Способ направленной терапии poems-синдрома при болезни кастлемана в тяжелой форме

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для направленной терапии POEMS-синдрома при болезни Кастлемана в тяжелой форме. Для этого проводят 2-10 курсов лечения, включающих внутривенное введение бортезомиба в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни лечения с 10-дневным перерывом. Способ позволяет редуцировать POEMS-синдром у больных плазмоклеточным вариантом болезни Кастлемана за счет подавления плазмоклеточной пролиферации при получении длительной ремиссии заболевания и повысить качество и длительность жизни пациентов. 3 пр.

 

Заявляемое изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения, и в частности к способу лечения тяжелой формы болезни Кастлемана.

Болезнь Кастлемана - ангиофолликулярная гиперплазия лимфатических узлов, - является неопухолевой лимфоаденопатией неясной этиологии и протекает, в зависимости от морфологии, либо в виде относительно благоприятного гиалинововаскулярного варианта, либо в виде агрессивного плазмоклеточного варианта, сопровождающегося развитием амилоидоза внутренних органов или развитием POEMS-синдрома. Указанной аббревиатурой обозначают патологическое состояние, характеризующееся полинейропатией (polyneuropathy), увеличением органов (organomegaly), эндокринными изменениями (endocrinopathy), появлением М-протеина в сыворотке крови (M-protein) и изменениями состояния кожи (skin).

При развитии POEMS-синдрома состояние больного ухудшается, он с трудом может ходить, в связи с тем, что появляется чувство онемения и боли в стопах, нарушается функция нижних конечностей. Кроме того возникают отеки кожи и скопление жидкости во внутренних полостях тела, похудание, изменение волосяного покрова и кожных покровов с появлением ангиом и др. Состояние больного отягощается еще и в результате нарушения функции эндокринных желез (сахарный диабет, тиреотоксикоз и др.). Без направленной терапии POEMS-синдрома неизбежен летальный исход из-за полной демиелинизации нервов дыхательных мышц и нейромышечного респираторного блока с остановкой дыхания [Михайлов A.M., Бессмельцев С.С.и др. Бюллетень СО РАМН, Т. 33, №2, 2013, С. 63-71].

Обычная терапия POEMS-синдрома по схеме СНОР21 циклофосфамид 750 мг/м2, адриамицин/доксорубицин 50 мг/м2, винкристина 1,5 мг/м2, внутривенно в первый день цикла, и ежедневно в течение 5 дней преднизолон по 50 мг/м2, - как правило, даже при многократном повторении не дает существенного положительного эффекта и в рассматриваемом случае считается терапией спасения.

Результат, достигаемый в заявляемом изобретении, заключается в достижении качественной ремиссии и увеличении выживаемости больных, страдающих болезнью Кастлемана в тяжелой форме.

Для достижения указанного результата нами предлагается направленная терапия POEMS-синдрома, заключающаяся в 2-10 курсах лечения, включающих внутривенное введение бортезомиба в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни лечения с 10-дневным перерывом.

Бортезомиб-[(1R)-3-метил-1-{[(2S)-1-оксо-3-фенил-2-[(пиразинил-карбонил)амино]пропил}амино]бутилбороновая кислота, ингибитор активности протеасомы, используется при лечении множественной миеломы. Его выпускает, например, фирма Джонсон & Джонсон под фирменным наименованием «велкейд». Однако этот препарат, наряду с положительным эффектом, вызывает осложнения в виде развития токсической полинейропатии, что в таком случае как POEMS-синдром исключает его дальнейшее применение при множественной миеломе. Учитывая, что плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана не является злокачественной опухолью и, опасаясь развития фармакологической полинейропатии, использование препарата бортезомиб при этом заболевании не описано, особенно у больных с POEMS-синдромом. Нами неожиданно было обнаружено, что именно в этом случае лечение бортезамибом приводит к положительному

результату, который характеризуется достижением качественной ремиссии и увеличением выживаемости больных, страдающих болезнью Кастлемана в тяжелой форме.

Далее заявляемый способ поясняется примерами.

Пример 1.

Больная А. 1950 г.р., обратилась за медицинской помощью в связи с невозможностью самостоятельно передвигаться и обслуживать себя.

При проведении электро-нейромиографического (ЭНМГ) исследования, позволяющего точно диагностировать уровень полинейропатии, выявлена периферическая демиелинизирующая сенсорно-моторную полинейропатия, обнаружены снижение содержания инсулина в крови и увеличение селезенки, кожа больной пигментирована с развитием ангиом, выявлен отек соска зрительного нерва, то есть установлена клиническая картина POEMS-синдрома.

