Препараты метаксалона

Изобретение относится к медицине, в частности к дозированной лекарственной форме метаксалона. Дозированная лекарственная форма содержит 300 или 600 мг метаксалона для облегчения дискомфорта, связанного с острыми болезненными скелетно-мышечными патологическими состояниями, при этом дозированная лекарственная форма содержит поверхностно-активное вещество и по меньшей мере один из: маннита, сорбита, изомальта, ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, глюкозы, фруктозы, маннозы, галактозы, безводной лактозы, моногидрата лактозы, сахарозы, мальтозы, трегалозы, мальтодекстринов, декстрина и инулина, средний размер частиц метаксалона составляет между 50 и 900 нм, причем скорость растворения метаксалона, определенная с помощью тестера с использованием 1000 мл 0,01 н. HCl при pH=2 при 37°C и лопастного устройства для растворения типа 2 со скоростью вращения 100 об/мин, такая, что по меньшей мере 80% растворяется в течение 60 мин. 45 з.п. ф-лы, 3 пр., 8 табл., 3 ил.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам получения частиц (например, наночастиц) метаксалона с помощью способа сухого помола, а также к способам получения композиций, содержащих метаксалон, лекарственных препаратов, в том числе дозированных лекарственных форм, с использованием метаксалона в форме наночастиц или в форме композиций, и способам лечения с использованием композиций метаксалона.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Недостаточная биологическая доступность представляет собой важную проблему, с которой сталкиваются при разработке терапевтических композиций. Множество факторов влияют на биологическую доступность, в том числе лекарственная форма и растворимость, и скорость растворения активного вещества (лекарственной субстанции). Однако, вследствие сложных взаимодействий в теле человека, фармакокинетические свойства конкретного фармацевтического продукта (например, конкретной лекарственной формы) невозможно предсказать на основании растворимости лекарственной субстанции.

Метаксалон выпускается под торговым названием Skelaxin® (King Pharmaceitucals, Inc.), который показан в качестве дополнения к отдыху, физиотерапевтическому лечению и другим мерам для облегчения дискомфорта, связанного с острыми болезненными скелетно-мышечными патологическими состояниями. Skelaxin® принимают по 1 таблетке (800 мг) три или четыре раза в день. Предшествующие исследования на животных показали, что при уменьшении размера частиц метаксалона можно достичь значительно более высоких скоростей абсорбции и общей биологической доступности (что измерено с использованием AUC). Однако такие исследования на животных не обязательно предсказывают фармакокинетические свойства фармацевтического продукта у людей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном документе представлены дозированные лекарственные формы метаксалона (5-[(3,5-диметилфенокси)метил]-2-оксазолидинон), содержащие между 100 и 600 мг метаксалона, причем скорость растворения метаксалона, определенная с помощью тестера растворения Sotax с использованием 1000 мл 0,01 н. HCl (pH=2) при 37°C и устройства № 2 (мешалки) со скоростью вращения 100 об/мин, такая, что по меньшей мере 80% растворяется в течение 60 мин.

В различных вариантах реализации изобретения дозированная лекарственная форма (именуемая лекарственной формой, содержащей субмикронные частицы) содержит метаксалон со средним размером частиц, определенным на основании среднего объема, между 50 нм и 900 нм (например, менее 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм или 300 нм, но более 50 нм или более 100 нм). В различных вариантах реализации изобретения, в которых дозированную лекарственную форму исследуют с помощью тестера растворимости Sotax с использованием 1000 мл 0,01 н. HCl (pH=2) при 37°C и устройства № 2 (мешалки) со скоростью вращения 100 об/мин, скорость растворения метаксалона такая, что по меньшей мере 90% метаксалона растворяется в течение 60 мин.; по меньшей мере 99% метаксалона растворяется в течение 60 мин.; по меньшей мере 50% метаксалона растворяется в течение 30 мин.; по меньшей мере 50% метаксалона растворяется в течение 20 мин.; по меньшей мере 50% метаксалона растворяется в течение 15 мин.; по меньшей мере 25% метаксалона растворяется в течение 20 мин.; по меньшей мере 25% метаксалона растворяется в течение 15 мин.; по меньшей мере 25% метаксалона растворяется в течение 10 мин.; дозированная лекарственная форма представляет собой таблетку (например, прессованную таблетку); дозированная лекарственная форма содержит 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575 или 600 мг метаксалона; дозированная лекарственная форма содержит 200-225 мг, 250-350 мг, 275-325 мг, 550-650 мг или 575-625 мг метаксалона. В некоторых случаях вводят две дозированные лекарственные формы в общей дозе 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575 или 600 мг метаксалона, и эту общую дозу вводят 2, 3 или 4 раза в день. В одном варианте реализации изобретения разовая доза содержит 225 мг метаксалона, и вводят две разовые дозы в общей дозе 450 мг метаксалона, и эту общую дозу вводят 2, 3 или 4 раза в день или 3-4 раза в день для лечения боли, например, острой боли, такой как острые болезненные скелетно-мышечные патологические состояния. Такая разовая доза 225 мг может содержать частицы метаксалона со средним размером, определенным на основании объема частиц, который больше 100 нм, но равен или меньше 900 нм, 800 нм 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм или 300 нм.

В различных вариантах реализации дозированной лекарственной формы: среднее значение Cmax при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения Cmax при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение Cmax при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения Cmax при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение AUC∞ при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения AUC∞ при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение AUC∞ при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения AUC∞ при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение AUC1-t при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения AUC1-t при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение AUC1-t при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения AUC1-t при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение Tmax при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения Tmax при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение Tmax при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения Tmax при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение T1/2 при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения T1/2 при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение T1/2 при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения T1/2, при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак. В некоторых случаях не наблюдается клинически значимого различия между Cmax или AUC1-∞ у субъектов женского и мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак.

В некоторых вариантах реализации изобретения отношение среднего геометрического значения Cmax, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,2; отношение среднего геометрического значения Cmax, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,0; отношение среднего геометрического значения Cmax, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 0,9; отношение среднего геометрического значения AUC1-∞, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,2; отношение среднего геометрического значения AUC1-∞, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,0; отношение среднего геометрического значения AUC1-∞, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 0,9; отношение среднего геометрического значения AUC1-t, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,2; отношение среднего геометрического значения AUC1-t, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,0; отношение среднего геометрического значения AUC1-t, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 0,9; отношение среднего геометрического значения T1/2, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,2; отношение среднего геометрического значения T1/2, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,0; и отношение среднего геометрического значения T1/2, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 0,9.

В некоторых вариантах реализации изобретения среднее геометрическое коэффициента вариации для Cmax, полученной натощак, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%; среднее геометрическое коэффициента вариации для AUC∞, полученной натощак, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%; среднее геометрическое коэффициента вариации для T1/2, полученного натощак, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%; среднее геометрическое коэффициента вариации для Cmax, полученной после приема пищи, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%; среднее геометрическое коэффициента вариации для AUC1-∞, полученной после приема пищи, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%; среднее геометрическое коэффициента вариации для T1/2, полученного после приема пищи, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%; среднее значение AUC1-∞ на мг метаксалона, полученное натощак, составляет от 80% до 125% от 18,7 нг⋅ч/мл; среднее значение AUC1-∞ на мг метаксалона, полученное натощак, составляет от 80% до 125% от 18,8 нг⋅ч/мл; среднее значение AUC∞, полученное натощак, составляет 80%-125% от 7479 нг⋅ч/мл, когда вводят общую дозу, выбранную из 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600 или 625 мг; среднее значение AUC1-∞, полученное натощак, составляет 80%-125% от 15044 нг⋅ч/мл, когда вводят общую дозу, выбранную из 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600 или 625 мг; среднее значение Cmax, полученное натощак, выше (например, по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80% выше) чем 983 нг/мл для общей дозы, при которой среднее значение AUC∞, полученное натощак, составляет 80%-125% от 7479 нг⋅ч/мл; среднее значение Cmax, полученное натощак, выше (например, по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80% выше) чем 1816 нг/мл для общей дозы, при которой среднее значение AUC∞, полученное натощак, составляет 80%-125% от 15044 нг⋅ч/мл; Tmax, полученное натощак, составляет менее 2,7 ч, 2,5 ч, 2,3 ч, 2,1 ч, 1,9 ч или 1,7 ч; и Tmax, полученное после приема пищи, составляет менее 2,7 ч, 2,5 ч, 2,3 ч, 2,1 ч, 1,9 ч или 1,7 ч.

Если не указано иное, термин «среднее» в контексте Cmax, AUC, Tmax и других фармакокинетических параметров относится к геометрическому среднему. Если не указано иное, средние фармакокинетические параметры приведены с 90%-ым доверительным интервалом. Cmax приведена в нг/мл; AUC - в нг⋅ч/мл; а Tmax и T1/2 - в ч. «После приема пищи» относится к введению после стандартного приема пищи с высоким содержанием жира.

В одном предпочтительном варианте реализации изобретения средний размер частиц, определенный на основании объема частиц, равен или меньше чем размер, выбранный из группы 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм и 100 нм. В некоторых случаях средний размер частиц, определенный на основании объема частиц, выше 25 нм, 50 нм или 100 нм. В некоторых случаях средний размер частиц составляет между 900 и 100, 800 и 100, 700 и 100, 600 и 100, 500 и 100 или 400 и 100 нм.

Специалисты в данной области техники должны принять во внимание, что изобретение, представленное в данном документе, допускает изменения и модификации, отличные от конкретных, описанных в данном документе. Понятно, что изобретение включает все такие изменения и модификации. Изобретение также включает все стадии, характерные черты, композиции и вещества, названные или упомянутые в описании, по отдельности или все вместе, и все и любые комбинации любых двух или нескольких стадий или характерных черт.

Должно быть понятно, что везде в данном описании изобретения, если из контекста не следует иное, слово «содержать» или варианты, такие как «содержит» или «содержащий» предполагает включение указанного целого числа или группы целых чисел, но не исключение любых других целых чисел или группы целых чисел. Указано также, что в данном описании изобретения, а в частности в формуле изобретения и/или пунктах, такие термины, как «содержит», «содержал», «содержащий» и тому подобные могут иметь значение, установленное для них в патентном законодательстве США, например, они могут означать «включает», «включал», «включающий» и тому подобное.

