Пиридиновые производные бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1н)-она) и бис(3,4-дигидро-2н-бензо[b][1,4]оксазин-2-она), обладающие анальгетической активностью

Изобретение относится к новым соединениям (3Z,3'Z)-3,3'-[(2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-оксоэтан-2-ил-1-илиден)]бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-ону (Iа) и (3Z,3'Z)-3,3'-[(2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-оксоэтан-2-ил-1-илиден)]бис(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-2-ону (Ib) с общей формулой Iа, b. Технический результат получены новые соединения, обладающие анальгетической активностью. 2 н.п. ф-лы , 2 табл., 4 пр.

где X=NH (а), О (b).

 

Изобретение относится к области органической химии, конкретно, к соединениям (3Z,3'Z)-3,3'-[(2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-оксоэтан-2-ил-1-илиден)]бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-ону (Iа) и (3Z,3'Z)-3,3'-[(2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-оксоэтан-2-ил-1-илиден)]бис(3,4-дигидро-2H-бензо[6][1,4]оксазин-2-ону (Ib) с общей формулой Iа, b:

где X=NH (а), ОН (b), которые обладают анальгетической активностью.

Технический результат - получены новые симметричные соединения, содержащие в структуре две фармакофорные хиноксалиновые и оксазиновые группировки, которые обладают анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Известны структурные аналоги заявляемым соединениям - 2-арил-N-[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-4H-хиноксалин-2-ил)пиррол-1-ил]-бензамиды II [И.В. Машевская, P.P. Махмудов, Л.В. Куслина, И.Г. Мокрушин, С.И. Шуров, А.Н. Масливец. Синтез и анальгетическая активность продуктов взаимодействия 3-ароилпирроло[1,2-а]-хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с гидразидами бензойных кислот // Хим-фарм. журн. 2011. Т. 45. №11. С. 12-15], которые также проявляют анальгетическую активность

Синтез структурных аналогов осуществляется взаимодействием 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с гидразидами бензойных кислот путем кипячения в среде абсолютного ацетонитрила. Кроме того, в работе [Biehl, Е.R.; Haribabu, A.; Sukanta, K. US Patent 8669363 В2] патентуются производные 3,4-дигидрохиноксалин-2-она типа III, проявляющие высокие нейрозащитные свойства, также являющиеся структурными аналогами, и получаемые по аналогичной схеме взаимодействием эфиров ароилпируватов с фенилендиамином.

Аналогом по действию является метамизол натрия формулы:

который широко применяется в лечебной практике [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170], а также выбран в качестве препарата сравнения.

Задачей настоящего изобретения является поиск новых симметричных (3Z,3'Z)-3,3'-[(2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-оксоэтан-2-ил-1-илиден)]бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-она (Iа) и (3Z,3'Z)-3,3'-[(2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-оксоэтан-2-ил-1-илиден)]бис(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-2-она (Ib), содержащих в структуре две фармакофорные хиноксалиновые и оксазиновые группировки, потенциально обладающие высокой анальгетической активностью.

Эта задача достигается следующим способом (схема 1): производные соединений общей формулы I получают взаимодействием ароилпирувата (диэтил 4,4'-(2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-гидрокси-4-оксо-бут-2-еноата) IV, способ получения которого известен [И.В. Кулаков, А.А. Карбаинова, З.Т. Шульгау, Т.М. Сейлханов, Ю.В. Гатилов, А.С. Фисюк. ХГС, 2017, 53 (10), 1094-1097] с о-фенилендиамином или о-аминофенолом при кипячении в пропаноле-2 в течении 3 часов.

Схема 1

Для этих соединений (Ia, b) было проведено изучение анальгетической активности. Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Получение (3Z,3'Z)-3,3'-((2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-оксаэтан-2-ил-1-илиден))бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-она) Iа.