При проведении диагностического поиска причины болезни были обнаружены увеличенные лимфатические узлы, биопсия которых с последующим иммуногистохимическим исследованием подтвердила плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана с экспрессией эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) 95% клетками лимфатического узла. При исследовании трепанобиоптата костного мозга были выявлены все три ростка кроветворения на всех стадиях развития. Встречались участки гипоплазии. Плазматические клетки располагались поодиночке и скоплениями. При гистохимическом исследовании плазмоциты экспрессировали клетки CD138 общим объемом 5% с экспрессией VEGF 5% клеток.

К моменту начала терапии больная была полностью обездвижена и утратила способность к гигиеническому самообслуживанию. При проведении ЭНМГ выявлены признаки выраженного поражения периферических нервов нижних и верхних конечностей с вовлечением в процесс моторных и сенсорных волокон аксонально-демиелинизирующего характера с поражением периферических нервов на всем протяжении диффузно.

Учитывая, быстрое развитие нервно-мышечного паралича, было начато лечение по заявляемой схеме терапии, то есть больной вводили внутривенно бортезомиб в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й день). Дополнительно к бортезомибу вводили внутривенно циклофосфан в количестве 300 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни цикла, и больная принимала внутрь дексаметазон в количестве 20 мг в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого 21-дневного цикла. Всего проведено 7 циклов.

В процессе терапии больная отмечала появление незначительной болевой симптоматики и парестезий в конечностях, что расценивалось как токсическая полинейропатия от бортезомиба, но лечение не прерывалось и дополнительно назначали витамины В1, В6, альфа-липоевую кислоту, габапентин.

Уже в процессе курсового лечения, после третьего курса, больная отметила активизацию движения, начала пользоваться инвалидной коляской. Отмечено посветление кожи и исчезновение ангиом на коже.

После завершения седьмого цикла лечения была повторно сделана ЭНМГ, на которой выявлено улучшение нейромышечного проведения дистальных нервов. Учитывая хороший клинический эффект, в течение года больная получила 3 поддерживающих курса терапии. Токсическая нейропатия купирована. В настоящий момент, в 2017 г., больная начала ходить по квартире. Появилось самообслуживание. Начала выходить на улицу по лестнице в 7 ступенек.

Пример 2.

Больной Г. 1967 г.р. заболел в 2010 году, когда появились слабость в руках и ногах и боли в конечностях. При обследовании выявлена деструкция 6 ребра слева и плевральный выпот. Произведена резекция участка ребра, где обнаружены плазматические клетки. Установлен диагноз плазмоцитома ребра. Наблюдался в течение трех лет, лечения не получал. Ухудшение с лета 2014 г., когда начала быстро прогрессировать слабость в ногах. При компьютерной томографии органов грудной клетки выявлены множественные увеличенные лимфатические узлы средостения и множественные остеосклеротические участки позвоночника, ребер, лопатки. Произведена биопсия лимфатического узла, после иммуногистохимического исследования диагностирован плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана.

Электронейромиография (ЭНМГ) от 10 февраля 2015 г. показала грубое аксональное поражение моторных волокон с преобладанием поражения на нижних конечностях, проводимость по сенсорным волокнам нижних конечностей сохранена, но получен низкоамплитудный ответ. В верхних конечностях выявлена грубая аксонопатия с явлениями демиелинизации с поражением сенсорных и моторных волокон. От сенсорных волокон нервов правой руки получен низкоамплитудный трудно дифференцируемый ответ.

При иммунохимическом исследовании крови в НИИ детской гематологии и трансплантологии им. Р. Горбачевой от февраля 2015 г. выявлена моноклональная секреция иммуноглобулина Gλ с содержанием 12,18 г/л.

Также установлены нарушения гормонального фона: снижение мужского полового гормона тестостерона до 0,97 нг/мл (при норме 2,8-8,0) и увеличение женского гормона пролактина до 27,24 нг/мл (норма 2,7-17,0).

По результатам трепанобиопсии подвздошной кости и миелограммы данных за множественную миелому не получено.

Данные обследования показали наличие POEMS-синдрома и наличие плазмоклеточного варианта болезни Кастлемана, эндокринопатии, плеврального выпота и остеосклеротических очагов, что являлось дополнительными признаками POEMS-синдрома.

Было проведено 8 курсов лечения заявляемым способом.

В результате проведенного лечения повысилась двигательная активность, больной начал самостоятельно садиться, пользоваться посудой. Улучшилась мелкая моторика кистей. Исчезла лимфоаденопатия. Повторная ЭНМГ показала некоторое улучшение проведения по сенсорным волокнам.

Менее выраженный эффект по сравнению с больной Б. (пример 1) обусловлен более поздним началом применения бортезомиба.

Представленные примеры показывают, что назначение бортезомиба при плазмоклеточном варианте болезни Кастлемана, осложнившейся развитием POEMS-синдрома, следует проводить сразу же после постановки диагноза, что позволяет достигнуть более положительного результата. В обоих случаях бортезомиб не оказал никакого нейротоксического эффекту при изначальном поражении нервных волокон, т.к. положительный эффект в виде подавления плазмоклеточной пролиферации и продукции λ-цепи препятствовал дальнейшему прогрессированию демиединизации и нервные волокна постепенно восстанавливались, что подтверждено ЭНМГ.