«Терапевтически эффективное количество», при использовании в данном документе по отношению к способам лечения и к конкретным дозировкам лекарственного вещества, означает такую дозировку, которая будет обеспечивать конкретный фармакологический отклик, для получения которого лекарственное вещество вводят значимому количеству субъектов, которые нуждаются в таком лечении. Отмечается, что «терапевтически эффективное количество», которое вводят конкретному субъекту в конкретном случае, не всегда будет эффективным для лечения заболеваний, представленных в данном документе, несмотря на то, что такие дозировки считаются специалистами в данной области техники «терапевтически эффективным количеством». Кроме того понятно, что такие дозировки лекарственного вещества в конкретных случаях определяют как пероральные дозировки.

Существует большое разнообразие способов, которые можно использовать для определения размера частиц в веществе. Специалистам в данной области техники также понятно, что практически все эти способы не измеряют физически фактический размер частиц, как можно измерить что-либо с помощью линейки, а измеряют физическое явление, которое анализируют, чтобы получить размер частиц. Во время процесса анализа для того, чтобы провести математические расчеты, необходимо принять некоторые допущения. Эти допущения позволяют получить такие параметры, как размер эквивалентных сферических частиц или гидродинамический радиус.

Среди различных способов наиболее часто используются два типа измерений. Для измерения размера частиц, которые меньше 10 микрон, обычно используют фотонную корреляционную спектроскопию (ФКС), также известную как «динамическое рассеяние света» (ДРС). Как правило, эти измерения дают эквивалентный гидродинамический радиус, который часто выражают как распределение по количеству частиц в зависимости от среднего размера. Другим распространенным способом измерения размера частиц является лазерная дифракция, которую обычно используют для измерения размера частиц в интервале от 100 нм до 2000 микрон. В этом способе рассчитывают распределение по объемам эквивалентных сферических частиц, которое можно выразить, используя такие дескрипторы, как средний размер частиц или % частиц с данным размером.

Специалистам в данной области техники понятно, что различные способы определения размера, такие как фотонная корреляционная спектроскопия и лазерная дифракция, определяют различные свойства ансамбля частиц. Таким образом, различные способы будут давать различные ответы на вопрос: «какой размер частиц?». Теоретически возможно пересчитывать и сравнивать различные параметры, которые измеряют в каждом из способов, однако на практике для реальных систем частиц это осуществить невозможно. Таким образом, размеры частиц, используемые для описания данного изобретения, будут даны в виде двух различных наборов значений, которые относятся к двум различным общепринятым способам определения размеров, так что измерения можно выполнять с использованием любого из способов, а затем оценить, сопоставляя с описанием данного изобретения. Для измерений, выполненных с использованием оборудования для фотонной корреляционной спектроскопии или эквивалентного метода, известного в данной области техники, термин «среднечисловой размер частиц» определяется как средний диаметр частиц, вычисленный на основании количества частиц.

Для измерений, выполненных с использованием оборудования для лазерной дифракции или эквивалентного метода, известного в данной области техники, термин «средний размер частиц» определяется как средний диаметр частиц, установленный на основании объема эквивалентных сферических частиц. Понятно, что термин средний используется для описания размера частиц, который разделяет совокупность частиц пополам так, что 50% совокупности частиц имеет размер выше или ниже указанного размера. Средний размер частиц часто записывают как D50, D(0,50) или D[0,5] или подобным образом. При использовании в данном документе, D50, D(0,50) или D[0,5] или подобные обозначения используются для обозначения «среднего размера частиц».

Термин «Dx распределения частиц по размерам» относится к x-му процентилю распределения; так, D90 относится к 90-му процентилю, D95 относится к 95-му процентилю и т.д. Используя D90 в качестве примера, обычно можно записать D(0,90) или D[0,9] или подобным образом. Применительно к среднему размеру частиц и Dx прописная буква D или строчная буква d взаимозаменяемы и имеют одинаковое значение.

Другим распространенным способом описания распределения частиц по размерам, определенного с помощью лазерной дифракции или эквивалентного метода, известного в данной области техники, является указание % распределения ниже или выше заданного размера. Термин «процент частиц, меньших чем», также записываемый как «%<», определяют как объемный процент распределения частиц по размерам ниже заданного размера, например, % <1000 нм. Термин «процент частиц, больших чем», также записываемый как «%>», определяют как объемный процент распределения частиц по размерам выше заданного размера, например, % >1000 нм.

Методы, пригодные для измерения точного размера частиц, когда активное вещество значительно растворяется в воде или матрица плохо растворяется в диспергирующем агенте на основе воды, представлены ниже.

В условиях, когда нерастворимая матрица, такая как микрокристаллическая целлюлоза, препятствует анализу активного вещества, методы разделения, такие как фильтрование или центрифугирование, можно использовать для отделения нерастворимой матрицы от частиц активного вещества. Другие вспомогательные методы также могут потребоваться для определения того, потеряна ли какая-либо часть активного вещества при использовании метода разделения, чтобы можно было это учесть.

В случае если активное вещество очень хорошо растворяется в воде, для определения размера частиц можно подобрать другие растворители. В случае, когда возможно найти растворитель, в котором плохо растворяется активное вещество, но хорошо растворяется матрица, определение размера является относительно несложной задачей. Если такой растворитель подобрать сложно, то используют другие подходы - анализ ансамбля матрицы и активного вещества в растворителе (таком как изооктан), в котором и то и другое не растворяется. Затем порошок необходимо проанализировать в другом растворителе, в котором активное вещество растворяется, а матрица - нет. Таким образом, измеряя размер частиц матрицы отдельно и размер частиц матрицы и активного вещества вместе, можно получить размер частиц активного вещества.

В некоторых случаях для получения информации о распределении частиц активного вещества по размерам можно использовать анализ изображений. Пригодные методы анализа изображений могут включать просвечивающую электронную микроскопию (ПЭМ), сканирующую электронную микроскопию (СЭМ), оптическую микроскопию и конфокальную микроскопию. Дополнительно к этим стандартным методам, одновременно могут потребоваться некоторые другие методы для того, чтобы различить частицы активного вещества и матрицы. В зависимости от химического состава входящих веществ, возможные методы могут представлять собой элементный анализ, рамановскую спектроскопию, Фурье-ИКС или флуоресцентную спектроскопию.

Когда частицы активного ингредиента относительно плохо растворяются в воде и диспергированы в веществе, которое относительно хорошо растворяется в воде, более растворимые вещества можно растворить в воде, что позволяет извлечь и определить размер относительно плохо растворимого активного ингредиента.

Следует понимать, что везде в данном описании изобретения, если из контекста не следует иное, фраза «сухой помол» или ее варианты, такие как «сухое измельчение», относится к помолу при по меньшей мере практически полном отсутствии жидкостей. Если жидкости присутствуют, они присутствуют в таких количествах, что содержимое мельницы обладает характеристиками сухого порошка.

«Текучий» означает порошок, который имеет физические характеристики, делающие его пригодным для дальнейшей обработки с использованием стандартного оборудования, используемого для производства фармацевтических композиций и препаратов.

Изобретение, описанное в данном документе, может включать один и более интервалов значений (например, размера, концентрации и т.д.). Должно быть понятно, что интервал значений включает все значения внутри интервала, в том числе значения, задающие интервал.

Другие определения для некоторых терминов, используемых в данном документе, можно найти в подробном описании изобретения и применять повсеместно в данном документе. Если не определено иное, все другие научные и технические термины, используемые в данном документе, имеют значение, общеизвестное специалисту в области техники, к которой это изобретение относится.

Настоящее изобретение не ограничено рамками конкретных вариантов реализации изобретения, представленных в данном документе, которые предназначены только для пояснения на примерах. Функционально эквивалентные продукты, композиции и способы, очевидно, находятся в рамках изобретения, как описано в данном документе.

Полные описания всех публикаций (в том числе патентов, патентных заявок, журнальных статей, лабораторных руководств, книг или других документов), цитируемых в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки. Включение не устанавливает сделанное допущение, что любая из ссылок представляет собой известный уровень техники или является частью общепринятых известных знаний специалистов, работающих в области техники, к которой относится данное изобретение.

ФИГУРЫ

Фиг. 1 иллюстрирует распределение по размерам размолотых и неразмолотых частиц метаксалона.

Фиг. 2 иллюстрирует результаты анализа растворения метаксалона в таблетках, содержащих субмикронный метаксалон, и в Skelaxin®.

Фиг. 3 иллюстрирует результаты анализа динамической сорбции паров таблетками, содержащими субмикронный метаксалон.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Субмикронные частицы метаксалона, включенные в дозированные лекарственные формы, представленные в данном документе, можно получить, используя большое количество способов. В некоторых случаях, их получают с помощью сухого помола метаксалона в мельнице с мелющими телами и матрицей для размола. Матрица для размола включает одно или более пригодных для размола измельчающих веществ, таких как лактоза или маннит, и поверхностно-активное вещество (например, лаурилсульфат натрия).

Сухой помол

В некоторых вариантах реализации процесса сухого помола метаксалон, матрицу для размола в форме кристаллов, порошков и тому подобного объединяют в пригодных соотношениях с большим количеством мелющих тел в камере для помола, которая механически приводится в движение (т.е. с или без перемешивания) в течение предварительно заданного периода времени с предварительно заданной интенсивностью движения. Как правило, устройство для помола используется для передачи движения мелющим телам с помощью внешнего приложения движения, при этом на камеру для помола и ее содержимое поступают различные поступательные, вращательные или поворотные типы движения или их комбинации, или с помощью внутреннего приложения движения посредством торсионного вала, оканчивающегося лезвиями, крыльчаткой, импеллером или мешалкой, или с помощью комбинации обоих процессов.

Во время размола движение, которое передается мелющим телам, может приводить к приложению сдвигающих сил, а также к множественным взаимодействиям или соударениям, имеющим значительную интенсивность, между мелющими телами и частицами биологически активного вещества и матрицы для размола. На природу и интенсивность сил, прилагаемых с помощью мелющих тел к метаксалону и матрице для размола, влияют большое количество различных параметров обработки, включая: тип устройства для помола; интенсивность возникающих сил; кинематические аспекты процесса; размер, плотность, форму и состав мелющих тел; массовое отношение смеси метаксалона и матрицы для размола к мелющим телам; длительность размола; физические свойства как метаксалона, так и матрицы для размола; газообразную среду, присутствующую во время активации; и другие.

