Димерные четвертичные соли пиридиния, обладающие биоцидным действием

Авторы патента:

Егоров Михаил Петрович (RU)

Фролов Никита Андреевич (RU)

Верещагин Анатолий Николаевич (RU)

C07D213/803 - способы получения

C07D213/60 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

A61P31/00 - Противоинфекционные средства, т.е. антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

A61K31/4412 - содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу

Владельцы патента RU 2689419:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН) (RU)

Изобретение относится к новому типу димерных четвертичных солей пиридиния общей формулы:

где R является линейной или разветвленной алкильной или алкениленовой или алкиновой группой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода; n является 0 либо 1; X является атомом галогена: хлором, бромом или йодом, обладающим биоцидным действием, а также к способу их получения. Предлагаемые соединения могут найти применение в качестве антисептиков и дезинфицирующих средств. Техническим результатом данного изобретения является создание нового типа димерных четвертичных солей пиридиния общей формулы I, обладающих сравнимой или более высокой биоцидной активностью и низкой клеточной токсичностью одновременно по сравнению с прототипом, пригодных для получения антисептических или дезинфицирующих средств, а также разработка способа их получения. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 36 пр.

Предлагаемое изобретение относится к новому типу димерных четвертичных солей пиридиния, обладающих биоцидным действием, а также к способу их получения. Предлагаемые соединения могут найти применение в качестве антисептиков и дезинфицирующих средств.

Распространение микробов и их возрастающая резистентность к множеству известных противомикробных лекарственных средств является потенциально высокой опасностью для человечества во всем мире. Поэтому поиск новых химических веществ, обладающих биоцидными свойствами против широкого спектра условно патогенных и патогенных микроорганизмов, является очень важным. В наши дни задача создания нового поколения высокоэффективных антисептиков, обладающих широким спектром антибактериального действия при низкой токсичности и экономичности, является крайне актуальной. Такие новые биоциды увеличат число доступных исходных веществ для создания различных антисептических и дезинфицирующих агентов.

Четвертичные аммониевые соли (ЧАС) являются одним из наиболее часто применяемых классов дезинфицирующих средств, которые находят применение в больницах, для обработки воды, текстильной, лакокрасочной и пищевой промышленности благодаря их относительно низкой токсичности для человека и животных и их широкой специфичности противомикробного действия [Block, S.S. Disinfection, Sterilization and Preservation, 5th ed. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, U.S.A. 2001, p. 283-319]. Среди них четвертичные соли пиридиния и бис-пиридиния представляют важную группу химических веществ, широко применяемых в качестве биоцидов, благодаря их сильному противомикробному действию даже при очень низких концентрациях, на широкий спектр грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов и некоторых вирусов [Chanawanno, K., Chantrapromma, S., Anantapong, Т., Kanjana-Opas, A., Fun, Н.-K. Synthesis, structure and in vitro antibacterial activities of new hybrid disinfectants quaternary ammonium compounds: Pyridinium and quinolinium stilbene benzenesulfonates. European Journal of Medicinal Chemistry, 45, 4199-4208 (2010); Kourai, H., Yabuhara, Т., Shirai, A., Maeda, Т., Nagamune, H. Syntheses and antimicrobial activities of a series of new bis-quaternary ammonium compounds. European Journal of Medicinal Chemistry, 41 (4), 437-444 (2006); Perles, C.E., Matheus, A., Volpe, P.L.O. The effect of quaternary ammonium surfactants on the inhibition of the aerobic metabolism of Sacharomyce cerevisiae - A calorimetric study. Thermochimica Acta, 479 (1-2), 28-31 (2008); Ng, C.L.L., Singhal, V., Widmer F., Wright, L.C., Sorell, T.C., Jolliffe, K.A. Synthesis, antifungal and hemolytic activity of a series of bis(pyridinium)alkanes. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15 (10), 3422-3429 (2007)].

Учитывая недавние результаты, касающиеся низкого цитотоксического действия некоторых противомикробных агентов из группы бис-четвертичных солей пиридиния на клетки человека, ожидается, что соли пиридиния и бис-пиридиния являются потенциальными агентами, рекомендуемыми для применения в композициях гигиенических продуктов, в пищевой промышленности (производственная среда, оборудование, различные поверхности) и в ресторанной деятельности, больницах и т.д. [Nagamune, Н., Maeda, Т., Ohkura, K., Yamamoto, K., Nakajima, М., Kourai, Н. Evaluation of cytotoxic effects of bisquaternary ammonium antimicrobial reagents on human cells. Toxicology in Vitro, 14 (2), 139-147 (2000)].

В патентах и научной литературе можно найти некоторые соли бис-четвертичного пиридиния, которые обладают противомикробным и противогрибковым действием [патент США 4206215 (1980), WO/2007/128059 (2007), патент США 7612097 (2009)]. Молекулярная структура этих соединений может быть представлена А, В и С типами, как показано ниже

Здесь в структурах А и В спейсер Z представляет собой длинную алифатическую цепь, содержащую от 6 до 18 атомов углерода или содержащую подобную цепь с двойными и тройными связями внутри, или встроенные атомы кислорода, азота и серы, или сложноэфирные группы, присоединенные к атому азота пиридиновых колец [структура А - патент США 4206215 (1980); Bailey D.M., DeGrazia C.G., Hoff S.J., Schulenberg P.L., J.R., Paris D.A., Slee A.M., Bispyridinamines: a new class of topical antimicrobial agents as inhibitors of dental plaque, J. Med. Chem. 27, p. 1457-1464 (1984); структура В - WO 2007/128059 (2007)].

В структуре С спейсер Z представляет собой как длинную алифатическую цепь, содержащую от 6 до 18 атомов углерода или содержащую подобную цепь с двойными и тройными связями внутри, или встроенные атомы кислорода, азота и серы, или сложноэфирные группы [структура С - патент США 7612097 (2009)], так и циклическую кислородсодержащую двухвалентную структуру на основе пентаэритрита, дипентаэритрита или гидрохинона [патент ЕА 026416 (2017)].

Однако существует важное отличие структуры С от структур А и В, а именно в структуре С спейсер Z соединен с атомами углерода пиридинового кольца [патент США 7612097 (2009)].

Одно из соединений структуры А - "дигидрохлорид октенидина" широко применяют в качестве активного антибактериального агента в создании композиций антисептических и дезинфицирующих средств, и оно коммерчески доступно [заявка на патент США 2001/0036963; заявка на патент США 2011/0217360, ЕР 2401914].

Ближайшим аналогом предлагаемых димерных четвертичных солей пиридиния в соответствии с данным изобретением являются бис-четвертичные пиридиниевые соли структуры С со спейсером Z гидрохиноном [патент ЕА 026416 (2017)]. Основными недостатками данных бис-четвертичных пиридиниевых солей структуры С являются слабое биоцидное действие на грамотрицательные бактерии, высокая токсичность и раздражение кожи.

