Пиколинамидные соединения с фунгицидной активностью

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Соединение формулы I

,

где X представляет собой водород или C(О)R5; Y представляет собой водород, C(O)R5 или Q;Q представляет собой

R1 и R11 независимо выбраны из водорода или алкила, необязательно замещенного 0, 1 или несколькими R8; альтернативно, R1 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного насыщенного или частично насыщенного карбоцикла или гетероцикла, необязательно замещенного 0, 1 или несколькими R8; R2 и R12 независимо выбраны из водорода, алкила, арила или алкенила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R8; R3 выбран из водорода, C2-C6 алкила, арила или алкенила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R8; R4 выбран из алкила, арила или ацила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R8; R5 выбран из алкокси или бензилокси, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R8; R6 выбран из водорода, алкокси или галогена, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R8; R7 выбран из водорода, -С(О)R9 или -CH2OC(О)R9; R8 выбран из водорода, алкила, арила, ацила, галогена, алкенила, алкокси или гетероциклила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R10; R9 выбран из алкила, алкокси или арила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R8; R10 выбран из водорода, алкила, арила, ацила, галогена, алкенила, алкокси или гетероциклила. Изобретение позволяет повысить эффективность борьбы против фитопатогенов. 28 з.п. ф-лы, 7 табл., 16 пр.

 

ССЫЛКА НА ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительных патентных заявок США №№ 62/098089, поданной 30 декабря 2014, 62/098097, поданной 30 декабря 2014, 62/25514, поданной 13 ноября 2015 года, 62/255152, поданной 13 ноября 2015, 62/255163, поданной 13 ноября 2015, поданной 13 ноября 2015 года, 62/255125, поданной 13 ноября 2015 года и 62/255131, поданной 13 ноября 2015 года, которые непосредственно включены в настоящий документ в посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ И СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Настоящее изобретение относится к пиколинамидам и их применению в качестве фунгицидов. Соединения по настоящему изобретению могут обеспечить защиту против аскомицетов, базидиомицетов, дейтеромицетов и оомицетов.

[0003] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение может включать соединения формулы I:

I,

[0004] Х представляет собой водород или С(О)R5;

[0005] Y представляет собой водород, C(O)R5 или Q;

[0006] Q представляет собой

;

[0007] R1 и R11 независимо выбраны из водорода или алкила, необязательно замещенного 0, 1 или несколькими R8; альтернативно, R1 и R11 могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного насыщенного или частично насыщенного карбоцикла или гетероцикла, необязательно замещенного 0, 1 или несколькими R8;

[0008] R2 и R12 независимо выбраны из водорода, алкила, арила или алкенила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R8;

[0009] R3 выбран из водорода, C2-C6 алкила, арила или алкенила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R8;

[0010] R4 выбран из алкила, арила или ацила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R8;

[0011] R5 выбран из алкокси или бензилокси, каждый независимо замещен 0, 1 или несколькими R8;

[0012] R6 выбран из водорода, алкокси или галогена, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R8;

[0013] R7 выбран из водорода, -С(О)R9 или -CH2OC(О)R9;

[0014] R8 выбран из водорода, алкила, арила, ацила, галогена, алкенила, алкокси или гетероциклила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R10;

[0015] R9 выбран из алкила, алкокси или арила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R8;

[0016] R10 выбран из водорода, алкила, арила, ацила, галогена, алкенила, алкокси или гетероциклила.

[0017] Другой вариант осуществления настоящего изобретения может включать фунгицидную композицию для контроля или профилактики заражения грибковыми заболеваниями, включающую соединения, описанные выше, и фитологически приемлемое вещество-носитель.

[0018] В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение может включать способ контроля или профилактики заражения грибковыми заболеваниями растений, где способ включает стадии нанесения фунгицидно эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных выше, на по меньшей мере один грибок, растение или область, прилегающую к растению.

[0019] Как будет понято специалистам в данной области, следующие термины могут включать стандартные «R»-группы в их значениях, например, «термин алкокси относится к заместителю -OR». Также предполагается, что в рамках определений следующих терминов эти группы «R» включены для иллюстративных целей и не должны истолковываться как ограничивающие или ограниченные заместителями в отношении формулы I.

[0020] Термин «алкил» относится к разветвленной, неразветвленной или насыщенной циклической углеродной цепи, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.

[0021] Термин «алкенил» относится к разветвленной, неразветвленной или циклической углеродной цепи, содержащей одну или несколько двойных связей, включая, но не ограничиваясь ими, этенил, пропенил, бутенил, изопропенил, изобутенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и тому подобное.

[0022] Термин «алкинил» относится к разветвленной или неразветвленной углеродной цепи, содержащей одну или несколько тройных связей, включая, но не ограничиваясь ими, пропинил, бутинил и тому подобное.

[0023] Термины «арил» и «Ar» относятся к любому ароматическому кольцу, моно- или бициклическому, содержащему 0 гетероатомов.

[0024] Термин «гетероциклил» относится к любому ароматическому или неароматическому кольцу, моно- или бициклическому, содержащему один или несколько гетероатомов.

[0025] Термин «алкокси» относится к заместителю -OR.

[0026] Термин «ацилокси» относится к заместителю -OC(O)R.

[0027] Термин «циано» относится к заместителю -C≡N.

[0488] Термин «гидроксил» относится к заместителю -ОН.

[0029] Термин «амино» относится к заместителю -N(R)2.

[0030] Термин «арилалкокси» относится к -O(CH2)nAr, где n представляет собой целое число, выбранное из перечня 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0031] Термин «галогеналкокси» относится к заместителю -OR-X, где X представляет собой Cl, F, Br или I, или любую их комбинацию.

[0032] Термин «галогеналкил» относится к алкилу, который замещен Cl, F, I или Br, или любой их комбинацией.

[0033] Термин «галоген» относится к одному или нескольким атомам галогена, определенным как F, Cl, Br и I.

[0034] Термин «нитро» относится к заместителю -NO2.

[0035] Термин «тиоалкил» относится к заместителю -SR.

[0036] Во всем описании отсылка к соединениям формулы I считается также включающей все стереоизомеры, например, диастереомеры, энантиомеры и их смеси. В еще одном варианте осуществления Формула (I) считается также включающей соли и гидраты. Примеры солей включают, но ограничиваются ими: гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, трифторацетат и трифторметансульфонат.

[0037] Специалисту в данной области также понятно, что возможны дополнительное замещение, если не указано иного, если оно соответствует правилам образования химических связей и энергии деформации, и при этом продукт сохраняет фунгицидную активность.

[0038] Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для защиты растения против воздействия фитопатогенного организма или для обработки растения, зараженного фитопатогенным организмом, включающее нанесение соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение, на почву, растение, часть растения, листву и/или корни.

[0039] Кроме того, еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является композиция, которая может использоваться для защиты растения против воздействия фитопатогенного организма и/или для обработки растения, зараженного фитопатогенным организмом, содержащая соединение Формулы I и фитологически приемлемое вещество-носитель.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0040] Соединения по настоящему изобретению могут быть нанесены любым из разнообразных известных методов либо в виде соединения, либо в виде составов, содержащих эти соединения. Например, соединения могут быть нанесены на корни или листву растений для борьбы с различными грибками без ущерба для коммерческой ценности растений. Вещества могут наноситься в форме любого обычно используемого типа состава, например, в виде растворов, мелкодисперсных порошков, смачиваемых порошков, текучих концентратов или эмульсионных концентратов.

[0041] Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению наносят в виде составов, содержащих одно или несколько соединений формулы I с фитологически приемлемым носителем. Концентрированные составы могут быть диспергированы в воде или других жидкостях для нанесения, или составы могут быть в виде мелкодисперсного порошка или гранул, которые затем могут наноситься без дополнительной обработки. Составы могут быть получены в соответствии со способами, которые являются общеизвестными в области агрохимической химии.

[0042] В настоящем изобретении предполагаются все носители, посредством которых одно или несколько соединений могут быть включены в состав для доставки и применения в качестве фунгицида. Как правило, составы наносят в виде водной суспензии или эмульсии. Такие суспензии или эмульсии могут быть получены из водорастворимых, суспендируемых в воде или эмульсионных составов, которые являются твердыми веществами, обычно известными как смачиваемые порошки; или жидкостями, обычно известными как эмульгируемые концентраты, водные суспензии или суспензионные концентраты. Как легко будет понятно, можно использовать любое вещество, к которому могут быть добавлены эти соединения, при условии, что оно приводит к желаемому полезному результату без значительного влияния на активность этих соединений в качестве противогрибковых агентов.

[0043] Смачиваемые порошки, которые могут быть уплотнены с образованием диспергируемых в воде гранул, содержат плотную смесь одного или нескольких соединений формулы I, инертного носителя и поверхностно-активных веществ. Концентрация соединения в смачиваемом порошке может составлять от примерно 10 процентов до примерно 90 процентов по массе от общей массы смачиваемого порошка, более предпочтительно, от примерно 25 массовых процентов до примерно 75 массовых процентов. При получении составов смачиваемого порошка соединения могут быть соединены с любым мелкоизмельченным твердым веществом, таким как профиллит, тальк, мел, гипс, земля Фуллера, бентонит, аттапульгит, крахмал, казеин, глютен, монтмориллонитовые глины, диатомовые земли, очищенные силикаты или тому подобное. При таких операциях мелкоизмельченный носитель и поверхностно-активные вещества обычно смешивают с соединением(ями) и измельчают.

[0044] Эмульгируемые концентраты соединений формулы I могут содержать удобную концентрацию соединения в подходящей жидкости, такую как от примерно 1 массового процента до 50 массовых процентов от общей массы концентрата. Соединения могут быть диспергированы в инертном носителе, который является либо растворителем, смешивающимся с водой, либо смесью не смешивающихся с водой органических растворителей и эмульгаторов. Концентраты могут быть разбавлены водой и маслом с образованием распыляемых смесей в виде эмульсий «масло-в-воде». Подходящие органические растворители включают ароматические соединения, особенно высококипящие нафталиновые и олефиновые фракции нефти, такие как тяжелая ароматическая нафта. Также могут быть использованы другие органические растворители, например, терпеновые растворители, включая производные канифоли, алифатические кетоны, такие как циклогексанон, и соединенные спирты, такие как 2-этоксиэтанол.

[0045] Эмульгаторы, которые могут быть предпочтительно использованы в настоящем изобретении, могут быть без труда определены специалистами в данной области, и они включают различные неионные, анионные, катионные и амфотерные эмульгаторы или смесь двух или более эмульгаторов. Примеры неионных эмульгаторов, предпочтительных при получении эмульсионных концентратов, включают простые эфиры полиалкиленгликолей и продукты конденсации алкил- и арилфенолов, алифатических спиртов, алифатических аминов или жирных кислот с этиленоксидом, пропиленоксидами, такие как этоксилированные алкилфенолы и эфиры карбоновых кислот, солюбилизированные с полиолом или полиоксиалкиленом. Катионные эмульгаторы включают четвертичных аммониевые соли соединений и жирных аминов. Анионные эмульгаторы включают растворимые в масле соли (например, соли кальция) алкиларилсульфокислот, растворимые в маслах соли простых сульфатированных полигликолевых эфиров и подходящие соли простого фосфатированного полигликолевого эфира.

[0046] Типичными органическими жидкостями, которые могут быть использованы при получении эмульсионных концентратов соединений по настоящему изобретению, являются жидкие ароматические вещества, такие как ксилол, пропилбензольные фракции; или смешанные нафталиновые фракции, минеральные масла, жидкие замещенные ароматические соединения, такие как диоктилфталат; керосин; диалкиламиды различных жирных кислот, в частности, диметиламиды жирных гликолей и гликолевых производных, такие как н-бутиловый эфир, этиловый эфир или метиловый эфир диэтиленгликоля, метиловый эфир триэтиленгликоля, нефтяные фракции или углеводороды, такие как минеральное масло, ароматические растворители, парафиновые масла и тому подобное; растительные масла, такие как соевое масло, рапсовое масло, оливковое масло, касторовое масло, подсолнечное масло, кокосовое масло, кукурузное масло, масло семян хлопчатника, льняное масло, пальмовое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, тунговое масло и тому подобное; эфиры вышеуказанных растительных масел; и тому подобное. При приготовлении эмульсионного концентрата также могут быть использованы смеси двух или более органических жидкостей. Органические жидкости включают ксилол и пропилбензольные фракции, причем в некоторых случаях ксилол является наиболее предпочтительным. В жидких композициях, как правило, используют поверхностно-активные диспергирующие агенты, обычно в количестве от 0,1 до 20 процентов по массе из расчета на общую массу диспергирующего агента и одного или нескольких соединений. Составы могут также содержать другие совместимые добавки, например, регуляторы роста растений и другие биологически активные соединения, используемые в сельском хозяйстве.

[0047] Водные суспензии включают суспензии одного или нескольких нерастворимых в воде соединений формулы I, диспергированных в водном носителе, в концентрации от примерно 1 до примерно 50 процентов по массе из расчета на общую массу водной суспензии. Суспензии получают путем тонкого измельчения одного или нескольких соединений и энергичного смешивания исходного материала с носителем, состоящим из воды и поверхностно-активных веществ, выбранных из тех же типов, которые описаны выше. Для увеличения плотности и вязкости водного носителя также могут быть добавлены другие компоненты, такие как неорганические соли и синтетические или природные смолы.

[0048] Соединения формулы I также можно наносить в виде гранулированных составов, которые особенно предпочтительны для нанесения на почву. Гранулированные составы обычно содержат от примерно 0,5 до примерно 10 процентов соединения(й) по массе из расчета на общую массу гранулированной композиции, диспергированных в инертном носителе, который полностью или в значительной части состоит из грубо раздробленного инертного вещества, такого как аттапульгит, бентонит, диатомит, глина или аналогичное недорогое вещество. Такие составы обычно получают путем растворения соединений в подходящем растворителе и нанесения их на гранулированный носитель с заранее полученным соответствующим размером частиц в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 3 мм. Подходящим растворителем является растворитель, в котором соединение является по существу или полностью растворимым. Такие составы также могут быть получены путем приготовления густой массы или пасты носителя, соединения и растворителя и измельчения и сушки с получением желаемой гранулированной частицы.

[0049] Мелкодисперсный порошок, содержащий соединения формулы I, может быть получен путем тщательного смешивания одного или нескольких соединений в порошкообразной форме с подходящим мелкодисперсным сельскохозяйственным носителем, таким как, например, каолиновая глина, измельченные вулканические породы и тому подобное. Мелкодисперсный порошок может подходящим образом содержать от примерно 1 до примерно 10 процентов по массе соединений в расчете на общую массу мелкодисперсного порошка.

[0050] Составы могут дополнительно содержать вспомогательные поверхностно-активные вещества для улучшения осаждения, смачивания и проникновения соединений в целевую культуру и организм. Эти вспомогательные поверхностно-активные вещества могут быть необязательно использованы в качестве компонента состава или в виде смеси для резервуаров. Количество вспомогательного поверхностно-активного вещества обычно изменяется от 0,01 до 1,0 процентов по объему из расчета на распыляемый объем воды, предпочтительно, от 0,05 до 0,5 процентов по объему. Подходящие вспомогательные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, этоксилированные нонилфенолы, этоксилированные синтетические или природные спирты, соли эфиров или сульфоянтарных кислот, этоксилированные кремнийорганические соединения, этоксилированные жирные амины, смеси поверхностно-активных веществ с минеральными или растительными маслами, маслянистый концентрат, который снижает повреждение целевых растений при обработке гербицидом (минеральное масло (85%)+эмульгаторы (15%)); нонилфенол этоксилат; бензилкокоалкилдиметил четвертичную аммониевую соль; смесь нефтяных углеводородов, алкиловых эфиров, органической кислоты и анионного поверхностно-активного вещества; C9-C11 алкилполигликозид; фосфатированный этоксилат спирта; этоксилат природного первичного спирта (C12-C16); ди-втор-бутилфенол EO-PO блок-сополимер; полисилоксан с концевыми метильными группами; нонилфенол этоксилат+мочевино-аммониевый нитрат; эмульгированное метилированное масло семян растений; этоксилат тридецилового спирта (синтетического) (8EO); этоксилат таллового амина (15 EO); PEG(400) диолеат-99. Составы также могут включать эмульсии «масло-в-воде», такие как эмульсии, которые раскрыты в заявке на патент США №11/495228, описание которой приведено в настоящем документе в качестве ссылки.

[0051] Композиции, необязательно, могут включать комбинации, которые содержат другие пестицидные соединения. Такими дополнительными пестицидными соединениями могут быть фунгициды, инсектициды, гербициды, нематоциды, митициды, средства против членистоногих, бактерициды или их комбинации, которые совместимы с соединениями по настоящему изобретению в среде, выбранной для применения, и не проявляют антагонистичного действия в отношении активности соединений по настоящему изобретению. Соответственно, в таких вариантах осуществления другое пестицидное соединение используют в качестве дополнительного токсического вещества для того же или иного применения в пестицидах. Соединения формулы I и пестицидное соединение в комбинации могут обычно присутствовать в массовом соотношении от 1:100 до 100:1.

[0052] Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены с другими фунгицидами с образованием фунгицидных смесей и их синергических смесей. Фунгицидные соединения по настоящему изобретению часто применяются в сочетании с одним или несколькими другими фунгицидами для борьбы с более широким спектром нежелательных заболеваний. При использовании в сочетании с другими фунгицидами (соединениями) заявленные в настоящем изобретении соединения могут быть включены в состав вместе с другим(ими) фунгицидом(ами), смешаны с получением баковой смеси с другим(ими) фунгицидом(ами) или нанесены последовательно с другим фунгицидом(ами). Такие другие фунгициды могут включать 2-(тиоцианатометилтио)бензотиазол, 2-фенилфенол, 8-гидроксихинолинсульфат, аметоктрадин, амисульбром, антимицин, Ampelomyces quisqualis, азаконазол, азоксистробин, Bacillus subtilis, штамм QST713 Bacillus subtilis, беналаксил, беномил, бентиаваликарб-изопропил, бензовиндифлупир бензиламинобензол-сульфонат (BABS), бикарбонаты, бифенил, бисмертиазол, бирттанол, биксафен, бластицидин-S, буру, бордосодержащую смесь, боскалид, бромуконазол, бупиримат, полисульфид кальция, каптафол, каптан, карбендазим, карбоксин, карпропамид, карвон, хлоазафенон, хлоронб, хлорталонил, хлозолинат, Coniothyrium minitans, гидроксид меди, октаноат меди, оксихлорид меди, сульфат меди, сульфат меди (трехосновный), оксид меди, циазофамид, цифлуфенамид, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, дазомет, дебакарб, диаммоний этиленбис-(дитиокарбамат), дихлофлуанид, дихлорфен, диклоцимет, дикломезин, дихлоран, диэтофенкарб, дифеноконазол, дифензокват-ион, дифлуметорим, диметоморф, димоксистробин, диниконазол, диниконазол-М, динобутон, динокап, дифениламин, дитианон, додеморф, додморфат ацетат, додин, свободное основание додина, эдифенфос, энестробин, энестробурин, эпоксиконазол, этабоксам, этоксихин, этридиазол, фамоксадон, фенамидон, фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенхексимид, феноксанил, фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, фенпиразамин, фентин, ацетат фентина, гидроксид фентина, фербам, ферримзон, флюазинам, флудиоксонил, флуморф, флюопиколид, флуопирам, фтороимид, флуоксастробин, флуквинконазол, флюсилазол, флусульфамид, флутианил, флутоланил, флутриафол, флюсапироксад, фолпет, формальдегид, фосетил, фосетил-алюминий, фуберидазол, фуралаксил, фураметпир, гуазатин, ацетаты гуазатина, GY-81, гексахлорбензол, гексаконазол, гимексазол, имазалил, имазалил сульфат, имибенконазол, иминоктадин, иминоктадин триацетат, иминоктадин трис(альбезилат), йодокарб, ипконазол, ипфпиразолон, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб, изопротиолан, изопирамас, изоцианил, касугамицин, гидрат гидрохлорида касугамицина, крезоксим-метил, ламинарин, манкоппер, манкозеб, мандипропамид, манеб, мефеноксам, мепапипирим, мепронил, мептилдинокап, хлорид ртути, оксид ртути, хлорид ртути, металаксил, металаксил-М, метам, метам-аммоний, метам-калий, метам-натрий, метконазол, метасульфокарб, метилйодид, метилизотиоцианат, метрам, метоминостробин, метрафенон, милдиомицин, миклобутанил, набам, нитротал-изопропил, нуаримол, октилинон, офурас, олеиновую кислоту (жирные кислоты), оризастробин, оксадиксил, оксин-медь, окспоконазол фумарат, оксикарбоноксин, пефуразоат, пенконазол, пенцикурон, пенфлуфен, пентахлорфенол, пентахлорфенил лаурат, пентиопирад, ацетат фенилртути, фосфоноую кислоту, фталид, пикоксистробин, полиоксин В, полиоксины, полиоксорим, бикарбонат калия, калия гидроксихинолин сульфат, пробеназол, прохлораз, процимидон, пропамокарб, гидрохлорид пропомокарба, пропиконазол, пропинеб, проквиназид, протиоконазол, пираклостробин, пираметостробин, пираоксистробин, пиразофос, пирибенкарб, пирибутакарб, пирифенокс, пириметанил, пирифенон, пироквилон, хинокламин, хиноксифен, квинтозин, экстракт Reynoutria sachalinensis, седаксан, силтиофам, симеконазол, 2-фенилфеноксид натрия, бикарбонат натрия, пентахлорфеноксид натрия, спироксамин, серу, SYP-Z048, смоляные масла, тебуконазол, тебуфлоквин, тетраназол, тетраназол, тиабендазол, тифлузамид, тиофанат-метил, тирам, тиадинил, толклофос-метил, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триазоксид, трициклазол, тридеморф, трифлоксистробин, трифлумизол, трифорин, тритиконазол, валидамицин, валифеналат, валифенал, винклозолин, зинеб, зирам, зоксамид, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp., (RS)-N-(3,5-дихлорфенил)-2-(метоксиметил)сукцинимид, 1,2-дихлорпропан, 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетрафторацетон гидрат, 1-хлор-2,4-динитронафталин, 1-хлор-2-нитропропан, 2-(2-гепатдецил-2-имидазолин-1-ил)этанол, 2,3-дигидро-5-фенил-1,4-дитиин 1,1,4,4-тетраоксид, ацетат 2-метоксиэтилртути, хлорид 2-метоксиэтилртути, силикат 2-метоксиэтилртути, 3-(4-хлорфенил)-5-метилроданин, 4-(2-нитропроп-1-енил)фенилтиоцианат, ампропилфос, анилазин, азитирам, полисульфид бария, Bayer 32394, беноданил, бенквинокс, бенталурон, бензамакрил, бензамакрил-изобутил, бензаморф, бинапакрил, бис(метилртуть)сульфат, бис(трибутилолово)оксид, бутиобат, кадмий-кальций-медь-цинк-хромат-сульфат, карбаморф, CECA, хлобентиазон, хлораниформетан, хлорфеназол, хлорохинокс, климбазол, медь бис(3-фенилсалицилат), хромат меди и цинка, цифранеб, медь гидразиний сульфат, купробам, циклафурамид, ципендазол, ципрофурам, декафентин, дихлон, дихлозолин, диклобутразол, диметиримол, динокон, диносульфон, динотербон, дипиритион, диталимфос, додицин, дразоксолон, EBP, ESBP, этаконазол, этем, этирим, фенаминосульф, фенапанил, фенитропан, фтортримазол, фуркарбанил, фурконазол, фурконазол-цис, фурмециклокс, фурофанат, глиодин, гризеофульвин, галакринат, Hercules 3944, гексилтиофос, ICIA0858, изопамфос, изоваделион, мебенил, мекарбинзид, метазоксолон, метфлуроксам, метилртути дициандиамид, метсульфовакс, мелнеб, мукохлорный ангидрид, миклозолин, N-3,5-дихлорфенилсукцинимид, N-3-нитрофенилитаконимид, натамицин, N-этилмеркурио-4-толуолсульфонанилид, никель бис(диметилдитиокарбамат), OCH, фенилртути диметилдитиокарбамат, нитрат фенилртути, фосдифен, протиокарб; хлоргидрат протиокарба, пиракарболид, пиридинитрил, пироксихлор, пироксифур, хинацетол; сульфат хинацетола, хиназамид, квинконазол, рабензазол, салициланилид, SSF-109, сультропен, текорам, тиадифтор, тициофен, тиохлорфенфим, тиофанат, тиохинокс, тиоксимид, триамифос, триаримол, триазбутил, трихламид, урбацид, зариламид и любые их комбинации.

