Способ профилактики пролиферативной витриоретинопатии, развивающейся при отслойке сетчатки в эксперименте на крысах



Способ профилактики пролиферативной витриоретинопатии, развивающейся при отслойке сетчатки в эксперименте на крысах

Владельцы патента RU 2689324:

Пономаренко Тамара Владимировна (RU)
Усикова Анастасия Геннадиевна (RU)
федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Кубанский государственный медицинский университет Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России) (RU)
Щепалина Анастасия Александровна (RU)
Поляков Павел Павлович (RU)
Трофименко Артем Иванович (RU)
Каде Азамат Халидович (RU)
Гусейнов Рашид Альхампашаевич (RU)
Кошелев Игорь Григорьевич (RU)
Вчерашнюк Светлана Петровна (RU)
Мелких Наталья Игоревна (RU)
Волик Софья Анатольевна (RU)

Изобретение относится к области экспериментальной медицины, а именно к офтальмологии, и касается профилактики пролиферативной витриоретинопатии, которая развивается вследствие пролиферации глиальных клеток сетчатки и приводит к образованию хореоретинального рубца. Способ заключается в том, что животному интравитреально однократно вводят по 0,02 мл 0,5% водного раствора D-аспарагина с 1-х по 6-е сутки от начала заболевания. Изобретение позволяет значительно уменьшить риск развития пролиферативной витриоретинопатии и повысить сохранность сетчатки. 4 ил., 6 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области экспериментальной медицины, а именно к офтальмологии и может быть использовано для профилактики развития пролиферативной витриоретинопатии при отслойке сетчатки. Актуальность изобретения определяется социальной значимостью данной патологии, так как отслойка сетчатки - одна из главных причин инвалидизации населения вследствие полной или частичной утраты зрения, поскольку ведет к пролиферативной витриоретинопатии - реорганизации ткани сетчатки и стекловидного тела, обусловленной пролиферацией глиальных клеток сетчатки, приводящей к дальнейшему снижению остроты зрения.

Снабжение сетчатки кислородом и питательными веществами осуществляется с помощью сосудов, расположенных в ее пигментном эпителии. Отслойка сетчатки ведет к гипоксии, которая запускает каскад реакций, ведущих к некрозу и апоптозу клеток, воспалению, дальнейшей атрофии сетчатки и, соответственно, прогрессирующей потере зрения. После отслойки сетчатки в ходе, вызванной гипоксическим повреждением, воспалительной реакции, происходит активная пролиферация глиальных клеток и синтез ряда провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) и противовоспалительных цитокинов (ТФР1β и ИЛ-10). Данные биологически активные вещества приводят к повышению проницаемости гематоретинального барьера, прогрессированию гиперплазии глиальных (мюллеровых) клеток и пролиферации других клеточных компонентов хориоретинального рубца. Процесс формирования пролиферативной витриоретинопатии имеет много общего с механизмами заживления ран в других тканях, где воспаление играет важную роль (Garweg J.G., Tappeiner С, Halberstadt М. Pathophysiology of proliferative vitreoretinopathy in retinal detachment // Survey of ophthalmology. - 2013. - V. 58. - №. 4. - P. 321-329.).

В настоящее время, хирургические способы лечения отслойки сетчатки считаются основными. После введения в клиническую практику широкоугольных линз и других оптических систем для хирургических микроскопов, предложены следующие способы хирургического лечения отслойки сетчатки: лазерная коагуляция, пломбирование склеры, баллонирование склеры и заместительная витрэктомия с тампонадой глазного яблока сбалансированным физиологическим раствором, различными воздушно-газовыми смесями, силиконовым маслом (Fu J. L. et al. A systematic review on delayed absorption of subretinal fluid after scleral buckling for rhegmatogenous retinal detachment // Journal of biological regulators and homeostatic agents. - 2017. - V. 31. - №. 3. - P. 639-643; Chhablani J. et al. Restorative retinal laser therapy: present state and future directions // Survey of ophthalmology. - 2017. DOI: 10.1016/j.survophthal.2017.09.008).

