Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием



Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием
Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием
Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием
Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием
Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием
Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием
Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием
Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием
Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием
Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием

Владельцы патента RU 2686317:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" (RU)

Изобретение относится к новой группе замещенных полиалкил-4-аминопиперидинов общей формулы

и их фармацевтически приемлемым солям, предпочтительно гидрохлоридам общей формулы (Iа, б ⋅ HCl). Заявленные соединения обладают кардиотропной, в частности антиишемической, активностью. 5 н.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 6 пр.

 

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, конкретно к новой группе замещенных 1,2,5-три- и 2,2,6,6-тетраалкил-4-аминопиперидинам формулы Ia, б:

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 могут быть водородом или алкильной группой, R7, R8 - ароматическим, гетероароматическим заместителем, и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот, предпочтительно к гидрохлоридам общей формулы (Ia, б⋅HCl).

Заявляемые соединения обладают кардиотропной, в частности, антиишемической активностью.

В настоящее время в клинике присутствует большое количество лекарственных средств для профилактики и лечения ишемической болезни сердца и сопутствующих ей осложнений. Вместе с тем, применение антиишемических лекарственных средств гемодинамического действия (органические нитраты, β-блокаторы, антагонисты кальция и др.) у пациентов, у которых ишемическая болезнь сердца протекает на фоне низких цифр артериального давления и/или низкой частоты сердечных сокращений не всегда возможно из-за высокого риска возникновения резкой гипотонии и/или резкой брадикардии. В этом плане интерес представляют антиишемические лекарственные средства метаболического действия, которые реализуют свое антиишемическое действие за счет оптимизации метаболизма ишемизированных кардиомиоцитов.

Особый интерес к этой группе лекарственных средств возник в конце XX - начале XXI века, когда было убедительно показано, что формирование большинства адаптационных ишемических синдромов (stunned myocardium, гибернация и прекондиционирование) связано с особенностями метаболизма ишемизированных кардиомиоцитов [Young L.H. et al. Am. J. Cardiol. 1999; 83(12A): 25H-30H; Guertl B. et al. Int. J. Exp. Pathol. 2000; 81(6): 349-372; Myrmel Т., Korvald C. Scand. Cardiovasc. J. 2000; 34(3): 233-241]. Известно, что в условиях ишемии миокарда основным источником АТФ является анаэробный гликолиз. При этом происходит подавление аэробного синтеза АТФ, осуществляемого за счет физиологического β-окисления свободных жирных кислот, в результате чего в зоне неадекватного кровообращения миокарда содержание недоокисленных свободных жирных кислот резко возрастает [Ussher J.R. et al. Cardiovasc. Res. 2012; 94(2): 359-369; Tousoulis D. et al. Curr. Pharm. Des. 2013; 19(9): 1587-1592]. Этот процесс получил название «метаболическое ремоделирование миокарда» [van Bilsen М. et al. Cardiovasc. Res. 2004; 61(2): 218-226]. В дальнейшем было показано, что именно дисбаланс между окислением глюкозы и свободных жирных кислот в ишемизированных кардиомиоцитах обуславливает формирование ишемической/постишемической дисфункции левого желудочка сердца, его ремоделирование и повышает риск развития злокачественных нарушений сердечного ритма [Brown D.A., O'Rourke В. Cardiovasc. Res. 2010: 88(2): 241-249; Snorek M. et al. Physiol. Res. 2012; 61(6): 567-574; Ndukwe Erlingsson U.C. et al. Bioche. Iophys. Res. Commun. 2013; 437(4): 637-641], а также инициирует процессы, ответственные за апоптоз кардиомиоцитов [Gao Х.М. et al. 2011; 50(6): 991-999].

Накопленные данные о механизмах, лежащих в основе метаболического ремоделирования миокарда, позволили сформулировать теоретические подходы к медикаментозной цитопротекции - процессу восстановления энергетического метаболизма ишемизированных кардиомиоцитов путем подавления аномального метаболизма свободных жирных кислот [Stanley W.C. Expert Opin. Investig. Drugs. 2002; 11(5): 615-629; Marzilli M. Coron. Artery Dis. 2004; Suppl. 1: S23-27; Zhou L. et al. J. Physiol. 2005; 569(Pt 3): 925-937], т.е. создание и внедрение в клинику новых лекарственных средств метаболического действия для лечения ишемических сердечно-сосудистых заболеваний.

