Система и способ определения концентраций глюкозы, нечувствительных к гематокриту

Группа изобретений относится к области определения концентрации глюкозы. Способ определения концентрации глюкозы в крови содержит этапы, на которых: вставляют тест-полоску в разъем порта полоски измерительного устройства для соединения по меньшей мере двух электродов; инициируют последовательность измерения после нанесения образца. При этом инициирование содержит этапы, на которых: прикладывают первое напряжение, близкое к заземляющему потенциалу; прикладывают второе напряжение; изменяют второе напряжение на третье напряжение; переключают третье напряжение на четвертое напряжение; изменяют четвертое напряжение на пятое напряжение; изменяют пятое напряжение на шестое напряжение; изменяют шестое напряжение на седьмое напряжение. Причём каждое из напряжений от второго до седьмого составляет приблизительно один милливольт, и при этом второе напряжение составляет напряжение, противоположное по полярности третьему, пятому и седьмому напряжениям и имеющее одинаковую полярность с четвёртым и шестым напряжениями. Далее измеряют не менее чем: первое выходное значение переходного тока измерительной камеры во время первого интервала в непосредственной близости от второго и третьего промежутков времени; второе выходное значение переходного тока во время второго интервала в непосредственной близости от пятого промежутка времени; третье выходное значение переходного тока во время третьего интервала в непосредственной близости от шестого промежутка времени; четвертое выходное значение переходного тока во время четвертого интервала в непосредственной близости от шестого и седьмого промежутков времени; пятое выходное значение переходного тока во время пятого интервала в непосредственной близости от седьмого промежутка времени и шестое выходное значение переходного тока во время шестого интервала в непосредственной близости от седьмого промежутка времени; и вычисляют посредством микроконтроллера концентрацию глюкозы в образце из упомянутых измеренных первого, второго, третьего, четвертого, пятого и шестого выходных значений переходных токов. Также раскрывается вариант способа определения концентрации глюкозы в крови с помощью системы измерения глюкозы в крови. Группа изобретений обеспечивает получение точных и достоверных значений концентрации глюкозы в крови, которые не чувствительны к гематокриту. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 10 ил.

 

ПРИОРИТЕТЫ

Согласно §120 кодекса 35 сводной кодификации федерального законодательства США, настоящий патент испрашивает приоритет частичного продолжения ранее поданной заявки на патент США Сер. № 13/630334, поданной 28 сентября 2012 г. (досье патентного поверенного № CIL5031USNP), предварительно поданная заявка на который включена в настоящее описание путем отсылки, как если бы ее полное содержание было изложено в настоящей заявке.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Методы обнаружения аналитов в физиологических жидкостях, например, крови или продуктах крови, приобретают все большее значение в современном обществе. Методы обнаружения аналитов используются в самых разнообразных целях, в том числе при клинических лабораторных исследованиях, анализе физиологических жидкостей в домашних условиях и т.п., когда результаты такого исследования играют значимую роль в диагностике и лечении различных заболеваний. К примерам таких аналитов относятся глюкоза при лечении диабета, холестерин и др. В ответ на растущую значимость определения аналитов разработаны различные протоколы определения аналитов, а также приборы для применения как в условиях клиники, так и в домашних условиях.

Одним из типов методов, применяющихся для обнаружения анализируемых веществ, является электрохимический метод. Для анализа жидкостей такими методами образец помещается в камеру электрохимической ячейки, в которой находятся два электрода, в частности, рабочий электрод и противоэлектрод. Аналит подвергают реакции с окислительно-восстановительным реагентом для образования окисляемого (или восстанавливаемого) вещества в количестве, соответствующем концентрации аналита. Затем количество окисляемого (или восстанавливаемого) вещества определяют электрохимически и соотносят с концентрацией аналита в исходном образце.

Такие системы подвержены неэффективности и/или погрешностям разного рода. Например, гематокрит или другие вещества могут оказывать влияние на результаты, полученные при использовании данного способа.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявитель обнаружил различные способы, позволяющие биосенсорной системе или по меньшей мере некоторым ее компонентам получать точные и достоверные значения концентрации глюкозы в образцах жидкости, которые, как правило, нечувствительны к таким веществам как, например, гематокрит, или к любым другим факторам, оказывающим влияние на электрохимические реакции при определении концентраций глюкозы.

В одном аспекте предлагается способ определения концентрации глюкозы в крови с использованием системы измерения глюкозы. Система содержит биодатчик с биосенсорным анализатором. Измерительное устройство содержит микроконтроллер, выполненный с возможностью приложения множества тестовых напряжений к тест-полоске и измерения по меньшей мере значения переходного тока, вызванного электрохимической реакцией в измерительной камере тест-полоски. Способ может быть реализован в ходе этапов, включающих: помещение тест-полоски в разъем порта полоски измерительного прибора для соединения по меньшей мере двух электродов, сочлененных с измерительной камеры тест-полоски, со схемой измерения полоски; инициирование последовательности измерения после нанесения образца, содержащее такие этапы: приложение первого напряжения, близкого к заземляющему потенциалу, к измерительной камере в течение первого промежутка времени; приложение второго напряжения к измерительной камере в течение второго промежутка времени после окончания первого промежутка времени; изменение второго напряжения на третье напряжение, отличное от второго напряжения, на протяжении третьего промежутка времени после второго промежутка времени; переключение третьего напряжения на четвертое напряжение, отличное от третьего напряжения, на четвертый промежуток времени

после третьего промежутка времени; изменение четвертого напряжения на пятое напряжение, отличное от четвертого напряжения, на пятый промежуток времени после четвертого промежутка времени; изменение пятого напряжения на шестое напряжение, отличное от пятого напряжения, на шестой промежуток времени после пятого промежутка времени; изменение шестого напряжения на седьмое напряжение, отличное от шестого напряжения, на седьмой промежуток времени после шестого промежутка времени; измерение по меньшей мере одного из следующих параметров: значение первого переходного тока измерительной камеры во время первого интервала, близкого ко второму и третьему промежуткам времени; значение второго переходного тока во время второго интервала, близкого к пятому промежутку времени; значение третьего переходного тока во время третьего интервала, близкого к шестому промежутку времени; значение четвертого переходного тока во время четвертого интервала, близкого к шестому и седьмому промежуткам времени; значение пятого переходного тока во время пятого интервала, близкого к седьмому промежутку времени; и значение шестого переходного тока во время шестого интервала, близкого к седьмому промежутку времени; и вычисление концентрации глюкозы в образце, исходя из по меньшей мере одного из значений первого, второго, третьего, четвертого, пятого и шестого переходных токов.

В другом аспекте предлагается способ определения концентрации глюкозы в крови с использованием системы измерения глюкозы. Система включает тест-полоску и измерительное устройство. Анализатор содержит микроконтроллер, выполненный с возможностью приложения множества тестовых напряжений к тест-полоске и измерения по меньшей мере значения переходного тока, вызванного электрохимической реакцией в измерительной камере тест-полоски. Способ может быть реализован в ходе этапов, на которых выполняется: соединение по меньшей мере двух электродов, соединенных с измерительной камерой биодатчика, с измерительным контуром; инициирование последовательности измерения после нанесения образца, содержащее такие этапы: приложение приблизительно нулевого потенциала к измерительной камере в течение первого промежутка времени; подача множества напряжений на измерительную камеру в течение множества промежутков времени по завершении первого промежутка времени, причем напряжение приблизительно в один милливольт во время одного промежутка времени противоположно по полярности напряжению в другой промежуток времени, следующий за таким одним промежутком времени, чтобы изменение полярности создавало множество перегибов выходного сигнала переходного тока измерительной камеры; измерение амплитуд выходного сигнала переходного тока, в котором по меньшей мере две величины тока находятся в непосредственной близости к соответствующим перегибам переходного тока, вызванным изменением полярности множества напряжений; и вычисление концентрации глюкозы в образце, исходя из амплитуд переходного тока, определенны на этапе измерения.

