Вещество 4-амино-1-{ 2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси] этил} -пиридиний хлорид, обладающее свойствами биологически активного агента, влияющими на естественно текущие процессы свертываемости крови млекопитающих, антикоагулянт на его основе и способ его получения путем химического синтеза

Группа изобретений относится к 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси]фенокси]этил}-пиридиний хлориду, имеющему структурную формулу

который является прямым ингибитором тромбина, а также к способу его получения и применению. Технический результат - обеспечение возможности перорального введения биологически активного вещества - ингибитора тромбина - и при этом сохранения его специфической фармакологической активности как антикоагулянта. 4 н.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл.

 

Группа изобретений относится к области синтетических химических веществ, являющихся антикоагулянтами и предназначенных для использования в медицине и фармакологии в качестве исходного компонента для лекарственных средств, предотвращающих нежелательную свертываемость крови.

Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время вносят существенный вклад в общую структуру заболеваемости и смертности в мире и в Российской Федерации. Значительный их процент связан с тромбоэмболическими осложнениями, такими как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и др. Поэтому антикоагулянты - препараты, влияющие на систему гемостаза, входят в число наиболее востребованных лекарственных препаратов в различных областях клинической медицины для профилактики и терапии артериальных или венозных тромбозов.

Существует два типа антикоагулянтов - прямые и непрямые. Традиционно используемые непрямые антикоагулянты обладают рядом недостатков: узкая терапевтическая широта, зависимость от активности антитромбина III, их применение провоцирует появление различных побочных эффектов, таких как, например, остеопороз или тромбоцитопения. К прямым ингибиторам тромбина для парентерального введения относятся ингибиторы, взаимодействующие только с активным центром протеазы IIа - аргатробан, дебигатран, и ингибиторы, взаимодействующие как с активным центром, так и с фибриноген - связывающим экзосайтом I протеазы IIа - рекомбинантные гирудины (лепирудин, десирудин, бивалирудин). Известны фармацевтически активные вещества, из которых производят прямые антикоагулянты, которые могут применяться (вводиться в организм больного] не парентерально, но per os (перорально). Пероральное применение значительно облегчает ведение курса антитромботической терапии за счет перевода пациента на домашнее лечение и последующую длительную, иногда пожизненную антитромботическую профилактику.

Преимущества подобных антикоагулянтов перед известными ингибиторами, актуальность проблемы тромбозов различного генеза, и необходимость упрощения ведения терапии послужили началом для многочисленных научных исследований и развития данной области, а также для усовершенствования существующих и производства новых фармацевтических препаратов-ингибиторов тромбина.

Известно вещество, представляющее собой быстрорастворимый в воде порошок кристаллического химического соединения (C6H12O6)2⋅NaCl⋅H2O и применяющееся в качестве фармацевтической субстанции. Данное вещество легко расфасовывается, подходит для приготовления раствора, а также для внутривенного введения с целью восполнения потерянного объема циркулирующей крови, его легко хранить и транспортировать. Подобный состав может применяться в области медицины и ветеринарии как плазмозаменяющее средство на основе глюкозы и хлорида натрия. [RU 2546286, дата публикации: 20.01.2015, МПК: А61K 9/14].

Недостатком данного вещества является относительно узкая область его применения, что не позволяет использовать его при производстве готовых лекарственных форм для лечения и профилактики тромбозов различного генеза.

Известен антитромботический препарат, синтезируемый из моноклональных антител и применяемый для лечения заболеваний сердечнососудистой системы. Данный препарат содержит F(ab')2 фрагменты антитела FraMon к гликопротеидам IIb IIIа тромбоцитов человека, растворитель, а также F(ab')]2 фрагменты антитела FraMon в определенной концентрации. [RU 2205027, дата публикации: 27.05.2003, МПК: A61K 39/395].

Недостатками этого препарата являются сложность и многостадийность процесса получения препарата, которые обусловлены тем, что основной его компонент синтезируют из биологического материала посредством селекции, клонирования, ферментации, очистки и вирусной инактивации.

В качестве прототипа выбрана фармацевтическая субстанция 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]}-пиридина иодид, которая по сообщению авторов может применяться для лечения тромбоэмболических осложнений и профилактики возникновения гиперкоагуляционных состояний. [RU 2353619, дата публикации: 27.04.2009, МПК: C07D 213/64].

Недостатком известной фармацевтической субстанции является многостадийный синтез, включающий применение дорогостоящих и небезопасных реагентов, а также наличие в молекуле аниона иода, что большой вероятностью может вызвать териотоксичность лекарственного средства и делает саму молекулу непригодной для создания на ее основе лекарственного средства.

Технической проблемой, на решение которой направлена группа изобретений, является расширение арсенала антикоагулянтов перорального пути введения для профилактики и лечения тромбозов

Техническим результатом, на достижение которого направлена группа изобретений, является обеспечение возможности перорального введения биологически активного вещества - ингибитора тромбина и при этом сохранение его специфической фармацевтической активности как антикоагулянта.

Сущность группы изобретений заключается в следующем.

4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридиний хлорид, имеющий структурную формулу

и химическую формулу соединения C20H21ClN2O4S

является продуктом замещения аминопиридина; ранее не было известно его применение в медицине и фармакологии. Эмпирическим путем было выявлено, что данное вещество химически и метаболически стабильно, обладает достаточной липофильностью и гидрофильностью, а также угнетает активность свертывающей системы крови, что обусловлено его свойством ингибировать активизированный тромбин путем встраивания в его активный сайт.

Для исследования антикоагулянтной эффективности 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]}-пиридина был проведен анализ специфической антитромботической активности на моделях артериального, венозного тромбозов и хвостового кровотечения животных, при этом вещество вводилось животным per os (перорально). Также определены длительность и сила антикоагулянтного эффекта посредством измерения различных параметров свертываемости крови.

Антикоагулянтный эффект при артериальном тромбообразовании оценивали на модели артериального тромбоза сонной артерии крыс, вызванного индуцированием поверхностной аппликации хлорида железа (III). После этого производили анализ пяти моделей, оценивая массу тромба до введения 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси]фенокси] этил}-пиридиний хлорида в концентрации 100 мг/кг и после его введения.

В результате исследования было выявлено, что при введении животным per os 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридиний хлорида произошло снижение массы тромба у всех пяти образцов крови животных, при этом средняя масса тромба уменьшилась с 0,74 до 0,56 мг. Следовательно, можно сделать вывод о том, что 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси]фенокси]этил}-пиридиний хлорид способствует предотвращению артериального тромбоза, замедляя купирование кровотечения за счет снижения массы тромба. Результаты данного исследования приведены в Таблице 1.

Оценку антикоагулянтного действия 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси]фенокси]этил}-пиридиний хлорида на модели венозного тромбоза производили с помощью фиксации параметров тромба, а именно массы, формы и размера тромба для пяти образцов крови до и после введения животным per os 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси]фенокси]этил]-пиридиний хлорида.

