Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль



Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль
Производное пиразола или его фармацевтически приемлемая соль

Владельцы патента RU 2687245:

КИССЕИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Настоящее изобретение относится к новому производному пиразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. [Химическая формула 1]

В формуле 1 кольцо A - C3-6циклоалкил, C6-10арил или 5-6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота; X - CR4a или атом азота при условии, что три X представляют CR4a или один X представляет атом азота и два Х представляют CR4a; R1 и R2 - атом водорода, атом галогена, гидрокси, амино, формил, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, циано, C1-6алкилсульфониламино, имидазолил, 1,3-диоксолил или моно(ди)C1-6алкоксиC1-6алкил; R3 - атом водорода, атом галогена, C1-6алкил или формил; R4 и R4a - атом водорода, атом галогена, гидрокси, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкокси, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, циано, карбамоил, C1-6алкоксикарбонилC1-6алкокси, C7-10аралкилокси, C7-10аралкилоксиC1-6алкокси или 1,3-диоксолил; кольцо B - C6-10арил или 5-6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота; R5 - атом водорода, C1-6алкил, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси(гидрокси)C1-6алкил, карбоксиC1-6алкил или C1-6алкоксикарбонилC1-6алкил; R6a - атом водорода, C(=O)R9, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 или группа, представленная химической формулой 2; R7a - атом водорода, атом фтора, гидрокси, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкил или аминоC1-6алкил; R7b - атом водорода, атом фтора или C1-6алкил, или один из R5 и R6a может быть связан вместе с кольцом B с образованием 6-членного кольца или может быть связан вместе с R7a с образованием 5-членного кольца; R6b - атом водорода или C1-6алкил; R8 - атом водорода, атом галогена, C1-6алкил, C1-6алкокси, гидрокси, амино, циано, C1-6алкоксикарбонил, C1-6алкоксиC1-6алкокси, карбамоил, C1-6алкоксиC1-6алкил, карбокси, азид, галогенC1-6алкил или тетразолил; R9 - гидрокси, C1-6алкил или гидроксипирролидинил; R10 и R11 - атом водорода, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, моно(ди)C1-6алкиламиноC1-6алкил, пирролидинил или пиперидинил; R12, R13 и R14 - атом водорода, гидрокси, C1-6алкил, NR15R16, R15R16N-C1-6алкил, C1-6алкокси, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, карбамоил, C7-10аралкилоксиC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, атом фтора или фторC1-6алкил; R15 - атом водорода, C1-6алкил, (C1-6алкил)карбонил или C7-10аралкил; R16 - атом водорода или C1-6алкил; n = 0, 1 или 2. Также предложены ряд конкретных соединений и фармацевтическая композиция. Предложенные соединения обладают ингибирующими эффектами в отношении TRPM8 и полезны в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний или симптомов, вызванных гипервозбудимостью или расстройством афферентных нейронов. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 139 табл., 526 пр.

 

Область техники

[0001]

Настоящее изобретение относится к производному пиразола, которое полезно в качестве фармацевтического средства, или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей его фармацевтической композиции и его фармацевтическому применению.

Уровень техники

[0002]

Каналы с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) представляют собой неселективные катионные каналы, активируемые различными стимулами, такими как температура, химические соединения и т.д., и подразделяются на семейства TRPM, TRPA, TRPV, TRPC, TRPP, TRPML и TRPN. Кроме того, семейство TRPM включает каналы TRPM1, TRPM2, TRPM3, TRPM4a, TRPM4b, TRPM5, TRPM6, TRPM7 и TRPM8 (см., например, непатентную литературу 1).

TRPM8, также известный как CMR1 (чувствительный к холоду и ментолу рецептор-1), является восьмым членом семейства TRPM, клонированного в 2002 году (см., например, непатентную литературу 2), и активируется при холодной температуре (8°-28°C) или химическими соединениями, которые вызывают ощущение холода, такими как ментол или ицилин (см., например, непатентную литературу 1 и 2). Также сообщалось, что помимо первичного афферентного нерва (A-дельта и С-волокна) и тройничного нерва, экспрессия TRPM8 распространяется во вкусовых сосочках, эндотелии сосудов, аорте, легочной артерии, предстательной железе, мужском половом тракте (см., например, непатентную литературу 3), нервных волокнах, рассеянных в субуротелии человека (см., например, непатентную литературу 4), злокачественной опухоли предстательной железы (см., например, непатентную литературу 5) и плоскоклеточной карциноме полости рта (см., например, непатентную литературу 6).

У мышей с нокаутированным TRPM8 наблюдается как недостаток ощущения холода, так и отсутствие повышенной восприимчивости к стимуляции холодом после травмы или воспаления нерва (см., например, непатентную литературу 3).

Сообщалось, что при расстройствах нервной системы повышается экспрессия и участие TRPM8 в повышенной восприимчивости к холоду у крыс с травмой седалищного нерва (см., например, непатентную литературу 7). Сообщалось, что повреждение периферического нерва, вызванное оксалиплатином, повышает экспрессию TRPM8 у мышей и крыс, и что TRPM8 участвует в гиперчувствительности к холоду, вызванной оксалиплатином (см., например, непатентную литературу 8 и 9). Исходя из того, что у пациентов, принимающих оксалиплатин, имеется повышенная способность реагировать на ментол, по сравнению со здоровыми добровольцами, считается, что TRPM8 вовлечен в периферическую невропатическую боль, вызванную оксалиплатином, у людей, а также у грызунов (см., например, непатентную литературу 10).

Что касается заболеваний мочевыводящих путей, сообщалось, что TRPM8 вовлечен в часто наблюдаемые симптомы мочеиспускания, вызванные холодной температурой, у крыс (см., например, непатентную литературу 11). Вследствие экспрессии в нейронах, проецирующих дихотомизацию аксонов, как в кожу, так и мочевой пузырь крыс, считается, что TRPM8 вовлечен в неотложный позыв к мочеиспусканию, вызванный холодом (см., например, непатентную литературу 12). У кошек и пациентов с расстройствами верхних отделов центральной нервной системы, такими как инсульт и травмы спинного мозга, введение небольшого количества холодной воды в мочевой пузырь вызывает рефлекс мочеиспускания, который не наблюдается у нормальных добровольцев, и этот рефлекс усиливается при добавлении ментола (см., например, непатентную литературу 13 и 14). У кошек этот рефлекс ослабляется в соответствии с десенсибилизацией С-волокон, вследствие чего, как полагают, С-волокна, чувствительные к ментолу, вовлечены в данный рефлекс (см., например, непатентную литературу 13).

Сообщалось, что у пациентов с идиопатической гиперактивностью детрузора или синдромом болезненного мочевого пузыря экспрессия TRPM8 увеличивается в нервных волокнах в субуротелии, и что экспрессия TRPM8 коррелирует с частотой мочеиспускания и системой измерения боли по баллам (см., например, непатентную литературу 15). Таким образом, вполне вероятно, что TRPM8 играет важную роль в афферентном проводящем пути мочевого пузыря во время его наполнения.

Соответственно, предполагается, что лечение или профилактика заболеваний или симптомов, вызванных активацией TRPM8, осуществляется путем ингибирования TRPM8.

В свою очередь, соединение, представленное формулой (A), описано в виде производного пиразола (см. непатентную литературу 16):

[0003]

[Химическая формула 1]

(A)

где R1, R2 и R3 имеют такие же значения, как описано в непатентной литературе 16.

Однако, соединения, описанные в непатентной литературе 16, имеют структуру, отличную от соединений по настоящему изобретению. Кроме того, отсутствует какое-либо описание, касающееся ингибиторов TRPM8. И соединения, описанные в патентной литературе 1-9, имеют отличия в структурах от соединений по настоящему изобретению. Кроме того, отсутствует какое-либо описание, касающееся ингибиторов TRPM8.

Перечень ссылочной литературы

Непатентная литература

[0004]

Непатентная литература 1: Makoto Tominaga, "Folia Pharmacologica Japonica", 2004, Vol. 124, p. 219-227

Непатентная литература 2: McKemy DD. et al., "Nature" 2002, Vol. 416, p. 52-58

Непатентная литература 3: Broad LM. et al., "Expert Opin Ther Targets", 2009, Vol. 13, p. 69-81

Непатентная литература 4: Andersson KE. et al., "BJU Int", 2010, Vol. 106, p. 1114-1127

Непатентная литература 5: Zhang L. et al., "Endocr Relat Cancer", 2006, Vol. 13, p. 27-38

Непатентная литература 6: Okamono Y. et al., "Int J Oncol", 2012, Vol. 40, p. 1431-1440

Непатентная литература 7: Su L. et al., "BMC Neurosci", 2011, Vol. 12, p. 120

Непатентная литература 8: Kawashiri T. et al., "Mol Pain", 2012, Vol. 8, p. 7

Непатентная литература 9: Gauchan P. et al., "Neurosci Lett", 2009, Vol. 458, p. 93-95

Непатентная литература 10: Kono T. et al., "Brain Behav", 2012, Vol. 2, 68-73

Непатентная литература 11: Lei Z. et al., "Neurourol Urodyn", 2012, doi:10.1002/nau.22325

Непатентная литература 12: Shibata Y. et al., "Neuroreport", 2011, Vol. 22, p. 61-67

Непатентная литература 13: Lindstrom S. et al., "Acta Physiol Scand", 1991, Vol. 141, p. 1-10

Непатентная литература 14: Geirsson G. et al., "J Urol", 1993, Vol. 150, 427-430

Непатентная литература 15: Mukerji G. et al., "BMC Urol", 2006, Vol. 6, p. 6

Непатентная литература 16: J. Chem. Soc. perkin Trans. 1, 2002, p. 207-210

Патентная литература

[0005]

Патентная литература 1: Публикация патента Японии в патентном бюллетене (Tokuhyo) No. 2009-515997.

Патентная литература 2: Международная публикация заявки № WO2006/088903 в каталоге.

Патентная литература 3: Международная публикация заявки № WO2004/099164 в каталоге.

Патентная литература 4: Международная публикация заявки №WO2002/ 000651 в каталоге.

Патентная литература 5: Японская патентная публикация №2000-256358 в патентном бюллетене.

Патентная литература 6: Международная публикация заявки № WO2004/067002 в каталоге.

Патентная литература 7: Международная публикация заявки № WO2004/018463 в каталоге.

Патентная литература 8: Международная публикация заявки № WO2001/012627 в каталоге.

Патентная литература 9: Японская патентная публикация № 2010-536922 в патентном бюллетене (Tokuhyo).

Сущность изобретения

Задача, решаемая настоящим изобретением

[0006]

Настоящее изобретение предоставляет новое производное пиразола или его фармацевтически приемлемую соль, содержащую его фармацевтическую композицию и его фармацевтическое применение.

Средства для решения поставленных задач

[0007]

Настоящие авторы провели обширные исследования, чтобы найти производные пиразола, и в результате обнаружили, что соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль обладают мощной способностью ингибировать TRPM8, тем самым, создав настоящее изобретение.

[0008]

То есть, средствами для решения описанных выше задач являются такие, как показано ниже.

[1] Соединение, представленное формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 2]

где

кольцо A представляет собой C3-6циклоалкил, C6-10арил или гетероцикл;

X представляет собой независимо CR4a или атом азота;

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, амино, формил, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, циано, C1-6алкилсульфониламино, имидазолил, 1,3-диоксолил или моно(ди)C1-6алкоксиC1-6алкил;

R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6алкил или формил;

R4 и R4a независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкокси, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, циано, карбамоил, C1-6алкоксикарбонилC1-6алкокси, C7-10аралкилокси, C7-10аралкилоксиC1-6алкокси или 1,3-диоксолил;

кольцо B представляет собой C6-10арил или гетероцикл;

R5 представляет собой атом водорода, C1-6алкил, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси(гидрокси)C1-6алкил, карбоксиC1-6алкил или C1-6алкоксикарбонилC1-6алкил;

R5a представляет собой атом водорода, C(=O)R9, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 или группу, выбранную из следующих формул:

[Химическая формула 3]

или

где (**) обозначает место связывания;

R7a независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкил или аминоC1-6алкил;

R7b независимо представляет собой атом водорода, атом фтора или C1-6алкил, или один из R5 и R6a может быть связан вместе с кольцом B с образованием 6-членного кольца или может быть связан вместе с R7a с образованием 5-членного кольца;

R6b представляет собой атом водорода или C1-6алкил;

R8 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6алкил, C1-6алкокси, гидрокси, амино, циано, C1-6алкоксикарбонил, C1-6алкоксиC1-6алкокси, карбамоил, C1-6алкоксиC1-6алкил, карбокси, азид, галогенC1-6алкил или тетразолил;

R9 представляет собой гидрокси, C1-6алкил или гидроксипирролидинил;

R10 и R11 независимо представляют собой атом водорода, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, моно(ди)C1-6алкиламиноC1-6алкил, пирролидинил или пиперидинил;

R12, R13 и R14 независимо представляют собой атом водорода, гидрокси, C1-6алкил, NR15R16, R15R16N-C1-6алкил, C1-6алкокси, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, карбамоил, C7-10аралкилоксиC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, атом фтора или фторC1-6алкил;

R15 представляет собой атом водорода, C1-6алкил, (C1-6алкил)карбонил или C7-10аралкил;

R16 представляет собой атом водорода, C1-6алкил или C7-10аралкил;

R17 представляет собой атом водорода или C1-6алкил;

n равен 0, 1 или 2.

[2] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A представляет собой C3-6циклоалкил, C6-10арил, пиридил, бензо[1,3]диоксолил или тиенил;

кольцо B представляет собой C6-10арил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из: пиридила, пиримидила, пиперидинила, морфолинила, тиазолила, пиразинила, пиразолила, имидазолила, пиридазинила, азаиндолизинила, индолила, изохинолила, триазолила, тетразолила и дигидропиримидинила.

[3] Соединение по пункту [2] или его фармацевтически приемлемая соль, где n равен 1.

[4] Соединение по пункту [3] или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A представляет собой фенил;

X представляет собой CR4a.

[5] Соединение по пункту [4] или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой атом водорода.

[6] Соединение по пункту [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где R6a представляет собой атом водорода, C(=O)R9, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 или группу, выбранную из следующих формул:

[Химическая формула 4]

или

где (**) обозначает место связывания;

R7a представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкил или аминоC1-6алкил;

R7b представляет собой атом водорода, атом фтора или C1-6алкил;

или R6a может быть связан вместе с кольцом B или R7a с образованием следующих формул:

[Химическая формула 5]

или

(**) обозначает место связывания.

[7] Соединение по пункту [6] или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой CH.

[8] Соединение по пункту [7] или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 одновременно не являются атомами водорода.

[9] Соединение по пункту [8] или его фармацевтически приемлемая соль, где R6b, R7a и R7b представляют собой атом водорода.

[10] Соединение по любому из пунктов [1]-[9] или его фармацевтически приемлемая соль, где R6a представляет собой -CR12R13R14;

R12 представляет собой гидрокси или моно(ди)гидроксиC1-6алкил.

[10] Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

[Химическая формула 6]

[Химическая формула 7]

и

или их фармацевтически приемлемой соли.

[12] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов [1]-[11] или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтическую добавку.

[13] Фармацевтическая композиция по пункту [12], которая представляет собой фармацевтическую композицию для применения при лечении или профилактике заболевания или симптома, вызванного гипервозбудимостью или расстройством афферентных нейронов.

[0009]

В одном из вариантов осуществления средствами для решения описанных выше задач являются следующие [14] и [15].

[0010]

[14] Способ профилактики или лечения заболевания или симптома, вызванного гипервозбудимостью или расстройством афферентных нейронов, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пунктов [1]-[11] или его фармацевтически приемлемой соли.

[15] Применение соединения по любому из пунктов [1]-[11] или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания или симптома, вызванного гипервозбудимостью или расстройством афферентных нейронов.

Эффект изобретения

[0011]

Соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль проявляют мощный ингибирующий эффект, например, в тесте подтверждения ингибирующего воздействия на индуцированную ицилином реакцию «отряхивания мокрой собаки», который представляет собой способ, аналогичный описанному в Международной публикации заявки № WO2009/ 012430. Поэтому, соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль полезны в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний или симптомов, вызванных гипервозбудимостью или расстройством афферентных нейронов.

Варианты осуществления изобретения

[0012]

Определение терминов в данном описании

[0013]

"Атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Предпочтительно им является атом фтора или атом хлора.

[0014]

Термин "C1-6алкил" означает алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, которая может быть разветвленной. Ее примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, н-гексил, изогексил и тому подобное.

[0015]

"C1-6алкокси" означает алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, которая может быть разветвленной. Ее примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное.

[0016]

Термин "галогенC1-6алкил" означает указанный выше C1-6алкил, замещенный 1-5 одинаковыми или различными атомами галогена. Его примеры включают монофторметил, дифторметил, трифторметил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-фторпропил, 2-фторпропил, 1-фторпропил, 3,3-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 1,1-дифторпропил, 1-фторбутил, 1-фторпентил, 1-фторгексил и тому подобное.

[0017]

Термин "фторC1-6алкил" означает указанный выше C1-6алкил, замещенный 1-5 атомами фтора.

[0018]

Термин "галогенC1-6алкокси" означает указанный выше C1-6алкокси, замещенный 1-5 одинаковыми или различными атомами галогена. Его примеры включают монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-хлорэтокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 1,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2,2-пентафторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-фторпропокси, 2-фторпропокси, 1-фторпропокси, 3,3-дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 1,1-дифторпропокси, 4-фторбутокси, 5-фторпентилокси, 6-фторгексилокси и тому подобное.

[0019]

Термин "гидроксиC1-6алкил" означает указанный выше C1-6алкил, замещенный гидрокси. Его примеры включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксипропан-2-ил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидроксипропил и тому подобное.

[0020]

Термин "моно(ди)гидроксиC1-6алкил" означает указанный выше C1-6алкил, замещенный одним или двумя гидрокси. Его примеры включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксипропан-2-ил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидроксипропил, 1,2-дигидроксиэтил, 1,3-дигидроксипропил и тому подобное.

[0021]

Термин "гидроксиC1-6алкокси" означает указанный выше C1-6алкокси, замещенный гидрокси. Его примеры включают гидроксиметокси, 1-гидроксиэтокси, 2-гидроксипропан-2-илокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидрокси-2-метилпропокси, 3-гидроксипропокси и тому подобное.

[0022]

Термин "C1-6алкоксиC1-6алкил" означает указанный выше C1-6алкил, замещенный указанным выше C1-6алкокси.

[0023]

Термин "моно(ди)C1-6алкоксиC1-6алкил" означает указанный выше C1-6алкил, замещенный одним или двумя указанными выше C1-6алкилами. Такие C1-6алкокси могут быть различными в случае дизамещения.

[0024]

Термин "C1-6алкоксиC1-6алкокси" означает указанный выше C1-6алкокси, замещенный указанным выше C1-6алкокси.

[0025]

Термин ʺC6-10арилʺ означает фенил или нафтил.

[0026]

"C7-10аралкил" означает алкил, имеющий 1-4 атома углерода, замещенный фенилом. Его примеры включают бензил, фенетил и тому подобное.

[0027]

"C7-10аралкилокси" означает алкокси, имеющий 1-4 атома углерода, замещенный фенилом. Его примеры включают бензилокси, фенетилокси и тому подобное.

[0028]

Термин "(C7-10аралкилокси)C1-6алкил" означает указанный выше C1-6алкил, замещенный указанным выше C7-10аралкилокси.

[0029]

Термин "(C7-10аралкилокси)C1-6алкокси" означает указанный выше C1-6алкокси, замещенный указанным выше C7-10аралкилокси.

[0030]

Термин "карбоксиC1-6алкил" означает указанный выше C1-6алкил, замещенный карбокси.

[0031]

Термин ʺаминоC1-6алкилʺ означает указанный выше C1-6алкил, замещенный амино.

[0032]

Термин ʺмоно(ди)C1-6алкиламиноC1-6алкилʺ означает указанный выше аминоC1-6алкил, замещенный одним или двумя указанными выше C1-6алкилами. Такие C1-6алкилы могут быть различными в случае дизамещения.

[0033]

Термин "C1-6алкилсульфониламино" означает группу, представленную (C1-6алкил)-SO2NH-. Ее примеры включают метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, втор-бутилсульфониламино, пентилсульфониламино, гексилсульфониламино и тому подобное.

[0034]

Термин "(C1-6алкил)карбонил" означает карбонил, замещенный указанным выше C1-6алкилом. Его примеры включают ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, бутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, пентилкарбонил, гексилкарбонил и тому подобное.

[0035]

Термин "C1-6алкоксикарбонил" означает карбонил, замещенный указанным выше C1-6алкокси. Его примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутоксикарбонил, бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и тому подобное.

[0036]

Термин "C1-6алкоксикарбонилC1-6алкил" означает указанный выше C1-6алкил, замещенный указанным выше C1-6алкоксикарбонилом.

[0037]

Термин "C1-6алкоксикарбонилC1-6алкокси" означает указанный выше C1-6алкокси, замещенный указанным выше C1-6алкоксикарбонилом.

[0038]

Термин "C3-6циклоалкил" означает моноциклический насыщенный алициклический углеводород, имеющий 3-6 атомов углерода. Его примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

[0039]

Термин "C1-6алкокси(гидрокси)C1-6алкил" означает указанный выше C1-6алкил, замещенный указанным выше C1-6алкокси и гидрокси. Его примеры включают 1-гидрокси-2-метоксиэтил, 1-гидрокси-3-метоксипропил, 2-гидрокси-3-метоксипропил, 1-метокси-2-гидроксиэтил, 1-метокси-3-гидроксипропил, 2-метокси-3-гидроксипропил и тому подобное.