Следующий аспект предоставляет систему измерения глюкозы в крови, содержащую по меньшей мере одну тест-полоску и измеритель аналита. Такая по меньшей мере одна тест-полоска для определения аналита содержит подложку с нанесенным на нее реагентом и по меньшей мере два электрода близких к реагенту в измерительной камере. Измеритель аналита содержит разъем порта для установки полоски, размещенный с возможностью соединения с двумя электродами, источник электропитания и микроконтроллер. Микроконтроллер находится в электрическом соединении с разъемом порта для установки полоски и источником электропитания таким образом, что при вставке тест-полоски в разъем порта и размещении образца крови в измерительной камере для химических трансформаций глюкозы, содержащейся в образце крови, микроконтроллер определяет концентрацию глюкозы в образце крови, исходя по меньшей мере из первого, второго, третьего, четвертого, пятого или шестого значения переходного тока из измерительной камеры, возникающего из-за приложения напряжений.

И для этих аспектов следующие конструктивные признаки также могут быть применены в различных сочетаниях с описанными ранее аспектами или в сочетании друг с другом для получения различны вариаций изобретения заявителя. Например, множество напряжений может содержать два напряжения, равные по амплитуде, но противоположные по полярности; а этап измерения может содержать суммирование выходных сигналов переходного тока во время интервала, в течение которого происходит затухание переходного тока; множество промежутков времени может содержать второй, третий, четвертый, пятый, шестой и седьмой промежутки времени, следующие за первым промежутком времени; множество напряжений может содержать напряжение, противоположное по полярности в сравнении с третьим, пятым и седьмым напряжениями, и иметь такую же полярность, что и четвертое и шестое напряжение; каждое из напряжений от второго до седьмого может составлять приблизительно один милливольт; или этап измерения может включать измерение переходного тока для: (a) первого интервала, близкого к перегибу выходного значения переходного тока во время второго промежутка времени, (b) второго интервала во время пятого промежутка времени приложения напряжения, (c) третьего интервала во время шестого промежутка времени приложения напряжения, (d) четвертого интервала, который накладывается на третий интервал, во время шестого промежутка времени приложения напряжения, (e) пятого интервала во время седьмого промежутка времени; и (f) шестого интервала во время седьмого промежутка времени.

И для этих аспектов следующие конструктивные признаки также могут быть применены в различных сочетаниях с описанными ранее аспектами или в сочетании друг с другом для получения различных вариаций изобретения заявителя. Например, второе напряжение может содержать напряжение, противоположное по полярности в сравнении с третьим, пятым и седьмым напряжениями, и иметь такую же полярность, что и четвертое и шестое напряжение; каждое из напряжений от второго до седьмого может составлять приблизительно один милливольт; вычисление может подразумевать использование уравнения следующего вида:

где: G характеризует концентрацию глюкозы;

I_a может содержать выходное значение переходного тока, измеренное (или определенное и установленное суммированием) в течение первого интервала, близкого к перегибу выходного значения переходного тока на протяжении второго промежутка времени;

I_b может содержать выходное значение переходного тока, измеренное (или определенное и установленное суммированием) в течение второго интервала на протяжении пятого промежутка времени приложения напряжения;

I_c может содержать выходное значение переходного тока, измеренное (или определенное и установленное суммированием) в течение третьего интервала на протяжении шестого промежутка времени приложения напряжения;

I_d может содержать выходное значение переходного тока, измеренное (или определенное и установленное суммированием) в течение четвертого интервала, который накладывается на третий интервал, на протяжении шестого промежутка времени приложения напряжения;

I_e может содержать выходное значение переходного тока, измеренное (или определенное и установленное суммированием) в течение пятого интервала на протяжении седьмого промежутка времени приложения напряжения; и

I_f может содержать выходное значение переходного тока, измеренное (или определенное и установленное суммированием) в течение шестого интервала на протяжении седьмого промежутка времени;

x₁≈1,096e0;

x₂≈7,943e-1;

x₃≈6,409e-2;

x₄≈4,406e0;

x₅≈5,087e-3;

x₆≈3,936e-3;

x₇≈1;

x₈≈3,579e1;

x₉≈1;

x₁₀≈1;

x₁₁≈1;

x₁₂≈1;

x₁₃≈1.

В указанных выше аспектах описания этапы определения, оценки, расчета, вычисления, получения и/или использования (возможно в контексте некоторого уравнения) могут выполняться электронной схемой или процессором. Данные этапы также могут быть реализованы в форме исполняемых команд, хранящихся на машиночитаемом носителе; причем команды, при их исполнении компьютером, могут реализовывать этапы любого из указанных выше способов.

В дополнительных аспектах описания подразумеваются машиночитаемые носители, причем каждый носитель содержит исполняемые команды, которые, при их исполнении компьютером, могут реализовывать этапы любого из указанных выше способов.

В дополнительных аспектах описания подразумеваются устройства, такие как испытательные приборы для измерения или устройства для измерения аналита, причем каждое устройство или прибор для измерения содержит электронную схему или процессор, выполненные с возможностью выполнения этапов любого из указанных выше способов.

Эти и другие варианты осуществления, их отличительные особенности и преимущества станут очевидными для специалистов в данной области после изучения приведенного ниже более подробного описания различных примеров осуществления настоящего изобретения в сочетании с сопутствующими чертежами, которые кратко описаны в начале заявки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Сопутствующие чертежи, включенные в настоящий документ и составляющие его неотъемлемую часть, иллюстрируют предпочтительные на сегодня варианты осуществления настоящего изобретения и, в сочетании с общим описанием выше и подробным описанием ниже, призваны разъяснить отличительные особенности настоящего изобретения (где одинаковые номера представляют одинаковые элементы).

На ФИГ. 1A представлена предпочтительная система измерения глюкозы в крови.

На ФИГ. 1B представлены различные компоненты, расположенные в измерительном приборе, показанном на ФИГ. 1A.

На ФИГ. 1C представлен вид в перспективе в собранном виде тест-полоски, подходящей для использования в системе и способах, раскрываемых в настоящем документе.

На ФИГ. 1D представлен вид в перспективе в разобранном виде с покомпонентным представлением тест-полоски, подходящей для использования в системе и способах, раскрываемых в настоящем документе.

На ФИГ. 1E представлен вид в перспективе в увеличенном виде проксимальной части тест-полоски, подходящей для использования в системе и способах, раскрываемых в настоящем документе.

На ФИГ. 2 представлен вид снизу одного варианта осуществления тест-полоски, раскрываемой в настоящем документе.

На ФИГ. 3 представлен вид сбоку тест-полоски, изображенной на ФИГ. 2.

На ФИГ. 4A представлен вид сверху тест-полоски, изображенной на ФИГ. 3.

На ФИГ. 4B представлен частичный вид сбоку проксимальной части тест-полоски, изображенной на ФИГ. 4A.

На ФИГ. 5 представлена упрощенная схема, показывающая измерительное устройство, электрически взаимодействующее с частями тест-полоски, раскрываемой в настоящем документе.

На ФИГ. 6A представлен график входного потенциала, приложенного к биологическому датчику, и выходного токового сигнала от биологического датчика во время последовательности измерения;

На ФИГ. 6B представлен график, изображающий соотношение между током и содержанием глюкозы (сплошная линия), а также между током и гематокритом (пунктирная линия) в зависимости от времени;

На ФИГ. 7 представлена возможная логическая блок-схема способов, описанных в настоящем документе;

На ФИГ. 8 представлена иллюстрация результатов начальных попыток заявителя по получению более точных значений концентраций глюкозы;

На ФИГ. 9A представлена погрешность значения концентрации глюкозы для различных измеренных концентраций глюкозы в сравнении со ссылочными концентрациями глюкозы;

На ФИГ. 9B изображена погрешность значения для различных измеренных значений концентрации глюкозы менее 75 мг/дл в сравнении со ссылочными величинами гематокрита;

На ФИГ. 9C показана погрешность в процентах для измеренных значений концентрации глюкозы равной или больше 75 мг/дл в сравнении со ссылочными величинами гематокрита.