Технической задачей предлагаемого изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих повышенной биоцидной активностью и низкой токсичностью одновременно, и разработка способа их получения. Поставленная техническая задача достигается новым типом димерных четвертичных солей пиридиния общей формулы:

Предлагаемые новые соединения общей формулы I обладают биоцидным действием и могут быть использованы в качестве активного биоцидного ингредиента для получения антисептических и дезинфицирующих средств. Соединения общей формулы I, где 4,4'-бифенольный (n=0) или 4,4'-оксибифенольный (n=1) спейсер соединен непосредственно с положением 2, 3 или 4 в пиридиновом кольце, демонстрируют схожие биоцидные свойства в сравнении с бис-четвертичными солями пиридиния, применяемыми в современных антисептиках и дезинфицирующих композиций. Однако, в отличие от известных антисептиков, в частности соединений типа С, описанных выше, новые соединения обладают более высоким биоцидным действием и более низкой токсичностью одновременно. Поэтому применение этих соединений может быть расширено до активных соединений для кожных антисептиков, а также для других дезинфицирующих композиций.

Соединения общей формулы I могут применяться в качестве противомикробных агентов. Они обладают биоцидным действием, т.е. бактериостатическим действием при низкой и даже очень низкой токсичности.

Предложенный новый тип димерных четвертичных солей пиридиния, производных от пиридиновых производных 4,4'-бифенола или 4,4'-оксибифенола и алкилгалогенидов, обладают превосходным биоцидным действием и могут найти применение в качестве активных соединений в композициях антисептических и дезинфицирующих средств. Соединения общей формулы I в соответствии с данным изобретением обладают более высоким биоцидным действием и более низкой токсичностью по сравнению с существующими четвертичными аммониевыми солями.

Согласно Директиве 98/8/ЕС Европейского Парламента и Совета ЕС от 16 февраля 1998 г. следующие определения терминов применяются в данном изобретении:

антибактериальное - химическое вещество, которое убивает или замедляет рост бактерий;

противомикробное - химическое вещество, которое, в низких концентрациях, оказывает действие против микроорганизмов и разрушает их или ингибирует их рост;

антисептическое - противомикробное вещество, которое применяют на живых тканях/коже для снижения вероятности заражения, сепсиса или гнилостного разложения;

противогрибковое - химическое вещество, которое разрушает или ингибирует рост грибов;

бактериостатическое - химическое средство, которое останавливает воспроизводство бактерий, необязательно повреждая их другим способом;

биоцид (биоцидные продукты) - химическое средство, предназначенное для разрушения, обезвреживания, предотвращения действия или другого контролирующего действия на любой вредный организм химическими или биологическими средствами. Примеры включают дезинфицирующие средства, консерванты, антисептики, пестициды, гербициды, фунгициды и инсектициды.

дезинфицирующее - химическое вещество, которое применяют на неживых объектах для разрушения микроорганизмов, которые живут на объектах.

В настоящее время устойчивость бактерий к современным антибактериальным средствам стимулирует исследование и создание работ по поиску новых улучшенных биоцидных материалов.

В данном изобретении представлен тот факт, что димерные четвертичные соли пиридиния, имеющие общую формулу I и являющиеся производными 4,4'-бифенола или 4,4'-оксибифенола, объединяют в себе биоцидное действие широкого противомикробного спектра вместе с низкой токсичностью, и могут применяться в качестве активного ингредиента для создания нового поколения антисептиков и дезинфицирующих средств, обладающих низкой токсичностью по сравнению с известными средствами, применяемыми на практике, т.е. для медицинских целей и использования в быту.

Согласно современным научным взглядам на принципы антисептического действия, биоцидное действие соединений общей формулы I может быть определено, но не ограничено этим, их способностью прилипать к стенкам клеток и мембране бактерий, а также проникать внутрь сердцевины клетки с последующим ингибированием клетки.

Последовательность разрушения клетки биоцидом может быть описана следующим образом.

1. Абсорбция биоцида на поверхности клетки.

2. Диффузия молекулы биоцида через стенку клетки внутрь клетки.

3. Присоединение диффузной молекулы биоцида к цитоплазматической мембране.

4. Дестабилизация и разрушение цитоплазматической мембраны.

5. Выделение соединений цитоплазмы из клетки.

6. Разрушение клетки.

Способность связываться с мембранами в основном определяется, с одной стороны, присутствием положительно заряженных групп в соединениях, представленных общей формулы I, в частности двух четвертичных пиридиниевых групп, и, с другой стороны, присутствием отрицательного заряда на поверхности клеток, что является обычным для фосфатных групп липидов и кислот.

Механизм взаимодействия соединений общей формулы I с мембранами микроорганизмов может быть описан следующим образом. После контакта клетки и молекулы биоцида, возникает электростатическое взаимодействие отрицательно заряженных групп на поверхности клеток и молекулы биоцида. Это приводит к переориентации молекулы биоцида и внедрению ее заряженных фрагментов внутрь липидного монослоя (мембраны). Соединение общей формулы I совместно может связываться с большим количеством фосфолипидов в мембране и вызывать нейтрализацию ее отрицательного заряда. Созданный комплекс стабилизируется сильным гидрофобным взаимодействием с алкильными цепями жирных кислот фосфолипидов. Это приводит к сильному дисбалансу в электростатических и гидрофобных взаимодействиях и снижает взаимодействие липид-липид. В то же время, другим аспектом адсорбции биоцида на поверхности клетки является ингибирование барьерных и транспортных функций мембраны. Дальнейшее внедрение гидрофобного фрагмента молекулы биоцида внутрь неполярной части мембраны клетки ведет к ее расширению и снижению сил Ван-дер-Вальса между молекулами липида. Как следствие, во-первых, изменяется электрическая проницаемость мембраны, во-вторых, нарушается целостность мембраны, и наконец, мембрана фрагментируется и разрушается.

Положительный вклад в высокое антибактериальное действие в сочетании с низким уровнем токсичности соединений общей формулы I может вносить спейсер. Присутствие атомов кислорода внутри структуры спейсера, несомненно, закрепляет хороший баланс между гидрофобными и гидрофильными компонентами молекулы. Это дает высокое антибактериальное действие и низкую токсичность.

В общей формуле I R является линейной или разветвленной алкильной или алкениленовой или алкиновой группой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода.

Термины "алкил" в соединениях в соответствии с данным изобретением включают обычно С8-18, предпочтительно С8-16, более предпочтительно С8-12. Примеры таких алкильных групп включают н-октил, трет-октил, 2-этилгексил, нонил, децил, изодецил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил и октадецил и т.д. Предпочтительными группами являются С8-18 линейные алкильные группы, такие как н-октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, гексадецил и октадецил; более предпочтительными являются н-октил, нонил, децил, ундецил, додецил.