Результаты опыта показали, что средняя масса тромба для пяти образцов после введения 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси]фенокси]этил}-пиридиний хлорида уменьшилась с 18,20 мг до 0,73 мг, форма тромба в среднем после введения вещества снизилась с четырех баллов до одного, а показатель размера тромба упал с 167996 Pes до 21885 Pes. Очевидно, что после введения 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридиний хлорида пероральным методом наблюдается значительное уменьшение венозных тромбов по всем параметрам. Результаты исследования приведены в Таблице 2.

Исследование специфической антитромбической активности на модели хвостового кровотечения крыс производили путем измерения продолжительности и объема хвостового кровотечения для пяти подопытных животных до и после введения им per os 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридиний хлорида.

Результаты исследования показали, что продолжительность кровотечения после перорального введения 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридиний хлорида в среднем увеличилась с 445,2 секунд до 929 секунд при одновременном увеличении объема кровотечения с 0,0252 мл до 0,0946 мл. Полученные результаты обусловлены тем, что 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси}фенокси]этил}-пиридиний хлорид ингибирует образование тромбов при хвостовом кровотечении крыс, угнетая при этом свертываемость крови. Результаты исследования представлены в Таблице 3.

Также проводили исследование на изменение эхитоксового, тромбинового времени на фоне перорального введения 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси]фенокси]этил}-пиридиний хлорида.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что пероральное введение 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридиний хлорида обуславливает двукратное увеличение эхитоксового времени, при одновременном увеличении тромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ]. В совокупности, удлинение временных промежутков, характеризующих протекание процессов свертываемости крови, свидетельствует о дезактивации процесса свертывания и предотвращении образования тромбов. Результаты исследования приведены в Таблице 4.

Оценку длительности и силы антикоагулянтного эффекта 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси]фенокси]этил}-пиридиний хлорида производили гемокоагулографическим методом регистрации продолжительности свертываемости цельной нестабилизированной крови крыс на определенных интервалах времени. При этом продолжительность свертываемости измеряли сначала для пяти образцов крови у контрольной группы животных без введения per os 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси]фенокси]этил}-пиридиний хлорида, а затем для пяти образцов крови опытной группы животных с введением per os в организмы животных различных концентраций заявляемого вещества.

Из полученной зависимости видно, что кровь животного, в организм которого не был введен 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридиний хлорид в каждой контрольной точке свертывается примерно в течение одного и того же времени, в пределах 63-95 секунд. Анализ продолжительности свертываемости крови животного, в организм которого был введен 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси]фенокси]этил}-пиридиний хлорид в различных концентрациях показал, что заявляемое вещество проявляет антикоагуляционные свойства во всем диапазоне исследуемых концентраций, однако, скачок антикоагуляционных свойств проявляется в начале исследования, а именно, в период от 1 до 5 часов. На этом интервале кровь животных, в организм которых был введен 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридиний хлорид сворачивается в 2,5 раза медленнее, чем кровь контрольной группы животных, в организм которых не был введен 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридиний хлорид. Результаты данного исследования представлены на Фиг. 1.

Результаты проведенных исследований показали, что 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси]фенокси]этил}-пиридиний хлорид, вводимый животным перорально, обладает свойствами биологически активного агента, влияющими на естественно текущие процессы свертываемости крови млекопитающих. Это вещество предотвращает полимеризацию фибрина активированным тромбином, образование тромбов и последующую закупорку сосудов, что обеспечивает достижение технического результата, заключающегося в обеспечение возможности перорального введения биологически активного вещества и при этом сохранение его специфической фармацевтической активности как антикоагулянта.

В ходе экспериментов in vitro также было доказано, что 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридиний хлорид действует именно как ингибитор тромбина.

Для определения антитромбиновой или анти-П-активности (alia] в ходе экспериментов использовали диагностическую тест-систему Ренапарин-тест (НПО «Ренам»). Для оценки alia использовали метод, используемый для определения активности низкомолекулярного гепарина. К образцу 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси]фенокси]этил}-пиридина хлорида, или к калибровочной пробе, содержащей низкомолекулярный гепарин в необходимой концентрации, добавляли избыток антитромбина III и раствор тромбина и инкубировали при 37 оС, что приводило к ингибированию фактора На пропорционально концентрации низкомолекулярного гепарина (калибровочные пробы) или концентрации исследуемого препарата. После этого добавляли раствор хромогенного субстрата, и оставшееся активным количество фактора На катализировало отщепление пара-нитроанилина от хромогенного субстрата. Адсорбцию свободного пара-нитроанилина определяли при 405 нм с помощью многоканального спектрофотометра Titertek Multiskan® MCC («Labsystems», Финляндия). Для расчета alia активности использовали калибровочную кривую, построенную с использованием стандарта низкоомлекулярного гепарина, имеющегося в наборе. По калибровочной кривой определяли уравнение зависимости активности от значения оптической плотности, после чего производили расчет исследуемой активности препарата по значениям оптической плотности его проб. 4-Амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридина хлорид исследовали в концентрациях 50 и 100 нМ в виде раствора в 1% ДМСО. Для расчета анти-IIа-активности использовали калибровочную кривую, построенную с использованием стандарта низкомолекулярного гепарина, имеющегося в наборе. Уравнение зависимости активности от значения оптической плотности, полученное по калибровочной кривой, имело следующий вид: Y=0,4238e-8,363x, где X - оптическая плотность, Y - анти-IIа-активность. Активность 4-Амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридина хлорида в концентрации 100 нМ составила 0,0078±0,0005 МЕ/мл, в концентрации 50 нМ 0,0066±0,0006 МЕ/мл.

Таким образом, 4-Амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридина хлорид обладает антитромбиновой активностью.

Для определения анти-Х-активности (активностью против фактора крови Ха или аХа) использовали диагностическую тест-систему Ренапарин-тест (НПО «Ренам»). Для оценки аХа использовали метод, используемый для определения активности низкомолекулярного гепарина. К образцу 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридина хлорида, или к калибровочной пробе, содержащей низкомолекулярный гепарин в необходимой концентрации, добавляли избыток антитромбина III и раствор фактора Ха и инкубировали при 37 оС, что приводило к ингибированию фактора Ха пропорционально концентрации низкомолекулярного гепарина (калибровочные пробы) или концентрации исследуемого препарата. После этого добавляли раствор хромогенного субстрата, и оставшееся активным количество фактора Ха катализировало отщепление паранитроанилина от хромогенного субстрата. Адсорбцию свободного паранитроанилина определяли при 405 им с помощью многоканального спектрофотометра Titertek Multiskan® MCC («Labsystems», Финляндия). Для расчета аХа активности использовали калибровочную кривую, построенную с использованием стандарта низкомолекулярного гепарина, имеющегося в наборе. По калибровочной кривой определяли уравнение зависимости активности от значения оптической плотности, после чего производили расчет исследуемой активности препарата по значениям оптической плотности его проб. 4-Амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридина хлорид исследовали в концентрации 100 нМ в виде раствора в 1% ДМСО. Для расчета аХа активности использовали калибровочную кривую, построенную с использованием стандарта нефракционированного гепарина, имеющегося в наборе. Уравнение зависимости активности от значения оптической плотности, полученное по калибровочной кривой, имело следующий вид: Y=l,0726e-7,353x, где X - оптическая плотность, Y - анти-Ха-активность. Активность 4-Амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридина хлорида в концентрации 100 нМ составила 0,0016±0,0001 МЕ/мл, что соответствовало амидолитической активности контрольной холостой пробы. Таким образом, 4-Амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридина хлорид не проявляет анти-Ха-активности.