На ФИГ. 10 изображено выполнение возможного способа в сравнении со ссылочными величинами.

Варианты выполнения изобретения

Приведенное ниже подробное описание следует толковать с учетом фигур, на которых одинаковые элементы на разных фигурах представлены под одинаковыми номерами. Приведенные фигуры, не обязательно выполненные в реальном масштабе, показывают выбранные варианты осуществления и не призваны ограничить сферу действия настоящего изобретения. Подробное описание раскрывает принципы настоящего изобретения с помощью примеров, которые не ограничивают настоящее изобретение. Настоящее описание позволяет любому специалисту в данной области осуществлять и использовать настоящее изобретение, а также описывает несколько вариантов осуществления, видоизменений, модификаций, альтернатив и назначений изобретения, включая способ осуществления изобретения, который считается наилучшим в настоящее время.

Для целей настоящего изобретения термин «приблизительно» применительно к любым числовым значениям или диапазонам указывает на приемлемый допуск на размер, который позволяет элементу или совокупности компонентов выполнять функцию, предусмотренную для них в настоящем изобретении. Более конкретно, «приблизительно» может относиться к диапазону значений ±40% от приводимого значения, например, «приблизительно 90%» может относиться к диапазону значений от 81% до 99%. Для целей настоящего документа термин «осциллирующий сигнал» относится к сигналу(ам) напряжения или сигналу(ам) тока, которые, соответственно, меняют полярность или изменяют направление тока, или являются разнонаправленными. Также при использовании в настоящем изобретении считается, что фраза «электрический сигнал» или «сигнал» включает сигнал постоянного тока, переменный сигнал или любой сигнал в пределах электромагнитного спектра. Считается, что термины «процессор», «микропроцессор» или «микроконтроллер» имеют одинаковое значение и взаимозаменяют друг друга. Кроме этого, для целей настоящего документа термины «пациент», «оператор», «пользователь» и «субъект» относятся к любому человеку или животному и не предполагают ограничение области использования систем или способов только человеком, хотя использование предмета изобретения пациентом, который является человеком, представляет собой предпочтительный вариант осуществления изобретения. Используемый в настоящей заявке термин «подача сигнала оповещения» и его вариации означает выдачу текстового, звукового или визуального сигнала либо любого их сочетания для пользователя.

На ФИГ. 1A показана система контроля диабета, включающая измерительное устройство 10 и биодатчик в форме тест-полоски 62 для определения уровня глюкозы. Следует отметить, что измерительное устройство (блок измерения) может также называться блоком измерения аналита и контроля аналита, глюкометром, измерительным устройством и устройством для измерения аналита. В одном варианте осуществления блок измерения может быть совмещен с устройством для введения инсулина, дополнительным устройством для определения аналита и устройством для введения лекарственного препарата. Блок измерения может быть соединен с удаленным компьютером или удаленным сервером через кабель или с использованием соответствующей технологии беспроводной связи, такой как, например, GSM, CDMA, BlueTooth, WiFi и т.п.

Как показано На ФИГ. 1A, глюкометр или блок 10 измерения может включать корпус 11, кнопки (16, 18 и 20) интерфейса пользователя, дисплей 14 и отверстие 22 порта для полоски. Кнопки (16, 18 и 20) пользовательского интерфейса могут быть настроены для ввода данных, навигации меню и выполнения команд. Кнопка 18 интерфейса пользователя может иметь форму двухпозиционного переключателя. Данные могут включать значения концентрации аналита, и/или информацию, связанную с повседневной жизнью пользователя. Информация, которая имеет отношение к повседневной жизни пользователя, может включать приемы пищи, лекарственных препаратов, медицинские осмотры, а также общее состояние здоровья и уровень физической нагрузки. Электронные компоненты прибора 10 могут быть расположены на монтажной плате 34 в корпусе 11.

ФИГ.1B изображает (в упрощенном схематическом виде) электронные компоненты, расположенные на верхней поверхности монтажной платы 34. Компоненты на верхней поверхности платы включают разъем 22 порта для установки тест-полоски, схему на операционном усилителе 35, микроконтроллер 38, разъем для подключения дисплея 14a, ПЗУ 40, тактовый генератор 42 и первый беспроводной модуль 46. На нижней поверхности электронные компоненты могут включать соединитель аккумулятора (не показан) и порт передачи данных 13. Микроконтроллер 38 может быть электрически соединен с разъемом порта для полоски 22, схемой 35 на операционном усилителе, первым беспроводным модулем 46, дисплеем 14, ПЗУ 40, тактовым генератором 42, батареей, портом 13 передачи данных 13 и кнопками (16, 18 и 20) интерфейса пользователя.

Схема 35 на операционном усилителе может включать два или более операционных усилителя, выполненных с возможностью обеспечения части функции стабилизации напряжения и функции измерения тока. Функция стабилизации напряжения может означать приложение тестового напряжения по меньшей мере между двумя электродами тест-полоски. Функция напряжения может относиться к измерению испытательного тока в результате примененного испытательного напряжения. Измерение тока может осуществляться с помощью преобразователя ток-напряжение. Микроконтроллер 38 может

быть выполнен в виде микропроцессора комбинированного типа (MSP), такого как, например, Texas Instrument MSP 430. Микропроцессор TI-MSP 430 может также быть выполнен с возможностью выполнения части функции стабилизации напряжения и функции измерения тока. Кроме того, MSP 430 может также включать энергозависимую и энергонезависимую память. В другом варианте осуществления многие из электронных компонентов могут быть интегрированы вместе с микроконтроллером в виде специализированной интегральной микросхемы (ASIC).

Разъем 22 порта для полоски может быть выполнен с возможностью осуществления электрического соединения с тест-полоской. Разъем 14a дисплея может быть выполнен с возможностью подключения дисплея 14. Дисплей 14 может представлять собой жидкокристаллический дисплей для отображения измеренных уровней глюкозы и для облегчения ввода информации, относящейся к образу жизни пациента. Дисплей 14 может в некоторых случаях включать фоновую подсветку. К порту 13данных можно подключить соответствующий разъем, подсоединенный к соединительному кабелю, что позволяет подсоединить глюкометр 10 к внешнему устройству , такому как персональный компьютер. Портом 13 данных может быть любой порт, который позволяет осуществлять передачу данных, например, последовательный порт, USB или параллельный порт. Тактовый генератор 42 может быть выполнен с возможностью отсчета текущего времени, привязанного к географическому району расположения пользователя, а также измерения времени. Блок измерения может быть выполнен с возможностью электрического соединения с источником питания, таким как, например, батарея.

На ФИГ. 1C-1E, 2, 3 и 4B показаны различные виды примера тест-полоски 62, подходящей для применения в способах и системах, описанных в настоящем документе. В одном примере осуществления предложена тест-полоска 62, которая имеет удлиненный корпус, проходящий от дистального конца 80 к проксимальному концу 82, имеющий боковые края 56, 58, как представлено на ФИГ. 1C. Как показано на ФИГ. 1D, тест-полоска 62 также имеет первый электродный слой 66, второй электродный слой 64 и разделитель 60, расположенный между двумя электродными слоями 64 и 66. Первый электродный слой 66 может включать первый электрод 66, первый соединительный проводник 76 и первую контактную площадку 67, при этом первый соединительный проводник 76 электрически соединяет первый электрод 66 с первой контактной площадкой 67, как показано на ФИГ. 1D и 4B. Следует отметить, что первый электрод 66 является частью первого электродного слоя 66, располагающегося непосредственно под слоем реагента 72, как указано на ФИГ. 1D и 4B. Аналогичным образом, второй электродный слой 64 может включать второй электрод 64, второй соединительный проводник 78 и вторую контактную площадку 63, при этом второй соединительный проводник 78 электрически соединяет второй электрод 64 со второй контактной площадкой 63, как показано на ФИГ. 1D, 2 и 4B. Следует отметить, что второй электрод 64 является частью второго электродного слоя 64, который находится над слоем реагента 72, как указано на ФИГ. 4B.