Термины "алкенилен" в соединениях в соответствии с данным изобретением включают обычно С8-18, предпочтительно С8-16, более предпочтительно С8-12 и по крайней мере одну двойную связь. Примеры таких алкениленовых групп включают октенил, ноненил, деценил, изодеценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил, гексадеценил и октадеценил и т.д., предпочтительные группы включают С8-18 линейные алкениленовые группы, такие как октенил, деценил, додеценил, тетрадеценил, гексадеценил и октадеценил; более предпочтительными являются октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил.

Термины "алкин" в соединении в соответствии с данным изобретением включают обычно С8-18, предпочтительно С8-16, более предпочтительно С8-12 и по крайней мере одну тройную связь. Примеры таких алкиновых групп включают октинил, нонинил, децинил, изодецинил, ундецинил, додецинил, тридеценил, тетрадецинил, пентадецинил, гексадецинил и октадецинил и т.д. Предпочтительные группы включают С8-18 линейные алкиновые группы, такие как октинил, децинил, додецинил, тетрадецинил, гексадецинил и октадецинил; более предпочтительными являются октинил, нонинил, децинил, ундецинил, додецинил.

Подавляющее большинство соединений, представленных общей формулой I, оценили и проверили на антибактериальное и противогрибковое действие против микроорганизмов Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans и Cryptococcus neoformans с применением диско-диффузионного метода [Bauer A.W.; Kirby W.M.; Sherris J.C.; Turck M., Antibiotic susceptibility testing by a standardized single disk method, Am. J. Clin. Pathol., 45, 493-496 (1966)]. Эти штаммы рекомендованы для тестирования бактериального действия дезинфицирующих средств [European Committee for Standardization. EN 1040, Chemical disinfectants and antiseptics - Quantitative suspension test for the evaluation of basic bactericidal activity of chemical disinfectants and antiseptics - Test method and requirements. (Phase 1) Brussels, Belgium, (2005)].

Некоторые соединения, представленные общей формулой I, как показано ниже в приведенных примерах, превосходили контрольные соединения - хлорид бензалкония, а также ближайший аналог - димерную четвертичную соль пиридиния дибромид 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния), демонстрируя высокое бактериостатическое и противогрибковое действие против всех указанных выше микроорганизмов. Хлорид бензалкония (ХБА) применяют в качестве ссылочного лекарственного средства для контроля. Хотя ХБА является соединением бензиламмония, которое не имеет бис-четвертичных аммониевых групп, оно было выбрано как стандарт, так как в настоящее время его широко применяют в качестве бактерицидного агента [Murguia М.С., Vaillard V.A., Sanchez V.G., Conza J.D., Grau R.J. Synthesis, surfaceactive properties, and antimicrobial activities of new double-chain gemini surfactants. J. Oleo Sci. 57 (5), 301-308 (2008); US Patent 7612097 (2009)].

Большинство соединений, представленных общей формулой I, как показано ниже в приведенных примерах, имеют низкую токсичность и обладают более низкой цитотоксичностью, чем хлорид бензалкония и другие бис-четвертичные соли пиридиния, например соединение структуры С [патент США 7612097 (2009)] и коммерчески доступная бис-четвертичная соль пиридиния - "дигидрохлорид октенидина" [Muller G., Kramer А. Biocompatibility index of antiseptic agents byparallel assessment of antimicrobial activity and cellular cytotoxicity. J. Antimicrob Chemother 61, p. 1281-7 (2008)].

Соединения общей формулы I могут применяться в качестве антисептиков или дезинфицирующих средств. Они могут быть растворены, суспендированы или эмульгированы. Соединения могут наноситься распылением, протиранием и т.д. Димерные четвертичные пиридиниевые соединения, описанные здесь, могут быть объединены с одним или более приемлемыми адъювантами и/или носителями с получением композиции.

Предложен также способ получения нового типа димерных четвертичных солей пиридиния общей формулы:

где n является 0 либо 1, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы RX, где R является линейной или разветвленной алкильной или алкениленовой или алкиновой группой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода, и X является атомом галогена: хлором, бромом или йодом, при кипячении.

Процесс можно проводить в среде органического растворителя либо без него. В качестве органического растворителя можно использовать, например, ацетонитрил, спирты, 4-метилпентан-2-он, ДМСО, ДМФА, ДМА.

При этом новые дипиридильные производные общей формулы II при низких затратах легко получают из доступных соединений пиридина и производных бифенила и бифенилового эфира.

Соединение формулы IIa могут быть получены алкилированием 4,4'-бифенола 2-бромпиридином с применением известного метода [J.Н. Chu, S.Т. Chen, М.F. Chiang, М.J. Wu, Palladium-catalyzed direct ortho aroylation of 2-phenoxypyridines with aldehydes and catalytic mechanism investigation. Organometallics, 34, p. 953-966 (2015)] с 77% выходом;

кватернизацию соединения IIa с алкилбромидом проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения I(а-с) с 73-85% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:

Схема 1

Дипиридильное производное IIb получают алкилированием 3-гидроксипиридина 4,4'-дибромбифенилом с применением известного метода [Й. Цудзи, М. Ямамото, А.Н. Верещагин, А.С. Дорофеев, Т.А. Гейвандова, И.Ф. Агафонова, P.X. Гейвандов, патент ЕА 026416 (2017)] с 75% выходом;

кватернизацию соединения IIb с алкилгалогенидом проводят при кипячении с обратным холодильником в 4-метилпентан-2-оне с получением соединения I(d-i) с 70-96% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:

Схема 2

Дипиридильное производное IIc получают алкилированием 4,4'-бифенола 4-хлорпиридином с применением известного метода [Y. Liu, W. Zhang, J. Zhang, патент CN 104262159 (2016)] с 85% выходом;

кватернизацию соединения IIc с алкилгалогенидом проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения I(j-m) с 78-87% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:

Схема 3

Дипиридильное производное IId получают алкилированием 4,4'-оксибифенола 2-бромпиридином с применением известного метода [J.Н. Chu, S.Т. Chen, М.F. Chiang, М.J. Wu, Palladium-catalyzed direct ortho aroylation of 2-phenoxypyridines with aldehydes and catalytic mechanism investigation. Organometallics, 34, p. 953-966 (2015)] с 67% выходом;

кватернизацию соединения IId с алкилгалогенидом проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения I(n-p) с 78-90% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:

Схема 4

Дипиридильное производное IIe получают алкилированием 3-гидроксипиридина 4,4'-дибромодифениловым эфиром с применением известного метода [Й. Цудзи, М. Ямамото, А.Н. Верещагин, А.С. Дорофеев, Т.А. Гейвандова, И.Ф. Агафонова, P.X. Гейвандов, патент ЕА 026416 (2017)] с 77% выходом;

кватернизацию соединения IIe с алкилгалогенидом проводят при кипячении с обратным холодильником в 4-метилпентан-2-оне с получением соединения I(q-v) с 75-92% выходом.

