаты, рака легкого, рака молочной железы, рака желудка, рака шейки матки, меланомы, почечноклеточной карциномы и лейкоза.

Изобретение относится к гетероциклическому соединению формул IIс или IIе, где R1 представляет собой C1-С6алкил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород; каждый из R4a и R4b независимо представляет собой водород или фтор; R5a и R5b независимо представляют собой водород или C1-С3алкил; и R6 представляет собой водород.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к {1-[(2,5-диметилфенил)-метил]имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}(фенил)метанолу. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на его основе, его применению и способу лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита или болезни Крона.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I) A обозначает фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-членный бициклический гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; B обозначает фенил, инданил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-11-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода; L независимо выбран из группы, состоящей из химической связи, кислорода, серы, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, -(CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)tO- и -O(CRCRD)tN(R4)-; X независимо выбран из группы, состоящей из -CH2-, кислорода и NH; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям[Химическая формула 1] где[Химическая формула 2] представляет собой Y1 и Y2, каждый независимо, представляют собой N(RY) или O; Z1 представляет собой C(R4) или N; Z2a представляет собой C(R5a) или N; Z2b представляет собой C(R5a)(R5a') или N(R5b); Z2c представляет собой C(R5a) или N; Z3a представляет собой C(R6) или N; при условии, что, когда Z1 представляет собой N, тогда каждый из Z2a, Z2b и Z2c представляет собой C(R5a); когда Z1 представляет собой C(R4), тогда Z2c представляет собой N; и когда Z2a представляет собой N, тогда Z3a представляет собой C(R6); RY, каждый независимо, представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, незамещенный алкил, незамещенный алкилокси; R4 и R6, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси; R5a и R5a', каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, карбокси, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси и гидрокси, незамещенный алкилокси; R5b представляет собой незамещенный алкил; R1 представляет собой фенил, замещенный одним или более атомами галогена и необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из алкила, галогеналкила, алкилокси; R2a, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R2b, каждый независимо, представляет собой атом водорода; X представляет собой N(R7a); R7a представляет собой атом водорода; R2c, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R2d, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R3 представляет собой группу, представленную формулой[Химическая формула 3] где Кольцо B представляет собой бензол или пиридин; Кольцо С представляет собой циклопентан; n равен 1; m представляет собой целое число от 0 до 1; p1 представляет собой целое число от 0 до 2; p2 равен 1 (значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы), которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7.

Комплексы // 2682680
Настоящее изобретение относится к комплексу палладия (II) формулы (1) и комплексу палладия (II) формулы (2). Значение групп R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R18, R19, R20, R21, R22, R23 и R24, m, Е и Х приведено в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) р представляет собой целое число от 0 до 3; q представляет собой целое число от 0 до 1; Z представляет собой N или CR5; каждый R1 независимо представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, винильную группу, гидроксиэтильную группу, циклопропильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, метоксигруппу, этоксиэтильную группу или ацетильную группу, R2 представляет собой метильную группу; каждый R3 независимо представляет собой атом фтора или атом хлора; R4 представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, пиролидинильную группу или морфолинильную группу, причем фенильная группа, пиридильная группа, пиролидинильная группа и морфолинильная группа, представляющие собой R4, необязательно замещены одной-двумя группами, выбранными из атома фтора, метильной группы, трифторметильной группы, метоксигруппы и метоксиметильной группы; R5 представляет собой атом водорода, атом фтора; кольцо А, представленное частичной структурной формулой (II), представляет собой 5-6-членную моноциклическую гетероарильную группу, которая имеет структуру, в которой пиразольное кольцо непосредственно связано по положению 4 с положением α по отношению к атому азота 5-6-членной моноциклической гетероарильной группы, и выбрано из группы гетероарилов, указанной в формуле изобретения; R6 представляет собой метильную группу; и конденсированное кольцо В, представленное частичной структурной формулой (III).

Изобретение относится к производным индазола, имеющим структуру формулы I, или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к гетероциклическому амидному соединению формулы (1) или его агрохимически приемлемой соли, где Q представляет собой ароматический гетероцикл любой один из Q-1 - Q-5; W представляет собой ароматический гетероцикл из W-1, W-2 или W-3; X представляет собой атом кислорода или атом серы; R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкил; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора PI3-киназы, в частности PI3-киназы, представляющей собой PI3Kδ.