Но и современные хирургические способы лечения отслойки сетчатки не лишены недостатков (Bonnet М, Guenoun S. Surgical risk factors for severe postoperative proliferative vitreoretinopathy (PVR) in retinal detachment with grade В PVR // Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology. - 1995. - V. 233. - №. 12. - P. 789-791.). Лазерная коагуляция сетчатки зачастую сопровождается такими серьезными побочными эффектами как: разрастание ретинального рубца, увеличение дефектов полей зрения, расстройства цветовосприятия, уменьшение контрастности зрения, субретинальный фиброз и хороидальная неоваскуляризация (Chhablani J. et al. Restorative retinal laser therapy: present state and future directions // Survey of ophthalmology. - 2017. DOI: 10.1016/j.survophthal.2017.09.008).

Пломбирование склеры ведет к послеоперационным осложнениям, среди которых могут быть воспалительные заболевания, глаукома и рецидив отслойки сетчатки. Заместительная витрэктомия с эндовитреальной тампонадой силиконовым маслом является основным способом лечения отслойки сетчатки в современной клинической практике. При этом использование данного способа зачастую осложняется развитием контактной кератопатии, вторичной гипертензии и катаракты, причинами которых может стать эмульсификация силиконового масла в ответ на макрофагальную реакцию. Существует также риск развития перисиликоновой пролиферации, так как внутренняя поверхность силикона является субстратом для роста глии и сопутствующих клеточных элементов. Помимо патологических реакций на пролонгированное пребывание масла в полости, возможны осложнения при его удалении, например, рецидивирующая отслойка сетчатки. Кроме того, хирургическое лечение должно быть своевременным, так как хориоретинальный рубец препятствует естественному приживлению сетчатки и значительно осложняет оперативное вмешательство.

Ближайшим аналогом предлагаемого способа профилактики является интравитреальное введение препаратов на основе ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), таких как, бевацизумаб, ранибизумаб и афлиберцепт. За счет связывания данных препаратов с фактором роста эндотелия сосудов, достигается его перевод в неактивную форму. Таким образом, блокируется неоангиогенез в зоне формирующегося хориоретинального рубца, снижается проницаемость гематоретинального барьера, уменьшается воспаление и, следовательно, выраженность формирующейся пролиферативной витриоретинопатии ( М. et al. Safety of bilateral same-day intravitreal injections of anti-vascular endothelial growth factor agents // Clinical ophthalmology (Auckland, NZ). - 2017. - V. 11. - P. 299.).

Бевацизумаб - это рекомбинантные гиперхимерные моноклональные IgGl антитела, которые селективно связываются и ингибируют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Получают его, как и аналоги (ранибизумаб, афлиберцепт), по технологии рекомбинантной ДНК. Данный препарат эффективно тормозит неоангиогенез, но при его использовании, отмечен ряд жизнеугрожающих побочных эффектов, что ограничивает его применение в офтальмологии (Ranpura V., Hapani S., Wu S. Treatment-related mortality with bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis // Jama. - 2011. - V. 305. - №. 5. - P. 487-494.).

Ранибизумаб - это препарат, содержащий фрагменты (Fab) моноклональных гуманизированных антител к фактору роста эндотелия сосудов A (VEGF-A), избирательно связывается со следующими его изоформами: VEGF ПО, VEGF121, VEGF 165. Ранибизумаб предотвращает взаимодействие VEGF-A с его рецепторами на поверхности эндотелия сосудов, что приводит к торможению неоваскуляризации.

Афлиберцепт - это рекомбинантный гибридный протеин, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF 1 соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G. Афлиберцепт производится культурой клеток К1 яичника китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК. Афлиберцепт ингибирует циркулирующие в крови VEGF-A (сосудистый эндотелиальный фактор роста А) и РЮР(плацентарный фактор роста) с более высокой аффинностью, в сравнении с их рецепторами, и, таким образом, ингибирует неоангиогенез (Не L. et al. Aflibercept for the treatment of retinal pigment epithelial detachments // Retina. - 2016. - V. 36. - №. 3. - P. 492-498.).

