Вдыхаемые частицы, содержащие тиотропий

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой вдыхаемые частицы для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких, полученные путем распылительной сушки, содержащие стабилизированную безводную аморфную форму бромида тиотропия со стабилизирующим агентом, который представляет собой лактозу, где относительное весовое содержание бромида тиотропия составляет от 4 до 8% от массы бромида тиотропия и стабилизирующего агента. При этом стабилизированная аморфная форма бромида тиотропия со стабилизирующим агентом содержит матрицу, в которой тиотропий распределен на молекулярном уровне, или включает аморфный тиотропий, диспергированный на поверхности стабилизирующего агента. Изобретения также относятся к фармацевтической композиции, содержащей указанные вдыхаемые частицы, к способам их получения и лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких. Группа изобретений позволяет получить улучшенные ингаляционные композиции тиотропия с превосходной терапевтической эффективностью и стабильностью при хранении. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 табл., 11 пр.

 

Настоящее изобретение относится к вдыхаемым частицам, содержащим стабилизированную аморфную форму тиотропия со стабилизирующим агентом, и к этим частицам, необязательно смешанным с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями. Оно также относится к фармацевтической композиции, содержащей их, к способу их получения и к их применению при лечении астмы или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

Уровень техники

Тиотропий бромид представляет собой антагонист мускаринового рецептора с очень активным антихолинэргическим воздействием, используемый в качестве бронходилататора с долговременной активностью. Он был впервые описан в заявке на Европейский патент EP 418716 и имеет следующую химическую структуру:

Тиотропий бромид используется при лечении респираторных заболеваний, в частности, хронического обструктивного заболевания легких (COPD) и астмы.

Известны различные соли этого продукта (хлорид, бромид, йодид и тому подобное), а также различные его кристаллические формы.

Для лечения респираторных заболеваний, таких как астма или COPD, является полезным введение активного вещества посредством ингаляции. По сравнению с другими ингаляторами, ингаляторы с сухим порошком (DPI) дают гибкость с точки зрения диапазона номинальных доз, то есть количества активного вещества, которое может вводиться за одну ингаляцию, и это делает их особенно интересными в качестве приспособления для введения. Таким образом, использование вдыхаемых порошков, содержащих активные вещества, которые должны вводиться с помощью DPI, является особенно важным.

Активное соединение, для того, чтобы оно могло проходить в легкие, должно быть вдыхаемым; то есть, оно должно присутствовать в виде частиц с размером примерно от 1 до 10 мкм. Микродисперсные частицы этого размера могут быть получены, например, с помощью микронизации, контролируемого осаждения из соответствующих растворителей или посредством распылительной сушки, если условия способа выбираются, контролируются и осуществляются соответствующим образом.

Традиционно, сухие порошки получают в виде микронизированного лекарственного средства, смешанного с крупнодисперсными частицами носителя, как правило, лактозы. Препараты сухих порошков из микронизированного тиотропия, смешанного с крупнодисперсными частицами носителя, также описываются в литературе. Например, Европейский патент EP 1292281 описывает способ получения, включающий микронизацию, который включает несколько стадий смешивания с наполнителями. Однако микронизация представляет собой плохо воспроизводимый способ и на него сильно влияет даже небольшое различие свойств исходного вещества. Кроме того, такие композиции, включая имеющееся на рынке лекарственное средство от Boehringer Ingelheim, Spiriva®, как показано, демонстрируют плохие рабочие характеристики с точки зрения диспергируемости и доли мелкодисперсных частиц. Кроме того, способ их получения демонстрирует сложности при получении гомогенных смесей тиотропия, мелкодисперсных частиц и крупнодисперсных носителей, поскольку необходимы продолжительные и повторяемые многократно стадии смешивания. В другом примере, EP 1508330 описывает капсулу, которая содержит тиотропий, смешанный с приемлемым наполнителем, предпочтительно, содержит кристаллический тиотропий бромид моногидрат. Однако стабилизирующий агент смешивается механически с частицами аморфного тиотропия, и это означает, что прямого контакта между стабилизирующим агентом и аморфным тиотропием нет.

Таким образом, имеется необходимость в улучшении композиций вдыхаемых сухих порошков тиотропия, которые устраняют недостатки препаратов, известных из литературы, и показывают улучшенные свойства с точки зрения гомогенности порошкообразных смесей, сыпучести порошка и/или диспергирования порошка, и аэродинамических показателей.

Сущность изобретения

Авторы обнаружили стабилизированную безводную аморфную форму тиотропия со стабилизирующим агентом, которая дает композиции вдыхаемых порошков, показывающие высокую степень гомогенности и малые флуктуации свойств дисперсии. Эти факторы являются критичными при обеспечении того, чтобы вдыхаемая доля активного вещества высвобождалась воспроизводимо, при постоянных количествах и с наименьшим возможным разбросом. Композиции по настоящему изобретению также имеют улучшенные свойства сыпучести, высокую диспергируемость и улучшенную долю мелкодисперсных частиц (FPF) благодаря использованию соответствующего ингалятора с сухим порошком, как будет показано в примерах.

Кроме того, в отличие от того, что происходит в случае получения вдыхаемых частиц, содержащих кристаллическую форму, где необходимы требующие точности и трудоемкие условия способа для получения желаемой формы, вдыхаемые частицы по настоящему изобретению могут быть получены с помощью простого и быстрого способа, поскольку они находятся в аморфной форме.

По этой причине, первый аспект настоящего изобретения относится к вдыхаемым частицам, содержащим стабилизированную безводную аморфную форму тиотропия со стабилизирующим агентом, в частности, с производным сахара.

Вдыхаемые частицы могут содержать матрицу, в которой однородно распределен тиотропий на молекулярном уровне, или аморфный тиотропий распределен по поверхности стабилизирующего агента, то есть, частицы стабилизирующего агента покрыты тонким слоем аморфного тиотропия.

В лекарственных средствах, таких как тиотропий, которые показывают особенно высокую эффективность, для достижения желаемого терапевтического воздействия, необходимы только малые количества активного вещества в каждой отдельной дозе. Как следствие, активное вещество должно разбавляться одним или несколькими фармакологически неактивными веществами (соответствующими наполнителями) для получения сыпучих порошков. Разбавление должно быть таким, что количество, наносимое из ингалятора с порошком, содержит именно желаемую дозу. Эти фармакологически неактивные наполнители используют не только в качестве разбавителей, но также из-за их способности к обеспечению хороших свойств сыпучести у порошкообразной композиции, облегчая, таким образом, процесс перемешивания.

Один из подходов, используемых для улучшения сыпучести порошка, относится к использованию одного или нескольких крупнодисперсных наполнителей. Такие крупнодисперсные наполнители, используемые в качестве носителей, должны иметь размер частиц, который делает их невдыхаемыми, поскольку микродисперсные частицы имеют тенденцию к демонстрации сильной адгезии и когезии, что в свою очередь, приводит к ухудшению свойств сыпучести и к агрегации порошка. Таким образом, является предпочтительным смешивание вдыхаемых частиц по настоящему изобретению с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, имеющих средний размер частиц от 15 до 250 мкм.