Смесь 391 мг (1 ммоль) пирувата IV и 216 мг (2 ммоль) о-фенилендиамина в 10 мл 2-пропанола кипятят при перемешивании в течение 3 ч. Раствор с выпавшим осадком ярко-желтого цвета охлаждают, отфильтровывают, осадок промывают 2-пропанолом и перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол-хлороформ.

Выход 393 мг (82%), ярко-желтые кристаллы, т.пл. >330°С.

ИК спектр, v, см-1: 3175 (N-H), 2922 (С-Н), 1688, 1609 (С=O).

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 2.66 (6Н, с, 2,6-СН3); 6.46 (2Н, с, 2=СН); 7.13-7.18 (6Н, м, Н-5,5',6,6',7,7' Ar); 7.54 (2Н, д, J=4.6, Н-8,8' Ar); 8.05 (1Н, с, Н-4); 12.06 (2Н, уш. с, 2NH). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6), δ, м. д.: 23.6 (СН3-2,6); 92.5 (2=СН); 115.4; 116.7; 123.7; 123.9 (С-4а,4а'); 124.2; 126.8 (С-8а,8а'); 132.4 (С-3,5 Ру); 135.1 (С-4 Ру); 145.4 (С-3,3'); 155.5; 156.6; 190.8 (2С=O).

Найдено, %: С 68.01; Н 4.73; N 14.26. C27H21N5O4. Вычислено, %: С 67.63; Н 4.41; N 14.61.

Пример 2. Получение (3Z,3'Z)-3,3'-((2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-оксаэтан-2-ил-1-илиден))бис(3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-2-она) Ib.

Получают из 391 мг (1 ммоль) пирувата IV и 218 мг (2 ммоль) о-аминофенола аналогично методике получения соединения Iа.

Выход 449 мг (93%), оранжевые кристаллы, т.пл. 266-268°С (2-пропанол-диоксан).

ИК спектр, v, см-1: 2979 (С-Н), 1760,1622 (С=O), 1270 (С-О).

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 2.78 (6Н, с, 2,6-СН3); 6.74 (2Н, с, 2=СН); 7.20-7.25 (8Н, м, H-5,5',6,6',7,7',8,' Ar); 8.11 (1Н, с, Н-4 Ру); 13.02 (2Н, уш. с, 2NH). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3), δ, м. д.: 24.0 (2,6-СН3); 97.4 (2=СН); 116.2; 117.2; 123.3; 124.5; 126.0 (С-8а,8а'); 132.2 (С-3,5 Ру); 135.8 (С-4 Ру); 139.3 (С-4а,4а'); 141.4 (С-3,3'); 155.7; 158.3; 193.5 (2С=O).

Найдено, %: С 67.90; Н 4.35; N 8.48. C27H19N3O6. Вычислено, %: С 67.36; Н 3.98; N 8.73.

Пример 3. Изучение анальгетической активности по методу «уксусных корчей». Эксперимент проводили на мышах, исследовали специфическую болевую реакцию «корчи» (характерные движения животных, включающие сокращения брюшных мышц, чередующиеся с их расслаблением, вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины), вызываемые внутрибрюшинным введением 0,75% уксусной кислоты (0,1 мл/10 г массы тела). В течение последующих 15 минут после инъекции подсчитывали количество корчей для каждого животного (по 5 животных в группе). Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества корчей в процентах к контролю. Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно с помощью зонда за полчаса до введения уксусной кислоты в дозе 100 мг/кг веса в виде суспензии на питьевой воде. В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (анальгин), который вводили по аналогичной схеме, в дозе 100 мг/кг веса в растворе. Контрольным животным аналогично вводили эквиобъемное количество питьевой воды [Хабриев Р.У. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012 г. С. 746-758].

Результаты скрининга данных соединений на предмет наличия анальгетической активности приведены в таблице 1.

Таким образом, проведенные биоиспытания представленных образцов показали, что соединение Iа способствует уменьшению количества «корчей» на 31,5%, что в 1,6 раз превышает значения препарата сравнения (метамизол натрия или анальгин), уменьшающего количество «корчей» на 19,4%. Соединение Ib способствует уменьшению количества «корчей» на 19,7%, что сравнимо с анальгином.