Преимуществом мельницы с мелющей средой является то, что она способна циклически или непрерывно прилагать механические силы сжатия и напряжение сдвига к метаксалону и матрице для размола. Пригодные мельницы с мелющей средой включают, но не ограничиваясь ими, следующие типы: высокоэнергетическую барабанно-шаровую, песочную, шаровую или бисерную мельницы, мельницу с корзиной, планетарную мельницу, вибрационную шаровую мельницу, многоосевой шейкер/миксер, шаровую мельницу с перемешиванием, горизонтальную мельницу с мелющими телами небольшого размера, многоцикловую мельницу тонкого помола и тому подобное, включая мельницы с небольшими мелющими телами. Устройство для помола также может содержать один или более торсионных валов.

В предпочтительных вариантах реализации изобретения сухой помол выполняют на барабанно-шаровой мельнице. Везде в оставшейся части описания изобретения будет упоминаться сухой помол, выполненный с помощью барабанно-шаровой мельницы. Примерами мельниц такого типа являются мельницы тонкого помола, колебательные мельницы, башенные мельницы, планетарные мельницы, вибрационные мельницы и гравитационные шаровые мельницы. Необходимо принять во внимание, что сухой помол в соответствии со способом изобретения, можно выполнить, используя любой другой пригодный способ, отличный от размола с помощью барабанно-шаровой мельницы. Например, сухой помол также можно выполнить, используя вихревые мельницы, стержневые мельницы, вальцовые мельницы или дробильные мельницы.

В некоторых вариантах реализации изобретения продолжительность размола представляет собой интервал, выбранный из группы, состоящей из: между 10 минутами и 2 часами, между 10 минутами и 90 минутами, между 10 минутами и 1 часом, между 10 минутами и 45 минутами, между 10 минутами и 30 минутами, между 5 минутами и 30 минутами, между 5 минутами и 20 минутами, между 2 минутами и 10 минутами, между 2 минутами и 5 минутами, между 1 минутой и 20 минутами, между 1 минутой и 10 минутами и между 1 минутой и 5 минутами.

В некоторых вариантах реализации изобретения мелющие тела состоят из материалов, выбранных из группы, включающей различные типы керамики и стекла, полимеры, ферромагнетики и металлы. Мелющие тела предпочтительно представляют собой стальные шарики с диаметром, выбранным из группы, состоящей из: между 1 и 20 мм, между 2 и 15 мм и между 3 и 10 мм. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения мелющие тела представляют собой шарики из оксида циркония с диаметром, выбранным из группы, состоящей из: между 1 и 20 мм, между 2 и 15 мм и между 3 и 10 мм. Устройство для помола предпочтительно представляет собой мельницу, выбранную из группы, состоящей из: мельниц тонкого помола (горизонтальных или вертикальных), колебательных мельниц, башенных мельниц, бисерных мельниц, планетарных мельниц, вибрационных мельниц, эксцентриковых вибрационных мельниц, гравитационных шаровых мельниц, стержневых мельниц, вальцовых мельниц и дробильных мельниц. Предпочтительно, чтобы мелющая среда внутри устройства для помола механически приводилась в движение посредством 1, 2 или 3 торсионных валов. Предпочтительно, чтобы способ был разработан так, чтобы производить биологически активное вещество в непрерывном режиме.

Общее объединенное количество метаксалона и матрицы для размола в мельнице в любое данное время предпочтительно равно или больше, чем масса, выбранная из группы, состоящей из: 200 грамм, 500 грамм, 1 кг, 2 кг, 5 кг, 10 кг, 20 кг, 30 кг, 50 кг, 75 кг, 100 кг, 150 кг и 200 кг. Общее объединенное количество метаксалона и матрицы для размола предпочтительно составляет менее 2000 кг.

В некоторых вариантах реализации изобретения пригодное для размола измельчающее вещество представляет собой одно вещество или смесь двух или более веществ в любом соотношении. Предпочтительно, чтобы одно вещество или смесь двух или более веществ были выбраны из группы, состоящей из: маннита, сорбита, изомальта, ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, глюкозы, фруктозы, маннозы, галактозы, безводной лактозы, моногидрата лактозы, сахарозы, мальтозы, трегалозы, мальтодекстринов, декстрина и инулина.

Матрица для размола также может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лаурилсульфат натрия.

При размоле могут присутствовать одно или более из следующих веществ: ТАБ, ЦТАХ, цетримида, цетилпиридиний хлорида, цетилпиридиний бромида, бензетоний хлорида, ПЭГ 40 стеарата, ПЭГ 100 стеарата, полоксамера 188, полоксамера 338, полоксамера 407, полиоксил-2-стеарилового эфира, полиоксил-100-стеарилового эфира, полиоксил-20-стеарилового эфира, полиоксил-10-стеарилового эфира, полиоксил-20-цетилового эфира, полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 65, полисорбата 80, полиоксила 35 касторового масла, полиоксила 40 касторового масла, полиоксила 60 касторового масла, полиоксила 100 касторового масла, полиоксила 200 касторового масла, полиоксила 40 гидрогенизированного касторового масла, полиоксила 60 гидрогенизированного касторового масла, полиоксила 100 гидрогенизированного касторового масла, полиоксила 200 гидрогенизированного касторового масла, цетостеарилового спирта, макрогол-15-гидроксистеарата, сорбитанмонопальмитата, сорбитанмоностеарата, сорбитантриолеата, пальмитата сахарозы, стеарата сахарозы, дистеарата сахарозы, лаурата сахарозы, гликохолевой кислоты, гликохолата натрия, холевой кислоты, холата натрия, дезоксихолата натрия, дезоксихолевой кислоты, таурохолата натрия, таурохолевой кислоты, тауродезоксихолата натрия, тауродезоксихолевой кислоты, соевого лецитина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозита, ПЭГ 4000, ПЭГ 6000, ПЭГ 8000, ПЭГ 10000, ПЭГ 20000, конденсата алкилнафталинсульфоната/смеси лигносульфонатов, додецилбензолсульфоната кальция, додецилбензолсульфоната натрия, диизопропилнафталинсульфоната, дистеарата эритрита, конденсата нафталинсульфоната формальдегида, нонилфенолэтоксилата (poe-30), тристирилфенолэтоксилата, полиоксиэтилена (15) жирных алкиламинов, алкилнафталинсульфоната натрия, конденсата алкилнафталинсульфоната натрия, алкилбензолсульфоната натрия, изопропилнафталинсульфоната натрия, метилнафталинсульфоната натрия формальдегида, н-бутилнафталинсульфоната натрия, этоксилата тридецилового спирта (poe-18), фосфатного эфира триэтаноламина изодеканола, тристирилфосфатного эфира триэтаноламина, тристирилфенолэтоксилатсульфата, бис-(2-гидроксиэтил)-жирных алкиламинов.

Пригодное для размола измельчающее вещество и поверхностно-активное вещество предпочтительно выбирают из веществ, которые в целом признаны безопасными (GRAS) для фармацевтических продуктов.

В некоторых случаях пригодное для размола измельчающее вещество способно физически деградировать в условиях сухого помола, используемых для получения частиц метаксалона. В одном варианте реализации изобретения после помола пригодное для размола измельчающее вещество характеризуется размером частиц, сопоставимым с таковым для размолотого метаксалона. В другом варианте реализации изобретения размер частиц пригодного для размола измельчающего вещества значительно уменьшается, но не так сильно, как для размолотого метаксалона.

Мелющие тела

В способах по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы мелющие тела являлись химически инертными и жесткими. Термин «химически инертный», при использовании в данном документе, означает то, что мелющие тела не вступают в химическую реакцию с метаксалоном или матрицей для размола. Мелющие тела в значительной степени устойчивы к разрушению и эрозии в процессе размола.

Желательно, чтобы мелющие тела были в виде тел, которые могут иметь любую из большого разнообразия гладких, правильных форм, ровных или искривленных поверхностей и не обладают острыми или приподнятыми краями. Например, пригодные мелющие тела могут быть в виде тел, которые имеют эллипсоидную, яйцевидную, сферическую или прямую цилиндрическую форму. Предпочтительно, чтобы мелющие тела были в одной или нескольких формах из: бусин, шариков, сфер, стержней, прямых цилиндров, цилиндров или прямых цилиндров с круглым концом (т.е. прямых цилиндров, имеющих полусферическое основание с таким же радиусом как у цилиндра). Желательно, чтобы мелющие тела имели эффективный средний диаметр частиц (т.е. «размер частиц») между около 0,1 и 30 мм, более предпочтительно - между около 1 и около 15 мм, еще более предпочтительно - между около 3 и 10 мм.

Мелющие тела могут состоять из различных веществ, таких как керамика, стекло, металл или полимерные композиции, в форме частиц. Пригодные металлические мелющие тела, как правило, сферические и в целом имеют высокую твердость (т.е. RHC 60-70), правильную круглую форму, высокую износоустойчивость и узкое распределение по размерам и могут включать, например, шарики, изготовленные из хромистой стали марки 52100, нержавеющей стали марки 316 или 440C или высокоуглеродистой стали марки 1065.

Предпочтительные типы керамики, например, могут быть выбраны из широкого спектра различных типов керамики, которая желательно должна обладать достаточной твердостью и устойчивостью к разрушению, чтобы не раскалываться или не крошиться в процессе помола, а также обладать достаточно высокой плотностью. Пригодные плотности для мелющих тел могут варьироваться от около 1 до 15 г/см3, предпочтительно - от около 1 до 8 г/см3. Предпочтительные типы керамики могут быть выбраны из стеатитовой керамики, оксида алюминия, оксида циркония, оксида циркония/оксида кремния, оксида циркония, стабилизированного оксидом иттрия, оксида циркония, стабилизированного оксидом магния, нитрида кремния, карбида кремния, карбида вольфрама, стабилизированного кобальтом, и тому подобного, а также их смесей.