По этой причине, другой аспект настоящего изобретения относится к вдыхаемым частицам, содержащим стабилизированную аморфную форму тиотропия со стабилизирующим агентом, в частности, производным сахара, где частицы смешиваются с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, имеющими средний размер частиц от 15 до 250 мкм. Эти частицы будут также упоминаться в настоящем документе как частицы, смешанные с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями.

Обнаружено, что стабилизированная аморфная форма тиотропия со стабилизирующим агентом по настоящему изобретению также позволяет получать препараты сухих порошков с приемлемой сыпучестью посредством использования только мелкодисперсных ингредиентов. Как будет объясняться ниже более подробно, это может быть достигнуто посредством получения вдыхаемых частиц с помощью соответствующего способа сушки, начиная с растворов тиотропия и стабилизирующего агента, при соответствующем разбавлении. Таким образом, в этом случае, когда нет необходимости в использовании каких-либо крупнодисперсных наполнителей, стадия смешивания не требуется.

Вдыхаемые частицы по настоящему изобретению, как определено выше, включая вдыхаемые частицы без крупнодисперсного наполнителя и вдыхаемые частицы с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, могут вводиться пациенту, страдающему респираторным заболеванием, в форме соответствующей фармацевтической композиции. Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим вдыхаемые частицы по настоящему изобретению, как определено выше, включая вдыхаемые частицы без крупнодисперсного наполнителя и вдыхаемые частицы с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями. Эти композиции будут дополнительно описываться ниже.

Вдыхаемые частицы по настоящему изобретению может быть удобным получать соответствующим способом сушки из раствора или суспензии агента, стабилизирующего тиотропий. По этой причине, другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения вдыхаемых частиц, включающему следующие стадии:

a) растворения или диспергирования стабилизирующего агента в летучем, смешиваемым с водой растворителе, необязательно содержащем воду, с образованием раствора или суспензии;

b) растворения соли тиотропия или его сольвата, или любой его твердой формы в летучем, смешиваемым с водой растворителе, необязательно содержащем воду;

c) смешивания раствора со стадии b) и раствора или суспензии со стадии a) и

d) распылительной сушки раствора/суспензии со стадии c) с получением желаемых частиц.

Как рассмотрено выше, стабилизированные частицы тиотропия со стабилизирующим агентом могут смешиваться с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями. По этой причине, другой аспект настоящего изобретения относится к способу их получения, включающему стадии a)-d), как определено выше, дополнительно включающему стадию смешивания частиц со стадии d) с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, имеющими средний размер частиц от 15 до 250 мкм.

Как описано выше, композиции по настоящему изобретению являются пригодными для лечения определенных респираторных заболеваний. По этой причине, другой аспект настоящего изобретения относится к вдыхаемым частицам, как определено выше, для использования при лечении астмы или хронического обструктивного заболевания легких (COPD). Таким образом, этот аспект относится к использованию вдыхаемых частиц, как определено выше, для получения лекарственного средства для лечения астмы или COPD и может также быть сформулирован как способ лечения астмы или COPD, включающий введение эффективного количества определенных ранее вдыхаемых частиц по настоящему изобретению, включая вдыхаемые частицы без крупнодисперсного наполнителя и вдыхаемые частицы с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, субъекту, нуждающемуся в этом.

Эти аспекты настоящего изобретения будут дополнительно описываться в разделе подробного описания, который следует далее. Если не определено иного, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, как обычно понимается специалистами в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Способы и вещества, сходные с теми, которые описаны в настоящем документе, или эквивалентные им, могут использоваться в практике настоящего изобретения. В описании и формуле изобретения слово "содержать" и его варианты не предназначены для исключения других технических признаков, добавок, компонентов или стадий. Дополнительные аспекты, преимущества и признаки настоящего изобретения станут понятными специалистам в данной области при изучении описания или могут быть изучены посредством осуществления настоящего изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает картины PXRD (дифракции рентгеновского излучения на порошках) для необработанного тиотропия бромида (A) и полученного распылительной сушкой тиотропия бромида после хранения в течение 6 месяцев при 25°C (B).

Фиг. 2 показывает картины PXRD для полученного распылительной сушкой порошка тиотропий бромид–лактоза, полученного из растворов этанол-вода непосредственно после распылительной сушки (A) и после хранения в течение 6 месяцев при 25°C (B).

Фиг. 3 показывает изображения SEM (полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа), полученных распылительной сушкой порошков, полученных из тиотропия-лактозы в растворе, при различных увеличениях.

Фиг. 4 показывает изображения SEM, полученных распылительной сушкой порошков, полученных из тиотропия-лактозы в суспензии при различных увеличениях.

Подробное описание изобретение

В соответствии с настоящим изобретением, первый аспект относится к вдыхаемым частицам, содержащим стабилизированную безводную аморфную форму тиотропия со стабилизирующим агентом, как определено выше.

Термин «тиотропий» относится к любой фармацевтически приемлемой соли, содержащей тиотропий в виде катиона свободного аммония и аниона в качестве противоиона. Неограничивающие соли тиотропия, которые могут использоваться в рамках настоящего изобретения, представляют собой такие соединения, которые содержат, например, хлорид, бромид, йодид, метансульфонат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат или метилсульфат. В соответствии с настоящим изобретением, тиотропий, присутствующий в стабилизированной аморфной форме, является безводным. В предпочтительном варианте осуществления, вдыхаемые частицы по настоящему изобретению содержат стабилизированную аморфную форму соли тиотропия со стабилизирующим агентом. В более предпочтительном варианте осуществления, соль тиотропия представляет собой тиотропий бромид. Термин «основание тиотропия» относится к тиотропию как катиону свободного аммония.

Стабилизирующий агент, как описано в настоящем документе, должен быть способным к стабилизации активного вещества. Это относится к любому фармацевтически приемлемому неактивному ингредиенту (то есть, любому фармацевтическому наполнителю), который может использоваться в композиции в соответствии с настоящим изобретением для предотвращения или для замедления физического превращения (например, из аморфной в кристаллическую форму) и/или химической деградации (например, посредством гидролиза, окисления или любого другого механизма деградации) тиотропия. Это означает, что физическое превращение аморфного тиотропия или его химическая деградация во время хранения (например, при 25°C/60%RH (относительной влажности), 30°C/65%RH или 40°C/75%RH) медленнее, когда вдыхаемые частицы содержат в своем составе как стабилизирующий агент, так и аморфный тиотропий, по сравнению с вдыхаемыми частицами, содержащими только аморфный тиотропий.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, стабилизирующий агент может представлять собой производное сахара. Неограничивающие примеры производных сахаров представляют собой моносахариды, такие как глюкоза или арабиноза, дисахариды, такие как лактоза, сахароза, мальтоза или трегалоза, олиго- и полисахариды, такие как декстран, и многоатомные спирты, такие как сорбит, маннит или глицерин. В предпочтительном варианте осуществления стабилизирующий агент представляет собой лактозу (безводную или моногидрат).