Первоначально группа лекарственных средств, обладающих способностью подавлять аномальное β-окисление свободных жирных кислот, получила название блокаторы 3-кето-ацил коэнзим А-тиолазы, поскольку именно этот механизм лежал в основе кардиопротективного действия единственного представителя этой группы - триметазидина. Однако по мере внедрения в широкую клиническую практику ряда других препаратов метаболического действия, в частности, ранолазина, в основе кардиопротективного действия которого лежит не блокада 3-кето-ацил коэнзим А-тиолазы, а обратимое ингибирование НАДН+-дегидрогеназы митохондрий, эту группу лекарственных средств объединили под названием «парциальные ингибиторы окисления жирных кислот» - p-FOX ингибиторы (partial fatty acid oxidation ingibitorse).

В настоящее время получены убедительные клинические данные, свидетельствующие о том, что препараты этой группы - триметазидин и ранолазин, - с успехом применяются для лечения стабильной стенокардии напряжения [Vitale С. et al. Int. J. Cardiol. 2013; 168(2): 1078-1081; Codolosa J.N. et al. Vase. Health Risk Manag. 2014; 10: 353-362], хронической сердечной недостаточности [Fragasso G. et al. Int. J. Cardiol. 2013; 163(3): 320-325; Hawwa N., Menon V. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2013; 13(1): 5-16], диабетической и алкогольной кардиомиопатии [Драпкина О.М. с соавт. Врач. 2005; 8: 48-50., 2008; Vizzardi Е. et al. Drug Discov. Ther. 2013; 7(1): 43-45; Xu X. et al. Clin. Drug Invest. 2014; 34(4): 251-258], восстановления насосной функции сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда [Xu Х.Н. et al. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2013; 41(3): 205-259]. Помимо этого, для ранолазина показана высокая антиаритмическая активность [Yeung Е. et al. 2014. Ann. Noninvasive Elecrtocardiol. 2014; 19(4): 345-350; Fragakis N. et al. Pacing Clin. Electrophysiol. 2014; 37(10): 1412-1420].

Исходя из изложенного, представляется своевременным и актуальным поиск новых лекарственных средств, потенциально обладающих свойствами p-Fox ингибиторов. Одним из возможных подходов к решению этой проблемы является поиск кардиотропных средств в ряду новых производных замещенных три- и тетраметил-4-аминопиперидинов.

Известно, что производные пиперидина проявляют разнообразную биологическую активность, в частности, известен ряд препаратов самого разнообразного типа действия:

- Анальгетики - фентанил [F.J. Gadocki et al. US Pat. 3141823 (1964)]; промедол [Назаров И.Н., ЖОХБ 26Б 2798 (1956);

- Анестетики - мепивакаин [E. Thuresson et al. US Pat. 2799679 (1957), B.T. Ekenstram et al. Acta Chem. Scan. 11, 1183 (1957);

- Стимуляторы - метилфенидат [M. Hartman et al. US Pat. 2507631 (1950)];

- Нейролептики - галоперидол [P. Janssen et al. Belg. Pat. 577,977 (1959)];

- Антигистаминного действия - дифенилпиралин [H.K. Lawrence et al. US Pat. 2479843 (1949)];

- Антихолинергического действия - тригексфенидил [R.A. Wayne et al. US Pat. 2680115 (1954)];

- Антиаритмического действия - энкаинид [S. Dykstra et al. J. Med. Chem. 16, 1015 (1973)].

Однако, среди производных три- и тетраалкил пиперидина препаратов, обладающих антиишемической активностью, обнаружено не было.

В связи с этим поиск новых высокоэффективных антиишемических средств, лишенных побочных эффектов, остается актуальной задачей.

В основу настоящего изобретения положена задача получения новых соединений с высокой антиишемической активностью.

В соответствии с настоящим изобретением, такими веществами стали замещенные полиалкил-4-аминопиперидины - соединения общей формулы Ia, б в специальной и патентной литературе не описаны.

В качестве примеров соединений формулы Ia, б настоящего изобретения следует назвать:

1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин;

1,2,5-триметил-N-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-амин;

2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин.

В соответствии с настоящим изобретением, соединения общей формулы Ia, б можно получить по следующей схеме:

Синтез заявляемых соединений проводился, исходя из три- и тетраалкилпиперидин-4-аминов (III).

Целевые продукты получены взаимодействием выше указанных аминов с ароматическими альдегидами (IV) и последующим восстановлением полученных оснований Шиффа (V) над окисью платины и Ni/Re при комнатной температуре и атмосферном давлении в спирте. Соединения Ia, б после очистки были переведены в гидрохлориды (IIа, б) или (Ia, б⋅HCl).