Пример 3 (контрольный).

Больной А. 1967 г.р. в 2003 г. обратился с жалобами на снижение зрения. При обследовании выявлен отек соска зрительного нерва, причина которого не была установлена. Спустя 3 года у больного стали появляться слабость в ногах, нарушения походки, появились массивные отеки на ногах, обнаружена жидкость в полости перикарда и увеличенные лимфатические узлы. При гистологическом исследовании лимфатического узла диагностирован плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана, многоцентровая форма. При трепанобиопсии подвздошной кости обнаружена инфильтрация костного мозга плазматическими клетками, располагавшимися группами. Разрушения костей не было.

Больной в течение трех лет получал курсами терапию по схеме CHOP (циклофосфан, гидроксирубицин, винкристин, преднизолон). Существенного улучшения не наблюдалось. Уменьшились отеки, но нарастала слабость в ногах, больной потерял способность к передвижению, затем появились сильные боли в ногах, требовавшие применения наркотиков, и больной скончался в 2011 г.

Таким образом, раннее назначение бортезомиба в качестве препарата первой линии способствует редукции POEMS-синдрома у больных плазмоклеточным вариантом многоцентровой болезни Кастлемана за счет подавления плазмоклеточной пролиферации, превосходящей побочный нейротропный эффект бортезомиба. Состояние больного улучшается, удается получить длительную ремиссию заболевания, повысить качество и длительность жизни пациентов.

Способ направленной терапии POEMS-синдрома при болезни Кастлемана в тяжелой форме, заключающийся в 2-10 курсах лечения, включающих внутривенное введение бортезомиба в количестве 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни лечения с 10-дневным перерывом.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лазерного эндоскопического гемостаза у пациентов с гастродуоденальным кровотечением.

Изобретение относится к области кролиководства и ветеринарии и может быть использовано для повышения продуктивности и гемопоэза при одновременном улучшении вкусовых качеств полученного мяса у кроликов.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использована для лечения и профилактики доброкачественной гиперплазии простаты (BPH). Предложены композиция, содержащая выделенный пептид с SEQ ID NO:1, и её применение для лечения и профилактики BPH.

Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для лечения радиационных поражений организма. Для этого используют бактериальный радиозащитный препарат - стерильный фильтрат фаголизата патогенного штамма стафилококка, который вводят однократно подкожно в дозе 0,35-0,40 мг/кг живой массы через 24 ч после облучения.

Группа изобретений относится к пищевой промышленности и предназначена для увеличения содержания жира в молоке. Способ увеличения содержания жира в молоке включает введение эффективного количества IL-8 самке млекопитающего.

Изобретение относится к производным индазола, имеющим структуру формулы I, или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки с замедленным высвобождением, содержащей от 100 до 600 мг пирфенидона (ПФД), в которой лекарственное средство является биодоступным на протяжении увеличенного периода времени продолжительностью 12 ч с момента его применения.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии и психиатрии, и касается лечения нейрогенетического синдрома, связанного с первазивным расстройством развития.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к антителам и их антиген-связывающим фрагментам, сконструированным для связывания трансформирующего фактора роста-β (TGFβ1, TGFβ2 и TGFβ3), что может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к медицине, а именно к герниологии. Используют эндопротез для надапоневротической пластики грыж и обогащенной тромбоцитами аутоплазмы.
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в оториноларингологии. Изобретение представляет собой лечебный эликсир для орошения слизистой оболочки верхнечелюстного синуса при пластике ороантрального соустья, включающий 0,05%-ный раствор хлоргексидина биглюконата в количестве 50 мас.%, отличающийся тем, что дополнительно содержит «Полисорб МП» в количестве 30 мас.%, 0,5%-ную гиалуроновую кислоту в количестве 10 мас.% и лидокаина гидрохлорид в количестве 10 мас.%.

Настоящее изобретение относится к офтальмологии и представляет собой гелеобразную искусственную слезу с антисептическим и репаративным действием, включающую натриевую соль гиалуроновой кислоты, декспантенол, борную кислоту, натрий дигидрофосфат дигидрат, натрий гидрофосфат додекагидрат, натрий хлористый, калий хлористый и воду, при этом данные компоненты в составе искусственной слезы находятся в определенном соотношении, в мг/мл.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии и косметологии, и касается лечения угревой болезни. Для этого вводят фабомотизол, а также местно применяют противовоспалительный лосьон, лосьон-пилинг, отбеливающую мазь и ионизированные жидкости.