Схема 5

Дипиридильное производное IIf получают алкилированием 4,4'-оксибифенола 4-хлорпиридином с применением известного метода [Y. Liu, W. Zhang, J. Zhang, патент CN 104262159 (2016)] с 88% выходом;

кватернизацию соединения IIf с алкилгалогенидом проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения I(w-z) с 79-94% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:

Схема 6

Другие объекты и преимущества данного изобретения становятся очевидными из подробного описания примеров и формулы изобретения, представленных ниже.

Для более легкого понимания изобретения представлены ссылки на следующие примеры, которые являются только иллюстративными для данного изобретения и не ограничивают его объем.

Температуру плавления определяют с применением аппарата для измерения температуры плавления Stuart ESTSMP3 и не корректируют. Спектр 1Н ядерного магнитного резонанса записывают с помощью спектрометра Bruker Avance II 300 при частоте 300.13 МГц и химические сдвиги записывают в частях на миллион (ч./млн) с дейтерохлороформом (CDCl₃; δ_H 7.26), дейтерометанолом (CD₃OD-d4; δ_Н 3.31) или дейтеродиметилсульфоксидом (ДМСО-d₆; δ_Н 2.50) в качестве внутреннего стандарта. Данные записывают как химический сдвиг (δ), мультиплетность (с = синглет, д = дублет, т = триплет, м = мультиплет), константу связывания (J Гц), расположение относительного интеграла. Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят с применением предварительно покрытых силикагелем пластинок (Merck Kieselgel 60 F254) и визуализируют с применением аппарата УФ-излучения с длиной волны λ=254 нм. Препаративную хроматографию на колонке проводят с применением силикагеля Merck Kieselgel 60 (SiO₂, 0.04-0.065 мм) с указанной системой растворителей. Соотношения растворителей для ТСХ и хроматографии на колонке показаны в (об./об.) как указано. Все растворители дистиллируют перед применением перегоняют, масс-спектр получают непосредственно с применением спектрометра Finningan MAT INCOS 50 (ЭИ, 70 эВ).

Примеры 1-3 [схема 1]. Общий метод синтеза димерных соединений (Ia-с)

К раствору 2,2'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]дипиридина IIa (0,34 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли алкилбромид (4 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 2,2'-[бифенил-4,4-диилбис(окси)]бис(1-алкилпиридиния) дибромид в виде белого твердого вещества.

2,2'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-октилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₀Br₂N₂O₂; М=726.6; Белый порошок; Т. пл. 123-125°С; ¹Н NMR (DMSO-d₆): 0.84 (т, J=6.7 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.15-1.38 (м, 20Н, 10СН₂), 1.92-2.06 (м, 4Н, 2СН₂), 4.64 (т, J=7.3 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.32 (д, J=8.8 Гц, 2Н, 2СН), 7.64 (д, J=8.7 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.77 (т, J=6.8 Гц, 2Н, 2СН), 8.01 (д, J=8.7 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 8.47 (т, J=7.5 Гц, 2Н, 2СН), 8.93 (д, J=5.45 Гц, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, DMSO-d₆: 13.9 (2С), 22.0 (2С), 25.6 (2С), 28.3 (2С), 28.4 (2С), 28.6 (2С), 31.0 (2С), 54.8 (2С), 113.5 (2С), 120.5 (2С), 121.6 (4С), 129.3 (4С), 138.1 (2С), 143.6 (2С), 148.4 (2С), 151.3 (2С), 158.8 (2С).

2,2'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₂H₅₈Br₂N₂O₂; М=782.8; Белый порошок; Т. пл. 174-175°С; ¹Н NMR (DMSO-d₆): 0.83 (т, J=6.7 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.18-1.47 (м, 28Н, 14СН₂), 1.92-2.05 (м, 4Н, 2СН₂), 4.64 (т, J=7.3 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.30 (д, J=8.8 Гц, 2Н, 2СН), 7.63 (д, J=8.7 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.77 (т, J=6.8 Гц, 2Н, 2СН), 7.99 (д, J=8.7 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 8.47 (т, J=7.5 Гц, 2Н, 2СН), 8.95 (д, J=5.5 Гц, 2Н, 2СН); ¹³С NMR (DMSO-d₆): 13.9 (2С), 22.0 (2С), 25.6 (2С), 28.0 (2С), 28.3 (2С), 28.6 (2С), 28.7 (2С), 28.8 (2С), 31.2 (2С), 54.8 (2С), 113.5 (2С), 120.5 (2С), 121.6 (4С), 129.3 (4С), 138.1 (2С), 143.6 (2С), 148.4 (2С), 151.3 (2С), 158.8 (2С).

2,2'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-додецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₆H₆₆Br₂N₂O₂; М=838.9; Белый порошок; Т. пл. 190-192°С; ¹Н NMR (DMSO-d₆): 0.83 (т, J=6.7 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.18-1.48 (м, 36Н, 18СН₂), 1.92-2.04 (м, 4Н, 2СН₂), 4.64 (т, J=7.3 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.30 (д, J=8.8 Гц, 2Н, 2СН), 7.62 (д, J=8.7 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.76 (т, J=6.8 Гц, 2Н, 2СН), 7.99 (д, J=8.7 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 8.47 (т, J=7.5 Гц, 2Н, 2СН), 8.94 (д, J=5.5 Гц, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, DMSO-d₆: 13.9 (2С), 22.0 (2С), 25.6 (2С), 28.0 (2С), 28.3 (2С), 28.6 (2С), 28.7 (4С), 28.8 (4С), 31.2 (2С), 54.8 (2С), 113.5 (2С), 120.5 (2С), 121.6 (4С), 129.3 (4С), 138.1 (2С), 143.6 (2С), 148.4 (2С), 151.3 (2С), 158.8 (2С).

Примеры 4-9 [схема 2]. Общий метод синтеза димерных соединений (Id-i)

К раствору 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]дипиридина IIb (0,34 г, 1 ммоль) в 4-метилпентан-2-он (3 мл) добавляли алкилгалогенид (2,2 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов, затем охлаждали и фильтровали. Осадок промывали 10 мл холодного ацетона и сушили, получая 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-алкилпиридиния) дигалогенид в виде белого твердого вещества.