В рамках настоящего изобретения, термин "аморфный" означает, что порошкообразный препарат содержит меньше чем 10% кристаллических фракций.

Термин "вдыхаемый" означает, что частицы являются пригодными для введения в легкие. Вдыхаемые частицы могут диспергироваться и вдыхаться посредством ингалятора, так что частицы попадают в легкие и способны развивать системную активность, необязательно, через альвеолы. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, вдыхаемые частицы, содержащие аморфную матрицу тиотропия и стабилизирующий агент, имеют средний аэродинамический размер частиц не более 10 мкм. В предпочтительном варианте осуществления, средний аэродинамический размер частиц находится в диапазоне 0,5-6 мкм.

В предпочтительном варианте осуществления, масс.% тиотропия бромида по отношению к массе тиотропия бромида и стабилизирующего агента находится в пределах 0,1-10%, предпочтительно, 4-8%.

В настоящем изобретении, вдыхаемые частицы содержат стабилизированную аморфную форму тиотропия со стабилизирующим агентом. Термин "стабилизированная аморфная форма тиотропия", как описано в настоящем изобретении, относится к композициям, полученным способами получения, используемыми в рамках настоящего изобретения, с получением вдыхаемых частиц, содержащих стабилизирующий агент и аморфный тиотропий.

Термин "стабилизированная аморфная форма" включает как частицы, где стабилизированная аморфная форма тиотропия со стабилизирующим агентом содержит: a) матрицу, в которой тиотропий однородно диспергируется в молекулярном состоянии, то есть, вдыхаемые частицы, полученные посредством сушки раствора, содержащего как стабилизирующий агент, так и тиотропий; так и b) аморфный тиотропий, диспергированный на поверхности стабилизирующего агента, то есть стабилизирующий агент, нанесенный как покрытие в виде тонкого слоя аморфного тиотропия, в этом случае вдыхаемые частицы получают посредством сушки суспензии стабилизирующего агента, содержащего тиотропий в растворе.

В обоих случаях, прямой контакт между стабилизирующим агентом и аморфным тиотропием (например, однородный контакт между молекулами стабилизирующего агента и тиотропия или однородный контакт между частицами стабилизирующего агента и слоем покрытия из аморфного тиотропия) необходим для получения стабилизированной аморфной формы тиотропия. Это означает, что лучшая стабильность аморфного тиотропия достигается, когда вдыхаемые частицы получают посредством использования способов получения, как описано в настоящем изобретении, по сравнению со способами получения на основе использования только лишь стадии смешивания, в которых стабилизирующий агент механически смешивается с частицами аморфного тиотропия (то есть, с использованием соответствующего смесителя для смешивания фармацевтических порошков).

Для получения композиций для ингаляций с хорошими свойствами сыпучести может оказаться необходимым смешивание вдыхаемых частиц, содержащих стабилизированную аморфную форму тиотропия и стабилизирующий агент, с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями.

Таким образом, в зависимости от отношения тиотропий-стабилизирующий агент, когда стабилизированная аморфная форма тиотропия со стабилизирующим агентом составляет матрицу, в которой тиотропий однородно распределен на молекулярном уровне, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены либо из: a) частиц, полученных после применения соответствующего способа сушки; либо b) частиц, полученных после применения соответствующего способа сушки, которые удобно смешивать с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, имеющим средний размер частиц от 15 до 250 мкм.

Когда стабилизированная аморфная форма тиотропия со стабилизирующим агентом содержит аморфный тиотропий, распределенный по поверхности стабилизирующего агента, фармацевтические композиции по настоящему изобретению следует получать из частиц, полученных после применения соответствующего способа сушки, которые удобно смешивать с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, имеющими средний размер частиц от 15 до 250 мкм.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, используют только один крупнодисперсный наполнитель, и он предпочтительно имеет средний размер частиц, находящийся в пределах от 50 до 150 мкм.

Стабилизирующий агент и крупнодисперсные наполнители могут основываться на химически идентичных или различных веществах. В конкретном варианте осуществления, стабилизирующий агент и крупнодисперсный наполнитель содержат одно и то же химическое соединение. В предпочтительном варианте осуществления, стабилизирующий агент, а также крупнодисперсный наполнитель, содержит лактозу, необязательно, в форме моногидрата.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно содержат от 0,02 до 0,8% основания тиотропия.

Если в настоящем документе не утверждается иного, проценты, приведенные в рамках настоящего изобретения, всегда представляют собой массовые проценты.

Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению находятся в форме капсулы для ингаляции. Капсула может формироваться из различных материалов, таких как желатин, производные целлюлозы, крахмал, производные крахмала, хитозан и синтетические пластики. В предпочтительном варианте осуществления, капсулу получают из производных целлюлозы. Неограничивающие примеры таких производных представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC), метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу или гидроксиэтилцеллюлозу. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, капсула для ингаляции содержит HPMC. В наиболее предпочтительном варианте осуществления, капсулы из HPMC показывают низкую остаточную влажность (содержание воды ниже 4%).

Вдыхаемые частицы по настоящему изобретению могут быть получены, либо исходя из раствора, либо исходя из суспензии стабилизирующего агента в соответствующем растворителе. Преимущество настоящего способа заключается в том, что фармацевтические композиции по настоящему изобретению дают нейтральные значения pH после растворения в воде. Это очень интересно с точки зрения толерантности легких, поскольку нейтральные значения pH в легких не должны изменяться после ингаляции.

В случае, когда начинают с раствора стабилизирующего агента, стабилизирующий агент растворяется в смешиваемым с водой растворителе, содержащем воду (раствор со стадии a), и этот раствор смешивают с раствором, полученным из тиотропия в таком же растворителе (раствор со стадии b). В этом случае, как будет очевидно специалисту в данной области, эти стадии могут осуществляться в любом порядке, с получением раствора, содержащего тиотропий и стабилизирующий агент. После применения соответствующего способа сушки, полученные в результате частицы содержат матрицу, в которой тиотропий однородно диспергируется в молекулярном состоянии в стабилизирующем агенте (то есть, образуется матрица лактозы, содержащей тиотропий) для получения эффективного воздействия стабилизации на активное вещество в аморфной форме.

Как описано ранее, в зависимости от относительных количеств используемого тиотропия и стабилизирующего агента, для получения композиций с хорошими свойствами сыпучести, может и не быть необходимым смешивание полученных частицы с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями. Таким образом, при соответствующем разбавлении, предпочтительно, 0,02-0,8% тиотропия/тиотропия и стабилизирующего агента, не нужно добавлять дополнительно крупнодисперсный наполнитель, и стадии смешивания не требуется, так что достигается хорошая гомогенность порошка.