Предпочтительные стеклянные мелющие тела являются сферическими (например, бусины), обладают узким распределением по размерам, износоустойчивы и включают, например, свободное от свинца известково-натриевое стекло и боросиликатное стекло. Полимерные мелющие тела в основном сферические и могут быть выбраны из широкого спектра полимерных смол, обладающих достаточной твердостью и прочностью, чтобы не раскалываться или не крошиться в процессе помола, сопротивлением к истиранию, чтобы минимизировать трение, приводящее к загрязнению продукта, и не содержащих примесей, таких как металлы, растворители и остаточные мономеры.

Предпочтительные полимерные смолы могут быть выбраны, например, из поперечно сшитых полистиролов, таких как полистирол поперечно сшитый с дивинилбензолом, сополимеров стирола, полиакрилатов, таких как полиметилметакрилат, поликарбонатов, полиацеталей, полимеров и сополимеров винилхлорида, полиуретанов, полиамидов, полиэтиленов высокой плотности, полипропиленов и тому подобного. Использование полимерных мелющих тел для размалывания веществ до очень маленьких размеров частиц (в противоположность механохимическому синтезу) описано, например, в патентах США 5478705 и 5500331. Полимерные смолы, как правило, могут иметь плотности в интервале от около 0,8 до 3,0 г/см3. Предпочтительными являются полимерные смолы с более высокой плотностью. В альтернативном варианте мелющие тела могут представлять собой сложные частицы, состоящие из плотных внутренних частиц с покрытием из полимерной смолы. Внутренние частицы могут состоять из веществ, которые признаны пригодными в качестве мелющих тел, например, стекла, оксида алюминия, оксида циркония/оксида кремния, оксида циркония, нержавеющей стали и тому подобного. Предпочтительные вещества для внутренних частиц имеют плотности выше чем около 2,5 г/см3. В некоторых случаях мелющие тела получают из ферромагнитных веществ, облегчая таким образом удаление загрязняющих примесей, которые появляются вследствие изнашивания мелющих тел, с помощью метода разделения в магнитном поле.

Каждый тип мелющих тел обладает своими преимуществами. Например, металлы имеют наибольшие удельные веса, что значительно улучшает эффективность помола вследствие увеличения энергии соударения. Стоимость металлов варьируется от низкой до высокой, но загрязнение металлами конечного продукта может являться проблемой. Стекла обладают преимуществами с точки зрения их низкой стоимости и доступности бусин малого размера, такого как 0,004 мм. Однако удельный вес стекол ниже, чем других материалов, и требуется значительно большее время помола. В заключение, керамика обладает преимуществами с точки зрения низкой изнашиваемости и низкой загрязняющей способности, легкости очистки и высокой твердости.

Агломераты биологически активного вещества после обработки

Следует понимать, что агломераты, содержащие частицы биологически активного вещества, причем указанные частицы имеют размер в определенных выше рамках, находятся в рамках настоящего изобретения, независимо от того, что агломераты выходят за пределы определенных выше интервалов.

Следует понимать, что агломераты, содержащие частицы биологически активного вещества, причем указанные агломераты имеют общий размер в интервалах, определенных выше, находятся в рамках настоящего изобретения.

Следует понимать, что агломераты, содержащие частицы биологически активного вещества, находятся в рамках настоящего изобретения, если на момент использования или дальнейшей обработки размер частиц агломерата находится в определенных выше интервалах.

Следует понимать, что агломераты, содержащие частицы биологически активного вещества, причем указанные частицы имеют размер в определенных выше интервалах на момент использования или дальнейшей обработки, находятся в рамках настоящего изобретения, независимо от того, что агломераты выходят за пределы определенных выше интервалов.

Время обработки

Метаксалон и матрицу для размола предпочтительно подвергают сухому помолу в течение самого короткого времени, которое необходимо для образования смеси метаксалона с желаемым размером частиц и матрицы для размола, в то же время минимизируя любые возможные загрязнения от мелющей среды и/или совокупности мелющих тел.

Пригодные скорости движения и общую продолжительность помола регулируют в зависимости от типа и размера устройства для помола, а также мелющей среды, массового отношения других веществ в мельнице (например, метаксалона, мелющей среды и т.д.) к совокупности мелющих тел, химических и физических свойств матрицы для размола и других параметров, которые могут быть оптимизированы эмпирически.

Объединение матрицы для размола с биологически активным веществом и отделение матрицы для размола от биологически активного вещества

В предпочтительных аспектах изобретения матрицу для размола не отделяют от метаксалона, а оставляют вместе с биологически активным соединением в конечном продукте. Предпочтительно, чтобы матрица для размола рассматривалась как в целом безопасная (GRAS) для фармацевтических продуктов.

В альтернативном аспекте изобретения матрицу для размола отделяют от метаксалона. В одном аспекте изобретения, когда матрица для размола не полностью перемололась, неразмолотую матрицу отделяют от метаксалона. В дополнительном аспекте изобретения по меньшей мере некоторую часть размолотой матрицы для размола отделяют от метаксалона. Отделять можно любую часть матрицы для размола, включая, но не ограничиваясь этим, 10%, 25%, 50%, 75% или практически всю матрицу для размола. В некоторых вариантах реализации изобретения значительная часть матрицы для размола может содержать частицы с размером, который сопоставим и/или меньше, чем размер частиц метаксалона. Стадию отделения по меньшей мере части матрицы для размола от биологически активного вещества преимущественно можно выполнять посредством таких способов, как селективное растворение, промывание или возгонка.

Предпочтительным аспектом изобретения является использование матрицы для размола, которая содержит два или более компонентов, при этом по меньшей мере один компонент хорошо растворим в воде, и по меньшей мере один компонент имеет низкую растворимость в воде. В этом случае для отделения компонента, который растворяется в воде, можно использовать промывание, при этом метаксалон остается в оставшихся компонентах матрицы.

Метаксалон и матрицу для размола можно объединять с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, а также любыми необходимыми вспомогательными веществами или другими подобными агентами, широко используемыми для приготовления лекарственных препаратов.

Матрица для размола может включать дополнительно к пригодному для размола измельчающему веществу и поверхностно-активному веществу другие вещества, такие как разбавители, полимеры, связующие агенты, наполнители, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, консерванты, буферные агенты, смачивающие агенты, разрыхлители, шипучие агенты и агенты, которые способны быть частью лекарственного препарата, в том числе твердой лекарственной формы, или другие вспомогательные вещества, которые необходимы для других способов целевой доставки лекарственных средств, такие как агенты и среды, перечисленные ниже под заголовком «Медицинские и фармацевтические композиции», или любые их комбинации.

Размолотое вещество (метаксалон и матрица для размола) с дополнительными компонентами или без них предпочтительно используется для получения дозированных лекарственных форм с использованием способов, известных в данной области техники, таких как грануляция и прессование. В дозированных лекарственных формах метаксалон может присутствовать в диапазоне между около 0,1% и около 99,0% по массе (например, от около 5% до около 80% по массе, от около 10% до около 50% по массе, от около 10 до 15% по массе, от 15 до 20% по массе, от 20 до 25% по массе, от 25 до 30% по массе, от 30 до 35% по массе, от 35 до 40% по массе, от 40 до 45% по массе, от 45 до 50% по массе, от 50 до 55% по массе, от 55 до 60% по массе, от 60 до 65% по массе, от 65 до 70% по массе, от 70 до 75% по массе или от 75 до 80%).

Как используется в данном документе, «фармацевтически приемлемый носитель» включает все без исключения растворители, диспергирующие среды, покрытия, противобактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедляющие всасывание, и тому подобные агенты, которые являются физиологически совместимыми. Предпочтительно, чтобы носитель был пригоден для парентерального введения, внутривенного, внутрибрюшинного, внутримышечного, сублингвального, пульмонального, трансдермального или перорального введения. Фармацевтически приемлемые носители включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий для немедленного введения. Использование таких сред или агентов для производства лекарственных препаратов хорошо известно в данной области техники. Кроме случаев, когда какая-либо традиционная среда или агент несовместим с фармацевтически приемлемым веществом, предполагается их использование в производстве фармацевтической композиции согласно данному изобретению.

Фармацевтически приемлемые носители согласно изобретению могут включать один или более из следующих примеров:

поверхностно-активных веществ и полимеров, включая, но не ограничиваясь этим, полиэтиленгликоль (ПЭГ), поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт, кросповидон, сополимер поливинилпирролидон-поливинилакрилат, производные целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиакрилаты и полиметакрилаты, мочевину, сахара, многоатомные спирты и их полимеры, эмульгаторы, сладкую камедь, крахмал, органические кислоты и их соли, винилпирролидон и винилацетат; и/или

связующих агентов, таких как различные целлюлозы и поперечно сшитый поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза; и/или

наполнителей, таких как моногидрат лактозы, безводная лактоза, микрокристаллическая целлюлоза и различные крахмалы; и/или

смазывающих агентов, таких как агенты, которые могут влиять на текучесть порошка, подвергаемого прессованию, включая коллоидный диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, силикагель; и/или

подсластителей, таких как любой натуральный или искусственный подсластитель, включая сахарозу, ксилит, сахарин натрия, цикламат, аспартам и ацесульфам калия; и/или

ароматизаторов; и/или

консервантов, таких как сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойная кислота и ее соли, другие эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как этиловый или бензиловый спирт, фенольные химические соединения, такие как фенол, или четвертичные соединения, такие как бензалкония хлорид; и/или

буферных агентов; и/или

разбавителей, таких как фармацевтически приемлемые инертные наполнители, как например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, двузамещенный ортофосфат кальция, сахариды и/или смеси любых вышеуказанных веществ; и/или

смачивающих агентов, таких как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал и модифицированные крахмалы, кроскармеллоза натрия, кросповидон, крахмалгликолят натрия и их смеси; и/или

разрыхлителей; и/или

шипучих агентов, таких как шипучие пары, как например, органические кислоты (например, лимонная, винная, яблочная, фумаровая, адипиновая, янтарная и альгиновая кислоты и ангидриды, и соли кислот), или карбонат (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат магния, глицин/карбонат натрия, L-лизин/карбонат натрия и аргинин/карбонат натрия), или гидрокарбонат (например, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия); и/или

других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Лекарственные формы пригодны для использования для животных и в частности, как правило, для людей и являются химически стабильными в условиях производства и хранения. Лекарственные препараты, содержащие метаксалон, могут быть разработаны в твердом виде, в виде раствора, микроэмульсии, липосомы или других упорядоченных структур, пригодных для высоких концентраций лекарственного вещества.