Пример 4. Изучение анальгетической активности на модели «тепловой иммерсии хвоста при погружении в горячую воду (tail immersion)».

В исследованиях на мышах болевую чувствительность на погружение хвоста в горячую воду оценивали по латентному периоду реакции отдергивания хвоста в секундах в группах с введением исследуемых объектов и в контрольной группе. Для этого самцов мышей (по 6 животных в группе) помещали в узкий контейнер, ограничивающий движения экспериментальных животных. Хвост, вытянутый наружу, погружали до половины длины в горячую воду температурой 48°С. Определяли время отдергивания хвоста в секундах. Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно с помощью зонда в дозе 100 мг/кг веса в виде суспензии в 1% крахмальном геле. В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия, который вводили по аналогичной схеме, в дозе 100 мг/кг веса в виде суспензии на питьевой воде. Контрольным животным аналогично вводили эквиобъемное количество 1% крахмального геля. Через 30 минут после введения препаратов в опытных и контрольных группах регистрировали время отдергивания хвоста при погружении в горячую воду температурой 48°С. Критерием анальгетического действия считали удлинение латентного периода реакции в опытных группах по сравнению с контрольной группой. [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 746-758].

Результаты скрининга данных соединений на предмет наличия анальгетической активности приведены в таблице 2.

Таким образом, проведенные биоиспытания представленных образцов на модели «тепловой иммерсии хвоста при погружении в горячую воду (tail immersion)» показали, что соединение Iа способствует увеличению латентного периода на 69,1%. Соединение Ib способствует увеличению латентного периода на 51,5%. Препарат сравнения (метамизол натрия) способствует увеличению латентного периода на 73,5%.

1. Пиридиновое производное (3Z,3'Z)-3,3'-[(2,6-диметилпиридин-3,5-дипил)бис(2-оксоэтан-2-ил-1-ил идеи)] бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-он

(Iа) общей формулы I а, где X=NH (а), обладающий анальгетической активностью:

2. Пиридиновое производное (3Z,3'Z)-3,3'-[(2,6-диметилпиридин-3,5-диил)бис(2-оксоэтан-2-ил-1-илиден)]бис(3,4-дигидро-2H-бензо[b] [1,4]оксазин-2-он (Ib) общей формулы Ib, где X=О (b), обладающее анальгетической активностью:



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения очищенного соединения формулы (II), включающему получение реакционной смеси, содержащей соединение формулы (I), из неочищенного соединения формулы (II), фильтрование полученной реакционной смеси, взаимодействие полученной реакционной смеси с водой и выделение очищенного соединения формулы (II).

Изобретение относится к конкретным соединениям или их терапевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида.