3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-октилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₀Br₂N₂O₂; М=726.6; Белый порошок; Т. пл. 245-247°С; ¹Н NMR (MeOD): 0.84 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.18-1.44 (м, 20Н, 10СН₂), 1.89-2.08 (м, 4Н, 2СН₂), 4.61 (т, J=7.6 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.32 (д, J=8.5 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.78 (д, J=8.5 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.97-8.07 (м, 2Н, 2СН), 8.12 (д, J=7.3 Гц, 2Н, 2СН), 8.73 (д, J=5.9 Гц, 2Н, 2СН), 8.89 (с, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, MeOD: 14.4 (2С), 23.6 (2С), 27.1 (2С), 30.0 (2С), 30.1 (2С), 32.5 (2С), 32.8 (2С), 63.4 (2С), 121.8 (4С), 130.3 (2С), 130.5 (4С), 134.1 (2С), 136.6 (2С), 139.4 (2С), 140.2 (2С), 155.1 (2С), 159.0 (2С).

3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-нонилпирнднния) дибромид формулы:

C₄₀H₅₄Br₂N₂O₂; М=754.7; Белый порошок; Т. пл. 268-270°С; ¹Н NMR (MeOD): 0.84 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.18-1.41 (м, 24Н, 12СН₂), 1.87-2.05 (м, 4Н, 2СН₂), 4.59 (т, J=7.6 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.32 (д, J=8.6 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.77 (д, J=8.6 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.97-8.07 (м, 2Н, 2СН), 8.13 (д, J=7.3 Гц, 2Н, 2СН), 8.70 (д, J=5.9 Гц, 2Н, 2СН), 8.89 (с, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, MeOD: 14.4 (2С), 23.7 (2С), 27.2 (2С), 30.1 (2С), 30.3 (2С), 30.4 (2С), 32.5 (2С), 32.9 (2С), 63.5 (2С), 121.8 (4С), 130.3 (2С), 130.5 (4С), 134.1 (2С), 136.6 (2С), 139.4 (2С), 140.1 (2С), 155.1 (2С), 159.0 (2С).

3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дихлорид формулы:

C₄₂H₅₈Cl₂N₂O₂; М=693.8; Белый порошок; Т. пл. 266-268°С; ¹Н NMR (MeOD): 0.84 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.18-1.42 (м, 28Н, 14СН₂), 1.92-2.06 (м, 4Н, 2СН₂), 4.59 (т, J=7.6 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.32 (д, J=8.4 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.77 (д, J=8.4 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.98-8.03 (м, 2Н, 2СН), 8.12 (д, J=7.9 Гц, 2Н, 2СН), 8.71 (д, J=5.3 Гц, 2Н, 2СН), 8.89 (с, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, MeOD: 14.4 (2С), 23.7 (2С), 27.1 (2С), 30.1 (2С), 30.3 (2С), 30.4 (2С), 30.5 (2С), 32.5 (2С), 33.0 (2С), 63.4 (2С), 121.7 (4С), 130.3 (2С), 130.5 (4С), 134.1 (2С), 136.6 (2С), 139.4 (2С), 140.2 (2С), 155.1 (2С), 159.0 (2С).

3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₂H₅₈Br₂N₂O₂; М=782.8; Белый порошок; Т. пл. 237-239°С; ¹Н NMR (MeOD): 0.84 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.13-1.47 (м, 28Н, 14СН₂), 1.90-2.08 (м, 4Н, 2СН₂), 4.61 (т, J=7.6 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.32 (д, J=8.5 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.78 (д, J=8.5 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.95-8.07 (м, 2Н, 2СН), 8.12 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН), 8.73 (д, J=5.6 Гц, 2Н, 2СН), 8.89 (с, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, MeOD: 14.4 (2С), 23.7 (2С), 27.1 (2С), 30.0 (2С), 30.3 (2С), 30.4 (2С), 30.5 (2С), 32.5 (2С), 33.0 (2С), 63.4 (2С), 121.7 (4С), 130.3 (2С), 130.5 (4С), 134.1 (2С), 136.6 (2С), 139.4 (2С), 140.1 (2С), 155.1 (2С), 159.0 (2С).

3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дииодид формулы:

C₄₂H₅₈I₂N₂O₂; M. м. 876.8; Желтый порошок; Т. пл. 236-238°С; ¹Н NMR (MeOD): 0.84 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.13-1.47 (м, 28Н, 14СН₂), 1.90-2.08 (м, 4Н, 2СН₂), 4.61 (т, J=7.6 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺) 7.32 (д, J=8.5 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.78 (д, J=8.5 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.95-8.07 (м, 2Н, 2СН), 8.12 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН), 8.73 (д, J=5.6 Гц, 2Н, 2СН), 8.89 (с, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, MeOD: 14.4 (2С), 23.7 (2С), 27.1 (2С), 30.0 (2С), 30.3 (2С), 30.4 (2С), 30.5 (2С), 32.5 (2С), 33.0 (2С), 63.4 (2С), 121.7 (4С), 130.3 (2С), 130.5 (4С), 134.1 (2С), 136.6 (2С), 139.4 (2С), 140.1 (2С), 155.1 (2С), 159.0 (2С).

3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-ундецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₄H₆₂Br₂N₂O₂; М=810.8; Белый порошок; Т. пл. 263-265°С; ¹Н NMR (MeOD): 0.84 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.10-1.43 (м, 32Н, 16СН₂), 1.92-2.07 (м, 4Н, 2СН₂), 4.60 (т, J=7.6 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.32 (д, J=8.5 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.77 (д, J=8.5 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.97-8.07 (м, 2Н, 2СН), 8.12 (д, J=7.3 Гц, 2Н, 2СН), 8.71 (д, J=5.9 Гц, 2Н, 2СН), 8.88 (с, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, MeOD: 14.4 (2С), 23.7 (2С), 27.2 (2С), 30.1 (2С), 30.4 (2С), 30.5 (2С), 30.6 (4С), 32.5 (2С), 33.0 (2С), 63.5 (2С), 121.8 (4С), 130.3 (2С), 130.5 (4С), 134.1 (2С), 136.6 (2С), 139.4 (2С), 140.2 (2С), 155.1 (2С), 159.0 (2С).

Примеры 10-13 [схема 3]. Общий метод синтеза димерных соединений (Ij-m)

К раствору 4,4'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]дипиридина V (0,34 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли алкилгалогенид (4 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 4,4'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-алкилпиридиния) дигалогенид.

4,4'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-октилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₀Br₂N₂O₂; М=726.6; Белый порошок; Т. пл. 245-247°С; ¹Н NMR (DMSO-d₆): 0.86 (т, J=6.4 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.27-1.32 (м, 20Н, 10СН₂), 1.79-1.92 (м, 4Н, 2СН₂), 4.53 (т, J=7.2 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺) 7.50 (д, J=8.6 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.63 (д, J=7.1 Гц, 4Н, 4СН), 7.93 (д, J=8.6 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 9.01 (д, J=7.1 Гц, 4Н, 4СН); ¹³С NMR, DMSO-d₆: 14.0 (2С), 22.0 (2С), 25.4 (2С), 28.4 (2С), 28.5 (2С), 30.7 (2С), 31.2 (2С), 59.1 (2С), 114.8 (4С), 121.6 (4С), 129.3 (4С), 137.8 (2С), 147.0 (4С), 151.9 (2С), 169.0 (2С).