В другом варианте реализации изобретения метаксалон необязательно вместе с матрицей для размола или по меньшей мере с частью матрицы для размола, можно объединить в лекарственный препарат с другим биологически активным веществом или даже с дополнительным количеством метаксалона, который характеризуется средним размером частиц. В последнем варианте реализации изобретения можно получить лекарственный препарат, который обладает различными характеристиками высвобождения - быстрое высвобождение размолотого метаксолона, и последующее высвобождение метаксалона с большим средним размером.

Фармакокинетические свойства композиций на основе субмикронного метаксалона

Уменьшение Tmax

В некоторых случаях композиции на основе метаксалона демонстрируют меньшие значения Tmax по сравнению с традиционными препаратми (например, Skealxin). В одном примере композиции на основе метаксалона характеризуются значениями Tmax (определенными натощак) менее около 3,5 часа, менее около 3 часов, менее около 2,75 часа, менее около 2,5 часа, менее около 2,25 часа, менее около 2 часов, менее около 1,75 часа, менее около 1,5 часа, менее около 1,25 часа, менее около 1,0 часа, менее около 50 минут, менее около 40 минут или менее около 30 минут.

Увеличение биологической доступности

В некоторых случаях композиции на основе метаксалона демонстрируют увеличение нормализованной к дозе биологической доступности (AUC), а таким образом требуются меньшие дозы по сравнению с традиционными композициями (например, Skelaxin). Любая лекарственная композиция может иметь побочные эффекты. Таким образом, желательны меньшие дозы лекарственных веществ, которые могут оказывать такой же или лучший терапевтический эффект по сравнению с наблюдаемым для больших доз традиционных композиций.

Уменьшение влияния пищи

В некоторых случаях на фармакокинетический профиль композиций на основе метаксалона меньшее влияние оказывает то, принимал субъект композицию после еды или натощак, по сравнению с фармакокинетическим профилем традиционного препарата (например, Skelaxin). Это означает, что наблюдается уменьшение различия между количеством композиции или скоростью всасывания композиции, когда композиции вводят после еды и натощак. Таким образом, композиции изобретения уменьшают или значительно устраняют влияние пищи на фармакокинетику композиции.

В некоторых случаях увеличение Cmax композиций на основе метаксалона по данному изобретению при введении после приема пищи по сравнению с введением натощак составляет менее около 35%, менее около 30%, менее около 25%, менее около 20%, менее около 15% или менее около 10%. Это особенно важная характеристика при лечении пациентов, испытывающих затруднения при приеме пищи.

В некоторых случаях композиции на основе метаксалона характеризуются значениями Tmax, полученными после приема пищи, которые незначительно отличаются от значений Tmax, полученных натощак. Таким образом, Tmax, полученное после приема пищи, составляет менее 130%, менее 120%, менее 110% или менее 105% от Tmax, полученного натощак.

Преимущества лекарственной формы, для которой уменьшено влияние пищи, включают комфорт для пациента, таким образом улучшая соблюдение пациентом режима терапии, так как субъект не должен следить за тем, принимает ли он дозу с едой или без еды. Другие преимущества могут включать меньшую вариабельность Cmax или AUC вследствие влияния еды на всасывание лекарственного вещества, а там где побочные эффекты связаны с дозой, меньше побочных эффектов.

Предпочтительная композиция на основе метаксалона по данному изобретению демонстрирует в сравнительном фармакокинетическом исследовании со стандартной традиционной композицией на основе активного лекарственного вещества, в форме суспензии для перорального приема, капсулы или таблетки, Tmax, которое меньше чем около 100%, меньше чем около 90%, меньше чем около 80%, меньше чем около 70%, меньше чем около 60%, меньше чем около 50%, меньше чем около 40%, меньше чем около 30% от Tmax, которое продемонстрировала стандартная традиционная композиция на основе активного лекарственного вещества (например, Skelaxin).

Дополнительно, нормализованная к дозе Cmax для композиции на основе метаксалона по данному изобретению предпочтительно выше, чем Cmax для традиционной композиции на основе активного лекарственного вещества. Предпочтительная композиция изобретения демонстрирует в сравнительном фармакокинетическом исследовании со стандартной традиционной композицией на основе активного лекарственного вещества (например, Skelaxin) нормализованную к дозе Cmax, которая выше чем около 70%, выше чем около 80%, выше чем около 90%, выше чем около 100%, выше чем около 110%, выше чем около 120%, выше чем около 130%, выше чем около 140%, выше чем около 150%, выше чем около 160%, выше чем около 170%, выше чем около 180%, выше чем около 200%, выше чем около 250%, выше чем около 300% от Cmax, которую демонстрирует стандартная традиционная композиция на основе активного лекарственного вещества.

Дополнительно, предпочтительные композиции на основе метаксалона характеризуются нормализованными к дозе значениями AUC большими, чем получены для эквивалентной традиционной композиции. Предпочтительная композиция изобретения демонстрирует в сравнительном фармакокинетическом исследовании со стандартной традиционной композицией на основе активного лекарственного вещества (например, Skelaxin), нормализованное к дозе значение AUC, которое выше чем около 110%, выше чем около 120%, выше чем около 130%, выше чем около 140%, выше чем около 150%, выше чем около 160%, выше чем около 170% или выше чем около 180% от значения AUC, которое продемонстрировала стандартная традиционная композиция на основе активного лекарственного вещества.

Для определения профиля концентрации в плазме крови у людей после введения композиции можно использовать любой стандартный фармакокинетический протокол, и таким образом установить соответствует ли композиция фармакокинетическим критериям, установленным в данном документе. Например, можно провести рандомизированное однодозовое перекрестное клиническое исследование с использование группы здоровых взрослых людей (субъектов). Количество субъектов должно быть достаточным для обеспечения адекватного контроля изменений в статистическом анализе и составляет, как правило, около 10 или выше, хотя для некоторых целей может быть достаточно меньшей группы. Каждый субъект получает посредством перорального введения в начальный момент времени одноразовую дозу (например, 300 мг) композиции исследуемого препарата обычно около 8 утра после воздержания от пищи в течение ночи. Субъекты продолжают воздерживаться от пищи и остаются в вертикальном положении в течение около 4 часов после введения композиции. Образцы крови забирают у каждого субъекта до введения (например, за 15 минут) и через некоторые интервалы после введения. Для настоящей цели предпочтительно отбирать несколько образцов в первый час, а затем отбирать образцы реже. В иллюстративных целях образцы крови можно отбирать через 15, 30, 45, 60 и 90 минут после введения, затем каждый час от 2 до 10 часа после введения. Дополнительные образцы крови можно также отбирать позже, например через 12 и 24 часа после введения. Если те же субъекты принимают участие в исследовании второго исследуемого препарата, должен пройти по меньшей мере 7-дневный период перед введением второго препарата. Плазму отделяют от образцов крови путем центрифугирования, и композицию в отделенной плазме анализируют с помощью валидированной методики с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ЖХМС). Предполагается, что концентрации представленной в данном документе композиции в плазме являются общими концентрациями, включающими как свободную, так и связанную композицию.

Любой препарат, дающий желаемый фармакокинетический профиль, пригоден для введения согласно настоящим способам. Типовые образцы препаратов, дающих такие профили, представляют собой жидкие дисперсии и твердые лекарственные формы композиции. Если среда жидкой дисперсии такая, что композиция очень плохо растворима в ней, частицы присутствуют в форме суспендированных частиц.

Таким образом, композиция на основе метаксалона по данному изобретению при введении субъекту обеспечивает улучшение фармакокинетических и/или фармакодинамических свойств по сравнению со стандартной сравнительной композицией на основе индометацина, что определено с помощью по меньшей мере оного параметра из скорости всасывания, активности дозировки, эффективности и безопасности.

Терапевтическое применение

Терапевтическое применение лекарственных препаратов включает облегчение боли, в частности облегчение боли при острых болезненных скелетно-мышечных патологических состояниях.

Пример 1: Сухой помол метаксалона

Согласно химической номенклатуре метаксалон представляет собой 5-[(3,5-диметилфенокси)метил]-2-оксазолидон. Эмпирическая формула - C12H15NO3, что соответствует молекулярной массе 221,25 г/моль. Метаксалон представляет собой белый или практически белый, не имеющий запаха, кристаллический порошок, хорошо растворимый в хлороформе, растворимый в метаноле и 96%-ом этаноле, но практически нерастворимый в этиловом эфире или воде. Механизм действия метаксалона в организме человека не установлен, однако он может оказывать общее угнетающее действие на центральную нервную систему.

Частицы метаксалона субмикронного размера были получены путем сухого помола лекарственной субстанции метаксалона (40%) вместе с моногидратом лактозы и лаурилсульфатом натрия в мельнице тонкого помола, содержащей мелющую среду из нержавеющей стали. Общая загрузка составляла приблизительно 1 кг. Размолотый порошок выгружали из нижней части мельницы и собирали для анализа и последующей обработки. Распределение по размерам размолотых частиц метаксалона определяли с использованием лазерного анализатора размеров частиц Malvern Mastersizer 3000, оснащенного ячейкой для жидких образцов Hydro MV, содержащей водную дисперсионную среду. Таблица 1, ниже, содержит данные касательно размера размолотого и неразмолотого метаксалона. Для размолотого метаксалона наблюдалось значительное уменьшение размера частиц по сравнению с неразмолотым метаксалоном. Величина каждого из Dv10, Dv50 и Dv90 для размолотого метаксалона уменьшается в 100 раз по сравнению с неразмолотым метаксалоном (фиг. 1, Таблица 1).