[0053] Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с другими пестицидами, включая инсектициды, нематоциды, митициды, артроподициды, бактерициды или их комбинации, которые совместимы с соединениями по настоящему изобретению в среде, выбранной для применения, и не являются антагонистичными по отношению к активности соединений по настоящему изобретению, с образованием пестицидных смесей и их синергических смесей. Фунгицидные соединения по настоящему изобретению могут применяться в сочетании с одним или несколькими другими пестицидами для борьбы с более широким спектром нежелательных вредителей. При использовании в сочетании с другими пестицидами заявленные в настоящем изобретении соединения могут быть включены в состав вместе с другим(ими) пестицидом(ами), смешаны с получением баковой смеси с другим(ими) пестицидом(ами) или нанесены последовательно с другим(ими) пестицидом(ами). Типичные инсектициды включают, но не ограничиваются ими: 1,2-дихлорпропан, абамектин, ацефат, ацетамиприд, ацетион, ацетопрол, акринатрин, акрилонитрил, аланикарб, алдикарб, альдоксикарб, альдрин, аллетрин, аллосамидин, алликсикарб, альфа-циперметрин, альфа-экдизон, альфа-эндосульфан, амидитион, аминокарб, амитон, оксалат амитона, амитраз, анабазин, атидатион, азадирахтин, азаметифос, азинфос-этил, азинфос-метил, азотоат, гексафторсиликат бария, бартрин, бендиокарб, бенфуракарб, бенсултап, бета-цифлутрин, бета-циперметрин, бифентрин, биоаллетрин, биоэтанометрин, биоперметрин, бистрифлурон, буру, борную кислоту, бромфенвинфос, бромциклен, бром-ДДТ, бромофос, бромофос-этил, буфенкарб, бупрофезин, бутакарб, бутатиофос, бутокарбоксим, бутонат, бутоксикарбоксим, кадусафос, арсенат кальция, полисульфид кальция, камфехлор, карбанолат, карбарил, карбофуран, дисульфид углерода, тетрахлорид углерода, карбофенотион, карбосульфан, картап, картап гидрохлорид, хлорантранилипрол, хлорбициклен, хлордан, хлордекон, хлордимеформ, хлордимеформа гидрохлорид, хлорэтоксифос, хлорфенапир, хлорфенвинфос, хлорфлуазурон, хлормефос, хлороформ, хлорпикрин, хлорфоксим, хлорпразофос, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, хлортиофос, хромафенозид, цинерин I, цинерин II, цинерины, цисметрин, клоэтокарб, клозантел, клотианидин, ацетоарсенит меди, арсенат меди, нафтенат меди, олеат меди, кумафос, кумитоат, кротамитон, кротоксифос, клуфомат, криолит, цианофенфос, цианофос, циантоат, циантранилипрол, циктрин, циклопротрин, цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, цифенотрин, циромазин, цитиоат, ДДТ, декарбофуран, дельтаметрин, демефион, демефион-O, демефион-S, деметон, деметон-метил, деметон-О, деметон-О-метил, деметон-S, деметон-S-метил, деметон-S-метилсульфон, диафентиурон, диалифос, диатомовую землю, диазинон, дикаптон, дихлофентион, дихлорвос, дикрезил, дикротофос, дицикланил, дильдрин, дифлубензурон, дилор, димефлутрин, димефос, диметан, диметоат, диметрин, диметилвинфос, диметилан, динекс, динекс-диксексин, динопроп, динозам, динотефуран, диофенолан, диоксабензофос, диоксакарб, диоксатион, дисульфотон, дитифтофос, d-лимонен, DNOC, DNOC-аммоний, DNOC-калий, DNOC-натрий, дорамектин, экдистерон, эмамектин, эмамектин бензоат, EMPC, эмпентрин, эндосульфан, эндотион, эндрин, EPN, эпофенонан, эприномецин, эсдепаллетрин, эсфенвалерат, этафос, этиофенкарб, этион, этиопрол, этоэтат-метил, этопрофос, этилформиат, этил-DDD, этилдибромид, этилендихлорид, этиленоксид, этофенпрокс, этримфос, EXD, фамфур, фенамифос, феназафлор, фенхлорфос, фенетакарб, фенфлутрин, фенитротион, фенобукарб, феноксакрим, феноксикарб, фенпиритрин, фенпропатрин, фенсульфотион, фентион, фентион-этил, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флукофурон, флуциклоксурон, флуцитринат, флуфенерим, флуфеноксурон, флуфенпрокс, флувалинат, фонофос, форметанат, форметанат гидрохлорид, формотион, формпаранат, формпаранат гидрохлорид, фосметилан, фоспират, фостиэтан, фуратиокарб, фуретрин, гамма-цигалогентрин, гамма-HCH, галфенпрокс, галофенозид, HCH, HEOD, гептахлор, гептенофос, гетерофос, гексафлумурон, HHDN, гидраметилнон, гидроцианид, гидропрен, гихинкарб, имициафос, имидаклоприд, имипротрин, индоксакарб, йодметан, IPSP, изазофос, изобензан, изокарбофос, изодрин, изофенфос, изофенфос-метил, изопрокарб, изопротиолан, изотиоат, изоксатион, ивермектин, жасмолин I, жасмолин II, йодфенфос, ювенильный гормон I, ювенильный гормон II, ювенильный гормон III, келеван, кинопрен, лямбда-цигалотрин, арсенат свинца, лепимектин, лептофос, линдан, лиримфос, луфенурон, литидатион, малатион, малонобен, мазидокс, мекарбам, мекарфон, меназон, мефосфолан, хлорид ртути, месульфен, метафлумизон, метакрифос, метамидофос, метидатион, метиокарб, метокротофос, метомил, метопрен, метоксихлор, метоксифенозид, метилбромид, метилхлороформ, метиленхлорид, метофлутрин, метолкарб, метоксадиазон, мевинфос, мексакарбат, милбемектин, милбемицин оксим, мипафокс, мирекс, молосультап, монокротофос, мономегипо, моносультап, морфотион, моксидектин, нафталофос, налед, нафталин, никотин, нифлуридид, нитенпирам, нитиазин, нитрилакарб, новалурон, новифлумурон, ометоат, оксамил, оксидеметон-метил, оксидепрофос, оксидисульфотон, пара-дихлорбензол, паратион, паратион-метил, пенфлурон, пентахлорфенол, перметрин, фенкаптон, фенотрин, фентоат, форат, фосалон, фосфолан, фосмет, фоснихлор, фосфамидон, фосфин, фосфокарб, фоксим, фоксим-метил, пириметафос, пиримикарб, пиримифос-этил, пиримифос-метил, арсенит калия, тиоцианат калия, пп-ДДТ, праллетрин, прекоцен I, прекоцен II, прекоцен III, примидофос, профенофос, профлуралин, промацил, промекарб, пропафос, пропетамфос, пропоксур, протидатион, протиофос, протоат, протифенбут, пираклофос, пирафлупрол, пиразофос, пиресметрин, пиретрин I, пиретрин II, пиридабен, пиридалил, пиридафентион, пирифлуквиназон, пиримидифен, пиримитат, пирипрол, пирипроксифен, квассия, квиналфос, квиналфос-метил, квинотион, рафоксанид, ресметрин, ротенон, рианиа, сабадилла, схрадан, селамектин, силафлуофен, арсенит натрия, фторид натрия, гексафторсиликат натрия, тиоцианат натрия, софамид, спинеторам, спиносад, спиромесифен, спиротетрамат, сулькофурон, сулькофурон-натрий, сульфлурамид, сульфотеп, сульфоксафлор, сульфурил фторид, сульпрофос, тау-флувалинат, тазимкарб, TDE, тебуфенозид, тебуфенпирад, тебупиримфос, тефлубензурон, тефлутрин, темефос, TEPP, тераллетрин, тербуфос, тетрахлорэтан, тетрахлорвинфос, тетраметрин, тетраметилфлутрин, тета-циперметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тикрофос, тиокарбоксим, тиоциклам, тиоциклам оксалат, тиодикарб, тиофанокс, тиометон, тиосультап, тиосультап-динатрий, тиосультап-мононатрий, турингиенсин, толфенпирад, тралометрин, трансфлутрин, трансперметрин, триаратен, триазамат, триазофос, трихлорфон, трихлорметафос-3, трихлоронат, трифенофос, трифлумурон, триметакарб, трипрен, вамидотион, ванилипрол, XMC, ксилилкарб, зета-циперметрин и золапрофос, и любые их комбинации.

[0054] Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с гербицидами, которые совместимы с соединениями по настоящему изобретению в среде, выбранной для применения, и не являются антагонистичными по отношению к активности соединений по настоящему изобретению с образованием пестицидных смесей и их синергических смесей. Фунгицидные соединения по настоящему изобретению могут применяться в сочетании с одним или несколькими гербицидами для борьбы с широким спектром нежелательных растений. При использовании в сочетании с гербицидами заявляемые соединения могут быть включены в состав вместе с гербицидом(ами), смешаны с получением баковой смеси с гербицидом(ами) или нанесены последовательно с гербицидом(ами). Типичные гербициды включают, но не ограничиваются ими: 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; ацетохлор, ацифлуорфен, аклонифен, акролеин, алахлор, аллидохлор, аллоксидим, аллиловый спирт, алорак, аметридион, аметрин, амибузин, амикарбазон, амидосульфурон, аминоциклопиррол, аминопиралид, амипрофос-метил, амитрол, сульфамат аммония, анилофос, анизурон, асулам, атратон, атразин, азафенидин, азимсульфурон, азипротрин, барбан, BCPC, бефлубутамид, беназолин, бенкарбазон, бенфлуралин, бенфурезат, бенсульфурон, бензулин, бентазон, бензадокс, бензфендизон, бензипрам, бензобициклон, бензофенап, бензофтор, бензоилпроп, бензтиазурон, бициклопирон, бифенокс, биланафос, биспирибак, бурe, бромацил, бромбонил, бромбутид, бромфеноксим, бромоксинил, бромпиразон, бутахлор, бутафенацил, бутамифос, бутенахлор, бутидазол, бутиурон, бутралин, бутроксидим, бутурон, бутилат, какодиловую кислоту, кафенстрол, хлорат кальция, цианамид кальция, камбендихлор, карбасулам, карбетамид, карбоксазол хлорпрокарб, карфентразон, CDEA, CEPC, хлометоксифен, хлорамбен, хлоранокрил, хлоразифоп, хлоразин, хлорбромурон, хлорбуфам, хлоретурон, хлорфенак, хлорфенпроп, хлорфлуразол, хлорфлуренол, хлоридазон, хлоримурон, хлорнитрофен, хлоропон, хлоротолурон, хлорксурон, хлороксинил, хлорпрофам, хлорсульфурон, хлортал, хлортиамид, цинидон-этил, цинметилин, циносульфурон, цисанилид, клетодим, клиодинат, клодинафоп, клофоп, кломазон, кломепроп, клопроп, клопроксидим, клопиралид, клорансулам, CMA, сульфат меди, CPMF, CPPC, кредазин, крезол, кумилурон, цианатрин, цианазин, циклоат, циклосульфамурон, циклоксидим, циклонурон, цигалофоп, циперкват, ципразин, ципразол, ципромид, даймурон, далапон, дазомет, делахлор, дезмедифам, дезметрин, ди-алат, дикамбу, дихлобенил, дихлормочевину, дихлормат, дихлорпроп, дихлорпроп-Р, диклофоп, диклозулам, диетамкват, диэтатил, дифенопентен, дифеноксурон, дипенкокват, дифлуфеникан, дифлуфензопир, димефурон, димепиперат, диметахлор, диметаметрин, диметенамид, диметенамид-Р, димексано, димидазон, динитрамин, динофенат, динопроп, динозам, диносеб, динотерб, дифенамид, дипропетрин, дикват, дисуль, дитиопир, диурон, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, эглиназин, эндотал, эпроназ, EPTC, эрбон, эспрокарб, эталфлуралин, этаметилсульфурон, этидимурон, этиолат, этофумезат, этоксифен, этоксисульфурон, этинофен, этнипромид, этобензанид, EXD, фенасулам, фенпроп, феноксапроп, феноксапроп-Р, феноксасульфон, фентентакол, фентиапроп, фентразамид, фенурон, сульфат железа, флампроп, флампроп-М, флазасульфурон, флорасулам, флуазифоп, флуазифоп-Р, фторазолат, флукарбазон, флуцетосульфурон, флухлоралин, флуфенацет, флуфеникан, флуфенпир, флуметсулам, флумезин, флумиклорак, флумиоксазин, флумипропин, флуометурон, фтордифен, фторгликофен, фтормидин, фторнитрофен, флуотиурон, флупоксан, флупропацил, флупропан, флупирсульфурон, флуридон, флурохлоридон, флуроксипир, флуртамон, флутиацет, фомесафен, форамсульфурон, фосамин, фурилоксифен, глуфосинат, глуфосинат-П, глифосат, галосафен, галосульфурон, галоксидин, галоксифоп, галоксифоп-П, гексахлорацетон, гексафлурат, гексазинон, имазаметабенз, имазамокс, имазапик, имазапир, имазаквин, имазетапир, имазосульфурон, инданофан, индазифлам, йодобонил, йодметан, йодосульфурон, иоксинил, ипазин, ипфенкарбазон, ипримидам, изокарбамид, изоцил, изометиозин, изонорурон, изополинат, изопропалин, изопротурон, изоурон, изоксабен, изоксахлортол, изоксафлутол, изоксапирифоп, карбутилат, кетоспирадокс, лактофен, ленацил, линурон, МАА, МАМА, МСРА, МСРА-тиоэтил, МСРВ, мекопроп, мекопроп-П, мединотерб, мефенацет, мефлуидид, мезопразин, мезосульфурон, мезотрион, метам, метамифоп, метамитрон, метазахлор, метазосульфурон, метфлуразон, метабензтиазурон, металпропалин, метазол, метиобенкарб, метиозолин, метиурон, метометон, метопротрин, метилбромид, метилизотиоцианат, метилдимрон, метобензурон, метобромурон, метолахлор, метосулам, метоксурон, метрибузин, метсульфурон, молинат, моналид, монисоурон, монохлоруксусную кислоту, монолинурон, монурон, морфамкват, MSMA, напроанилид, напропамид, напталам, небурон, никосульфурон, нипираклофен, нитралин, нитрофен, нитрофлуорфен, норфлуразон, норурон, ОСН, орбенкарб, орто-дихлорбензол, ортосульфамурон, оризалин, оксадиаргил, оксадиазон, оксапиразон, оксасульфурон, оксазикломефон, оксифлуорфен, парафлурон, паракват, пебулат, пеларгоновую кислоту, пендиметалин, пентахлорфенол, пентанохлор, пентоксазон, перфлуидон, петоксамид, фенизофам, фенмедифам, фенмедифам-этил, фенобензурон, ацетат фенилртути, пиклорам, пиколинафен, пиноксаден, пиперофос, арсенит калия, азид калия, цианат калия, претилахлор, примисульфурон, проциазин, продиамин, профлуазол, профлуралин, профоксидим, проглиназин, прометон, прометрин, пропахлор, пропанил, пропаквизафоп, пропазин, профам, пропизохлор, пропоксикарбазон, пропирисульфурон, пропизамид, просульфалин, просульфокарб, просульфурон, проксан, принахлор, пиданон, пираклонил, пирафлуфен, пирасульфотол, пиразолинат, пиразосульфурон, пиразоксифен, пирибензоксим, пирибутикарб, пирихлор, пиридафол, пиридат, пирифталид, пириминобак, пиримисульфан, пиритиобак, пироксасульфон, пироксулам, квинклорак, квинмерак, квинокламин, квинонамид, квизалофоп, квизалофоп-П, родетанил, римсульфурон, сафлуфенацил, S-метолахлор, себутилазин, секбуметон, сетоксидим, сидурон, симазин, симетон, симетрин, SMA, арсенит натрия, азид натрия, хлорат натрия, сулкотрион, сульфаллат, сульфентразон, сульфометурон, сульфосульфурон, серную кислоту, сульгликапин, свеп, ТСА, тебутам, тебутиурон, тефурилтрион, темботрион, тепралоксидим, тербацил, тербукарб, тербухлор, тербуметон, тербутилазин, тербутрин, тетрафлурон, тенилхлор, тиазафлурон, тиазопир, тидиазимин, тидиазурон, тиенкарбазон-метил, тифенсульфурон, тиобенкарб, тиокарбазил, тиоклорим, топрамезон, тралкоксидим, трифафмон, три-аллат, триасульфурон, триазифлам, трибенурон, трикамбу, триклопир, тридифан, триэтазин, трифлоксисульфурон, трифлуралин, трифлусульфурон, трифоп, трифопсим, тригидрокситриазин, триметурон, трипропиндан, тритак, тритосульфурон, вернолат и ксилахлор.

[0055] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу борьбы или предотвращения грибковой атаки. Этот метод включает нанесение на почву, растение, корни, листву или локус гриба, или на локус, в котором следует предотвратить заражение (например, на зерновые или виноградные растения), фунгицидно эффективного количества одного или нескольких соединений формулы I. Соединения подходят для обработки различных растений на фунгицидных уровнях, при этом проявляя низкую фитотоксичность. Соединения могут быть эффективны как для защиты, так и/или для уничтожения.

[0056] Было обнаружено, что соединения обладают значительным фунгицидным эффектом, особенно при сельскохозяйственном применении. Многие из соединений особенно эффективны при использовании на сельскохозяйственных культурах и садоводческих растениях.

[0057] Специалистам в данной области будет понятно, что эффективность соединения для вышеуказанных грибов устанавливает широкую полезность соединений в качестве фунгицидов.

[0058] Соединения имеют широкий диапазон активности против грибковых патогенов. Образцовые патогены могут включать, но не ограничиваются ими, агент, вызывающий пятнистость листьев пшеницы (Zymoseptoria tritici), бурую ржавчину пшеницы (Puccinia triticina), полосатую ржавчину пшеницы (Puccinia striiformis), паршу яблони (Venturia inaequalis), мучнистую росу виноградной лозы (Uncinula necatoR), ринхоспориоз ячменя (Rhynchosporium secalis), пирикуляриоз риса (Pyricularia oryzae), ржавчина сои (Phakopsora pachyrhizi), септориоз колоса пшеницы (Leptosphaeria nodorum), мучнистая роса пшеницы (Blumeria graminis f. sp.tritici), мучнистая роса ячменя (Blumeria graminis f. sp.hordei), мучнистая роса огурца (Erysiphe cichoracearum), антраконоз огурца (Colletotrichum lagenarium), церкоспороз свеклы (Cercospora beticola), альтернариоз томатов (Alternaria solani) и темно-бурая пятнистость ячменя (Cochliobolus Sativus). Точное количество активного вещества, подлежащее нанесению, зависит не только от конкретного используемого активного вещества, но также от конкретного требуемого действия, грибкового вида, в отношении которого проводится борьба, и стадии его роста, а также от части растения или другого продукта, с которым контактирует соединение. Таким образом, все соединения и составы, содержащие их, могут быть неодинаково эффективными при сходных концентрациях или против одних и тех же грибковых видов.

[0059] Соединения являются эффективными при применении на растениях в подавляющем заболевание и фитологически приемлемом количестве. Термин «подавляющее заболевание и фитологически приемлемое количество» относится к количеству соединения, которое уничтожает или подавляет заболевание растения, в отношении которого проводится борьба, но не является значительно токсичным для растения. Эта величина обычно составляет от примерно 0,1 до примерно 1000 ч./млн. (частей на миллион), причем предпочтительным является от 1 до 500 ч./млн. Точная концентрация требуемого соединения зависит от подавляемого грибкового заболевания, типа применяемой рецептуры, способа применения, конкретных видов растений, климатических условий и тому подобного. Подходящая норма нанесения обычно находится в диапазоне от примерно 0,10 до примерно 4 фунтов/акр (от 0,01 до 0,45 г на квадратный метр, г/м2).

[0060] Любой диапазон или желаемое значение, приведенные в настоящем документе, могут быть расширены или изменены без потери искомых эффектов, как это очевидно для специалиста в данной области для понимания информации настоящего документа.

[0061] Соединения формулы I могут быть получены, используя хорошо известные химические способы. Промежуточные вещества, конкретно не указанные в настоящем описании, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены путями, описанными в химической литературе, или могут быть легко синтезированы из коммерческих исходных материалов с использованием стандартных методик.

ОБЩИЕ СХЕМЫ

[0062] Следующие схемы иллюстрируют подходы к получению пиколинамидных соединений формулы (I). Следующие описания и примеры приведены для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие с точки зрения заместителей или наборов заместителей.