Как показано на В ФИГ. 1D и 4В, камера 61 для приема образца образована первым электродом 66, вторым электродом 64 и разделителем 60, расположенными вблизи дистального конца 80 тест-полоски 62. Первый электрод 66 и второй электрод 64 могут образовывать нижнюю и верхнюю стороны камеры 61 для приема образца соответственно, как показано на ФИГ. 4B. Открытая область 68 разделителя 60 может образовывать боковые стороны камеры 61 для приема образца наряду с верхней стенкой 164 и нижней стенкой 166, как показано на ФИГ. 4B. В одном аспекте камера 61 для приема образца может содержать порты 70, которые обеспечивают поступление образца и (или) проход воздуха, как показано на ФИГ. 1C-1E. Например, один из портов может быть предназначен для поступления жидкого образца, а другой порт может обеспечивать выход воздуха.

В одном примере осуществления камера 61 для приема образца (или измерительная ячейка или измерительная камера) может иметь небольшой объем. Например, камера 61 может иметь объем в диапазоне от приблизительно 0,1 микролитра до приблизительно 5 микролитров, от приблизительно 0,2 микролитра до приблизительно 3 микролитров или, предпочтительно, от приблизительно 0,3 микролитра до приблизительно 1 микролитра. Для получения небольшого объема образца вырезанный участок 68 может иметь площадь в диапазоне от приблизительно 0,01 см² до приблизительно 0,2 см², от приблизительно 0,02 см² до приблизительно 0,15 см² или, предпочтительно, от приблизительно 0,03 см² до приблизительно 0,08 см². Кроме того, первый электрод 66 и второй электрод 64 могут находиться друг от друга на расстоянии в диапазоне от приблизительно 1 микрона до приблизительно 500 микрон, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 10 микрон до приблизительно 400 микрон и более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 40 микрон до приблизительно 200 микрон. Относительно близкое расположение электродов может также создать возможность для протекания окислительно-восстановительного цикла, когда генерируемый у первого электрода 66 окисленный медиатор может диффундировать ко второму электроду 64 для восстановления и затем диффундировать обратно к первому электроду 66 для повторного окисления. Специалисты в данной области определят, что различные объемы, площади и (или) межэлектродные расстояния находятся в пределах сущности и объема настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первый электродный слой 66 и второй электродный слой 64 могут представлять собой проводящий материал, изготовленный из такого материала, как золото, палладий, углерод, серебро, платина, оксид олова, иридий, индий или их комбинации (например, допированного индием оксида олова). Кроме того, электроды могут быть изготовлены путем нанесения проводящего материала на изолирующий лист (на ФИГ. не показано) путем напыления, химического осаждения или трафаретной печати. В одном примере осуществления первый электродный слой 66 и второй электродный слой 64 могут быть изготовлены из напыленного палладия и напыленного золота, соответственно. Подходящие материалы для использования в качестве разделителя 60 включают различные изолирующие материалы, такие как, например, пластмассы (в частности, ПЭТ, ПЭТГ, полиимид, поликарбонат, полистирол), оксид кремния, керамика, стекло, адгезивы и их комбинации. В одном варианте осуществления разделитель 60 может быть выполнен в форме двухстороннего адгезива, нанесенного на противолежащие стороны листа полиэфира, при этом адгезив может быть чувствительным к давлению или термоактивируемым. Заявители отмечают, что различные иные материалы для изготовления первого электродного слоя 66, второго электродного слоя 64 и (или) разделителя 60 находятся в пределах сущности и объема настоящего изобретения.

Либо первый электрод 66, либо второй электрод 64 могут выполнять функцию рабочего электрода, в зависимости от величины и (или) полярности приложенного тестового напряжения. Рабочий электрод может измерять предельный тестовый ток, пропорциональный концентрации восстановленного медиатора. Например, если токоограничивающим носителем является восстановленный медиатор (например, ферроцианид), то он может быть окислен на первом электроде 66, при условии что тестовое напряжение относительно второго электрода 64 в достаточной степени превышает окислительно-восстановительный потенциал медиатора. В такой ситуации первый электрод 66 выполняет функцию рабочего электрода, и второй электрод 64 - функцию противоэлектрода/контрольного электрода. Заявители отмечают, что противоэлектрод/контрольный электрод можно называть просто контрольным электродом или противоэлектродом. После истощения всех запасов восстановленного медиатора у поверхности рабочего электрода окисление ограничивается, таким образом, измеряемый ток окисления пропорционален току восстановленного медиатора, диффундирующего из основного объема раствора к поверхности рабочего электрода. Термин «объем раствора» относится к части раствора, расположенной достаточно далеко от рабочего электрода, когда восстановленный медиатор не находится в пределах обедненной зоны. Следует отметить, что, если не указано иное, для тест-полоски 62 все потенциалы измерительного прибора 10 далее указаны относительно второго электрода 64.

Аналогичным образом, если тестовое напряжение значительно ниже, чем окислительно-восстановительный потенциал медиатора, восстановленный медиатор может окисляться у второго электрода 64, давая предельный ток. В такой ситуации второй электрод 64 выполняет функцию рабочего электрода, и первый электрод 66 - функцию противоэлектрода/контрольного электрода.

Исходно процедура проведения анализа может включать введение некоторого количества жидкого образца в камеру 61 для приема образца через порт 70. В одном аспекте порт 70 и (или) камера 61 для приема образца могут быть выполнены с возможностью заполнения камеры 61 для приема образца жидким образцом под действием капиллярных сил. Первый электрод 66 и (или) второй электрод 64 могут быть покрыты слоем гидрофильного реагента для повышения капиллярности камеры 61 для приема образца. Например, на первый электрод и (или) на второй электрод могут быть нанесены тиол-дериватизированные реагенты с гидрофильным фрагментом, таким как 2-меркаптоэтансульфоновая кислота. Более подробно биодатчик и система биодатчика представлены и описаны в следующих патентах США №№ 6179979; 6193873; 6284125; 6413410; 6475372; 6716577; 6749887; 6863801; 6890421; 7045046; 7291256; 7498132, все из которых полностью включены в настоящий документ путем отсылки.

Продолжая анализ вышеуказанной полоски 62, слой реагента 72 может включать глюкозодегидрогеназу (GDH) на основе кофактора PQQ и феррицианид. В другом варианте осуществления фермент GDH на основе кофактора PQQ может быть заменен на фермент GDH на основе кофактора FAD. При дозировании крови или контрольного раствора в реакционную камеру образца 61 происходит окисление глюкозы ферментом GDH_(ox) с одновременным превращением GDH_(ox) в GDH_(red), как показано на схеме химических превращений T.1 ниже. Следует отметить, что GDH_(ox) означает окисленное состояние GDH, и GDH_(red) означает восстановленное состояние GDH.

T.1 D-глюкоза + GDH_(ox) → глюконовая кислота + GDH_(red)

Затем GDH_(red) регенерируется обратно в его активное окисленное состояние с помощью феррицианида (т.е. окисленного медиатора, или Fe(CN)₆^3-), как показано на схеме химических превращений T.2 ниже. В процессе регенерации GDH_(ox) в результате реакции происходит образование ферроцианида (т.е. восстановленного медиатора или Fe(CN)₆^4-), как показано на схеме T.2:

T.2 GDH_(red) + 2 Fe(CN)₆^3- → GDH_(ox) + 2 Fe(CN)₆^4-

На ФИГ.5 представлено упрощенное схематическое изображение, на котором показан измерительное устройство 100, взаимодействующее с первой контактной площадкой 67a, 67b и второй контактной площадкой 63. Вторую контактную площадку 63 можно применять для установления электрического соединения с измерительным устройством через U-образный вырез 65, как представлено на ФИГ. 1D и 2. В одном варианте осуществления измерительный прибор 100 может включать разъем 101 второго электрода и разъемы (102a, 102b) первого электрода, блок 106 тестового напряжения, блок измерения тока 107, процессор 212, блок памяти 210 и дисплей 202, как показано на ФИГ. 5. Первая контактная площадка 67 может иметь два выступа, обозначенных 67a и 67b. В одном примере осуществления разъемы 102a и 102b первого электрода по-отдельности соединены с выступами 67a и 67b соответственно. Разъем 101 второго электрода может соединяться со второй контактной площадкой 63. Измерительное устройство 100 может измерять сопротивление или целостность электрической цепи между выступами 67a и 67b для определения наличия электрического соединения между тест-полоской 62 и измерительным устройством 10.