Экспериментальная химическая часть

Контроль за ходом реакции и чистотой полученных продуктов проводился с помощью ГЖХ (колонка L-0,7 м 6 мм SE 30/5% Chromaton N-AW скорость N2 60 мл/мин). Спектры ЯМР 1Н сняты на приборе Brucker-AC-250. Внутренний стандарт - ТМС. Температуру плавления определяли на приборе «Böetius».

Пример 1. 1,2,5-триметил-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин (IaR7).

Смесь 2,50 г (0,017 моль) 1,2,5-триметилпиперидин-4-амина т.кип. 72-75°С/8 мм рт. ст. и 3,00 г (0,015 моль) 3,4,5-триметоксибензальдегида кипятят в 40 мл сухого бензола с насадкой Дина-Старка в течение 6 часов, затем растворитель упаривают, остаток разгоняют в вакууме. Выход 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензилиден)пиперидин-4-амина (VR7), 3,45 г (71,80% от теории). Т.кип. 190°С/1 мм рт. ст.

Найдено, %: С - 67,25; Н - 8,79; N - 8,60; C18H28N2O3

Вычислено, %: С - 67,25; Н - 8,75; N - 8,75.

Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.); 0,74 (3Н, д, СН3-кольца); 1,5-2,95 (7Н, м, кольца); 2,28 (3Н, с, N-СН3); 3,86 (3Н, с, ОСН3); 3,90 (6Н, с, ОСН3, ОСН3); 6,97 (2Н, с, Ar-H); 8,15 (1Н, с, СН=).

Растворяют 3,45 г (0,010 моль) 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензилден)пиперидин-4-амина (VR7) в 50 мл этилового спирта, прибавляют 0,50 г (0,002 моль) окиси платины и гидрируют, интенсивно перемешивая, при атмосферном давлении. Окись платины отфильтровывают, спирт упаривают, остаток разгоняют в вакууме. Выход 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина (IaR7) 2,59 г (74,60% от теории). Т.кип. 188-190°С/1 мм рт. ст.

Найдено, %: С - 67,07; Н - 9,33; N - 8,53, C18H30N2O3

Вычислено, %: С - 67,08; Н - 9,31; N - 8,69

Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.) 0,94 (3Н, д, СН3-кольца); 1,09 (3Н д, СН3-кольца); 1,51-2,70 (7Н, кольца); 2,21 (3Н, с, N-СН3-кольца); 3,66 (2Н, с, СН2); 3,80 (3Н, с, ОСН3), 3,83 (6Н, ОСН3, ОСН3); 5,56 (2Н, с, Ar-H).

К раствору 2,59 г (0,008 моль) 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина в эфире прибавляют эфирный раствор хлористого водорода, осадок отфильтровывают, сушат.

Выход гидрохлорида 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина (IIaR7) 3,17 г (100,00% от теории). Т.пл 160°С.

Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.) 1,09 и 1,45 (6Н, 2д, СН3СН3); 2,3-3,4 (7Н, м, кольца); 2,73 (3Н, с, N-CH3); 3,76 (3Н, с, O-СН3); 3,84 (6Н, с, ОСН3, ОСН3); 4,00 (2Н, с, СН2), 6,86 (2Н, с, Ar-H).

Пример 2. 1,2,5-триметил-N-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-амин (IaR8).

Смесь 2,50 г (0,017 моль) 1,2,5-триметилпиперидин-4-амина и 1,88 г (0,017 моль) никотинальдегида кипятят в 30 мл сухого бензола с насадкой Дина-Старка в течение 5 часов. Затем растворитель упаривают, остаток разгоняют в вакууме. Выход 1,2,5-триметил-N-(пиридин-3-илметилен)пиперидин-4-амина (VR8) 3,16 г (77,26% от теории), т.к. 142-145°С/1 мм рт. ст.

Найдено, %: С - 71,25; Н - 9,09; N - 18,18 C14H26N3 0,5Н2О

Вычислено, %: С - 71,33; Н - 9,12; N - 18,00

Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.) 0,74 (3Н, д, СН3-кольца); 1,14 (3Н, д, СН3-кольца); 1,50-2,95 (7Н, м, кольца); 2,29 (3Н, с, N-CH3); 7,30-8,90 (4H, м, Ру).

Растворяют 3,16 г (0,013 моль) 1,2,5-триметил-4-(пиридин-3-илметилен)пиперидин-4-амина (VR8) в 50 мл этилового спирта. Прибавляют 0,50 г (0,002 моль) окиси платины и гидрируют при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают, спирт упаривают и разгоняют в вакууме. Выход 1,2,5-триметил-N-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-амина (IaR8) 2,40 г (75,47% от теории). т.к. 143°С/1 мм рт. ст.