[0040]

Термин ʺгетероциклʺ означает 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий любые 1-4 гетероатома, выбранные из атома серы, атома кислорода и атома азота, его примеры включают ароматический гетероцикл, такой как фурил, тиенил, пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, 1-оксидопиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, фуразанил и тому подобное, ненасыщенный гетероцикл, такой как пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил, дигидропиридил, дигидропиримидинил и тому подобное, и насыщенный гетероцикл, такой как морфонил, тиоморфонил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил и тому подобное. Кроме того, указанный выше ʺгетероциклʺ может быть конденсирован с другими циклическими группами, их примеры включают изобензофуранил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, хроменил, хроманонил, ксантенил, феноксатиинил, индолизинил, изоиндолизинил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, карбазолил, карболинил, акридинил, изоиндолинил, 2,3-дигидробензофуранил, имидазо[1,2-a]пиридил, имидазо[1,2-a]пиразинил, бензо[1,3]диоксолил, бензотиенил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинил, азаиндолизинил и тому подобное.

В качестве "гетероцикла" кольца A предпочтительно может быть проиллюстрирован пиридил, бензо[1,3]диоксолил или тиенил.

В качестве "гетероцикла" кольца B предпочтительно может быть проиллюстрирован пиридил, пиримидил, пиперидинил, морфолинил, тиазолил, пиразинил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, азаиндолизинил, индолил, изохинолил, триазолил, тетразолил или дигидропиримидинил. Более предпочтителен 2-пиридил, 2-пиримидил, 1-пиразолил, 1,2,3-триазол-2-ил, 2-тиазолил или 4-тиазолил.

[0041]

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.

[0042]

Соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, также включает стереоизомеры, такие как оптические изомеры, геометрические изомеры, таутомеры и тому подобное.

Оптический изомер соединения, представленного формулой (I) по настоящему изобретению, может иметь как R конфигурацию, так и S конфигурацию у соответствующих асимметричных атомов углерода. Также их любые оптические изомеры и смесь оптических изомеров охвачены настоящим изобретением. Кроме того, в смеси оптически активных групп, рацемические группы, включающие равное количество соответствующих оптических изомеров, также включены в объем настоящего изобретения. В случае, когда соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, представляет собой твердую или кристаллическую рацемическую группу, причем рацемическое соединение, рацемическая смесь и рацемический твердый раствор также включены в объем настоящего изобретения.

В случае, когда соединение, представленное формулой (I), имеет геометрические изомеры, все геометрические изомеры включены в объем настоящего изобретения.

Кроме того, в случае, когда существуют таутомеры соединения, представленного формулой (I) по настоящему изобретению, настоящее изобретение включает любые таутомеры. Например, могут быть проиллюстрированы таутомеры, такие как представленные следующей формулой (I) и формулой (I').

[Химическая формула 8]

[0043]

Соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, может быть преобразовано в его фармацевтически приемлемые соли согласно общему способу, при необходимости. Такие соли могут быть представлены в виде кислотно-аддитивной соли и соли с основанием.

[0044]

Примеры кислотно-аддитивной соли могут включать кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и кислотно-аддитивные соли с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пропионовая кислота, кислота лимонная, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, угольная кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и тому подобное.

[0045]

Примеры соли с основанием могут включать соли с неорганическими основаниями, такие как соль натрия, соль калия, соль кальция, соль магния и тому подобное, и соли с органическими основаниями, такими как пиперидин, морфолин, пирролидин, аргинин, лизин и тому подобное.

[0046]

Более того, соединение, представленное формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль также включает сольват с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и тому подобное.

[0047]

TRPM8 представляет собой катионный канал, чья экспрессия наблюдается в корне спинного ганглия, тройничного ганглия и так далее. Ингибитор TRPM8 уменьшает количественный приток катионов в клетки через TRPM8 и, таким образом, подавляет рост концентрации внутриклеточных катионов. Основываясь на этом механизме, ингибитор TRPM8 полезен в качестве средства для лечения или профилактики симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей (LUTS), в частности, синдрома гиперактивного мочевого пузыря (OAB) и тому подобное, путем супрессии активности сверхвозбужденных афферентных нейронов.

Далее, TRPM8 ингибирующая активность может быть оценена по ингибирующей эффективности на реакцию отряхивания мокрой собаки, которая индуцируется введением ицилина, агониста TRPM8. Кроме того, эффект в отношении гиперактивности мочевого пузыря (OAB) может быть оценен по удлинению интервала между мочеиспусканиями при гиперактивности мочевого пузыря, вызванной уксусной кислотой, в соответствии с методом, описанным в J.Urol., 2001, 166, 1142.

[0048]

В качестве другого варианта осуществления соединение представлено формулой (I) по настоящему изобретению:

где кольцо A представляет собой фенил;

X представляет собой CR4a;

R1 представляет собой атом водорода;

R2 представляет собой атом галогена;

R3 представляет собой атом водорода или атом галогена;

R4 и R4a независимо представляют собой атом водорода или атом галогена;

кольцо B представляет собой фенил, 2-пиридил, 2-пиримидил, 1,2,3-триазол-2-ил или 1-пиразолил;

R5 представляет собой атом водорода;

R6a представляет собой C(=O)NR10R11 или -CR12R13R14;

R7a представляет собой атом водорода или C1-6алкил;

R7b представляет собой атом водорода;

R6b представляет собой атом водорода;

R8 представляет собой атом водорода или атом галогена;

R10 и R11 представляют собой атом водорода;

R12, R13 и R14 независимо представляют собой атом водорода, гидрокси, C1-6алкокси, гидроксиC1-6алкил или атом фтора;

n равен 1.

[0049]

В качестве другого варианта осуществления соединение представлено формулой (I) по настоящему изобретению:

где кольцо A представляет собой фенил;

X представляет собой CR4a;

R1 представляет собой атом водорода или атом галогена;

R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;

R3 представляет собой атом водорода или атом галогена;

R4 и R4a независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или галогенC1-6алкокси;

кольцо B представляет собой фенил, 2-пиридил, 2-пиримидил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 1-пиразолил, 2-имидазолил или 1,2,3-триазол-2-ил;

R5 представляет собой атом водорода;

R6a представляет собой атом водорода, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 или группу, выбранную из следующих формул:

[Химическая формула 9]

или

где (**) обозначает место связывания;

R7a представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси, C1-6алкил или C1-6алкокси;

R7b представляет собой атом водорода, атом фтора или C1-6алкил;

R6b представляет собой атом водорода или C1-6алкил;

R8 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6алкил, C1-6алкокси, циано или галогенC1-6алкил;

R10 и R11 представляют собой атом водорода;

R12, R13 и R14 независимо представляют собой атом водорода, гидрокси, C1-6алкоксиC1-6алкил, C1-6алкил, NR15R16, C1-6алкокси, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, карбамоил, атом фтора или фторC1-6алкил;

R15 и R16 представляют собой атом водорода;

n равен 1.

[0050]

В одном из вариантов осуществления соединения, представленного формулой (I) по настоящему изобретению, 6-членное кольцо, образованное одним из R5 и R6a, связанным вместе с кольцом B, представляет собой группу, представленную следующими формулами.

[Химическая формула 10]

или

где символы имеют такие же значения, как описано выше в пункте [1].

[0051]

В одном из вариантов осуществления соединения, представленного формулой (I) по настоящему изобретению, 5-членное кольцо, образованное одним из R5 и R6a, связанным вместе с R7a, представляет собой группу, представленную следующими формулами.

[Химическая формула 11]

или

где R18 представляет собой амино или гидроксиC1-6алкил, и другие символы имеют такие же значения, как описано выше в пункте [1].

[0052]

Способ получения соединения, представленного формулой (I) по настоящему изобретению

Соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль может быть получено способом, показанным ниже, или аналогичным способом, или способом, описанным в литературе, или аналогичным способом.

[0053]

Соединение (4), показанное на схеме 1, может быть получено согласно способу, описанному в Journal of Organic Chemistry, 77 (8), 3887-3906; 2012, или аналогичным способом.

[0054]

[Химическая формула 12]

Схема 1

где кольцо A, R1, R2, R4 и X имеют такие же значения, как описано выше.

[0055]

Соответственно, соединение (1) и соединение (2) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены способом, описанным в литературе, или аналогичным способом.

[0056]

Соединение (4) также может быть получено согласно способу, представленному на схеме 2.

[0057]

[Химическая формула 13]

Схема 2

где кольцо A, R1, R2, R4 и X имеют такие же значения, как описано выше, U представляет собой уходящую группу, такую как атом хлора, атом брома, атом йода или тому подобное, и Ra представляет собой C1-6алкил.

[0058]

Стадия 2-1

Соединение (7) может быть получено путем взаимодействия соединения (5) с соединением (6) в растворителе и последующего взаимодействия полученного соединения с соединением (2) в присутствии основания. В качестве растворителя может быть использован толуол, бензол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное. В качестве основания может быть использован гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, карбонат цезия и тому подобное. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 2 часов до 3 дней, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

Соответственно, соединение (5) и соединение (2) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены способом, описанным в литературе, или аналогичным способом.

[0059]

Стадия 2-2

Соединение (8) может быть получено путем взаимодействия соединения (7) с монооксидом углерода в присутствии RaOH, основания и палладиевого катализатора в растворителе. В качестве растворителя может быть использован N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и тому подобное. В качестве RaOH может быть использован н-пропанол, н-бутанол и тому подобное. В качестве основания может быть использован триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и тому подобное. В качестве палладиевого катализатора может быть использован палладий(II)ацетат, бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и тому подобное. Данную стадию также можно проводить при добавлении лиганда, такого как 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и бис(адамантан-1-ил)(бутил)фосфин, при необходимости. Температура реакции составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 2 часов до 3 дней, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

[0060]

Стадия 2-3

Соединение (4) может быть получено гидролизом соединения (8) в растворителе при использовании основания. В качестве растворителя может быть использован метанол, этанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, вода, их смешанный растворитель и тому подобное. В качестве основания может быть использован гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и тому подобное. Температура реакции составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции составляет от 30 минут до 3 дней, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное. Данную стадию также можно проводить при использовании кислотного гидролиза или гидрогенолиза, и способами, описанными в Theodora W. Greene & Peter G.M. Wuts Eds., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis," fourth edition, Wiley-Interscience, 2006.

[0061]

Соединение (7) также может быть получено согласно способу, представленному на схеме 3.

[0062]

[Химическая формула 14]

Схема 3

где кольцо A, R1, R2, R4, X и U имеют такие же значения, как описано выше.

[0063]

Стадия 3

Соединение (7) может быть получено по методике, аналогично описанной на стадии 2-1, при использовании соединения (9), соединения (6), основания и соединения (10).

Соответственно, соединение (10) и соединение (9) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены способом, описанным в литературе, или аналогичным способом.

[0064]

Соединение (13) или соединение (13a) может быть получено согласно способам, представленным на схеме 4.

[0065]

[Химическая формула 15]

Схема 4

где кольцо A, R1, R2, R4, X, U и Ra имеют такие же значения, как описано выше; R3a представляет собой атом фтора или атом хлора; и P представляет собой атом водорода или защитную группу.

[0066]

Стадия 4-1

Соединение (11) может быть получено путем взаимодействия соединения (7a) с фторирующим реагентом в растворителе, когда R3a представляет собой атом фтора. В качестве растворителя может быть использован ацетонитрил, ацетон, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и тому подобное. В качестве фторирующего реагента может быть использован N-фтор-N'-(хлорметил)триэтилендиаммоний(бистетрафторборат), N-фторбензолсульфонимид, тетрафторборат 1-фтор-2,4,6-триметилпиридиния и тому подобное. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 1 часов до 3 дней, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

[0067]

Стадия 4-2

Соединение (11) может быть получено путем взаимодействия соединения (7a) с хлорирующим реагентом в растворителе, когда R3a представляет собой атом хлора. В качестве растворителя может быть использован дихлорметан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран и тому подобное. В качестве хлорирующего реагента может быть использован N-хлорсукцинимид, тионилхлорид и тому подобное. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 1 часов до 3 дней, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

[0068]

Стадия 4-3 до стадии 4-4

Соединение (13) может быть получено по методике, аналогично описанной на стадии 2-2 до стадии 2-3 при использовании соединения (11).

[0069]

Соединение (15) или соединение (15a) может быть получено согласно способам, представленным на схеме 5.

[0070]

[Химическая формула 16]

Схема 5

где кольцо A, R1, R2, R4, X, P и Ra имеют такие же значения, как описано выше; R3b представляет собой атом брома, и R3c представляет собой C1-6алкил.

[0071]

Стадия 5-1

Соединение (12) может быть получено путем взаимодействия соединения (8a) с бромирующим реагентом в растворителе. В качестве растворителя может быть использован дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран и тому подобное. В качестве бромирующего реагента может быть использован N-бромсукцинимид, трибромизоциануровая кислота, бром и тому подобное. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 1 часов до 3 дней, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

[0072]

Стадия 5-2

Соединение (14) может быть получено путем взаимодействия соединения (12) с алкилбороновой кислотой или ее ангидридом в присутствии основания и палладиевого катализатора в растворителе. В качестве растворителя может быть использован толуол, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и тому подобное. В качестве основания может быть использован карбонат цезия, карбонат калия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и тому подобное. В качестве алкилбороновой кислоты или ее ангидрида может быть использован триметилбороксин, метилбороновая кислота, этилбороновая кислота, бутилбороновая кислота и тому подобное. В качестве палладиевого катализатора может быть использован палладий(II)ацетат, бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и тому подобное. Данную стадию также можно проводить при добавлении лиганда, такого как 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и бис(адамантан-1-ил)(бутил)фосфин, при необходимости. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 1 часов до 3 дней, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

[0073]

Стадия 5-3

Соединение (15) может быть получено по методике, аналогично описанной на стадии 2-3, при использовании соединения (14).

[0074]

Оптически активное соединение (21) может быть получено согласно способам, представленным на схеме 6.

[0075]

[Химическая формула 17]

Схема 6

где R6a, R6b, R7a и R7b имеют такие же значения, как описано выше; кольцо B1 представляет собой C6-10арил или гетероцикл, который не включает NH; R8' представляет собой R8, имеющий такие же значения, как описано выше, при условии, что R8 не включает гидрокси, амино, карбамоил и карбокси; и * обозначает хиральный атом.

[0076]

Стадия 6-1

Соединение (19) может быть получено путем взаимодействия соединения (17) с соединением (16) в растворителе в присутствии кислоты Льюиса. В качестве растворителя может быть использован тетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан, толуол и тому подобное. В качестве кислоты Льюиса может быть использован тетраэтилортотитанат, тетраизопропилортотитанат и тому подобное. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 1 часов до 3 дней, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

Соответственно, соединение (16) и соединение (17) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены способом, описанным в литературе, или аналогичным способом.

[0077]

Стадия 6-2

Соединение (20) может быть получено путем взаимодействия соединения (18) с соединением (19) в растворителе в присутствии основания. Такие способы получения оптически активного амина при использовании имина Эльмана хорошо известны специалистам в данной области, и он может быть получен, например, при использовании способов, описанных в Chemical Reviews 2010, 110, 3600-3740. В качестве растворителя может быть использован тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол и тому подобное. В качестве основания может быть использован н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(трифторметансульфонил)амид лития и тому подобное. Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры, и время реакции обычно составляет от 1 часа до 12 часов, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

Соответственно, соединение (18) может быть коммерчески доступным или может быть получено способом, описанным в литературе, или аналогичным способом.

[0078]

Стадия 6-3

Соединение (21) может быть получено путем взаимодействия соединения (20) в растворителе при использовании кислоты. В качестве растворителя может быть использован тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол, ацетонитрил, вода, их смешанный растворитель и тому подобное. Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту и тому подобное. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 10 минут до 1 дня, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

[0079]

Соединение (21a) или соединение (21b) может быть получено согласно способам, представленным на схеме 7.

[0080]

[Химическая формула 18]

Схема 7

где кольцо B, R6a, R6b, R7a, R7b, R8 и U имеют такие же значения, как описано выше; Q представляет собой защитную группу.

[0081]

Стадия 7-1

Соединение (23) может быть получено путем взаимодействия соединения (22) с органическим фосфорным соединением и йодирующим реагентом в растворителе в присутствии основания. Такие способы замещения гидрокси атомом йода при использовании органического фосфорного соединения и йодирующего реагента хорошо известны специалистам в данной области, и соединение может быть получено, например, при использовании способов, описанных в Angewandte Chem International Edition in English 1975, 14, 801-811, или аналогичным способом. В качестве растворителя может быть использован тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, ацетон, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобное. В качестве основания может быть использован имидазол, пиридин и тому подобное. В качестве йодирующего агента может быть использован йод, йодид натрия и тому подобное. В качестве органического фосфорного соединения может быть использован трифенилфосфин, три(н-бутил)фосфин и тому подобное. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 1 дня, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

Соответственно, соединение (22) может быть коммерчески доступным или может быть получено способом, описанным в литературе, или аналогичным способом.

[0082]

Стадия 7-2

Соединение (21a) может быть получено путем взаимодействия соединения (23) с цинком в растворителе и последующего взаимодействия полученного соединения с соединением (24) в присутствии палладиевого катализатора. В качестве растворителя может быть использован N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран и тому подобное. В качестве палладиевого катализатора может быть использован палладий(II)ацетат, бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорбис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфино]палладий(II) и тому подобное. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 1 дня, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

Соответственно, соединение (24) может быть коммерчески доступным или может быть получено способом, описанным в литературе, или аналогичным способом.

[0083]

Соединение (21c) или соединение (21d) может быть получено согласно способам, представленным на схеме 8.

[0084]

[Химическая формула 19]

Схема 8

где R6a, R6b, R7a, R7b, R8 и Q имеют такие же значения, как описано выше; кольцо B2 представляет собой гетероцикл, который включает NH; кольцо B3 представляет собой азотсодержащий гетероцикл; Y представляет собой уходящую группу, такую как метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, атом йода и тому подобное.

[0085]

Стадия 8-1

Соединение (25) может быть получено путем взаимодействия соединения (22) с сульфонилгалогенидом или сульфоновым ангидридом в присутствии основания в растворителе. В качестве растворителя может быть использован дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, ацетонитрил и тому подобное. В качестве основания может быть использован пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и тому подобное. В качестве сульфонилгалогенида может быть использован п-толуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид и тому подобное. В качестве сульфонового ангидрида может быть использован трифторметансульфоновый ангидрид и тому подобное. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 1 дня, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

[0086]

Стадия 8-2

Соединение (21c) может быть получено путем взаимодействия соединения (25) с соединением (26) в растворителе в присутствии основания. Кроме того, соединение (21c) может быть получено путем взаимодействия соединения (25) в растворителе в присутствии основания с получением соединения (27), и последующего взаимодействия полученного соединения с соединением (26). В качестве растворителя может быть использован N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран и тому подобное. В качестве основания может быть использован карбонат цезия, карбонат калия, пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, трет-бутоксид калия, гидрид натрия и тому подобное. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 3 дней, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

Соответственно, соединение (26) может быть коммерчески доступным или может быть получено способом, описанным в литературе, или аналогичным способом.

[0087]

Соединение (21d) также может быть получено согласно способу, представленному на схеме 9.

[0088]

[Химическая формула 20]

Схема 9

где кольцо B2, кольцо B3, R6a, R6b, R7a, R7b и R8 имеют такие же значения, как описано выше; W представляет собой уходящую группу, такую как метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и тому подобное.

[0089]

Стадия 9-1

Соединение (29) может быть получено путем взаимодействия соединения (28) с органическим фосфорным соединением, в растворителе в присутствии азореагента. В качестве растворителя может быть использован тетрагидрофуран, ацетонитрил, 1,4-диоксан, толуол и тому подобное. В качестве органического фосфорного соединения может быть использован трифенилфосфин, три(н-бутил)фосфин и тому подобное. В качестве азореагента может быть использована азодикарбоновая кислота диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты, азодикарбонилдипиперазин и тому подобное. Температура реакции составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции составляет от 30 минут до 2 дней, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

Соответственно, соединение (28) может быть коммерчески доступным или может быть получено способом, описанным в литературе, или аналогичным способом.

[0090]

Стадия 9-2

Соединение (30) может быть получено путем взаимодействия соединения (29) с соединением (26) в растворителе в присутствии или отсутствии основания. В качестве растворителя может быть использован N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран и тому подобное. В качестве основания может быть использован карбонат цезия, карбонат калия, пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, трет-бутоксид калия, гидрид натрия и тому подобное. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 2 day, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

[0091]

Стадия 9-3

Соединение (31) может быть получено по методике, аналогично описанной на стадии 8-1, при использовании соединения (30).

[0092]

Стадия 9-4

Соединение (32) может быть получено путем взаимодействия соединения (31) с азидирующим реагентом в растворителе. В качестве растворителя может быть использован N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, 1,4-диоксан, толуол и тому подобное. В качестве азидирующего реагента может быть использован азид натрия и тому подобное. Температура реакции составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции составляет от 30 минут до 2 дней, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

[0093]

Стадия 9-5

Соединение (21d) может быть получено путем взаимодействия соединения (32) с водородом в растворителе в присутствии катализатора. В качестве растворителя может быть использован метанол, этанол, этилацетат, тетрагидрофуран, уксусная кислота и тому подобное. В качестве катализатора может быть использован палладий на углероде, платина на углероде и тому подобное. Температура реакции составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции составляет от 30 минут до 1 дня, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное. Кроме того, соединение (21d) может быть получено путем взаимодействия соединения (32) с органическим фосфорным соединением и водой в растворителе. В качестве растворителя может быть использован тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное. В качестве органического фосфорного соединения может быть использован трифенилфосфин, три(н-бутил)фосфин и тому подобное. Температура реакции составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции обычно составляет от 1 часов до 3 дней, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

[0094]

Соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, может быть получено согласно способам, представленным на схеме 10.