В одном варианте осуществления измерительное устройство 100 может прикладывать тестовое напряжение и (или) ток между первой контактной площадкой 67 и второй контактной площадкой 63. Как только измерительное устройство 100 распознает вставленную полоску 62, измерительное устройство 100 включается и переходит в режим обнаружения жидкости. В одном варианте осуществления при переходе в режим обнаружения жидкости измерительное устройство 100 пропускает постоянный ток величиной приблизительно 1 микроампер между первым электродом 66 и вторым электродом 64. Поскольку изначально тест-полоска 62 находится в сухом состоянии, измерительное устройство 10 фиксирует относительно большое напряжение. Когда жидкий образец заполнит зазор между первым электродом 66 и вторым электродом 64 в процессе дозирования, измерительное устройство 100 измерит падение измеряемого напряжения ниже предварительно определенного порогового значения, что приведет к автоматическому запуску процедуры измерения глюкозы измерительным устройством 10.

Заявитель выявил, что для получения точного и достоверного значения концентрации глюкозы волновая форма или напряжение питания должно быть выбрано таким образом, чтобы обеспечивать стабильное значение переходного тока от биологического датчика. Это особенно важно, поскольку повторяемость точек в переходных состояниях, соотносимых с концентрацией глюкозы, должна быть как можно более высокой. К тому же, обеспечение такого переходного тока позволяет заявителю получить несколько независимых способов расчета величины концентрации глюкозы, которые являются практически нечувствительными к гематокриту образцов крови.

На ФИГ. 6A изображена конкретная волновая форма (пунктирная линия, обозначенная как Vt), которая считается подходящей для осуществления задачи, поставленной заявителем для данного конкретного биологического датчика, а также получаемый в результате переходной ток (сплошная линия, обозначенная как I_t). ФИГ. 6B предоставляет понимание местонахождения корреляций (вертикальная ось) в рамках переходного тока в отношении глюкозы, а также гематокрита. Можно заметить, что, как правило, существуют области внутри токового ответа (т.е. переходного процесса), которые демонстрируют различную чувствительность к измеряемому аналиту (глюкозе), а также к присущим препятствиям (в данном случае, к гематокриту). Эти наблюдения позволяют заявителю разработать предлагаемый способ. А именно, заявитель выработал по меньшей мере один способ таким образом, что результаты, получаемые из областей переходного процесса, чувствительных к гематокриту, могут быть использованы для корректировки результатов определения глюкозы, получаемых из областей, чувствительных к глюкозе. Можно отметить, что в переходном токе нет ни одной точки, которая не коррелирует с гематокритом, и в то же время дает максимальную корреляцию глюкозы. Следовательно, в каждом способе такие условия пытаются создать искусственно. Первоначально предполагалось использовать только устойчивые точки в рамках переходного выходного токового сигнала, то есть проводить измерения в выбранных точках, расположенных как можно дальше от пиков. В этом случае расстояние от пика до точки измерения справа от пика является значимым, поскольку то, что следует за точкой измерения, не имеет никакого отношения к устойчивости и повторяемости точки измерения. Здесь следует отметить, что шкала времени на ФИГ. 6A идентична шкале времени на ФИГ. 6B (с таким же началом отсчета в точке ноль), таким образом, обе фигуры можно сравнить, используя метод суперпозиций или совмещения для ФИГ. 6B и 6A.

При выработке нужного способа заявитель изначально использует волновую форму Vt для получения переходного тока I_t, показанного на ФИГ. 6A, а также Уравнение A, имеющее следующий вид:

Уравнение A.

где

g характеризует концентрацию глюкозы,

I может представлять собой выходное значение переходного тока, измеренное (или определенное или установленное суммированием) в непосредственной близости к предварительно определенному интервалу времени во время измерения (например, от приблизительно 4,9 до приблизительно 5 секунд, начиная с момента инициирования последовательности измерения);

x₁~0,427, а

x₂~25,62.

Однако, при проведении испытаний, которые должны были подтвердить результаты, полученные заявителем в ходе первой попытки (с использованием Уравнения А), было обнаружено, что, как показано на ФИГ. 8, на концентрацию глюкозы оказывал большое влияние низкий (20%) и высокий (60%) гематокрит. В частности, как показано на ФИГ. 8, образцы 106 S1, S2, S3 с различными концентрациями глюкозы (75 мг/дл или выше и ниже 75 мг/дл) при трех разных гематокритах (20%, 38% и 60%) были протестированы и сравнены с ссылочным (или фактическим) уровнем аналита (например, концентрацией глюкозы в крови) с помощью стандартного лабораторного анализатора, например, прибора Yellow Springs Instrument (YSI). Погрешность концентрации глюкозы g и коррелированная концентрация глюкозы определялись с помощью уравнения следующего вида:

Погрешность_абс= G_{расчетное} - G_{ссылочное} Уравнение B.

где G_{ссылочное} ниже 75 мг/дл глюкозы

при целевой погрешности 15 мг/дл или 20%

Уравнение C.

для G_{ссылочное} выше или равно 75мг/дл глюкозы

при целевой погрешности 15 мг/дл или 10%

где:

Погрешность_абс. — абсолютная погрешность,

Погрешность_% — процентная погрешность,

G_{расчетное} - нескоректированная или скорректированная концентрация глюкозы g, а G_{ссылочное} - ссылочная концентрация глюкозы.

Предполагалось, что, как показано на ФИГ. 8, концентрации глюкозы при 20% и 60% гематокрита будут испытывать сильное воздействие в результате присутствия гематокрита настолько, что измерения в образце S1 (при гематокрите 20%) и в образце S3 (при гематокрите 60%) будут выходить за пределы предпочтительного верхнего предела 802 и нижнего предела 804. Хотя выполнение измерений с помощью такого первоначального способа может быть удовлетворительным, считается, что если образцы содержат очень низкий (например, 20%) или высокий (например, 60%) гематокрит, применение первоначального способа, использующего Уравнение A, может не давать требуемый результат.