[0063] Соединения формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.6 и 1.8, где P.G. представляет собой бензил (Bn) или пара-метоксибензил (PMB) и R3 такой, как первоначально определено, и соединения формулы 1.10, где P.G. представляет собой триизопропилсилил (TIPS) и R3 такой, как первоначально определено, могут быть получены способами, показанными на схеме 1, стадии a-h. Соединения формулы 1.0, где Z представляет собой этокси (-ОСН2СН3, OEt) или пирролидин, и PG представляет собой Bn или PMB, могут быть обработаны смесью металлоорганического нуклеофила, такого как циклопентилмагний бромид, и восстанавливающего агента, такого как боргидрид лития (LiBH4), в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), при пониженной температуре около -20°С до 0°С, с получением соединения формул 1.1 и 1.2, где R3 такой, как определено выше, как показано в а. Спирт формулы 1.3, где PG представляет собой Bn, может быть получен из соединения формулы 1.0, где Z представляет собой OEt и P.G. представляет собой Bn, путем обработки литийалюмогидридом (LAH) в эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир (Et2O), при температуре около 0°С, как показано на b. Кроме того, соединение формулы 1.0, где Z представляет собой OEt, а P.G. представляет собой Bn или PMB, может быть превращено в альдегид формулы 1.4 путем обработки катализатором, таким как димер хлорбис(циклооктен)иридия(I) (Ir2(coe)4Cl2), и восстановителем, таким как диэтилсилан (Et2SiH2), в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан (CH2Cl2), как описано Cheng, C.; Brookhart, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 9422-9424, и показано в c. Соединения формул 1.5 и 1.6, где R3 такой, как определено выше, могут быть получены обработкой альдегида формулы 1.4 углеродным нуклеофилом, например, фенилмагнийбромидом или (E)-проп-1-ен-1-илмагнийбромидом, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при пониженной температуре от примерно -78°С до примерно 23°С, как показано в d. Смесь соединений формул 1.5 и 1.6, где R3 такой, как определено выше, могут быть окислены с получением соединения формулы 1.7, где R3 такой, как первоначально определено, путем обработки окислителем, таким как перйодинан Десс-Мартина (DMP), в растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в e. Соединения формулы 1.8, где R3 такой, как определено ранее, могут быть получены обработкой соединений формулы 1.7, где R3 такой, как ранее определено, вместе с восстановителем, таким как боргидрид цинка, полученным in situ из хлорида цинка(II) (ZnCl2) и боргидрида натрия (NaBH4), в эфирном растворителе, таком как Et2O, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в f. Соединение формулы 1.0, где PG представляет собой TIPS, могут быть обработаны восстановителем, таким как гидрид диизобутилалюминия (DIBAL), в галогенированном растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре от примерно -78°С до примерно 0°С, с получением альдегида формулы 1.9, как показано в g. Соединение формулы 1.10 может быть получено из альдегида формулы 1.9 обработкой нуклеофилом, таким как (+)-Ipc2-алилборан, в эфирном растворителе, таком как Et2O, при температуре от примерно -78°С до примерно 0°С, как показано в h.

Схема 1

[0064] Соединения формулы 2.3, где R8 такой, как первоначально определено, могут быть получены по способу, показанному на схеме 2, стадии a-b. Как показано в а, соединения формулы 2.1, где R8 такой, как первоначально определено, могут быть получены из соединений формулы 2.0, где R8 такой, как первоначально определено, путем обработки алкоксибораном, таким как пинаколборан, в присутствии никелевого катализатора, такого как бис(циклооктадиен)никель(0) (Ni(cod)2), при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С в апротонном растворителе, таком как толуол, как описано Ely, R. J.; Morken, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 2534-2535. Соединения формулы 2.3, где R8 такой, как ранее определено, могут быть получены из соединений формулы 2.1, где R8 такой, как ранее определено, путем обработки бензил (Bn) или п-метоксибензил (PMB) защищенным альдегидом, полученным из лактата, таким как соединение формулы 2.2, как показано в b.

Схема 2

[0065] Соединения формулы 3.2, где R8 такой, как первоначально определено, могут быть получены способом, показанным на схеме 3, стадии a-b. Соединения формулы 3.1, где R8 такой, как первоначально определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 3.0, где R8 такой, как первоначально определено, с алкилитиевым реагентом, таким как втор-бутиллитий, а затем алкоксибораном, таким как B-метоксидиизопинокамфеилборан, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от примерно -78°С до примерно 23°С, как описано Brown, H. C.; Jadhav, P. K.; Bhat, K. S. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1535-1538, и показано в а. Соединения формулы 3.2, где R8 такой как ранее определено, могут быть получены из соединений формулы 3.1, где R8 такой, как ранее определено, путем обработки кислотой Льюиса, такой как диэтилэфират бортрифторида, а затем альдегидом, полученным из лактата, защищенным Bn или PMB, таким как соединение формулы 2.2, при температуре от примерно -78°С до примерно 23°С, как показано в b.

Схема 3

[0066] Соединения формул 4.1, 4.2, 4.3 и 4.4, где R3 такой, как первоначально определено, могут быть получены с использованием способов, описанных на схеме 4, стадии a-f. Соединения формулы 4.1, где R3 такой, как ранее определено, и R4 представляет собой ацил, могут быть получены из соединений формулы 4,0, где R3 такой, как ранее определено, путем обработки ацилгалогенидом, таким как изобутирилхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин (TEA), и аминового катализатора, такого как N,N-диметиламинопиридин (DMAP), в галогенированном растворителе, таком как CH2Cl2, как показано в а. Соединения формулы 4.2, где R3 такой, как ранее определено, и R4 представляет собой арил, могут быть получены обработкой растворов соединений формулы 4.0, где R3 такой, как ранее определено, в растворителе, таком как толуол, с металлоорганическими соединениями, такими как бис(ацетат-O)трифенил-висмут (V) (Ph3Bi(OAc)2), в присутствии катализатора, такого как ацетат меди (II) (Cu(OAc)2), при повышенной температуре приблизительно 50°С, как показано в b. Альтернативно, арилированные продукты формулы 4.2, где R3 такой, как ранее определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 4.0, где R3 такой, как ранее определено, арилоксидом, таким как 1,3-дифторбензол, и алкоксидным основанием, таким как трет-бутоксид калия (KOt-Bu), в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ), при повышенной температуре от примерно 50°С до примерно 70°С, как показано в c. Соединения формулы 4.3, где R3 такой, как ранее определено, и R4 представляет собой алкил, могут быть получены из соединений формулы 4.0, где R3 такой, как ранее определено, обработкой основанием, таким как KOt-Bu или гидрид натрия (NaH), и электрофилом, например, алкилгалогенидом, таким как (бромметил)циклопропан, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, при повышенной температуре приблизительно 50°С, как показано в d. Соединения формулы 4.4, где R3 такой, как ранее определено, и R4 представляет собой алкенил, могут быть получены из соединений формулы 4.0, где R3 такой, как ранее определено, обработкой основанием, таким как KOt-Bu или NaH, и аллиловым электрофилом, таким как 3-бром-2-метилпроп-1-ен, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, при повышенной температуре приблизительно 50°С, как показано в e. Альтернативно, соединения формулы 4.4, где R3 такой, как ранее определено, и R4 представляет собой алкенил, могут быть получены из соединений формулы 4.0 путем обработки симметричным или смешанным аллил-карбонатом, таким как трет-бутил циклопент-2-ен-1-ил карбонат, в присутствии палладиевого катализатора, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (Pd2(dba)3), и лигандом, таким как 1,1՚-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при повышенной температуре приблизительно 65°С, как показано в f.

Схема 4

[0067] Соединения формулы 5.1, где R3 такой, как первоначально определено, но не является алкенилом, могут быть получены в соответствии со способом, описанным на схеме 5. Соединения формулы 5.0, где R3 такой, как первоначально определено, но не является алкенилом, может быть обработан палладиевым катализатором, таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPh3)4), и боронатным эфиром или бороновой кислотой, такой как фенилбороновая кислота, в присутствии основания щелочного карбоната, такого как карбонат натрия (Na2CO3), в системе смешанного растворителя, такой как водный диоксан, при повышенной температуре приблизительно 80°С, с получением соединения формулы 5.1, где R3 такой, как ранее определено, как показано в а.

Схема 5

[0068] Соединения формул 6.2, 6.4 и 6.5, где Z представляет собой метилен (CH2) или кислород (O), R4 и R8 такие, как первоначально определено, но не являются алкенилом, а R10 представляет собой алкил, могут быть получены с помощью способов, описанных на схеме 6, стадии a-f. Соединения формулы 6.1, где Z представляет собой CH2 или O и R4 и R8 такие, как первоначально определено, но не являются алкенилом, могут быть получены из соединений формулы 6.0, где Z представляет собой CH2 или O и R4 и R8 как определено, но не являются алкенилом, в стандартных условиях гидроборирования, а именно путем обработки бороводородным реагентом, таким как 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN), в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при приблизительно 23°С, и окислением полученного промежуточного соединения бора путем обработки гидроксидом натрия (NaOH) и перекисью водорода (H2О2), как показано в a. Соединения формулы 6.2, где Z, R4, R8 и R10 такие, как ранее определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 6.1, где Z, R4 и R8 такие, как ранее определено ранее, электрофилом, таким как тетрафторборат триметилоксония, в присутствии основания, такого как N,N,N՚,N՚-тетраметилнафталин-1,8-диамин (Proton Sponge®), в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в b. Альтернативно, спирты формулы 6.1, где Z, R4 и R8 такие, как ранее определено, могут быть дополнительно функционализированы обработкой защищенным азиридином, например (R)-2-бензил-1-трет-бутилазиридин-1,2-дикарбоксилатом, в присутствии кислоты Льюиса, такой как скандий(III) трифлат (Sc(OTf)3), в апротонном растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в c. Соединения формулы 6.3, где Z представляет собой CH2 или O, и R4 и R8 такие, как первоначально определено, но не являются алкенилом, могут быть получены путем воздействия на соединения формулы 6.0, где Z, R4 и R8 такие, как ранее определено, стандартных условий озонолиза/восстановления, а именно обрабатывая озоном (O3) в смеси растворителей, таких как CH2Cl2 и метанол (MeOH), при температуре приблизительно -78°С с последующим добавлением боргидрида натрия (NaBH4) и MeOH, как показано в d. Соединения формулы 6.4, где Z, R4, R8 и R10 такие, как ранее определено, могут быть получены из соединений формулы 6.3, где Z, R4 и R8 такие, как ранее определено, обработкой электрофилом, таким как тетрафторборат триметилоксония, и основанием, таким как Proton Sponge®, в апротонном растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в е. Циклопропильные соединения формулы 6.5, где Z, R4 и R8 такие, как определено ранее, могут быть получены путем обработки эфирных растворов соединений формулы 6.0, где Z, R4 и R8 такие, как ранее определено, реагентом дигалометана, таким как диизометан, в присутствии диэтил цинка (Et2Zn), при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в f.

Схема 6

[0069] Соединения формулы 7.2, где R4 и R10 такие, как первоначально определено, могут быть получены в соответствии со способами, описанными на схеме 7, стадии a-b. Соединения формулы 7.0, где R4 такой, как первоначально определено, могут быть подвергнуты условиям озонолиза, описанными на схеме 6, стадия d, с получением соединений формулы 7.1, где R4 такой, как первоначально определено, как показано в а. Соединения формулы 7.2, где R4 такой, как первоначально определено, и R10 представляет собой алкил, могут быть получены из соединений формулы 7.1, где R4 такой, как ранее определено, путем обработки основанием, таким как NaH, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, и путем гашения полученного алкоксида электрофилом, таким как пропил-4-метилбензолсульфонат, как показано в b. Дополнительно, соединения формулы 7.2, где R4 такой, как первоначально определено, и R10 представляет собой арил, могут быть получены из спиртов формулы 7.1, где R4 такой, как ранее определено, используя условия арилирования, описанные на схеме 4, стадия b, как показано в c.

Схема 7

[0070] Cоединения формулы 8.3, где R3 и R4 такие, как первоначально определено, могут быть получены в соответствии со способами, описанными на схеме 8, стадии a-d. Соединения формулы 8.3, где R3 и R4 такие, как определено ранее, но не являются алкенилом, могут быть получены обработкой соединений формулы 8.0, где R3 и R4 такие, как первоначально определено, с помощью катализатора, такого как палладий на угле (Pd/C), в присутствии газообразного водорода (H2) в полярном растворителе, таком как этилацетат (EtOAc) или MeOH, или в присутствии альтернативного источника водорода, такого как циклогексен, в полярном растворителе, таком как EtOH, как показано в а. Дополнительно, соединения формулы 8.0, где R3 такой, как ранее определено, и R4 представляет собой арилхлорид, могут быть подвергнуты модифицированным условиям гидрирования, а именно, воздействуя на раствор EtOH арилхлорида H2 в присутствии Pd/C и NEt3 с получением соединений формулы 8.3, где R3 и R4 такие, как первоначально определено, но R3 не является алкенилом, как показано в b. Соединения формулы 8.3, где R3 и R4 такие, как первоначально определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 8.1, где R3 и R4 такие, как первоначально определено, окислителем, таким как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ), в смеси растворителей, таких как водный CH2Cl2, как указано в c. Соединения формулы 8.3, где R3 и R4 такие, как первоначально определено, также могут быть получены обработкой соединений формулы 8.2, где R3 и R4 такие, как первоначально определено, источником фтора, таким как тетра-N-бутил аммоний фторид (TBAF), в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в d.

Схема 8

[0071] Соединения формулы 9.3, где R3 такой, как первоначально определено, но не является алкенилом, могут быть получены в соответствии со способами, описанными на схеме 9, стадии a-c. Как указано в а, соединение формулы 9.0 может быть обработано восстановителем, таким как LiBH4, и углеродным нуклеофилом, например, реагентом Гриньяра, таким как изо-пропилмагний хлорид, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от примерно -10°С до примерно 0°С, с получением соединения формулы 9.1, где R3 такой, как первоначально определено. Соединения формулы 9.2, где R3 такой, как первоначально определено, могут быть получены из соединений формулы 9.1, где R3 такой, как первоначально определено, обработкой основанием, таким как KOt-Bu, и гашением полученного алкоксидного аниона с помощью электрофила, такого как 1-хлор-3-фторбензол, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, как показано в b. Соединения формулы 9.3, где R3 такой, как первоначально определено, могут быть получены из соединений формулы 9.2, где R3 такой, как первоначально определено, с использованием методики, описанной на схеме 8, стадия b, как показано в c.

Схема 9

[0072] Соединения формулы 10.2 и 10.3, где R2 и R3 такие, как первоначально определено, могут быть получены с использованием способов, описанных на схеме 10, стадии a-d. Соединения формулы 9.3, где R3 такой, как первоначально определено, могут быть обработаны водным раствором кислоты, таким как 1 нормальный (н) хлористый водород (HCl), с получением диолов формулы 10.0, где R3 такой, как первоначально определено, как показано в a. Соединения формулы 10.1, где R3 такой, как первоначально определено, могут быть получены из соединений формулы 10.0, где R3 такой, как первоначально определено, обработкой окислителем, таким как перйодат натрия (NaIO4), в галогенированном растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре приблизительно 23°С, как показано в b. Альдегиды формулы 10.1, где R3 такой, как первоначально определено, могут быть обработаны восстановителем, таким как NaBH4, в растворителе, таком как MeOH, при температуре приблизительно 23°С, с получением спиртов формулы 10.2, где R2 и R12 представляют собой водород, и R3 такой, как ранее определено, как показано в c. Дополнительно, альдегиды формулы 10.1, где R3 такой, как первоначально определено, могут быть обработаны углеродным нуклеофилом, например реактивом Гриньяра, таким как этилмагнийбромид (EtMgBr), в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре приблизительно -78°С, с получением соединения формулы 10.3, где R2 и R3 такие, как первоначально определено, и R12 представляет собой водород, как показано в d.

Схема 10

[0073] Соединения формулы 11.2, где R2, R3 и R12 такие, как первоначально определено, могут быть получены в соответствии со способами, описанными на схеме 11, стадии a-c. Как показано в а, ацетали формулы 9.3, где R3 такой, как первоначально определено, могут быть обработаны окислителем, таким как ортоперйодная кислота, в системе смешанного растворителя, такого как ацетонитрил (CH3CN), тетрахлорид углерод (CCl4) и вода (H2O), а затем вторым окислителем, таким как трихлорид рутения (RuCl3), с получением карбоновых кислот формулы 11.0, где R3 такой, как первоначально определено. Соединения формулы 11.0, где R3 такой, как ранее определено, могут быть обработаны триметилсилил диазометаном в смеси растворителей, такой как ТГФ, бензол и МеОН, с получением сложных эфиров формулы 11.1, где R3 такой, как ранее определено, как показано в b. Соединения формулы 11.2, где R2, R3 и R12 такие, как ранее определено, могут быть получены из сложных эфиров формулы 11.1, где R3 такой, как ранее определено, обработкой углеродным нуклеофилом, например реактивом Гриньяра, таким как метилмагнийбромид (MeMgBr), в смеси эфирных растворителей, таких как ТГФ и Et2O, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в c.

Схема 11

[0074] Соединения формулы 12.2, где R1, R2, R3, R4, R11 и R12 такие, как первоначально определено, могут быть получены в соответствии со способом, описанным на схеме 12. Спирты формулы 12.0, где R2, R3, R4 и R12 такие, как первоначально определено, могут быть обработаны соединениями формулы 12.1, где R1 и R11 такие, как первоначально определено, реагентом присоединения, таким как гидрохлорид 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина (EDC) или карбодиимид на полимерной основе (PS-CDI), и катализатор, такой как DMAP, в галогенированном растворителе, таком как CH2Cl2, с получением соединений формулы 12.2, где R1, R2, R3, R4, R11 и R12 такие, как ранее определено, как показано в а.

Схема 12

[0075] Соединения формулы 13.3, где R1, R4 и R11 такие, как первоначально определено, и R8 представляет собой алкил, могут быть получены в соответствии со способами, описанными на схеме 13, стадии а. Как показано в а, соединения формулы 13.1, где R1, R4 и R11 такие, как первоначально определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 13.0, где R1, R4 и R11 такие, как первоначально определено, ди-трет-бутилдикарбонатом (BOC2O) и DMAP в апротонном растворителе, таком как CH3CN, при температуре около 23°C. Соединения формулы 13.2, где R1, R4 и R11 такие, как первоначально определено, могут быть получены из соединений формулы 13.1, где R1, R4 и R11 такие, как ранее определено, используя условия озонолиза, как описано на схеме 6, стадия d, как показано в b. Соединения формулы 13.3, где R1, R4, R8 и R11 такие, как ранее определено, могут быть получены из соединений формулы 13.2, где R1, R4 и R11 такие, как ранее определено, с использованием методики, описанной на схеме 6, стадия b, как показано в c.

Схема 13

[0076] Соединения формулы 14.7, где R1, R2, R3, R4, R6, R11 и R12 такие, как первоначально определено, могут быть получены в соответствии со способами, описанными на схеме 14, стадии a-e. Соединения формулы 14.0, где R1, R2, R3, R4, R11 и R12 такие, как первоначально определено, но не являются алкенилом, могут быть обработаны кислотой, такой как 4н раствор HCl в диоксане, в галогенированном растворителе, таком как CH2Cl2, с получением соединений формулы 14.2, где R1, R2, R3, R4, R11 и R12 такие, как первоначально определено, но не являются алкенилом, как показано в а. Соединения формулы 14.3, где R1, R2, R3, R4, R11 и R12 такие, как первоначально определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 14.0, где R1, R2, R3, R4, R11 и R12 такие, как первоначально определено, кислотой, такой как 2,2,2-трифторуксусная кислота, в галогенированном растворителе, таком как CH2Cl2, как показано в b. Соединения формулы 14.4, где R1, R2, R3, R4, R11 и R12 такие, как первоначально определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 14.0, где R1, R2, R3, R4, R11 и R12 такие, как первоначально определено, с реагентом, таким как триметилсилил трифторметансульфонат (TMSOTf), и аминовым основанием, таким как 2,6-лутидин, в галогенированном растворителе, таком как CH2Cl2, как показано в c. Соединения формулы 14.5, где R1, R2, R3, R4, R11 и R12 такие, как ранее определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 14.1, где R1, R2, R3, R4, R11 и R12 такие, как первоначально определено, основанием амина, таким как морфолин, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, как показано в d. Соединения формул 14.2, 14.3, 14.4 и 14.5, где R1, R2, R3, R4, R11 и R12 такие, как первоначально определено, могут быть обработаны соединениями формулы 14.6, где R6 такой, как первоначально определено, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и пептидным реагентом присоединения, таким как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (PyBOP) или гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N՚,N՚-тетраметилурония (HATU), в галогенированном растворителе, таком как CH2Cl2, с получением соединений формулы 14.7, где R1, R2, R3, R4, R6, R11 и R12 такие, как ранее определено, как показано в e.

Схема 14

[0077] Соединения формулы 15.1, где R1, R2, R3, R6, R11 и R12 такие, как первоначально определено, но не являются алкенилом, а R8 такой, как первоначально определено, но не является алкенилом или хлором, могут быть получены в соответствии со способом, описанным на схеме 15. Соединения формулы 15,0, где R1, R2, R3, R6, R8, R11 и R12 такие, как первоначально определено, могут быть подвергнуты условиям гидрирования, описанным на схеме 8 на стадии b, с получением соединений формулы 15.1, где R1, R2, R3, R6, R8, R11 и R12 такие, как определено выше, как показано в a.

Схема 15

[0078] Соединения формулы 16.1, где R1, R2, R3, R4, R6, R7, R11 и R12 такие, как первоначально определено, могут быть получены в соответствии со способом, описанным на схеме 16. Соединения формулы 16.0, где R1, R2, R3, R4, R6, R11 и R12 такие, как ранее определено, могут быть обработаны подходящим алкилгалогенидом вместе или без реагента, такого как йодид натрия (NaI), и щелочным карбонатным основанием, таким как Na2CO3 или карбонат калия (K2CO3), в растворителе, таком как ацетон, или путем обработки ацилгалогенидом в присутствии основания амина, такого как пиридин, NEt3, DMAP или их смеси в апротонном растворителе, таком как CH2Cl2, с получением соединений формулы 16.1, где R1, R2, R3, R4, R6, R7, R11 и R12 такие, как ранее определено, как показано в a.

Схема 16

ПРИМЕРЫ

[0079] Пример 1A: получение (2S,3R)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ола и (2S,3S)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ола.