Объектом изобретения являются замещенные производные имидазо[1,2-b]пиридазина формулы IIB или его фармацевтически приемлемые соли. В формуле IIB Е обозначает -О-, -СН2- или -С(О)-; Q обозначает -СН2-; Z обозначает водород или метил; V обозначает N; R12 обозначает водород; R15 обозначает дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород или галоген; R21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил; или R21 обозначает азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или 3-азабицикло[3.2.1]октанил, любая из этих групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей трифторметил, гидроксигруппу, C1-С6-алкилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и С2-С6-алкоксикарбонил; и R23 обозначает водород.

Изобретение относится к кристаллу 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (кристаллическая форма A), характеризующемуся по меньшей мере одним из (i)-(iii): (i) его спектр порошковой рентгеновской дифракции имеет характерные пики с дифракционными углами 2θ (±0,5°) = 7,2°, 11,3°, 15,9°, 17,9°, 20,8°, 22,3°, 23,1°, 23,8°, 24,3° и 28,6°; (ii) его спектр порошковой рентгеновской дифракции имеет структуру, изображенную на фиг.

Изобретение относится к новым аминопиримидиновым соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибитора PI3-киназы, в частности PI3Kδ. Соединения предназначены для регулирования, лечения или облегчения тяжести заболевания, вызванного неадекватной активностью PI3-киназы, путем введения терапевтически эффективного количества соединения.

Изобретение относится к фармацевтической дозированной форме с непрерывным высвобождением тофацитиниба для приема один раз в день. Дозированная форма содержит ядро, включающее 11 мг тофацитиниба или эквивалентное количество тофацитиниба в виде его фармацевтически приемлемой соли и осмаген, и полупроницаемое мембранное покрытие, окружающее ядро, где указанное покрытие содержит не растворимый в воде полимер.

Изобретение относится к медицине, в частности онкологии, и может быть использовано для увеличения эффективности терапевтического белка у субъекта. Для этого способ включает введение субъекту эффективного количества метотрексата, где метотрексат вводят индивидууму в эффективном количестве в одном цикле, где один цикл метотрексата состоит из 1 дня введения метотрексата или 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 последовательных дней приема метотрексата.

Изобретение относится к соединению формулы IA, IC или IB, или его фармацевтически приемлемой соли, где значения радикалов R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R15, R20 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине, в частности к способу получения твердой лекарственной формы микофенолята натрия и к пероральной твердой лекарственной форме для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани.

Изобретение относится к применению соединения мышьяка метаарсенита натрия (NaAsO2) для лечения отторжения трансплантата. Технический результат: метаарсенит натрия может нарушать реакцию лимфоцитов хозяина на аллоантиген, т.е.

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложено антитело, специфически связывающееся с CD26 человека, а также кодирующие такое антитело нуклеиновые кислоты, экспрессирующий вектор, клетка-хозяин и способ производства антитела.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к {1-[(2,5-диметилфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-2-ил}(пиридин-4-ил)метанолу. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на его основе, его применению и способу лечения ревматоидного артрита и/или болезни Крона.

Изобретение относится к замещенным производным пиразоло[1,5-а]пиридина формулы или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой Е обозначает -СН2-; Q обозначает -СН2-; Z обозначает водород или метил; V обозначает C-R22 или N; R12 обозначает водород; R15 обозначает дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород; R21 обозначает гидроксиалкил; или R21 обозначает пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, любая из этих групп необязательно может содержать один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-С6-алкил, C1-С6-алкилсульфонил, оксогруппу и карбоксигруппу; R22 обозначает водород, галоген или С1-C6-алкил; и R23 обозначает водород, С1-С6-алкил, трифторметил или С1-С6-алкоксигруппу. Соединения формулы являются активными модуляторами активности TNFα человека и могут найти применение для лечения иили предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения и онкологические нарушения. Наиболее предпочтительно они могут найти применение для приготовления лекарственного средства для лечения иили предупреждения ревматоидного артрита или болезни Крона и в способе лечения или предупреждения этих заболеваний. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 пр.

Наверх