Также авторами было проведено исследование специфической антикоагулянтной активности лекарственных форм, составленных на основе 4-Амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридина хлорида, обозначенных как фармацевтические композиции ФК №1-3, ФК №2 и ФК №3, было проведено исследование их антикоагулянтной активности в сравнении с АФС и препаратом сравнения дабигатрана этексилатом. Исследование ex vivo проводили на 50 интактных беспородных крысах-самцах сток CD массой 250-250 г. Данные эксперимента приведены в Таблице 5.

Примечание. * - р<0,05 по сравнению со значениями у крыс контрольной группы

Результат эксперимента показал, что биологически активное вещество 4-Амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридина хлорид, будучи применен в специально составленной лекарственной форме, может быть применен в качестве антикоагулянта для лечения и профилактики гиперкоагуляционных событий и состояний.

Способ получения 4-Амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридина хлорида состоит из трех стадий.

На первой стадии (стадии алкилирования) в качестве исходного реагента используют орцин, либо его производные, которые могут быть представлены его гидратами, а также прекурсорами, содержащими на гидроксигруппе лабильные защитные группы, такие как бензил, ацетил, метоксиметил, силил, тетрагидропиранил. Применение данных веществ обуславливает увеличение скорости реакции на первой стадии синтеза, а также позволяет увеличить выход 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенола. Эту стадию проводят следующим образом.

В 3,5 л этанола растворяют от 30 до 70 г натрия и от 100 до 600 г орцингидрата (в зависимости от растворимости реагентов), добавляют от 300 до 450 г хлорбромэтана (в зависимости от количества растворенных реагентов) и кипятят не более 24 часов. Затем в реакционную смесь добавляют раствор от 20 до 30 г натрия в 0,4 л этанола и 200 г бромхлорэтана и кипятят не более 24 часов. После этого смесь упаривают до объема ~1,5-2,0 л, добавляют к ней 2 л 10% раствора соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром в объеме 1 л, затем в объеме 0,75 л. Экстракты промывают водой, после чего разбавляют 1 л петролейного эфира и фильтруют через целлит на мелкопористом фильтре. Фильтрат экстрагируют 10% раствором гидроксида натрия до тех пор, пока коричнево-черный органический слой не станет желтого цвета (от 2 до 3 л 10% раствора гидроксида натрия). Органический слой отбрасывают (либо из него извлекают продукт двойного алкилирования орцина), щелочные экстракты подкисляют соляной или серной или фосфорной кислотой до рН 1-2 и экстрагируют 2 л смеси петролейного эфира и хлороформа с плотностью 1,05-1,15 кг/л, при этом плотность смеси должна быть чуть выше плотности водной фазы, слои должны разделяться. Экстракты объединяют, доводят петролейным эфиром до объема 2,5 л, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют через силикагель. Фильтрат упаривают. Получают от 100 до 150 г масла темно-янтарного цвета, в основном представляющего собой целевой полупродукт 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенол с примесями орцина. Водный слой после экстракции хлороформ-петролейной смесью экстрагируют эфиром или этилацетатом 1,5 л, доводят петролейным эфиром до объема 2,5 л, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют через силикагель, после чего упаривают. Получают 150 - 200 г темно-коричневого масла, которое содержит в основном орцин и при стоянии кристаллизуется. Его используют в качестве исходного вещества для последующих синтезов. Реагенты и условия первой стадии могут варьироваться

В качестве алкилирующего агента первой стадии, необходимого для получения 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенола, также может быть применен хлорбромэтан, либо различные производные 2-хлорэтанола, такие как, метансульфонат (мезилат), трифторметансульфонат (трифлат], бензолсульфонат или толуолсульфонат.

В качестве оснований, применяемых для первичной промывки полупродуктов реакций, используют соединения натрия и калия, которые могут быть представлены, как в виде гидроксидов, так и в виде этилатов, алкоголятов, карбонатов, гидридов.

Растворители, используемые для удаления различного рода примесей, возникающих в процессе синтеза, а также для повышения чистоты конечного продукта, выбирают в зависимости от участвующих в реакции алкилирующих агентов и оснований таким образом, чтобы растворитель был устойчив по отношению к выбранным агентам и основаниям. В качестве растворителя, как правило, используют спирты, однако, растворителями могут быть ацетонитрил, диметилформамид, ди-метилацетамид, тетрагидрофуран или диоксан.

На второй стадии (стадии бензосульфонилирования) из 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенола получают полупродукт 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфениловый эфир бензолсульфоновой кислоты. Эту стадию проводят следующим образом.

120-150 г 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенола, полученного на предыдущей стадии, растворяют в тетрагидрофуране, добавляют раствор от 100 до 150 г карбоната натрия в 1 л воды и 40 мл триэтиламина. При интенсивном перемешивании порциями, не допуская сильного вспенивания реакционной смеси, добавляют от 140 до 180 г безолсульфонилхлорида до исчезновения окисляемого водным раствором KМnO4 пятна 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенола, видимого при проведении тонкослойной хроматогрофии (ТСХ). После исчезновения исходного вещества в реакционной смеси отделяют органический слой, водный экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают смесью, состоящей из 300 мл гидроксида натрия с добавкой 100 мл раствора аммиака, затем промывают водой, затем промывают в 200 мл 10% соляной кислоты и затем промывают в 200 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Экстракты сушат безводным сульфатом натрия и упаривают сначала на роторном испарителе в вакууме водоструйного насоса, далее выдерживают несколько часов в вакууме при давлении ~2 мм рт.ст. Получают от 200 до 250 г желтого очень вязкого масла, представляющего в основном промежуточный полупродукт 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфениловый эфир бензолсульфоновой кислоты.