[0080] К раствору пентан-3-илмагнийбромида (77,0 миллилитров (мл), 154 миллимоль (ммоль)) и боргидрида лития (LiBH4; 49,9 мл, 100 ммоль, 2 моль (M) в ТГФ) в ТГФ (400 мл) при -5°С по каплям добавляли чистый (S)-этил 2-(бензилокси)пропаноат (16,0 грамм (г), 77,0 ммоль) посредством шприцевого насоса в течение приблизительно 1 часа (ч), со скоростью, при которой внутренняя температура поддерживалась ниже -3°С. Реакционный сосуд оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, и реакционную смесь гасили, медленно добавляя смесь в воду (H2O, 300 мл) в течение 30 минут (мин). Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (Et2O; 300 мл), фазы разделяли, и водную (водн.) фазу экстрагировали Et2O (2×100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным (насыщ.) водн. хлоридом натрия (NaCl, насыщенный солевой раствор; 300 мл), сушили над сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель (SiO2), 0→15% этилацетат (EtOAc) в гексане) с получением соединений, указанных в заголовке (9,61 г, 53% и 3,46 г, 19%, соответственно) в виде бесцветного масла:

[0081] основной: ИК (тонкая пленка) 3471, 3031, 2962, 2932, 2874, 1454, 1382 см-1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,26 (м, 5H), 4,60 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,51 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,68 (ддд, J=7,4, 3,6, 2,7 Гц, 1H), 3,63 (квд, J=6,2, 3,7 Гц, 1H), 2,05 (д, J=2,8 Гц, 1H), 1,65 (д кв., J=9,9, 7,4 Гц, 1H), 1,44-1,34 (м, 2H), 1,36-1,18 (м, 2H), 1,18 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,84 (т, J=7,4 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 138,53, 128,41, 127,63, 127,60, 75,65, 73,56, 70,50, 41,34, 20,59, 20,51, 13,13, 10,44, 10,29;

[0082] побочный: ИК (тонкая пленка) 3472, 3031, 2961, 2932, 2874, 1497, 1454, 1376 см-1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,32 (м, 4H), 7,32-7,26 (м, 1H), 4,68 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,44 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,66-3,54 (м, 1H), 3,43 (дт, J=6,8, 3,8 Гц, 1H), 2,43 (дд, J=4,0, 0,8 Гц, 1H), 1,54-1,36 (м, 3H), 1,36-1,23 (м, 2H), 1,19 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,89 (т, J=7,3 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 138,40, 128,46, 127,79, 127,73, 76,67, 76,07, 70,99, 42,65, 22,73, 20,79, 15,78, 11,98, 11,65.

[0083] Пример 1B, стадия 1: получение (S)-2-((4-метоксибензил)окси)пропаналя.

[0084] К раствору (S)-этил 2-((4-метоксибензил)окси)пропаноата (5,00 г, 21,0 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) при 0°С добавляли димер хлорбис(циклооктен)иридия(I) (Ir2Cl2(coe)4; 94,0 миллиграмм (мг), 0,105 ммоль), а затем диэтилсилан (Et2SiH2; 4,08 мл, 31,5 ммоль) в течение 10 минут. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, охлаждали до 0°С, и гасили, добавляя 1 нормальный (н) водн. Хлористый водород (HCl; 12 мл). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Фазы разделяли и водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (3×30 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия (Na2SO4), фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 2→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (4,27 г, 100%) в виде желтого масла: ИК (тонкая пленка) 2934, 2837, 2865, 1731, 1512 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,35-7,21 (м, 2H), 6,95-6,79 (м, 2H), 4,63-4,40 (м, 2H), 3,94-3,76 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 203,58, 159,54, 129,65, 129,37, 113,98, 79,14, 71,75, 55,30, 15,34.

[0085] Пример 1B, стадия 2: получение (1S,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-фенилпропан-1-ола.

[0086] К раствору (S)-2-((4-метоксибензил)окси)пропаналя (3,38 г, 17,4 ммоль) в Et2O (58 мл) при -78°С по каплям добавляли фенилмагнийбромид (34,8 мл, 34,8 ммоль, 1 M в ТГФ), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи и гасили, добавляя насыщ. водн. хлорид аммония (NH4Cl). Смесь распределяли между H2O и EtOAc, фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 2→50% ацетон в гексане) с получением неразделяемой смеси диастереомеров (о.д. SS:RS 3:1) указанного в заголовке соединения (3,29 г, 66%) в виде желтого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3; основной) δ 7,37-7,25 (м, 7H), 6,89 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,62 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,44 (дд, J=7,8, 2,1 Гц, 1H), 4,41 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,60 (д кв., J=7,8, 6,2 Гц, 1H), 3,21 (д, J=2,1 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,2 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,34, 140,56, 130,21, 129,46, 128,31, 127,25, 126,31, 113,93, 79,66, 78,32, 70,92, 55,30, 15,56; ESIMS m/z 295 (([M+Na]+)).

[0087] Пример 1B, стадия 3: получение (S,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-она.

[0088] К раствору (2S)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-ола (1,3 г, 6,30 ммоль) и бикарбоната натрия (NaHCO3; 0,582 г, 6,93 ммоль) в CH2Cl2 (25,2 мл) при 0°С добавляли перйодинат Десс-Мартина (DMP; 2,94 г, 6,93 ммоль), и реакционную смесь отставляли от холодной бани, перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и гасили, добавляя насыщ. водн. тиосульфат натрия (Na2S2O3; 10 мл). Смесь разбавляли CH2Cl2 (10 мл), и двухфазный раствор энергично перемешивали в течение 15 мин, разбавляли H2O (10 мл), и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (2×15 мл), и объединенные органические фазы последовательно промывали насыщ. водн. NaHCO3 (10 мл), H2O (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→50% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (480 мг, 37%) и (S,Z)-2-((4-метоксибензил)окси)гекс-4-ен-3-она, последний растворяли в CH2Cl2 (5 мл) и перемешивали в присутствии DABCO (10 мг) в течение 18 ч с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (400 мг, 31%): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,26 (м, 5H), 7,08 (д кв., J=15,6, 6,9 Гц, 1H), 6,55 (д кв., J=15,6, 1,7 Гц, 1H), 4,57 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,43 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,05 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 1,93 (дд, J=6,9, 1,7 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 201,11, 144,70, 137,66, 128,45, 127,84, 126,07, 80,00, 71,76, 18,56, 18,00; ESIMS m/z 205 (([M+H]+)).

[0089] Пример 1B, стадия 4: получение (2S,3R,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-ола.

[0090] К раствору NaBH4 (445 мг, 11,8 ммоль) в Et2O (15,7 мл) при 0°С добавляли хлорид цинка(II) (ZnCl2; 5,90 мл, 5,87 ммоль, 1 M в Et2O), и смесь отставляли от холодной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, обрабатывали каплями раствором (S,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-она (800 мг, 3,92 ммоль) в Et2O (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляли ТГФ (5 мл), и перемешивание продолжали еще 1 ч, и затем гасили, осторожно добавляли насыщ. водн. NH4Cl (25 мл). Фазы разделяли и водн. фазу экстрагировали Et2O (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали, и сырой остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→35% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (620 мг, 77%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,24 (м, 5H), 5,80-5,66 (м, 1H), 5,55-5,43 (м, 1H), 4,63 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,53 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,20-4,12 (м, 1H), 3,57 (квд, J=6,4, 3,4 Гц, 1H), 2,28-2,22 (м, 1H), 1,75-1,68 (м, 3H), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 138,54, 129,43, 128,68, 128,42, 127,64, 77,76, 74,62, 70,86, 17,91, 14,20; ESIMS m/z 229 (([M+Na]+)).

[0091] Пример 1C, стадия 1: получение (S)-2-((триизопропилсилил)окси)пропаналя.

[0092] К раствору (S)-этил 2-((триизопропилсилил)окси)пропаноата (20,5 г, 74,7 ммоль) в CH2Cl2 (373 мл) при -78°С в течение 4 ч добавляли раствор диизопропилалюмогидрида (DIBAL; 149 мл, 149 ммоль, 1 M в CH2Cl2), и реакционную смесь перемешивали при -78°С еще 30 мин, гасили EtOAc (75 мл), и нагревали до 0°С. Гетерогенную смесь обрабатывали водн. тартратом натрия (~200 мл), и смесь нагревали до комнатной температуры и энергично перемешивали в течение ночи. Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (2×150 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали до масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→10% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (12,64 г, 70%) в виде прозрачного бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,66 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,18 (квд, J=6,8, 1,7 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,07 (тд, J=5,6, 5,0, 3,2 Гц, 21H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 204,58, 73,82, 18,95, 17,89, 12,14; EIMS m/z 187 [M-изо-Pr]+.

[0093] Пример 1C, стадия 2: получение (2S,3R)-2-((триизопропилсилил)окси)гекс-5-ен-3-ола.

[0094] К раствору (+)-Ipc2-аллилборана (25,0 мл, 25,0 ммоль, 1 M в пентане) в Et2O (100 мл) при -78°С добавляли раствор (S)-2-((триизопропилсилил)окси)пропаналя (4,61 г, 20,0 ммоль) в Et2O (60 мл) в течение 1,5 ч, и реакционную смесь перемешивали при -78°С еще 1,5 ч, обрабатывали MeOH (50 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Смесь обрабатывали буфером pH 7 (70 мл), нагревали до 0°С, и обрабатывали 30% водн. H2O2 (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч, давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 ч. Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали Et2O (3×100 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до бесцветного масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→15% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (5,00 г, 87%) в виде прозрачного слегка окрашенного в розовый цвет масла: ИК (чистого) 3480, 2943, 2866, 1463, 1067, 881 см-1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,85 (ддт, J=17,2, 10,2, 7,0 Гц, 1H), 5,22-4,97 (м, 2H), 3,93 (квд, J=6,2, 3,3 Гц, 1H), 3,70 (ддт, J=8,3, 5,7, 2,9 Гц, 1H), 2,34 (д, J=2,6 Гц, 1H), 2,30-2,09 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,12-1,03 (м, 21H); HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) вычислено для C15H33O2Si, 274,2270; найдено, 274,2274.

[0095] Пример 1D: получение (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола.

[0096] К раствору LAH (48,0 мл, 24,0 ммоль, 0,5M в Et2O) при 0°С добавляли (S)-этил 2-(бензилокси)пропаноат (5,00 г, 24,0 ммоль), по каплям в течение 10 минут, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, медленно гасили, последовательно добавляя H2O (900 мкл), 1н NaOH (900 мкл) и воду (2,7 мл). Полученную взвесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, обрабатывали Na2SO4, и смесь фильтровали через Целит®. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (4,00 г, 24,1 ммоль, 100%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41-7,26 (м, 5H), 4,65 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,74-3,56 (м, 2H), 3,49 (ддд, J=11,5, 7,0, 4,6 Гц, 1H), 2,21 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1H), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 138,46, 128,48, 127,75, 127,73, 75,57, 70,82, 66,36, 15,89; EIMS m/z 166.

[0097] Пример 1E: получение (1S,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-ола и (1R,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-ола.

[0098] К раствору тиофен-2-иллития (4,00 мл, 4,00 ммоль, 1 M в ТГФ) и боргидрида лития (LiBH4; 1,30 мл, 2,60 ммоль, 2 M в ТГФ) в ТГФ (10 мл) при -10°С по каплям добавляли чистый (S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-(пирролидин-1-ил)пропан-1-он (0,527 г, 2,00 ммоль) (касательно получения см.: Pellicena, M.; Solsona, J. G.; Romea, P.; Urpi, F. Tetrahedron 2012, 68, 10338.) посредством шприцевого насоса в течение приблизительно 1 ч, со скоростью, при которой внутренняя температура поддерживалась ниже -5°С. Реакционный сосуд оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, и реакционную смесь гасили, добавляя насыщ. водн. NH4Cl. Водн. фазу экстрагировали Et2O (3×). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 2→10% ацетон в гексане) с получением указанных в заголовке соединений (0,231 г, 41%, и 0,175 г, 31%, соответственно) в виде бесцветных масел:

[0099] основной: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,32-7,21 (м, 3H), 7,05-6,93 (м, 2H), 6,94-6,83 (м, 2H), 5,03 (т, J=4,2 Гц, 1H), 4,61 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,88-3,73 (м, 1H), 2,59 (д, J=4,4 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,3 Гц, 3H); ESIMS m/z 579 ([2M+Na]+).

[00100] побочный: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,34-7,22 (м, 3H), 7,06-6,92 (м, 2H), 6,95-6,84 (м, 2H), 4,73 (дд, J=7,3, 2,7 Гц, 1H), 4,63 (д, J=10,9 Гц, 1H), 4,44 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,67 (д кв., J=7,3, 6,2 Гц, 1H), 3,29 (д, J=2,8 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,1 Гц, 3H); ESIMS m/z 579 ([2M+Na]+).

[00101] Пример 2: получение (2S,3R,4S)-4-бензил-2-(бензилокси)гекс-5-ен-3-ола.

[00102] В круглодонную колбу добавляли бис(циклооктадиен)никель (0) (Ni(cod)2; 0,168 г, 0,609 ммоль) и трициклогексилфосфин (P(C6H11)3; 0,213 г, 0,761 ммоль), в инертной атмосфере (газообразный азот (N2) стерильной камеры), и колбу закрывали крышкой и вынимали из стерильной камеры. Смесь разбавляли толуолом (22 мл) и при комнатной температуре добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (6,63 мл, 45,7 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и обрабатывали чистым (E)-бута-1,3-диен-1-илбензолом (4,76 г, 36,5 ммоль) по каплям в течение 10 минут. Смесь убирали от ледяной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, охлаждали до -78°С на бане сухой лед/ацетон и обрабатывали (S)-2-(бензилокси)пропаналем (5,00 г, 30,5 ммоль), а затем BF3·OEt2 (0,376 мл, 3,05 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и гасили, обрабатывая MeOH (5 мл). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→50% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (8,95 г, 99%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,30 (м, 3H), 7,32-7,25 (м, 1H), 7,25-7,21 (м, 2H), 7,20-7,11 (м, 4H), 5,45 (ддд, J=17,2, 10,3, 9,5 Гц, 1H), 4,93 (дд, J=10,3, 1,8 Гц, 1H), 4,79 (ддд, J=17,2, 1,9, 0,7 Гц, 1H), 4,55 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,46 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,76 (ддд, J=9,2, 3,2, 2,2 Гц, 1H), 3,56 (квд, J=6,3, 3,1 Гц, 1H), 3,19 (дд, J=13,3, 3,5 Гц, 1H), 2,58 (дд, J=13,4, 9,3 Гц, 1H), 2,39 (дт, J=9,2, 3,4 Гц, 1H), 2,37 (д, J=2,3 Гц, 1H), 1,17 (д, J=6,3 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 139,92, 138,48, 137,37, 129,81, 128,46, 127,94, 127,70, 127,66, 125,76, 117,21, 76,22, 73,78, 70,56, 48,44, 37,63, 12,21; ESIMS m/z 319 (([M+Na]+)).

[00103] Пример 3: получение (2S,3S,4S)-2-(бензилокси)-4-феноксигекс-5-ен-3-ола.

[00104] К раствору 3-пропоксипроп-1-ена (5,77 г, 57,6 ммоль) в ТГФ (87 мл) при -78°С медленно добавляли раствор втор-бутиллития (втор-BuLi; 37,4 мл, 52,4 ммоль, 1,4 M в циклогексане), и полученный раствор перемешивали в течение 40 мин при -78°С, обрабатывали метоксибис((2S,3R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)бораном (16,57 г, 52,4 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение дополнительных 2,5 ч. Реакционную смесь нагревали до 0°С и гасили при 0°С, медленно добавляя водн. 1 н гидроксид натрия (NaOH; 63 мл), а затем 30% водн. перекись водорода (H2O2; 21 мл). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали Et2O (3×), и объединенные органические экстракты промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Полученное сырое масло очищали дистилляцией в приборе Kugelrohr (температура (T)=60°С, 0,4-0,6 миллиметров (мм) рт. ст.) с получением указанного в заголовке соединения (10,6 г, 77%) в виде слегка желтого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37-7,33 (м, 4H), 7,32-7,26 (м, 1H), 5,76 (ддд, J=17,2, 10,4, 7,5 Гц, 1H), 5,28 (ддд, J=8,9, 1,8, 0,9 Гц, 1H), 5,28-5,22 (м, 1H), 4,61 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,83 (ддт, J=7,5, 4,5, 0,9 Гц, 1H), 3,58 (p, J=6,1 Гц, 1H), 3,53-3,43 (м, 2H), 3,18 (дт, J=9,1, 6,6 Гц, 1H), 2,42 (д, J=5,8 Гц, 1H), 1,62-1,45 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 138,59, 135,88, 128,34, 127,77, 127,54, 118,33, 80,16, 76,18, 74,70, 70,69, 70,47, 23,01, 15,25, 10,70; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) вычислено для C16H25O3, 265,1798; найдено, 265,1793.

[00105] Пример 4A: получение (S)-2-(бензилокси)пропилизобутирата.

[00106] К раствору (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (500 мг, 3,01 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл) добавляли триэтиламин (NEt3; 839 микролитров (мкл), 6,02 ммоль), DMAP (36,7 мг, 0,301 ммоль) и изобутирил хлорид (473 мкл, 4,51 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в водн. 1н HCl (20 мл), фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (2×20 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением желтого масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (687 мг, 97%) в виде прозрачного бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37-7,26 (м, 5H), 4,61 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,58 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,18-4,04 (м, 2H), 3,76 (пд, J=6,3, 4,6 Гц, 1H), 2,58 (п, J=7,0 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,19 (д, J=2,3 Гц, 3H), 1,17 (д, J=2,3 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 176,98, 138,51, 128,37, 127,60, 127,58, 72,71, 71,04, 67,16, 34,00, 19,01, 18,99, 16,99; ESIMS m/z 237 (([M+H]+)).

[00107] Пример 4B: получение 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-винилпентил)-4-фторбензола.

[00108] К раствору (2S,3R,4S)-2-(бензилокси)-4-(4-фторбензил)гекс-5-ен-3-ола (3 г, 9,54 ммоль) в безводном толуоле (48 мл) добавляли N-циклогексил-N-метилциклогексанамин (3,04 мл, 14,3 ммоль), Ph3Bi(OAc)2 (7,73 г, 14,3 ммоль) и диацетат меди (Cu(OAc)2; 0,347 г, 1,91 ммоль). Полученную суспензию синего цвета нагревали и перемешивали при 50°С в течение 15 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой из Целита® и упаривали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 1→5% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (2,77 г, 74%) в виде прозрачного бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,18 (м, 7H), 7,09-6,99 (м, 2H), 6,996,84 (м, 5H), 5,62 (дт, J=17,2, 9,7 Гц, 1H), 4,96 (дд, J=10,3, 1,7 Гц, 1H), 4,83 (д, J=17,2 Гц, 1H), 4,61 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,44 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,32 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,82 (p, J=6,1 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=13,5, 4,1 Гц, 1H), 2,71 (дт, J=9,7, 5,0 Гц, 1H), 2,57 (дд, J=13,3, 9,8 Гц, 1H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 3H); 13С ЯМР (151 МГц, CDCl3) δ 162,06, 160,45, 159,51, 138,48, 138,05, 135,87, 135,85, 130,84, 130,79, 129,44, 128,35, 127,67, 127,55, 120,92, 117,28, 116,31, 114,82, 114,68, 82,38, 75,70, 70,67, 48,55, 35,96, 15,11; ESIMS m/z 413 (([M+Na]+)).

[00109] Пример 4C: получение 1-((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропокси)-3-хлорбензола.

[00110] К суспензии трет-бутоксида калия (KOt-Bu; 314 мг, 2,80 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (ДМФ; 2 мл) при комнатной температуре добавляли (1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропан-1-ол (469 мг, 2,00 ммоль), и полученный оранжевый раствор перемешивали в течение 5 мин, обрабатывали 1-хлор-3-фторбензолом (643 мкл, 6,00 ммоль) и нагревали до и перемешивали при 60°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь гасили ледяной уксусной кислотой (HOAc; 300 мкл), разбавляли гексаном (2 мл), и полученную суспензию очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 2→8% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (637 мг, 92%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3065, 2949, 2866, 1590, 1474, 1452 см-1; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,30 (м, 2H), 7,29-7,26 (м, 3H), 7,14 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,05 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 2H), 4,61 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,49 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=7,4, 3,7 Гц, 1H), 3,70 (квд, J=6,3, 3,7 Гц, 1H), 2,30-2,12 (м, 1H), 1,851,74 (м, 1H), 1,71-1,64 (м, 1H), 1,66-1,46 (м, 4H), 1,45-1,35 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,23-1,15 (м, 1H); 13С ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 160,99, 138,48, 134,62, 130,03, 128,33, 127,51, 127,48, 120,72, 116,88, 114,73, 85,07, 76,56, 70,85, 42,16, 29,40, 28,98, 25,46, 25,12, 14,78.

[00111] Пример 4D: получение 4-((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-(циклопропилметокси)-пропил)-1,1՚-бифенила.

[00112] К раствору (1R,2S)-1-([1,1՚-бифенил]-4-ил)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (272 мг, 0,854 ммоль) в безводном ДМФ (2,8 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (NaH; 59,8 мг, 1,50 ммоль, 60 масс.% в минеральном масле), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Смесь отставляли с ледяной бани, перемешивали в течение дополнительных 15 мин, снова охлаждали до 0°С и обрабатывали (бромметил)циклопропаном (84 мкл, 0,854 ммоль). Через 10 мин реакционный сосуд отставляли с ледяной бани, и смесь нагревали до и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасили, добавляя H2O, а затем перемешивали в течение 10 мин, и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали Et2O (3×), и объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (251 мг, 79%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64-7,60 (м, 2H), 7,57 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,48-7,32 (м, 5H), 7,24-7,19 (м, 3H), 7,10-7,06 (м, 2H), 4,46 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,30 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,27 (д, J=6,4 Гц, 1H), 3,64 (p, J=6,2 Гц, 1H), 3,28-3,20 (м, 2H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,12-1,01 (м, 1H), 0,56-0,45 (м, 2H), 0,22-0,10 (м, 2H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 141,03, 140,33, 139,54, 138,60, 128,75, 128,18, 128,14, 127,67, 127,30, 127,18, 127,06, 126,73, 84,36, 78,56, 73,75, 71,47, 16,71, 10,74, 3,18, 2,83; ESIMS m/z 395 (([M+Na]+)).

[00113] Пример 4E: получение (S)-(((1-(трет-бутокси)пропан-2-ил)окси)метил)бензола.

[00114] К раствору (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (300 мг, 1,80 ммоль) в безводном CH2Cl2 (9,0 мл) при комнатной температуре добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (Boc2O; 985 мг, 4,51 ммоль) и трифторметансульфонат скандия (Sc(OTf)3; 89 мг, 0,180 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь обрабатывали дополнительным количеством Boc2O (400 мг), и смесь нагревали до и перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 2→12% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (223 мг, 56%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,29 (м, 4H), 7,29-7,23 (м, 1H), 4,63 (с, 2H), 3,64 (г, J=6,2 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=9,2, 5,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=9,2, 5,6 Гц, 1H), 1,23-1,16 (м, 12H); 13С ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 139,13, 128,26, 127,61, 127,33, 74,56, 72,84, 71,21, 66,08, 27,52, 17,70; ESIMS m/z 245 (([M+Na]+)).

[00115] Пример 4F: получение ((((1R,2S)-1-циклопентил-1-((2-метилаллил)окси)пропан-2-ил)окси)метил)бензола.