4,4'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₂H₅₈Br₂N₂O₂; М=782.8; Белый порошок; Т. пл. 225-227°С; ¹Н NMR (DMSO-d₆): 0.85 (т, J=6.4 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.19-1.35 (м, 28Н, 14СН₂), 1.80-1.92 (м, 4Н, 2СН₂), 4.51 (т, J=7.2 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.49 (д, J=8.6 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.62 (д, J=7.1 Гц, 4Н, 4СН), 7.95 (д, J=8.6 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 8.99 (д, J=7.1 Гц, 4Н, 4СН); ¹³С NMR, DMSO-d₆: 13.9 (2С), 22.0 (2С), 25.3 (2С), 28.0 (2С), 28.3 (2С), 28.6 (2С), 28.8 (2С), 30.7 (2С), 31.2 (2С), 59.1 (2С), 114.7 (4С), 121.5 (4С), 129.2 (4С), 137.7 (2С), 146.9 (4С), 151.8 (2С), 169.0 (2С).

4,4'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпириднния) дииодид формулы:

C₄₂H₅₈I₂N₂O₂; M=876.8; Желтый порошок; Т. пл. 234-236°С; ¹Н NMR (DMSO-d₆): 0.84 (т, J=6.5 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.19-1.33 (м, 28Н, 14СН₂), 1.79-1.93 (м, 4Н, 2СН₂), 4.49 (т, J=7.3 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.50 (д, J=8.7 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.63 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН), 7.95 (д, J=8.7 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 8.95 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН); ¹³С NMR, DMSO-d₆: 13.8 (2С), 22.0 (2С), 25.2 (2С), 28.3 (2С), 28.5 (2С), 28.7 (2С), 28.8 (2С), 30.5 (2С), 31.2 (2С), 59.1 (2С), 114.8 (4С), 121.5 (4С), 129.2 (4С), 137.7 (2С), 146.8 (4С), 151.8 (2С), 169.0 (2С).

4,4'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-додецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₆H₆₆Br₂N₂O₂; М=838.9; Белый порошок; Т. пл. 249-251°С; ¹Н NMR (DMSO-d₆): 0.84 (т, J=6.7 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.27-1.32 (м, 36Н, 18СН₂), 1.79-1.92 (м, 4Н, 2СН₂), 4.52 (т, J=7.1 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.50 (д, J=8.5 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.63 (д, J=7.0 Гц, 4Н, 4СН), 7.96 (д, J=8.5 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 9.00 (д, J=7.0 Гц, 4Н, 4СН); ¹³С NMR, DMSO-d₆: 13.8 (2С), 22.0 (2С), 25.3 (2С), 27.4 (2С), 28.0 (2С), 28.3 (2С), 28.6 (2С), 28.7 (2С), 28.9 (2С), 30.6 (2С), 31.2 (2С), 59.1 (2С), 114.7 (4С), 121.5 (4С), 129.2 (4С), 137.7 (2С), 146.9 (4С), 151.8 (2С), 169.0 (2С).

Примеры 14-16 [схема 4]. Общий метод синтеза димерных соединений (In-Р)

К раствору 2,2'-[(оксибис(4,1-фениленокси)]дипиридина VI (0,36 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли алкилбромид (4 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 2,2'-[оксибис(4,1-фениленокси)]бис(1-алкилпиридиния) дибромид.

2,2'-[оксибис(4,1-фениленокси)]бис(1-октилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₀Br₂N₂O₃; M=742.6; Белый порошок; Т. пл. 126-128°С; ¹H NMR (MeOD): 0.84 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.18-1.44 (м, 20Н, 10СН₂), 1.89-2.08 (м, 4Н, 2СН₂), 4.61 (т, J=7.6 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.32 (д, J=8.5 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.78 (д, J=8.5 Гц, 4Н, CH_Ar,), 7.97-8.07 (м, 2Н, 2СН), 8.12 (д, J=7.3 Гц, 2Н, 2СН), 8.73 (д, J=5.9 Гц, 2Н, 2СН), 8.89 (с, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, MeOD: 14.4 (2С), 23.6 (2С), 27.1 (2С), 30.0 (2С), 30.1 (2С), 32.5 (2С), 32.8 (2С), 63.4 (2С), 121.8 (4С), 130.3 (2С), 130.5 (4С), 134.1 (2С), 136.6 (2С), 139.4 (2С), 140.2 (2С), 155.1 (2С), 159.0 (2С).

2,2'-[оксибис(4,1-фениленокси)]бис(1-нонилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₀H₅₄Br₂N₂O₃; М=770.7; Белый порошок; Т. пл. 130-132°С; ¹Н NMR (MeOD): 0.84 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.18-1.41 (м, 24Н, 12СН₂), 1.87-2.05 (м, 4Н, 2СН₂), 4.59 (т, J=7.6 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.32 (д, J=8.6 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.77 (д, J=8.6 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.97-8.07 (м, 2Н, 2СН), 8.13 (д, J=7.3 Гц, 2Н, 2СН), 8.70 (д, J=5.9 Гц, 2Н, 2СН), 8.89 (с, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, MeOD: 14.4 (2С), 23.7 (2С), 27.2 (2С), 30.1 (2С), 30.3 (2С), 30.4 (2С), 32.5 (2С), 32.9 (2С), 63.5 (2С), 121.8 (4С), 130.3 (2С), 130.5 (4С), 134.1 (2С), 136.6 (2С), 139.4 (2С), 140.1 (2С), 155.1 (2С), 159.0 (2С).

2,2'-[оксибис(4,1-фениленокси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₂H₅₈Br₂N₂O₃; M=798.8; Белый порошок; Т. пл. 144-146°С; ¹Н NMR (DMSO-d₆): 0.83 (т, J=6.7 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.18-1.47 (м, 28Н, 14СН₂), 1.92-2.05 (м, 4Н, 2СН₂), 4.64 (т, J=7.3 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.30 (д, J=8.8 Гц, 2Н, 2СН), 7.63 (д, J=8.7 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.77 (т, J=6.8 Гц, 2Н, 2СН), 7.99 (д, J=8.7 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 8.47 (т, J=7.5 Гц, 2Н, 2СН), 8.95 (д, J=5.5 Гц, 2Н, 2СН); ¹³С NMR (DMSO-d₆): 13.9 (2С), 22.0 (2С), 25.6 (2С), 28.0 (2С), 28.3 (2С), 28.6 (2С), 28.7 (2С), 28.8 (2С), 31.2 (2С), 54.8 (2С), 113.5 (2С), 120.5 (2С), 121.6 (4С), 129.3 (4С), 138.1 (2С), 143.6 (2С), 148.4 (2С), 151.3 (2С), 158.8 (2С).