[0095]

[Химическая формула 21]

Схема 10

где кольцо A, кольцо B, R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, R7a, R7b, R8, X и n имеют такие же значения, как описано выше.

[0096]

Стадия 10-1

Соединение, представленное формулой (I), может быть получено путем взаимодействия соединения (33) с соединением (34) и конденсирующего реагента в растворителе в присутствии или отсутствии основания. В качестве растворителя может быть использован N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, 1,4-диоксан, толуол, метанол и воде, и тому подобное. В качестве основания может быть использован триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобное. В качестве конденсирующего реагента может быть использован 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, N,N'-карбонилдиимидазол, гексафторфосфат 1H-бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид, ангидрид пропилфосфоновой кислоты и тому подобное.

Данную стадию также можно проводить с добавлением активатора, такого как 1-гидроксибензотриазол, 1-гидроксиазабензотриазол, при необходимости. Температура реакции составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции составляет от 30 минут до 7 дней, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

Соответственно, соединение (33) и соединение (34) также могут быть коммерчески доступными, или могут быть получены способом, описанным в литературе, или аналогичным способом.

[0097]

Стадия 10-2

Соединение, представленное формулой (I) также может быть получено взаимодействием соединения (33) в растворителе в присутствии основания и конденсирующего реагента, с получением соединения (35), и последующего взаимодействия полученного соединения с соединением (34). В качестве растворителя может быть использован N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, 1,4-диоксан, толуол, метанол и вода, и тому подобное. В качестве основания может быть использован триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобное. В качестве конденсирующего реагента может быть использован 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, N,N'-карбонилдиимидазол, гексафторфосфат 1H-бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид, ангидрид пропилфосфоновой кислоты и тому подобное. Данную стадию также можно проводить с добавлением активатора, такого как 1-гидроксибензотриазол, 1-гидроксиазабензотриазол, при необходимости. Температура реакции составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции составляет от 30 минут до 7 дней, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

[0098]

Соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению также может быть получено согласно способу, представленному на схеме 11.

[0099]

[Химическая формула 22]

Схема 11

где кольцо A, кольцо B, R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, R7a, R7b, R8, Q, X и n имеют такие же значения, как описано выше.

[0100]

Стадия 11-1

Соединение (Ia) может быть получено по методике, аналогично описанной на стадии 10-1, при использовании соединения (33a).

Соответственно, соединение (33a) может быть коммерчески доступным или может быть получено способом, описанным в литературе, или аналогичным способом.

[0101]

Стадия 11-2

Соединение (Ia) может быть получено путем взаимодействия соединения (33a) с хлорирующим реагентом в растворителе, с получением соединения (36), и последующего взаимодействия полученного соединения с соединением (34) в присутствии или отсутствии основания. В качестве растворителя может быть использован дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и тому подобное. В качестве хлорирующего реагента может быть использован 1-хлор-N,N,2-триметилпропениламин, тионилхлорид, оксалилхлорид и тому подобное. В качестве основания может быть использован триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобное. Данную стадию также можно проводить с добавлением активатора, такого как N.N-диметилформамид, при необходимости. Температура реакции составляет от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции составляет от 30 минут до 3 дней, в зависимости от используемых исходных веществ, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

[0102]

Приведенные выше схемы являются иллюстративными для получения соединений, представленных формулой (I) по настоящему изобретению, и их синтетических полупродуктов. Данные схемы могут быть различным образом изменены на схемы, которые могут быть легко понятны специалистом в данной области техники.

[0103]

Кроме того, где в зависимости от типа функциональной группы требуется защитная группа, операции защиты и удаления защиты могут быть соответствующим образом осуществлены в комбинации с традиционными способами. Примеры рассматриваемых типов защитных групп, защиты и удаления защиты включают методики, описанные в Theodora W. Greene & Peter G.M. Wuts Eds., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis," fourth edition, Wiley-Interscience, 2006 и Peter G.M. Wuts Eds., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis," fifth edition, Wiley-Interscience, 2014.

[0104]

Соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или промежуточное соединение, используемое для получения его фармацевтически приемлемой соли, может быть выделено/очищено, при необходимости, путем экстракции растворителем, кристаллизацией/перекристаллизацией, хроматографией, препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией или тому подобное, которые хорошо известны специалистам в соответствующей области.

[0105]

Фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, можно вводить в различных дозированных формах в зависимости от их применения. Примеры таких дозированных форм включают порошки, гранулы, тонкие гранулы, сухие сиропы, таблетки, капсулы, инъекции, жидкости, мази, суппозитории, пластыри, подъязычные препараты и тому подобное, которые вводятся перорально или парентерально.

[0106]

Такие фармацевтические композиции могут быть получены соответствующим смешиванием или разведением/растворением с подходящими фармацевтическими добавками, такими как эксципиент, дезинтегрант, связующее, лубрикант, разбавитель, буферирующий агент, придающий тоничность агент, консервант, смачивающий агент, эмульгатор, дисперсант, стабилизатор, солюбилизирующая добавка и тому подобное, общеизвестным способом в соответствии с дозированной формой. Кроме того, когда соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль используется в комбинации со средствами, отличными от ингибитора TRPM8, фармацевтические композиции могут быть получены путем формулирования соответствующих активных ингредиентов совместно или по отдельности такими же путями, как описано выше.

[0107]

Соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль проявляет мощное ингибирующее действие, основанное на его ингибировании TRPM8 в тесте, подтверждающем ингибирующий эффект в отношении индуцированной ицилином реакции «отряхивания мокрой собаки». Соответственно, фармацевтический препарат, содержащий соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента может применяться в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний или симптомов, вызванных активацией TRPM8.

[0108]

"Заболевания или симптом, вызванный активацией TRPM8", означает заболевание или симптом, вызванный гипервозбудимостью или расстройством афферентных нейронов.

Примеры ʺзаболевания или симптома, вызванного гипервозбудимостью или расстройством афферентных нейроновʺ, включают тревогу, депрессию, симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (LUTS), алги, расстройства кровообращения, зуд, ощущение онемения и покалывания, крапивницу и тому подобное.

[0109]

В одном из вариантов осуществления соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль особенно полезны в качестве средства для лечения или профилактики симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей (LUTS) или алги, среди заболеваний или симптомов, вызванных гипервозбудимостью или расстройством афферентных нейронов.

[0110]

ʺСимптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (LUTS)ʺ означает симптом, вызванный дисфункцией нижних мочевыводящих путей и тому подобное, и примеры "дисфункции нижних мочевыводящих путей" включают гиперактивность мочевого пузыря, гиперактивность детрузора, никтурию, цистит, такой как интерстициальный цистит и тому подобное, простатит, такой как хронический простатит и тому подобное, синдром болезненного мочевого пузыря, синдром гиперчувствительности мочевого пузыря, недержание мочи, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала и тому подобное. Предпочтительно, они включают гиперактивность мочевого пузыря, гиперактивность детрузора, интерстициальный цистит и синдром болезненного мочевого пузыря.

[0111]

Примеры "расстройства кровообращения" включают вызванный холодом ринит, болезнь Рейно и тому подобное.

[0112]

Примеры "алги" включают зубную боль, повреждение периферических нервов, вызываемое оксалиплатином, мигрень, послеоперационную боль, холодовую аллодинию, боли периферического нерва, вызванные противораковым средством, диабетическую периферическую невропатию и тому подобное. Предпочтительно, они включают зубную боль, повреждение периферических нервов, вызываемое оксалиплатином, мигрень, послеоперационную боль и холодовую аллодинию.

[0113]

Соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль также могут соответствующим образом применяться в комбинации по меньшей мере с одним средством, отличным от ингибитора TRPM8.

[0114]

Примеры средства, которое может применяться в комбинации с соединением, представленным формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой солью, включают опиоидное болеутоляющее средство, нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID), барбитуратное успокоительное средство, бензодиазепиновое лекарственное средство, обладающее седативными свойствами, H1 блокатор, обладающий седативными свойствами, успокоительное средство, релаксант скелетной мышцы, антагонист рецептора NMDA, модулятор α-адреноцептора, трициклические антидепрессанты, противосудорожное лекарственное средство, антагонист тахикинина (NK антагонист), антагонист мускариновых рецепторов, селективный ингибитор COX-2, анальгетики, являющиеся производными анилина, нейролептическое средство, агонист TRPV1, ингибитор TRPV1, блокатор β-адренорецептора, местное анестетическое средство, кортикостероиды, агонист рецептора 5-HT, антагонист рецептора 5-HT2A, холинергические обезболивающие, ингибитор PDE5, ингибитор PDE9, α2δδ лиганд, каннабиноиды, антагонист метаботропных рецепторов глутамата 1 (mGluR1 антагонист), антагонист метаботропных рецепторов глутамата 5 (mGluR5 антагонист), ингибитор обратного захвата серотонина, ингибитор обратного захвата норадреналина, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, ингибитор индуцибельной NO-синтазы (iNOS ингибитор), ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE ингибитор), антагонист EP4, антагонист лейкотриена B4, ингибитор 5-липоксигеназы, блокатор натриевых каналов, антагонист 5-HT3, химиотерапевтическое средство, антагонист EP1, агонист β3 адренорецептора, ингибитор TRPA1, ингибитор TRPV3, ингибитор TRPV4, ингибитор кальциевых каналов T-типа, ингибитор ASIC, ингибитор P2X, ингибитор Trk, ингибитор FAAH, ботулинический токсин, ингибитор 5α-редуктазы, анти-NGF антитело, модулятор NGF, депрессанты производства иммуноглобулина IgE, ингибитор гистамина H2, протектор слизистой оболочки мочевого пузыря, регулятор активности NOS, релаксант мышцы мочевого пузыря, ингибитор обратного захвата GABA, регулятор рецептора GABA, ингибитор GABA аминотрансферазы и тому подобное.

[0115]

Кроме того, конкретные примеры средства, которое применяется в комбинации, проиллюстрированы, как показано ниже, но они не ограничивают объем настоящего изобретения. Далее, примеры конкретных соединений включают их свободную форму и другие фармацевтически приемлемые соли.

[0116]

Примеры "модулятора α-адренорецептора" могут включать доксазозин, тамсулозин, силодозин, клонидин, гуанфацин, дексмедетомидин, тизанидин, моксонидин и тому подобное.

[0117]

Примеры "антагониста мускариновых рецепторов" могут включать оксибутинин, толтеродин, пропиверин, дарифенацин, солифенацин, темиверин, ипратропия бромид, троспий, пропантелин, темиверин, имидафенацин, фезотеродин и тому подобное.

[0118]

Примеры "антагониста EP1" могут включать GSK-269984A, ONO-8539 и тому подобное.

[0119]

Примеры "агониста β3 адренорецептора" могут включать мирабегрон, солабегрон, TRK-380 и тому подобное.

[0120]

Примеры "протектора слизистой оболочки мочевого пузыря" могут включать пентозанполисульфат, гиалуроновую кислоту, хондроитинсульфат и тому подобное.

[0121]

Когда соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с одним или более описанными выше средствами, настоящее изобретение включает все следующие способы введения 1)-5):

1) одновременное введение при помощи полученной комбинации,

2) одновременное введение путем введения, таким же, как путь введения отдельного препарата,

3) одновременное введение путем введения, отличающимся от пути введения отдельного препарата,

4) введение в различное время путем введения таким же, как путь введения отдельного препарата, и

5) введение в различное время путем введения, отличающимся от пути введения отдельного препарата.

Кроме того, в случае введения в различное время в виде отдельного препарата как в 4) или 5), порядок введения соединения, представленного формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли и описанных выше средств, которые вводятся в комбинации, особенно не ограничивается.

[0122]

Более того, соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемую соль можно вводить соответствующим образом в комбинации с одним или более из описанных выше средств для достижения преимущественного эффекта, который эквивалентен или превышает аддитивный эффект при профилактике или лечении заболеваний, описанных выше. Альтернативно, при сравнении со случаем введения только соединения, может уменьшаться используемое количество или могут быть смягчены побочные эффекты средства или средств без ингибитора TRPM8, используемого вместе, или можно избежать или смягчить побочные эффекты средства или средств без ингибитора TRPM8, используемого вместе.

[0123]

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена системно или локально, и перорально или парентерально (назальным, легочным, внутривенным, ректальным, подкожным, внутримышечным, трансдермальным путями и тому подобное).

[0124]

Когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению применяется непосредственно для терапии, введенное количество активного ингредиента, которым является соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, соответственно определяется в зависимости от возраста, пола и массы пациента, степени заболевания и терапии, и тому подобное. Например, в случае перорального введения, оно может быть соответственно введено в количественном интервале от 1 до 3000 мг в сутки для взрослого пациента (в расчете на массу тела 60 кг), одной дозой или несколькими разделенными дозами. Дневная доза при пероральном введении средства предпочтительно составляет от 10 до 1000 мг, и более предпочтительно, от 20 до 400 мг. Например, в случае парентерального введения, оно может быть соответственно введено в количественном интервале от 0,6 до 300 мг в сутки для взрослого пациента, одной дозой или несколькими разделенными дозами. Дневная доза при парентеральном введении средства составляет предпочтительно от 1 до 100 мг, и более предпочтительно, от 6 до 60 мг. Кроме того, введенное количество соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которая является активным ингредиентом ингибитора TRPM8 по настоящему изобретению, может быть уменьшено в соответствии с введением количества средств, отличных от ингибитора TRPM8.

[0125]

Ниже настоящее изобретение подробно проиллюстрировано со ссылкой на примеры, ссылочные примеры и примеры тестирования, но при этом, не ограничивая объем настоящего изобретения.

[0126]

Число сокращений, использованных в каждом из ссылочных примеров, примеров и таблиц, ссыл. прим. обозначает номер ссылочного примера, № прим. обозначает номер примера, структура обозначает химическую структурную формулу, С.Д. обозначает спектральные данные, и У.О. обозначает условия очистки. * обозначает хиральный атом. Rel. обозначает относительную конфигурацию. 1H-ЯМР обозначает спектр протонного ядерно-магнитного резонанса, CDCl3 обозначает хлороформ-d, ДМСО-d6 обозначает диметилсульфоксид-d6, и CD3OD обозначает метанол-d4. Далее, МС обозначает масс-спектрометрию, ESI-МС обозначает масс-спектрометрию с электрораспылением. RT обозначает время удерживания при высокоэффективной жидкостной хроматографии. SiO2 обозначает колоночную хроматографию на силикагеле, и APS обозначает колоночную хроматографию на аминопропилированном силикагеле. Когда смесь стереоизомеров разделяют/очищают при использовании колоночной хроматографии с нормальной фазой, продукт низкой полярности и LP обозначает ранее элюируемое соединение, продукт высокой полярности и HP обозначает позднее элюируемое соединение. TBS обозначает трет-бутилдиметилсилил, TBDPS обозначает трет-бутилдифенилсилил, Bn обозначает бензил, MOM обозначает метоксиметил, Cbz обозначает бензилоксикарбонил, Boc обозначает трет-бутоксикарбонил, и Bu обозначает н-бутил.

Как описано выше, настоящее изобретение также включает таутомеры соединения, представленного формулой (I). Таким образом, названия соединений в ссылочных примерах и примерах, и химические структурные формулы в таблицах не ограничиваются названиями соединений и их химическими структурными формулами в таблицах, и включают их таутомеры.

[0127]

В каждом ссылочном примере при облучении микроволнами использовали инициатор Biotage.

[0128]

В каждом примере высокоэффективную жидкостную хроматографию и ESI-МС осуществляли в следующих условиях.

Прибор: аппарат 6520 Accurate-Mass Q-TOF (Agilent)

Колонка: Inertsil ODS-4 (GL-science) 2,1×50 мм, 3 мкм

Скорость потока: 0,75 мл/мин.

Градиент:

Таблица 1
Метод A
Время (минуты) 0,1% HCO2H/H2O (%) 0,1% HCO2H/MeCN (%)
0 80 20
5 10 90
6 10 90

Таблица 2
Метод B
Время (минуты) 10 мМ раствор AcONH4 (%) MeCN (%)
0 80 20
5 10 90
6 10 90

[0129]

Ссылочный пример 1-1-1

2-[5-(3-Фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в Journal of Organic Chemistry, 77 (8), 3887-3906; 2012, или по аналогичному способу. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 3.

[0130]

Ссылочные примеры (1-1-2)-(1-1-16)

Соединения ссылочных примеров (1-1-2)-(1-1-16) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 1-1-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблицах 3-4.

[0131]

Ссылочный пример 1-2-1

4-Этинил-1-фтор-3-метоксибензол

К смеси 4-бром-1-фтор-3-метоксибензола (0,513 г), триметилсилилацетилена (0,737 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триэтиламин (3,795 г), бистрифенилфосфинпалладий(II)дихлорид (0,175 г) и йодид меди (I) (0,048 г), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при 110°C при микроволновом облучении. Смесь фильтровали через рыхлый слой целита. К фильтрату добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). К полученной смеси добавляли раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 моль/л, 5 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (0,375 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 5.

[0132]

Ссылочный пример 1-2-2

Соединение ссылочного примера 1-2-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 1-2-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 5.

[0133]

Ссылочный пример 1-3-1

Смесь 3-бром-2-[5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]бензамида и 3-бром-2-[5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]бензамида

К раствору 2,6-дибромбензальдегида (1,6 г) в толуоле (40 мл) добавляли п-толуолсульфонилгидразин (1,13 г), и полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 1,5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли этоксид натрия (1,65 г), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К полученной смеси добавляли 1-этинил-4-фторбензол (1,09 г), и полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и данную смесь последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением 3-(2,6-дибромфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразола (0,35 г). К раствору продукта (0,35 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли карбонат цезия (0,86 г) и хлорметилметиловый эфир (0,14 г), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 дня. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси 3-(2,6-дибромфенил)-5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразола и 3-(2,6-дибромфенил)-5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразола (0,30 г). Продукт (0,30 г) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). К полученной смеси по каплям добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 0,51 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли в большом избытке сухой лед, затем смеси давали нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляли добавлением хлористоводородной кислоты (1 моль/л), и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением смеси 3-бром-2-[5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты и 3-бром-2-[5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты (0,27 г). К продукту (0,27 г) добавляли N,N-диметилформамид (2 мл). К полученной смеси добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (0,21 г), хлорид аммония (0,36 г), триэтиламин (0,69 г) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,26 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (0,127 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 5.

[0134]

Ссылочный пример 1-4-1

3-Метил-2-(5-фенил-1H-пиразол-3-ил)бензойная кислота

Смесь этилового эфира 2-йод-3-метилбензойной кислоты (2,93 г), триметилсилилацетилена (1,19 г), бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (354 мг), йодида меди (I) (38 мг) и триэтиламина (20 мл) перемешивали при 95°C в атмосфере аргона в течение 3 часов. Смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением этилового эфира 3-метил-2-(триметилсилилэтинил)бензойной кислоты (2,47 г). К раствору продукта (2,47 г) в метаноле (25 мл) добавляли карбонат калия (2,67 г) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи, и данную смесь выливали в воду. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан). Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат), с получением метилового эфира 2-этинил-3-метилбензойной кислоты (2,20 г). К раствору бензальдегида (447 мг) в толуоле (18 мл) добавляли п-толуолсульфонилгидразин (784 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 1,5 часов. Данной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли этоксид натрия (716 мг), и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. К полученной смеси добавляли раствор метилового эфира 2-этинил-3-метилбензойной кислоты (2,2 г) в толуоле (12 мл), и полученную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л, 16 мл). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом, экстракт концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (292 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 5.

[0135]

Ссылочный пример 1-5-1

2-Бром-6-метоксиметоксибензальдегид

К раствору 2-бром-6-гидроксибензальдегида (1,47 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 380 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут. К полученной смеси добавляли хлорметилметиловый эфир (707 мг), и полученную смесь перемешивали при 0°C до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду, и данную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (690 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 5.

[0136]

Ссылочный пример 1-6-1

3-(2-Бром-6-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол

К раствору 2-бром-6-фторбензальдегида (4,439 г) в толуоле (96 мл) добавляли п-толуолсульфонилгидразин (4,072 г), и полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Данной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и к полученной смеси добавляли этоксид натрия (4,464 г) и раствор 1-этинил-4-фторбензола (3,94 г) в толуоле (68 мл). Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и данную смесь последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (3,283 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 6.

[0137]

Ссылочные примеры (1-6-2)-(1-6-42)

Соединения ссылочных примеров (1-6-2)-(1-1-42) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 1-6-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблицах 6-10.

[0138]

Ссылочный пример 1-7-1

3-(2-Бромфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол

К раствору тиофен-2-карбальдегида (207 мг) в толуоле (12 мл) добавляли п-толуолсульфонилгидразин (343 мг). Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 1,5 часов, и данной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли этоксид натрия (313 мг), и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. К полученной смеси добавляли раствор 1-бром-2-этинилбензола (1,00 г) в толуоле (8 мл), и полученную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Данную смесь разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой и затем данную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (42 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 11.

[0139]

Ссылочные примеры (1-7-2)-(1-7-4)

Соединения ссылочных примеров (1-7-2)-(1-1-4) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 1-7-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 11.