Препараты из группы ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) имеют следующие побочные эффекты:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления, артериальная тромбоэмболия; тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность. Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия. Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, запоры, кровотечение из прямой кишки, стоматит, кровоточивость десен, перфорация желудочно-кишечного тракта. Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, одышка, ринит. Со стороны кожных покровов: сухость кожи; эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи. Со стороны нервной системы: извращение вкуса, анорексия, обморок, ишемия сосудов головного мозга. Со стороны органов чувств: нарушение зрения. Местные реакции: боль в месте введения, эндофтальмит. Прочие: астения, абсцесс, сепсис, повышение температуры тела, вагинальные кровотечения. Лабораторные синдромы: протеинурия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия и повышение активности щелочной фосфатазы.

Задачи:

1) Устранение побочных эффектов профилактики пролиферативной витриоретинопатии.

2) Снижение себестоимости профилактики пролиферативной витриоретинопатии.

3) Достижение не меньшего эффекта профилактики пролиферативной витриоретинопатии.

4) Расширение базы препаратов для профилактики пролиферативной витриоретинопатии.

Сущностью предлагаемого способа профилактики пролиферативной витриоретинопатии, развивающейся при отслойке сетчатки в эксперименте на крысах является однократное интравитреальное введение 0,02 мл 0,5% водного раствора D-аспарагина с 1-х по 6-е сутки от начала заболевания. Препарат содержит растворенный сухой порошок D-аспарагина в высокоочищенной воде, масс. %:

- D-аспарагин - 0,5,

- Высокоочищенная вода - 99,5.

Техническим результатом предлагаемого способа является получение бюджетного способа профилактики пролиферативной витриоретинопатии, развивающейся после отслойки сетчатки в эксперименте на крысах, лишенного побочных эффектов традиционных видов терапии, а также снижение риска развития пролиферативной витриоретинопатии.

D-аспарагин - это правовращающий изомер моноамида аспарагиновой кислоты, представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, растворимый в воде.

Препарат получают путем растворения 0,5 г сухого порошка D-аспарагина в 99,5 г высокоочищенной воды, при этом D-аспарагин является целевым компонентом.

Технической характеристикой действия препарата является торможение образования хореоретинального рубца, за счет чего достигается профилактика развития пролиферативной витриоретинопатии при отслойке сетчатки.

У млекопитающих D-аспарагиновая кислота является одним из метаболитов аминокислотного обмена, определяется в незначительном количестве (в сравнении с ее левовращающим изомером), в том в числе, в тканях глазного яблока (Armstrong D. W. et al. DD amino acid levels in human physiological fluids // Chirality. - 1993. - T. 5. - №. 5. - C. 375-378.).

Предполагается, что в основе антипролиферативного эффекта D-аспарагина лежит ингибирование специфических трансаминаз и лактат-дегидрогеназы ( A. et al. Biological role of D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase. Effects of D-amino acids // Journal of Biological Chemistry. - 1993. - V. 268. - №. 36. - P. 26941-26949.).

Важным механизмом антипролиферативного эффекта D-аминокислот является торможение ими белкового синтеза, за счет аминоацилирования тРНК D-аминокислотами, что подтверждается значительным его угнетением при инактивации либо низкой экспрессии D-аминоацил-тРНК дезацилазы (Yamane Т., Miller D.L., Hopfield J.J. Discrimination between D- and L-tyrosyl transfer ribonucleic acids in peptide chain elongation //Biochemistry. - 1981. - V. 20. - №. 25. - P. 7059-7064.).

У млекопитающих уровень D-аспарагиновой кислоты поддерживается за счет его инактивации ферментом D-аспартат-оксидазой (Wolosker Н., A., Snyder S.Н. D-aspartate disposition in neuronal and endocrine tissues: ontogeny, biosynthesis and release // Neuroscience. - 2000. - V. 100. - №. l. - P. 183-189.).

D-аспартат накапливающийся в составе белков в результате спонтанной рацемизации L-аспартата может восстанавливать свою исходную хиральную форму с помощью фермента L-изоаспартат DL-аспартат О-метил-трансферазы либо реакций спонтанного деметилирования, функционирование данного фермента критично для нормального деления и дифференцировки клеток, в особенности для функционирования ЦНС и ее производных (Kim Е. et al. Phenotypic analysis of seizure-prone mice lacking L-isoaspartate (D-aspartate) O-methyltransferase // Journal of Biological Chemistry. - 1999. - V. 274. - №. 29. - P. 20671-20678.).