Когда вдыхаемые частицы по настоящему изобретению получают исходя из суспензии стабилизирующего агента, стадии a) и b) предпочтительно осуществляют по отдельности, а более предпочтительно, сначала диспергируют и гомогенизируют стабилизирующий агент (например, посредством использования гомогенизации при высокой скорости или высоком давлении) для получения гомогенной суспензии стабилизирующего агента, перед добавлением раствора активного ингредиента (раствора со стадии b). В этом случае, после применения соответствующего способа сушки, полученные частицы содержат аморфный тиотропий, распределенный по поверхности частиц стабилизирующего агента. В этом случае, стабилизирующий агент предпочтительно находится в форме частиц, имеющих средний размер частиц 1-9 мкм.

Система растворителей, используемая для получения вдыхаемых частиц, описанных выше, содержит летучий смешивающийся с водой растворитель, необязательно содержащий воду. Как объясняется выше, присутствие воды дает растворы стабилизирующего агента, в то время как ее отсутствие дает суспензию указанного агента. В случае, когда используется раствор стабилизирующего агента, в зависимости от количества используемого стабилизирующего агента, для полной солюбилизации стабилизирующего агента, должен добавляться соответствующий смешивающийся с водой растворитель. С другой стороны, активный ингредиент всегда растворяется. Предпочтительно, летучий смешивающийся с водой растворитель представляет собой (C1-C4)-спирт. Термин «(C1-C4)-спирт» относится к линейной или разветвленной алкильной цепи, содержащей 1-4 атома углерода и одну или несколько гидроксильных групп. Этот термин включает, без ограничения, метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, используемый спиртовой растворитель представляет собой этанол или изопропанол.

Используемый способ сушки представляет собой распылительную сушку. Это способ позволяет улучшить точность контроля среднего размера частиц и распределения размеров частиц, а также макроскопические свойства порошка, такие как сыпучесть и диспергируемость. Типичное устройство для распылительной сушки позволяет извлекать частицы с размерами в диапазоне от 0,5 до 30 мкм. Нижний предел определяется разделением используемого циклона: меньшие частицы более не могут отделяться и попадают в фильтр.

Описанные способы получения вдыхаемых частиц имеют то преимущество, что они устраняют микронизацию посредством использования более воспроизводимого способа, поскольку микронизация представляет собой плохо воспроизводимый способ и сильно зависит от физических свойств исходного вещества. В случае настоящего изобретения, исходное вещество (соединение тиотропия) может находиться в любой физической форме, поскольку оно сначала растворяется. Таким образом, исходное соединение тиотропия может представлять собой любую соль тиотропия или его сольват, или любую его твердую форму, включая его рацемат или его любой энантиомер, или их смеси.

Как рассмотрено выше, вдыхаемые частицы по настоящему изобретению показывают увеличенную долю мелкодисперсных частиц. Термин "доля мелкодисперсных частиц" (FPF) описывает вдыхаемую часть порошка. FPF представляет собой дозу (выраженную в масс.%) частиц, имеющих аэродинамический диаметр меньше чем 5 мкм, по отношению к номинальной дозе (доза мелкодисперсных частиц/загруженная доза ×100). Доза мелкодисперсных частиц (FPD) может определяться с помощью описанных в USP и European Pharmacopoeia способов аэродинамической оценки мелкодисперсных частиц. В порошке, который хорошо диспергируется, FPF составляет более чем 20%, предпочтительно, более чем 30%. Термин "средний аэродинамический диаметр частиц" известный также как медианно-массовый аэродинамический диаметр (MMAD), показывает аэродинамический размер частиц, при котором 50% частиц порошка имеет меньший аэродинамический диаметр.

Примеры

Следующие далее примеры предусматриваются для иллюстративных целей и не рассматриваются как ограничивающие настоящее изобретение.

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)

Определение содержания тиотропия в препаратах, полученных распылительной сушкой, и в конечных смесях тиотропий-лактоза осуществляют с помощью ВЭЖХ.

Система ВЭЖХ состоит из системы High Performance Liquid Chromatography (HP 1200 series, Agilent technologies, Belgium), снабженной четвертичным насосом, устройством для автоматического отбора образцов и УФ детектором на диодной матрице, установленным на 238 нм. Система разделения представляет собой колонку C18 с обращенной фазой из нержавеющей стали 125 мм ×4 мм (размер частиц 5 мкм) (Alltima, Alltech, Belgium).

Инжектируют образцы объемом 100 мкл. Температуру устанавливают на 35°C, и скорость потока равна 0,8 мл/мин. Общее время опыта составляет 10 минут.

- Буфер: KH2PO4 100 мМ доводят до pH 4 с помощью o-фосфорной кислоты.

- Подвижная фаза: 80% объемных фосфатного буфера: 20% объемных ацетонитрила.

- Фаза разбавления: 75% объемных воды: 25% объемных метанола.

В таблице 1 показаны стандартные растворы, содержащие тиотропий.

Стандартные растворы

S1: 2,5 мг тиотропия Br моногидрата в 10 мл метанола (=200 мкг/мл основания тиотропия)

S2: 1,0 мл раствора S1 в 25 мл фазы разбавления (=8 мкг/мл)

Таблица 1
Стандарты Объем S2 (мл)/ общий объем (мл) Концентрация основания тиотропия (мкг/мл)
1 0,250/100 0,02
2 0,250/50 0,04
3 0,200/20 0,08
4 0,400/20 0,16
5 1,0/20 0,40
6 2,0/20 0,80
7 4,0/20 1,60
8 5,0/20 2,00

Приготовление стабильных препаратов тиотропия с помощью распылительной сушки

a) Приготовление вдыхаемых частиц, содержащих тиотропий бромид и микродисперсные частицы лактозы (Lactochem, Borculo; средний размер частиц примерно 8 мкм)

Готовят препараты в лабораторном масштабе с помощью распылительной сушки с использованием Bϋchi Mini Spray Dryer B-191 (Büchi laboratory-Techniques, Switzerland). Различные растворы и суспензии получают в этаноле или изопропаноле, либо содержащем различные количества воды, либо не содержащем ее.

Сначала, лактозу растворяют или диспергируют в среде растворителя с получением растворов (в присутствии достаточных количеств воды) или суспензий (в отсутствии воды). Затем тиотропий бромид растворяют в среде растворителя, и полученные растворы или суспензии и раствор смешивают. В отсутствие воды, лактозу сначала диспергируют и гомогенизируют (например, посредством использования гомогенизации при высокой скорости или при высоком давлении) с получением гомогенной суспензии, перед добавлением раствора тиотропия.