[0140]

Ссылочный пример 1-8-1

Смесь 3-(2-бромфенил)-1-метоксиметил-5-фенил-1H-пиразола и 3-(2-бромфенил)-2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразола

К раствору 3-(2-бромфенил)-5-фенил-1H-пиразола (272 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 43 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К полученной смеси добавляли хлорметилметиловый эфир (81 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Данную смесь выливали в воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (282 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 12.

[0141]

Ссылочные примеры (1-8-2)-(1-8-6)

Соединения ссылочных примеров (1-8-2)-(1-8-6) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 1-8-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблицах 12-13.

[0142]

Ссылочный пример 1-9-1

Смесь 2-[1-(метоксиметил)-5-фенил-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты и 2-[2-(метоксиметил)-5-фенил-2H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты

К смеси 3-(2-бромфенил)-1-метоксиметил-5-фенил-1H-пиразола и 3-(2-бромфенил)-2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразола (140 мг) добавляли н-пропанол (2 мл) и N-метилпирролидон (1 мл). К полученной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (23 мг), дихлометановый аддукт 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорида (34 мг) и триэтиламина (120 мг). Полученную смесь перемешивали при 100°C в атмосфере монооксида углерода в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси пропилового эфира 2-[1-(метоксиметил)-5-фенил-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты и пропилового эфира 2-[2-(метоксиметил)-5-фенил-2H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты (90 мг). К смеси продукта (90 мг) и метанола (2 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 0,5 мл), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2,5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 0,55 мл) и воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (45 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 14.

[0143]

Ссылочные примеры (1-9-2)-(1-9-3)

Соединения ссылочных примеров (1-9-2)-(1-1-3) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 1-9-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 15.

[0144]

Ссылочный пример 1-10-1

Смесь 2-{5-[4-(имидазол-1-ил)фенил]-1-метоксиметил-1H-пиразол-3-ил}бензойной кислоты и 2-{5-[4-(имидазол-1-ил)фенил]-2-метоксиметил-2H-пиразол-3-ил}бензойной кислоты

Смесь 3-(2-бромфенил)-5-[4-(имидазол-1-ил)фенил]-1-метоксиметил-1H-пиразола и 3-(2-бромфенил)-5-[4-(имидазол-1-ил)фенил]-2-метоксиметил-2H-пиразола (248 мг) растворяли в смеси диметилсульфоксида (3 мл) и н-бутилового спирта (2 мл). К полученной смеси добавляли 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (25 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (392 мг), и данную смесь помещали в атмосферу аргона. К полученной смеси добавляли палладий(II)ацетат (14 мг), и полученную смесь перемешивали при 110°C в атмосфере монооксида углерода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и к фильтрату добавляли воду. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси бутилового эфира 2-{5-[4-(имидазол-1-ил)фенил]-1-метоксиметил-1H-пиразол-3-ил}бензойной кислоты и бутилового эфира 2-{5-[4-(имидазол-1-ил)фенил]-2-метоксиметил-2H-пиразол-3-ил}бензойной кислоты (198 мг). Продукт (198 мг) растворяли в смеси тетрагидрофурана (2 мл), метанола (1 мл) и воды (1 мл). К полученной смеси добавляли моногидрат гидроксида лития (160 мг), и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. К полученной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л, 3,81 мл). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (113 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 15.

[0145]

Ссылочный пример 1-11-1

3-Фтор-2-[4-фтор-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]бензойная кислота

К раствору 3-(2-бром-6-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразола (0,30 г) в ацетонитриле (3 мл) добавляли Selectfluor (зарегистрированная торговая марка) (0,38 г), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением 3-(2-бром-6-фторфенил)-4-фтор-5-(4-фторфенил)-1H-пиразола (0,22 г). К смеси продукта (0,22 г), н-пропанола (3 мл) и N-метилпирролидона (1 мл) добавляли триэтиламин (0,19 г), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,035 г) и дихлометановый аддукт 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорида (0,051 г), и полученную смесь перемешивали при 100°C в атмосфере монооксида углерода в течение 5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением пропилового эфира 3-фтор-2-[4-фтор-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты (0,113 г). К раствору продукта (0,113 г) в метаноле (1 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 0,9 мл), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 0,94 мл). Выпавшее в осадок вещество отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (80 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 16.

[0146]

Ссылочные примеры (1-11-2)-(1-11-4)

Соединения ссылочных примеров (1-11-2)-(1-1-4) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 1-11-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 16.

[0147]

Ссылочный пример 1-12-1

3-Фтор-2-(5-фенил-1H-пиразол-3-ил)бензойная кислота

К суспензии 3-(2-бром-6-фторфенил)-5-фенил-1H-пиразола (150 мг) в н-пропаноле (3 мл) добавляли диметилсульфоксид (1 мл), триэтиламин (72 мг), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (20 мг) и палладий(II)ацетат (11 мг), и полученную смесь перемешивали при 100°C в атмосфере монооксида углерода в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением пропилового эфира 3-фтор-2-(5-фенил-1H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты (120 мг). К раствору продукта (120 мг) в метаноле (2 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 750 мкл), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 800 мкл). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (86 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 17.

[0148]

Ссылочные примеры (1-12-2)-(1-12-6)

Соединения ссылочных примеров (1-12-2)-(1-1-6) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 1-12-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 17.

[0149]

Ссылочный пример 1-13-1

3-Фтор-2-[5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]бензойная кислота

К суспензии 3-(2-бром-6-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразола (1,163 г) в н-пропаноле (22 мл) добавляли N-метилпирролидон (7,5 мл), триэтиламин (1,053 г), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,192 г) и дихлометановый аддукт 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорида (0,284 г), и полученную смесь перемешивали при 100°C в атмосфере монооксида углерода в течение 10 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л) и воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением пропилового эфира 3-фтор-2-[5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты (1,114 г). К раствору продукта (1,114 г) в метаноле (10 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 10 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. К реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л) при охлаждении льдом. Выпавшее в осадок вещество отделяли фильтрованием, и сушили при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (0,844 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 18.

[0150]

Ссылочные примеры (1-13-2)-(1-13-17)

Соединения ссылочных примеров (1-13-2)-(1-13-17) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 1-13-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблицах 18-19.

[0151]

Ссылочный пример 1-14-1

Смесь 2-(4-хлор-1-метоксиметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты и 2-(4-хлор-2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты

Смесь 3-(2-бромфенил)-1-метоксиметил-5-фенил-1H-пиразола и 3-(2-бромфенил)-2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразола (2,0 г) растворяли в смеси диметилсульфоксида (30 мл) и н-бутилового спирта (20 мл). К полученной смеси добавляли 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (240 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (3,77 г), и данную смесь помещали в атмосферу аргона. К полученной смеси добавляли палладий(II)ацетат (130 мг), и полученную смесь перемешивали при 110°C в атмосфере монооксида углерода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и к фильтрату добавляли хлористоводородную кислоту (0,5 моль/л). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси бутилового эфира 2-(1-метоксиметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты и бутилового эфира 2-(2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты (1,52 г). Продукт (200 мг) растворяли в дихлорметане (4 мл). К полученной смеси добавляли N-хлорсукцинимид (88 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Данную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси бутилового эфира 2-(4-хлор-1-метоксиметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты и бутилового эфира 2-(4-хлор-2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты (240 мг). Продукт (219 мг) растворяли в смеси тетрагидрофурана (1 мл), метанола (0,5 мл) и воды (0,5 мл). К полученной смеси добавляли моногидрат гидроксида лития (168 мг), и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. К полученной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 4 мл). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (188 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 20.

[0152]

Ссылочный пример 1-14-2

Соединение ссылочного примера 1-14-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 1-14-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 20.

[0153]

Ссылочный пример 1-15-1

Смесь бутилового эфира 2-(4-бром-1-метоксиметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты и бутилового эфира 2-(4-бром-2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты

Смесь 3-(2-бромфенил)-1-метоксиметил-5-фенил-1H-пиразола и 3-(2-бромфенил)-2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразола (2,0 г) растворяли в смеси диметилсульфоксида (30 мл) и н-бутилового спирта (20 мл). К полученной смеси добавляли 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (240 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (3,77 г), и данную смесь помещали в атмосферу аргона. К полученной смеси добавляли палладий(II)ацетат (130 мг), и полученную смесь перемешивали при 110°C в атмосфере монооксида углерода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и к фильтрату добавляли хлористоводородную кислоту (0,5 моль/л). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси бутилового эфира 2-(1-метоксиметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты и бутилового эфира 2-(2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты (1,52 г). Продукт (1,22 г) растворяли в дихлорметане (20 мл). К смеси добавляли N-бромсукцинимид (715 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Данную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 20.

[0154]

Ссылочный пример 1-15-2

Соединение ссылочного примера 1-15-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 1-15-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 20.

[0155]

Ссылочный пример 1-16-1

Смесь 2-(1-метоксиметил-4-метил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты и 2-(2-метоксиметил-4-метил-5-фенил-2H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты

К N,N-диметилформамиду (3 мл) добавляли смесь бутилового эфира 2-(4-бром-1-метоксиметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты и бутилового эфира 2-(4-бром-2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты (109 мг), 2,4,6-триметилбороксина (62 мг) и карбоната калия (170 мг). Данную смесь помещали в атмосферу аргона. К полученной смеси добавляли дихлометановый аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид (20 мг), и полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Данную смесь разбавляли этилацетатом, и затем фильтровали через рыхлый слой целита. Экстракт дважды промывали водой и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси бутилового эфира 2-(1-метоксиметил-4-метил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты и бутилового эфира 2-(2-метоксиметил-4-метил-5-фенил-2H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты (93 мг). Продукт (93 мг) растворяли в смеси тетрагидрофурана (1 мл), метанола (0,5 мл) и воды (0,5 мл). К полученной смеси добавляли моногидрат гидроксида лития (118 мг), и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. К полученной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 2,81 мл). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (79 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 21.

[0156]

Ссылочный пример 1-16-2

Соединение ссылочного примера 1-16-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 1-16-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 21.

[0157]

Ссылочный пример 1-17-1

Смесь 2-(1-метоксиметил-5-фенил-4-винил-1H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты и 2-(2-метоксиметил-5-фенил-4-винил-2H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты

К толуолу (6 мл) добавляли смесь бутилового эфира 2-(4-бром-1-метоксиметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты и бутилового эфира 2-(4-бром-2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты (500 мг), трибутил(винил)олова (536 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (130 мг). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. Данной смеси давали охладиться до 0°C. К полученной смеси добавляли водный раствор фторида калия (0,5 моль/л, 5 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и нерастворимое соединение промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси бутилового эфира 2-(1-метоксиметил-5-фенил-4-винил-1H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты и бутилового эфира 2-(2-метоксиметил-5-фенил-4-винил-2H-пиразол-3-ил)бензойной кислоты (0,44 г). Продукт (0,44 г) растворяли в смеси тетрагидрофурана (6 мл), метанола (3 мл) и воды (3 мл). К полученной смеси добавляли моногидрат гидроксида лития (303 мг), и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. К полученной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 3,61 мл). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (377 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 21.

[0158]

Ссылочный пример 1-18-1

4-Фтор-2-(4-фторфенил)-8H-пиразолo[5,1-a]изоиндол-8-он

К суспензии 3-фтор-2-[5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты (0,20 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,30 г) и T3P (зарегистрированная торговая марка) в N,N-диметилформамиде (1,6 моль/л, 0,79 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 22.

[0159]

Ссылочные примеры (1-18-2)-(1-18-3)

Соединения ссылочных примеров (1-18-2)-(1-18-3) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 1-18-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 22.

[0160]

Ссылочный пример 1-19-1

3-Гидрокси-2-(2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразол-3-ил)-N-[2-(пиридин-2-ил)этил]бензамид

Смесь 3-(2-бензилокси-6-бромфенил)-1-метоксиметил-5-фенил-1H-пиразола и 3-(2-бензилокси-6-бромфенил)-2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразола (1,63 г) растворяли в диметилсульфоксиде (20 мл). К полученной смеси добавляли 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (302 мг), N,N-диизопропилэтиламин (1,41 г) и 2-(пиридин-2-ил)этиламин (1,33 г), и полученную смесь помещали в атмосферу аргона. К полученной смеси добавляли палладий(II)ацетат (164 мг), и полученную смесь перемешивали при 110°C в атмосфере монооксида углерода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и к фильтрату добавляли воду. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан-этилацетат/метанол), с получением 3-бензилокси-2-(1-метоксиметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)-N-[2-(пиридин-2-ил)этил]бензамида (393 мг) и 3-бензилокси-2-(2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразол-3-ил)-N-[2-(пиридин-2-ил)этил]бензамида (736 мг). К продукту (736 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 10% палладий на углероде (50% влажность, 140 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. К полученной смеси добавляли 10% палладий на углероде (50% влажность, 140 мг), и полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (525 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 22.

[0161]

Ссылочный пример 1-20-1

Смесь 3-циано-2-[5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты и 3-циано-2-[5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты

Смесь 3-бром-2-[5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]бензамида и 3-бром-2-[5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]бензамида (0,11 г) растворяли в этилацетате (1 мл). К полученной смеси добавляли T3P (зарегистрированная торговая марка) в этилацетате (1,7 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси 3-бром-2-[5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]бензонитрила и 3-бром-2-[5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]бензонитрила (0,090 г). Смесь продукта (90 мг), н-пропанола (3 мл), N-метилпирролидона (1 мл), триэтиламина (70 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (20 мг) и дихлометанового аддукта 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорида (29 мг) перемешивали при 100°C в атмосфере монооксида углерода в течение 5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л) и воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси пропилового эфира 3-циано-2-[5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты и пропилового эфира 3-циано-2-[5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты. К продукту добавляли метанол (1 мл) и водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 470 мкл), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь подкисляли добавлением хлористоводородной кислоты (2 моль/л). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (45 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 23.

[0162]

Ссылочный пример 1-21-1

Смесь 2-[5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]-3-[(метоксиметокси)метил]бензойной кислоты и 2-[5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]-3-[(метоксиметокси)метил]бензойной кислоты

Смесь 3-(2,6-дибромфенил)-5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразола и 3-(2,6-дибромфенил)-5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразола (145 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). К полученной смеси по каплям добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 0,25 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли N,N-диметилформамид (40 мкл), и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (1 мл). К полученной смеси добавляли борогидрид натрия (13 мг) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси {3-бром-2-[5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]фенил}метанола и {3-бром-2-[5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]фенил}метанола (20 мг). Продукт (20 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). К полученной смеси добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 5 мг) и хлорметилметиловый эфир (17 мг) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси 3-{2-бром-6-[(метоксиметокси)метил]фенил}-5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразола и 3-{2-бром-6-[(метоксиметокси)метил]фенил}-5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразола (22 мг). К продукту (22 мг) добавляли н-пропанол (3 мл) и N-метилпирролидон (1 мл). К полученной смеси добавляли триэтиламин (15 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (4 мг) и дихлометановый аддукт 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорида (6 мг), и полученную смесь перемешивали при 100°C в атмосфере монооксида углерода в течение 5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси пропилового эфира 2-[5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]-3-[(метоксиметокси)метил]бензойной кислоты и пропилового эфира 2-[5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]-3-[(метоксиметокси)метил]бензойной кислоты. К продукту добавляли метанол (1 мл) и раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 200 мкл), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь подкисляли добавлением хлористоводородной кислоты (2 моль/л). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (20 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 23.

[0163]

Ссылочный пример 1-22-1

2-Бром-4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензальдегид

К раствору метилового эфира 2-бром-4-формилбензойной кислоты (1,867 г) в толуоле (50 мл) добавляли этиленгликоль (4,767 г) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,146 г), и полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением метилового эфира 2-бром-4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензойной кислоты (1,792 г). К суспензии литийалюминийгидрида (0,286 г) в тетрагидрофуране (9 мл) добавляли раствор метилового эфира 2-бром-4-(1,3-диоксолан-2-ил)бензойной кислоты (1,446 г) в тетрагидрофуране (8 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду. Данную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением [2-бром-4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метанола (1,196 г). К раствору продукта (1,196 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли йодбензолдиацетат (1,634 г) и AZADOL (зарегистрированная торговая марка) (0,070 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор сульфита натрия и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (0,938 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 23.

[0164]

Ссылочный пример 1-23-1

Смесь 2-[5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты и 2-[5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-4-метил-2H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты

К суспензии 3-(2-бромфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразола (0,6 г) в н-пропаноле (12 мл) добавляли N-метилпирролидон (4 мл), триэтиламин (0,574 г), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,105 г) и дихлометановый аддукт 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорида (0,154 г), и полученную смесь перемешивали при 100°C в атмосфере монооксида углерода в течение 10 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л), и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением пропилового эфира 2-[5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты (0,545 г). К раствору продукта (0,545 г) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли карбонат цезия (2,735 г) и хлорметилметиловый эфир (0,338 г), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 13 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси пропилового эфира 2-[5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты и пропилового эфира 2-[5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты (0,320 г). К продукту (0,320 г) добавляли дихлорметан (8 мл). К полученной смеси добавляли N-бромсукцинимид (0,155 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси пропилового эфира 2-[4-бром-5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты и пропилового эфира 2-[4-бром-5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты (0,388 г). Продукт (0,200 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл). К полученной смеси добавляли карбонат калия (0,309 г), триметилбороксин (0,112 г) и дихлометановый аддукт 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорида (0,183 г), и полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и затем фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат промывали водой и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси пропилового эфира 2-[5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты и пропилового эфира 2-[5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-4-метил-2H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты (0,131 г). К полученной смеси (0,131 г) добавляли метанол (1 мл) и раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 1 мл), и затем выпавшее в осадок вещество отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (0,103 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 24.

[0165]

Ссылочный пример 1-24-1

Смесь 2-[5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-4-хлор-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты и 2-[5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-4-хлор-2H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты

Смесь пропилового эфира 2-[5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты и пропилового эфира 2-[5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты (0,214 г) растворяли в дихлорметане (5 мл). К полученной смеси добавляли сульфурилхлорид (0,090 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси пропилового эфира 2-[4-хлор-5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты и пропилового эфира 2-[4-хлор-5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты (0,174 г). К продукту (0,160 г) добавляли метанол (2 мл) и водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 1 мл), и затем выпавшее в осадок вещество отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (0,126 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 24.

[0166]

Ссылочный пример 1-25-1

3-(5-Фенил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота

Смесь 2-бром-3-(1-метоксиметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)пиридина и 2-бром-3-(2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразол-3-ил)пиридина (1,61 г) растворяли в смеси диметилсульфоксида (18 мл) и н-бутилового спирта (6 мл). К полученной смеси добавляли 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (193 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (3,02 г), и данную смесь помещали в атмосферу аргона. К полученной смеси добавляли палладий(II)ацетат (104 мг), и полученную смесь перемешивали при 110°C в атмосфере монооксида углерода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и к фильтрату добавляли хлористоводородную кислоту (0,5 моль/л). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси бутилового эфира 3-(1-метоксиметил-5-фенил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты и бутилового эфира 3-(2-метоксиметил-5-фенил-2H-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (558 мг). Продукт (558 мг) растворяли в этаноле (5 мл). К полученной смеси добавляли раствор хлористого водорода в этилацетате (4 моль/л, 10 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов, и данную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, и затем концентрировали при пониженном давлении, с получением бутилового эфира 3-(5-фенил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (364 мг). К полученной смеси продукта (364 мг) в смеси тетрагидрофурана (2 мл), метанола (1 мл) и воды (1 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (274 мг), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. К полученной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 6,53 мл). Нерастворившееся соединение отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (253 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 24.

[0167]

Ссылочный пример 1-26-1

Смесь 3-фтор-2-[4-фтор-5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты и 3-фтор-2-[4-фтор-5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты

К смеси 3-(2-бром-6-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразола и 3-(2-бром-6-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразола (0,391 г) добавляли н-пропанол (6 мл) и N-метилпирролидон (2 мл). К полученной смеси добавляли триэтиламин (0,313 г), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,057 г) и дихлометановый аддукт 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорида (0,085 г), и полученную смесь перемешивали при 100°C в атмосфере монооксида углерода в течение 10 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л), и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси пропилового эфира 3-фтор-2-[5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты и пропилового эфира 3-фтор-2-[5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты (0,264 г). К смеси продукта (0,264 г) и ацетонитрила (2,3 мл) добавляли Selectfluor (зарегистрированная торговая марка) (0,294 г), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси пропилового эфира 3-фтор-2-[4-фтор-5-(4-фторфенил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты и пропилового эфира 3-фтор-2-[4-фтор-5-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-2H-пиразол-3-ил]бензойной кислоты (0,140 г). Продукт (0,140 г) растворяли в метаноле (2,4 мл). К полученной смеси добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 10 часов. К реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 1 мл), и затем выпавшее в осадок вещество отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (0,112 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 24.

[0168]

Ссылочный пример 1-27-1

3-Фтор-2-[5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]бензонитрил

Смесь 3-(2-бром-6-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-1H-пиразола (3,00 г), цианида меди(I) (0,96 г), йодида меди (I) (0,34 г) и N-метилпирролидона (21 мл) перемешивали при 120°C в течение 1,5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до 0°C. К реакционной смеси добавляли водный раствор 28% аммиака (20 мл), воды (20 мл) и смеси этилацетат/н-гексан (10/1), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Данную смесь распределяли между водой и смесью этилацетат/н-гексан (10/1). Водный слой три раза экстрагировали смесью этилацетатом/н-гексан (10/1). Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли. К органическому слою добавляли водный раствор 28% аммиака (40 мл) и воды (40 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали смесью этилацетатом/н-гексан (10/1). Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (2,51 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 24.