D-аспарагин способен затормозить пролиферацию незрелых клеток, из-за низкой экспресии в них ферментов его обезвреживающих ( A. et al. Biological role of D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase. Effects of D-amino acids // Journal of Biological Chemistry. - 1993. - V. 268. - №. 36. - P. 26941-26949.).

Применение D-аспарагина тормозит пролиферацию клеток глии и, за счет этого, уменьшает выраженность глиозной трансформации после острого повреждения спинного мозга у крыс (Трофименко А.И. Влияние D-аспарагина на формирование глиального рубца при остром повреждении спинного мозга в эксперименте у крыс // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - №3.; URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26420; Chitanava Т. The Influence of D-Asparagine on the Glial Cicatrix Formation in Experimental Spinal Stroke // American Journal of Clinical and Experimental Medicine. - V.5. - №3. - 2017. -P. 93-96. doi: 10.11648/j.ajcem.20170503.15).

Использование предлагаемого способа профилактики пролиферативной витриоретинопатии, развивающейся при отслойке сетчатки в эксперименте на крысах, основано на антипролиферативных свойствах D- аспарагина, за счет его применения достигается эффективное торможение хориоретинальго рубца.

D-аспарагин является естественным метаболитом в организме млекопитающих, в отличие от препаратов ингибиторующих фактор роста эндотелия сосудов (бевацизумаб, ранибизумаб и афлиберцепт), практически лишен побочных эффектов за исключением реакций индивидуальной непереносимости и возможных осложнений, связанных с интравитреальным путем введения средства.

В связи с тем, что цена на препараты ингибирующие фактор роста эндотелия сосудов, составляет около 30 тысяч рублей за ампулу, использование предлагаемого способа является бюджетным, так как предполагаемая стоимость 1 ампулы, содержащей 1 мл 0,5% раствора D-аспарагина, составляет около 20 рублей.

Эксперименты проведены на 50 белых нелинейных самцах крыс средней массой 182±25 гр. Характеристика групп животных: группа №1 (сравнения) - из 25 крыс, которым выполнялось моделирование отслойки сетчатки, без использования D-аспарагина; группа №2 (опытная) - из 25 крыс, которым проводили моделирование отслойки сетчатки, с однократным введением раствора D-аспарагина в период с 1-х по 6-е сутки. D-аспарагин у крыс из группы №2 применялся интравитреально по 0,02 мл в виде 0,5% раствора, приготовленного на высокоочищенной воде.

Моделирование отслойки сетчатки проводили путем субретинального введения 0,02 мл 1% гиалуроната натрия (ООО Арт Эстель, Россия). Все операции проведены под золетил-ксилазиновым наркозом: золетил (Vibrac Sante Animale, Франция) в/м в дозировке 8 мг/кг веса тела, ксиланит (ООО НИТА-ФАРМ, Россия) в/м в дозировке 8 мг/кг веса тела и атропина сульфат (Белмедпрепараты, Россия) п/к в дозировке 0,1 мг/кг веса тела. С целью расширения зрачка, закапывали на коньюнктиву глаза 2% тропикамид (Варшавский фармацевтический завод Польфа, Польша) и 1% мезатон (ОАО Дальхимфарм, Россия) (Hisatomi Т. et al. Relocalization of apoptosis-inducing factor in photoreceptor apoptosis induced by retinal detachment in vivo // The American journal of pathology. - 2001. - V. 158. - №. 4. - P. 1271-1278.).

После эвтаназии животных и забора глазных яблок, их помещали в цинк-формалиновый фиксатор с сульфатом цинка (Kierman J.A. Histological and histochemical methods. Theory and practice. - London: Scion Publishing Ltd. - 2008. - 606 p.). Выполняли проводку полученных образцов через изопропанол, с последующей их заливкой в парафин. Парафиновые блоки нарезали на срезы толщиной 10 мкм на микротоме МПС-2 (СССР). Окрашивание микропрепаратов проводили гематоксилином и эозином. Для фотографии микропрепаратов использовали микроскоп Микмед-5 (Россия) и окулярную камеру Levenhuk-230 (США).