Изобретение относится к соединению, представленное формулой (I), в которой A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина; A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен; B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино); B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино); Y обозначает группу, представленную формулой (II), в которой J обозначает этилен или низший алкинилен; L обозначает связь; M обозначает связь; X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород); D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и E обозначает амино, или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиридинамида общей формулы I, где n равно 1; R1 и R2 вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH- и -CH=CH-N=CH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R2 и R3 вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -S-CR29=N-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-O-; -СН2-CH2-СН2-NH, -О-СН2-СН2-О-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R3 и R4 вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R4 и R5 вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, и остальные остатки R1, R2, R3, R4 и R5, взаимно независимо, в каждом случае означают Н; где R28 означает F; Cl; Вr или I; R29 и R30, взаимно независимо, в каждом случае означают -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33; -S-R34; где R31, R32, R33 и R34, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический С1-10 остаток; R6 означает Н или означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический С1-10 остаток; R7 означает водород или -ОН; R8 означает -СF3; или означает незамещенный трет-бутильный остаток; Т означает C-R35 и U означает C-R36, V означает N и W означает C-R38; где R35 и R36 означают Н; где R38 означает -NR40R41; -OR42 или -SR43; где R40, R41, R42 и R43, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C1-10 остаток; или означают насыщенный, незамещенный 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членный циклоалифатический остаток, или где R40 и R41 в каждом случае вместе с атомом азота в качестве члена кольца, соединяющим их вместе, образуют насыщенный 6-членный гетероциклоалифатический остаток, необязательно замещенный с помощью 1 остатка R57; где R57 означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C1-10 остаток; в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где Аr представляет собой каждый из R2, R3, R4, R5; R4' и R5' представляет собой водород; А представляет собой С(O); D представляет собой кислород или NR8; Е представляет собой CR 63R64CR65R66; R63 и R64 представляют собой водород; R65 и R66 независимо представляют собой водород или С 1-4алкил; k равно 0; m равно 1; R6 представляет собой группу -(X)p-Y-(Z)q-R10 , или R6 представляет собой - или -разветвленный С3-6алкил (возможно замещенный С6циклоалкилом); Х и Z независимо представляют собой С1-4алкиленовую группу; р и q независимо равны 0 или 1; Y представляет собой связь; R8 представляет собой водород; R10 представляет собой водород или насыщенную 5-7-членную кольцевую систему; R7 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, возможно замещенное галогеном, карбоксилом, С1-6алкилом, С1-2алкокси или 5-членным гетероароматическим кольцом (которое возможно замещено С1-6алкилом); или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям формулы (I-а), фармацевтически приемлемым солям, N-оксидам, сольватам и пролекарствам, и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к способу получения бетамиметиков формулы (1), где значения n, R1, R2, R 3 приведены в формуле изобретения, который может быть использован в медицине.
Изобретение относится к способу получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. .

Изобретение относится к способу получения (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина формулы (S)-1. .

Изобретение относится к способу получения меченных тритием кватернизированных структур диазинового ряда, а именно N-фенилдиазиниевых солей, ядерно-химическим методом по реакции: отличающийся тем, что 1,4-диазины (пиразин, хиноксалин и 2,3-диметилхиноксалин) подвергают ион-молекулярным реакциям со свободными нуклеогенными фенилкатионами, которые генерируются при бета-распаде трития в составе двукратно меченого бензола в замкнутой системе в присутствии стабилизирующей соли - тетрафторбората калия.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному пирролохинолина формулы (XIV) или к его стереоизомеру или фармакологически приемлемой соли или гидрату, где R1, R2 независимо представляют собой водород, алкокси(C1-C3) группу или независимо группу, выбранную из: циано, нитро, амино; T представляет собой CO, CH2, SO2; Ar представляет собой арил (6-членный), необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из алкил(C1-C3) группы, алкил(C1-C3) группы, замещенной тремя атомами галогена, алкокси(C1-C3) группы, галогена, циано и амино; незамещенный биарил (10-членный); гетероарил (5-членный), содержащий 1 атом S и необязательно замещенный одним атомом галогена; гетероарил (9-10-членный), содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и S, и необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из алкил(C1-C3) группы и галогена; R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы циклических или линейных, замещенных или незамещенных аминов, состоящей из структур (XV)-(XVIII), где A представляет собой NH, O, CH2, NR5; BR4 представляет собой NH, O; R5 представляет собой алкил(C1-C3) группу или бензил; R6 представляет собой алкил(C1-C3) группу; n выбирают из 0, 1, 2; m выбирают из 1, 2; l равно 1.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для облегчения симптома аутоиммунного заболевания и хронического воспалительного заболевания. Способ включает идентификацию субъекта, у которого имеется аутоиммунное или воспалительное заболевание.

Изобретение относится к новым соединениям -3,3-[бис]бис-ону и -3,3-[бис]бис с общей формулой Iа, b. Технический результат получены новые соединения, обладающие анальгетической активностью. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр. где XNH, О.

Наверх