Примеры 17-22 [схема 5]. Общий метод синтеза димерных соединений (Iq-v)

К раствору 2,2'-[(оксибис(4,1-фениленокси)]дипиридина VII (0,36 г, 1 ммоль) в 4-метилпентан-2-оне (3 мл) добавляли алкилгалогенид (2,2 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов, затем охлаждали и фильтровали. Осадок промывали 10 мл холодного ацетона и сушили, получая 3,3'-[оксибис(4,1-фениленокси)]бис(1-алкилпиридиния) дигалогенид.

3,3'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-октилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₀Br₂N₂O₃; М=742.6; Белый порошок; Т. пл. 200-202°С; ¹Н NMR (MeOD): 0.84 (т, J=6.5 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.11-1.47 (м, 20Н, 10СН₂), 1.86-2.07 (м, 4Н, 2СН₂), 4.59 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.16 (д, J=8.5 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.25 (д, J=8.5 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.92-8.03 (м, 2Н, 2СН), 8.01 (д, J=8.5 Гц, 2Н, 2СН), 8.68 (д, J=5.1 Гц, 2Н, 2СН), 8.85 (с, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, MeOD: 14.4 (2С), 23.6 (2С), 27.2 (2С), 30.0 (2С), 30.1 (2С), 32.5 (2С), 32.8 (2С), 63.5 (2С), 122.1 (4С), 123.1 (4С), 130.2 (2С), 133.7 (2С), 136.2 (2С), 139.9 (2С), 150.9 (2С), 156.6 (2С), 159.5 (2С).

3,3'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-нонилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₀H₅₄Br₂N₂O₃; М=770.7; Белый порошок; Т. пл. 207-209°С; ¹Н NMR (MeOD): 0.84 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.15-1.42 (м, 24Н, 12СН₂), 1.91-2.05 (м, 4Н, 2СН₂), 4.59 (т, J=7.6 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.15 (д, J=8.5 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.25 (д, J=8.5 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.95-8.03 (м, 2Н, 2СН), 8.08 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН), 8.68 (д, J=5.6 Гц, 2Н, 2СН), 8.84 (с, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, MeOD: 14.4 (2С), 23.7 (2С), 27.1 (2С), 30.1 (2С), 30.2 (2С) 30.4 (2С), 32.5 (2С), 32.9 (2С), 63.4 (2С), 122.0 (4С), 123.1 (4С), 130.2 (2С), 133.6 (2С), 136.2 (2С), 139.9 (2С), 150.9 (2С), 156.6 (2С), 159.5 (2С).

3,3'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-децилпиридиния) дихлорид формулы:

C₄₂H₅₈Cl₂N₂O; М=709.8; Белый порошок; Т. пл. 229-231°С; ¹Н NMR (DMSO-d₆): 0.84 (т, J=6.7 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.21-1.32 (м, 28Н, 14СН₂), 1.83-2.00 (м, 4Н, 2СН₂), 4.64 (т, J=6.6 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.21 (д, J=9.0 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.35 (д, J=9.0 Гц, 4Н, CH_Ar), 8.09-8.22 (м, 4Н, 4СН), 8.94 (д, J=5.4 Гц, 2Н, 2СН), 9.20 (с, 2Н, 2СН); ¹³C NMR, DMSO-d₆: 13.8 (2С), 22.0 (2С), 25.3 (2С), 28.3 (2С), 28.5 (2С), 28.7 (2С), 28.8 (2С), 30.8 (2С), 31.2 (2С), 60.7 (2С), 120.5 (4С), 121.6 (4С), 128.9 (2С), 132.6 (2С), 135.7 (2С), 139.2 (2С), 149.6 (2С), 154.1 (2С), 156.5 (2С).

3,3'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-децилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₂H₅₈Br₂N₂O₃; M=798.8; Белый порошок; Т. пл. 206-208°С; ¹Н NMR (DMSO-d₆): 0.87 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.13-1.41 (м, 28Н, 14СН₂), 1.82-2.03 (м, 4Н, 2СН₂), 4.65 (т, J=7.3 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.23 (д, J=8.8 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.37 (д, J=8.8 Гц, 4Н, CH_Ar), 8.09-8.17 (м, 2Н, 2СН), 8.20 (д, J=8.5 Гц, 2Н, 2СН), 8.94 (д, J=5.1 Гц, 2Н, 2СН), 9.18 (с, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, DMSO-d₆: 13.9 (2С), 22.0 (2С), 25.3 (2С), 28.3 (2С), 28.6 (2С), 28.7 (2С), 28.8 (2С), 30.7 (2С), 31.2 (2С), 60.9 (2С), 120.6 (4С), 121.6 (4С), 128.9 (2С), 132.6 (2С), 135.6 (2С), 139.1 (2С), 149.6 (2С), 154.1 (2С), 156.6 (2С).

3,3'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-децилпиридиния) дийодид формулы:

C₄₂H₅₈I₂N₂O₃; М=892.8; Желтый порошок; Т. пл. 161-163°С; ¹Н NMR (DMSO-d₆): 0.87 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.13-1.41 (м, 28Н, 14СН₂), 1.82-2.03 (м, 4Н, 2СН₂), 4.65 (т, J=7.3 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.23 (д, J=8.8 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.37 (д, J=8.8 Гц, 4Н, CH_Ar), 8.09-8.17 (м, 2Н, 2СН), 8.20 (д, J=8.5 Гц, 2Н, 2СН), 8.94 (д, J=5.1 Гц, 2Н, 2СН), 9.18 (с, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, DMSO-d₆: 13.9 (2С), 22.0 (2С), 25.3 (2С), 28.3 (2С), 28.6 (2С), 28.7 (2С), 28.8 (2С), 30.7 (2С), 31.2 (2С), 60.9 (2С), 120.6 (4С), 121.6 (4С), 128.9 (2С), 132.6 (2С), 135.6 (2С), 139.1 (2С), 149.6 (2С), 154.1 (2С), 156.6 (2С).