[0169]
Таблица 3
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-1-1 МС (ESI, m/z): 283(M+H)+ Без очистки
1-1-2 МС (ESI, m/z): 313(M+H)+ Без очистки
1-1-3 МС (ESI, m/z): 266(M+H)+ Без очистки
1-1-4 МС (ESI, m/z): 371(M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-1-5 МС (ESI, m/z): 317(M+H)+ Без очистки
1-1-6 МС (ESI, m/z): 313(M+H)+ Без очистки
1-1-7 МС (ESI, m/z): 313(M+H)+ Без очистки
1-1-8 МС (ESI, m/z): 297(M+H)+ Без очистки
1-1-9 МС (ESI, m/z): 337(M+H)+ Без очистки

[0170]
Таблица 4
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-1-10 Без очистки
1-1-11 Без очистки
1-1-12 МС (ESI, m/z): 297(M+H)+ Без очистки
1-1-13 Без очистки
1-1-14 МС (ESI, m/z): 308 (M+H)+ Без очистки
1-1-15 МС (ESI, m/z): 290(M+H)+ Без очистки
1-1-16 МС (ESI, m/z): 313 (M+H)+ Без очистки

[0171]
Таблица 5
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-2-1 1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 3,03-3,04 (1H, м), 3,89 (3H, с), 6,98-7,10 (3H, м). Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-2-2 1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 3,04 (1H, с), 3,98-4,20 (4H, м), 6,07 (1H, с), 6,97-7,08 (1H, м), 7,43-7,53 (1H, м), 7,65-7,72 (1H, м). Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-3-1 МС (ESI, m/z): 4,05, 407 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/MeOH
1-4-1 МС (ESI, m/z): 279(M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-5-1 1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 3,52 (3H, с), 5,28 (2H, с), 7, 16-7,34 (4H, м), 10,44 (1H, с). Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан

[0172]
Таблица 6
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-6-1 МС (ESI, m/z): 335, 337 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-2 МС (ESI, m/z): 317, 319 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-3 Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-4 МС (ESI, m/z): 300, 302 (M+H)+ Фильтрация суспензии ДХМ
1-6-5 МС (ESI, m/z): 314, 316 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-6 МС (ESI, m/z): 399, 401 (M-H)- Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-7 МС (ESI, m/z): 317, 319 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-8 МС (ESI, m/z): 333, 335 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-9 МС (ESI, m/z): 383, 385 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-10 МС (ESI, m/z): 367, 369 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан

[0173]
Таблица 7
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-6-11 МС (ESI, m/z): 335, 337 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-12 МС (ESI, m/z): 329, 331 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-13 МС (ESI, m/z): 367, 369 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-14 МС (ESI, m/z): 367, 369 (M+H)+ Колонка: SiO2
EtOAc/н-Гексан
1-6-15 МС (ESI, m/z): 329, 331 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-16 МС (ESI, m/z): 333, 335 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-17 МС (ESI, m/z): 313, 315 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-18 МС (ESI, m/z): 333, 335 (M+H)+ Column,: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-19 МС (ESI, m/z): 359, 361 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-20 МС (ESI, m/z): 414, 416 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан

[0174]
Таблица 8
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-6-21 1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,40 (9H, с), 6,98 (1H, с), 7,21-7,28 (1H, id), 7,35-7,43 (2H, м), 7,45-7,51 (1H, м), 7,65-7,72 (3H, м), 7,82-7,86 (1H, м) Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-22 МС (ESI, m/z): 405, 407 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-23 МС (ESI, m/z): 371, 373 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-24 МС (ESI, m/z): 401, 403 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-25 МС (ESI, m/z): 335, 337 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-26 МС (ESI, m/z): 335, 337 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-27 МС (ESI, m/z): 335, 337 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-28 МС (ESI, m/z): 331, 333 (M+H)+ Column,: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-29 МС (ESI, m/z): 401, 403 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-30 МС (ESI, m/z): 403, 403 (M+H)+ Col Limn: SiO2 EtOAc/н-Гексан

[0175]
Таблица 9
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-6-31 МС (ESI, m/z): 347, 349 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-32 МС (ESI, m/z): 347, 349 (M+H)+ Column,: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-33 МС (ESI, m/z): 351, 353 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-34 МС (ESI, m/z): 351, 353 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-35 МС (ESI, m/z): 323, 325 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-36 МС (ESI, m/z): 300, 302 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-37 МС (ESI, m/z): 389, 391 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-38 МС (ESI, m/z): 353, 355 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-39 МС (ESI, m/z): 407, 409 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан

[0176]
Таблица 10
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-6-40 МС (ESI, m/z): 300, 302 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-6-41 МС (ESI, m/z): 300, 302 (M+H)+ Фильтрация суспензии ДХМ
1-6-42 МС (ESI, m/z): 309, 311 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан

[0177]
Таблица 11
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-7-1 МС (ESI, m/z): 305, 307 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-7-2 МС (ESI, m/z): 305, 307 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-7-3 МС (ESI, m/z): 300, 302 (M+H)+ Фильтрация суспензии ДХМ
1-7-4 МС (ESI, m/z): 365, 367 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан

[0178]
Таблица 12
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-8-1 МС (ESI, m/z): 343, 345 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-8-2 МС (ESI, m/z): 449, 451 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-8-3 МС (ESI, m/z): 409, 411 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-8-4 МС (ESI, m/z): 344, 346 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан

[0179]
Таблица 13
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-8-5 МС (ESI, m/z): 379, 38,1 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-8-6 МС (ESI, m/z): 361, 363 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан

[0180]
Таблица 14
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-9-1 МС (ESI, m/z): 309 (M+H)+ Без очистки

[0181]
Таблица 15
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-9-2 МС (ESI, m/z): 345 (M+H)+ Без очистки
1-9-3 МС (ESI, m/z): 327 (M+H)+ Без очистки
1-10-1 МС (ESI, m/z): 375 (M+H)+ Без очистки

[0182]
Таблица 16
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-11-1 МС (ESI, m/z): 319 (M+H)+ Выделение фильтрованием
1-11-2 МС (ESI, m/z): 301 (M+H)+ Без очистки
1-11-3 МС (ESI, m/z): 335 (M+H)+ Без очистки
1-11-4 МС (ESI, m/z): 317 (M+H)+ Без очистки

[0183]
Таблица 17
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-12-1 МС (ESI, m/z): 283 (M+H)+ Без очистки
1-12-2 МС (ESI, m/z): 279 (M+H)+ Без очистки
1-12-3 МС (ESI, m/z): 299 (M+H)+ Без очистки
1-12-4 МС (ESI, m/z): 349 (M+H)+ Без очистки
1-12-5 МС (ESI, m/z): 333 (M+H)+ Без очистки
1-12-6 МС (ESI, m/z): 301 (M+H)+ Без очистки

[0184]
Таблица 18
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-13-1 МС (ESI, m/z): 301 (M+H)+ Выделение фильтрованием
1-13-2 МС (ESI, m/z): 367 (M+H)+ Без очистки
1-13-3 МС (ESI, m/z): 301 (M+H)+ Без очистки
1-13-4 МС (ESI, m/z): 301 (M+H)+ Без очистки
1-13-5 МС (ESI, m/z): 301 (M+H)+ Без очистки
1-13-6 МС (ESI, m/z): 297 (M+H)+ Без очистки
1-13-7 МС (ESI, m/z): 367 (M+H)+ Без очистки
1-13-8 МС (ESI, m/z): 367 (M+H)+ Без очистки
1-13-9 МС (ESI, m/z): 313 (M+H)+ Без очистки

[0185]
Таблица 19
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-13-10 МС (ESI, m/z): 313 (M+H)+ Без очистки
1-13-11 МС (ESI, m/z): 373 (M+H)+ Без очистки
1-13-12 МС (ESI, m/z): 317 (M+H)+ Без очистки
1-13-13 МС (ESI, m/z): 317 (M+H)+ Без очистки
1-13-14 МС (ESI, m/z): 289 (M+H)+ Без очистки
1-13-15 МС (ESI, m/z): 355 (M+H)+ Без очистки
1-13-16 МС (ESI, m/z): 319 (M+H)+ Без очистки
1-13-17 МС (ESI, m/z): 275 (M+H)+ Без очистки

[0186]
Таблица 20
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-14-1 MB (ESI, m/z): 343 (M+H)+ Без очистки
1-14-2 МС (ESI, m/z): 379 (M+H)+ Без, очистки
1-15-1 МС (ESI, m/z): 443, 4,45 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан
1-15-2 МС (ESI, m/z): 465, 467 (M+H)+ Без очистки

[0187]
Таблица 21
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-16-1 МС (ESI, m/z): 323(M+H)+ Без очистки
1-16-2 МС (ESI, m/z): 359 (M+H)+ Без очистки
1-17-1 МС (ESI, m/z): 335 (M+H)+ Без очистки

[0188]
Таблица 22
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-18-1 МС (ESI, m/z): 283 (M+H)+ Без очистки
1-18-2 МС (ESI, m/z): 299 (M+H)+ Без очистки
1-18-3 МС (ESI, m/z): 299 (M+H)+ Без очистки
1-19-1 МС (ESI, m/z): 429 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/MeOH

[0189]
Таблица 23
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-20-1 МС (ESI, m/z): 352 (M+H)+ Колонка: SiO2 EtOAc/MeOH
1-21-1 МС (ESI, m/z): 401 (M+H)+ Без очистки
1-22-1 1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 4,02-4,15 (4H, м), 5,82-5,85 (1H, с), 7,53 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,76-7, 80 (1H, м), 7, 92 (1H, д, J= 8,0 Гц), 10,36 (1H, с). Колонка: SiO2 EtOAc/н-Гексан

[190]
Таблица 24
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
1-23-1 МС (ESI, m/z): 34,1 (M+H)+ Без очистки
1-24-1 МС (ESI, m/z): 361 (M+H)+ Без очистки
1-25-1 МС (ESI, m/z): 264 (M+H)+ Без очистки
1-26-1 МС (ESI, m/z): 363 (M+H)+ Выделение фильтрованием
1-27-1 МС (ESI, m/z): 282 (M+H)+ Без очистки

[0191]

Ссылочный пример 2-1-1

Дигидрохлорид (R)-2-амино-3-(пиридин-2-ил)пропионамида

К раствору (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(пиридин-2-ил)пропионовой кислоты (500 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли карбонилдиимидазол (609 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли водный раствор 28% аммиака (4 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Данную смесь выливали в воду. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол). Неочищенный продукт суспендировали в этилацетате, и нерастворимое соединение отделяли фильтрованием, с получением (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(пиридин-2-ил)припионамида (177 мг). К суспензии продукта (193 мг) в этаноле (3 мл) добавляли раствор хлористого водорода в этилацетате (4 моль/л, 3 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут, и к полученной смеси добавляли диизопропиловый эфир. Растворитель удаляли декантацией. Выпавшее в осадок вещество промывали диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (173 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 25.

[0192]

Ссылочный пример 2-1-2

Соединение ссылочного примера 2-1-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-1-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 25.

[0193]

Ссылочный пример 2-2-1

Гидрохлорид (2R)-2-амино-N-метил-3-(пиридин-2-ил)пропионамида

К суспензии (2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(пиридин-2-ил)пропионовой кислоты (0,10 г) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (0,086 г), раствор метиламина в тетрагидрофуране (2 моль/л, 0,9 мл) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,11 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(1R)-1-(метилкарбамоил)-2-(пиридин-2-ил)этил]карбаминовой кислоты (0,050 г). К раствору продукта (0,050 г) в метаноле (2 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Выпавшее в осадок вещество отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (0,036 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 25.

[0194]

Ссылочный пример 2-2-2

Соединение ссылочного примера 2-2-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-2-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 25.

[0195]

Ссылочный пример 2-3-1

Гидрохлорид N-((2R)-2-амино-3-фенилпропил)фталимида

К раствору трет-бутилового эфира N-[(2R)-1-гидрокси-3-фенилпропан-2-ил]карбаминовой кислоты (0,10 г) в тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляли фталимид (0,065 г), трифенилфосфин (0,16 г) и раствор диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в толуоле (2,2 моль/л, 270 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R)-1-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-фенилпропан-2-ил]карбаминовой кислоты (0,115 г). К раствору продукта (0,115 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (0,085 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 25.

[0196]

Ссылочные примеры (2-3-2)-(2-3-3)

Соединения ссылочных примеров (2-3-2)-(2-3-3) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-3-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 25.

[0197]

Ссылочный пример 2-4-1

Гидрохлорид трет-бутилового эфира N-[6-(2-аминоэтил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты

К раствору 6-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}пиридин-2-карбоновой кислоты (0,254 г) в трет-бутиловом спирте (3 мл) добавляли триэтиламин (0,065 г) и дифенилфосфорилазид (0,34 г), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-(6-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}пиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (0,30 г). К раствору продукта (0,30 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпавшее в осадок вещество отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 26.

[0198]

Ссылочный пример 2-5-1

3-(трет-Бутилдиметилсилил)окси-2-фенилпропиламин

К раствору 2-фенилпропан-1,3-диола (556 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 153 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К полученной смеси добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (578 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-фенилпропан-1-ола (972 мг). К раствору продукта (972 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли фталимид (590 мг), трифенилфосфин (1,05 г) и раствор диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в толуоле (2,2 моль/л, 1,8 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Данную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением N-{3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-фенилпропил}фталимида (1,38 г). К раствору продукта (1,38 г) в этаноле (17 мл) добавляли моногидрат гидразина (1,75 г), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Нерастворившееся соединение удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (791 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 26.

[0199]

Ссылочный пример 2-5-2

Соединение ссылочного примера 2-5-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-5-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 26.

[0200]

Ссылочный пример 2-6-1

трет-Бутиловый эфир N-[2-(2-аминоэтил)пиридин-3-ил]карбаминовой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира N-[2-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]карбаминовой кислоты (0,15 г) в дихлорметане (1 мл) добавляли тионилхлорид (0,096 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[2-(хлорметил)пиридин-3-ил]карбаминовой кислоты (0,12 г). Смесь продукта (0,12 г), дихлорметана (2 мл), цианида калия (0,039 г), гидросульфата тетрабутиламмония (0,017 г) и воды (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[2-(цианометил)пиридин-3-ил]карбаминовой кислоты. К смеси продукта в метаноле (3 мл) и дихлорметане (3 мл) добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,072 г) и 10% палладий на углероде (50% влажность, 0,03 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода (0,32 МПа). Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (0,011 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 26.

[0201]

Ссылочный пример 2-7-1

(2R)-2-(Метиламино)-3-(пиридин-2-ил)пропан-1-ол

К раствору метилового эфира (2R)-2-амино-3-(пиридин-2-ил)пропионовой кислоты (338 мг) и триэтиламина (0,57 г) в дихлорметане (8 мл) добавляли 2-нитробензол-1-сульфонилхлорид (0,50 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К раствору остатка в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (0,52 г) и йодометан (0,80 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением метилового эфира (2R)-2-(N-метил-2-нитробензолсульфониламино)-3-(пиридин-2-ил)пропионовой кислоты (0,32 г). Смесь продукта (0,24 г), тиофенола (77 мг), карбоната калия (0,26 г) и ацетонитрила (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением метилового эфира (2R)-2-(метиламино)-3-(пиридин-2-ил)пропионовой кислоты (0,11 г). К раствору продукта (0,10 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли литийалюминийгидрид (20 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (0,046 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 26.

[0202]

Ссылочный пример 2-8-1

[(3,4-транс)-4-(Пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]метанол

К раствору этилового эфира (3,4-транс)-1-бензил-4-(пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (0,30 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли литийалюминийгидрид (36 мг) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и воду, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением [(3,4-транс)-1-бензил-4-(пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]метанола (0,26 г). К продукту (0,10 г) добавляли этанол (3 мл) и 10% палладий на углероде (50% влажность, 0,02 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 26.

[0203]

Ссылочный пример 2-9-1

4-(Бензилокси)-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-амин

К раствору 2-метилпиридина (0,93 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 4,0 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 минут и перемешивали при охлаждении льдом в течение 0,5 часов. Реакционной смеси давали охладиться при -30°C. К полученной смеси по каплям добавляли раствор 3-(бензилокси)пропаналя (1,0 г) в тетрагидрофуране (2 мл), и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 минут и перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением 4-(бензилокси)-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ола (1,16 г). К раствору продукта (0,30 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли фталимид (0,258 г), трифенилфосфин (0,459 г) и раствор диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в толуоле (2,2 моль/л, 800 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением N-[4-(бензилокси)-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]фталимида (0,45 г). К раствору продукта (0,45 г) в этаноле (3 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,58 г), и полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 26.

[0204]

Ссылочный пример 2-10-1

(3R)-3-Амино-4-(пиридин-2-ил)бутан-2-ол

К раствору (2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(пиридин-2-ил)пропионовой кислоты (0,500 г) в N,N-диметилформамиде (3,5 мл) добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (0,238 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (0,374 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,468 г) и триэтиламин (0,950 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением трет-бутилового эфира N-[(1R)-1-(N-метокси-N-метилкарбамоил)-2-(пиридин-2-ил)этил]карбаминовой кислоты (0,432 г). К раствору продукта (0,432 г) в диэтиловом эфире (14 мл) добавляли раствор метиллития в диэтиловом эфире (1,13 моль/л, 1,6 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R)-3-оксо-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (0,261 г). К раствору продукта (0,261 г) в метаноле (9 мл) добавляли борогидрид натрия (0,045 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением смеси диастереоизомеров. Данную смесь очищали препаративной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Inertsil ODS-3, элюент: ацетонитрил/вода), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R)-3-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (0,065 г) в виде диастереомера высокой полярности. К раствору продукта (0,065 г) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 0,2 мл), и полученную смесь перемешивали 80μC в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 26.

[0205]

Ссылочный пример 2-10-2

Соединение ссылочного примера 2-10-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-10-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 26.

[0206]

Ссылочный пример 2-11-1

Гидрохлорид (3R)-3-амино-4-(пиридин-2-ил)бутан-2-ола

К раствору (2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(пиридин-2-ил)пропионовой кислоты (1,000 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (0,476 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (0,748 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,936 г) и триэтиламин (1,900 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением трет-бутилового эфира N-[(1R)-1-(N-метокси-N-метилкарбамоил)-2-(пиридин-2-ил)этил]карбаминовой кислоты (0,563 г). К раствору продукта (0,563 г) в диэтиловом эфире (14 мл) добавляли раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (3,0 моль/л, 0,8 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R)-3-оксо-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (0,463 г). К раствору продукта (0,463 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор три(втор-бутил)борогидрида лития в тетрагидрофуране (1,0 моль/л, 3,5 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением смеси диастереоизомеров. Данную смесь очищали препаративной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Inertsil ODS-3, элюент: ацетонитрил/вода), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R)-3-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (0,051 г) в виде диастереомера с низкой полярностью. К раствору продукта (0,051 г) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 0,3 мл), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток промывали н-гексаном, с получением указанного в заголовке соединения (0,046 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 27.

[0207]

Ссылочный пример 2-11-2

Соединение ссылочного примера 2-11-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-11-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 27.

[0208]

Ссылочный пример 2-12-1

Гидрохлорид (3R)-3-амино-4-(пиридин-2-ил)бутан-1-ола

К раствору 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропаналя (0,40 г) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,258 г) и тетраэтилортотитанат (0,63 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(1E)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,33 г). К раствору 2-метилпиридина (0,14 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 0,96 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 минут. К полученной смеси по каплям добавляли раствор (R)-N-[(1E)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,33 г) в тетрагидрофуране (2 мл), и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 часов. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол). Неочищенный продукт очищали препаративной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Capcell Pak C18 UG80, элюент: ацетонитрил/вода), с получением (R)-N-[(2R)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,174 г) в виде продукта высокой полярности и (R)-N-[(2S)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,060 г) в виде продукта низкой полярности. К раствору (R)-N-[(2R)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,174 г) в метаноле (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпавшее в осадок вещество отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (0,098 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 28.

[0209]

Ссылочные примеры (2-12-2)-(2-12-30)

Соединения ссылочных примеров (2-12-2)-(2-12-30) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-12-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблицах 28-31.

[0210]

Ссылочный пример 2-13-1

4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(пиридин-2-ил)бутиламин

К раствору этилового эфира 2-(пиридин-2-ил)уксусной кислоты (0,50 г) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,50 г) и 2-бромэтил(трет-бутилдиметилсилиловый) эфир (0,79 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением этилового эфира 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(пиридин-2-ил)бутановой кислоты (0,94 г). К раствору литийалюминийгидрида (0,22 г) в тетрагидрофуране (5 мл) по каплям добавляли раствор этилового эфира 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(пиридин-2-ил)бутановой кислоты (0,94 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром. К полученной смеси добавляли воду, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(пиридин-2-ил)бутан-1-ола (0,37 г). К раствору продукта (0,16 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли фталимид (0,12 г), трифенилфосфин (0,22 г) и раствор диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в толуоле (2,2 моль/л, 420 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением N-{4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(пиридин-2-ил)бутил}фталимида (0,22 г). К раствору продукта (0,22 г) в метаноле (3 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,28 г), и полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 32.