Тем не менее, заявитель выработал различные способы, которые позволили преодолеть эту проблему недостаточной производительности системы при использовании первоначального способа, основанного на применении Уравнения A. В частности, как показано на ФИГ. 7, далее описывается способ 700 определения концентрации глюкозы с помощью биологического датчика, показанного на ФИГ. 1. На этапе 702 выполнение способа может быть начато со вставки пользователем тест-полоски в разъем порта полоски измерительного прибора для соединения по меньшей мере двух электродов, соединенных с измерительной камерой тест-полоски, со схемой измерения полоски. На этапе 704 пользователь размещает подходящий образец (например, физиологическую жидкость, кровь или контрольный раствор) в измерительной камере, инициируя таким образом последовательность измерения после нанесения образца на этапе 706. Этап 706 (как показано на ФИГ. 6A) содержит множество промежуточных этапов, задействованных в последовательности измерения, таких как, например, приложение нулевого потенциала V1 в течение первого промежутка времени t₁ к измерительной камере; подача множества напряжений (например, V2, V3, V4, V5, V6 и V7) к измерительной камере в течение множества промежутков времени (t₂, t₃, t₄, t₅, t₆ и t₇, как показано на ФИГ. 6A) после первого промежутка времени t₁, в течение которого напряжение приблизительно равное одному милливольту (например, V2 на ФИГ. 6A) в течение одного промежутка времени (например, t₂ на ФИГ. 6A) имеет противоположную полярность по сравнению с другим напряжением (например, V3 на ФИГ. 6A) в течение другого промежутка времени (например, t₃), следующего за упомянутым промежутком времени (т.е., t₂ на ФИГ. 6A), чтобы изменение полярности приводило к перегибу (например, I_a) выходного сигнала переходного тока It измерительной камеры. На этапе 708, который может выполняться параллельно или после промежуточных этапов, составляющих этап 706, таких как, например, измерение значений (например, I_a, I_b, I_c, I_c и I_e, как показано на ФИГ. 6A) выходных значений переходного тока I_t в непосредственной близости к соответствующим перегибам переходного тока, вызванным изменением полярности множества напряжений, или величины величины тока I_e в непосредственной близости к интервалу Δ5 во время затухания переходного тока I_t. Хотя предпочтительным является измерение величины тока в определенный момент времени, на практике величина тока измеряется в течение очень короткого интервала (например, Δ1 … Δ4, см. ФИГ. 6A) во время перегиба переходного тока I_t и в течении заранее заданного интервала Δ5 в заранее заданный момент времени на тапе затухания переходного тока I_t. В предпочтительных вариантах осуществления интервалы Δ1 … Δ4 могут принимать, как правило, одинаковые значения интервалов измерения. В альтернативных вариантах осуществления интервалы времени измерения Δ1 … Δ5 могут принимать разные значения интервалов времени измерения. Как видно из ФИГ. 6A, второй, четвертый или шестой промежутки времени составляют приблизительно ½ секунды, в то время как третий, пятый или седьмой промежутки времени составляют приблизительно одну секунду. Другими словами, интервал времени для каждого промежутка времени t_1, t₂, t₃, t₄, t₅, t₆ и t₇ может быть разным.

На этапе 710 логическая схема продолжает вычисление концентрации глюкозы в образце, основываясь на значениях (I_a, I_b, I_c, I_cи I_e на ФИГ.6A) переходного тока I_t на этапе измерения. Например, расчет концентрации глюкозы может быть выполнен с помощью Уравнения 1, которое имеет следующий вид:

где: G характеризует концентрацию глюкозы в анализируемом образце;

I_a может представлять собой выходное значение переходного тока, измеренное (или определенное и установленное суммированием) в течение первого интервала, близкого к перегибу выходного значения переходного тока на протяжении второго промежутка времени;

I_b может представлять собой выходное значение переходного тока, измеренное (или определенное и установленное суммированием) в течение второго интервала на протяжении пятого промежутка времени приложения напряжения;

I_c может представлять собой выходное значение переходного тока, измеренное (или определенное и установленное суммированием) в течение третьего интервала на протяжении шестого промежутка времени приложения напряжения;

I_d может представлять собой выходное значение переходного тока, измеренное (или определенное и установленное суммированием) в течение четвертого интервала, который накладывается на третий интервал, на протяжении шестого промежутка времени приложения напряжения;

I_e может представлять собой выходное значение переходного тока, измеренное (или определенное и установленное суммированием) в течение пятого интервала на протяжении седьмого промежутка времени приложения напряжения; и

I_f может представлять собой выходное значение переходного тока, измеренное (или определенное и установленное суммированием) в течение шестого интервала на протяжении седьмого промежутка времени;

x₁≈1,096e0;

x₂≈7,943e-1;

x₃≈6,409e-2;

x₄≈4,406e0;

x₅≈5,087e-3;

x₆≈3,936e-3;

x₇≈1;

x₈≈3,579e1;

x₉≈1;

x₁₀≈1;

x₁₁≈1;

x₁₂≈1;

x₁₃≈1.

Следует отметить, что множество напряжений V1 …V_N (где N 2, 3 ≈, 4 …n) (показано пунктирной линией на ФИГ. 6A), может содержать два напряжения равной амплитуды (т.е., 1 милливольт), но противоположной полярности. Более того, множество промежутков времени для соответствующих напряжений может содержать второй, третий, четвертый, пятый, шестой и седьмой промежутки времени, следующие за первым промежутком времени, при этом все промежутки времени могут быть одинаковыми или разными в зависимости от рабочих параметров системы биологического датчика. Во время измерения или определения значения переходного тока It (сплошная линия) в соответствующие моменты времени, значение переходного тока, измеренное в каждый момент времени, может представлять собой суммирование тока вблизи каждого момента во времени. К примеру, первое выходное значение переходного тока (сплошная линия) Ia может представлять собой сумму выходных значений переходного тока от приблизительно 0,8 с до приблизительно 1,1 с, и предпочтительнее от приблизительно 0,9 с до приблизительно 1 с с момента инициирования последовательности измерения глюкозы; второе выходное значение переходного тока Ib может представлять собой сумму выходных значений переходного тока от приблизительно 2,7 с до приблизительно 2,9 с, и предпочтительнее от приблизительно 2,75 с до приблизительно 2,9 с с момента инициирования последовательности измерения глюкозы; третье выходное значение переходного тока Ic может представлять собой сумму выходных значений переходного тока от приблизительно 3,5 с до приблизительно 3,9 с, и предпочтительнее от приблизительно 3,6 с до приблизительно 3,9 с с момента инициирования последовательности измерения глюкозы; четвертое выходное значение тока Id может представлять собой сумму выходных значений тока от приблизительно 3,6 с до приблизительно 4,1 с, и предпочтительнее от приблизительно 3,7 с до приблизительно 4 с с момента инициирования последовательности измерения глюкозы; пятое выходное значение переходного тока Ie может представлять собой сумму выходных значений переходного тока от приблизительно 4,1 с до приблизительно 4,5 с, и предпочтительнее от приблизительно 4,3 с до приблизительно 4,4 с с момента инициирования последовательности измерения глюкозы; и шестое выходное значение переходного тока If может представлять собой сумму выходных значений переходного тока от приблизительно 4,3 с до приблизительно 4,7 с, и предпочтительнее от приблизительно 4,4 с до приблизительно 4,6 с с момента инициирования последовательности .измерения глюкозы. Суммирование выходного сигнала переходного тока предпочтительно для повышения точности полученного результата. Более того, при суммировании частота измерения принимается равной приблизительно 20 Гц, что подразумевает, что в течение 5-секундного измерения тестируется 100 образцов тока, которые в настоящем документе называют переходным процессом, показанным на ФИГ. 6A.

Хотя этап 706, показанный на ФИГ. 7, был описан ранее, возможны и другие варианты, рассматриваемые как часть этого этапа. Например, в качестве составляющих этого основного этапа 706 для осуществления его задач могут использоваться другие промежуточные этапы. Так, промежуточные этапы могут содержать промежуточные этапы, на которых к измерительной камере в течение промежутка времени t₁ (ФИГ. 6A) подается напряжение V1 (показано пунктирной линией), что предоставляет задержку во времени, которая считается необходимой для инициирования электрохимической реакции. Следующий промежуточный этап может содержать подачу второго напряжения V2 к измерительной камере в течение второго промежутка времени t₂ (см. ФИГ. 6A) по окончанию первого промежутка времени t₁; изменение второго напряжения V2 на третье напряжение V3, отличное от второго напряжения V2, на протяжении третьего промежутка времени t₃ после второго промежутка времени t₂; переключение третьего напряжения V3 на четвертое напряжение V4, отличное от третьего напряжения, на четвертый промежуток времени t₄ после третьего промежутка времени; изменение четвертого напряжения V4 на пятое напряжение V5, отличное от четвертого напряжения V4, на пятый промежуток времени t₅после четвертого промежутка времени t₄; изменение пятого напряжения V5 на шестое напряжение V6, отличное от пятого напряжения, на шестой промежуток времени t₆после пятого промежутка времени t₅; изменение шестого напряжения V6 на седьмое напряжение V7, отличное от шестого напряжения V6, на седьмой промежуток времени t₇после шестого промежутка времени. На этапе 708, который может выполняться параллельно с этапом 706, система выполняет измерение выходных сигналов переходного тока в форме переходного процесса (I_t на ФИГ. 6A).