Затем препараты сушат при помощи распыления при постоянном перемешивании. Во время распылительной сушки используют следующие условия: поток воздуха для распыления 800 л/час; поток воздуха для сушки 35 м3/час; скорость подачи суспензии 3,5-4,0 г/мин; размер сопла 0,5 мм. Температуру на входе устанавливают при 70°C или 120°C (в присутствии воды), и при этих условиях, выходную температуру изменяют в пределах между 44° и 46°C или 65° и 68°C. Полученный порошок продувают через циклонный сепаратор и собирают в контейнере. Порошки хранят в десикаторах при различных температурах (25°C, 40°C и 60°C).

После этого способа получают следующие примеры:

Пример 1: Раствор тиотропий-лактоза в смеси этанол-вода

Этанол 100 г
Вода 100 г
Микродисперсная лактоза 4,480 г
Тиотропий бромид моногидрат 0,360 г

Пример 2: Раствор тиотропий-лактоза в смеси изопропанол-вода

Изопропанол 100 г
Вода 100 г
Микродисперсная лактоза 4,480 г
Тиотропий бромид моногидрат 0,360 г

Пример 3: Суспензии тиотропий-лактоза в этаноле

Этанол 200 г
Микродисперсная лактоза 4,480 г
Тиотропий бромид моногидрат 0,360 г

Пример 4: Суспензии тиотропий-лактоза в изопропаноле

Изопропанол 200 г
Микродисперсная лактоза 4,480 г
Тиотропий бромид моногидрат 0,360 г

Пример 5: Раствор тиотропий-лактоза в смеси этанол-вода

Этанол 100 г
Вода 100 г
Лактоза моногидрат, 200 меш
(средний размер частиц примерно 74 мкм)
4,480 г
тиотропий бромид моногидрат 0,360 г

Пример 6: Раствор тиотропий-лактоза в смеси изопропанол-вода

Изопропанол 100 г
Вода 100 г
Лактоза моногидрат, 200 меш
(средний размер частиц примерно 74 мкм)
4,480 г
Тиотропий бромид моногидрат 0,360 г

Пример 7: Раствор тиотропий-лактоза в смеси этанол-вода

Этанол 500 г
Вода 500 г
Микродисперсная лактоза 88,02 г
Тиотропий бромид моногидрат 0,360 г

b) Приготовление вдыхаемых частиц, полученных на стадии a), смешанных с крупнодисперсным наполнителем: с лактозой моногидратом, 200 меш (средний размер частиц примерно 74 мкм), или с полученной с помощью роликовой сушки безводной лактозой (средний размер частиц примерно 120 мкм)

Для этой цели используют хорошо известный смеситель лабораторного масштаба с трехмерным движением: Turbula 2C (Bachofen AG, Switzerland). 50-мл пластиковую емкость из не сшитого полиэтилена наполняют до 50% от ее внутреннего объема и осуществляют смешивание (примерно 20 г) при скоростях смешивания 46,2 об/мин.

Сначала добавляют примерно 25% лактозы для покрытия стенок чашки смесителя, чтобы дополнительно уменьшить адгезию лекарственного средства. Затем добавляют полученный распылительной сушкой порошок, полученный на стадии a), и смешивают его вручную с лактозой. Затем добавляют остальную лактозу и осуществляют перемешивание в течение примерно 30 минут.

Пример 1 смешивают с крупнодисперсным наполнителем (лактоза моногидрат и безводная лактоза) с получением загрузок 1A (пример 8) и 1B (пример 9), соответственно.

Пример 3 смешивают с крупнодисперсным наполнителем (лактоза моногидрат и безводная лактоза) с получением загрузок 3A (пример 10) и 3B (пример 11), соответственно.

Пример 8: Операция перемешивания (Turbula) - лактоза моногидрат

Полученный распылительной сушкой порошок, полученный как на стадии a) из Примера 1 1,200 г
Лактоза моногидрат (74 мкм, DMV) 20,810 г
Общая масса 22,010 г

Пример 9: Операция перемешивания (Turbula) - безводная лактоза

Полученный распылительной сушкой порошок, полученный как на стадии a) из Примера 1 1,200 г
Безводная лактоза (120 мкм, DMV) 20,810 г
Общая масса 22,010 г

Пример 10: Операция перемешивания (Turbula) - лактоза моногидрат

Полученный распылительной сушкой порошок, полученный как на стадии a) из Примера 3 1,200 г
Лактоза моногидрат (74 мкм, DMV) 20,810 г
Общая масса 22,010 г

Пример 11: Операция перемешивания (Turbula) - безводная лактоза

Полученный распылительной сушкой порошок, полученный как на стадии a) из Примера 3 1,200 г
Безводная лактоза (120 мкм, DMV) 20,810 г
Общая масса 22,010 г

Единичная конечная композиция из предыдущих примеров

Тиотропий (основание) 18 мкг
Лактоза моногидрат (стабилизирующий агент) 0,2775 мг
Лактоза моногидрат или безводная (крупнодисперсный наполнитель) 5,2025 мг

В этих примерах, конечное содержание тиотропия бромида составляет примерно 0,39% масс (примерно 0,33% для основания тиотропия), по отношению к композиции в целом.

Дифракция рентгеновского излучения на порошках (XRPD)

Картины дифракции рентгеновского излучения на порошках (XRPD) получают с использованием Siemens Diffractometer D5000 (Siemens, Germany), с линией Cu в качестве источника излучения (WL1=1,5406 A, WL2=1,54439 A), и с помощью стандартных опытов с использованием напряжения 40 кВ, тока 40 мА и скорости сканирования 0,02°/мин в диапазоне 2θ от 2° до 70°.

На фиг. 1A и 2A, анализ PXRD показывает, что способ распылительной сушки позволяет преобразовать как раствор одного только тиотропия бромида, так и раствор тиотропия бромида-лактозы, в соответствии с композицией, описанной в примере 1, в аморфную форму. Однако, как показано на фиг. 1B, аморфный тиотропий бромид, полученный распылительной сушкой, является нестабильным, поскольку аморфная форма преобразуется в кристаллический тиотропий во время хранения. В противоположность этому, как показано на фиг. 2B, присутствие лактозы в порошках, полученных распылительной сушкой, позволяет стабилизировать тиотропий в виде аморфной формы тиотропий-лактоза даже после хранения.

Анализ размеров частиц

Размер частиц измеряют с помощью методики, основанной на рассеянии лазерного света.

Распределение размеров частиц по объему измеряют с помощью лазерного дифрактометра Malvern Mastersizer 2000® с использованием системы отбора сухого образца (Scirocco 2000, Malvern, UK) с помощью соответствующей SOP (стандартной рабочей процедуры).

Распределение размеров частиц характеризуют с помощью медианно-массового диаметра для распределения частиц по объемам (d(0,5)), то есть размера в микронах, при котором 50% образца меньше, а 50% больше, и среднемассового диаметра (D[4,3]) для распределения частиц по объемам. Представленные значения представляют собой средние значения, по меньшей мере, для 3 определений.