[0211]

Ссылочный пример 2-14-1

Гидрохлорид (R)-3-амино-4-фенилбутирамида

К раствору трет-бутилового эфира N-[(2R)-1-карбамоил-3-фенилпропан-2-ил]карбаминовой кислоты (0,100 г) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток промывали н-гексаном, с получением указанного в заголовке соединения (0,076 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 32.

[0212]

Ссылочный пример 2-15-1

Гидрохлорид (3S)-3-амино-4-(пиридин-2-ил)бутан-1-ола

К раствору 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропаналя (0,30 г) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,19 г) и тетраэтилортотитанат (0,47 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (S)-N-[(1E)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,30 г). К раствору 2-метилпиридина (0,14 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 0,96 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 минут. К полученной смеси по каплям добавляли раствор (S)-N-[(1E)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,30 г) в тетрагидрофуране (2 мл), и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 часов. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол). Неочищенный продукт очищали препаративной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Capcell Pak C18 UG80, элюент: ацетонитрил/вода), с получением (S)-N-[(2S)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,08 г) в виде продукта высокой полярности и (S)-N-[(2R)-4-трет-бутилдиметилсилилокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,030 г) в виде продукта низкой полярности. К раствору (S)-N-[(2S)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,08 г) в метаноле (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Выпавшее в осадок вещество отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (0,045 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 32.

[0213]

Ссылочные примеры (2-15-2)-(2-15-3)

Соединения ссылочных примеров (2-15-2)-(2-15-3) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-15-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 32.

[0214]

Ссылочный пример 2-16-1

(3R)-3-Амино-4-(6-аминопиридин-2-ил)бутан-1-ол

К раствору 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропаналя (0,40 г) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,258 г) и тетраэтилортотитанат (0,63 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(1E)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,33 г). К раствору 2-азид-6-метилпиридина (0,14 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 0,65 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 минут. К полученной смеси по каплям добавляли раствор (R)-N-[(1E)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,20 г) в тетрагидрофуране (2 мл), и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 часов. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол). Неочищенный продукт очищали препаративной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Capcell Pak C18 UG80, элюент: ацетонитрил/вода), с получением (R)-N-[(2R)-1-(6-азидoпиридин-2-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,11 г). Смесь продукта (0,11 г), тетрагидрофурана (1 мл), воды (0,3 мл) и трифенилфосфина (0,27 г) перемешивали при 90°C в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(2R)-1-(6-аминопиридин-2-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида. К раствору продукта в метаноле (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (0,046 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 33.

[0215]

Ссылочный пример 2-17-1

(4S)-4-Амино-5-(пиридин-2-ил)пентан-1-ол

К раствору (2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(пиридин-2-ил)пропионовой кислоты (1,000 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (0,476 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (0,748 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,936 г) и триэтиламин (1,900 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением трет-бутилового эфира N-[(1R)-1-(N-метокси-N-метилкарбамоил)-2-(пиридин-2-ил)этил]карбаминовой кислоты (0,959 г). К раствору продукта (0,158 г) в дихлорметане (4 мл) добавляли раствор диизобутилалюминийгидрида в н-гексане (0,95 моль/л, 0,7 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор тартрата калия, и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл). К полученному раствору добавляли (карбэтоксиметилен)трифенилфосфолан (0,214 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат), с получением этилового эфира (2E,4R)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-(пиридин-2-ил)пент-2-еновой кислоты (0,101 г). К раствору продукта (0,101 г) в метаноле (1,5 мл) добавляли 10% палладий на углероде (50% влажность, 100 мг) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением этилового эфира (4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-(пиридин-2-ил)пентановой кислоты (0,088 г). К раствору продукта (0,088 г) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли литийалюминийгидрид (0,026 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и диэтиловый эфир, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением трет-бутилового эфира N-[(2S)-5-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)пентан-2-ил]карбаминовой кислоты (0,047 г). К раствору продукта (0,047 г) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 0,5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (0,023 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 33.

[0216]

Ссылочный пример 2-18-1

Гидрохлорид (2R)-2-амино-3-(пиридин-2-ил)бутан-1-ола

К раствору 2-этилпиридина (0,309 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 1 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли раствор (R)-N-[(E)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,500 г) в тетрагидрофуране (3 мл) при этой же температуре, и данную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси диастереоизомеров. Данную смесь очищали препаративной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Inertsil ODS-3, элюент: ацетонитрил/вода), с получением (R)-N-[(2R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,162 г) в виде диастереомера высокой полярности. К раствору продукта (0,056 г) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток промывали н-гексаном, с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 33.

[0217]

Ссылочные примеры (2-18-2)-(2-18-3)

Соединения ссылочных примеров (2-18-2)-(2-18-3) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-18-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 33.

[0218]

Ссылочный пример 2-19-1

Гидрохлорид (4S)-4-амино-3-(пиридин-2-ил)пентан-1-ола

К раствору метилового эфира 2-(пиридин-2-ил)уксусной кислоты (0,46 г) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,41 г) и 2-бромэтил(трет-бутилдиметилсилиловый) эфир (0,79 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением метилового эфира 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(пиридин-2-ил)бутановой кислоты (0,94 г). К раствору продукта (0,40 г) в метаноле (5 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 1,3 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением хлористоводородной кислоты (2 моль/л, 1,30 мл). К полученной смеси добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (0,19 г), триэтиламин (0,39 г) и н-гидрат 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида (0,54 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-N-метокси-N-метил-2-(пиридин-2-ил)бутирамида (0,33 г). К раствору продукта (0,10 г) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (1 моль/л, 600 мкл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л) и воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(пиридин-2-ил)пентан-2-она (0,05 г). К раствору продукта (0,05 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,023 г) и тетраэтилортотитанат (0,077 г), и полученную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до 0°C, к реакционной смеси добавляли борогидрид натрия (5 мг) и воду (0,2 мл), и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили добавлением ацетона. К полученной смеси добавляли насыщенный раствор соли, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (S)-N-[(2S)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(пиридин-2-ил)пентан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (21 мг) в виде продукта низкой полярности и (S)-N-[(2R)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(пиридин-2-ил)пентан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (16 мг) в виде продукта высокой полярности. К раствору (S)-N-[(2S)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(пиридин-2-ил)пентан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (21 мг) в метаноле (0,5 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 0,5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (13 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 33.

[0219]

Ссылочный пример 2-19-2

Соединение ссылочного примера 2-19-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-19-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 33.

[0220]

Ссылочный пример 2-20-1

Дигидрохлорид (4R)-4-амино-2-метил-5-(пиридин-2-ил)пентан-2-ола

К раствору метилового эфира (S)-3-гидроксибутановой кислоты (2,000 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли имидазол (1,383 г) и трет-бутилдиметилхлорсилан (3,062 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли лед, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением метилового эфира (3S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутановой кислоты (3,934 г). К раствору продукта (3,934 г) в диэтиловом эфире (60 мл) добавляли раствор диизобутилалюминийгидрида в н-гексане (1,02 моль/л, 22 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор тартрата калия, и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (3S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутаналя (3,076 г). К раствору продукта (1,600 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли (R)-(+)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,246 г) и тетраэтилортотитанат (2,886 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли. Данную смесь разбавляли этилацетатом, и затем фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(1E,3S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,050 г). К раствору 2-метилпиридина (0,572 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 2,2 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли раствор (R)-N-[(1E,3S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,250 г) в тетрагидрофуране (3 мл) при этой же температуре, и данную смесь дополнительно перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(2R,4S)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(пиридин-2-ил)пентан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,639 г) в виде диастереомера высокой полярности. К раствору продукта (0,400 г) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 моль/л, 2 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением (R)-N-[(2R,4S)-4-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)пентан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,284 г). К раствору продукта (0,284 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (0,509 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор сульфита натрия и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением (R)-2-метил-N-[(2R)-4-оксо-1-(пиридин-2-ил)пентан-2-ил]пропан-2-сульфинамида (0,201 г). К раствору продукта (0,201 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (3 моль/л, 0,901 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением (R)-N-[(2R)-4-гидрокси-4-метил-1-(пиридин-2-ил)пентан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,015 г). К раствору продукта (0,015 г) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 0,5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток промывали н-гексаном, с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 33.

[0221]

Ссылочный пример 2-21-1

Гидрохлорид (2R)-4-метокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-амина

К раствору 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропаналя (0,40 г) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,258 г) и тетраэтилортотитанат (0,63 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(1E)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,33 г). К раствору 2-метилпиридина (0,14 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 0,96 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 минут. К полученной смеси по каплям добавляли раствор (R)-N-[(1E)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,33 г) в тетрагидрофуране (2 мл), и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 часов. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол). Неочищенный продукт очищали препаративной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Capcell Pak C18 UG80, элюент: ацетонитрил/вода), с получением (R)-N-[(2R)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,174 г) в виде продукта высокой полярности. К раствору продукта (0,15 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 моль/л, 580 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением (R)-N-[(2R)-4-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,093 г). К раствору продукта (0,093 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 16 мг) и йодометан (0,27 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (1 мл) и раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (0,036 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 34.

[0222]

Ссылочный пример 2-21-2

Соединение ссылочного примера 2-21-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-21-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 34.

[0223]

Ссылочный пример 2-22-1

(R)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-амин

К раствору гидрохлорида (3R)-3-амино-4-(пиридин-2-ил)бутан-1-ола (40 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (87 мг) и трет-бутилдиметилхлорсилан (30 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (47 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 34.

[0224]

Ссылочные примеры (2-22-2)-(2-22-5)

Соединения ссылочных примеров (2-22-2)-(2-22-5) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-22-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 34.

[0225]

Ссылочный пример 2-23-1

Гидрохлорид (2R)-2-амино-3-(пиримидин-2-ил)пропан-1-ола

Суспензию метилового эфира (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-йодпропионовой кислоты (613 мг), цинка (268 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли 2-бромпиримидин (296 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (131 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением метилового эфира (2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(пиримидин-2-ил)пропионовой кислоты (310 мг). К смеси продукта (310 мг), этанола (3 мл) и воды (3 мл) добавляли борогидрид натрия (104 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку в метаноле (3 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 3 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (84 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 35.

[0226]

Ссылочные примеры (2-23-2)-(2-23-16)

Соединения ссылочных примеров (2-23-2)-(2-23-16) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-23-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблицах 35-36.

[0227]

Ссылочный пример 2-24-1

Гидрохлорид (2S,3R)-3-амино-4-(пиримидин-2-ил)бутан-1,2-диола

К смеси трет-бутилового эфира N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-гидроксиэтил}карбаминовой кислоты (1,25 г), имидазола (521 мг), трифенилфосфина (2,01 г), тетрагидрофурана (10 мл) добавляли йод (1,7 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-{(1S)-1-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-йодэтил}карбаминовой кислоты (1,45 г). Смесь продукта (1,45 г), цинка (562 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли 2-бромпиримидин (621 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (274 мг), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-(пиримидин-2-ил)этил}карбаминовой кислоты (928 мг). Смесь продукта (150 мг), 1,4-диоксана (1 мл) и раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (119 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 37.

[0228]

Ссылочный пример 2-25-1

Гидрохлорид (2R)-2-амино-3-(1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ола

Смесь метилового эфира (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-йодпропионовой кислоты (1,45 г), пиразола (100 мг), карбоната цезия (957 мг) и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением метилового эфира (2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(1H-пиразол-1-ил)пропионовой кислоты (103 мг). К смеси продукта (103 мг), этанола (1 мл) и воды (1 мл) добавляли борогидрид натрия (35 мг) при 0°C, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь остатка, метанола (1 мл) и раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (64 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 37.

[0229]

Ссылочный пример 2-26-1

Гидрохлорид (2S,3R)-3-амино-4-(1H-пиразол-1-ил)бутан-1,2-диола

К смеси трет-бутилового эфира N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-гидроксиэтил}карбаминовой кислоты (3,32 г), имидазола (1,38 г), трифенилфосфина (5,33 г) и тетрагидрофурана (30 мл) добавляли йод (4,52 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-{(1S)-1-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-йодэтил}карбаминовой кислоты (3,25 г). Смесь продукта (545 мг), пиразола (100 мг), карбоната цезия (957 мг) и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 13 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-(1H-пиразол-1-ил)этил}карбаминовой кислоты (220 мг). К раствору продукта (220 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (52 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 37.

[0230]

Ссылочный пример 2-27-1

Гидрохлорид (3R)-3-амино-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-нафтиридин-2-она

Смесь метилового эфира (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-йодпропионовой кислоты (1,02 г), цинка (447 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли 2-бром-3-нитропиридин (631 мг), бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (218 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением метилового эфира (2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(3-нитропиридин-2-ил)пропионовой кислоты (440 мг). К раствору продукта (440 мг) в этаноле (5 мл) добавляли 10% палладий на углероде (50% влажность, 20 мг), и полученную смесь перемешивали при 50°C в атмосфере водорода в течение 10 часов. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-((3R)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-нафтиридин-3-ил)карбаминовой кислоты. Смесь продукта, метанола (1 мл) и раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (40 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 37.

[0231]

Ссылочные примеры 2-28-1, 2-28-2

(R)-N-[(2S)-1,3-ди(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (2-28-1:HP)

(R)-N-[(2S)-1,3-ди(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (2-28-2:LP)

К раствору 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)ацетальдегида (2,000 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли (R)-(+)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,808 г) и тетраэтилортотитанат (4,188 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли и этилацетат, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(1E)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,185 г). К раствору 2-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)пиридина (0,282 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 0,4 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли раствор (R)-N-[(1E)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,263 г) в тетрагидрофуране (2 мл), и данную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (2-28-1: 0,085 г, 2-28-2: 0,076 г). Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 37.

[0232]

Ссылочные примеры (2-28-3)-(2-28-4)

Соединения ссылочных примеров (2-28-3)-(2-28-4) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-28-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 37.

[0233]

Ссылочный пример 2-29-1

(2R,3S)-4-(Бензилокси)-3-метокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-амин

К раствору 3-(бензилокси)-2-метоксипропаналя (1,90 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,53 г) и тетраэтилортотитанат (3,53 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(1E,2S)-3-(бензилокси)-2-метоксипропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,57 г) в виде продукта высокой полярности и (R)-N-[(1E,2R)-3-(бензилокси)-2-метоксипропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,70 г) в виде диастереомера с низкой полярностью. К раствору 2-метилпиридина (0,27 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 1,0 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 минут. К полученной смеси по каплям добавляли раствор (R)-N-[(1E,2S)-3-(бензилокси)-2-метоксипропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,57 г) в тетрагидрофуране (4 мл), и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол). Неочищенный продукт очищали препаративной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Capcell Pak C18 UG80, элюент: ацетонитрил/вода), с получением (R)-N-[(2R,3S)-4-(бензилокси)-3-метокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,20 г) в виде продукта высокой полярности. К раствору продукта (0,20 г) в метаноле (2 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 38.

[0234]

Ссылочный пример 2-30-1

(2R,3R)-4-(Бензилокси)-3-метокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-амин

К раствору 3-(бензилокси)-2-метоксипропаналя (1,90 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,53 г) и тетраэтилортотитанат (3,53 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(1E,2S)-3-(бензилокси)-2-метоксипропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,57 г) в виде продукта высокой полярности и (R)-N-[(1E,2R)-3-(бензилокси)-2-метоксипропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,70 г) в виде диастереомера с низкой полярностью. К раствору 2-метилпиридина (0,19 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 1,0 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 минут. К полученной смеси по каплям добавляли раствор (R)-N-[(1E,2R)-3-(бензилокси)-2-метоксипропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,40 г) в тетрагидрофуране (2 мл), и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением смеси (R)-N-[(2R,3R)-4-(бензилокси)-3-метокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида и (R)-N-[(2S,3R)-4-(бензилокси)-3-метокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,47 г). К продукту (0,42 г) добавляли тетрагидрофуран (4 мл) и раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г) в виде продукта низкой полярности. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 38.

[0235]

Ссылочный пример 2-31-1

(2R)-2-Амино-2-метил-3-(пиридин-2-ил)пропанамид

К раствору гидрохлорида (2R)-2-амино-2-метил-3-(пиридин-2-ил)пропан-1-ола (64 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (121 мг) и бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты (64 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением бензилового эфира N-[(2R)-1-гидрокси-2-(пиридин-2-илметил)пропан-2-ил]карбаминовой кислоты (35 мг). К раствору продукта (35 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (80 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия (1 моль/л) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением бензилового эфира N-[(2R)-1-оксо-2-(пиридин-2-илметил) пропан-2-ил]карбаминовой кислоты (34 мг). Смесь продукта (34 мг), дигидрата дигидрофосфата натрия (21 мг), трет-бутилового спирта (2 мл), ацетонитрила (400 мкл), воды (800 мкл), 2-метил-2-бутена (35 мг) и хлорита натрия (45 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением (2R)-2-[(бензилоксикарбонил)амино]-2-метил-3-(пиридин-2-ил)пропионовой кислоты (36 мг). К суспензии продукта (36 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли хлорид аммония (61 мг), N,N-диизопропилэтиламин (147 мг) и 1,1'-карбонилдиимидазол (30 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дня. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением бензилового эфира N-[(1R)-1-карбамоил-1-метил-2-(пиридин-2-ил)этил]карбаминовой кислоты (13 мг). К продукту (13 мг) добавляли этанол (2 мл) и 10% палладий на углероде (50% влажность, 0,02 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (7 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 38.

[0236]

Ссылочный пример 2-31-2

Соединение ссылочного примера 2-31-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-31-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула и условия очистки представлены в таблице 38.

[0237]

Ссылочный пример 2-32-1

Гидрохлорид (3R)-3-амино-4-гидроксибутаннитрила

К раствору (2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-цианопропионовой кислоты (500 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триэтиламин (710 мг) и изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (637 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в метаноле (5 мл) добавляли борогидрид натрия (178 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л), и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К раствору остатка в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавшее в осадок вещество отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 38.

[0238]

Ссылочный пример 2-33-1

Дигидрохлорид (3R)-3-амино-4-(1,6-дигидропиримидин-2-ил)бутан-1-ола

К раствору (2S)-4-(трет-бутокси)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-оксобутановой кислоты (2 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли N-метилморфолин (840 мг) и изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (1,04 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в метаноле (10 мл) добавляли борогидрид натрия (525 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л), и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксибутановой кислоты (1,93 г). К смеси продукта (1,93 г), имидазола (763 мг), трифенилфосфина (2,94 г), тетрагидрофурана (20 мл) добавляли йод (2,49 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-йодбутановой кислоты (2,3 г). Смесь продукта (1 г), цинка (374 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли 2-бромпиримидин (413 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (182 мг), и полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 5 часов. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(пиримидин-2-ил)бутановой кислоты (460 мг). К раствору продукта (350 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли литийалюминийгидрид (99 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (100 мкл), водный раствор гидроксида натрия (15%, 100 мкл) и воду (300 мкл) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (2 мл) и раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (200 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 38.

[0239]

Ссылочный пример 2-34-1

Дигидрохлорид (3R)-3-амино-2-метил-4-(6-метил-1,6-дигидропиримидин-2-ил)бутан-2-ола

Смесь метилового эфира (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-йодпропионовой кислоты (800 мг), цинка (350 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли 2-бромпиримидин (386 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (171 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением метилового эфира (2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(пиримидин-2-ил)пропионовой кислоты (450 мг). К раствору продукта (450 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор метиллития в диэтиловом эфире (1,1 моль/л, 5,8 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (2 мл) и раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (40 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 38.

[0240]

Ссылочный пример 2-35-1

Гидрохлорид (3R)-3-амино-4-(пиримидин-2-ил)бутан-1-ола

К раствору (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-метокси-4-оксобутановой кислоты (2 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли N-метилморфолин (981 мг) и изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (1,22 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в метаноле (10 мл) добавляли борогидрид натрия (337 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением метилового эфира (3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксибутановой кислоты (1,18 г). К смеси продукта (1,18 г), имидазола (551 мг), трифенилфосфина (2,12 г) и тетрагидрофурана (40 мл) добавляли йод (1,8 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением метилового эфира (3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-йодбутановой кислоты (1,5 г). Смесь продукта (1,5 г) и цинка (629 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли 2-бромпиримидин (695 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (307 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением метилового эфира (3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(пиримидин-2-ил)бутановой кислоты (746 мг). К смеси продукта (746 мг) в этаноле (3 мл) и воде (3 мл) добавляли борогидрид натрия (239 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R)-4-гидрокси-1-(пиримидин-2-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты. К продукту добавляли метанол (3 мл) и раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 3 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (50 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 38.

[0241]

Ссылочный пример 2-36-1

Бензиловый эфир N-[(2R,3R)-3-амино-1-бензилокси-4-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты

К смеси бензилового эфира N-[1-бензилокси-3-оксопропан-2-ил]карбаминовой кислоты (975 мг) и (R)-трет-бутилсульфинамида (490 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли тетраэтилортотитанат (0,959 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. К полученной смеси добавляли насыщенный раствор соли, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. К фильтрату добавляли воду и этилацетат, и данную смесь разделяли. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением бензилового эфира N-{1-бензилокси-3-[((R)-трет-бутилсульфинил)имино]пропан-2-ил}карбаминовой кислоты (863 мг). К раствору 2-метилпиридина (289 мг) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 1,05 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли раствор бензилового эфира N-{1-бензилокси-3-[((R)-трет-бутилсульфинил)имино]пропан-2-ил}карбаминовой кислоты (863 мг) в тетрагидрофуране (6 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1,25 часов и при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (5 мл), и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан). Неочищенный продукт очищали препаративной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Capcell Pak C18 UG80, элюент: ацетонитрил/вода), с получением бензилового эфира N-{(2R,3R)-1-бензилокси-3-[((R)-трет-бутилсульфинил)амино]-4-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил}карбаминовой кислоты (46 мг) и смеси соответствующих трех диастереоизомеров (74 мг). К раствору бензилового эфира N-{(2R,3R)-1-бензилокси-3-[((R)-трет-бутилсульфинил)амино]-4-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил}карбаминовой кислоты (46 мг) в метаноле (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 0,2 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение 1,3 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (36 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 38.