Таблица 1
Удельная площадь поверхности
2/кг)
D[4,3] (мкм) Dv10 (мкм) Dv50 (мкм) Dv90 (мкм)
Неразмолотый метаксалон 199,7 47,3 16,0 43,3 81,8
Размолотый метаксалон 22500,0 0,816 0,128 0,269 0,616

Поглощение влаги размолотым порошком изучали, выдерживая образец при постоянной температуре и циклически изменяя относительную влажность от 0% до 90% и до 0% с использованием анализатора динамической сорбции паров SMS. Динамическая сорбция паров (ДСП) продемонстрировала, что поглощается менее 0,9% влаги (фиг. 3) и практически не наблюдается гистерезиса между кривой сорбции и десорбции, свидетельствуя о поглощении только поверхностью и о малом поглощении или отсутствии поглощения всем объемом образца. Анализ ДСП также указал на отсутствие аморфной составляющей.

Пример 2: Получение и характеристика таблеток из субмикронного метаксалона

Размолотый порошок прессовали в таблетки с использованием способа сухой грануляции. Вкратце, размолотый порошок смешивали со связующим, разрыхлителем и смазывающим агентом, а затем превращали в сыпучие гранулы с использованием роликового пресса (TFC-Lab Micro, Freund Vector). Эти гранулы смешивали с дополнительным количеством разрыхлителя, связующего и смазывающего агента и прессовали, чтобы получить таблетки, в которых содержание действующего вещества составляло 300 мг. Эти таблетки испытывали на растворимость в начальный момент времени, через 2 недели и 4 недели. Условия стабильности представляли собой 25°C/относительная влажность 60% и 40°C/относительная влажность 75%. Результаты этого испытания представлены на фиг. 2. Растворение сравнивали с растворением таблеток Skelaxin (800 мг). Растворение выполняли с помощью тестера растворения Sotax с использованием 1000 мл 0,01 н. HCl (pH=2) при 37°C и устройства № 2 (мешалки) со скоростью вращения 100 об/мин. Аликвоты растворов, полученных при проведение испытания на растворимость, фильтровали и анализировали с использованием встроенного УФ-спектрофотометра при длине волны детектирования 271 нм. Растворение таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, (фиг. 2) продемонстрировало, что 100% дозы растворяется в первые 60 минут. В отличие от этого фармацевтический продукт Skelaxin (800 мг) (коммерческий продукт) продемонстрировал, что менее 2% (10,8±0,3 мг) лекарственного вещества растворяется в первые 60 минут. Этот результат демонстрирует улучшение характеристик субмикронных таблеток по сравнению с коммерческими таблетками Skelaxin. Растворение таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, не демонстрирует никаких различий после 2 и 4 недель хранения при 25°C/относительной влажности 60% и 40°C/относительной влажности 75% (фиг. 2).

Однородность состава определяли на десяти таблетках, содержащих субмикронные частицы, (300 мг); установлено, что содержание лекарственного вещества (%) составляло 98,5% от заявленного, а показатель приемлемости составлял 2,39, что свидетельствует об однородном распределении лекарственного вещества между таблетками. Исследования на примеси проводили как для таблеток, так и для размолотого порошка. Не наблюдалось значительного увеличения примесей в течение 4-недельного исследования стабильности (Таблица 2).

Таблица 2
Анализ следовых содержаний металлов (таблетки)
Cr (ppm) Mn (ppm) Ni (ppm) Mo (ppm) Fe (ppm)
Протокол 1 5 1 2 1 19
Протокол 2 4 1 2 1 17
Спецификация3 ≤25 ppm ≤250 ppm <25 ppm <25 ppm <1300 ppm

Пример 3: Фармакокинетическое исследование препарата, содержащего 300 мг и 600 мг субмикронного метаксалона

Проводили фармакокинетическое исследование таблеток, содержащих 300 мг субмикронного метаксалона. Здоровые субъекты принимали одну (доза 300 мг) или две (доза 600 мг) таблетки. Обзор фармакокинетических параметров представлен в Таблице 3.

Таблица 3
Обзор фармакокинетических параметров
Параметр (единицы измерения) Статистика Субмикронный препарат (300 мг)
натощак
Субмикронный препарат (600 мг)
натощак
Skelaxin (800 мг)
натощак
Субмикронный препарат (600 мг)
после еды
(N=20) (N=20) (N=20) (N=20)
AUC0-t (ч×нг/мл) N 20 20 20 20
Арифметическое среднее 8309,189 20979,872 13469,045 16954,968
Стандартное отклонение 3156,683 7558,413 7910,617 5860,618
Геометрический CV, % 46,6 35,7 73,3 35,6
Геометрическое среднее 7646,011 19803,463 11311,445 16028,488
AUC0-∞ (ч×нг/мл) N 20 20 13 20
Арифметическое среднее 8560,987 21499,877 16687,346 17398,831
Стандартное отклонение 3189,367 7780,329 8947,791 6047,867
Геометрический CV, % 45,7 35,8 56,2 35,8
Геометрическое среднее 7901,380 20287,23 14706,165 16437,798
Cmax (нг/мл) N 20 20 20 20
Арифметическое среднее 2577,393 4825,295 1744,503 4383,555
Стандартное отклонение 917,210 1505,835 1006,140 1683,359
Геометрический CV, % 43,3 29,3 59,3 39,3
Геометрическое среднее 2395,117 4630,751 1510,936 4092,624
Tmax (ч) N 20 20 20 20
Арифметическое среднее 1,478 2,503 4,283 2,340
Стандартное отклонение 0,693 0,857 1,605 1,206
Медиана 1,500 2,500 4,500 2,250
Минимальное значение 0,500 1,000 1,500 0,750
Максимальное значение 2,500 4,000 8,050 5,000
T½ (ч) N 20 20 13 20
Арифметическое среднее 1,569 1,769 7,298 1,774
Стандартное отклонение 0,305 0,381 2,404 0,302
Геометрический CV, % 21,3 23,1 33,3 18,2
Геометрическое среднее 1,538 1,727 6,951 1,748

Арифметическое среднее рассчитывали как сумму наблюдений/N; геометрический коэффициент вариации CV, % рассчитывали как 100*sqrt[(exp(SD2)-1], где SD представляет собой стандартное отклонение величин после логарифмического преобразования; геометрическое среднее рассчитывали как корень N-ой степени из произведения наблюдений. N = количество субъектов, включенных в выборку для каждого фармакокинетического исследования; AUC0-t = площадь под кривой концентрация в плазме - время от начального момента времени до последнего момента, когда еще возможно количественно определить концентрацию; AUC0-∞ = площадь под кривой концентрация в плазме - время от начального момента и экстраполированная к бесконечному времени; Cmax = максимальная концентрация в плазме; Tmax = время, при котором наблюдается максимальная концентрация в плазме; T½ = конечный период полувыведения.

Анализ относительной биологической доступности показал, что наблюдалось статистически значимое различие между относительной биологической доступностью таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, при дозах 300 и 600 мг по сравнению с таблетками Skelaxin® (800 мг) для всех сравниваемых параметров. Таблетки, содержащие субмикронный метаксалон, при дозе 300 мг характеризовались большей биологической доступностью, чем таблетки Skelaxin® (800 мг) относительно степени воздействия (Cmax). Таблетки, содержащие субмикронный метаксалон, при дозе 600 мг характеризовались большей биологической доступностью, чем таблетки Skelaxin® (800 мг) относительно степени воздействия (Cmax и AUC). Таблетки, содержащие субмикронный метаксалон, при дозе 300 мг по сравнению с дозой 600 мг характеризовались статистически значимой разницей относительной биологической доступности относительно всех параметров за исключением T½. Непараметрический анализ Tmax продемонстрировал, что три варианта исследования статистически значимо различались.

Анализ биоэквивалентности таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, при дозе 300 мг в сравнении с таблетками Skelaxin® (800 мг) свидетельствовал о том, что препараты не являются биоэквивалентными. Отношения средних геометрических (GMR) [доверительный интервал 90%] для AUC0-t и AUC0-∞ составляли 0,677 [0,587; 0,780] и 0,555 [0,506; 0,610], соответственно. GMR для Cmax составляло 1,625 [1,403; 1,883], что свидетельствует о том, что максимальное воздействие таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, (1 x 300 мг таблетка) было значительно выше, чем воздействие таблеток Skelaxin® (800 мг), но длительность воздействия была значительно ниже для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон. Анализ биоэквивалентности таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, при дозе 600 мг по сравнению с таблетками Skelaxin® (800 мг) указал на то, что препараты не являются биоэквивалентными. GMR [доверительный интервал 90%] для AUC0-t и AUC0-∞ составляли 1,824 [1,583; 2,102] и 1,484 [1,351; 1,631], соответственно. GMR для Cmax составляло 3,259 [2,813; 3,776], что свидетельствует о том, что длительность и степень воздействия таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, при дозе 600 мг (2 x 300 мг таблетки) были значительно выше, чем длительность и степень воздействия таблеток Skelaxin® (800 мг).

Наблюдались данные, свидетельствующие о влиянии пищи на таблетки, содержащие субмикронный метаксалон, относительно степени и длительности всасывания, выраженных как Cmax и AUC. GMR [90% доверительный интервал] для AUC0-t и AUC0-∞ составляли 0,809 [0,752; 0,871] и 0,810 [0,753; 0,871], соответственно. GMR для Cmax составляло 0,884 [0,768; 1,017]. Результаты показали, что пища уменьшает Cmax на приблизительно 12% (p=0,1446) и AUC на приблизительно 20% (p<0,0001). Tmax было сравнимо для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, которые вводят вместе с едой, и таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, которые вводят натощак.

Анализ коэффициентов вариации для дозы 300 мг субмикронного метаксалона и дозы 600 мг субмикронного метаксалона в сравнении со Skelaxin (800 мг) показал, что лекарственные формы, содержащие субмикронные частицы, характеризуются меньшей фармакокинетической вариабельностью. Эти результаты представлены в Таблицах 4-6.