Анализ размеров частиц показывает, что оба препарата, полученных распылительной сушкой, полученных из лактозы в растворе (Пример 1) и в суспензии (Пример 3), демонстрируют соответствующие свойства размеров частиц для введения в глубину легких.

В самом деле, медианно-объемные диаметры d(0,5) для препаратов типа раствора и суспензии составляют 2,9 мкм и 3,0 мкм, соответственно, и среднеобъемный диаметр D[4,3] для таких же препаратов составляет 10,3 мкм и 10,5 мкм, соответственно. Кроме того, более 70% присутствующих частиц имеют размер частиц меньше 5,0 мкм, который, как правило, рассматривается как предельный размер для хорошего проникновения в легкие.

Сканирующая электронная микроскопия (SEM)

Оценку размера и морфологии частиц получают с помощью сканирующей электронной микроскопии (SEM), с использованием микроскопа JSM-610 (Jeol, Japan).

Образцы рассеиваются на тонкой пленке из двухкомпонентной эпоксидной смолы, а затем покрываются слоем платины. Ускоряющее напряжение во время наблюдения составляет 25 кВ.

Фиг. 3 показывает изображения SEM для порошков, полученных распылительной сушкой, полученных из тиотропия-лактозы в растворе, в соответствии с композицией, описанной в примере 1, при различных увеличениях.

Фиг. 4 показывает изображения SEM для порошков, полученных распылительной сушкой из тиотропия-лактозы в суспензии, в соответствии с композицией, описанной в примере 3, при различных увеличениях.

Морфология и структура поверхности препаратов анализируемых с помощью SEM показывает, что порошки, полученные распылительной сушкой, состоят из рыхлых агломератов. Размер агломератов находится в пределах примерно до 100-500 мкм. При более высоком увеличении, авторы могут наблюдать, что эти агломераты состоят из малых частицы примерно в микрометровом диапазоне, и они имеют более однородную шарообразную форму скорее в случае порошка, полученного из растворов, чем из суспензий.

Оценка однородности распределения лекарственного средства в порошках, полученных распылительной сушкой, и в конечных смесях тиотропий-лактоза

Однородность распределения лекарственного средства оценивают по данным ВЭЖХ, с использованием способа, описанного выше.

Результаты, показанные в таблице 2, показывают данные, относящиеся к взвешенному образцу (стандартная единичная доза в капсуле), концентрацию тиотропия в инжектируемом растворе из анализа ВЭЖХ, количества тиотропия в препаратах, полученных распылительной сушкой, выраженные в мг/г и в процентах. Эти данные показывают относительно однородное распределение лекарственного средства для двух загрузок, полученных сушкой распылительной, показывая соответствующие содержания лекарственного средства примерно 7% и 6,7% для растворов, полученных распылительной сушкой, содержащих этанол-воду и изопропанол-воду.

Таблица 2
г мг/л мг/г %
Пример 1 0,00506 3,6076 71,2957 7,1
0,00500 3,5169 70,3380 7,0
0,00500 3,2894 65,7886 6,6
Пример 2 0,00506 3,1509 62,2708 6,2
0,00504 3,4112 67,6827 6,8
0,00510 3,4286 67,2278 6,7

Аэродинамическая оценка in vitro

Распределение аэродинамических размеров частиц для новых препаратов тиотропия определяют с использованием Multi-Stage Liquid Impinger (MsLI). Устройство для ингаляции с сухим порошком (Fantasmino®) снабжено капсулой №3 из HPMC (Capsugel, France). Скорость потока устанавливается как величина, соответствующая перепаду давления 4 кПа, как типичному для вдыхания пациентом, что соответствует скорости потока 100 л/мин в течение 2,4 секунды. Для каждого исследования берут пять капсул, заполненных 5,5 мг порошка (18 мкг тиотропия). Осаждение лекарственного средства в устройстве, в горловине, на четырех ступенях и на фильтре (ступень 5) определяют с помощью анализа посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Для точности, каждое исследование повторяют три раза.

Распределение аэродинамических размеров частиц для эталонного продукта Spiriva® определяют с использованием MsLI с устройством Handihaler®, и оно содержит желатиновые капсулы. Скорость потока составляет 60 л/мин в течение 4 секунд.

Результаты показывают, что FPD, которое грубо соответствует осаждению лекарственного средства на ступенях 3, 4 и на фильтре (пороговые диаметры 5,27 мкм, 2,40 мкм и 1,32 мкм, соответственно), для разработанных препаратов, изменяется в пределах 4,9 мкг (FPF 27%) и 6,4 мкг (FPF 35%). Эти результаты показывают значительно более высокие значения FPD по сравнению с эталонным продуктом. В самом деле, значение FPD, полученное для Spiriva® составляет 1,6 мкг, что соответствует FPF 8,9%.

Таблица 3
Пример 8 Пример 9 Пример 10 Spiriva
Среднее значение Средне квадратичное отклонение Среднее значение Средне квадратичное отклонение Среднее значение Средне квадратичное отклонение Среднее значение Средне квадратичное отклонение
Устройство 1,34 0,1 2,48 1,7 1,56 0,8 6,20 0,8
Горловина 0,77 0,2 0,48 0,2 0,37 0,4 0,07 0,1
1 0,57 0,5 0,38 0,4 0,24 0,2 000 0,0
2 1,26 0,2 0,97 0,1 1,29 0,2 0,09 0,2
3 3,21 0,7 3,22 0,3 3,89 1,1 1,48 0,6
4 2,28 0,2 1,68 0,3 2,15 1,9 0,15 0,1
Фильтр 0,46 0,1 0,21 0,0 0,60 0,1 0,00 0,0
FPD 5,76 0,5 4,93 0,5 6,39 1,0 1,59 0,6
Извлечение 9,9 3,0 9,4 3,0 10,1 5,3 8,0 3,4
FPF 32,0 0,6 27,4 1,3 35,5 1,0 8,9 1,1

Предварительная оценка стабильности новых препаратов

Три смешанных крупнодисперсных препарата моногидрата лактозы-тиотропия, демонстрирующих однородность, а именно примеры 8, 9 и 10, помещают в плотно закрытые контейнеры и хранят в течение 15 дней и 1 месяца при 25°C (комнатная температура), 40°C и 60°C. Содержание тиотропия для различных образцов оценивают с помощью анализа посредством ВЭЖХ, как описано ниже, при различных временах хранения и сравнивают с результатами для эталонного продукта Spiriva®.

Полученные результаты показывают, что 3 загрузки представляют приемлемую стабильность при времени хранения до 30 дней при 3 температурах хранения. Содержание тиотропия в новых препаратах сравнимо с параметрами эталонного продукта.

В таблице 4 показаны значения стабильности различных препаратов при 30 днях и при 25°C, 40°C и 60°C. В частности, приводятся показатели процента содержания тиотропия, определенного с помощью ВЭЖХ, а также значения стандартного среднеквадратичного отклонения (S.D.).