[00116] К суспензии KOt-Bu (314 мг, 2,80 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) добавляли (1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропан-1-ол (469 мг, 2,00 ммоль). Полученный оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, обрабатывали 3-бром-2-метилпроп-1-еном (605 мкл, 6,00 ммоль) и нагревали до и перемешивали при 60°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь гасили ледяной HOAc (300 мкл), разбавляли гексаном (2 мл), и полученную суспензию очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 2→8% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (476 мг, 83%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3066, 2947, 2865, 1726, 1656, 1452 см-1; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,34 (д, J=4,3 Гц, 4H), 7,31-7,23 (м, 1H), 4,98 (дт, J=2,3, 1,2 Гц, 1H), 4,85-4,78 (м, 1H), 4,58 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,52 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,23 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,96 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,58 (квд, J=6,4, 2,7 Гц, 1H), 3,32 (дд, J=8,1, 2,6 Гц, 1H), 2,01-1,88 (м, 1H), 1,88-1,79 (м, 1H), 1,76 (д, J=1,3 Гц, 3H), 1,66-1,57 (м, 3H), 1,54-1,45 (м, 2H), 1,44-1,35 (м, 1H), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,20-1,12 (м, 1H); 13С ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 143,21, 139,04, 128,29, 127,38, 127,33, 111,68, 85,41, 77,83, 76,21, 70,61, 42,49, 29,89, 29,64, 25,44, 25,21, 19,90, 14,25.

[00117] Пример 4G: получение ((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-метоксипропил)адамантана.

[00118] К раствору (1R,2S)-1-(адамантан-1-ил)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (0,550 г, 1,831 ммоль) в CH2Cl2 (7,32 мл) при 0°С добавляли протонную губку Proton Sponge® (0,785 г, 3,66 ммоль) и тетрафторборат триметилоксония (0,406 г, 2,75 ммоль), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Добавляли дополнительное эквивалентное количество Proton Sponge® и тетрафторбората триметилоксония, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщ. NaHCO3, фазы разделяли, и продукты экстрагировали из водной фазы CH2Cl2 (2×). Объединенные органические фазы промывали 1н NaHSO4 (2×), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографией (SiO2, 0→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (501 мг, 87%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 2899,51, 1451,42, 1105,09, 1091,88 см-1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,31 (м, 5H), 4,53 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,47 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,73 (квд, J=6,2, 2,2 Гц, 1H), 3,50 (с, 3H), 2,84 (д, J=2,3 Гц, 1H), 2,03-1,85 (д, J=3,4 Гц, 3H), 1,81-1,47 (м, 12H), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 138,99, 128,30, 127,48, 127,35, 91,85, 75,25, 70,22, 61,34, 38,89, 37,27, 37,18, 28,40, 15,91; HRMS-ESI m/z (([M+Na]+)) вычислено для C21H30NaO2, 337,2138; найдено, 337,2143.

[00119] Пример 4H: получение ((((2S)-1-(циклопент-2-ен-1-илокси)пропан-2-ил)окси)-метил)бензола.

[00120] К раствору (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (300 мг, 1,81 ммоль), DPPF (100 мг, 0,180 ммоль) и Pd2(dba)3 (83 мг, 0,090 ммоль) в безводном ТГФ (9 мл) при 65°С добавляли трет-бутил циклопент-2-ен-1-ил карбонат (665 мг, 3,61 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 7 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 1→16% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (192 мг, 0,826 ммоль, 45,7%) в виде светло-желтого масла. Данные 1Н ЯМР и 13С ЯМР показывали, что продуктом являлась смесь 1:1 диастереомеров, как показано дополнительными сигналами углерода, представленных в спектре 13C: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42-7,30 (м, 4H), 7,30-7,19 (м, 1H), 6,01 (дтд, J=5,6, 2,2, 1,1 Гц, 1H), 5,91-5,81 (м, 1H), 4,70-4,53 (м, 3H), 3,78-3,64 (м, 1H), 3,54 (ддд, J=11,3, 9,9, 5,8 Гц, 1H), 3,41 (ддд, J=9,8, 7,4, 5,1 Гц, 1H), 2,56-2,42 (м, 1H), 2,32-2,20 (м, 1H), 2,20-2,07 (м, 1H), 1,86-1,72 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,3 Гц, 3H); 13С ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 139,02, 135,64, 135,60, 130,86, 130,78, 128,28, 127,61, 127,60, 127,37, 85,27, 74,24, 74,22, 72,52, 72,46, 71,17, 31,10, 31,09, 29,66, 29,60, 17,56, 17,54; ESIMS m/z 255,3 (([M+Na]+)).

[00121] Пример 5: получение 3-(((2S,3R)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ил)окси)-1,1՚-бифенила.

[00122] Смесь 1-(((2S,3R)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ил)окси)-3-бромбензола (555 мг, 1,418 ммоль), карбоната натрия (Na2CO3; 451 мг, 4,25 ммоль) и фенилборной кислоты (501 мг, 4,11 ммоль) в диоксане (5,3 мл) и H2O (1,8 мл) деоксигенировали в слабом вакууме и снова заполняли N2 (3×), и дегазированную смесь обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh3)4; 164 мг, 0,142 ммоль). Процедуру дегазирования повторяли, и смесь нагревали до и перемешивали при 80°С в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли H2O (20 мл). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (20 мл). Органическую фазу сушили, пропуская через картридж для разделения фаз и затем упаривали. Полученное масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 1→5% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (540 мг, 98%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 2961, 2931, 2873, 1595, 1569, 1476 см-1; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,58-7,51 (м, 2H), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,36-7,27 (м, 7H), 7,23 (дд, J=2,5, 1,7 Гц, 1H), 7,14 (ддд, J=7,6, 1,7, 1,0 Гц, 1H), 6,97 (ддд, J=8,2, 2,6, 0,9 Гц, 1H), 4,63 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,42 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,82 (квд, J=6,2, 5,2 Гц, 1H), 1,75-1,56 (м, 2H), 1,46-1,35 (м, 3H), 1,30 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,91 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,89 (т, J=7,4 Гц, 3H); 13С ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 160,44, 142,57, 141,18, 138,56, 129,60, 128,66, 128,30, 127,62, 127,46, 127,24, 127,13, 119,38, 114,98, 114,77, 81,99, 75,43, 70,76, 43,00, 22,36, 21,44, 15,70, 11,85, 11,44.

[00123] Пример 6A, стадия 1: получение (3S,4R,5S)-5-(бензилокси)-3-(4-фторбензил)-4-феноксигексан-1-ола.

[00124] К раствору 9-борабицикло[3.3.1]нонана (9-BBN; 17,90 мл, 8,95 ммоль, 0,5 M в ТГФ) добавляли 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-винилпентил)-4-фторбензол (2,33 г, 5,97 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, охлаждали до 0°С и обрабатывали каплями водн. 2н NaOH (11,9 мл, 23,9 ммоль), а затем 30% водн. H2O2 (2,44 мл, 23,9 ммоль). Смесь убирали от холодной бани и перемешивали в течение 45 мин, снова охлаждали до 0°С и гасили, добавляя насыщ. водн. бисульфит натрия (NaHSO3). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением масла, которое очищали флэш-хроматографии на колонке (SiO2, 4→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г, 95%) в виде прозрачного бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,36 (д, J=4,5 Гц, 4H), 7,34-7,27 (м, 1H), 7,27-7,18 (м, 2H), 7,11-7,03 (м, 2H), 6,97-6,87 (м, 3H), 6,85-6,76 (м, 2H), 4,67 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,41 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,31 (дд, J=7,5, 2,4 Гц, 1H), 3,97-3,80 (м, 1H), 3,56 (p, J=6,0 Гц, 2H), 3,00 (дд, J=13,8, 6,2 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=13,8, 8,7 Гц, 1H), 2,29 (пд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 1,76-1,61 (м, 1H), 1,58-1,48 (м, 2H), 1,28 (д, J=6,1 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 162,54, 160,11, 158,77, 138,25, 136,81, 136,78, 130,72, 130,64, 129,60, 128,47, 127,96, 127,76, 120,95, 115,63, 115,13, 114,92, 81,00, 75,19, 70,83, 61,34, 39,38, 35,90, 33,50, 16,82; ESIMS m/z 431 (([M+Na]+)).

[00125] Пример 6A, стадия 2a: получение 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-2-(2-метоксиэтил)-3-феноксипентил)-4-фторбензола.

[00126] К раствору (3S,4R,5S)-5-(бензилокси)-3-(4-фторбензил)-4-феноксигексан-1-ола (390 мг, 0,955 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл) при 0°С добавляли N1,N1,N8,N8-тетраметилнафталин-1,8-диамин (614 мг, 2,86 ммоль), а затем тетрафторборат триметилоксония (282 мг, 1,91 ммоль), и смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч и гасили, добавляя водн. 1н HCl (10 мл). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (2×10 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали до маслянистого твердого продукта, которое суспендировали в гексане, фильтровали через Целит® и концентрировали с получением масла. Полученное масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 1→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (239 мг, 59%) в виде прозрачного бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,35 (д, J=4,1 Гц, 4H), 7,30 (дт, J=9,1, 4,5 Гц, 1H), 7,22 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,08 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 2H), 6,98-6,87 (м, 3H), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,65 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,41 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,32 (дд, J=7,0, 2,5 Гц, 1H), 3,85 (p, J=6,2 Гц, 1H), 3,29 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,19 (д, J=1,3 Гц, 3H), 3,01 (дд, J=13,8, 5,9 Гц, 1H), 2,56 (дд, J=13,9, 8,8 Гц, 1H), 2,37-2,22 (м, 1H), 1,78-1,64 (м, 1H), 1,59-1,47 (м, 1H), 1,27 (д, J=6,1 Гц, 3H); 13С ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 161,27 (д, J=243,4 Гц), 159,11, 138,44, 136,89 (д, J=3,2 Гц), 130,65 (д, J=7,7 Гц), 129,46, 128,38, 127,76, 127,59, 120,70, 115,73, 114,93 (д, J=21,0 Гц), 81,11, 75,18, 71,07, 70,74, 58,39, 39,20, 35,38, 30,20, 16,67; ESIMS m/z 423 (([M+H]+)).

[00127] Пример 6A, стадия 2b: получение 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-2-(2-(трет-бутокси)этил)-3-феноксипентил)-4-метоксибензола.

[00128] К раствору (3S,4R,5S)-5-(бензилокси)-3-(4-метоксибензил)-4-феноксигексан-1-ола (1,99 г, 4,73 ммоль) и (R)-2-бензил 1-трет-бутил азиридин-1,2-дикарбоксилата (1,44 г, 5,21 ммоль) в безводном CH2Cl2 (20 мл) при 0°С добавляли Sc(OTf)3 (0,233 г, 0,473 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи при таянии льда. Смесь гасили насыщ. водн. NaHCO3 (25 мл), разделяли между H2O (25 мл) и CH2Cl2 (50 мл), и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (2×25 мл), и объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали до бесцветного масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 2→25% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 14%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,34 (д, J=4,4 Гц, 4H), 7,33-7,26 (м, 1H), 7,21 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,88 (т, J=8,6 Гц, 3H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,63 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,45-4,36 (м, 2H), 3,86 (p, J=6,2 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,32-3,18 (м, 2H), 2,99 (дд, J=13,9, 5,8 Гц, 1H), 2,54 (дд, J=13,9, 8,8 Гц, 1H), 2,37-2,22 (м, 1H), 1,66 (д кв., J=14,0, 7,0 Гц, 1H), 1,60-1,46 (м, 1H), 1,27 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,08 (с, 9H); 13С ЯМР (151 МГц, CDCl3) δ 159,44, 157,75, 138,64, 133,45, 130,26, 129,37, 128,32, 127,68, 127,47, 120,52, 115,94, 113,63, 81,62, 75,33, 72,50, 70,73, 60,26, 55,29, 39,62, 35,32, 31,25, 27,51, 16,62; ESIMS m/z 499 (([M+Na]+)).

[00129] Пример 6B, стадия 1: получение (2S,3S,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-пропоксипентан-1-ола.

[00130] Раствор (((2S,3S,4S)-2-(бензилокси)-4-пропоксигекс-5-ен-3-ил)окси)бензола (500 мг, 1,47 ммоль) и NaHCO3 (12,3 мг, 0,147 ммоль) в безводном MeOH (0,44 мл) и CH2Cl2 (14 мл) обрабатывали озоном (O3) при -78°С до тех пор, пока бесцветный раствор не становился синим. Реакционную смесь продували кислородом (O2) до обесцвечивания, обрабатывали дополнительным количеством MeOH (4 мл), а затем NaBH4 (167 мг, 4,41 ммоль), и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь гасили H2O, разбавляли CH2Cl2, и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (2×), и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Полученный сырой осадок очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (458 мг, 91%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3453, 2934, 2875, 1597, 1493, 1237 см-1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,36-7,22 (м, 7H), 7,06-7,02 (м, 2H), 6,97-6,91 (м, 1H), 4,63 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,51-4,44 (м, 2H), 3,95-3,87 (м, 1H), 3,79-3,66 (м, 3H), 3,60-3,49 (м, 2H), 2,08-2,04 (м, 1H), 1,60-1,51 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3H); ESIMS m/z 345 (([M+H]+)).

[00131] Пример 6B, стадия 2: получение (((2S,3S,4S)-4-(бензилокси)-1-метокси-2-пропоксипентан-3-ил)окси)бензола.

[00132] Раствор (2S,3S,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-пропоксипентан-1-ола (452 мг, 1,31 ммоль), Proton Sponge® (1687 мг, 7,87 ммоль) и тетрафторборат триметилоксония (485 мг, 3,28 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, и реакционную смесь гасили, добавляя насыщ. водн. NaHCO3, разбавляли CH2Cl2, и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH2Cl2, и объединенные органические фазы промывали 1M водн. HCl (3×), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (370 мг, 79%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 2930, 2875, 1597, 1493, 1237 см-1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,21 (м, 7H), 7,08-7,03 (м, 2H), 6,95-6,89 (м, 1H), 4,64 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,50-4,44 (м, 2H), 4,02-3,93 (м, 1H), 3,89-3,83 (м, 1H), 3,64-3,56 (м, 1H), 3,54-3,48 (м, 1H), 3,47-3,39 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 1,63-1,53 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H); ESIMS m/z 359 (([M+H]+)).

[00133] Пример 6C: получение (((1S,4R,5S)-3-(бензилокси)-1-циклопропил-1-пропоксибутан-2-ил)окси)бензола.

[00134] К раствору (((2S,3S,4S)-2-(бензилокси)-4-пропоксигекс-5-ен-3-ил)окси)бензола (500 мг, 1,47 ммоль) и диэтилцинка (Et2Zn; 1 M в гексане, 14,7 мл, 14,7 ммоль) в Et2O (10 мл) при 0°С по каплям добавляли дийодметан (CH2I2; 2,37 мл, 29,4 ммоль), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 15 минут и перемешивали в течение 2 д. При 0°С добавляли избыток Et2Zn (5,0 мл, 5,0 ммоль) и CH2I2 (0,83 мл, 10,3 ммоль), и реакционную смесь нагревали до и перемешивали при 45°С 20 ч. Реакционную смесь гасили, добавляя насыщ. водн. NH4Cl и экстрагировали Et2O. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (SiO2, градиент гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 22%) в виде бесцветного масла: ИК (чистого) 2932, 2874, 1597, 1493, 1239, 1084 см-1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,20 (м, 7H), 7,09-7,04 (м, 2H), 6,94-6,88 (м, 1H), 4,62 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,47 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,35 (дд, J=7,3, 2,9 Гц, 1H), 4,08-4,00 (м, 1H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,35-3,28 (м, 1H), 2,98 (дд, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 1,66-1,55 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,98-0,85 (м, 4H), 0,70-0,62 (м, 1H), 0,49-0,41 (м, 1H), 0,38-0,30 (м, 1H), 0,21-0,13 (м, 1H); HRMS-ESI (m/z) [M]+ вычислено для C23H30O3, 354,2195; найдено, 354,2195.

[00135] Пример 7, стадия 1: получение (2S,3R)-3-(бензилокси)-2-феноксибутан-1-ола.

[00136] К раствору (((2S,3R,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-ил)окси)бензола (740 мг, 2,62 ммоль) в смеси CH2Cl2 (11 мл) и MeOH (1,2 мл) добавляли 2 капли 1% раствора Cудана III в CH2Cl2. Полученный розовый раствор охлаждали до -78°С и в реакционную смесь барботировали O3 до исчезновения розового цвета. Раствор продували O2 в течение 5 мин, помещали в атмосферу N2 и обрабатывали NaBH4 (297 мг, 7,86 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, разбавляли CH2Cl2 (10 мл) и гасили насыщ. водн. NH4Cl (10 мл). Фазы разделяли, водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (2×10 мл), и объединенные органические фазы сушили, пропуская через картридж для разделения фаз и упаривали. Полученное сырое вещество очищали флэш-хроматографией (SiO2, 0→60% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (610 мг, 85%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37-7,25 (м, 7H), 7,01-6,92 (м, 3H), 4,67 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,55 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,23 (прибл. дт, J=6,0, 4,5 Гц, 1H), 3,97-3,84 (м, 3H), 2,30 (прибл. т, J=6,4 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,3 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 158,01, 138,07, 129,66, 128,49, 127,82, 127,81, 121,49, 116,16, 81,18, 75,24, 71,51, 62,02, 16,82; ESIMS m/z 273 (([M+H]+)).

[00137] Пример 7, стадия 2a: получение (((2S,3R)-3-(бензилокси)-1-пропоксибутан-2-ил)окси)бензола.

[00138] К раствору (2S,3R)-3-(бензилокси)-2-феноксибутан-1-ола (150 мг, 0,551 ммоль) в ДМФ (2,7 мл) при 0°С добавляли NaH (44,1 мг, 1,10 ммоль, 60 масс.% в минеральном масле), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, отставляли от холодной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, обрабатывали пропил 4-метилбензолсульфонатом (237 мкл, 1,24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь гасили, добавляя насыщ. водн. NH4Cl (7 мл), разбавляли Et2O (10 мл), и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали Et2O (2×10 мл), и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Сырой остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→30% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 72%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,22 (м, 7H), 7,03-6,90 (м, 3H), 4,67-4,54 (м, 2H), 4,36 (прибл. тд, J=5,1, 3,9 Гц, 1H), 3,89 (квд, J=6,4, 5,0 Гц, 1H), 3,80-3,67 (м, 2H), 3,41 (прибл. тд, J=6,7, 2,6 Гц, 2H), 1,64-1,50 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,89 (прибл. т, J=7,4 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 158,67, 138,64, 129,41, 128,32, 127,69, 127,51, 121,09, 116,52, 80,85, 74,38, 73,30, 71,46, 69,48, 22,87, 16,26, 10,58; ESIMS m/z 315 (([M+H]+)).

[00139] Пример 7, стадия 2b: получение (((2S,3R)-3-(бензилокси)-1-феноксибутан-2-ил)окси)бензола.

[00140] К раствору (2S,3R)-3-(бензилокси)-2-феноксибутан-1-ола (290 мг, 1,06 ммоль) в CH2Cl2 (5,3 мл) добавляли диацетат меди (19,3 мг, 0,106 ммоль) и Ph3Bi(OAc)2 (654 мг, 1,17 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали через слой из Целита®, промывали CH2Cl2 (2×10 мл) и концентрировали. Сырой остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→35% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 76%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,31-7,24 (м, 9H), 7,04-6,83 (м, 6H), 4,66 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,61-4,50 (м, 2H), 4,34-4,21 (м, 2H), 4,01 (квд, J=6,3, 5,3 Гц, 1H), 1,36 (д, J=6,3 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 158,72, 158,40, 138,34, 129,53, 129,43, 128,37, 127,80, 127,62, 121,44, 120,93, 116,56, 114,70, 80,25, 74,09, 71,58, 66,73, 16,46; ESIMS m/z 371 (([M+Na]+)).

[00141] Пример 8A: получение (1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ола.

[00142] К раствору 1-((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропокси)-3-хлорбензола (630 мг, 1,83 ммоль) в смеси этанола (EtOH; 6,1 мл) и циклогексана (3,0 мл) добавляли 10% палладий на угле (Pd/C; 97 мг, 0,091 ммоль), и полученную суспензию нагревали до и перемешивали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из Целита®, и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения (476 мг, 97%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3351, 2951, 2867, 1590, 1473, 1427, 1228 см-1; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,17 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (т, J=2,3 Гц, 1H), 6,94-6,87 (м, 2H), 4,21 (дд, J=8,0, 3,4 Гц, 1H), 3,99 (квд, J=6,4, 3,3 Гц, 1H), 2,21-2,07 (м, 1H), 1,87-1,77 (м, 1H), 1,70 (дтд, J=11,7, 7,6, 3,8 Гц, 1H), 1,66-1,44 (м, 5H), 1,38-1,30 (м, 1H), 1,27 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,31-1,19 (м, 1H); 13С ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 160,86, 134,83, 130,23, 121,13, 116,87, 114,59, 86,65, 69,41, 42,15, 29,68, 29,22, 25,23, 25,03, 17,85.

[00143] Пример 8B: получение (2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ола.

[00144] Сосуд Парра наполняли суспензией ((((2S,3R,4S)-4-бензил-3-((2-метилаллила)окси)гекс-5-ен-2-ил)окси)метил)бензола (1,85 г, 5,28 ммоль) и 10% Pd/C (0,056 г, 0,53 ммоль) в EtOH (10 мл), и сосуд помещали в вакуум и снова наполняли газообразным водородом (H2; 3×). Сосуд помещали в шейкер Парра и в системе нагнетали давление до 50 футов на квадратный дюйм (psi) H2 и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через Целит®, и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г, 97%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,24 (м, 2H), 7,22 -7,14 (м, 3H), 3,96 (г, J=6,3 Гц, 1H), 3,39 (дд, J=8,6, 6,3 Гц, 1H), 3,30 (дд, J=8,6, 6,6 Гц, 1H), 3,21-3,17 (м, 1H), 3,05 (дд, J=13,8, 4,6 Гц, 1H), 2,44 (дд, J=13,8, 9,8 Гц, 1H), 1,86 (м, 2H), 1,76 (д, J=5,6 Гц, 1H), 1,45-1,24 (м, 2H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,95 (дд, J=6,7, 4,3 Гц, 6H), 0,85 (т, J=7,5 Гц, 3H); 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 142,04, 129,13, 128,19, 125,59, 83,76, 79,27, 68,23, 42,93, 35,69, 29,24, 22,76, 19,54, 19,50, 19,02, 11,30; [α]=3,048 (2,1 г/100 мл, CHCl3).

[00145] Пример 8C: получение (2S,3R)-4-(циклопентилметил)-3-(циклопропилметокси)гексан-2-ола.