Таблица 4
AUC0-t для всех субъектов (средние геометрические значения и коэффициенты вариации)
Тестируемый препарат AUC0-t,
нг×ч/мл (CV)
уменьшение CV по сравнению со Skelaxin, %
субмикронный, 300 мг, натощак 7646,011 (46,6) 36%
субмикронный, 600 мг, натощак 19803,463 (35,7) 56%
Skelaxin, 800 мг, натощак 11311,445 (73,3) нет данных
субмикронный, 600 мг, после еды 16028,488 (35,6) 51%

Таблица 5
AUC0- для всех субъектов (средние геометрические значения и коэффициенты вариации)
Тестируемый препарат AUC0-∞, нг⋅ч/мл (CV) уменьшение CV по сравнению со Skelaxin, %
субмикронный, 300 мг, натощак 7901,380 (45,7) 19%
субмикронный, 600 мг, натощак 20287,23 (35,8) 36%
Skelaxin, 800 мг, натощак 14706,165 (56,2) нет данных
субмикронный, 600 мг, после еды 16437,798 (35,8) 36%

Таблица 6
Cmax для всех субъектов (средние геометрические значения и коэффициенты вариации)
Тестируемый препарат Cmax, нг/мл (CV) уменьшение CV по сравнению со Skelaxin, %
субмикронный, 300 мг, натощак 2395,117 (43,3) 27%
субмикронный, 600 мг, натощак 4630,751 (29,3) 51%
Skelaxin, 800 мг, натощак 1510,936 (59,3) нет данных
субмикронный, 600 мг, после еды 4092,624 (39,3) 34%

При сравнении между полами, доза 300 мг субмикронного метаксалона и доза 600 мг субмикронного метаксалона не продемонстрировали клинически значимых различий между субъектами мужского и женского пола. В противоположность этому для Skelaxin (800 мг) согласно указаниям по применению препарата (сентябрь 2011) «биологическая доступность метаксалона значительно выше у женщин по сравнению с мужчинами, что подтверждено значениями Cmax (2115 нг/мл в сравнении с 1335 нг/мл) и AUC0-∞ (17884 нг⋅ч/мл в сравнении с 10328 нг⋅ч/мл)». Дополнительно сообщалось, что средний период полувыведения Skelanin составлял 11,1 часа у женщин и 7,6 часа у мужчин, а кажущийся объем распределения метаксалона был приблизительно на 22% выше у мужчин, чем у женщин, но не отличался значительно, когда его откорректировали к массе тела. Сравнительные данные показаны в Таблицах 7 и 8.

Таблица 7
Сравнение Cmax у субъектов мужского и женского пола
Тестируемый препарат Cmax (нг/мл) Соотношение женщины/мужчины
женщины мужчины
Skelaxin, 800 мг2 2115 1335 1,58
Субмикронный метаксалон, 300 мг, натощак1 2396,132 2798,933 0,86
Субмикронный метаксалон, 600 мг, натощак1 5059,845 4538,622 1,11
Субмикронный метаксалон, 600 мг, после еды1 3970,391 4888,533 0,81
1Данные клинического исследования
2Данные инструкции по применению Skelaxin, датированной 9/2011.

Таблица 8
Сравнение AUC0- у субъектов мужского и женского пола
Тестируемый препарат AUC0-∞ (нг⋅ч/мл) Соотношение женщины/мужчины
женщины мужчины
Skelaxin, 800 мг2 17884 10328 1,73
Субмикронный метаксалон, 300 мг, натощак1 8454,366 8691,302 0,97
Субмикронный метаксалон, 600 мг, натощак1 22456,397 20330,797 1,10
Субмикронный метаксалон, 600 мг, после еды1 17090,510 17775,667 0,96
1Данные клинического исследования
2Данные инструкции по применению Skelaxin, датированной 9/2011.

Общие выводы относительно фармакокинетических данных

Анализ относительной биологической доступности таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, при дозе 300 мг и таблеток Skelaxin® (800 мг) свидетельствует, что таблетки, содержащие субмикронный метаксалон, были более биологически доступными, чем таблетки Skelaxin® относительно скорости всасывания, а таблетки, содержащие субмикронный метаксалон, при дозе 600 мг были значительно более биологически доступными, чем таблетки Skelaxin® относительно скорости и длительности всасывания.

T½ для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, (дозы 300 мг и 600 мг) был значительно более коротким, чем для таблеток Skelaxin® (800 мг) при введении натощак.

Непараметрический анализ Tmax продемонстрировал, что три варианта исследования значимо различались.

GMR для Cmax для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, (1×300 мг таблетка) в сравнении со Skelaxin® (800 мг) составляло 1,625 [1,403; 1,883], что свидетельствует о том, что максимальное воздействие таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, было значительно выше; однако длительность воздействия была значительно ниже для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон. GMR [доверительный интервал] для AUC0-t и AUC0-∞ составляли 0,677 [0,587; 0,780] и 0,555 [0,506; 0,610], соответственно.

Для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, при дозе 600 мг и таблеток Skelaxin® (800 мг) GMR [доверительный интервал] для AUC0-t и AUC0-∞ составляли 1,824 [1,583; 2,102] и 1,484 [1,351; 1,631], соответственно. GMR для Cmax составляло 3.259 [2.813; 3.776], что свидетельствует о том, что длительность и степень воздействия для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, (2×300 мг таблетки) была значительно выше,

чем для таблеток Skelaxin® (800 мг).

Наблюдались данные, свидетельствующие о влиянии пищи на таблетки, содержащие субмикронный метаксалон, так GMR [доверительный интервал 90%] для AUC0-t и AUC0-∞ составляли 0,809 [0,752; 0,871] и 0,810 [0,753; 0,871], соответственно, а для Cmax - 0,884 [0,768; 1,017], что свидетельствует о том, что пища уменьшала скорость всасывания на приблизительно 12%, а длительность всасывания - на 20%.

Tmax было сопоставимо для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, при введении с пищей по сравнению с таблетками, содержащими субмикронный метаксалон, при введении натощак.

Вариабельность, выраженная как геометрический коэффициент вариации (CV, %), для фармакокинетических параметров (PK) была на приблизительно от 30% до 50% ниже при исследованиях таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, по сравнению с исследованием Skelaxin®.

Сравнение PK параметров в зависимости от пола не продемонстрировало клинически значимых различий между субъектами мужского и женского полов на протяжении всех исследований; результаты, обобщенные для обоих полов, были сопоставимы с результатами, обобщенными для исследования отдельно.

1. Дозированная лекарственная форма, содержащая 300 или 600 мг метаксалона для облегчения дискомфорта, связанного с острыми болезненными скелетно-мышечными патологическими состояниями, при этом дозированная лекарственная форма содержит поверхностно-активное вещество и по меньшей мере один из: маннита, сорбита, изомальта, ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, глюкозы, фруктозы, маннозы, галактозы, безводной лактозы, моногидрата лактозы, сахарозы, мальтозы, трегалозы, мальтодекстринов, декстрина и инулина,

где средний размер частиц метаксалона, определенный на основании объема частиц, составляет между 50 и 900 нм,

причем скорость растворения метаксалона, определенная с помощью тестера с использованием 1000 мл 0,01 н. HCl при pH=2 при 37ºC и лопастного устройства для растворения типа 2 со скоростью вращения 100 об/мин, такая, что по меньшей мере 80% растворяется в течение 60 мин.

2. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 90% метаксалона растворяется в течение 60 мин.

3. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 99% метаксалона растворяется в течение 60 мин.

4. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 50% метаксалона растворяется в течение 30 мин.

5. Дозированная лекарственная форма по п. 4, отличающаяся тем, что по меньшей мере 50% метаксалона растворяется в течение 20 мин.

6. Дозированная лекарственная форма по п. 5, отличающаяся тем, что по меньшей мере 50% метаксалона растворяется в течение 15 мин.

7. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 25% метаксалона растворяется в течение 20 мин.

8. Дозированная лекарственная форма по п. 7, отличающаяся тем, что по меньшей мере 25% метаксалона растворяется в течение 15 мин.

9. Дозированная лекарственная форма по п. 8, отличающаяся тем, что по меньшей мере 25% метаксалона растворяется в течение 10 мин.

10. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что дозированная лекарственная форма представляет собой таблетку.

11. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее значение Cmax при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения Cmax при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.

12. Дозированная лекарственная форма по п. 11, отличающаяся тем, что среднее значение Cmax при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения Cmax при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.

13. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее значение AUC∞ при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения AUC∞ при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.

14. Дозированная лекарственная форма по п. 13, отличающаяся тем, что среднее значение AUC∞ при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения AUC∞ при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.

15. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее значение AUC1-t при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения AUC1-t при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.

16. Дозированная лекарственная форма по п. 15, отличающаяся тем, что среднее значение AUC1-t при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения AUC1-t при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.

17. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее значение Tmax при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения Tmax при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.

18. Дозированная лекарственная форма по п. 17, отличающаяся тем, что среднее значение Tmax при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения Tmax при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.

19. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее значение T1/2 при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения T1/2 при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.

20. Дозированная лекарственная форма по п. 19, отличающаяся тем, что среднее значение T1/2 при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения T1/2 при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.

21. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений Cmax, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,2.

22. Дозированная лекарственная форма по п. 21, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений Cmax, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,0.

23. Дозированная лекарственная форма по п. 22, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений Cmax, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 0,9.

24. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений AUC∞, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,2.

25. Дозированная лекарственная форма по п. 24, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений AUC∞, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,0.

26. Дозированная лекарственная форма по п. 25, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений AUC∞, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 0,9.

27. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений AUC1-t, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,2.

28. Дозированная лекарственная форма по п. 27, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений AUC1-t, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,0.

29. Дозированная лекарственная форма по п. 28, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений AUC1-t, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 0,9.

30. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений T1/2, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,2.

31. Дозированная лекарственная форма по п. 30, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений T1/2, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,0.

32. Дозированная лекарственная форма по п. 31, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений T1/2, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 0,9.

33. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее геометрическое коэффициента вариации для Cmax, полученной натощак, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%.

34. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее геометрическое коэффициента вариации для AUC∞, полученной натощак, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%.

35. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее геометрическое коэффициента вариации для T1/2, полученного натощак, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%.

36. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее геометрическое коэффициента вариации для Cmax, полученной после приема пищи, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%.

37. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее геометрическое коэффициента вариации для AUC∞, полученной после приема пищи, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%.

38. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее геометрическое коэффициента вариации для T1/2, полученного после приема пищи, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%.

39. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что среднее значение AUC∞ на мг метаксалона, полученное натощак, составляет от 80% до 125% от 18,7 нг⋅ч/мл.

40. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что среднее значение AUC∞ на мг метаксалона, полученное натощак, составляет от 80 до 125% от 18,8 нг⋅ч/мл.

41. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что среднее значение AUC∞, полученное натощак, составляет 80-125% от 7479 нг⋅ч/мл.

42. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что среднее значение AUC∞, полученное натощак, составляет 80-125% от 15044 нг⋅ч/мл.

43. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что среднее значение Cmax, полученное натощак, выше (например, выше по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80%) чем 983 нг/мл при общей дозе, для которой среднее значение AUC∞, полученное натощак, составляет 80-125% от 7479 нг⋅ч/мл.

44. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что среднее значение Cmax, полученное натощак, выше чем 1816 нг/мл при общей дозе, для которой среднее значение AUC∞, полученное натощак, составляет 80-125% от 15044 нг⋅ч/мл.

45. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что Tmax, полученное натощак, составляет менее 2,7, 2,5, 2,3, 2,1, 1,9 или 1,7 ч.

46. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что Tmax, полученное после приема пищи, составляет менее 2,7, 2,5, 2,3, 2,1, 1,9 или 1,7 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение предусматривает аморфную твердую дисперсию, содержащую таксан или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, которое повышает растворимость.

Изобретение относится к твердой комбинированной композиции для перорального введения, содержащей: часть на основе гранул эзетимиба, включающую эзетимиб, где указанный эзетимиб имеет распределение частиц по размерам, где средний размер частиц d(0,9) для нижнего предела 90% равен 10 мкм или менее; и часть на основе смеси розувастатина, включающую розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль и слабоосновный стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната магния, гидрокарбоната аммония и любых их комбинаций, в количестве от 0,05 массовых частей до 0,5 массовых частей, исходя из 1 массовой части розувастатина, и способу получения комбинированной композиции.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой пероральное успокоительное средство для кошек и собак характеризующееся тем, что в качестве действующего вещества содержит эффективное количество гвайфенезина.
Описана специфичная к толстой кишке фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением. Фармацевтическая композиция содержит а) ядро с монолитной матрицей, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, в которой ментол диспергирован в размолотой или микронизированной форме, где массовое соотношение ментола к гидроксипропилметилцеллюлозе находится в диапазоне от 1:5 до 4:1, и б) гастрорезистентное покрытие ядра (а).

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к пероральной фармацевтической композиции с фиксированной дозой и способу её получения для применения при лечении туберкулеза, причем указанная пероральная фармацевтическая композиция включает в себя: гранулы, содержащие изониазид; гранулы, содержащие рифапентин; и по меньшей мере один внегранулярный наполнитель.

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к пероральной фармацевтической композиции с фиксированной дозой и способу её получения для применения при лечении туберкулеза, причем указанная пероральная фармацевтическая композиция включает в себя: гранулы, содержащие изониазид; гранулы, содержащие рифапентин; и по меньшей мере один внегранулярный наполнитель.

Группа изобретений относится к медицине, в частности к производству препаратов перорального или ректального применения для адаптогенной терапии. Способ приготовления фармацевтического препарата характеризуется тем, что сорбент насыщают действующим компонентом, причем перед насыщением действующим компонентом осуществляют регенерацию сорбента вакуумированием, а после насыщения действующим компонентом осуществляют контакт сорбента с фармацевтически приемлемой отверждаемой жидкостью при повышенном давлении, после чего жидкость отверждают, при этом в качестве действующего компонента используют вещества в газообразном, парообразном или жидком состоянии, а в качестве фармацевтически приемлемой отверждаемой жидкости используют по меньшей мере двухкомпонентную смесь.

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственной форме для пероральной замедленной и контролируемой доставки активированного древесного угля в нижний отдел кишечника млекопитающих, а также применению этой лекарственной формы для снижения метеоризма, неприятного запаха стула, неприятного запаха изо рта или непереносимости пищи у домашних или сельскохозяйственных животных.

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственной форме для пероральной замедленной и контролируемой доставки активированного древесного угля в нижний отдел кишечника млекопитающих, а также применению этой лекарственной формы для снижения метеоризма, неприятного запаха стула, неприятного запаха изо рта или непереносимости пищи у домашних или сельскохозяйственных животных.

Изобретение относится к твердым фармацевтическим композициям для лечения аутоиммунных заболеваний, содержащим (4'-трифторметилфенил)амид (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты, разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество, разбавитель и лимонную кислоту, при этом не содержащим коллоидный диоксид кремния.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I) A обозначает фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-членный бициклический гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; B обозначает фенил, инданил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-11-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода; L независимо выбран из группы, состоящей из химической связи, кислорода, серы, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, -(CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)tO- и -O(CRCRD)tN(R4)-; X независимо выбран из группы, состоящей из -CH2-, кислорода и NH; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к группе конкретных соединений, указанных в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемым солям. Также предложены соединение формулы IId или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, применение соединений и способ необратимого ингибирования тирозинкиназы Брутона.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a) - c), где a) C6 арил, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил, моно(ди)C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино и C1-6 алкилсульфонил; b) тиазолил, и c) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси; A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d) - f), где d) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C1-6 алкил)карбониламино, (C1-6 алкил)карбонилокси, (C1-6 алкил)карбонил и (C7-10 аралкилокси)карбонил; e) группа, состоящая из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиранила, пиридила, 1-оксидопиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуразанила, морфонила, бензотиазолила, изохинолила, хинолила, 2,3-дигидробензофуранила, имидазо[1,2-a]пиридила, имидазо[1,2-a]пиразинила, бензо[1,3]диоксолила, бензотиенила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил, и f) C3-6 циклоалкил; X представляет собой CH или N; Y представляет собой -CR1R2- или атом кислорода; R1 и R2, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкил; R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН и R1 и R2 представляют собой атомы водорода, R3 и R4 при этом не представляют собой атомы водорода; и n равно 1 или 2.

Изобретение относится к применимым в медицине соединениям формулы IА IA,где Z представляет собой где кольца A-Z представляют собой насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, необязательно содержащее атомы O, N или S; L-L16 представляют собой алифатические группы, необязательно замещенные -C(O)-, -О-, NH или N(C1-6алифатической группой); JA-JZ представляет собой галоген, -CN, -NO2, XJ, QJ или ХJ-QJ; или две группы из JA-JZ необязательно образуют -C=N-OH, -C(O)- или насыщенное кольцо, содержащее атомы O, N или S; необязательно замещенное галогеном, оксо, XJ, QJ или ХJ-QJ; ХJ представляет собой C1-10 алифатическую группу, необязательно замещенную -O-, -NH, N(C1-6 алифатической группой), -С(O)-, -S(O)2-; QJ представляет собой насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, необязательно содержащее атомы O, N или S; ХJ необязательно замещен галогеном, ОН или CN; QJ необязательно замещен галогеном, оксо, CN или C1-6 алкилом, необязательно замещенным -O- или -C(O)-.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным оксазола общей формулы (2) или к его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру; где R7 представляет собой хлор; R6 выбран из хлора и фтора; R3, R4 и R5 представляют собой водород; n равно 0 или 1; Q1 выбран из С(=O) и SO2; А отсутствует или представляет собой NR2; R1 выбран из: - водорода; - C1-3 алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метиламино; и - 5-6-членных гетероциклических колец, выбранных из пирролидина и пиперидина, причем гетероциклические кольца необязательно замещены метильной группой; R2, если он присутствует, выбран из водорода и метила; или NR1R2 образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидина и морфолина, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено гидроксиметилом.
Изобретение относится к соединению формулы IIa или IIb в которых a) Ra и Rb означают H; и R2 означает H; и R7 означает -CH2CF2CH3 или -CH2CF2CF3; или R2 означает -C1-6алкил или -C(O)-C1-6алкил и R7 означает H; или b) Ra выбирают из -CH3, -OCH3 и Cl и Rb означает H; или Ra выбирают из H, -CH3, Cl и F и Rb означает Cl; или Ra означает H и Rb выбирают из -CH3 и -CN; и R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OH и R7 выбирают из H и -C1-6алкила; или c) Ra означает H и Rb означает F; или Ra означает F и Rb означает H; R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OН; и R7 выбирают из H и -C1--6алкила.

Изобретение может быть использовано в медицине в качестве основы для создания лекарственных препаратов. Предложено применение хлорида 2-(изопропилтиометилен)-3-метил-3-(2-гидроксиэтил)-1,3-оксазолидиния в качестве иммунодепрессанта.

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства.

Изобретение относится к биарил- или гетероциклическим биарилзамещенным производным циклогексена формулы I, его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой -Н или -C1-С3алкил; R2 представляет собой -C1-С3алкил; каждый из R3, R4, R5 и R6 представляет собой независимо -Н, галоген, -NO2, -C1-С3алкил или -OC1-С3алкил; R7 представляет собой -Н, -(C=O)OR8 или –С(О)-NR11R12; R8 представляет собой -Н или -C1-С3алкил; R11 и R12 представляют собой, каждый независимо, -Н или -C1-С3алкил или могут образовывать 4-6-членный неароматический цикл, где неароматический цикл может содержать гетероатом N и от 0 до 1 гетероатома О, и один или несколько -Н в неароматическом цикле могут быть замещены галогеном или -ОН; каждый из А1, А2 и А3 представляет собой независимо N или CR9, где, если А2 или А3 представляет собой N, А1 представляет собой CR9; R9 представляет собой -Н, галоген, -C1-С3алкил или -OC1-С3алкил; В представляет собой N или CR10; R10 представляет собой -Н, галоген, -OC1-С3алкил или -(С=O)OR8; при условии, что один или несколько атомов Н в -C1-С3алкиле или -OC1-С3алкиле могут быть замещены -F или -СН3, и, если R7 представляет собой -Н, В представляет собой CR10 и R10 представляет собой -(C=O)OR8, и, если R7 не является -Н, R10 не может представлять собой -(C=O)OR8.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение раскрывает гетероциклические производные тирозина общей формулы (I) обладающие противовоспалительным, обезболивающим и противоотечным действием. Заявляемые производные могут использоваться в косметических и лечебных целях в составе кремов, мазей или гелей, обладающих анальгетическим, противовоспалительным и противоотечным действием, не вызывающих побочных эффектов при наружном использовании. 6 ил., 7 табл., 2 пр.
Наверх