Найдено, %: С - 71,77; Н - 9,95; N - 18,11; C14H23N3

Вычислено, %: С - 72,1; Н - 9,87; N - 18,02

Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.) 0,89 (3Н, д, СН3-кольца); 1,06 (3Н, д, СН3-кольца); 1,50-2,70 (7Н, м, кольца); 2,18 (3Н, с, N-СН3-кольца); 3,66 и 3,88 (2Н, 2д, СН2); 7,30-8,80 (4Н, м, Ру-Н).

К раствору 2,40 г (0,010 моль) 1,2,5-триметил-N-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-амина в эфире прибавляют эфирный раствор хлористого водорода. Осадок отфильтровывают, сушат. Выход гидрохлорида 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина (IIaR8) 3,10 г (89,50% от теории), т.пл. 179-180°С.

Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д.) 1,09 и 1,36 (6Н, 2д, СН3, СН3); 1,75-3,75 (7Н, м, кольца); 2,69 (3Н, с, N-CH3); 4,38 и 4,55 (2Н, 2д, СН2); 7,8-9,3 (4Н, м, Ру-Н); 11,19 (1Н, уш. С, N+H).

Пример 3. 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин (IбR7).

Смесь 2,50 г (0,016 моль) 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-амина т.кип. 72-74°С/7 мм рт. ст. и 3,14 г (0,016 моль) 3,4,5-триметоксибензальдегида кипятят в 40 мл сухого бензола с насадкой Дина-Старка в течение 5 часов. Растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензилиден)пиперидин-4амина (VR7) 3,65 г (62,20% от теории), т.пл. 282°С.

Найдено, %: С - 67,92; Н - 9,17; N - 8,30; C19H30N2O3.

Вычислено, %: С - 68,26; Н - 8,90; N - 8,36.

Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.) 1,15 (6Н, с, СН3, СН3); 1,24 (6Н, с, СН3, СН3); 1,30-1,70 (4Н, м, кольца); 3,67 (1H, м, кольца); 3,85 (3Н, с, ОСН3); 3,88 (6Н, с, ОСН3, ОСН3); 6,95 (2Н, с, Ar-H); 8,27 (1Н, с, СН=).

Растворяют 3,50 г (0,010 моль) 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензилиден)пиперидин-4-амина (VR7) в 50 мл этилового спирта. Прибавляют 1,00 г Ni/Re (Merck) и гидрируют при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают, спирт упаривают. Остаток разгоняют в вакууме. Выход 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил) пиперидин-4-амина (IбR7) 2,56 г (72,72% от теории). Т.кип. 210°С/1 мм.

Найдено, %: С - 67,79; Н - 9,67; N - 8,50; C19H32N2O3.

Вычислено, %: С - 67,85; Н - 9,52; N - 8,33.

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.) 0,84-1,90 (4Н, м, кольца); 1,07 (6Н, с, кольца); 1,13 (6Н, с, кольца); 2,93 (1Н, м, кольца); 3,72 (2Н, с, СН2); 3,76 (3Н, С, ОСН3); 3,80 (6Н, с, ОСН3, ОСН3); 6,50 (2Н, с, Ar-H).

К раствору 2,56 г (0,007 моль) 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина в эфире прибавляют эфирный раствор хлористого водорода, осадок отфильтровывают, сушат. Выход гидрохлорида 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина (IIбR7) 3,00 г (96,70% от теории), т.пл. 192-195°С.

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.) 1,41 (6Н, с, СН3, СН3); 1,59 (6Н, с, СН3, СН3); 2,08 и 2,28 (4Н, м, кольца); 3,54 (1Н, м, кольца); 3,78 (3Н, с, ОСН3); 3,83 (6Н, с, ОСН3, ОСН3); 4,12 (2Н, с, СН2); 6,98 (2Н, с, Ar-H).

Экспериментальная фармакологическая часть

Используемые в экспериментальной работе мыши и крысы были получены из Филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России. Животных содержали в виварии, в индивидуальных клетках, в соответствии с приказом МЗ РФ №267 от 09.06.2003 «Об учреждении правил лабораторной практики» с предоставлением брикетированного корма ad libitum при регулируемом 12/12 световом режиме.

Пример 1. Острая токсичность соединений IIaR7; IIaR8; IIбR7 и прототипа триметазидина.

LD50 заявляемых соединений и препарата сравнения триметазидина определяли по стандартной методике на беспородных мышах-самцах массой 20-30 г, вещества растворяли в дистиллированной воде для инъекций и вводили внутрибрюшино в объеме 0,1 мл/10 г массы тела. По методу Литчфилда-Вилкоксона рассчитывали LD16, LD50, LD84 и их 95% доверительные интервалы.