На исследуемых микропрепаратах глазных яблок у крыс группы №1 (сравнения) структура сетчатки значительно повреждена, послойное строение сетчатки проследить невозможно, видны остатки клеток зернистых слоев, внутренняя пограничная мембрана полностью разрушена (см. фигура 1, окрашено гематоксилин-эозином, при увеличении объектива Х10). В области стекловидного тела прослеживается рыхлая волокнистая структура, содержащая скопление клеток (фибробласты, макрофаги, немного эритроцитов) (см. фигура 1, окрашено гематоксилин-эозином, при увеличении объектива Х10, фигура 2, окрашено гематоксилин-эозином, при увеличении объектива Х40).

При исследовании микропрепаратов глазного яблока у крыс из группы №2 (опытная) выявлена умеренная отслойка сетчатки от склеры в области пигментного и фотосенсорного слоев, видны признаки умеренной деструкции данных слоев, определяются единичные участки сохранного фотосенсорного слоя. Наружный и внутренний зернистые слои имеют рыхлую, комковатую структуру, разделены набухшим сплетениевидным слоем. Внутренний сплетениевидный слой разбухший, наблюдается расслоение его от внутреннего зернистого слоя. Четко прослеживается ганглионарный слой, отмечается гиперхромия, а у части его клеток - набухание (см. фигура 3, окрашено гематоксилин-эозином, при увеличении объектива X10, фигура 4, окрашено гематоксилин-эозином, при увеличении объектива Х40). Внутренняя пограничная мембрана сохранена, на всем протяжении отграничивает сетчатку от стекловидного тела. Участков разрастания клеток в области стекловидного тела не обнаружено (см. фигура 4, окрашено гематоксилин-эозином, при увеличении объектива Х40).

Пример 1. Нелинейный самец крысы, массой 186 гр. был прооперирован, выполнено моделирование отслойки сетчатки путем субретинального введения 0,02 мл 1% гиалуроната натрия (ООО Арт Эстель, Россия). Процедура проведена под золетил-ксилазиновым наркозом: золетил (Vibrac Sante Animale, Франция) в/м в дозировке 8 мг/кг веса тела, ксиланит (ООО НИТА-ФАРМ, Россия) в/м в дозировке 8 мг/кг веса тела и атропина сульфат (Белмедпрепараты, Россия) и/к в дозировке 0,1 мг/кг веса тела. С целью расширения зрачка, закапывали на коньюнктиву глаза 2% тропикамид (Варшавский фармацевтический завод Польфа, Польша) и 1% мезатон (ОАО Дальхимфарм, Россия). На 2-е сутки после операции, интравитреально вводили 0,02 мл 0,5% раствор D-аспарагина, при этом предварительно, с целью расширения зрачка, закапывали на коньюнктиву глаза 2% тропикамид (Варшавский фармацевтический завод Польфа, Польша) и 1% мезатон (ОАО Дальхимфарм, Россия). Эвтаназия была проведена на 30 сутки, после чего проводили забор глазных яблок для гистологического анализа и их фиксацию в цинк-формалиновом фиксаторе с сульфатом цинка. Затем, выполнили проводку образца через изопропанол до парафина, изготовили парафиновый блок, провели его нарезку на срезы толщиной 5 мкм на микротоме МПС-2 (СССР), смонтировали срезы на предметные стекла и окрасили полученные микропрепараты гематоксилином-эозином, заключили в полистирол под покровное стекло и сфотографировали с помощью камеры Levenhuk-230 (США). Результаты эксперимента показаны фигурах 3-4. Видна сетчатка глаза в поперечном разрезе, определяются признаки ее отслойки, но, в области стекловидного тела, пролиферативной витриоретинопатии не выявлено, под увеличением в X10 (фигура 3, окраска гематоксилином эозином), также не наблюдается признаков пролиферативной витриоретинопатии, под увеличением Х40 (фигура 4, окраска гематоксилином эозином).