Таблица 4
Исследование стабильности при 25°C
Время (дни) Эталонный продукт Среднеквад-ратичное отклонение Пример 8 Среднеквад-ратичное отклонение Пример 9 Среднеквад-ратичное отклонение Пример 10 Среднеквад-ратичное отклонение
0 98,2 10,2 102,8 24,9 102,2 16,1 103,8 16,1
15 96,5 4,6 96,1 5,5 101,3 9,2 100,7 7,8
30 111,1 4,1 104,2 9,0 95,0 6,0 - -

Исследование стабильности при 40°C
Время (дни) Эталонный продукт Среднеквад-ратичное отклонение Пример 8 Среднеквад-ратичное отклонение Пример 9 Среднеквад-ратичное отклонение Пример 10 Среднеквад-ратичное отклонение
0 98,2 10,2 102,8 24,9 102,2 16,1 103,8 16,1
15 95,1 0,2 97,9 9,8 103,2 3,9 108,4 35,1
30 96,9 144 106,2 2,9 102,8 3,4 - -

Исследование стабильности при 60°C
Время (дни) Эталонный продукт Среднеквад-ратичное отклонение Пример 8 Среднеквад-ратичное отклонение Пример 9 Среднеквад-ратичное отклонение Пример 10 Среднеквад-ратичное отклонение
0 98,2 10,2 102,8 24,9 102,2 16,1 103,8 16,1
15 91,3 2,1 102,3 14,1 96,9 7,5 117,6 19,3
30 93,7 3,1 102,5 8,0 115,5 6,3 - -

1. Вдыхаемые частицы, пригодные для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких, полученные путем распылительной сушки, содержащие стабилизированную безводную аморфную форму бромида тиотропия со стабилизирующим агентом, который представляет собой лактозу, где относительное весовое содержание бромида тиотропия составляет от 4 до 8% от массы бромида тиотропия и стабилизирующего агента; и

где стабилизированная аморфная форма бромида тиотропия со стабилизирующим агентом содержит матрицу, в которой тиотропий распределен на молекулярном уровне, или, альтернативно, включает аморфный тиотропий, диспергированный на поверхности стабилизирующего агента.

2. Вдыхаемые частицы по п.1, имеющие средний аэродинамический размер частиц не более 10 мкм.

3. Вдыхаемые частицы по п.1, где стабилизированная аморфная форма бромида тиотропия со стабилизирующим агентом содержит матрицу, в которой тиотропий распределен на молекулярном уровне.

4. Вдыхаемые частицы по п.1, где стабилизированная аморфная форма бромида тиотропия со стабилизирующим агентом включает аморфный тиотропий, диспергированный на поверхности стабилизирующего агента.

5. Вдыхаемые частицы по п.1, полученные распылительной сушкой смеси:

i) раствора бромида тиотропия или его сольвата или любой его твердой формы в летучем смешиваемом с водой растворителе; и

ii) раствора или суспензии стабилизирующего агента в летучем смешиваемом с водой растворителе.

6. Вдыхаемые частицы по п.5, где растворитель в i) и/или в ii) содержит воду.

7. Вдыхаемые частицы по п.1, где частицы смешиваются с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, имеющими средний размер частиц от 15 до 250 мкм.

8. Вдыхаемые частицы по п.7, где крупнодисперсный наполнитель представляет собой лактозу.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая вдыхаемые частицы по п.1.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, где содержание бромида тиотропия составляет от 0,02 до 0,8% от общего веса композиции.

11. Фармацевтическая композиция по п.9 в форме капсулы для ингаляции.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, где капсула содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

13. Способ получения вдыхаемых частиц по п.1, включающий следующие стадии:

a) растворения или диспергирования стабилизирующего агента в летучем смешивающемся с водой растворителе с образованием раствора или суспензии;

b) растворения бромида тиотропия, или его сольвата, или любой его твердой формы в летучем смешивающемся с водой растворителе;

c) смешивания раствора со стадии b) и раствора или суспензии со стадии a); и

d) распылительной сушки раствора/суспензии со стадии c) с получением желаемых частиц.

14. Способ по п.13, где растворитель на стадии а) и/или растворитель на стадии b) содержит воду.

15. Способ по п.13, в котором, когда на стадии a) образуется суспензия, используемый растворитель не содержит воды и стабилизирующий агент находится в форме частиц, имеющих средний размер 1-9 мкм.

16. Способ получения вдыхаемых частиц по п.7, включающий стадии:

a) растворения или диспергирования стабилизирующего агента в летучем смешивающемся с водой растворителе с образованием раствора или суспензии;

b) растворения бромида тиотропия, или его сольвата, или любой его твердой формы в летучем смешивающемся с водой растворителе;

c) смешивания раствора со стадии b) и раствора или суспензии со стадии a); и

d) распылительной сушки раствора/суспензии со стадии c); и

е) смешивания частиц со стадии d) с одним или несколькими крупнодисперсными наполнителями, имеющими средний размер частиц от 15 до 250 мкм c получением желаемых частиц.

17. Способ лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества вдыхаемых частиц по п.1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора PI3-киназы, в частности PI3-киназы, представляющей собой PI3Kδ.

Группа изобретений относится к фармацевтическим композициям для ингаляции, содержащим ингалируемый кортикостероид и β-агонист. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения астмы или хронической обструктивной болезни легких содержит арформотерол и флутиказона фуроат в молярном отношении от 1:10 до 1:100.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано при лечении астмы. Способ по изобретению включает введение пациенту с астмой дозы 30 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента один раз в четыре недели на протяжении двенадцати недель, а затем один раз в восемь недель.

Изобретение относится к новым аминопиримидиновым соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибитора PI3-киназы, в частности PI3Kδ. Соединения предназначены для регулирования, лечения или облегчения тяжести заболевания, вызванного неадекватной активностью PI3-киназы, путем введения терапевтически эффективного количества соединения.