[00146] К раствору 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-2-(2-метоксиэтил)-3-феноксипентил)-4-фторбензола (215 мг, 0,509 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли 5% Pd/C (54,2 мг, 0,025 ммоль), и реакционный сосуд помещали в вакуум и снова заполняли H2 (3×). Смесь помещали в приблизительно 1 атм H2 (баллонный) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой из Целита® и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (176 мг, 99%) в виде прозрачного бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,21 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 2H), 7,02-6,85 (м, 5H), 4,26 (дд, J=6,2, 3,9 Гц, 1H), 4,11 (г, J=6,2 Гц, 1H), 3,40-3,24 (м, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,11 (дд, J=13,9, 5,5 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=14,0, 9,0 Гц, 1H), 2,37-2,23 (м, 1H), 1,80-1,66 (м, 2H), 1,66-1,54 (м, 1H), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H); 13С ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 161,31 (д, J=243,7 Гц), 159,11, 136,75 (д, J=3,2 Гц), 130,55 (д, J=7,7 Гц), 129,57, 120,97, 115,83, 115,07 (д, J=21,0 Гц), 82,44, 70,82, 68,31, 58,46, 39,14, 35,48, 30,06, 20,18; ESIMS m/z 333 (([M+H]+)).

[00147] Пример 8D: получение (1S,2S)-1-фенокси-1-(тиофен-2-ил)пропан-2-ола.

[00148] К раствору 2-((1S,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-феноксипропил)тиофена (0,223 г, 0,630 ммоль) в смеси CH2Cl2 (3 мл) и H2O (0,3 мл) при 0°С добавляли 4,5-дихлор-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбонитрил (0,150 г, 0,661 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, гасили дополнительным количеством водн. 1н NaOH (0,66 мл) и разбавляли CH2Cl2 (10 мл). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (2×10 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 2→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (116 мг, 75%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3390, 2923, 2851, 2865, 1597 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,33-7,16 (м, 3H), 7,07 (ддд, J=3,5, 1,2, 0,7 Гц, 1H), 7,03-6,88 (м, 4H), 5,26 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,28-4,09 (м, 1H), 2,08 (д, J=4,9 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 157,60, 140,58, 129,43, 126,59, 126,50, 125,94, 121,60, 116,21, 80,60, 70,73, 18,33.

[00149] Пример 8E: получение (2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ола.

[00150] К раствору (((2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил)окси)триизопропилсилана (4,04 г, 11,1 ммоль) в ТГФ (56 мл) при 0°С добавляли фторид тетра-N-бутил аммония (TBAF; 14,7 мл, 14,7 ммоль, 1 M в ТГФ) в течение 5 минут, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч, выливали в насыщ. водн. NH4Cl (100 мл), и разбавляли EtOAc (100 мл). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до желтого масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→25% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (1,91 г, 83%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (чистого) 3419, 2977, 2872, 1454, 1069, 696 см-1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,20 (м, 5H), 5,87 (ддт, J=17,2, 10,2, 7,1 Гц, 1H), 5,18-5,09 (м, 1H), 5,06 (ддт, J=10,1, 2,2, 1,2 Гц, 1H), 4,62 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,55 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,00-3,82 (м, 1H), 3,40 (ддд, J=7,3, 5,2, 3,8 Гц, 1H), 2,41 (дтт, J=14,3, 7,1, 1,4 Гц, 1H), 2,33-2,23 (м, 1H), 2,21 (с, 1H), 1,17 (д, J=6,5 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) вычислено для C13H19O2, 207,1380; найдено, 207,1372.

[00151] Пример 8F: получение (2S,3R)-3-(п-толилокси)бутан-2-ола

[00152] К раствору 4-(((2S,3R)-3-(бензилокси)бутан-2-ил)окси)-2-хлор-1-метилбензола (330 мг, 1,08 ммоль) в EtOH (11 мл) добавляли NEt3 (0,30 мл, 2,17 ммоль), 10% Pd/C (58 мг, 0,054 ммоль), и реакционный сосуд помещали в вакуум и снова наполняли H2 (3×). Смесь перемешивали в H2 в течение 24 ч при комнатной температуре, фильтровали через слой из Целита® и концентрировали с получением маслянистого твердого вещества. Остаток суспендировали в CH2Cl2 (20 мл), промывали 1н HCl (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 312 мг бесцветного масла, которое растворяли в смеси 2:1 EtOH:циклогексан (10 мл), обрабатывали 10% Pd/C (58 мг, 0,054 ммоль) и нагревали до и перемешивали при 65°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой из Целита® и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (188 мг, 96%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3391, 2977, 2923, 1613, 1585, 1508, 1450, 1373, 1287, 1232, 1167, 1082, 1050, 1008, 993, 935, 901, 813, 746 см-1; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,91-6,68 (м, 2H), 4,27 (квд, J=6,3, 3,3 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=6,2, 3,3 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,07 (с, 1H), 1,25 (д, J=5,6 Гц, 3H), 1,23 (д, J=5,8 Гц, 3H); 13С ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 155,35, 130,51, 130,00, 116,18, 77,60, 69,37, 20,48, 17,83, 13,45.

[00153] Пример 8G: получение (2S,3S,4S)-4-циклопропил-3-фенокси-4-пропоксибутан-2-ола.

[00154] Стальной реактор для работы с высоким давлением наполняли раствором (((1S,4R,5S)-3-(бензилокси)-1-циклопропил-1-пропоксибутан-2-ил)окси)бензола (112 мг, 0,316 ммоль) в EtOH (10 мл), 10% Pd/C типа Degussa (17 мг, 0,016 ммоль) и 3 капель AcOH, и реактор наполняли H2 под давлением 600 psi и нагревали до и энергично перемешивали при 50°С в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из Целита®, концентрировали, и остаток разбавляли EtOAc и промывали насыщ. водн. NaHCO3. Водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc, и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом соединения, указанного в заголовке (66,0 мг, 79%) в виде бесцветного масла: ИК (чистого) 3448, 2963, 2932, 1597, 1492, 1238, 1079 см-1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,31-7,25 (м, 2H), 7,01-6,98 (м, 2H), 6,98-6,93 (м, 1H), 4,34-4,25 (м, 1H), 4,20 (дд, J=7,0, 3,3 Гц, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,47-3,40 (м, 1H), 3,33 (д, J=4,2 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=8,2, 3,3 Гц, 1H), 1,66-1,57 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,14-1,04 (м, 1H), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,71-0,63 (м, 1H), 0,53-0,45 (м, 1H), 0,45-0,38 (м, 1H), 0,26-0,14 (м, 1H); HRMS-ESI (m/z) [M]+ вычислено для C16H24O3, 264,1725; найдено, 264,1723.

[00155] Пример 9, стадия 1: получение (R)-1-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-метилпропан-1-ола

[00156] К раствору изопропилмагний хлорида (62 мл, 125 ммоль, 2 M в ТГФ) и боргидрида лития (LiBH4; 41 мл, 81 ммоль, 2 M в ТГФ) в безводном ТГФ (350 мл) при -5°С по каплям добавляли (R)-метил 2,2-диметил-1,3-диоксалан-4-карбоксилат (10 г, 62 ммоль) со скоростью, при которой температура сохранялась ниже 5°С. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, охлаждали до 0°С и медленно гасили, добавляя H2O. Фазы разделяли и водн. фазу экстрагировали Et2O. Органические фазы объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до бесцветного масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (5,07 г, 47%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,21-4,10 (м, 1H), 4,02 (дд, J=8,0, 6,5 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=8,0, 7,2 Гц, 1H), 3,23 (дт, J=6,2, 5,3 Гц, 1H), 2,13 (д, J=6,3 Гц, 1H), 1,76-1,62 (м, 1H), 1,44 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 0,98 (д, J=6,8 Гц, 6H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 109,17, 76,86, 76,30, 66,55, 31,56, 26,60, 25,44, 19,41, 17,49; ESIMS m/z 174 (([M+H]+)).

[00157] Пример 9, стадия 2: получение (R)-4-((R)-1-(3-хлорфенокси)-2-метилпропил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана.

[00158] К раствору (R)-1-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксалан-4-ил)-2-метилпропан-1-ола (5,62 г, 32,3 ммоль) в безводном ДМФ (32 мл) одной порцией добавляли KOt-Bu (4,34 г, 38,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, обрабатывали 1-хлор-3-фторбензолом (10,3 мл, 97 ммоль) и нагревали до и перемешивали при 55°С в течение приблизительно 3 ч. К смеси добавляли дополнительное количество KOt-Bu (1,8 г, 16,1 ммоль) и 1-хлор-3-фторбензола (3,45 мл, 32,3 ммоль) и перемешивание при 55°С продолжали до тех пор, пока данные тонкослойной хроматографии (ТСХ) не указывали полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь распределяли между Et2O и H2O, и фазы разделяли. Органическую фазу промывали H2O (2×), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→5% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (8,97 г, 98%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,16 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,03 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,93-6,86 (м, 2H), 4,37 (дт, J=7,6, 6,4 Гц, 1H), 4,07-4,00 (м, 2H), 3,68 (т, J=7,9 Гц, 1H), 1,98-1,85 (м, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 160,96, 134,64, 130,08, 121,03, 116,81, 114,66, 109,40, 83,92, 65,99, 30,69, 26,41, 25,58, 19,84, 17,35; EIMS m/z 284.

[00159] Пример 9, стадия 3: получение (R)-2,2-диметил-4-((R)-2-метил-1-феноксипропил)-1,3-диоксолана.

[00160] К раствору (R)-4-((R)-1-(3-хлорфенокси)-2-метилпропил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (9,44 г, 33,1 ммоль) в абсолютном этаноле (95 мл) добавляли 5% Pd/C (3,53 г, 1,66 ммоль) и NEt3 (13,1 мл, 99 ммоль), и в течение нескольких минут в раствор барботировали H2. Реакционную смесь помещали в атмосферу H2 (баллонный) под давлением приблизительно 1 (атм) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через Целит®, промывали Et2O, и фильтрат промывали водн. 0,1н HCl (3×), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (7,12 г, 86%) в виде бесцветного масла, 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28-7,22 (м, 2H), 7,00 (дт, J=7,9, 1,1 Гц, 2H), 6,92 (тт, J=7,3, 1,1 Гц, 1H), 4,39 (дт, J=7,8, 6,1 Гц, 1H), 4,09-3,98 (м, 2H), 3,71 (т, J=8,0 Гц, 1H), 2,01-1,91 (м, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,03 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,9 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 160,19, 129,35, 120,85, 116,27, 109,23, 83,12, 65,99, 30,74, 26,43, 25,67, 19,83, 17,76; EIMS m/z 250.

[00161] Пример 10, стадия 1: получение (2R,3R)-4-метил-3-феноксипентан-1,2-диола.

[00162] К раствору (R)-2,2-диметил-4-((R)-2-метил-1-феноксипропил)-1,3-диоксолана (7,1 г, 28,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли водн. 1н HCl (50 мл), и реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи и разбавляли Et2O. Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали Et2O. Объединенные органические фазы затем последовательно промывали насыщ. водн. NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Сырой остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (5,44 г, 91%) в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,20 (м, 2H), 6,99-6,90 (м, 3H), 4,14 (дд, J=5,8, 4,3 Гц, 1H), 3,97-3,88 (м, 1H), 3,68-3,55 (м, 2H), 2,71 (д, J=6,4 Гц, 1H), 2,51 (т, J=5,8 Гц, 1H), 2,15-2,04 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,8, 1,6 Гц, 6H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,62, 129,63, 121,25, 115,99, 82,58, 72,12, 64,12, 30,01, 19,44, 18,03; EIMS m/z 210.

[00163] Пример 10, стадии 2, 3a и 3b: получение (R)-3-метил-2-феноксибутан-1-ола и (3S,4R)-5-метил-4-феноксигексан-3-ола.

Стадия 2:

[00164] К раствору (2R,3R)-4-метил-3-феноксипентан-1,2-диола (0,5 г, 2,38 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (1 мл) добавляли перйодат натрия (2,034 г, 9,51 ммоль), и смесь энергично перемешивали до тех пор, пока данные ТСХ не показывали полное расходование диола. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат промывали H2O, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного альдегида, (R)-3-метил-2-феноксибутаналя, который использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3a:

[00165] К раствору сырого (R)-3-метил-2-феноксибутанaля (~1 ммоль) в MeOH (3,3 мл) одной порцией добавляли NaBH4 (76 мг, 2,0 ммоль), и смесь перемешивали до тех пор, пока данные ТСХ не показывали расходование альдегида. Реакционную смесь осторожно гасили насыщ. водн. NH4Cl (10 мл), разбавляли CH2Cl2, и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (2×), и объединенные органические фазы сушили, пропуская через картридж для разделения фаз. Растворитель упаривали, и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→15% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 94%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,32-7,24 (м, 2H), 7,00-6,91 (м, 3H), 4,15 (тд, J=6,1, 3,6 Гц, 1H), 3,88-3,73 (м, 2H), 2,14-2,01 (м, 1H), 1,80 (дд, J=7,3, 5,6 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 158,86, 129,57, 121,18, 116,35, 83,94, 62,27, 29,25, 18,62, 18,09; ESIMS m/z 181 (([M+H]+)).

Стадия 3b:

[00166] К раствору этилмагнийбромида (EtMgBr; 3,99 мл, 4 ммоль, 1 M в ТГФ) в ТГФ при -78°С добавляли раствор сырого (R)-3-метил-2-феноксибутанaля (~2 ммоль) в ТГФ (6 мл), и смесь перемешивали до тех пор, пока данные ТСХ не показывали расходование альдегида. Реакционную смесь осторожно гасили насыщ. водн. NH4Cl, разбавляли Et2O, и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали Et2O, и объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (SiO2, 0→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (187 мг, 45%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,29-7,22 (м, 2H), 7,00-6,96 (м, 2H), 6,95-6,89 (м, 1H), 4,11 (т, J=5,3 Гц, 1H), 3,80-3,71 (м, 1H), 2,15-2,03 (м, 1H), 1,76-1,64 (м, 1H), 1,57 (д, J=4,5 Гц, 1H), 1,49 (ддд, J=14,3, 9,6, 7,2 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 160,03, 129,50, 120,80, 116,01, 85,65, 73,83, 29,86, 25,33, 19,88, 18,19, 10,36; EIMS m/z 208.

[00167] Пример 11, стадия 1: получение (R)-метил 3-метил-2-феноксибутаната.

[00168] К раствору (S)-2,2-диметил-4-((R)-2-метил-1-феноксипропил)-1,3-диоксолана (1,45 г, 5,79 ммоль) в смеси CH3CN (17 мл), тетрахлорида углерода (CCl4; 17 мл) и H2O (25 мл) добавляли ортойодную кислоту (H5IO6; 6,60 г, 29,0 ммоль), и полученную бесцветную смесь энергично перемешивали в течение 26 ч, обрабатывали хлоридом рутения(III) (RuCl3; 0,024 г, 0,12 ммоль) и энергично перемешивали в течение 80 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили, добавляя насыщ. водн. NaHSO3 (100 мл), и разбавляли EtOAc (150 мл). Фазы разделяли, и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до желтого масла, которое растворяли в смеси MeOH (8 мл) и бензола (22 мл). Полученный раствор обрабатывали триметилсилилдиазометаном (5,79 мл, 11,6 ммоль, 2 M в Et2O), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель и легко летучие компоненты упаривали с получением желтого масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 1→4% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (671 мг, 56%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33-7,19 (м, 2H), 7,03-6,93 (м, 1H), 6,93-6,81 (м, 2H), 4,38 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 2,41-2,19 (м, 1H), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,9 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 171,91, 158,23, 129,54, 121,49, 115,07, 81,63, 51,99, 31,71, 18,62, 17,85; ESIMS m/z 209 (([M+H]+)).

[00169] Пример 11, стадия 2: получение (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ола.

[00170] К раствору (R)-метил 3-метил-2-феноксибутаноата (671 мг, 3,22 ммоль) в безводном Et2O (16 мл) добавляли метилмагнийбромид (3,22 мл, 9,67 ммоль, 3 M в Et2O) при 0°С, и сосуд отставляли от охлаждающей бани и нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь гасили, добавляя H2O (20 мл), разбавляли EtOAc (20 мл), и смесь обрабатывали 2 M HCl до тех пор, пока смесь не становилась прозрачной и двухфазной. Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 2→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (526 мг, 78%) в виде прозрачного бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,32-7,22 (м, 2H), 7,03-6,95 (м, 2H), 6,95-6,88 (м, 1H), 4,05 (д, J=3,4 Гц, 1H), 2,17 (С, 1H), 2,13 (ддп, J=10,3, 6,9, 3,4 Гц, 1H), 1,29 (с, 3H), 1,26 (с, 3H), 1,05 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,9 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 160,53, 129,52, 120,78, 115,80, 87,85, 73,82, 29,86, 27,90, 25,53, 22,79, 17,62; ESIMS m/z 209 (([M+H]+)).

[00171] Пример 12A: получение (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)-пропан-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (соединение 737).

[00172] К раствору (1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ола (160 мг, 0,807 ммоль) в CH2Cl2 (4,0 мл) добавляли (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропанoвую кислоту (Boc-Ala-OH; 168 мг, 0,888 ммоль) и DMAP (9,86 мг, 0,081 ммоль), а затем гидрохлорид N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина (EDC; 309 мг, 1,61 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали с получением желтого масла. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 1→12% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (189 мг, 63%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3362, 2951, 2869, 1714, 1500, 1451 см-1; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5,10-4,96 (м, 2H), 4,34 -4,22 (м, 1H), 3,54 (дд, J=9,8, 7,0 Гц, 1H), 3,30 (дд, J=9,8, 6,8 Гц, 1H), 3,16 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 1,95-1,81 (м, 3H), 1,71-1,59 (м, 3H), 1,57-1,49 (м, 3H), 1,45 (с, 9H), 1,38 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,26 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,12-1,01 (м, 1H), 0,56-0,46 (м, 2H), 0,24-0,17 (м, 2H); ESIMS m/z 370 (([M+H]+)).

[00173] Пример 12B: получение (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (соединение 728).

[00174] К раствору (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ола (480 мг, 2,30 ммоль), DMAP (845 мг, 6,91 ммоль), Sc(OTf)3 (680 мг, 1,38 ммоль) и Boc-Ala-OH (1,31 г, 6,91 ммоль) в CH2Cl2 (23 мл) при 0°С добавляли N,N՚-метандиилиденбис(пропан-2-амин) (DIC; 1,12 мл, 7,26 ммоль), и реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали при этой температуре в течение 8 ч, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 24 ч. Смесь фильтровали через слой из Целита®, и фильтрат промывали 0,1н HCl (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением смеси 1:1 диастереоизомеров указанного в заголовке соединения (219 мг, 24%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) для одного диастереомера δ 7,33-7,17 (м, 2H), 7,03-6,82 (м, 3H), 4,86 (с, 1H), 4,64 (дд, J=16,5, 4,4 Гц, 1H), 4,20-3,90 (м, 1H), 2,18-2,03 (м, 1H), 1,59-1,51 (м, 6H), 1,44 (с, 9H), 1,17 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,06 (дд, J=6,9, 1,5 Гц, 3H), 1,01 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) для обоих диастереомеров δ 172,48, 172,34, 160,23, 160,18, 155,11, 155,04, 129,47, 129,46, 120,69, 120,63, 115,70, 115,64, 86,67, 86,45, 84,13, 83,93, 79,61, 79,57, 49,94, 49,85, 29,60, 29,54, 28,34, 28,33, 23,56, 23,42, 22,59, 22,56, 22,45, 22,38, 18,37, 18,31, 18,30, 18,25; ESIMS m/z 380 (([M+H]+)).

[00175] Пример 13, стадия 1: получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((ди-трет-бутокскарбонил)амино)пропаноата (соединение 34 и соединение 131).

[00176] К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (129,6 мг, 0,343 ммоль) в CH3CN (3,4 мл) добавляли DMAP (62,9 мг, 0,515 ммоль) и Boc2O (225 мг, 1,030 ммоль), и полученную светло-оранжевую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывали дополнительным количеством DMAP (62,9 мг, 0,515 ммоль) и Boc2O (225 мг, 1,030 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением коричневого/красного масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→20% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (176,6 мг, 97%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 2981, 2940, 1739, 1696, 1642, 1455 см-1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,22 (м, 10H), 5,90-5,75 (м, 1H), 5,17-4,90 (м, 4H), 4,68 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,53 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,58 (ддд, J=7,5, 5,3, 3,3 Гц, 1H), 2,39-2,18 (м, 2H), 1,51 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,48 (с, 18H), 1,27 (д, J=6,5 Гц, 3H); ESIMS m/z 500 (([M+Na]+)).

[00177] Пример 13, стадия 2: получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)-5-гидроксипентан-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (исходное соединение: соединение 131).

[00178] К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (154,6 мг, 0,324 ммоль) и NaHCO3 (2,72 мг, 0,032 ммоль) в смеси безводного CH2Cl2 (3,1 мл) и безводного MeOH (99 мкл) добавляли 5 капель 1% раствора Судана III в CH2Cl2. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и в раствор барботировали O3 до тех пор, пока он не становился прозрачным и бесцветным. Смесь продували O2 в течение нескольких мин, продували N2 в течение нескольких мин, разбавляли дополнительным количеством MeOH (1,2 мл), обрабатывали одной порцией NaBH4 (36,7 мг, 0,971 ммоль), и полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь гасили дополнительным количеством H2O (20 мл), и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл), и объединенные органические фазы сушили, пропускали через картридж для разделения фаз и упаривали до масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (132,6 мг, 81%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 2981, 1734, 1694, 1455 см-1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,27 (м, 5H), 5,10 (квд, J=6,5, 2,5 Гц, 1H), 4,98 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 4,77 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,50 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,81-3,63 (м, 3H), 2,09 (т, J=5,4 Гц, 1H), 1,82-1,62 (м, 2H), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,48 (с, 18H), 1,27 (д, J=6,5 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z) (([M+Na]+)) вычислено для C25H39NNaO8, 504,2568; найдено, 504,2567.

[00179] Пример 13, стадия 3: получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)-5-метоксипентан-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (продукт: соединение 132).

[00180] К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)-5-гидроксипентан-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (133 мг, 0,275 ммоль) в CH2Cl2 (2,76 мл) добавляли Proton Sponge® (118 мг, 0,551 ммоль) и тетрафторборат триметилоксония (52,9 мг, 0,358 ммоль), и полученную бесцветную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную мутную смесь оранжевого цвета осторожно гасили, добавляя насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл), и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл), и объединенные органические фазы последовательно промывали водн. 1н HCl (2×20 мл) и насыщенным солевым раствором, сушили, пропуская через картридж для разделения фаз, и упаривали с получением масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→50% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 79%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 2980, 2936, 1739, 1696, 1455 см-1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41-7,20 (м, 5H), 5,07 (квд, J=6,5, 2,6 Гц, 1H), 4,97 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 4,73 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,46 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,69 (ддд, J=8,7, 4,3, 2,6 Гц, 1H), 3,52-3,39 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 1,80-1,65 (м, 2H), 1,52 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,48 (с, 18H), 1,25 (д, J=6,5 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z) ([M+Na]+) вычислено для C26H41NNaO8, 518,2724; найдено, 518,2718.