Реагенты и условия второй стадии бензосульфонилирования могут варьироваться в зависимости от формулы и качества продукта, полученного на предыдущей стадии. В качестве растворителя может использоваться любой растворитель, устойчивый к действию бензолсульфонилхлорида и оснований, как органические, так и неорганические, в частности, диэтиловый эфир, метилтретбутиловый эфир, тетра-гидрофуран, диоксан, толуол, дихлорметан, сверхкритический диоксид углерода, либо их смеси; вода, гомогенные смеси воды и тетрагидрофурана, воды и диоксана, воды и ацетонитрила, воды и диметилформамида и т.п.; двухфазные смеси - вода и дихлорметан, вода и эфир, вода и толуол и т.п. В качестве межфазного переносчика могут использоваться основные третичные амины, такие как триэтиламин, диизо-пропилэтиламин, пиридин, и т.п., либо их соли. В качестве основания могут использоваться гидроксиды, карбонаты и гидрокарбонаты натрия, калия, кальция, основные третичные амины - триэтиламин, пиридин и т.п.

На третьей заключительной стадии схемы химического синтеза заявленного вещества из промежуточного полупродукта 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенилового эфира бензолсульфоновой кислоты и 4-аминопиридина получают конечный продукт синтеза 4-амино-1-(2-{3-метил-5-[(фенилсульфонил)окси]фенокси}этил)пиридиний хлорид.

От 200 до 250 г 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенилового эфира бензолсульфоновой кислоты (в зависимости от выхода второй стадии) и расчетное количество 4-аминопиридина (от 50 до 70 г), а также каталитическое количество бромида натрия растворяют в ацетонитриле (ацетонитрил должен быть предварительно перегнан над Р2O5) и кипятят в течении 48 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, переносят в колбу и кипятят в 1 л ацетонитрила в течение 6 часов для удаления окрашенных примесей. После этого смеси дают остыть до комнатной температуры в течение 6-8 часов, отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром или дихлорметаном и сушат до постоянной массы. Получают от 130 до 180 г 4-амино-1-(2-{3-метил-5-[(фенилсульфонил)окси]фенокси}этил)пиридиний хлорида.

Реагенты и условия третьей стадии могут варьироваться в зависимости от формулы и качества продукта, полученного на предыдущей стадии. В качестве растворителя может использоваться любой органический растворитель, устойчивый к действию алкилирующих агентов, такой как ацетонитрил, сульфолан, диметилформамид, диметилацетамид и т.п., либо их смеси. В зависимости от используемого растворителя реакция может проводиться как в присутствии катализатора (низкокипящие растворители - ацетонитрил), так и без него (диметилацетамидбисульфолан). В качестве катализатора могут использоваться бромиды и иодиды натрия, калия и тетраалкиламмонийных солей, или основные третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, и т.п., либо их соли. Условия выделения конечного продукта - 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси] этил}-пиридиний хлорида - могут варьироваться в зависимости от используемого растворителя и включать, либо не включать, такие этапы, как фильтрование и водная обработка (отмывка от растворителя).

При этом в схеме синтеза заявленного вещества стадии алкилирования и бензосульфонилирования могут менять свою последовательность, так что первой может идти стадия бензосульфонилирования, а следующей может идти стадия алкилирования.

Группа изобретений характеризуется ранее неизвестными из уровня техники существенными признаками, заключающимися в том, что неизвестное ранее вещество 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил)-пиридиний хлорид обладает свойствами ингибировать тромбин, может быть использовано для создания лекарственного средства - антикоагулянта, а способ его получения включает последовательный трехстадийный синтез, позволяющий эффективно получать заявляемое вещество, что обеспечивает достижение технического результата, расширяя арсенал перорально вводимых антикоагулянтов для профилактики и остановки тромбических реакций.

Вышеуказанное свидетельствует о соответствии группы изобретений критерию патентоспособности «новизна» и «изобретательский уровень».

Группа изобретений может быть реализована при помощи известных средств, материалов и технологий, что свидетельствует о его соответствии критерию патентоспособности «промышленная применимость».

Для иллюстрации возможности реализации и более полного понимания сути изобретения ниже представлен один из вариантов его осуществления, который может быть любым образом изменен или дополнен, при этом настоящая группа изобретений ни в коем случае не ограничивается представленным вариантом.

На первой стадии 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенол получали из орцина следующим образом.

В 3,5 л этанола растворяют от 30 до 70 г натрия, и от 100 до 600 г орцингидрата добавляют от 300 до 450 г хлорбромэтана и кипятят не более 24 часов. Затем в реакционную смесь добавляют раствор от 20 до 30 г натрия в 0,4 л этанола и 200 г бромхлорэтана и кипятят еще не более 24 часов. После этого смесь упаривают до объема ~1,5-2,0 л, добавляют к ней 2 л 10% раствора соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром в объеме 1 л, затем в объеме 0,75 л. Экстракты промывают 1 л воды, после чего разбавляют 1 л петролейного эфира и фильтруют через целлит на мелкопористом фильтре. Фильтрат экстрагируют 10% раствором гидроксида натрия до тех пор, пока коричнево-черный органический слой не станет желтого цвета (от 2 до 3 л 10% раствора гидроксида натрия). Органический слой отбрасывают (либо из него извлекают продукт двойного алкилирования орцина), щелочные экстракты подкисляют соляной, серной или разбавленной фосфорной кислотой до рН 1-2 и экстрагируют 2 л смеси петролейного эфира и хлороформа с плотностью 1,05-1,15 кг/л, при этом плотность смеси должна быть чуть выше плотности водной фазы, поскольку слои должны разделяться. Экстракты объединяют, доводят петролейным эфиром до объема 2,5 л, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют через силикагель. Фильтрат упаривают. Получают 120-150 г масла темно-янтарного цвета, в основном представляющего собой целевой полупродукт 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенол с примесями орцина. Водный слой после экстракции хлороформ-петролейной смесью экстрагируют эфиром или этилацетатом 1,5 л, доводят петролейным эфиром до объема 2,5 л, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют через силикагель, после чего упаривают. Получают 150-200 г темно-коричневого масла, которое содержит в основном орцин и при стоянии кристаллизуется. Его используют в качестве исходного вещества для последующих синтезов.

На второй стадии синтеза из 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенола получали 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфениловый эфир бензолсульфоновой кислоты следующим образом.

120-150 г 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенола, полученного на предыдущей стадии, растворяют в тетрагидрофуране, добавляют раствор 106 г карбоната натрия в 1 л воды и 40 мл триэтиламина. При интенсивном перемешивании порциями, не допуская сильного вспенивания реакционной смеси, добавляют от 140 до 180 г безолсульфонилхлорида до исчезновения окисляемого водным раствором KMnO4 пятна 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенола, видимого при проведении тонкослойной хроматогрофии (ТСХ). После исчезновения исходного вещества в реакционной смеси отделяют органический слой, водный экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают 400 мл смеси, состоящей из 300 мл 10% гидроксида натрия с добавкой 100 мл 25% раствора аммиака, затем промывают в 400 мл воды, затем в 200 мл 10% соляной кислоты и, затем, в 200 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Экстракты сушат безводным сульфатом натрия и упаривают сначала на роторном испарителе в вакууме водоструйного насоса, далее выдерживают несколько часов в вакууме при давлении ~ 2 мм рт.ст. Получают 220-240 г желтого очень вязкого масла, представляющего в основном полупродукт 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенилового эфира бензолсульфоновой кислоты.