Этап 706 содержит промежуточные этапы, на которых, например, измеряется по меньшей мере один из следующих параметров: (a) первое значение переходного тока (I_a) на выходе из измерительной камеры во время первого интервала Δ1, близкого ко второму и третьему промежуткам времени; (b) второе значение переходного тока (I_b) во время второго интервала Δ2, близкого к четвертому и пятому промежуткам времени; (c) третье значение переходного тока (I_c) во время третьего интервала Δ3, близкого к шестому промежуткам времени; (d) четвертое значение переходного тока (I_d) во время четвертого интервала Δ4, близкого к шестому промежутку времени, при этом четвертый интервал накладывается на третий интервал; и (e) пятое значение переходного тока (I_e) во время пятого интервала, близкого к среднему интервалу седьмого промежутка времени; и шестое значение переходного тока (I_f) во время пятого интервала, близкого к среднему интервалу седьмого промежутка времени. Здесь следует отметить, что каждый из интервалов Δ1… Δ4 может содержать очень короткий период времени (например, 10 миллисекунд или менее), во время которого переходный ток изменяется так быстро, что невозможно продемонстрировать точку перегиба переходного процесса. К примеру, первое выходное значение переходного тока может представлять собой сумму выходных значений переходного тока от приблизительно 0,8 с до приблизительно 1,1 с, и предпочтительнее от приблизительно 0,9 с до приблизительно 1 с относительно начала подачи последовательности измерительного напряжения V1; второе выходное значение переходного тока может представлять собой сумму выходных значений переходного тока от приблизительно 2,3 с до приблизительно 2,6 с, и предпочтительнее от приблизительно 2,4 с до приблизительно 2,5 с относительно начала подачи последовательности измерительного напряжения; третье выходное значение переходного тока может представлять собой сумму выходных значений переходного тока от приблизительно 3,3 с до приблизительно 3,6 с, и предпочтительнее от приблизительно 3,4 с до приблизительно 3,5 с относительно начала подачи последовательности измерительного напряжения; четвертое выходное значение переходного тока может представлять собой сумму выходных значений переходного тока от приблизительно 3,8 с до приблизительно 4,1 с, и предпочтительнее от приблизительно 3,9 с до приблизительно 4 с относительно начала подачи последовательности измерительного напряжения; пятое выходное значение переходного тока может представлять собой сумму выходных значений переходного тока от приблизительно 4,8 с до приблизительно 5,1 с, и предпочтительнее от приблизительно 4,9 с до приблизительно 5 с относительно начала подачи последовательности измерительного напряжения.

На этапе 710 выполняется расчет концентрации глюкозы в образце. Заявитель отмечает, что такой расчет может использоваться так, как показано Уравнением 1 выше. Результат, полученный на этапе 710, может быть сообщен пользователю для контроля за содержанием глюкозы в крови.

Способы, описанные в настоящем документе, также были подтверждены путем определения погрешности или ошибки между расчетным и ссылочным результатами измерения глюкозы, которые в настоящем документе отображены на ФИГ. 9А-9C и 10. Каждая из ФИГ. 9А-9C и 10 будет описана отдельно далее.

Следует отметить, что изобретение не ограничивается одним способом или одной отличительной особенностью, описанной в настоящем документе, но все или некоторые из способов (или отличительных особенностей) могут сочетаться любым подходящим способом до тех пор, пока каждый из таких способов сочетания действует с целью предполагаемого использования для определения глюкозы, которое практически не испытывает влияния физических характеристик образца (например, гематокрита).

Как показано на ФИГ. 9A, следует отметить, что изучение погрешности этого числа было выполнено с помощью Уравнения 1 для приблизительно 10520 образцов. На ФИГ. 9А можно увидеть, что для каждого выбранного значения ссылочной глюкозы (например, от 0 мг/дл до 600 мг/дл), по существу высокий процент образцов находятся в диапазоне верхнего предела 902 и нижнего предела 904 погрешности глюкозы (которые, соответственно, составляют ± 8 мг/дл при концентрации глюкозы менее 75 мг/дл и ± 10% для концентраций глюкозы, равных или больших, чем 75 мг/дл). Коэффициент корреляции R на ФИГ. 9А составляет приблизительно 99,4% для глюкозы и 6,6% для гематокрита, демонстрируя тем самым, что концентрации глюкозы, определенные по примерным способам заявителя, практически не подвержены влиянию изменений гематокрита в крови.

Как показано на ФИГ. 9В, при концентрациях глюкозы ниже 75 мг/дл, погрешность (в мг/дл) для результатов измерения уровня глюкозы G по методике заявителя (по отношению к ссылочным результатам YSI) по сравнению с диапазоном ссылочного гематокрита от 20% до 60%, по существу находится в пределах верхней границы 902а и нижней границы 904а. При концентрациях глюкозы, которые равны или выше 75 мг/дл, погрешность в процентах для результатов измерения уровня глюкозы G по методике заявителя (по отношению к ссылочным результатам YSI) по сравнению с диапазоном ссылочного гематокрита (от 20% до 60%), также по существу находится в пределах верхней границы 902b и нижней границы 904b погрешности.

ФИГ. 10 иллюстрирует независимые клинические данные, свидетельствующие о возможности применения изобретения заявителя в реальной жизненной ситуации. Эти данные были получены в результате исследования 116 доноров, страдающих диабетом, в клинических условиях. Концентрация глюкозы G была вычислена на основе загруженного следа тока с использованием коэффициентов x_1-13, выбранных из лабораторных данных. Кодирование или захват погрешности не применялся. На ФИГ. 9, результаты измерения уровня глюкозы распределены так: приблизительно 98,7% результатов измерения уровня глюкозы находятся в диапазоне «А», и приблизительно 1,3% результатов измерения уровня глюкозы находятся в диапазоне «B». Как видно из ФИГ. 9А-9С и 10, результаты методики заявителя показывают намного более высокую точность без необходимости коррекции с учетом температуры или гематокрита. Таким образом, осуществление способа по настоящему изобретению обеспечивает техническое усовершенствование измерения концентрации глюкозы, которое может быть выполнено с минимальными помехами, создаваемыми наличием в крови гематокрита.

Хотя настоящее изобретение было описано для конкретных вариантов осуществления и иллюстрирующих их фигур, специалистам в данной области будет понятно, что настоящее изобретение не ограничивается описанными вариантами осуществления или описанными фигурами. Кроме этого, специалистам в данной области будет очевидно, что в тех случаях, когда описанные выше способы и этапы указывают на наступление определенных событий в определенном порядке, этот порядок для некоторых этапов может быть изменен, и что такие изменения соответствуют возможным вариантам осуществления настоящего изобретения. Кроме того, при возможности некоторые стадии могут выполняться одновременно параллельными процессами, а также последовательно согласно приведенному выше описанию. Таким образом, в той мере, в которой возможны вариации описываемого изобретения, которые соответствуют сущности описанного изобретения, или эквивалентны по содержанию пунктам формулы изобретения, настоящий патент призван охватывать все такие вариации.