[00181] Пример 14A, стадии 1 и 2: получение (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соединение 737, соединение 786 и соединение 845).

Стадия 1:

[00182] К раствору (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (189 мг, 0,512 ммоль) в CH2Cl2 (3,4 мл) добавляли 4н раствор HCl в диоксане (2,6 мл, 10,2 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали в потоке N2 с получением промежуточного гидрохлорида хлорида (S)-1-(((1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил)окси)-1-оксопропан-2-аминия в виде белого твердого продукта: ESIMS m/z 340 ([M+H]+).

Стадия 2:

[00183] К раствору хлорида (S)-1-(((1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил)окси)-1-оксопропан-2-аминия и 3-гидрокси-4-метоксипиколиновой кислоты (95,0 мг, 0,563 ммоль) в CH2Cl2 (3,4 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (294 мкл, 1,69 ммоль) и PyBOP (293 мг, 0,563 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали, и сырое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 1→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (118 мг, 55%) в виде белого твердого продукта: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,13 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,47 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=5,3, 0,6 Гц, 1H), 5,09 (квд, J=6,5, 2,3 Гц, 1H), 4,78-4,66 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,51 (дд, J=9,8, 6,9 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=9,9, 6,8 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 2,01-1,72 (м, 2H), 1,75-1,45 (м, 6H), 1,56 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,46-1,29 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,11-0,96 (м, 1H), 0,55-0,41 (м, 2H), 0,15-0,06 (м, 2H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 171,45, 168,69, 155,40, 148,77, 140,50, 130,42, 109,46, 85,27, 77,27, 75,19, 56,09, 48,12, 42,50, 30,03, 29,15, 25,44, 25,11, 18,21, 13,72, 11,11, 2,87, 2,84; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) вычислено для C22H33N2O6, 421,2333; найдено, 421,2331.

[00184] Пример 14B, стадии 1 и 2: получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноат (соединение 34, соединение 180 и соединение 333).

Стадия 1:

[00185] К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (182 мг, 0,483 ммоль) в CH2Cl2 (1,6 мл) при 0°С по каплям добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (ТФУ; 400 мкл, 5,19 ммоль) в течение 30 секунд, и полученную смесь оранжевого цвета нагревали до и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (5 мл), промывали насыщ. водн. NaHCO3 (5 мл), и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH2Cl2 (3×5 мл), и объединенные органические слои сушили, пропуская через картридж для разделения фаз и концентрировали с получением промежуточного амина, (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-аминопропаноата (135 мг, 100%), в виде прозрачного бесцветного масла, которое использовали непосредственно в следующей стадии: HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) вычислено для C16H24NO3, 278,1751; найдено, 278,1752.

Стадия 2:

[00186] К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-аминопропаноата (135 мг, 0,487 ммоль), 3-гидрокси-4-метоксипиколиновой кислоты (99 мг, 0,584 ммоль) и PYBOP (304 мг, 0,584 ммоль) в CH2Cl2 (4,87 мл) в течение 45 секунд (сек) по каплям добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (305 мкл, 1,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, и полученное оранжевое/коричневое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 0→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (212 мг, 86%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3369, 3063, 2981, 2940, 2877, 1737, 1648, 1576, 1528, 1481, 1452, 1438 см-1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,12 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,49 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,94 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,38-7,19 (м, 5H), 6,83 (дд, J=5,2, 2,6 Гц, 1H), 5,84 (ддт, J=17,2, 10,2, 7,0 Гц, 1H), 5,20-5,00 (м, 3H), 4,79-4,66 (м, 1H), 4,62 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,52 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,57 (ддд, J=7,2, 5,3, 3,5 Гц, 1H), 2,42-2,24 (м, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,31 (д, J=6,5 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) вычислено для C23H29N2O6, 429,2020; найдено, 429,2025.

[00187] Пример 14C, стадии 1 и 2: получение (S)-(2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соединение 4, соединение 146 и соединение 293).

Стадия 1:

[00188] К раствору (S)-(2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)-карбонил)амино)пропаноата (350 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли морфолин (0,63 мл, 7,2 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат упаривали с получением липкого белого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией с обратной фазой (C18, CH3CN в H2O, буфер NaOAc) с получением промежуточного ацетата аминия, ацетата 1-(((2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил)окси)-1-оксопропан-2-аминия. Ацетат аминия растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщ. водн. NaHCO3, и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного амина, (2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-аминопропаноата (90 мг, 43%, смесь 1,5:1 диастереомеров по амину, несущему углерод) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) для обоих диастереомеров δ 7,31-7,22 (м, 2H), 7,21-7,12 (м, 3H), 5,22-5,09 (м, 1H), 3,52 (дкв., J=8,9, 7,0 Гц, 1H), 3,42 (тд, J=8,5, 6,4 Гц, 1H), 3,30 (т, J=4,9 Гц, 1H), 3,24 (ддд, J=8,4, 6,4, 4,3 Гц, 1H), 2,98 (дт, J=13,8, 3,8 Гц, 1H), 2,43 (ддд, J=13,6, 9,9, 2,6 Гц, 1H), 1,92-1,81 (м, 1H), 1,72 (дп, J=15,7, 5,1 Гц, 1H), 1,58 (ушир., 2H), 1,40-1,24 (м, 2H), 1,34 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,31-1,27 (м, 3H), 0,94 (прибл. д, J=6,7 Гц, 6H), 0,87 (тд, J=7,5, 3,1 Гц, 3H).

Стадия 2:

[00189] К суспензии (2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-аминопропаноата (0,09 г, 0,268 ммоль), 3-гидрокси-4-метоксипиколиновой кислоты (0,05 г, 0,295 ммоль) и PYBOP (0,209 г, 0,402 ммоль) в CH2Cl2 (1,5 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,141 мл, 0,805 ммоль), и полученный раствор темно-коричневого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водн. 1н HCl, и фазы разделяли. Органическую фазу промывали насыщ. водн. NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 30% EtOAc в гексане) с получением смеси 1,5:1 диастереомеров (по амину, несущему углерод) указанного в заголовке соединения (125 мг, 96%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) для обоих диастереомеров δ 12,15 (прибл. дд, J=11,4, 0,5 Гц, 1H), 8,49 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=5,2, 3,5 Гц, 1H), 7,31-7,19 (м, 2H), 7,15 (м, 3H), 6,86 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,25-5,16 (м, 1H), 4,76-4,66 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,42 (дд, J=8,5, 6,4 Гц, 1H), 3,33 (кв. J=5,0 Гц, 1H), 3,22 (ддд, J=17,7, 8,5, 6,4 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=13,8, 4,3 Гц, 1H), 2,42 (ддд, J=13,6, 10,0, 3,2 Гц, 1H), 1,89 -1,77 (м, 1H), 1,73 (пптт, J=10,2, 4,8 Гц, 1H), 1,56 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,39-1,25 (м, 2H), 1,37-1,22 (м, 3H), 0,96-0,81 (м, 9H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) для обоих диастереомеров δ 171,51, 171,44, 168,76, 168,70, 155,38, 155,37, 148,77, 141,54, 141,53, 140,50, 130,43, 129,14, 128,19, 128,17, 125,66, 125,64, 109,46, 81,72, 79,54, 79,50, 73,20, 73,19, 56,08, 48,10, 48,01, 43,62, 43,55, 35,39, 29,20, 22,18, 22,00, 19,51, 19,46, 18,32, 18,23, 15,54, 15,30, 10,82, 10,63; ESIMS m/z 487 (([M+H]+)).

[00190] Пример 14D, стадии 1 и 2: получение (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ил 2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соединение 728, соединение 779 и соединение 835).

Стадия 1:

[00191] К раствору (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (197 мг, 0,519 ммоль) в безводном CH2Cl2 (5 мл) добавляли 2,6-лутидин (302 мкл, 2,60 ммоль), а затем триметилсилил трифтометансульфонат (281 мкл, 1,56 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли MeOH (2,5 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрировали с получением промежуточной соли амина, (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ил 2-аминопропаноат трифторметансульфоната (223 мг, 100%) в виде желтого масла: ESIMS m/z 280,4 (([M+H]+)).

Cтадия 2:

[00192] К раствору (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ил 2-аминопропаноата трифторметансульфоната (223 мг, 0,519 ммоль) в безводном CH2Cl2 (5 мл) добавляли 3-гидрокси-4-метоксипиколиновую кислоту (97 мг, 0,57 ммоль), PyBOP (297 мг, 0,571 ммоль) и основание Хунига (299 1,71 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2; 4→40% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 11%) в виде масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,18 (д, J=3,7 Гц, 1H), 8,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,99 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,26-7,17 (м, 2H), 6,96 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 2H), 6,92-6,80 (м, 2H), 4,67 (дд, J=19,2, 4,4 Гц, 1H), 4,47 (дп, J=29,2, 7,2 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,12 (ддт, J=13,8, 6,9, 3,3 Гц, 1H), 1,62-1,54 (м, 6H), 1,38-1,31 (м, 3H), 1,06 (дд, J=6,9, 2,2 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 171,32, 171,28, 168,62, 168,55, 160,11, 155,36, 148,73, 148,71, 140,47, 130,55, 129,48, 120,75, 120,66, 115,72, 115,58, 109,41, 87,27, 86,97, 84,10, 83,64, 56,07, 48,53, 48,44, 29,71, 29,60, 23,77, 23,46, 22,65, 22,43, 22,29, 18,33, 18,26, 18,01, 17,92; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) вычислено для C23H31N2O6, 431,2177; найдено, 431,2187.

[00193] Пример 15: получение (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(п-тотилокси)пропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соединение 843 и соединение 846).

[00194] Суспензию (S)-(1R,2S)-1-(2-хлор-4-метилфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (202 мг, 0,411 ммоль), 5% Pd/C (88 мг, 0,041 ммоль) и NEt3 (172 мкл, 1,234 ммоль) в EtOH (8,2 мл) перемешивали в H2 (баллонный) под давлением приблизительно 1 атм при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из Целита®, и фильтрат концентрировали с получением масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 1→30% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (166 мг, 88%) в виде белой пены: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,11 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,96 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,01-6,96 (м, 2H), 6,86 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,15 (квд, J=6,5, 3,0 Гц, 1H), 4,64-4,49 (м, 1H), 4,28 (дд, J=8,2, 3,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,18-2,04 (м, 1H), 1,91-1,78 (м, 1H), 1,78-1,64 (м, 2H), 1,62-1,40 (м, 5H), 1,37 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,24 (д, J=7,3 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 171,62, 168,64, 157,82, 155,35, 148,73, 140,43, 130,46, 130,34, 129,84, 116,30, 109,40, 83,42, 74,16, 56,07, 47,99, 42,21, 29,65, 29,01, 25,43, 25,10, 20,44, 17,67, 14,26; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) вычислено для C25H33N2O6, 457,2333; найдено, 457,2335.

[00195] Пример 16A: получение (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-ацетокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соединение 841 и соединение 920).

[00196] К раствору (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (100 мг, 0,210 ммоль), NEt3 (58,1 мкл, 0,419 ммоль) и DMAP (5,12 мг, 0,042 ммоль) в CH2Cl2 (2,1 мл) при комнатной температуре добавляли ацетил хлорид (22,4 мкл, 0,314 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель упаривали, и полученное сырое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 1→40% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 70%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,01-6,96 (м, 1H), 6,93 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,85 (ддд, J=7,9, 1,9, 0,9 Гц, 1H), 6,80 (ддд, J=8,4, 2,5, 0,9 Гц, 1H), 5,13 (квд, J=6,5, 2,9 Гц, 1H), 4,63-4,54 (м, 1H), 4,31 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,16-2,09 (м, 1H), 1,82 (тд, J=10,1, 7,6, 4,9 Гц, 1H), 1,73 (квд, J=7,5, 3,4 Гц, 1H), 1,69-1,46 (м, 5H), 1,43-1,36 (м, 1H), 1,34 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,25 (д, J=7,2 Гц, 3H); 13С ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 172,16, 168,91, 162,37, 160,58, 159,44, 146,65, 141,43, 137,49, 134,72, 130,20, 121,15, 116,75, 114,47, 109,73, 83,60, 73,66, 56,29, 47,97, 42,12, 29,70, 28,93, 25,40, 25,07, 20,75, 18,01, 14,10; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) вычислено для C26H32ClN2O7, 519,1893; найдено, 519,1888.

[00197] Пример 16B: получение (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-(ацетоксиметокси)-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соединение 841 и соединение 911).

[00198] К суспензии (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (100 мг, 0,210 ммоль) и K2CO3 (58,0 мг, 0,419 ммоль) в ацетоне (2,1 мл) при комнатной температуре добавляли бромметил ацетат (28,8 мкл, 0,294 ммоль), и смесь нагревали до и перемешивали при 55°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель упаривали, и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 1→40% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (53,9 мг, 47%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,29-8,20 (м, 2H), 7,11 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,95-6,91 (м, 2H), 6,86 (ддд, J=8,0, 2,0, 0,9 Гц, 1H), 6,81 (ддд, J=8,4, 2,5, 0,9 Гц, 1H), 5,73 (с, 2H), 5,17-5,10 (м, 1H), 4,64-4,55 (м, 1H), 4,32 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,17-2,09 (м, 1H), 2,07 (с, 3H), 1,87-1,79 (м, 1H), 1,78-1,70 (м, 1H), 1,70-1,64 (м, 1H), 1,57 (с, 4H), 1,42-1,36 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,26 (д, J=7,1 Гц, 3H); 13С ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 172,25, 170,29, 162,95, 160,59, 160,27, 145,68, 144,04, 142,35, 134,72, 130,19, 121,15, 116,73, 114,53, 109,53, 89,58, 83,63, 73,63, 56,17, 48,18, 42,12, 29,71, 28,91, 25,39, 25,05, 20,87, 17,84, 14,10; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) вычислено для C27H34ClN2O8, 549,1998; найдено, 549,1997.

[00199] Пример 16C: получение (S)-(2S,3S,4S)-4-фенокси-3-пропоксигексан-2-ил-2-(3-((2-этоксиацетокси)метокси)-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соединение 326 и соединение 512).

[00200] К раствору (S)-(2S,3S,4S)-4-фенокси-3-пропоксигексан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (103 мг, 0,217 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляли Na2CO3 (46,0 мг, 0,434 ммоль), йодид натрия (NaI; 6,5 мг, 0,043 ммоль) и хлорметил 2-этоксиацетат (49,7 мг, 0,326 ммоль), и смесь нагревали до и перемешивали при 40°С в течение 6 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, 2→30% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (41,4 мг, 32%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3383, 2973, 2936, 2878, 1774, 1737, 1677 см-1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,26 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,29-7,19 (м, 2H), 6,98-6,89 (м, 4H), 5,82 (д, J=1,0 Гц, 2H), 5,16 (квд, J=6,4, 4,2 Гц, 1H), 4,72-4,63 (м, 1H), 4,27-4,17 (м, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,65-3,47 (м, 5H), 1,88-1,76 (м, 1H), 1,75-1,65 (м, 1H), 1,59 -1,49 (м, 2H), 1,42 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z) ([M+H]+) вычислено для C30H43N2O10, 591,2912; найдено, 591,2913.

[00201] Пример A: Оценка фунгицидной активности: листовая пятнистость пшеницы (Zymoseptoria tritici, код Bayer SEPTTR):

[00202] Вещества технической чистоты растворяли в ацетоне, а затем смешивали с девятью объемами воды, содержащей 110 частей на миллион Triton X-100. Растворы фунгицидов наносили на саженцы пшеницы, используя автоматический распылитель, до стекания. Все растения, на которые осуществляли распыление, оставляли на сухом воздухе перед дальнейшей обработкой. Используя вышеуказанный способ оценивали все фунгициды на их активность по отношению ко всем целевым заболеваниям, если не указано иное. Также оценивали активность в отношении листовой пятнистости пшеницы и бурой ржавчины, используя нанесение частицами, в этом случае фунгициды быть в составах ЕС (эмульгируемые концентраты), содержащих в растворах для распыления 0,1% Trycol 5941.

[00203] Растения пшеницы (вид Yuma) проращивали из семян в теплице в 50% минеральной почве/50% безгрунтовая смесь Metro до тех пор, пока полностью не вылезал первый лист, 7-10 саженцев на горшок. Эти растения инокулировали водной взвесью спор Zymoseptoria tritici либо до, либо после обработки фунгицидами. После инокуляции растения выдерживали при 100%-ной относительной влажности (один день во влажной климатической камере, затем два-три дня в освещенной климатической камере при 20°С) для того, чтобы споры проросли и инфицировали лист. Затем растения переносили в теплицу с температурой 20°C для распространения заболевания. Когда симптомы болезни были полностью выражены на 1ых листьях необработанных растений, уровни инфицирования оценивали по шкале от 0 до 100% степени тяжести заболевания.

Процент подавления болезни рассчитывали с использованием отношения степени тяжести заболевания на обработанных растениях относительно необработанных растений.

[00204] Пример B: Оценка фунгицидной активности: бурая ржавчина пшеницы (Puccinia triticina, синоним: Puccinia recondita f. sp. tritici, код Bayer PUCCRT):

[00205] Растения пшеницы (вид Yuma) проращивали из семян в теплице в 50% минеральной почве/50% безгрунтовая смесь Metro до тех пор, пока полностью не вылезал первый лист, 7-10 саженцев на горшок. Эти растения инокулировали водной взвесью спор Puccinia triticina либо до, либо после обработки фунгицидами. После инокуляции растения выдерживали во влажной климатической камере при 22°С при 100%-ной относительной влажности для того, чтобы споры проросли и инфицировали лист. Затем растения переносили в теплицу с температурой 24°C для распространения заболевания. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов проводили, как описано в примере А.

[00206] Пример C: Оценка фунгицидной активности: септориоз колоса пшеницы (Leptosphaeria nodorum, код Bayer LEPTNO):

[00207] Растения пшеницы (вид Yuma) проращивали из семян в теплице в 50% минеральной почве/50% безгрунтовая смесь Metro до тех пор, пока полностью не вылезал первый лист, 7-10 саженцев на горшок. Эти растения инокулировали водной взвесью спор Leptosphaeria nodorum через 24 ч после обработки фунгицидами. После инокуляции растения выдерживали при 100%-ной относительной влажности (один день во влажной климатической камере, затем два дня в освещенной климатической камере при 20°С) для того, чтобы споры проросли и инфицировали лист. Затем растения переносили в теплицу с температурой 20°C для распространения заболевания. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов проводили, как описано в примере А.

[00208] Пример D: Оценка фунгицидной активности: парша яблони (Venturia inaequalis; код Bayer VENTIN):

[00209] Саженцы яблони (сорт McIntosh) выращивали в безгрунтовой смеси Metro, одно растение на горшок. В исследовании использовались саженцы с двумя растущими молодыми листьями наверху (более старые листья внизу растений обрезали). Растения инокулировали суспензией спор Venturia inaequalis через 24 часа после обработки фунгицидом и хранили в климатической камере при 22°C при 100%-ной относительной влажности в течение 48 часов, а затем помещали в теплицу при 20°C для распространения заболевания. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов на опрысканных листьях проводили, как описано в примере А.

[00210] Пример E: Оценка фунгицидной активности: мучнистая роса огурца (Erysiphe cichoracearum, код Bayer ERYSCI):

[00211] Саженцы огурцов (сорт Bush Pickle) выращивали в безгрунтовой смеси Metro, одно растение на горшок, и использовали в исследовании по достижении 12-14 дневного возраста. Растения инокулировали суспензией спор через 24 часа после обработки фунгицидом. После инокуляции растения оставляли в теплице при 20°C до тех пор, пока болезнь не распространялась полностью. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов на опрысканных листьях проводили, как описано в примере А.

[00212] Пример F: Оценка фунгицидной активности: церкоспороз свеклы (Cercospora beticola, код Bayer CERCBE):

[00213] Растения сахарной свеклы (сорт HH88) выращивали в безгрунтовой смеси Metro и постоянно обрезали для поддержания однородного размера растения перед исследованием. Растения инокулировали суспензией спор через 24 часа после обработки фунгицидом. Инокулированные растения поддерживали в климатической камере при 22°C в течение 48 часов, а затем инкубировали в теплице при 24°C под прозрачным пластиковым кожухом с донной вентиляцией, пока симптомы болезни полностью не распространялись. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов на опрысканных листьях проводили, как описано в примере А.

[00214] Пример G: Оценка фунгицидной активности: ржавчина сои (Phakopsora pachyrhizi; код Bayer PHAKPA):

[00215] Вещества с технической чистотой растворяли в ацетоне, а затем смешивали с девятью объемами воды, содержащей 0,011% Tween 20. Растворы фунгицидов наносили на саженцы сои, используя автоматический распылитель, до стекания. Все растения, на которые осуществляли распыление, оставляли на сухом воздухе перед дальнейшей обработкой.

[00216] Растения сои (сорт Williams 82) выращивали в безгрунтовой смеси Metro, одно растение на горшок. Для исследования использовались двухнедельные рассады. Растения инокулировали либо за 3 дня до обработки фунгицидами, либо через 1 день после. Растения инкубировали в течение 24 часа в климатической камере при 22°C и 100%-ной относительной влажности, а затем помещали в теплицу при 23°C для распространения заболевания. Тяжесть заболевания оценивали на опрысканных листьях.

[00217] Пример H: Оценка фунгицидной активности: ринхоспориоз ячменя (Rhyncosporium secalis, код Bayer RHYNSE):

[00218] Саженцы ячменя (сорт Harrington) выращивали в безгрунтовой смеси Metro, 8-12 растений на горшок, и использовали в исследовании, когда первый лист появлялся полностью. Исследуемые растения инокулировали водной суспензией спор Rhyncosporium secalis через 24 ч после обработки фунгицидами. После инокуляции растения выдерживали при комнатной температуре при 22°C и 100%-ной относительной влажности в течение 24 ч. Растения затем переносили в теплицу при 20°C для распространения заболевания. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов на опрысканных листьях проводили, как описано в примере А.

[00219] Пример I: Оценка фунгицидной активности: пирикуляриоз риса (Pyricularia oryzae; код Bayer PYRIOR):

[00220] Саженцы риса (сорт Japonica) размножали в безгрунтовой смеси Metro, 8-14 растений на горшок, и использовали в исследовании по достижении 12-14 дневного возраста. Исследуемые растения инокулировали водной суспензией спор Pyricularia oryzae через 24 ч после обработки фунгицидами. После инокуляции растения выдерживали в климатической камере при 22°С при 100%-ной относительной влажности в течение 48 часов для того, чтобы споры проросли и инфицировали лист. Затем растения переносили в теплицу с температурой 24°C для распространения заболевания. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов на опрысканных листьях проводили, как описано в примере А.