На третьей заключительной стадии синтеза получали 4-амино-1-(2-{3-метил-5-[(фенилсульфонил)окси]фенокси}этил)пиридиний хлорид из 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенилового эфира бензолсульфоновой кислоты и 4-аминопиридина.

От 220 до 240 г 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенилового эфира бензолсульфоновой кислоты и расчетное количество 4-аминопиридина (от 50 до 70 г), а также каталитическое количество бромида натрия растворяют в ацетонитриле (ацетонитрил должен быть предварительно перегнан над Р2О5) и кипятят в течение 48 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, переносят в колбу и кипятят в 1 л ацетонитрила в течение 6 часов для удаления окрашенных примесей. После этого смеси дают остыть до комнатной температуры в течение 6-8 часов, отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром или дихлорметаном и сушат до постоянной массы. При этом получают от 130 до 180 г 4-амино-1-(2-{3-метил-5-[(фенилсульфонил)окси]фенокси}этил)пиридиний хлорида.

1. Вещество 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси]фенокси]этил}-пиридиний хлорид, имеющее структурную формулу

,

отличающееся тем, что оно обладает свойствами биологически активного агента, влияющими на естественно текущие процессы свертываемости крови млекопитающих.

2. Способ ингибирования тромбина, заключающийся во введении млекопитающему 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридиний хлорида или фармацевтической композиции, содержащей указанное вещество, в дозировке от 10 до 500 мг на 1 кг веса.

3. Применение 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридиний хлорида в составе лекарственных средств для лечения и профилактики гиперкоагуляционных событий и состояний.

4. Способ получения 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси)фенокси]этил}-пиридиний хлорида путем химического синтеза, состоящего из трех стадий, а именно алкилирования, бензосульфонилирования и финишной аминопиридиниевой стадии (в схеме синтеза заявленного вещества стадии алкилирования и бензосульфонилирования могут менять свою последовательность, так что первой может идти стадия бензосульфонилирования, а следующей может идти стадия алкилирования),

при этом на стадии алкилирования получают полупродукт 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенол из орцина или любого другого прекурсора 3,5-дигидрокситолуола, содержащего лабильные защитные группы на гидроксигруппе, как примеры: бензил, ацетил, метоксиметил, силил, тетрагидропиранил, в качестве алкилирующих агентов могут использоваться хлорбромэтан, или производные 2-хлорэтанола (хлоргидрина): метансульфонат (мезилат), трифторметансульфонат (трифлат), сульфат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д., в качестве растворителей для проведения реакции могут использоваться спирты, ацетонитрил, диметилформамид или диметилацетамид, тетрагидрофуран, диоксан, вода или их смеси в зависимости от используемых оснований и алкилирующих агентов, в качестве основания могут использоваться этилат натрия, алкоголяты натрия и калия, карбонаты натрия, калия или кальция, гидроксиды натрия, калия или кальция, или их гидриды, затем на стадии бензосульфонилирования из 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенола получают полупродукт 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфениловый эфир бензолсульфоновой кислоты, при его получении в качестве растворителя могут использоваться любые растворители, устойчивые к действию бензолсульфонилхлорида и оснований, как органические, так и неорганические, в частности диэтиловый эфир, метилтретбутиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, дихлорметан, сверхкритический диоксид углерода, либо их смеси; вода, гомогенные смеси воды и тетрагидрофурана, воды и диоксана, воды и ацетонитрила, воды и диметилформамида и т.п., двухфазные смеси - вода и дихлорметан, вода и эфир, вода и толуол и т.п., а также в качестве межфазного переносчика могут использоваться основные третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, и т.п., либо их соли, и в качестве основания на этой стадии могут использоваться гидроксиды, карбонаты и гидрокарбонаты натрия, калия, кальция, основные третичные амины - триэтиламин, пиридин и т.п.,