Таким образом, однократное интравитреальное введение D-аспарагина в период с 1-х по 6-е сутки от начала экспериментальной отслойки сетчатки у крыс приводит к значительному сокращению развития пролиферативной витриоретинопатии и повышению сохранности сетчатки к 30 суткам от начала эксперимента, в сравнении с животными, не получавшими лечение D-аспарагином.

Способ профилактики пролиферативной витриоретинопатии, развивающейся при отслойке сетчатки в эксперименте на крысах, включающий интравитреальное введение препарата, отличающийся тем, что крысе интравитреально однократно вводят по 0,02 мл 0,5% водного раствора D-аспарагина с 1-х по 6-е сутки от начала заболевания.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для коррекции гипогонадизма у животных при моделировании острого повреждения спинного мозга.
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной медицине, и может быть использовано для моделирования распространенного гнойного перитонита у кроликов.

Изобретение относится к экспериментальной медицине, комбустиологии и патологической физиологии. После проведения общей анестезии раствором Золетил 50 в дозе 20 мг/кг шерсть на спине животного сбривают.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть применимо для моделирования трофической раны в эксперименте. Иссекают кожу в межлопаточной области у экспериментального животного в виде геометрической фигуры.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть применимо для формирования модели открытого пневмоторакса у свиньи. Выполняют торакотомию путем рассечения мягких тканей передней грудной стенки, в переднебоковой проекции на уровне VI межреберья по передней подмышечной линии до париетальной плевры, с последующей резекцией VI ребра, размерами 10,0×2,5 см с предлежащей париетальной плеврой и формированием визуально определяющегося открытого пневмоторакса, дополнительно подтвержденного рентгенографическим исследованием органов грудной полости.

Изобретение относится к медицине и предназначено для коррекции сахарного диабета 2 типа в эксперименте. Проводят моделирование экспериментального сахарного диабета типа 2 путем внутрибрюшинного однократного введения стрептозотоцина в дозе 65 мг/кг с предварительным, за 15 мин, однократным внутрибрюшинным введением никотинамида в дозе 230 мг/кг, затем проводят коррекцию патологии путем внутрижелудочного введения амида 4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-1-метил-5-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты в дозе 8,6 мг/кг, начиная с 7 дня по 21 день включительно после введения стрептозотоцина.
Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для создания модели лечения асептического аминобисфосфонатного остеонекроза нижней челюсти при исследовании восстановительных процессов в нижнечелюстных костях.