[00221] Пример J: Оценка фунгицидной активности: альтернариоз томатов (Alternaria solani, код Bayer ALTESO):

[00222] Растения томатов (сорт Outdoor Girl) размножали в безгрунтовой смеси Metro, одно растение на горшок, и использовали в исследовании по достижении 12-14 дневного возраста. Тестируемые растения инокулировали водной суспензией спор Alternaria solani через 24 ч после обработки фунгицидами. После инокуляции растения выдерживали в климатической камере при 22°С при 100%-ной относительной влажности в течение 48 часов для того, чтобы споры проросли и инфицировали лист. Затем растения переносили в оранжерею с температурой 22°C для распространения заболевания. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов на опрысканных листьях проводили, как описано в примере А.

[00223] Пример K: Оценка фунгицидной активности: антракноз огурцов (Colletotrichum lagenarium, код Bayer COLLLA):

[00224] Саженцы огурцов (сорт Bush Pickle) размножали в безгрунтовой смеси Metro, одно растение на горшок, и использовали в исследовании по достижении 12-14 дневного возраста. Исследуемые растения инокулировали водной суспензией спор Colletotrichum lagenarium через 24 ч после обработки фунгицидами. После инокуляции растения выдерживали в климатической камере при 22°С при 100%-ной относительной влажности в течение 48 часов для того, чтобы споры проросли и инфицировали лист. Затем растения переносили в оранжерею с температурой 22°C для распространения заболевания. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов на опрысканных листьях проводили, как описано в примере А.

Таблица 1. Структура соединения, вид и способ получения

*№
cоед.
Структура Получено в соответствии с примером: Вид
1 пример 1A; пример 4F; пример 8B; пример 12A бесцветное масло
2 пример 1A; пример 4F; пример 8B; пример 12A бесцветное масло
3 пример 2; пример 4F; пример 8B; пример 12A бесцветное масло
4 пример 2; пример 4F; пример 8B; пример 12A бесцветное масло
5 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
6 пример 1B, стадия 1; пример 3; пример 4B; пример 8D; пример 12A бесцветный твердый продукт
7 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
8 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
9 пример 3; пример 4B; пример 6B, стадии 1-2; пример 8C; пример 12A бесцветное липкое масло
10 пример 3; пример 4B; пример 6B, стадии 1, 2; пример 8C; пример 12A бесцветное липкое масло
11 пример 3; пример 4B; пример 6B, стадии 1, 2; пример 8C; пример 12A бесцветное липкое масло
12 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4B; пример 8C; пример 12A липкое масло
13 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4B; пример 8C; пример 12A липкое масло
14 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
15 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
16 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4B; пример 6A, стадии 1, 2b; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
17 пример 2; пример 4B; пример 6A, стадия 1; пример 7, стадия 2a; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
18 пример 1A; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
19 пример 2; пример 4B; пример 6A, стадия 1; пример 7, стадия 2a; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
20 пример 2; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
21 пример 2; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
22 пример 2; пример 4B; пример 8B; пример 12A бесцветное масло
23 пример 2; пример 4B; пример 8B; пример 12A бесцветное масло
24 пример 2; пример 4B; пример 8B; пример 12A бесцветное масло
25 пример 2; пример 4F; пример 8B; пример 12A бесцветное масло
26 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4B; пример 8C; пример 8D; пример 12A бесцветное масло
27 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4D; пример 8C; пример 8D; пример 12A бесцветное масло
28 пример 1A; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветный полутвердый продукт
29 пример 1A; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
30 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4B; пример 6A, стадии 1, 2a; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
31 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4B; пример 6A, стадии 1, 2a; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
32 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4A; пример 6A, стадии 1, 2a; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
33 пример 1A; пример 4B; пример 8C; пример 12A белый твердый продукт
34 пример 1C, стадии 1, 2; пример 4D; пример 8E; пример 12A прозрачное бесцветное масло
35 пример 1C, стадии 1, 2; пример 8C; пример 4D; пример 8E; пример 12A прозрачное бесцветное масло
36 пример 3; пример 4F; пример 8B; пример 12A желтое масло
37 пример 12A
(из (S)-1-(бензилокси)-пропан-2-оал)
светло-желтое масло
38 пример 3; пример 4B; пример 6C пример 8G; пример 12A бледно-желтое масло
39 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4D; пример 8C; пример 8D; пример 12A бледно-желтое масло
40 пример 2; пример 4D; пример 8B; пример 12A бледно-желтое масло
41 пример 1D; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
42 пример 1D; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
43 пример 1D; пример 4A; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
44 пример 1D; пример 4E; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
45 пример 1D; пример 4D; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
46 пример 1D; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
47 пример 1D; пример 4H; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
48 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4D; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
49 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4D; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
50 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4D; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
51 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
52 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
53 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
54 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
55 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
56 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
57 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
58 пример 1A; пример 4B; пример 8C; пример 12A белый твердый продукт
59 пример 1A; пример 4D; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
60 пример 1A; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
61 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8B; пример 12A бесцветное масло
62 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4B; пример 8C; пример 12A липкое масло
63 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло
64 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло
65 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло
66 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло
67 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло
68 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло
69 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A прозрачное масло
70 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A липкий воск
71 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A липкий воск
72 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A липкий воск
73 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A липкий воск
74 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло
75 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A белый твердый продукт
76 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A прозрачное масло
77 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A прозрачное масло
78 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A прозрачное масло
79 пример 1A; пример 4C; пример 5; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
80 пример 1A; пример 4C; пример 5; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
81 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
82 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
83 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A белый твердый продукт
84 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A белый твердый продукт
85 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
86 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
87 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
88 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое стекло
89 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое стекло
90 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло
91 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A Полутвердое вещество
92 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
93 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
94 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
95 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
96 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
97 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
98 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
99 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
100 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
101 пример 1A; пример 4C; пример 5; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
102 пример 1A; пример 4C; пример 5; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
103 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
104 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
105 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
106 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
107 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
108 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
109 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
110 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
111 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
112 пример 1A; пример 4C; пример 5; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
113 пример 1A; пример 4C; пример 5; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
114 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
115 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
116 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
117 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
118 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
119 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
120 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
121 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
122 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
123 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
124 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A масло
125 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
126 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
127 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A белый твердый продукт
128 пример 1A; пример 4A; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
129 пример 1B, стадия 1; пример 3; пример 4B; пример 8D; пример 12A белый твердый продукт
130 пример 3; пример 4B; пример 8B; пример 12A бесцветное масло
131 пример 1C, стадии 1, 2; пример 4D; пример 8E; пример 12A; пример 13, стадия 1 прозрачное бесцветное масло
132 пример 1C, стадии 1, 2; пример 4D; пример 8E; пример 12A; пример 13, стадии 1-3 прозрачное бесцветное масло
133 пример 2A; пример 3; пример 4C; пример 8C; бесцветное масло
134 пример 1C, стадии 1, 2; пример 4B; пример 8E; пример 12A прозрачное бесцветное масло
135 пример 1C, стадии 1, 2; пример 8C; пример 4B; пример 8E; пример 12A прозрачное бесцветное масло
136 пример 1C, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8E; пример 12A белое полу-кристаллическое вещество
137 пример 1A; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
138 пример 1A; пример 4D; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
139 пример 1A; пример 4D; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
140 пример 1A; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
141 пример 1A; пример 4A; пример 8C; пример 12A бесцветное масло
142 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A желтое масло
143 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A масло
144 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло
145 пример 14A, стадия 1 желтое масло
146 пример 14C, стадия 1 бесцветное масло
147 пример 14A, стадия 1 Жирное бесцветное масло
148 пример 14B, стадия 1 Жирное бесцветное масло
149 пример 14A, стадия 1 Жирное бесцветное масло
150 пример 14A, стадия 1 Жирное бесцветное масло
151 пример 14A, стадия 1 Жирное бесцветное масло
152 пример 14A, стадия 1 Жирное бесцветное масло
153 пример 14A, стадия 1 Жирное бесцветное масло
154 пример 14A, стадия 1 бледно-желтое масло
155 пример 14A, стадия 1 бледно-желтое масло
156 пример 14A, стадия 1 липкое масло
157 пример 14A, стадия 1 липкое масло
158 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
159 пример 14A, стадия 1 бесцветное стекло
160 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
161 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
162 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
163 пример 1B, стадии 1-4; пример 4B; пример 7, стадии 1, 2a; пример 8C; пример 12A; пример 14 A, стадия 1 бесцветное масло
164 пример 1B, стадии 1-4; пример 4B; пример 7, стадия 1, 2a; пример 8C; пример 12A; пример 14 A, стадия 1 бесцветное масло
165 пример 14B, стадия 1 светло-желтое масло
166 пример 14B, стадия 1 светло-желтое масло
167 пример 14B, стадия 1 светло-желтое масло
168 пример 1B, стадии 1-4; пример 4B; пример 7, стадия 1, 2B; пример 8C; пример 12A; пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
169 пример 1B, стадии 1-4; пример 4B; пример 7, стадия 1, 2B; пример 8C; пример 12A; пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
170 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
171 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
172 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
173 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
174 пример 14B, стадия 1 светло-оранжевое масло
175 пример 14A, стадия 1 липкое масло
176 пример 14A, стадия 1 липкое масло
177 пример 14A, стадия 1 липкое масло
178 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
179 пример 14A, стадия 1 прозрачное бесцветное масло
180 пример 14B, стадия 1 прозрачное бесцветное масло
181 пример 14A, стадия 1 липкий твердый продукт
182 пример 14A, стадия 1 бледно-желтое жирное масло
183 пример 14A, стадия 1 Грязно-белый липкий твердый продукт
184 пример 14A, стадия 1 бледно-желтое жирное масло
185 пример 14A, стадия 1 светло-желтое масло
186 пример 14A, стадия 1 -
187 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
188 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
189 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
190 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
191 пример 14A, стадия 1 масло
192 пример 14A, стадия 1 прозрачное бесцветное масло
193 пример 14A, стадия 1 белая пена
194 пример 14A, стадия 1 белая пена
195 пример 14A, стадия 1 белая пена
196 пример 14A, стадия 1 липкое масло
197 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
198 пример 14A, стадия 1 желто-коричневое твердое вещество
199 пример 14A, стадия 1 масло
200 пример 14A, стадия 1 масло
201 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
202 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
203 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
204 пример 14A, стадия 1 Пена
205 пример 14A, стадия 1 Пена
206 пример 14A, стадия 1 липкий твердый продукт
207 пример 14A, стадия 1 белый порошок
208 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
209 пример 14A, стадия 1 прозрачное стекло
210 пример 14A, стадии 1 прозрачное стекло
211 пример 14A, стадии 1 прозрачное стекло
212 пример 14A, стадии 1 прозрачное стекло
213 пример 14A, стадии 1 белый твердый продукт
214 пример 14A, стадии 1 белый твердый продукт
215 пример 14A, стадии 1 белый твердый продукт
216 пример 14A, стадия 1 белый порошок
217 пример 14A, стадия 1 белый порошок
218 пример 14A, стадия 1 белый порошок
219 пример 14A, стадия 1 белый порошок
220 пример 14A, стадия 1 белый порошок
221 пример 14A, стадия 1 белый порошок
222 пример 14A, стадия 1 белый порошок
223 пример 14A, стадия 1 белый порошок
224 пример 14A, стадия 1 белый порошок
225 пример 14A, стадия 1 белый порошок
226 пример 14A, стадия 1 белый порошок
227 пример 14A, стадия 1 белый порошок
228 пример 14A, стадия 1 липкое масло
229 пример 14A, стадия 1 липкое масло
230 пример 14A, стадия 1 липкое масло
231 пример 14A, стадия 1 липкое масло
232 пример 14A, стадия 1 липкое масло
233 пример 14A, стадия 1 липкое масло
234 пример 14A, стадия 1 липкое масло
235 пример 14A, стадия 1 липкое масло
236 пример 14A, стадия 1 липкое масло
231 пример 14A, стадия 1 липкое масло
238 пример 14A, стадия 1 липкое масло
239 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
240 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
241 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
242 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
243 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
244 пример 14A, стадия 1 липкий твердый продукт
245 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
246 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
247 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
248 пример 14A, стадия 1 желтое масло
249 пример 14A, стадия 1 желтое масло
250 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
251 пример 14A, стадия 1 масло
252 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
253 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
254 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
255 пример 14A, стадия 1 Воскоподобное твердое вещество
256 пример 14A, стадия 1 Воскоподобное твердое вещество
257 пример 14A, стадия 1 Воскоподобное твердое вещество
258 пример 14A, стадия 1 Воскоподобное твердое вещество
259 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
260 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
261 пример 14A, стадия 1 Воскоподобное твердое вещество
262 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
263 пример 14A, стадия 1 Воскоподобное твердое вещество
264 пример 14A, стадия 1 прозрачное масло
265 пример 14A, стадия 1 Жирное бесцветное масло
266 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
267 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
268 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
269 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
270 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
271 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
272 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
273 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
274 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
275 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
276 пример 14B, стадия 1 желтое масло
277 пример 14A, стадия 1 желтое масло
278 пример 14B, стадия 1 бледно-желтое масло
279 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
280 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло
281 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт
282 пример 14A, стадия 1 белая пена
283 пример 14A, стадия 1 белая пена
284 пример 14A, стадия 1 белая пена
285 пример 14A, стадия 1 белая пена
286 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло
287 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло
288 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
289 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
290 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло
291 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло
292 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло
293 пример 14C, стадия 2 бесцветное масло
294 пример 14B, стадия 2 бесцветное масло
295 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
296 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
297 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
298 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
299 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
300 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
301 пример 14A, стадия 2 бледно-желтое масло
302 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
303 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
304 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
305 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
306 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
307 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
308 пример 14A, стадия 2 бесцветное полутвердое вещество
309 пример 3; пример 4B; пример 8B; пример 12A; пример 14A, стадии 1, 2 белая пена
310 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
311 пример 14B, стадия 2 прозрачное масло
312 пример 14B, стадия 2 Маслянистая белая пена
313 пример 14B, стадия 2 липкая белая пена
314 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
315 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
316 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
317 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
318 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
319 пример 14A, стадия 2 бесцветное полутвердое вещество
320 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
321 пример 14B, стадия 2 бесцветное масло
322 пример 14A, стадия 2 липкое масло
323 пример 14A, стадия 2 липкое масло
324 пример 14A, стадия 2 липкое масло
325 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
326 пример 14A, стадии 1, 2 светло-желтое масло
327 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
328 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
329 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
330 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
331 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло
332 пример 14A, стадия 2 прозрачное бесцветное масло
333 пример 14B, стадия 2 прозрачное бесцветное масло
334 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
335 пример 14A, стадия 2 масло
336 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
337 пример 14A, стадия 2 прозрачное бесцветное масло
338 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
339 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
340 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
341 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
342 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
343 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
344 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
345 пример 14A, стадия 2 Полутвердое вещество
346 пример 14A, стадия 2 белый порошок
347 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
348 пример 14A, стадия 2 липкий воск
349 пример 14A, стадия 2 липкий воск
350 пример 14A, стадия 2 белая пена
351 пример 14A, стадия 2 липкий воск
352 пример 14A, стадия 2 белая пена
353 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
354 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
355 пример 14A, стадия 2 липкое масло
356 пример 14A, стадия 2 липкое масло
357 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
358 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
359 пример 14A, стадия 2 липкое масло
360 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
361 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
362 пример 14A, стадия 2 липкий воск
363 пример 14A, стадия 2 липкий воск
364 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
365 пример 14A, стадия 2 белый порошок
366 пример 14A, стадия 2 белый порошок
367 пример 14A, стадия 2 белый порошок
368 пример 14A, стадия 2 белый порошок
369 пример 14A, стадия 2 Гигро-скопичный белый порошок
370 пример 14A, стадия 2 Гигро-скопичный белый порошок
371 пример 14A, стадия 2 Гигро-скопичный белый порошок
372 пример 14A, стадия 2 Гигро-скопичный белый порошок
373 пример 14A, стадия 2 белый порошок
374 пример 14A, стадия 2 белый порошок
375 пример 14A, стадия 2 Гигро-скопичный белый порошок
376 пример 14A, стадия 2 белый порошок
377 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
378 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
379 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
380 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
381 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
382 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
383 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
384 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
385 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
386 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
387 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
388 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
389 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
390 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
391 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
392 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
393 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
394 пример 14A, стадия 2 липкий твердый продукт
395 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
396 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
397 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
398 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
399 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
400 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
401 пример 14A, стадия 2 масло
402 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло
403 пример 15 бесцветное масло
404 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
405 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
406 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
407 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
408 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
409 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
410 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
411 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
412 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
413 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
414 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
415 пример 14A, стадия 2 прозрачное масло
416 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло
417 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
418 пример 14A, стадия 2 бесцветное стекло
419 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
420 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
421 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
422 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
423 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
424 пример 14A, стадия 2 бесцветное стекло
425 пример 14A, стадия 2 прозрачное масло
426 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
427 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
428 пример 14A, стадия 2 белая пена
429 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
430 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
431 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
432 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
433 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
434 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
435 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт
436 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло
437 пример 14B, стадия 2 прозрачное бесцветное масло
438 пример 14A, стадия 2 прозрачное бесцветное масло
439 пример 14B, стадия 2 прозрачное бесцветное масло
440 пример 8B Густое
прозрачное масло
441 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло
442 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло
443 пример 16B бесцветное масло
444 пример 16B бесцветное масло
445 пример 16B бесцветное масло
446 пример 16B бесцветное масло
447 пример 16B бесцветное масло
448 пример 16B бесцветное масло
449 пример 16B бесцветное масло
450 пример 16A бледно-желтое масло
451 пример 16A бледно-желтое масло
452 пример 16A бледно-желтое масло
453 пример 16A бледно-желтое масло
454 пример 16B светло-желтое масло
455 пример 16B бледно-желтое масло
456 пример 16A бледно-желтое масло
457 пример 16B бесцветное масло
458 пример 16B бесцветное масло
459 пример 16B бесцветное масло
460 пример 16B бесцветное масло
461 пример 16B бесцветное масло
462 пример 16B бесцветное масло
463 пример 16B бесцветное масло
464 пример 16C бесцветное масло
465 пример 16C бесцветное масло
466 пример 16C бледно-желтое масло
467 пример 16A бледно-желтое масло
468 пример 16A Твердая белая пена
469 пример 16A Твердая белая пена
470 пример 16B липкий желтый твердый продукт
471 пример 16B желтое масло
472 пример 16A белый твердый продукт
473 пример 16A белый твердый продукт
474 пример 16A Слегка желтое масло
475 пример 16B светло-желтое полутвердое вещество
476 пример 16B бесцветное масло
477 пример 16B желтое масло
478 пример 16A белый твердый продукт
479 пример 16A желтое масло
480 пример 16A бесцветное масло
481 пример 16A желтое масло
482 пример 16A бесцветное масло
483 пример 16B белая пена
484 пример 16A бесцветное масло
485 пример 16A Грязно-белая пена
486 пример 16A оранжевое масло
487 пример 16A Грязно-белая пена
488 пример 16A Гигро-скопичный белый порошок
489 пример 16A Гигро-скопичный белый порошок
490 пример 16B светло-желтое масло
491 пример 16A светло-желтое масло
492 пример 16B светло-желтое полутвердое вещество
493 пример 16B бесцветное полутвердое вещество
494 пример 16A белый твердый продукт
495 пример 16A белый твердый продукт
496 пример 16A бесцветное масло
497 пример 16B желтое масло
498 пример 16B желтое масло
499 пример 16B желтое масло
500 пример 16B желтый твердый продукт
501 пример 16A белый твердый продукт
502 пример 16B бесцветное масло
503 пример 16B бесцветное масло
504 пример 16A бледно-желтое масло
505 пример 16B бесцветное масло
506 пример 16B бесцветное масло
507 пример 16A бесцветное масло
508 пример 16A бледно-желтое липкое масло
509 пример 16B бесцветное масло
510 пример 16B светло-желтое масло
511 пример 16A светло-желтое масло
512 пример 16C бесцветное масло
513 пример 16A белый твердый продукт
514 пример 16B желтое масло
515 пример 16B прозрачное бесцветное масло
516 пример 16B прозрачное бесцветное масло
517 пример 16C прозрачное бесцветное масло
518 пример 16A желтое масло
519 пример 16A желтое масло
520 пример 16B светло-желтое масло
521 пример 16A бесцветное масло
522 пример 16B желтое масло
523 пример 16C бесцветное масло
524 пример 16A липкое масло
525 пример 16B желтое масло
526 пример 16B бледно-желтое масло
527 пример 16B желтое масло
528 пример 16C бесцветное масло
529 пример 16A бесцветное масло
530 пример 16B желтое масло
531 пример 16C бесцветное масло
532 пример 16A бесцветное масло
533 пример 16B желтое масло
534 пример 16B желтое масло
535 пример 16B желтое масло
536 пример 16C светло-желтое масло
537 пример 16A светло-желтое масло
538 пример 16B бесцветное масло
539 пример 16B бесцветное масло
540 пример 16B бесцветное масло
541 пример 16A липкое масло
542 пример 16A светло-желтое масло
543 пример 16A липкий твердый продукт
544 пример 16A липкий твердый продукт
545 пример 16B липкий воск
546 пример 16B липкий воск
547 пример 16B белая пена
548 пример 16B липкий воск
549 пример 16B белая пена
550 пример 16B Вязкое масло
551 пример 16B липкое масло
552 пример 16B желтое масло
553 пример 16B бесцветное масло
554 пример 16B бесцветное масло
555 пример 16A бесцветное масло
556 пример 16B липкое масло
557 пример 16B липкое масло
558 пример 16B липкий воск
559 пример 16B липкий воск
560 пример 16B липкий воск
561 пример 16B бесцветное масло
562 пример 16B бесцветное масло
563 пример 16B бесцветное масло
564 пример 16B бесцветное масло
565 пример 16B бесцветное масло
566 пример 16A бесцветное масло
567 пример 16A бесцветное масло
568 пример 16A белый твердый продукт
569 пример 16A бесцветное масло
570 пример 16A белый твердый продукт
571 пример 16C бесцветное масло
572 пример 16C бесцветное масло
573 пример 16C бесцветное масло
574 пример 16B белый порошок
575 пример 16A белый порошок
576 пример 16B белый порошок
577 пример 16A белый порошок
578 пример 16B белый порошок
579 пример 16A белый порошок
580 пример 16B Гигроскопическое твердое
вещество
581 пример 16A белый порошок
582 пример 16B белый порошок
583 пример 16A белый порошок
584 пример 16B Гигро-скопический порошок
585 пример 16A белый порошок
586