и на финишной аминопиридиниевой стадии из промежуточного полупродукта 3-(2-хлорэтокси)-5-метилфенилового эфира бензолсульфоновой кислоты и вводимого в синтез 4-аминопиридина получают 4-амино-1-(2-{3-метил-5-[(фенилсульфонил)окси]фенокси}этил)пиридиний хлорид, при этом в качестве растворителя можно использовать любой органический растворитель, устойчивый к действию алкилирующих агентов, такой как ацетонитрил, сульфолан, диметилформамид, диметилацетамид и т.п., либо их смеси, при этом в зависимости от используемого растворителя реакция может проводиться как в присутствии катализатора, так и без него, а в качестве катализатора могут использоваться бромиды и иодиды натрия, калия и тетраалкиламмонийных солей, или основные третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и т.п., либо их соли, и условия выделения конечного продукта могут варьироваться в зависимости от используемого растворителя и включать, либо не включать, такие этапы, как фильтрование и водная обработка (отмывка от растворителя), при этом в схеме синтеза заявленного вещества стадии алкилирования и бензосульфонилирования могут менять свою последовательность, так что первой может идти стадия бензосульфонилирования, а следующей может идти стадия алкилирования.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к биарильному производному, представленному химической формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли или изомеру, где A и B независимо обозначают C6-C10арил или 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S; D и E могут независимо отсутствовать или независимо обозначают C, CH, CH2, N, NH, O или S; R1 и R2 могут независимо отсутствовать или независимо обозначают водород, C1-C6алкил, C3-C6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, C1-C6алкил-C3-C6циклоалкил, C3-C6циклоалкил-C1-C6алкил, галоген-C1-C6алкил, C1-C6алкокси, C1-C6алкокси-C1-C6алкил, C1-C6алкокси-фенил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6циклоалкил-C1-C6алкокси, фенил, C1-C6алкил-фенил, фенил-C1-C6алкил, галоген-фенил, пиридинил, C1-C6алкил-пиридинил или галоген-C1-C6алкил-фенил, где гетероциклоалкил содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O и S; R1 и R2 могут быть связаны друг с другом или с D и/или E с образованием 5-15-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N и O, конденсированного с A; где указанный гетероцикл необязательно замещен C1-C6алкилом, галогеном, C1-C6алкоксикарбонилом, C3-C6циклоалкил-C1-C6алкилом, галоген-фенилом или C1-C6алкил-фенилом; и когда D и E обозначают C, CH, S или N, R1 и R2 могут обозначать два или три C1-C6алкила, оксо, C3-C6циклоалкила или C1-C6алкокси, которые могут быть одинаковыми или разными; R3 и R4 независимо обозначают водород, галоген, C1-C6алкил, C3-C6циклоалкил, C1-C6алкокси, нитрил, оксо, C1-C6алкиламин или C3-C6циклоалкиламин; m и n независимо обозначают целое число от 0 до 2; G обозначает -(CR5R6)p-J-(CR5R6)q, причем J обозначает CH2, O, N, NH, S или двойную связь; R5 и R6 независимо обозначают водород, галоген или C1-C6алкил, или могут быть связаны друг с другом с образованием C3-C6циклоалкила, и когда J обозначает N, каждый из R5 и R6 в двух (CR5R6) может быть связан с образованием 5-6-членного гетероарила или 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащих 1 или 2 атома N, или может быть замещен C1-C6алкилом; и p и q независимо обозначают целое число от 0 до 4; и R7 обозначает группу -COOH или ее изостер, выбранный из группы, состоящей из изоксазолола, пиразолола, изотиазолола, тиадиазолидинона, тиазолидиндиона, пиридинола, диоксотиадиазолидинона, тетразола, триазола, сульфонамида, ацетамида, нитрила, гидроксиацетамидина, оксадиазолона и оксадиазолтиона.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где Z - СН или N; i) где если Z - СН, то R1 выбран из -Н и -C1-3алкила; Y представляет собой -C(Ra)2-, где каждый Ra независимо выбран из -Н, -F, -СН3, -ОН и -N(Rb)2; R2 выбран из A) фенила, незамещенного или замещенного одним заместителем Rc, где Rc выбран из галогена, -CN, -CO2Rb, -CONH2, -SO2CH3, -C(Rb)2OH, -CH2NH2, -CH2CONH2, -CH2CO2C1-3алкила, -NHCONH2, -NHCONH-оксетана, -CONH-оксетана, и ; B) шестичленного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего один или два атома азота, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -C1-3алкила, -C1-3галогеналкила, -CN, -ОН, -C(Rb)2OH, -CH2NH2, -C(Rb)2CN, -C(Rb)2CONH2, -OCH2CONH2, -OC1-3алкила, -OCH2C(Rb)2OH, -ОСН2циклопропила, -OC1-3галогеналкила, -СО2Н, -CON(Rb)2, -N(Rb)2, -NHCH2CF3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHциклопропила, -NHCOCH3, морфолинила, пирролидин-3-ола и азетидин-3-ола; C) пятичленного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего два, три или четыре атома азота, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -C1-3алкила, -C1-3галогеналкила, -C(Rb)2OH, -N(Rb)2, -NO2, -CN, -CH2CN, -OC1-3алкила, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2CONH2, -CO2C1-3алкила, -CO2H, -CONH2, -NHCOCH3 и циклопропила; и D) пяти- или шестичленного кольца, выбранного из: 1,2-дигидропиридин-2-она, тиазола или 1,2-оксазола, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из -СН3 и -NH2; R3 представляет собой фенил или пиридин, каждый из которых замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из -галогена, -C1-3алкила, -OC1-3алкила, -Оциклопропила, -О-оксетана, -C1-3галогеналкила, -C1-3Огалогеналкила, -CN, -СН2ОН, -SO2CH3 и -N(CH3)2; R4 выбран из -C1-3алкила и -C1-3галогеналкила; и каждый Rb представляет собой -Н или -СН3; ii) где если Z - N, то R1 представляет собой Н; Y представляет собой -СН2-; R2 выбран из A) фенила, замещенного одним заместителем Rd, где Rd выбран из -CN, -CONH2 и -СО2С1-3алкила; B) шестичленного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего один или два атома азота, незамещенного или замещенного заместителем, выбранным из -CN, -OC1-3алкила, -CONH2, -NHCH2CH2OH, -N(Rb)2 и -NH-циклопропила; C) пятичленного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего два или три атома азота, незамещенного или замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых выбран из -C1-3алкила, -C1-3галогеналкила, -CH2ORb, -N(Rb)2, -NO2, -CO2CH3, -CO2N(Rb)2 и циклопропила; и D) 1,2-оксазола, необязательно замещенного одним или двумя Rb; R3 представляет собой фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из -Cl, -OC1-3алкила и -OC1-3галогеналкила; R4 представляет собой -C1-3алкил; и каждый Rb независимо выбран из -Н и -СН3.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гдеR1 выбран из Н, F, Cl, Br, I, R101 и где R101 выбран из следующей группы, состоящей из фенила, пиридила, тиенила, фурила, тиазолила, изотиазолила, C1-6 алкила, N,N-ди(C1-6 алкил)амино-(СН2)0-3, С3-4 циклоалкила, где D101 выбран из СН2, О, S, NH и N(СН3); D102 представляет собой СН2 или одинарную связь; и T101 представляет собой СН или N; и R101 необязательно замещен 1, 2 или 3 F, Cl, Br, I, CN, СН3, CF3, СН3О или CF3O; m равно 0, 1 или 2; R2 выбран из Н, галогена или следующей группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 R01: C1-10 алкила и С1-10 алкокси; R3 выбран из следующей группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 R01: 6-12-членного арила, 6-12-членного арилалкилена и С3-6 циклоалкила; R4 представляет собой C1-8 алкил, необязательно замещенный 1 R01; R5 и R6 каждый независимо представляет собой Н или С1-8 алкил, где C1-8 алкил необязательно замещен 1 F, Cl, Br, I, CN, ОН или CF3; необязательно R5 и R6 вместе присоединены к одному атому с образованием 3-6-членного кольца, необязательно замещенного -ОН; T1 и Т2 каждый независимо выбран из СН и N; X выбран из СН, -С(С6-12 арил)-, -С(галоген)- и -С(С1-10 алкокси)-; Y выбран из СН; R01 выбран из F, Cl, Br, I, CN, ОН, CF3, CF3O, C1-8 алкокси и С1-8 алкила; «гетеро» представляет собой гетероатом или группу гетероатомов, выбранную из -NH-, -О-, -S- или N; где число гетероатомов или группы гетероатомов каждое независимо выбрано из 0, 1, 2 или 3, которые применяют при лечении заболеваний, вызванных микобактериями, такими как Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium и Mycobacterium marinum.