Результаты экспериментов показали, что соединения IIaR7; IIaR8 и IIбR7; приблизительно в 1,5 раза менее токсичны, чем прототип триметазидин (таблица 1).

Как следует из полученных данных заявляемые соединения, так же как и прототип триметазидин, относятся к IV классу токсичности, т.е. к малотоксичным веществам.

Пример 2. Влияние заявляемых соединений на структуру ЭКГ.

В экспериментах на наркотизированных (уретан 1300 мг/кг, в/б) беспородных крысах-самцах массой 250-300 г, оценивали влияние заявляемых соединений IIaR7; IIaR8 и IIбR7 в дозе 6 мг/кг в/в на структуру ЭКГ. Заявляемые соединения растворяли в изотоническом растворе натрия хлорида. В каждой группе было по 6 животных. ЭКГ регистрировали с помощью компьютерного электрокардиографа «Полиспектр 8/ЕХ» (Нейрософт, Россия). Статистический анализ проводили с применением непараметрического дисперсионного анализа по Фридману, с дальнейшей обработкой с помощью метода множественных сравнений Даннета. Результаты выражали в виде медиан и нижнего и верхнего квартилей.

Результаты экспериментов показали, что заявляемые соединения, также как и прототип триметазидин, являются гемодинамически нейтральными соединениями и не влияют на структуру ЭКГ (табл. 2).

Пример 3. Изучение кардиопротекторного действия заявляемых соединений на модели эндокардиальной ишемии.

В экспериментах на белых беспородных крысах-самцах массой 250-300 г, наркотизированных уретаном (1300 мг/кг, в/б), по методу, описанному S. Yamamoto с соавторами (2002), вызывали острую эндокардиальную ишемию миокарда. С этой целью животным с помощью инъектора «Линеомат» (Россия) внутривенно со скоростью 20 мкг/кг/мин вводили раствор неселективного агониста β-адренорецепторов изопротеренола. Об интенсивности ишемического повреждения судили по величине депрессии сегмента ST на ЭКГ (II стандартное отведение) через 5 минут от момента начала инфузии изопротеренола. Животные были рандомизированы на 3 группы - контрольная (n=10) и две основных - соединение IIбR7 (6 мг/кг, в/в за 2 минуты до начала инфузии изопротеренола, n=6) и триметазидин (15 мг/кг, в/в, n=5). Изопротеренол, исследуемое соединение и триметазидин растворяли в изотоническом растворе натрия хлорида. ЭКГ регистрировали с помощью компьютерного электрокардиографа «Полиспектр 8/ЕХ» (Нейрософт, Россия). Статистический анализ проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа с дальнейшей обработкой методом множественных сравнений по Даннету.

Результаты экспериментов показали, что соединение IIбR7 (6 мг/кг, в/в за 2 минуты до инфузии изопротеренола) статистически значимо (р=0,006) препятствует вызываемой изопротеренолом депрессии сегмента ST на ЭКГ, т.е. проявляет выраженную антиишемическую активность. Препарат сравнения триметазидин (15 мг/кг, в/в) на данной модели был менее эффективен (см. чертеж).

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

На чертеже показано влияние соединения IIбR7 (6 мг/кг, в/в) и препарата сравнения триметазидина (15 мг/кг, в/в) на депрессию сегмента ST (ЭКГ II стандартное отведение), вызываемую изопротеренолом (20 мкг/кг/мин) у наркотизированных крыс.

По оси ординат - изменение величины сегмента ST на ЭКГ во втором стандартном отведении (в мВ), по оси абсцисс - группа животных.

1. Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины общей формулы I а, б

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, предпочтительно гидрохлориды общей формулы (Iа, б ⋅ HCl).

2. 1,2,5-Триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин, обладающий кардиотропной, в частности антиишемической, активностью.

3. 1,2,5-Триметил-N-(пиридин-4илметил)пиперидин-4-амин, обладающий кардиотропной, в частности антиишемической, активностью.

4. 2,2,6,6-Тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин, обладающий кардиотропной, в частности антиишемической, активностью.

5. Применение соединений по пп. 1-4 в качестве кардиотропных, в частности антиишемических, средств.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к фунгицидным производным N-циклоалкил-N-{[2-(1-замещенный циклоалкил)фенил]метилен}карбоксамида и их тиокарбонильным производным формулы (I) и промежуточным соединениям для их получения, применению соединений формулы (I) в качестве фунгицидов, в частности в форме фунгицидных композиций, и к способу борьбы с фитопатогенными грибами растений с применением этих соединений или их композиций.