[0242]

Ссылочный пример 2-37-1

Бензиловый эфир N-[(2R,3RS)-3-амино-1-бензилокси-4-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты

К раствору метилового эфира (R)-3-бензилокси-2-(бензилоксикарбониламино)пропионовой кислоты (990 мг) в дихлорметане (15 мл) добавляли раствор диизобутилалюминийгидрида в н-гексане (1,02 моль/л, 5,09 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. К полученной смеси добавляли метанол (5 мл) и насыщенный раствор соли (10 мл), и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Нерастворившееся соединение промывали этилацетатом. Органический слой фильтрата отделяли. Неочищенный продукт экстрагировали из водного слоя этилацетатом. Объединенный органический слой концентрировали при пониженном давлении. К смеси остатка и (R)-трет-бутилсульфинамида (525 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли тетраэтилортотитанат (0,906 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученной смеси добавляли насыщенный раствор соли (5 мл) и этилацетат (10 мл), и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. К фильтрату добавляли воду и этилацетат, и данную смесь разделяли. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением бензилового эфира N-{(S)-1-бензилокси-3-[((R)-трет-бутилсульфинил)имино]пропан-2-ил}карбаминовой кислоты (993 мг). К раствору 2-метилпиридина (333 мг) в тетрагидрофуране (7 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 1,19 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли раствор бензилового эфира {(S)-1-бензилокси-3-[((R)-трет-бутилсульфинил)имино]пропан-2-ил}карбаминовой кислоты (993 мг) в тетрагидрофуране (7 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (2 мл). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением бензилового эфира N-{(S)-1-бензилокси-3-[((R)-трет-бутилсульфинил)амино]-4-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил}карбаминовой кислоты (489 мг). К раствору продукта (484 мг) в метаноле (15 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 0,46 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (350 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 39.

[0243]

Ссылочный пример 2-37-2

Соединение ссылочного примера 2-37-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-37-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 39.

[0244]

Ссылочный пример 2-38-1

Гидрохлорид (2R,3S)-3,4-диметокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-амина

К раствору (2S,3R)-3-амино-4-(пиридин-2-ил)бутан-1,2-диола (0,20 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (0,32 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,19 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R,3S)-3,4-дигидрокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (0,22 г). К продукту (50 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 15 мг) и йодометан (125 мг) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дня. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R,3S)-3,4-диметокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (10 мг). К раствору продукта (10 мг) в метаноле (0,5 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 0,5 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (9 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 39.

[0245]

Ссылочный пример 2-39-1

(2S,3R)-3-Амино-1-этокси-4-(пиридин-2-ил)бутан-2-ол

К раствору (2R)-2-[(бензилокси)метил]оксирана (1,00 г) в этаноле (10 мл) добавляли гидроксид калия (1,03 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (2R)-1-(бензилокси)-3-этоксипропан-2-ола (1,25 г). К раствору продукта (1,25 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли имидазол (1,01 г) и трет-бутилдиметилхлорсилан (0,99 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением [(2R)-1-(бензилокси)-3-этоксипропан-2-ил](трет-бутилдиметилсилилового) эфира (2,00 г). К раствору продукта (2,00 г) в этаноле (20 мл) добавляли 10% палладий на углероде (50% влажность, 0,2 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл). К полученному раствору добавляли йодбензолдиацетат (2,87 г) и AZADOL (зарегистрированная торговая марка) (0,046 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия (1 моль/л) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (20 мл), (R)-трет-бутилсульфинамид (790 мг) и тетраэтилортотитанат (1,85 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли и этилацетат, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(1E,2S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-этоксипропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,85 г). К раствору 2-метилпиридина (0,35 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 2,2 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 минут. К полученной смеси по каплям добавляли раствор (R)-N-[(1E,2S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-этоксипропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,85 г) в тетрагидрофуране (3 мл), и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол). Неочищенный продукт очищали препаративной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Capcell Pak C18 UG80, элюент: ацетонитрил/вода), с получением (R)-N-[(2R,3S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-этокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,36 г) в виде продукта высокой полярности. К раствору продукта (0,36 г) в метаноле (2 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 39.

[0246]

Ссылочные примеры (2-39-2)-(2-39-4)

Соединения ссылочных примеров (2-39-2)-(2-39-4) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-39-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 39.

[0247]

Ссылочный пример 2-40-1

(2R,3S)-4-(Бензилокси)-3-этокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-амин

К раствору (4R)-4-[(бензилокси)метил]-2,2-диметил-1,3-диоксолана (8,00 г) в метаноле добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 20 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (2S)-3-(бензилокси)пропан-1,2-диола (7,30 г). К раствору продукта (6,90 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (12,2 г) и хлорметилметиловый эфир (3,35 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (2R)-1-бензилокси-3-(метоксиметокси)пропан-2-ола (2,30 г). К раствору продукта (0,20 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 53 мг) и йодэтан (0,42 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением [(2R)-1-(бензилокси)-3-(метоксиметокси)пропан-2-ил]этилового эфира (0,21 г). К раствору продукта (0,21 г) в метаноле (2 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (2S)-3-(бензилокси)-2-этоксипропан-1-ола (0,137 г). К раствору продукта (137 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли йодбензолдиацетат (315 мг) и AZADOL (зарегистрированная торговая марка) (5 мг) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия (1 моль/л) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (3 мл), (R)-трет-бутилсульфинамид (103 мг) и тетраэтилортотитанат (215 мкл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли и этилацетат, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(1E,2S)-3-(бензилокси)-2-этоксипропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (120 мг). К раствору 2-метилпиридина (54 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 0,2 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 минут. К полученной смеси по каплям добавляли раствор (R)-N-[(1E,2S)-3-(бензилокси)-2-этоксипропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (120 мг) в тетрагидрофуране (3 мл), и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол). Неочищенный продукт очищали препаративной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Capcell Pak C18 UG80, элюент: ацетонитрил/вода), с получением (R)-N-[(2R,3S)-4-(бензилокси)-3-этокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (35 мг) в виде продукта высокой полярности. К раствору продукта (35 мг) в метаноле (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (12 мг). Структурная формула и условия очистки представлены в таблице 39.

[0248]

Ссылочный пример 2-41-1

(1R)-1-((4R)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-(пиримидин-2-ил)этан-1-амин

К смеси бензилового эфира N-[(1R)-1-((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-гидроксиэтил]карбаминовой кислоты (1,78 г), имидазола (656 мг), трифенилфосфина (2,53 г), тетрагидрофурана (20 мл) добавляли йод (2,14 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением бензилового эфира N-[(1S)-1-((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-йодэтил]карбаминовой кислоты (1,9 г). Смесь продукта (1,9 г), цинка (355 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли 2-бромпиримидин (392 мг), бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (173 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением бензилового эфира N-[(1R)-1-((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-(пиримидин-2-ил)этил]карбаминовой кислоты (614 мг). Смесь продукта (400 мг), 10% палладия на углероде (50% влажность, 10 мг) и этилацетата (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (140 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 39.

[0249]

Ссылочный пример 2-42-1

Гидрохлорид (2S)-3-(бензилокси)-1-метокси-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-амина

К раствору 2-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)пиридина (1,032 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 1,5 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. К полученной смеси по каплям добавляли раствор (R)-N-[(1E)-2-(бензилокси)этилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,836 г) в тетрагидрофуране (5 мл), и данную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(2S)-3-(бензилокси)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (HP, 0,345 г) и (R)-N-[(2S)-3-(бензилокси)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (LP, 0,354 г). К раствору (R)-N-[(2S)-3-(бензилокси)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,345 г) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 моль/л, 1 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением (R)-N-[(2S)-3-(бензилокси)-1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,185 г). К раствору продукта (0,093 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,006 г) при охлаждении льдом, и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли йодометан (0,145 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли лед, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(2S)-3-(бензилокси)-1-метокси-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,042 г). К раствору продукта (0,024 г) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток промывали н-гексаном, с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 40.

[0250]

Ссылочные примеры (2-42-2)-(2-42-4)

Соединения ссылочных примеров (2-42-2)-(2-42-4) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-42-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 40.

[0251]

Ссылочный пример 2-43-1

(2R,3S)-4-(бензилокси)-1,3-диметокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-амин

К раствору (2R)-3-бензилокси-2-метоксипропаналя (0,213 г) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли (R)-(+)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,145 г) и тетраэтилортотитанат (0,401 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор соли и этилацетат, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(1E,2S)-3-(бензилокси)-2-метоксипропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,247 г). В 2-(трет-Бутилдиметилсилилоксиметил)пиридин (0,260 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 0,4 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси по каплям добавляли раствор (R)-N-[(1E,2S)-3-(бензилокси)-2-метоксипропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,247 г) в тетрагидрофуране (3 мл) при этой же температуре, и данную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси трех диастереоизомеров. Данную смесь очищали препаративной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (Inertsil ODS-3, элюент: ацетонитрил/вода), с получением (R)-N-[(2S,3S)-4-(бензилокси)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (LP: 0,082 г) в виде индивидуального диастереомера и смеси (R)-N-[(2S,3S)-4-(бензилокси)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида в виде индивидуального диастереомера и (R)-N-[(2R,3S)-4-(бензилокси)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида в виде индивидуального диастереомера (HP: 0,085 г). К полученной смеси (R)-N-[(2S,3S)-4-(бензилокси)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида в виде индивидуального диастереомера и (R)-N-[(2R,3S)-4-(бензилокси)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида в виде индивидуального диастереомера (0,085 г) добавляли тетрагидрофуран (1 мл). К полученной смеси добавляли раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 моль/л, 0,25 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением (R)-N-[(2R,3S)-4-(бензилокси)-1-гидрокси-3-метокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,033 г) в виде диастереомера с низкой полярностью. К раствору продукта (0,033 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,003 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли йодометан (0,046 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли лед, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(2R,3S)-4-(бензилокси)-1,3-диметокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,018 г). К раствору продукта (0,018 г) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток промывали н-гексаном, с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 40.

[0252]

Ссылочный пример 2-43-2

Соединение ссылочного примера 2-43-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-43-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 40.

[0253]

Ссылочный пример 2-44-1

Смесь (2R,3R)-2-амино-4-метокси-3-(пиридин-2-ил)бутан-1-ола и (2R,3S)-2-амино-4-метокси-3-(пиридин-2-ил)бутан-1-ола

К раствору 2-бромпиридина (0,72 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 1,7 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К полученной смеси добавляли раствор трет-бутилового эфира (4S)-4-формил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (1,0 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при этой же температуре, и данную смесь дополнительно перемешивали в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси трет-бутилового эфира (4S)-4-[(R)-гидрокси(пиридин-2-ил)метил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (4S)-4-[(S)-гидрокси(пиридин-2-ил)метил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (1,16 г). К смеси продукта (1,16 г) и дихлорметана (10 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (2,39 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия (1 моль/л) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (4S)-2,2-диметил-4-(пиридин-2-карбонил)-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (1,02 г). К суспензии (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорида (447 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли раствор бис(триметилсилил)амида калия в тетрагидрофуране (1,0 моль/л, 1,2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученной смеси добавляли трет-бутиловый эфир (4S)-2,2-диметил-4-(пиридин-2-карбонил)-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (200 мг) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (4R)-4-[2-метокси-1-(пиридин-2-ил)этенил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (100 мг). К раствору продукта (200 мг) в этаноле (3 мл) добавляли 10% палладий на углероде (50% влажность, 10 мг), и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением смеси трет-бутилового эфира (4R)-4-[(1R)-2-метокси-1-(пиридин-2-ил)этил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира (4R)-4-[(1S)-2-метокси-1-(пиридин-2-ил)этил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (80 мг). К смеси продукта (80 мг) и метанола (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (40 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 40.

[0254]

Ссылочный пример 2-45-1

(2R,3S)-4-(трет-Бутилдифенилсилилокси)-3-метокси-1-(1H-пиразол-1-ил)бутан-2-амин

К смеси (1S)-2-(бензилокси)-1-((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этан-1-ола (9,7 г), фталимида (11,31 г) и трифенилфосфина (20,17 г) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли раствор диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в толуоле (2,2 моль/л, 35 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Данную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан). К неочищенному продукту добавляли диэтиловый эфир, и твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением N-[(1R)-2-(бензилокси)-1-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил]фталимида (10,6 г). К раствору продукта (10,6 г) в этаноле (50 мл) добавляли моногидрат гидразина (19,24 г), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К раствору остатка в этаноле (20 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (6,71 г) и 20% гидроксид палладия на углероде (50% влажность, 2 г), и полученную смесь перемешивали при 50°C в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(1R)-1-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-гидроксиэтил]карбаминовой кислоты (4,9 г). К раствору трет-бутилового эфира N-[(1R)-1-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-гидроксиэтил]карбаминовой кислоты (12,6 г) в дихлорметане (70 мл) добавляли триэтиламин (9,76 г) и метансульфонилхлорид (7,18 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Экстракт концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли карбонат цезия (47,13 г) и пиразол (6,57 г), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(1R)-1-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-(1H-пиразол-1-ил)этил]карбаминовой кислоты (6,5 г). К смеси продукта (6,5 г) в метаноле (21 мл) и воде (7 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,6 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R,3S)-3,4-дигидрокси-1-(1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (5,0 г). К раствору продукта (5,0 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли имидазол (1,71 г) и трет-бутилдифенилхлорсилан (6,31 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R,3S)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-3-гидрокси-1-(1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (7,8 г). К смеси продукта (7,8 г), йодометана (2,61 г), тетрагидрофурана (30 мл) и N,N-диметилформамида (3 мл) осторожно добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 642 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R,3S)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-3-метокси-1-(1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (6,8 г). К раствору продукта (6,8 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л), и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 41.

[0255]

Ссылочные примеры (2-45-2)-(2-45-8)

Соединения ссылочных примеров (2-45-2)-(2-45-8) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-45-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 41.

[0256]

Ссылочный пример 2-46-1

трет-Бутиловый эфир N-[(2S,3S)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-йод-3-метоксибутан-2-ил]карбаминовой кислоты

К раствору (4S)-4-[(1R)-1-азид-2-(бензилокси)этил]-2,2-диметил-1,3-диоксолана (2,3 г) в метаноле (5 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 10 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 10 мл), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли имидазол (678 мг) и трет-бутилдифенилхлорсилан (2,51 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (2S,3R)-3-азид-4-(бензилокси)-1-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутан-2-ола (4,58 г). К смеси продукта (4,58 г), N,N-диметилформамида (10 мл) и йодометана (2,05 г) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 425 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением [(2S,3R)-3-азид-4-(бензилокси)-2-метоксибутил](трет-бутилдифенилсилилового) эфира (4,3 г). Смесь продукта (4,3 г), ди-трет-бутилдикарбоната (2,3 г), 20% гидроксида палладия на углероде (50% влажность, 2 г) и этанола (30 мл) перемешивали при 60°C в атмосфере водорода в течение 13 часов. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R,3S)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-гидрокси-3-метоксибутан-2-ил]карбаминовой кислоты (2,88 г). К смеси продукта (2,88 г), имидазола (662 мг), трифенилфосфина (2,55 г) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли йод (2,16 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (3,08 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 42.

[0257]

Ссылочный пример 2-46-2

Соединение ссылочного примера 2-46-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-46-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 42.

[0258]

Ссылочный пример 2-47-1

(2S,3R)-3-Амино-2-метокси-4-(пиримидин-2-ил)бутан-1-ол

Смесь трет-бутилового эфира N-[(2S,3S)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-йод-3-метоксибутан-2-ил]карбаминовой кислоты (1,09 г) и цинка (268 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли 2-бромпиримидин (296 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (131 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R,3S)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-3-метокси-1-(пиримидин-2-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (455 мг). Смесь продукта (455 мг) и раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 5 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (150 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 42.

[0259]

Ссылочный пример 2-48-1

(2R,3S)-4-(трет-Бутилдифенилсилилокси)-3-метокси-1-(пиримидин-2-ил)бутан-2-амин

Смесь трет-бутилового эфира N-[(2S,3S)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-йод-3-метоксибутан-2-ил]карбаминовой кислоты (600 мг) и цинка (148 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли 2-бромпиримидин (163 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (72 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R,3S)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-3-метокси-1-(пиримидин-2-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (290 мг). К раствору продукта (290 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (150 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 42.

[0260]

Ссылочные примеры (2-48-2)-(2-48-5)

Соединения ссылочных примеров (2-48-2)-(2-48-5) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-48-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 42.

[0261]

Ссылочный пример 2-49-1

Трифторацетат (2R,3S)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-(3-фторпиридин-2-ил)-3-метоксибутан-2-амина

Смесь трет-бутилового эфира N-[(2S,3S)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-йод-3-метоксибутан-2-ил]карбаминовой кислоты (200 мг) и цинка (49 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли 2-бромпиримидин (60 мг) и бис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладий(II) (24 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R,3S)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-(3-фторпиридин-2-ил)-3-метоксибутан-2-ил]карбаминовой кислоты (45 мг). К раствору продукта (45 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (55 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 43.

[0262]

Ссылочный пример 2-49-2

Соединение ссылочного примера 2-49-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-49-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 43.

[0263]

Ссылочный пример 2-50-1

(2S,3R)-4-(трет-Бутилдифенилсилилокси)-3-метокси-1-(пиримидин-2-ил)бутан-2-амин

К раствору метилового эфира (2R)-2-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-гидроксиуксусной кислоты (5,0 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (6,8 г) и метансульфонилхлорид (3,91 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К раствору остатка в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли азид натрия (3,42 г), и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением метилового эфира (2R)-2-азид-2-((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)уксусной кислоты (1,3 г). К раствору продукта (1,3 г) в метаноле (20 мл) добавляли борогидрид натрия (457 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (2S)-2-азид-2-((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этан-1-ола (1,1 г). К смеси продукта (1,1 г), N,N-диметилформамида (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 380 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли бензилбромид (1,21 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (4R)-4-[(1S)-1-азид-2-(бензилокси)этил]-2,2-диметил-1,3-диоксолана (1,61 г). К продукту (1,61 г) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением (2R,3S)-3-азид-4-(бензилокси)бутан-1,2-диола (1,45 г). К раствору продукта (1,45 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли имидазол (541 мг) и трет-бутилдифенилхлорсилан (1,85 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (2R,3S)-3-азид-4-(бензилокси)-1-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутан-2-ола (2,49 г). К смеси продукта (2,49 г), йодометана (2,05 г) и N,N-диметилформамида (5 мл) осторожно добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 315 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением [(2R,3S)-3-азид-4-(бензилокси)-2-метоксибутил](трет-бутилдифенилсилилового) эфира (1,99 г). Смесь продукта (1,99 г), ди-трет-бутилдикарбоната (893 мг), 20% гидроксида палладия на углероде (50% влажность, 500 мг) и метанола (10 мл) перемешивали при 50°C в атмосфере водорода в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2S,3R)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-гидрокси-3-метоксибутан-2-ил]карбаминовой кислоты (1,73 г). К смеси продукта (1 г), имидазола (230 мг), трифенилфосфина (886 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли йод (750 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R,3R)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-йод-3-метоксибутан-2-ил]карбаминовой кислоты (1,1 г). Смесь продукта (500 мг) и цинка (123 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли 2-бромпиримидин (136 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (60 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2S,3R)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-3-метокси-1-(пиримидин-2-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (320 мг). К раствору продукта (320 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (90 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 43.

[0264]

Ссылочный пример 2-50-2

Соединение ссылочного примера 2-50-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-50-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 43.

[0265]

Ссылочный пример 2-51-1

(2S)-2-Амино-3,3-дифтор-3-(пиридин-2-ил)пропан-1-ол

К раствору (R)-N-[(1E)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,330 г) и 2-дифторметилпиридина (0,153 г) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (1,13 моль/л, 1,3 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (R)-N-[(2S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1,1-дифтор-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,064 г). К раствору продукта (0,064 г) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (0,026 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 43.

[0266]

Ссылочные примеры (2-51-2)-(2-51-3)

Соединения ссылочных примеров (2-51-2)-(2-51-3) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-51-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 43.

[0267]

Ссылочный пример 2-52-1

(2S,3S)-4-(Бензилокси)-1,1-дифтор-3-метокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-амин

К раствору (R)-N-[(1E,2S)-3-(бензилокси)-2-метоксипропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,122 г) и 2-дифторметилпиридина (0,053 г) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (1,13 моль/л, 0,036 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением (R)-N-[(2S,3S)-4-бензилокси-1,1-дифтор-3-метокси-1-(пиридин-2-ил)бутан-2-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,036 г). К раствору продукта (0,036 г) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (0,041 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 43.