В настоящем изобретении предложены октагидро конденсированные азадекалиновые соединения общей формулы (I) или их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли. В формуле (I) R1 представляет собой гетероарильное кольцо, выбранное из пиридина и тиазола, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R1a; каждый R1a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила; кольцо J выбрано из группы, состоящей из фенила, пиридина, пиразола и триазола; каждый из R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, галогена, C1-6 галогеналкила и -CN; или в качестве альтернативы две группы R2 на соседних атомах кольца объединены с образованием морфолинового кольца, каждый R3a независимо представляет собой галоген; нижний индекс n представляет собой целое число от 1 до 3.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к экстракту Pseudolysimachion rotundum var subintegrum для предотвращения и лечения воспалительного заболевания. Экстракт Pseudolysimachion rotundum var subintegrum для предотвращения и лечения воспалительного заболевания, содержащий 30-60% (масс./масс.) верпрозида, 0,5-10% (масс./масс.) вератровой кислоты, 2-20% (масс./масс.) каталпозида, 1-10% (масс./масс.) пикрозида II, 1-10% (масс./масс.) изованиллоилкаталпола и 2-20% (масс./масс.) 6-О-вератроилкаталпола в расчете на общую массу экстракта (100%) Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, где указанный экстракт получен по способу, включающему: добавление водного этанола к высушенному Pseudolysimachion rotundum var subintegrum на 1-м этапе; проведение экстракции холодной водой и затем проведение экстракции с обратным холодильником; повторение указанных этапов с получением 1-го экстракта на 2-м этапе; суспендирование указанного 1-го экстракта в приблизительно 1-5-кратном объеме воды с получением суспендированного экстракта на 3-м этапе; добавление 1-10-кратного объема бутанола, фракционирование с получением водного слоя и бутанольного слоя и сбор бутанольного слоя с получением указанного очищенного экстракта, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), на 3-м этапе и очистка указанного очищенного экстракта, фракционированного с использованием бутанола (АТС1), с помощью обращенно-фазовой распределительной хроматографии с использованием неподвижной фазы, выбранной из неподвижной фазы на основе силикагеля или неподвижной фазы на основе полимера, и подвижной фазы, выбранной из группы, состоящей из воды, ацетонитрила, метанола, этанола, бутанола, тетрагидрофурана (ТГФ) и их смеси, при определенных условиях.

Изобретение относится к соединениям формулы (A) или их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, обладающим блокирующей натриевые каналы активностью, на их основе и способам лечения опосредованных этой активностью заболеваний.

Изобретение относится к композиции для предупреждения или лечения аллергического заболевания. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения аллергического заболевания, содержащая экстракт из растения рода Justicia или его фракцию в качестве активного ингредиента, где растение рода Justicia представляет собой Justicia procumbens L., а экстракт представляет собой экстракт на основе органического растворителя.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комплексной гранулированной композиции, включающей первую гранулированную часть, включающую левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин или его производное и ощелачивающий агент; и вторую гранулированную часть, включающую монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин или его производное и ощелачивающий агент.

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных 4-арил-гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-онов общей формулы: проявляющих ингибирующую активность в отношении фосфодиэстеразы подтипа 4.
Группа изобретений относится к порошкам для доставки в полость рта потребителя, а также к способу получения такого порошка, картриджу для ингаляторного устройства и ингаляторному устройству.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ диспергирования когезивного тонкоизмельченного высокодозированного активного ингредиента в сухих порошковых композициях, включающих частицы носителя, включающий стадии: обеспечение диспергирующей капсулы, включающей цилиндрическую камеру (1) с боковой стенкой, изготовленной из просеивающей сетки (2); указанная камера содержит мелющие шары (3) и сверху закрывается крышкой (4) с резьбой, два продольных стержня (6) и диск (5), причем капсула соединена с указанным диском указанными двумя продольными стержнями; загрузку указанного активного ингредиента и части частиц носителя в капсулу; установку указанной капсулы в барабан, заполненный оставшейся частью носителя; размещение барабана в смесительном устройстве с вращающимся корпусом и эксплуатацию указанного смесительного устройства с вращающимся корпусом для перемешивания всего порошка.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано в качестве средства для лечения заболеваний верхних дыхательных путей. Ингаляционный препарат для лечения заболеваний верхних дыхательных путей содержит действующее вещество, этанол и глицерин, в качестве действующего вещества препарат включает 3,3'-дииндолилметан в количестве 0,85-17,0 мг/мл, этанол и глицерин в массовом соотношении 2:1 - остальное до 1 мл.

Описан порошок микронизированных частиц колистиметата натрия, в котором по меньшей мере 50% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем 7 мкм, но не менее чем 3 мкм и порошок имеет общее содержание влаги от 5 до 10% по массе для применения в лечении легочной инфекции путем ингаляции порошка, в котором колистиметат натрия не разделен на компоненты.
Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для получения вакцины против вируса гриппа. Вакцина против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа содержит: (i) инактивированный целый вирион гриппа и (ii) основное гелевое вещество, включающее карбоксивинил полимер, который обрабатывают приложением внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается капсул с порошковой фармацевтической ингаляционной композицией для лечения аутоиммунных заболеваний.

Предложена группа изобретений для лечения аллергических заболеваний и воспалительных состояний. Она включает фармацевтическую лекарственную форму для ингаляционного или интраназального введения соединения (I) вышеуказанного назначения, средство для получения его отмеренной дозы и соответствующий способ лечения.

Описаны сухие порошковые композиции для ингаляции, содержащие высушенные распылением частицы, и их применение в лечении обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики оспы овец и коз. Способ включает выявление 2,5-3% от общего количества животных с инфекционным заболеванием на начальной стадии развития в очаге и 1-й угрожаемой зоне, убой больных и дальнейшее обследование остальных животных.
Изобретение относится к фармацевтической композиции в единичной дозированной форме в виде назального спрея для лечения заболеваний верхних дыхательных путей. Фармацевтическая композиция включает кортикостероид для местного применения и хинолон или фузидовую кислоту, при этом отношение массы кортикостероида для местного применения к массе хинолона или фузидовой кислоты составляет от 0,02 до 20, и количество хинолона или фузидовой кислоты составляет менее 1 мг.

Группа изобретений относится к порошку для местного нанесения человеку или животному биологически активного агента. Порошок содержит частицы из ядра/оболочки, имеющие средний размер менее 1000 мкм, содержащие: жидкое ядро без воды, содержащее полярную жидкость, имеющую процентное значение полярности поверхности, по меньшей мере, 24%, содержащую, по меньшей мере, 50 масс.% глицерина, полиглицерина или их смеси, от 0,001 до 20 масс.% ибупрофена, и от 0,1 до 20 масc.%, по меньшей мере, одного щелочного повышающего растворимость агента, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида аммония, гидроксида кальция, гидроксида магния, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната кальция, карбоната магния, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, этилендиамина, триизопропаноламина и их смесей; и оболочку, содержащую гидрофобные частицы, содержащие высокодисперсный оксид кремния.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой вдыхаемые частицы для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких, полученные путем распылительной сушки, содержащие стабилизированную безводную аморфную форму бромида тиотропия со стабилизирующим агентом, который представляет собой лактозу, где относительное весовое содержание бромида тиотропия составляет от 4 до 8 от массы бромида тиотропия и стабилизирующего агента. При этом стабилизированная аморфная форма бромида тиотропия со стабилизирующим агентом содержит матрицу, в которой тиотропий распределен на молекулярном уровне, или включает аморфный тиотропий, диспергированный на поверхности стабилизирующего агента. Изобретения также относятся к фармацевтической композиции, содержащей указанные вдыхаемые частицы, к способам их получения и лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких. Группа изобретений позволяет получить улучшенные ингаляционные композиции тиотропия с превосходной терапевтической эффективностью и стабильностью при хранении. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 табл., 11 пр.

Наверх