Изобретение относится к замещенным бензольным соединениям, представленным формулами I, III, VI, VII.Соединение формулы III: ,или его фармацевтически приемлемые соли, где R801 представляет собой C1-6 алкил, C2-6 алкинил, гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пирролидина, тетрагидротиофена, пиперидина, пиперазина, оксетана, пирана, тетрагидропирана, азетидина и тетрагидрофурана, фенил или гетероарил, выбранный из пиррола, фурана, тиофена, тиазола, изотиазола, имидазола, триазола, тетразола, пиразола, оксазола, изоксазола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина, каждый из которых содержит в качестве заместителя O-C1-6 алкил-Rx, где Rx представляет собой гидроксил или O-C1-3 алкил и Rx необязательно дополнительно замещен O-C1-3 алкилом; каждый из R802 и R803 независимо представляет собой H, галоген, C1-4 алкил или C1-6 алкоксил; каждый из R804 и R805 независимо представляет собой C1-4 алкил; иR806 представляет собой –Qx-Tx, где Qx представляет собой связь или C1-4 алкильную связующую группу, Tx представляет собой H, тетрагидропиранил, пиперидинил, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами, или циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил)2, где один или оба C1-4 алкила необязательно содержат в качестве заместителя C1-6 алкокси; обладающие способностью ингибировать активность EZH2, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам лечения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: , в которой J представляет собой группу формулы IIa, R1a представляет собой C1-С3алкил; Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой Н, Х2а выбран из группы, состоящей из: Н, С1-С4алкила; Х1а выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-С6алкила, С1-С4галогеналкила, -O-С1-С4алкила, -O-C1-С3алкилен-С3-С7циклоалкила, -O-С1-С4галогеналкила, -О-С1-С3алкилен(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из О), -O-C1-С6алкилен-N(R10)2, -O-C1-С3алкилен-С(О)ОС1-С4алкила, -С2-С4алкенилен-С(О)-O-С1-С4алкила, -С(О)-С1-С4алкила, C(O)O-C1-С4алкила, C(O)NR10R12, -NR10-С1-С3алкилен-С(О)-С1-С4алкила, -SO2NR10R12 и любой из групп: ii) 6-членный гетероциклоалкенил, который может быть замещен 1 R2; iii) 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, который может быть замещен 1-2 R3; iv) 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, 9-10-членный бициклический гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, которые могут быть замещены 1-2 R4; v) фенил, который может быть замещен 1-2 R6; X3 представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из: -O-, -O-C1-С3алкилена; и G выбран из группы, состоящей из: фенила, 6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N, 9-членного бициклического гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N, С3-С7циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N, О, где G может быть замещен 1-2 группами, А2 представляет собой CR18, и А1, А3 и А4 представляют собой CR19, значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): где X1 представляет собой N или CR11; Х2 представляет собой N или CR13; Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14; каждый из R1, R5, R9 и R10 независимо представляет собой Н или C1-С6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-С3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т1 представляет собой Н, галоген, гидроксил или RS1, где RS1 представляет собой C1-С3алкил, С3-С8циклоалкил и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; R6 представляет собой С6-С10арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-С3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т2 представляет собой Н, галоген, -NRaRb или RS2, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или RS3, каждый из RS2 и RS3 независимо представляет собой C1-С6алкил, или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, или Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее гетероатом N и дополнительно содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N или О; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или С1-С4алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т4 представляет собой Н или RS4, где каждый RS4 представляет собой C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом, выбранный из О или N, и каждый из RS4 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь и Т5 представляет собой Н, галоген, C1-С6алкил, амино или моно -C1-С6алкиламино; каждый из R8, R11, R12 и R13 независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил или RS6, где RS6 представляет собой C1-С6алкил или С3-С8циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома; или R7 и R8 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8 образуют вместе с атомом С, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов; и R14 отсутствует или представляет собой Н или C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ie) или его фармацевтически приемлемым солям: где Z представляет собой NR7R8 или S(O)aR7, где а имеет значение 0; R1 представляет собой Н или C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, C1-С6 алкоксила; каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила, и Т1 представляет собой Н, С1-С3 алкил; R3 представляет собой Н или галоген; R5 представляет собой Н или C1-C6 алкил; R6 представляет собой Н, галоген, -C(O)NRaRb или RS2, где RS2 представляет собой C1-С6 алкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от 0 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из О, N или S, и где каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой Н, C1-С6 алкил или Ra и Rb вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или С1-С4 алкильный линкер и Т4 представляет собой Н, C1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, С(О)-C1-С6алкил или 4-14-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, С(О), C(O)NRk, NRkC(O) или С1-С3 алкильный линкер, где Rk представляет собой Н или C1-С6 алкил, и Т5 представляет собой Н, C1-С6 алкил; R8 представляет собой Н, C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном или C1-С6 алкоксилом, С2-С6 алкенил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S; или R7 и R8 вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S или N, и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-Т6, где Q6 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер и Т6 представляет собой Н, галоген, C1-С6 алкил; и R12 представляет собой галоген, C1-C6 алкоксил, С2-С6 алкенил или C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где кольцо А представляет собой возможно замещенную фенильную группу, где возможный заместитель представляет собой фтор или метокси; кольцо В представляет собой возможно замещенную фенильную группу, где возможный заместитель выбран из метокси, 1 или 2 атомов фтора, -CH2CN, -О-СН2-С3циклоалкила, изопропокси; изоксазола (который может быть замещен 1 или 2 метильными группами), -О-CH2-CN и -O-СН2-С(O)ОН; X представляет собой связь или -СН2О-; Y представляет собой -CH2O-; Z представляет собой связь или -(CR5R6)-; L представляет собой -СО2Н; R1 представляет собой OR7; R2 представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из С3-С12 циклоалкила, С6арилконденсированногоС3-С6 циклоалкила, и возможно замещенного С6 арила, причем каждый возможный заместитель выбран из метила, фтора, метокси, циано и метансульфонила; каждый R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, CN, ОН, CONH2, С1-С12 алкила, С2-С12 алкинила, С6 арила и возможно замещенного C1-C18 гетероарила, выбранного из изоксазола, причем изоксазол может быть замещен 1 или 2 метильными группами, или любые два из R3, R4, R5 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать возможно замещенный С3-циклоалкил или двойную связь между атомами, к которым они присоединены; R7 выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного С1-С12 алкила, причем возможные заместители выбраны из 3 атомов фтора или -N(СН3)2 или фенила, С2-С12 алкенила, С3-С12 циклоалкила и С6 арила; r равен 1; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Нематоцидное средство содержит в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение формулы (I): где В представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, X выбирается из группы, включающей галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-галогеноалкил, имеющий от 1 до 5 атомов галогена, С1-С8-алкокси, n равно 1 или 2 и если n равно 2, тогда заместители X могут быть одинаковыми или различными, R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, включающей водород, галоген, циано, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, ди-(С1-С6-алкил)амино, С1-С6-алкокси, С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксикарбонил, -ОС(O)-С1-С6-алкил, 2,6-дихлорфенил-карбониламино, 2-хлорфенил-карбониламино и фенил, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3- или 5-членный карбоцикл, R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, включающей водород, -СООН, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, С1-С6-галогеноалкил, имеющий от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(С1-С6-алкил), С1-С6-алкоксикарбонил, -ОС(O)-С1-С6-алкил и фенил; R5 выбирается из группы, включающей водород, С3-С7-циклоалкил, С1-С6-алкилкарбонил; А представляет собой фенильную группу формулы (А1): где R выбирается из группы, включающей галоген, нитро, -ОН, циано, С1-С8-алкил, С1-С8-галогеноалкил, имеющий от 1 до 5 атомов галогена, С1-С8-алкокси, -NH(С1-С8-алкил), фенил (необязательно замещенный С1-С6-алкокси), или два R, связанные с соседними атомами углерода, вместе представляют собой -О(СН2)pO-, где р представляет собой 1, m равно 0, 1 или 2 и если m равно 2, тогда заместители R могут быть одинаковыми или различными; при условии, что когда В представляет собой 2-пиридил, тогда по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4 и R5 не представляет собой атом водорода, и R2 и R3 могут также вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образовывать 3-, 6- или 7-членный карбоцикл, при условии, что когда В представляет собой 4-пиридил, тогда R2 и R3 могут также вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образовывать 6-членный карбоцикл.