[0268]

Ссылочный пример 2-53-1

(2S)-2-Амино-3-(пиридин-2-ил)бутан-1,3-диола

К раствору 2-бромпиридина (0,885 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 1,9 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли раствор трет-бутилового эфира (4S)-4-формил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (0,917 г) в тетрагидрофуране (15 мл) при этой же температуре, и данную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (4S)-4-[гидрокси(пиридин-2-ил)метил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновая кислота в виде смеси диастереоизомеров (0,903 г). Продукт (0,903 г) растворяли в дихлорметане (30 мл). К полученной смеси добавляли периодинан Десс-Мартина (1,491 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор сульфита натрия и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением трет-бутилового эфира (4S)-2,2-диметил-4-(пиридин-2-карбонил)-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (0,805 г). К раствору продукта (0,200 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (3 моль/л, 0,3 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (4S)-4-[1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты в виде смеси диастереоизомеров (0,205 г). К раствору продукта (0,205 г) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 3 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (0,060 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 44.

[0269]

Ссылочный пример 2-53-2

Соединение ссылочного примера 2-53-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-53-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 44.

[0270]

Ссылочный пример 2-54-1

(2S)-2-Амино-3-метокси-3-(пиридин-2-ил)бутан-1-ол

Диастереомерную смесь трет-бутилового эфира (4S)-4-[1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (0,201 г) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). К полученной смеси добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,037 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли йодометан (0,352 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли лед, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением трет-бутилового эфира (4S)-4-[1-метокси-1-(пиридин-2-ил)этил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (0,169 г) в виде смеси диастереоизомеров. Продукт (0,164 г) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл). К полученной смеси добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 44.

[0271]

Ссылочный пример 2-55-1

(2S)-2-Амино-3-фтор-3-(пиридин-2-ил)пропан-1-ол

К раствору 2-бромпиридина (0,398 г) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 0,8 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли раствор трет-бутилового эфира (4S)-4-формил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (0,412 г) при этой же температуре, и данную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (4S)-4-[гидрокси(пиридин-2-ил)метил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (0,317 г) в виде смеси диастереоизомеров. Продукт (0,317 г) растворяли в дихлорметане (4 мл). К полученной смеси добавляли Deoxo-Fluor (зарегистрированная торговая марка) (0,455 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (4S)-4-[фтор(пиридин-2-ил)метил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (0,145 г) в виде индивидуального диастереомера. К продукту (0,145 г) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 3 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (0,054 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 44.

[0272]

Ссылочный пример 2-56-1

Гидрохлорид (2S,3R)-3-амино-1-метокси-4-(пиримидин-2-ил)бутан-2-ола

Смесь трет-бутилового эфира N-[(1R)-2-(бензилокси)-1-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил]карбаминовой кислоты (550 мг), метанола (2 мл), воды (0,5 мл) и трифторуксусной кислоты (60 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. К раствору остатка в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли имидазол (149 мг) и трет-бутилдифенилхлорсилан (473 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К раствору остатка в толуоле (5 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (30 мг) и 2,2-диметоксипропан (1,9 мл), и полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К раствору остатка в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 моль/л, 3,13 мл) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (4R,5S)-4-[(бензилокси)метил]-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (450 мг). К раствору продукта (450 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 77 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К полученной смеси добавляли йодометан (218 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (4R,5S)-4-[(бензилокси)метил]-5-(метоксиметил)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (420 мг). Смесь продукта (420 мг), 20% гидроксида палладия на углероде (50% влажность, 50 мг) и метанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (4R,5S)-4-(гидроксиметил)-5-(метоксиметил)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (310 мг). К смеси продукта (310 мг), имидазола (123 мг), трифенилфосфина (473 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли йод (400 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (4S,5S)-4-(йодметил)-5-(метоксиметил)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (370 мг). Смесь продукта (370 мг), цинка (138 мг) и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли 2-бромпиримидин (153 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (68 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (4R,5S)-5-(метоксиметил)-2,2-диметил-4-(пиримидин-2-илметил)-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (230 мг). К продукту (230 мг) в метаноле (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (180 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 44.

[0273]

Ссылочный пример 2-57-1

(2R,3S)-4-(Бензилокси)-3-фтор-1-(пиримидин-2-ил)бутан-2-амин

К раствору (1S)-2-(бензилокси)-1-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этан-1-ола (1,4 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторид (диэтиламино)серы (1,34 г) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Данную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (4S)-4-[(1R)-2-(бензилокси)-1-фторэтил]-2,2-диметил-1,3-диоксолана (0,52 г). К продукту (0,52 г) в метаноле (3 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 3 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (2S,3R)-4-(бензилокси)-3-фторбутан-1,2-диола (0,21 г). К раствору продукта (210 мг) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) добавляли имидазол (169 мг) и трет-бутилдифенилхлорсилан (300 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (2S,3R)-4-бензилокси-1-(трет-бутилдифенилсилилокси)-3-фторбутан-2-ола (0,45 г). К раствору продукта (0,45 г) в дихлорметане (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,322 г), 4-диметиламинопиридин (12 мг) и метансульфонилхлорид (0,125 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диметилформамид (3 мл) и азид натрия (0,19 г), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением [(2R,3S)-2-азид-4-бензилокси-3-фторбутан-1-ил](трет-бутилдифенилсилилового) эфира (0,27 г). К раствору продукта (0,27 г) в этаноле (3 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,20 г) и 10% палладий на углероде (50% влажность, 30 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (3 мл) и раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 моль/л, 670 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R,3S)-4-(бензилокси)-3-фтор-1-гидроксибутан-2-ил]карбаминовой кислоты (113 мг). К смеси продукта (100 мг), имидазола (33 мг), трифенилфосфина (126 мг) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляли йод (122 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2S,3S)-4-(бензилокси)-3-фтор-1-йодбутан-2-ил]карбаминовой кислоты (135 мг). Смесь продукта (135 мг), цинка (46 мг), одного кристалла йода и N,N-диметилформамида (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа. К полученной смеси добавляли 2-бромпиримидин (51 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (22 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. К фильтрату добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R,3S)-4-(бензилокси)-3-фтор-1-(пиримидин-2-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (70 мг). К раствору продукта (70 мг) в метаноле (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (50 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 44.

[0274]

Ссылочные примеры (2-57-2)-(2-57-4)

Соединения ссылочных примеров (2-57-2)-(2-57-4) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-57-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 44.

[0275]

Ссылочный пример 2-58-1

(2R,3S)-4-(Бензилокси)-3-фтор-1-(1H-пиразол-1-ил)бутан-2-амин

К раствору (1S)-2-(бензилокси)-1-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этан-1-ола (1,4 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторид (диэтиламино)серы (1,34 г) при -78°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Данную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (4S)-4-[(1R)-2-(бензилокси)-1-фторэтил]-2,2-диметил-1,3-диоксолана (0,52 г). К продукту (0,52 г) в метаноле (3 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 3 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (2S,3R)-4-(бензилокси)-3-фторбутан-1,2-диола (0,21 г). К раствору продукта (50 мг) в толуоле (1 мл) добавляли трифенилфосфин (67 мг) и раствор диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в толуоле (2,2 моль/л, 116 мкл), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (2R)-2-[(1R)-2-(бензилокси)-1-фторэтил]оксирана (40 мг). К раствору продукта (40 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли карбонат цезия (133 мг) и пиразол (15 мг), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (2S, 3R)-4-(бензилокси)-3-фтор-1-(1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ола (32 мг). К раствору продукта (32 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (40 мг), 4-диметиламинопиридин (2 мг) и метансульфонилхлорид (18 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диметилформамид (2 мл) и азид натрия (24 мг), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 дней. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением 1-[(2R,3S)-2-азид-4-(бензилокси)-3-фторбутил]-1H-пиразола (33 мг). К раствору продукта (33 мг) в этаноле (3 мл) добавляли 10% палладий на углероде (50% влажность, 10 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (21 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 45.

[0276]

Ссылочные примеры (2-58-2)-(2-58-6)

Соединения ссылочных примеров (2-58-2)-(2-58-6) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-58-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 45.

[0277]

Ссылочный пример 2-59-1

(2R)-4-(Бензилокси)-3,3-дифтор-1-(1H-пиразол-1-ил)бутан-2-амин

К раствору (2S)-4-(бензилокси)-3,3-дифторбутан-1,2-диола (0,50 г) в толуоле (1,5 мл) добавляли трифенилфосфин (678 мг) и раствор диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в толуоле (2,2 моль/л, 1,17 мл), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (2S)-2-[2-(бензилокси)-1,1-дифторэтил]оксирана (350 мг). К раствору продукта (350 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли карбонат цезия (1,07 г) и пиразол (123 мг), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (2S)-4-(бензилокси)-3,3-дифтор-1-(1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ола (400 мг). К раствору продукта (400 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли пиридин (1 мл) и трифторметансульфоновый ангидрид (560 мг) при -20°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (0,5 моль/л), и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диметилформамид (3 мл) и азид натрия (278 мг), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 дня. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением 1-[(2R)-2-азид-4-(бензилокси)-3,3-дифторбутил]-1H-пиразола (400 мг). К раствору продукта (400 мг) в этаноле (5 мл) добавляли 10% палладий на углероде (50% влажность, 80 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (154 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 45.

[0278]

Ссылочный пример 2-59-2

Гидрохлорид (2R)-4-(бензилокси)-3,3-дифтор-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бутан-2-амина

К раствору [(2R)-2-азид-4-бензилокси-3,3-дифторбутан-1-ил](трет-бутилдифенилсилилового) эфира (3,5 г) в этаноле (20 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,7 г) и 10% палладий на углероде (50% влажность, 500 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (10 мл) и раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 моль/л, 8,5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R)-4-(бензилокси)-3,3-дифтор-1-гидроксибутан-2-ил]карбаминовой кислоты (1,5 г). К раствору продукта (1,0 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (611 мг) и метансульфонилхлорид (450 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К раствору остатка в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат цезия (2,95 г) и 1,2,3-триазол (417 мг), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R)-4-(бензилокси)-3,3-дифтор-1-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (590 мг). К раствору продукта (590 мг) в метаноле (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (480 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 45.

[0279]

Ссылочный пример 2-60-1

(2R)-4-(Бензилокси)-3,3-дифтор-1-(пиримидин-2-ил)бутан-2-амин

К раствору [(2R)-2-азид-4-бензилокси-3,3-дифторбутан-1-ил](трет-бутилдифенилсилилового) эфира (170 мг) в этаноле (2 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (112 мг) и 10% палладий на углероде (50% влажность, 50 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (2 мл) и раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 моль/л, 500 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R)-4-(бензилокси)-3,3-дифтор-1-гидроксибутан-2-ил]карбаминовой кислоты (90 мг). К смеси продукта (90 мг), имидазола (28 мг), трифенилфосфина (107 мг) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляли йод (104 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2S)-4-(бензилокси)-3,3-дифтор-1-йодбутан-2-ил]карбаминовой кислоты (56 мг). Смесь продукта (56 мг), цинка (18 мг), одного кристалла йода и N,N-диметилформамида (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1 часа. К полученной смеси добавляли 2-бромпиримидин (20 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (9 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R)-4-(бензилокси)-3,3-дифтор-1-(пиримидин-2-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (25 мг). К раствору продукта (25 мг) в метаноле (1,5 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1,5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат /метанол), с получением указанного в заголовке соединения (20 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 46.

[0280]

Ссылочный пример 2-60-2

Соединение ссылочного примера 2-60-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-60-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 46.

[0281]

Ссылочный пример 2-61-1

[((4S)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил][2-(пиридин-2-ил)этил]амин

К смеси (4R)-2,2-диметил-1,3-диоксоланe-4-карбоновой кислоты (0,5 г), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (0,262 г), 2-(пиридин-2-ил)этан-1-амина (0,46 г), триэтиламина (0,693 г) и дихлорметана (34,2 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,79 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением (4R)-2,2-диметил-N-[2-(пиридин-2-ил)этил]-1,3-диоксоланe-4-карбоксамида (0,80 г). К суспензии литийалюминийгидрида (365 мг) в тетрагидрофуране (30 мл) по каплям добавляли раствор (4R)-2,2-диметил-N-[2-(пиридин-2-ил)этил]-1,3-диоксоланe-4-карбоксамида (0,80 г) в тетрагидрофуране (12,8 мл) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси последовательно добавляли воду (0,366 мл), водный раствор гидроксида натрия (15%, 0,366 мл) и воду (0,366 мл), и смесь гасили. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часов. Смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением [((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил][2-(пиридин-2-ил)этил]амина (0,275 г). К раствору продукта (273 мг) в дихлорметане (5,78 мл) последовательно добавляли триэтиламин (351 мг) и трифторуксусный ангидрид (364 мг) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 часов. К реакционной смеси добавляли метанол (1 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением N-[((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]-2,2,2-трифтор-N-[2-(пиридин-2-ил)этил]ацетамида (211 мг). К раствору продукта (209 мг) в этаноле (6,29 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 944 мкл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и разбавляли водой. Неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (144 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 46.

[0282]

Ссылочный пример 2-61-2

Соединение ссылочного примера 2-61-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-61-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 46.

[0283]

Ссылочный пример 2-62-1

[(2R)-3-(Бензилокси)-2-метоксипропил][2-(пиридин-2-ил)этил]амин

К раствору (2R)-2-[(бензилокси)метил]оксирана (0,500 г) в трет-бутиловом спирте (10,2 мл) добавляли 2-(пиридин-2-ил)этиламин (0,744 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 11,5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле (10,2 мл). К полученному раствору добавляли 4-диметиламинопиридин (1,488 г) и уксусный ангидрид (0,836 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К полученной смеси добавляли метанол (3 мл), и данную смесь дополнительно перемешивали в течение 0,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением ((2R)-1-(бензилокси)-3-{N-[2-(пиридин-2-ил)этил]-N-ацетиламино}пропан-2-иловым) эфиром (0,644 г). К раствору продукта (0,642 г) в этаноле (6,93 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 6,93 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 45,5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и разбавляли водой. Неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Водный слой один раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении, с получением [(2R)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил][2-(пиридин-2-ил)этил]амина (0,500 г). К раствору продукта (499 мг) в тетрагидрофуране (8,71 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 84 мг) двумя частями при 0°C, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. К полученной смеси по каплям добавляли йодометан (163 мкл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл). Данную смесь распределяли между этилацетатом (80 мл) и водой (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/метанол), с получением указанного в заголовке соединения (214 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 46.

[0284]

Ссылочный пример 2-62-2

Соединение ссылочного примера 2-62-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-62-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 46.

[0285]

Ссылочный пример 2-63-1

((2R)-2-Гидрокси-3-метоксипропил)[2-(пиридин-2-ил)этил]амин

К раствору (2R)-2-(метоксиметил)оксирана (0,300 г) в трет-бутиловом спирте (12,2 мл) добавляли 2-(пиридин-2-ил)этан-1-амин (0,624 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 14 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (17,0 мл). К полученной смеси добавляли триэтиламин (1,90 мл) при 0°C. К полученной смеси по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (1,92 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К полученной смеси добавляли метанол (3 мл), и данную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением 2,2,2-трифтор-N-((2R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)-N-[2-(пиридин-2-ил)этил]ацетамида (0,562 г). К раствору продукта (0,56 г) в этаноле (6,40 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 моль/л, 2,74 мл), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3,5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и разбавляли водой. Неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Водный слой пять раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (366 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 46.

[0286]

Ссылочный пример 2-63-2

Соединение ссылочного примера 2-63-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-63-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 46.

[0287]

Ссылочный пример 2-64-1

Гидрохлорид N-((2R)-2-Амино-3-фенилпропил)-N-метил-2-нитробензол-1-сульфонамида

К смеси трет-бутилового эфира N-((2R)-1-гидрокси-3-фенилпропан-2-ил)карбаминовой кислоты (503 мг), трифенилфосфина (630 мг), N-метил-2-нитробензол-1-сульфонамида (454 мг) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли раствор диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в толуоле (2,2 моль/л, 1,1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли н-гексан (5 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Данную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на аминопропилированном силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R)-1-(N-метил-2-нитробензолсульфониламино)-3-фенилпропан-2-ил]карбаминовой кислоты (430 мг). К продукту (430 мг) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Выпавшее в осадок вещество отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (323 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 46.

[0288]

Ссылочный пример 2-65-1

(R)-N-[(1R)-1-((4R)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-(пиридин-2-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору 2-метилпиридина (0,120 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 0,46 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли раствор (R)-N-[(1E)-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,200 г) в тетрагидрофуране (2 мл) при этой же температуре, и данную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (0,170 г) в виде диастереомера высокой полярности. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 47.

[0289]

Ссылочные примеры (2-65-2)-(2-65-3)

Соединения ссылочных примеров (2-65-2)-(2-65-3) синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-65-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурные формулы, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 47.

[0290]

Ссылочный пример 2-66-1

(S)-N-[(1S)-1-((4S)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-(пиридин-2-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору 2-метилпиридина (0,215 г) в тетрагидрофуране (3,5 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 0,83 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли раствор (S)-N-[(1E)-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,360 г) в тетрагидрофуране (7 мл) при этой же температуре, и данную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (0,200 г) в виде диастереомера высокой полярности. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 47.

[0291]

Ссылочный пример 2-66-2

Соединение ссылочного примера 2-66-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-66-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 47.

[0292]

Ссылочный пример 2-67-1

(R)-N-[(1R)-1-((4S)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-(пиридин-2-ил)пропил]-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору 2-этилпиридина (0,110 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 0,36 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли раствор (R)-N-[(1E)-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,200 г) в тетрагидрофуране (2 мл) при этой же температуре, и данную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (0,150 г) в виде диастереомера высокой полярности. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 48.

[0293]

Ссылочный пример 2-67-2

Соединение ссылочного примера 2-67-2 синтезировали по методике, аналогично ссылочному примеру 2-67-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 48.

[0294]

Ссылочный пример 2-68-1

(R)-N-[(1R)-1-((4S)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-метокси-2-(пиридин-2-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору 2-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)пиридина (0,669 г) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (2,6 моль/л, 1,07 мл) при -78°C, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли раствор (R)-N-[(1E)-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,467 г) в тетрагидрофуране (4 мл) при этой же температуре, и данную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением диастереомерной смеси (R)-N-[(1S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-(пиридин-2-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,545 г) в виде продукта низкой полярности. Продукт (0,277 г) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). К полученной смеси добавляли раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 моль/л, 0,6 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением (R)-N-[(1R)-1-((4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-гидрокси-2-(пиридин-2-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,119 г) в виде диастереомера высокой полярности. К раствору продукта (0,030 г) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,003 г) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли йодометан (0,049 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли лед, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метанол/этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения (0,021 г). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 48.

[0295]

Ссылочный пример 2-69-1

Гидрохлорид (2S,3R)-3-амино-1-метокси-4-(1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ола

Смесь трет-бутилового эфира N-[(2R,3S)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-3-гидрокси-1-(1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (1,90 г), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (71 мг), 2,2-диметоксипропана (3,88 г) и толуола (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 8 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К раствору остатка в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли раствор тетра-н-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 моль/л, 4,47 мл) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (4R,5S)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-4-(1H-пиразол-1-илметил)-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (0,98 г). К раствору продукта (160 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) последовательно добавляли йодометан (110 мг) и гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 35 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (4R,5S)-5-(метоксиметил)-2,2-диметил-4-(1H-пиразол-1-илметил)-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (150 мг). К раствору продукта (150 мг) в метаноле (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 48.

[0296]

Ссылочный пример 2-70-1

Гидрохлорид (2S,3R)-3-амино-1-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ола

К раствору трет-бутилового эфира (4R,5S)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-4-(1H-пиразол-1-илметил)-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (580 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен (567 мг), перфторбутансульфонилфторид (1,13 г) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду и дихлорметан, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира (4R,5S)-5-(фторметил)-2,2-диметил-4-(1H-пиразол-1-илметил)-1,3-оксазолидин-3-карбоновой кислоты (240 мг). К раствору продукта (40 мг) в метаноле (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (27 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 48.

[0297]

Ссылочный пример 2-71-1

Гидрохлорид (2R,3S)-4-фтор-3-метокси-1-(1H-пиразол-1-ил)бутан-2-амина

К раствору гидрохлорида (2S,3R)-3-амино-1-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ола (133 мг) в метаноле (1 мл) добавляли триэтиламин (194 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (140 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R,3S)-4-фтор-3-гидрокси-1-(1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (170 мг). К смеси продукта (170 мг), тетрагидрофурана (1 мл), N,N-диметилформамида (0,1 мл) и йодометана (97 мг) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 30 мг) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан), с получением трет-бутилового эфира N-[(2R,3S)-4-фтор-3-метокси-1-(1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ил]карбаминовой кислоты (150 мг). К раствору продукта (150 мг) в метаноле (1 мл) добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 моль/л, 1 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг). Структурная формула, спектральные данные и условия очистки представлены в таблице 48.

[0298]
Таблица 25
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
2-1-1 МС (ESI, m/z): 166 (M+H)+ Без очистки
2-1-2 МС (ESI, m/z): 166 (M+H)+ Без очистки
2-2-1 МС (ESI, m/z): 180 (M+H)+ Выделение фильтрованием
2-2-2 МС (ESI, m/z): 194 (M+H)+ Без очистки
2-3-1 МС (ESI, m/z): 281 (M+H)+ Без очистки
2-3-2 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 3,40-3,56 (2H, м), 3,93-4,07 (2H, м), 4,20-4,30 (1H, м), 7,80-8,01 (5H, м), 8,05-8, 14 (1H, м), 8,48-8,59 (1H, м), 8, 79-8,89 (1H, м). Без очистки
2-3-3 МС (ESI, m/z): 281 (M+H)+ Без очистки

[0299]
Таблица 26
Ссыл. прим. Структура Спектральные данные Условия очистки
2-4-1