Группа изобретений относится к средствам обучения в медицине. Система содержит тренажер, включающий анатомическую модель части тела или всего тела человека, выполненную в виде многослойного анатомического муляжа, инструмент для тестирования, выполненный с возможностью проникновения сквозь слои муляжа и снабженный иглой и датчиком положения.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть применимо для экспериментального моделирования истинной кисты поджелудочной железы. Выделяют 12-перстную кишку с поджелудочной железой.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной хирургии, нейрохирургии, и может быть использовано для моделирования дегенеративно-дистрофических изменений межпозвонкового диска.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается новой фармацевтической композиции цилостазола замедленного высвобождения для профилактики перемежающейся хромоты и вторичных инсультов.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (IIB) или его фармацевтически приемлемой соли, где q равно 1; А обозначает C-R2; G обозначает остаток пиридазинильного кольца; Е обозначает -О-, -СН2- или -СН(СН3)-; Q обозначает -СН2-; Z обозначает водород; V обозначает N; R2 обозначает водород; R15 обозначает водород, метил или дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород; R21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил; и R23 обозначает водород.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к {1-[(2,5-диметилфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-2-ил}(пиридин-4-ил)метанолу. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на его основе, его применению и способу лечения ревматоидного артрита и/или болезни Крона.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению, выбранному из 4-{1-[(2,5-дихлорфенил)метил]-2-метил-6,7-дигидро-4Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил}-N,N-диметилпиридин-2-амина и {1-[(2,5-дихлорфенил)метил]-2-(пиридин-3-илоксиметил)-6,7-дигидро-4Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-5-ил}(морфолин-4-ил)метанона.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к {1-[(2,5-диметилфенил)-метил]имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}(фенил)метанолу. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на его основе, его применению и способу лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита или болезни Крона.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способы лечения, предотвращения или уменьшения риска заболеваний, расстройств, состояний, или косметических проявлений, при которых токсическое действие альдегида вовлечено в патогенез, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой СН, Y представляет собой C(NH2) и Z представляет собой N; p представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый RB независимо представляет собой галоген, гидроксил, карбамоил, амино или незамещенный или замещенный арил; RA представляет собой Qa представляет собой C1-С6 неразветвленный алкил; и Ra представляет собой незамещенный или замещенный C1-C8 неразветвленный или С3-С8 разветвленный алкил.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой офтальмологический продукт, представляющий собой герметично упакованный водный раствор, в котором размещена для хранения контактная линза, включающая композицию, содержащую сложный эфир противовоспалительного липоидного медиатора, который представляет собой продукт реакции противовоспалительного липоидного медиатора и полиола, имеющего длину цепи от 4 до 10 атомов углерода, где сложный эфир выбирают из группы, состоящей из этерифицированной полиненасыщенной жирной кислоты, выбранной из Омега-3 и Омега-6 жирных кислот, и где композиция содержит 10% по весу или менее кислотной формы противовоспалительного липоидного медиатора, и где, кроме того, водный раствор выбран из физиологического раствора, буферного раствора и воды.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) Формула (I) в которой W выбирают из CH и N; X выбирают из CH, CH2-CH2, CH=CH, N и NH; Y выбирают из CH2, CH, N, NH и O; в которой связь между X и Y представляет собой либо насыщенную, либо ненасыщенную или ароматическую; B выбирают из: i) радикал формулы II и ii) конденсированная 6,5- или 6,6-гетероароматическая бициклическая кольцевая структура, содержащая N и, необязательно, один или два дополнительных гетероатома, которые независимо друг от друга выбирают из N, которая представляет собой, необязательно, монозамещенную NR8R9; P представляет собой H и Q представляет собой -C(R20)(R21)NH2 или P представляет собой -C(R20)(R21)NH2 и Q представляет собой H; U и V, независимо друг от друга, выбирают из C и N, таким образом, ароматическое кольцо, содержащее U и V, представляет собой фенил, пиридин или пиридазин; R1 отсутствует при условии, что U представляет собой N; R2 отсутствует при условии, что V представляет собой N; или, в случае присутствия, R1 и R2, независимо друг от друга, выбирают из H и алкила; R3 выбирают из H, алкила, алкокси, CN, галогена и CF3; A выбирают из -(CH2)0-9-гетероарила и -(CH2)0-9-арила; R8 и R9 представляют собой H; R20 и R21, независимо друг от друга, выбирают из H и алкила, которые непосредственно связаны с активностью калликреина плазмы крови.

Изобретение относится к способу лечения или предотвращения глазного заболевания, в частности лейкоплакии, гиперемии и воспаления век. Предлагается способ лечения или предотвращения глазного заболевания, расстройства или патологического состояния у больного, при этом способ включает введение в глаз больного композиции, содержащей терапевтически эффективное количество меланина для лечения или предотвращения глазного заболевания, расстройства или патологического состояния, где глазное заболевание, расстройство или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из лейкоплакии, гиперемии и воспаления век.

Изобретение относится к соединению формулы IA, IC или IB, или его фармацевтически приемлемой соли, где значения радикалов R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R15, R20 приведены в формуле изобретения.
Изобретение относится к области медицины, в частности к хирургии, а именно к растворам для тумесцентной паравазальной анестезии при радиочастотной облитерации вен.

Изобретение относится к области экспериментальной медицины, а именно к офтальмологии, и касается профилактики пролиферативной витриоретинопатии, которая развивается вследствие пролиферации глиальных клеток сетчатки и приводит к образованию хореоретинального рубца. Способ заключается в том, что животному интравитреально однократно вводят по 0,02 мл 0,5 водного раствора D-аспарагина с 1-х по 6-е сутки от начала заболевания. Изобретение позволяет значительно уменьшить риск развития пролиферативной витриоретинопатии и повысить сохранность сетчатки. 4 ил., 6 пр.

Наверх