1. Способ определения концентрации глюкозы в крови с помощью системы измерения глюкозы в крови, которая содержит тест-полоску и измерительное устройство, причем измерительное устройство имеет микроконтроллер, выполненный с возможностью приложения множества измерительных напряжений к тест-полоске и измерения по меньшей мере выходного значения переходного тока, который является результатом электрохимической реакции в измерительной камере тест-полоски, причем способ содержит этапы, на которых:

вставляют тест-полоску в разъем порта полоски измерительного устройства для соединения по меньшей мере двух электродов, соединенных с измерительной камерой тест-полоски, со схемой измерения полоски;

инициируют последовательность измерения после нанесения образца, причем инициирование содержит этапы, на которых:

прикладывают первое напряжение, близкое к заземляющему потенциалу, к измерительной камере в течение первого промежутка времени;

прикладывают второе напряжение к измерительной камере в течение второго промежутка времени после первого промежутка времени;

изменяют второе напряжение на третье напряжение, отличное от второго напряжения, на протяжении третьего промежутка времени после второго промежутка времени;

переключают третье напряжение на четвертое напряжение, отличное от третьего напряжения, на четвертый промежуток времени после третьего промежутка времени;

изменяют четвертое напряжение на пятое напряжение, отличное от четвертого напряжения, на пятый промежуток времени после четвертого промежутка времени;

изменяют пятое напряжение на шестое напряжение, отличное от пятого напряжения, на шестой промежуток времени после пятого промежутка времени;

изменяют шестое напряжение на седьмое напряжение, отличное от шестого напряжения, на седьмой промежуток времени после шестого промежутка времени, причём каждое из напряжений от второго до седьмого составляет приблизительно один милливольт, и при этом второе напряжение составляет напряжение, противоположное по полярности третьему, пятому и седьмому напряжениям и имеющее одинаковую полярность с четвёртым и шестым напряжениями;

измеряют не менее чем:

первое выходное значение переходного тока измерительной камеры во время первого интервала в непосредственной близости от второго и третьего промежутков времени;

второе выходное значение переходного тока во время второго интервала в непосредственной близости от пятого промежутка времени;

третье выходное значение переходного тока во время третьего интервала в непосредственной близости от шестого промежутка времени;

четвертое выходное значение переходного тока во время четвертого интервала в непосредственной близости от шестого и седьмого промежутков времени;

пятое выходное значение переходного тока во время пятого интервала в непосредственной близости от седьмого промежутка времени и

шестое выходное значение переходного тока во время шестого интервала в непосредственной близости от седьмого промежутка времени; и

вычисляют посредством микроконтроллера концентрацию глюкозы в образце из упомянутых измеренных первого, второго, третьего, четвертого, пятого и шестого выходных значений переходных токов.

2. Способ по п.1, в котором второе напряжение содержит напряжение, противоположное по полярности третьему, пятому и седьмому напряжениям и одинаковое по полярности с четвертым и шестым напряжениями.

3. Способ по п.1, в котором вычисление содержит этап, на котором используют уравнение вида

где G характеризует концентрацию глюкозы;

I_a представляет собой выходное значение переходного тока, измеренное или определенное и установленное суммированием в течение первого интервала в непосредственной близости от перегиба выходного значения переходного тока во время второго промежутка времени;

I_b представляет собой выходное значение переходного тока, измеренное или определенное и установленное суммированием в течение второго интервала во время пятого промежутка времени приложения напряжения;

I_c представляет собой выходное значение переходного тока, измеренное или определенное и установленное суммированием в течение третьего интервала во время шестого промежутка времени приложения напряжения;

I_d представляет собой выходное значение переходного тока, измеренное или определенное и установленное суммированием в течение четвертого интервала, который накладывается на третий интервал, во время шестого промежутка времени приложения напряжения;

I_e представляет собой выходное значение переходного тока, измеренное или определенное и установленное суммированием в течение пятого интервала во время седьмого промежутка времени; и

I_f представляет собой выходное значение переходного тока, измеренное или определенное и установленное суммированием в течение шестого интервала во время седьмого промежутка времени;

x₁≈1,096e0;

x₂≈7,943e-1;

x₃≈6,409e-2;

x₄ ≈4,406e0;

x₅≈5,087e-3;

x₆≈3,936e-3;

x₇ ≈ 1;

x₈ ≈ 3,579e1;

x₉ ≈ 1;

x₁₀ ≈ 1;

x₁₁ ≈ 1;

x₁₂ ≈ 1 и

x₁₃ ≈ 1.

4. Способ определения концентрации глюкозы в крови с помощью системы измерения глюкозы в крови, которая содержит биодатчик с анализатором биодатчика, причем анализатор имеет микроконтроллер, выполненный с возможностью приложения множества измерительных напряжений к биодатчику и измерения, по меньшей мере, выходного значения переходного тока, который является результатом электрохимической реакции в измерительной камере биодатчика, причем способ содержит этапы, на которых:

соединяют по меньшей мере два электрода, соединенных с измерительной камерой тест-полоски, с измерительным контуром биодатчика;

инициируют последовательность измерения после нанесения образца, причем инициирование содержит этапы, на которых:

прикладывают приблизительно нулевой потенциал напряжения к измерительной камере в течение первого промежутка времени;

подают множество напряжений на измерительную камеру в течение множества промежутков времени после первого промежутка времени, причем напряжение приблизительно в один милливольт во время одного промежутка времени противоположно по полярности напряжению другого промежутка времени, следующего за упомянутым одним промежутком времени, таким образом, что изменение полярности создает множество перегибов выходного значения переходного тока измерительной камеры;

измеряют величины выходного значения переходного тока, причем по меньшей мере две величины тока находятся вблизи соответствующих перегибов переходного тока, вызванных изменением полярности множества напряжений, и при этом множество напряжений содержит два напряжения в 1 милливольт, но противоположные по полярности; и измерение дополнительно включает в себя этап, на котором суммируют выходные значения переходного тока при затухании переходного тока во время интервала в непосредственной близости от затухания переходного тока; и

вычисляют посредством микроконтроллера концентрацию глюкозы в образце из величин переходного тока, определенных на этапе измерения.

5. Способ по п.4, в котором множество промежутков времени содержит второй, третий, четвертый, пятый, шестой и седьмой промежутки времени после первого промежутка времени.

6. Способ по п.5, в котором вычисление содержит этап, на котором используют уравнение вида

где G характеризует концентрацию глюкозы;

I_a представляет собой выходное значение переходного тока, измеренное или определенное и установленное суммированием в течение первого интервала в непосредственной близости от перегиба выходного значения переходного тока во время второго промежутка времени;

I_b представляет собой выходное значение переходного тока, измеренное или определенное и установленное суммированием в течение второго интервала во время пятого промежутка времени приложения напряжения;

I_c представляет собой выходное значение переходного тока, измеренное или определенное и установленное суммированием в течение третьего интервала во время шестого промежутка времени приложения напряжения;

I_d представляет собой выходное значение переходного тока, измеренное или определенное и установленное суммированием в течение четвертого интервала, который накладывается на третий интервал, во время шестого промежутка времени приложения напряжения;

I_e представляет собой выходное значение переходного тока, измеренное или определенное и установленное суммированием в течение пятого интервала во время седьмого промежутка времени; и

I_f представляет собой выходное значение переходного тока, измеренное или определенное и установленное суммированием в течение шестого интервала во время седьмого промежутка времени;

x₁ ≈ 1,096e0;

x₂≈7,943e-1;

x₃≈6,409e-2;

x₄ ≈ 4,406e0;

x₅≈5,087e-3;

x₆≈3,936e-3;

x₇ ≈ 1;

x₈ ≈ 3,579e1;

x₉ ≈ 1;

x₁₀ ≈ 1;

x₁₁ ≈ 1;

x₁₂ ≈ 1 и

x₁₃ ≈ 1.

7. Способ по п.5, в котором множество напряжений содержит напряжение, противоположное по полярности третьему, пятому и седьмому напряжениям и одинаковое по полярности с четвертым и шестым напряжениями.

8. Способ по п.5, в котором каждое из напряжений от второго до седьмого составляет приблизительно один милливольт.

9. Способ по п.5, в котором измерение содержит этап, на котором определяют переходный ток для:

(a) первого интервала, находящегося вблизи перегиба выходного значения переходного тока на протяжении второго промежутка времени,

(b) второго интервала на протяжении пятого промежутка времени приложения напряжения,

(c) третьего интервала на протяжении шестого промежутка времени приложения напряжения,

(d) четвертого интервала, который накладывается на третий интервал, на протяжении шестого промежутка времени приложения напряжения,

(e) пятого интервала на протяжении седьмого промежутка времени и

(f) шестого интервала на протяжении седьмого промежутка времени.

10. Способ по п.4, в котором концентрация глюкозы, рассчитанная на этапе вычисления, сообщается пользователю.