Изобретение относится к ветеринарной фармакологии и токсикологии, а именно к фармакопрофилактике отравлений у животных. Способ профилактики отравлений у животных включает применение в течение 10 дней иммобилизованного на носителе пробиотика, в качестве носителя используют Полисорб ВП в дозе 300 мг/кг массы тела животного, к которому за 15-20 минут до использования добавляют при температуре 20-22°С при встряхивании пробиотический препарат Споровит жидкий в дозе 0,1 мл на 10 кг массы тела животного, предварительно разведенный в пяти- или десятикратном количестве воды.

Изобретение относится к медицине, касается новых эмболизирующих средств и раскрывает композицию для эмболизации сосудистых опухолей с последующей гипертермией. Композиция состоит из диметилвинилполисилоксана, олигодиметилсилоксана, олигогидридсилоксана, катализатора и магнитных частиц, при этом она дополнительно содержит 1,3,5,7-тетравинил-1,3,5,7-тетраметилциклотетрасилоксан, в качестве магнитных частиц - наночастицы магнетита, а в качестве катализатора - платина [0]-винилсодержащий комплекс.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз. Гелеобразные капли для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая инфекционные, устойчивые к антибиотикам, содержат борную кислоту, гиалуронат натрия и воду.

Изобретение относится к способу получению лиофилизата бортезомиба (субстанции бортезомиба). Лиофилизат бортезомиба получают последовательным получением сначала водного раствора маннита с концентрацией его в растворе 10-20 мг/мл; затем получением водного раствора бортезомиба в полученном водном растворе маннита с концентрацией бортезомиба 1,0-2,5 мг/мл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для получения ранозаживляющего гидрогеля, включающую водорастворимый хитозан, органическую кислоту, гелеообразователь в виде раствора глицеролата кремния в глицерине и воду, отличающуюся тем, что в качестве органической кислоты содержит аминокапроновую кислоту, при следующем соотношении компонентов, мас.%: хитозан – 1.0-3.4; аминокапроновая кислота – 1.0-3.4; раствор глицеролата кремния в глицерине – 16.7-50; вода – остальное, при этом раствор глицеролата кремния в глицерине содержит глицеролат кремния и глицерин, взятые в мольном соотношении от 1:1 до 1:3 соответственно.

Группа изобретений относится к области противомикробной обработки. Способ противомикробной обработки включает: нанесение противомикробной композиции для формирования противомикробной пленки с четвертичным катионом.

Изобретение относится к области фармакологии, косметологии и дерматологии и представляет собой антиоксидантную композицию, содержащую по меньшей мере одно подходящее для местного применения силиконовое масло в комбинации с эффективным количеством витамина С, витамина Е и одним или более полифенольными антиоксидантами, причем указанная композиция содержит креатин и по меньшей мере одно производное хромана или хромена с низкой молекулярной массой, обладающее антиоксидантными свойствами, и где один или более полифенольные антиоксиданты выбраны из катехинов.

Изобретение относится к соединению Формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли В формуле (II): М представляет собой водород, -CN, -SO2-N(R4R5), -N(R4)-C(O)-N(R4R5), -N(R4)-SO2-R5, -C(O)-R4, -C(O)-N(R4R5), или 6-членный гетероарил; R1 и R2 представляют собой водород; каждый n независимо имеет значения 1, 2 или 3; X1 представляет собой -OR4; Z представляет собой >С=O; R3 представляет собой R31, -R30OC(O)R31 или -R30OC(O)OR31; R30 представляет собой -CH2- или -СН(СН3)-; R31 представляет собой C1-С12алкил, С1-С6алкокси(С1-С6алкил), С3-С8циклоалкил, С3-С8гетероциклоалкил, 6-членный арил (необязательно замещенный фтором), C1-С6алкил(С3-С8циклоалкил) или С1-С6алкил(С3-С8гетероциклоалкил) (необязательно замещенный C1-С6алкилом); Ra, Rb и Rc независимо представляют собой водород, фтор или C1-С6алкил; Rd представляет собой водород; R4 и R5 независимо представляют собой водород или C1-С6алкил. Также предложены ряд конкретных соединений, фармацевтическая композиция, способ лечения бактериальной инфекции. Предложенные соединения модулируют активность бета-лактамаз и являются полезными при лечении бактериальных инфекций в комбинации с бета-лактамным антибиотиком. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 табл., 171 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для направленной терапии POEMS-синдрома при болезни Кастлемана в тяжелой форме. Для этого проводят 2-10 курсов лечения, включающих внутривенное введение бортезомиба в количестве 1,3 мгм2 в 1, 4, 8 и 11 дни лечения с 10-дневным перерывом. Способ позволяет редуцировать POEMS-синдром у больных плазмоклеточным вариантом болезни Кастлемана за счет подавления плазмоклеточной пролиферации при получении длительной ремиссии заболевания и повысить качество и длительность жизни пациентов. 3 пр.

Наверх