Комплексы // 2684934
Изобретение относится к комплексу палладия(II) формулы (1) и комплексу палладия(II) формулы (3) Значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R20, R21, R22, R23 и R24, m, E и X приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к гетероциклическому соединению формул IIс или IIе, где R1 представляет собой C1-С6алкил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород; каждый из R4a и R4b независимо представляет собой водород или фтор; R5a и R5b независимо представляют собой водород или C1-С3алкил; и R6 представляет собой водород.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора PI3-киназы, в частности PI3-киназы, представляющей собой PI3Kδ.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где Y представляет собой CH или N; Ar1 представляет собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где упомянутое кольцо необязательно конденсировано с 5-членным моноциклическим ароматическим кольцом, содержащим 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, где Ar1 содержит m заместителей, каждый из которых независимо выбирают из -WRW, или Ar1 представляет собой , или ; m представляет собой целое число от 0 до 1 включительно; W представляет собой связь или C1-C2алкил, где один элемент CH2 упомянутого C1-C2алкила может быть заменен -CO- или -SO2-; RW отсутствует, представляет собой H, OH, NH2, NHR′, CN или 5-членное полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 4 гетероатома, независимо выбранных из азота; R′ представляет собой C1-C6алкил; R1, R2, R3, R4, R5′, R6′ представляют собой H; R5, R6, R7 представляют собой H, галоген или -X-RX; X представляет собой C1-C3алкил, где упомянутый C1-C3алкил замещен 0-3 галогенами, где один элемент CH2 упомянутого C1-C3алкила может быть заменен -O-; и RX отсутствует; или 3-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)хиноксалин-2-карбоксамид; или 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)хиноксалин-2-карбоксамид.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I) A обозначает фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-членный бициклический гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; B обозначает фенил, инданил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-11-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода; L независимо выбран из группы, состоящей из химической связи, кислорода, серы, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, -(CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)tO- и -O(CRCRD)tN(R4)-; X независимо выбран из группы, состоящей из -CH2-, кислорода и NH; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I)где X представляет собой O или S; R1 представляет собой C1-10 алкил, C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до трех низших алкилов, (низший алкилен)-(C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до трех низших алкилов), или -(низший алкилен)-фенил; R2 представляют H; R3 представляет собой C1-10 алкил, -(низший алкилен)-O-(низший алкенил), -(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), -(низший алкилен)-O-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), -(низший алкилен)-S-(низший алкил), -(низший алкилен)-S-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), или -(низший алкилен)-O-(пиридил, необязательно замещенный с помощью от одного до пяти галогенов); RP представляет собой H; и R6 представляет собой H, которые, как ожидается, могут применяться в качестве лекарственного средства для лечения никтурии, основанного на ингибировании P-LAP.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям[Химическая формула 1] где[Химическая формула 2] представляет собой Y1 и Y2, каждый независимо, представляют собой N(RY) или O; Z1 представляет собой C(R4) или N; Z2a представляет собой C(R5a) или N; Z2b представляет собой C(R5a)(R5a') или N(R5b); Z2c представляет собой C(R5a) или N; Z3a представляет собой C(R6) или N; при условии, что, когда Z1 представляет собой N, тогда каждый из Z2a, Z2b и Z2c представляет собой C(R5a); когда Z1 представляет собой C(R4), тогда Z2c представляет собой N; и когда Z2a представляет собой N, тогда Z3a представляет собой C(R6); RY, каждый независимо, представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, незамещенный алкил, незамещенный алкилокси; R4 и R6, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси; R5a и R5a', каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, карбокси, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси и гидрокси, незамещенный алкилокси; R5b представляет собой незамещенный алкил; R1 представляет собой фенил, замещенный одним или более атомами галогена и необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из алкила, галогеналкила, алкилокси; R2a, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R2b, каждый независимо, представляет собой атом водорода; X представляет собой N(R7a); R7a представляет собой атом водорода; R2c, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R2d, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R3 представляет собой группу, представленную формулой[Химическая формула 3] где Кольцо B представляет собой бензол или пиридин; Кольцо С представляет собой циклопентан; n равен 1; m представляет собой целое число от 0 до 1; p1 представляет собой целое число от 0 до 2; p2 равен 1 (значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы), которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7.