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной медицине, экологии и токсикологии, и может быть использовано для профилактики хронической токсической коагулопатии у экспериментальных животных.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым изохинолиновым производным формулы (I), где X: -С(=O), -СН(ОН)- или -СН2-; Ri1 представляет собой Н или гидроксильную группу, при этом предполагается, что соединение формулы (I), где Ri1 ОН-группа, может быть представлено его таутомерной формой, как указано в п.1; Ri2 и Ri3, могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или атом галогена; Ri6, Ri7 и Ri8 представляют собой атом водорода; Ra1 и Ra5 могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или галогена, -O(С1-С6)алкильную или (С1-С6)алкильную группу; Ra2 представляет собой атом водорода или галогена, гидроксильную, -O(С1-С6)алкильную, -(С1-С6)алкильную группы, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -O-(СН2)m-NR'R''; Ra3 представляет собой атом водорода, -O(С1-С6)алкильную, -(С1-С6)алкильную группы, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -CRy1Ry2NH(Ry3); Ra4 представляет собой атом водорода или галогена, -O(С1-С6)алкильную группу, -(С1-С6)алкильную группу или группу -CRy1Ry2NH(Ry3); при этом предполагается, что Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 и Ra5 не могут одновременно представлять собой атом водорода; Ra3 и Ra4 не могут одновременно представлять собой группу -CRy1Ry2NH(Ry3); Ra1 и Ra2 вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать гетероцикл, содержащий от 4 до 7 кольцевых членов, выбранный из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, тетрагидропирана, тетрагидро-2H-пиран-4-амина и 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина; и Ra2 и Ra3 вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 7 кольцевых членов, выбранное из циклопентана, циклопентанамина, N-циклопентилглицинамида и 1-метилциклопентанамина; m означает целое число, значение которого устанавливают на 1, 2 или 3; R' и R'' могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(С1-С6)алкильную группу или R' и R'' вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов; Ry1 представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкильную группу, -СН2-циклогексильную группу или 3-метоксифенильную группу; Ry2 представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкильную группу; Ry3 представляет собой: атом водорода, группу -C(=O)-CHRy4-NHRy5, в которой Ry4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу и Ry5 представляет собой атом водорода, или метальную группу, или -(С1-С6)алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, -O(С1-С3)алкильной группой, циклогексильной группой или метилсульфонильной группой; или Ry1 и Ry2 вместе с атомом углерода, несущим их, образуют циклопропановую, циклобутановую или тетрагидропирановую группу; или Ry2 и Ry3 вместе с атомами углерода и азота, несущими их, образуют соответственно пирролидиновую или пиперидиновую группу, его оптические изомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой антикоагулянтное средство непрямого действия, включающее 2-оксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-хромен-4-ил 2-(7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-8-ил)-ацетат в качестве активного вещества.

Изобретение относится к соединению общей формулы ,где R представляет собой насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь атомов. Технический результат: получено новое соединение, которое характеризуется повышенной устойчивостью и может найти применение в медицине для угнетения агрегации тромбоцитов.

Группа изобретений относится к медицине. Описан антитромбогенный материал, включающий: покровный материал, содержащий катионный полимер и анионное соединение, содержащее атом серы и имеющее антикоагулянтную активность; и базовый материал, поверхность которого покрыта покровным материалом; в котором катионный полимер ковалентно связан с базовым материалом; анионное соединение иммобилизовано на поверхности базового материала ионной связью с катионным полимером; и средняя толщина покровного материала составляет от 15 до 400 нм.

Изобретение относится к гибридным кумаринам формулы 1-3, обладающим антикоагулянтной активностью непрямого действия. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти свое применение в медицине при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности и касается применения диуманкала - 7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона - в качестве антикоагулянта непрямого действия для замены известного лекарственного препарата варфарина в клинической практике.

Изобретение относится к области химии, а именно к соединению магния бис-(2-аминоэтансульфокислоты)-бутандиоат формулы 1. Технический результат – получено новое соединение, которое может найти свое применение в медицине в качестве лекарственного средства, обладающего антигипоксической, нейропротекторной и гипокоагуляционной активностью.

Изобретение относится к химии серосодержащих и терпеновых соединений, а именно к применению пинанилсульфида с метилмеркаптоацетатным фрагментом - метил 2-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}тио) ацетата, в качестве средства, обладающего ингибирующим действием на активацию тромбоцитов, который может быть использован в медицинской практике в качестве средства, обладающего антиагрегационным и антикоагуляционным действием, для консервации препаратов крови и профилактики тромбозов, а также может быть использован для создания нового лекарственного препарата для профилактики тромбофилии.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения и профилактики острого тромбоза геморроидальных узлов. Препарат Сулодексид вводят пациенту в течение 8 дней 1 раз в день в дозе 600 ЛЕ, после окончания парентерального введения препарата пациент с 9 по 30 сутки принимает капсулы Сулодексид 2 раза в сутки по 250 ЛЕ.

Фармацевтическая комбинация, содержащая (а) ингибитор CDK4/6, (b) ингибитор B-Raf и необязательно (c) ингибитор MEK 1/2; их комбинированные композиции и фармацевтические композиции; применение такой комбинации в лечении пролиферативных заболеваний; способы лечения субъектов, страдающих от пролиферативных заболеваний, включая введение терапевтически эффективного количества такой комбинации.

Группа изобретений относится к 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси]фенокси]этил}-пиридиний хлориду, имеющему структурную формулу который является прямым ингибитором тромбина, а также к способу его получения и применению. Технический результат - обеспечение возможности перорального введения биологически активного вещества - ингибитора тромбина - и при этом сохранения его специфической фармакологической активности как антикоагулянта. 4 н.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл.

Наверх