Изобретение относится к соединению формулы: (I),в которой A обозначает насыщенный или ненасыщенный C5-6 карбоцикл или 5-10-членный гетероцикл; B обозначает бензол или 5-12-членный гетероцикл, содержащий 1-3 атома азота; C обозначает бензол, 5-12-членный гетероцикл или C3-6 карбоцикл; Y обозначает -C(=O)-, связанный с X2 или X5; X1 обозначает -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -N(W1)-; X2 обозначает атом углерода, связанный с Y, или -N=, -NH-, -C(W2)= или -CH(W2)-, не связанный с Y; X3 и X4 каждый независимо обозначает атом углерода или азота; X5 обозначает атом углерода, связанный с Y, или -CH=, не связанный с Y; причем 5-членное кольцо, включающее X1-X5, является ароматическим или неароматическим; W обозначает водород, галоген или C1-6 алкил; W1 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил или 5-8-членный гетероциклил-C1-4 алкил; W2 обозначает водород, галоген, C1-6 алкил или 5-8-членный гетероциклил-C1-4 алкил; L обозначает -(CR9R10)m-, -(CR9R10)m-O-, -NH-, -N(C1-6 алкил)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=CH2)- или C3-7 циклоалкилен, причем m означает целое число от 0 до 3 и R9 и R10 обозначают, каждый независимо, водород, гидрокси, галоген или C1-6 алкил; R1 обозначает нитро, амино, C1-6 алкилсульфонил, галогенC1-6 алкокси или любую из следующих структурных формул i) - iv):i), ii), iii) и iv) ;R2 обозначает водород, галоген, нитро, амино, C1-6алкокси, галогенC1-6алкокси, C1-6 алкилсульфонил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил; R3 обозначает водород, галоген, циано, C1-6 алкил, галогенC1-6 алкил, цианоC1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, C1-6 алкокси, галогенC1-6 алкокси, цианоC1-6 алкокси, C1-6 алкиламино, диC1-6 алкиламино, C1-6 алкилтио, C1-6 алкиламинокарбонил, диC1-6 алкиламинокарбонил, C2-8 алкинил, C6-10 арил, галогенC6-10 арил, 5-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероциклилкарбонил, причем гетероциклильная часть может быть замещена одним-тремя заместителями; R4 обозначает водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, оксо, аминосульфонил, сульфониламидо, C1-6 алкиламино, C1-6 алкил, галогенC1-6 алкил, цианоC1-6 алкил, C1-6 алкокси, галогенC1-6 алкокси, цианоC1-6 алкокси, C3-8 циклоалкилокси, C2-8 алкинил, C1-6 алкиламино-C1-6 алкокси, диC1-6 алкиламино-C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил, карбамоил, карбамоил-C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, C1-6 алкилсульфинил, C1-6 алкилсульфонил, 5-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероциклил-C1-6 алкил, 5-10-членный гетероциклил-C1-6 алкокси или 5-10-членный гетероциклилокси, причем гетероциклильная часть может быть замещена одним или двумя заместителями; R6 обозначает C1-6 алкил, галогенC1-6 алкил, C1-6 алкоксиC1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонилC1-6 алкил, C2-7 алкенил, амино, аминоC1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероциклил-C1-6 алкил, или конденсирован с R5, образуя C3-4 алкилен, причем аминогруппа может быть замещена одним или двумя заместителями, R7 и R8 обозначают, каждый независимо, водород или C1-6 алкил; p означает 1 и q означает 0 или 1; r означает целое число от 0 до 3, и, когда r = 2 или больше, группы R3 являются одинаковыми или разными; и s означает целое число от 0 до 3, и, когда s = 2 или больше, группы R4 являются одинаковыми или разными, которое имеет ингибирующий эффект в отношении активации белка STAT3 и может быть использовано для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3.

Настоящее изобретение относится к cоединению общей формулы (I), или его энантиомеру, или их смеси, или его фармацевтически приемлемым солям: В формуле (I) кольцо Р выбрано из пятичленного гетероарила, имеющего от одного до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, в качестве атома кольца, и пятичленного гетероциклила, имеющего один гетероатом N в качестве атома кольца; кольцо Q выбрано из фенила и пиридила; А, В или Y выбран из -СН- и N; R1 выбран из алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода, где указанный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, галогена и галогеналкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода; R2 выбран из галогена и галогеналкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода; R3 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо выбран из водорода, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода, пяти- или шестичленного гетероциклила, имеющего один гетероатом О в качестве атома кольца, и оксо, где указанный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкокси, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и гидроксиалкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода; R4 выбран из фенила и пиридила, где каждый из указанных фенила и пиридила необязательно дополнительно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена и галогеналкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, где указанный галогеналкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно представляет собой трифторметил; s представляет собой целое число от 0 до 3; t представляет собой 0 или 1.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Изобретение относится к замещенным карбо- и гетероциклическим спиросоединениям формулы (I), которые ингибируют тиолпротеазы, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I): где R1 представляет собой SO2NR102R103, -NR101 SO2R104 или -COOR105, где R 101 представляет собой атом водорода, R102 и R103 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил, R104 представляет собой С1-4 алкил и R105 представляет собой атом водорода или С1-4 алкил; Х представляет собой связь, -CH2- или -O-; Y представляет собой -СН2-; кольцо А и кольцо В, которые являются одинаковыми или различными, каждое независимо представляет собой бензол, пиридин, пиразол или пиперидин, который может иметь в качестве заместителя С1-4 алкил или галоген; кольцо D представляет собой пиперидин; R2 представляет собой где стрелка показывает положение связи с кольцом D; R51 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) циано, (d) карбокси, (е) галоген, (f) метилсульфониламино, (g) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя метил, галоген, гидрокси или метокси, (h) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, который может иметь в качестве заместителя метил, трифторметил или гидрокси, (3) С2-10алкенил, (4) С2-10алкинил, (5) фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил или галоген, или (6) пиридин или тетрагидропиран; R52 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) карбокси, (d) С3-8циклоалкил, (е) фенил или (f) оксо, (3) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, циано, оксо, карбамоил, N-метиламинокарбонил, карбокси, галоген, метокси, трифторметокси, метилтио, метилсульфонил, ацетиламино, диметиламино, ацетил, тетразолил, трифторметил или метилсульфониламино, (4) С3-10циклоалкенил, (5) адамантил, (6) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, хинолил, индолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, диоксаинданил, бензодиоксаинданил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, оксо, галоген, азидо или трифторметил, или (7) бензилоксигруппу; и R53 представляет собой атом водорода или C1-6алкил, к его солям или к его сольватам.

Изобретение относится к новым перфторированным циклосодержащим третичным аминам общей формулы (1) где n=1; m=2 или 3, X является или ,и к смеси перфторированных циклосодержащих третичных аминов общей формулы (1), где n=1; m=2 или 3,X является или где при n=1 Y=CF3, а при n=2 Y=F, в качестве основы газопереносящих эмульсий.

Изобретение относится к новым производным сульфонамидов формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям: ,где R1 означает -ОН или -NHOH;R 2 означает водород; R3 означает алкил, алкоксиалкил, арилалкил, пиридилалкил или морфолинилалкил; А означает пиперидил или тетрагидрофуранил; n равно 0; Е означает ковалентную связь; С1-С4-алкилен, -С(=O)-, -С(=O)O- или -SO 2-; Х означает водород, алкил, арил, арилалкил, алкоксиалкил, морфолинил или тетрагидропиранил; каждый из G и G’ означает -C(R 5)=C(R5), где R5 и R5 означают водород, М означает группу -CH-; z означает группу -(CR7R7’)a-L-R8, где а равно 0; каждый из R7 и R7 означает водород; L означает ковалентную связь; и R8 означает галоген или алкокси.

Изобретение относится к азотсодержащим соединениям, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, проявляющей активность в качестве антагониста нейрокинина, более конкретно к производным арилглицинамидов и фармацевтической композиции, содержащей эти соединения.

Изобретение относится к применению пептида общей формулы CH3CO-(D-Lys)-Lys-Arg-Arg-NH2 для профилактики апоптотической гибели нейронов, где пептид вводят до повреждения головного мозга в течение 5 суток.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I), или его таутомеру, или фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибиторов фосфодиэстеразы (PDE2) и фактора некроза опухоли α (TNFα).

Настоящее изобретение относится к новому производному каннабигерол хинона Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, применяемому для лечения связанных с PPARg заболеваний, а также к содержащей его композиции.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора PI3-киназы, в частности PI3-киназы, представляющей собой PI3Kδ.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы II или IV, к его рацемату, энантиомеру, диастереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, где М представляет собой Н или ион Na; U представляет собой , или ; X1 представляет собой СН, Y представляет собой; каждый из X7 и X8 независимо представляет собой СН или S; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н, C1-4 алкил; или R1, R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6 циклоалкил; при этом алкил может быть дополнительно замещен 3 заместителями D; R3 представляет собой Н или галоген; R4 представляет собой С6-10 арил или ; при этом арил или замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и CN; каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н, ОН или C1-4 алкил; n равняется 0 или 1; p равняется 1; или производное с сочлененными кольцами, которое выбрано из соединений, указанных в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новой группе замещенных полиалкил-4-аминопиперидинов общей формулы и их фармацевтически приемлемым солям, предпочтительно гидрохлоридам общей формулы. Заявленные соединения обладают кардиотропной, в частности антиишемической, активностью. 5 н.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 6 пр.

Наверх