3,3'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-ундецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₄H₆₂Br₂N₂O₃; М. м. 826.8; Белый порошок; Т. пл. 216-218°С; ¹Н NMR (MeOD): 0.84 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.15-1.46 (м, 32Н, 16СН₂), 1.94-2.08 (м, 4Н, 2СН₂), 4.59 (т, J=7.6 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.16 (д, J=8.8 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.25 (д, J=8.8 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.95-8.03 (м, 2Н, 2СН), 8.08 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН), 8.68 (д, J=5.1 Гц, 2Н, 2СН), 8.85 (с, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, MeOD: 14.4 (2С), 23.7 (2С), 27.2 (2С), 30.1 (2С), 30.4 (2С), 30.5 (2С), 30.6 (2С), 30.7 (2С), 32.6 (2С), 33.0 (2С), 63.4 (2С), 122.1 (4С), 123.1 (4С), 130.2 (2С), 133.6 (2С), 136.3 (2С), 139.9 (2С), 150.9 (2С), 156.6 (2С), 159.5 (2С).

Примеры 23-26 [схема 6]. Общий метод синтеза димерных соединений (Iw-z)

К раствору 4,4'-[(оксибис(4,1-фениленокси)]дипиридина VIII (0,36 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли алкилбромид (4 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 4,4'-[оксибис(4,1-фениленокси)]бис(1-алкилпиридиния) дибромид.

4,4'-[(оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-октилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₀Br₂N₂O₃; М=742.6; Белый порошок; Т. пл. 214-216°С; ¹H NMR (DMSO-d₆): 0.86 (т, J=6.4 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.27-1.32 (м, 20Н, 10СН₂), 1.79-1.92 (м, 4Н, 2СН₂), 4.53 (т, J=7.2 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.50 (д, J=8.6 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.63 (д, J=7.1 Гц, 4Н, 4СН), 7.93 (д, J=8.6 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 9.01 (д, J=7.1 Гц, 4Н, 4СН); ¹³С NMR, DMSO-d₆: 14.0 (2С), 22.0 (2С), 25.4 (2С), 28.4 (2С), 28.5 (2С), 30.7 (2С), 31.2 (2С), 59.1 (2С), 114.8 (4С), 121.6 (4С), 129.3 (4С), 137.8 (2С), 147.0 (4С), 151.9 (2С), 169.0 (2С).

4,4'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-нонилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₀H₅₄Br₂N₂O₃; M=770.7; Белый порошок; Т. пл. 215-217°С; ¹Н NMR (DMSO-d₆): 0.84 (т, J=6.5 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.19-1.33 (м, 24Н, 12СН₂), 1.79-1.93 (м, 4Н, 2СН₂), 4.49 (т, J=7.3 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺) 7.50 (д, J=8.7 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.63 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН), 7.95 (д, J=8.7 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 8.95 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН); ¹³С NMR, DMSO-d₆: 13.8 (2С), 22.0 (2С), 25.2 (2С), 28.3 (2С), 28.7 (2С), 28.8 (2С), 30.5 (2С), 31.2 (2С), 59.1 (2С), 114.8 (4С), 121.5 (4С), 129.2 (4С), 137.7 (2С), 146.8 (4С), 151.8 (2С), 169.0 (2С).

4,4'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-децилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₂H₅₈Br₂N₂O₃; М=798.8; Белый порошок; Т. пл. 205-207°С; ¹Н NMR (DMSO-d₆): 0.85 (т, J=6.4 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.19-1.35 (м, 28Н, 14СН₂), 1.80-1.92 (м, 4Н, 2СН₂), 4.51 (т, J=7.2 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.49 (д, J=8.6 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.62 (д, J=7.1 Гц, 4Н, 4СН), 7.95 (д, J=8.6 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 8.99 (д, J=7.1 Гц, 4Н, 4СН); ¹³С NMR, DMSO-d₆: 13.9 (2С), 22.0 (2С), 25.3 (2С), 28.0 (2С), 28.3 (2С), 28.6 (2С), 28.8 (2С), 30.7 (2С), 31.2 (2С), 59.1 (2С), 114.7 (4С), 121.5 (4С), 129.2 (4С), 137.7 (2С), 146.9 (4С), 151.8 (2С), 169.0 (2С).

4,4'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-ундецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₄H₆₂Br₂N₂O₃; М. м. 826.8; Белый порошок; Т. пл. 216-218°С; ¹Н NMR (DMSO-d₆): 0.84 (т, J=6.7 Гц, 6Н, 2СН₃), 1.27-1.32 (м, 32Н, 16СН₂), 1.79-1.92 (м, 4Н, 2СН₂), 4.52 (т, J=7.1 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.50 (д, J=8.5 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.63 (д, J=7.0 Гц, 4Н, 4СН), 7.96 (д, J=8.5 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 9.00 (д, J=7.0 Гц, 4Н, 4СН); ¹³С NMR, DMSO-d₆: 13.8 (2С), 22.0 (2С), 25.3 (2С), 28.0 (2С), 28.3 (2С), 28.6 (2С), 28.7 (2С), 28.9 (2С), 30.6 (2С), 31.2 (2С), 59.1 (2С), 114.7 (4С), 121.5 (4С), 129.2 (4С), 137.7 (2С), 146.9 (4С), 151.8 (2С), 169.0 (2С).

Примеры получения исходных материалов.

Исходные материалы, применяемые в представленных выше примерах, включают соединения, полученные с применением стандартных способов из известных материалов. Некоторые из исходных материалов попадают в объем данного изобретения.

Примеры 27-32 показаны только для иллюстрации и не ограничивают способы синтеза этих исходных материалов.

Пример 27 (схема 1).

Способ получения 2,2'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]дипиридина формулы:

В колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 4,4'-дигидрокси-1,1'-дифенил (1.86 г, 10 ммоль), 2-бромпиридин (3.16 г 20 ммоль), фосфат калия (8.48 г 40 моль), йодид меди (1.90 г 10 ммоль), пиколиновую кислоту (0.25 г, 2 ммоль) и диметилсульфоксид (35 мл). Смесь перемешивали при температуре 900С в течение 24 ч. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. К сухому остатку добавляли этилацетат (50 мл) и кипятили при перемешивании 1 ч. Осадок отфильтровывали через бумажный фильтр. Фильтрат упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остаток кристаллизовали из гептана. Получали 2,2'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]дипиридин (2.62 г 7.6 ммоль), выход 77%. C₂₂H₁₆N₂O₂; М=340.4; Белый порошок; Т. пл. 132-134°С; ¹Н NMR (300 МГц, CDCl₃): 6.86-7,07 (м, 4Н, 4СН), 7.23 (д, J=8.5 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.62 (д, J=8.5 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.68-7.77 (м, 2Н, 2СН), 8.21-8.28 (м, 2Н, 2СН); ¹³С NMR, DMSO-d₆: 111.7 (2С), 119.2 (2С), 121.7 (4С), 127.9 (4С), 136.0 (2С), 140.3 (2С), 147.5 (2С), 153.4 (2С), 161.0 (2С); Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z=340 [М⁺].

Пример 28 (схема 2).

Способ получения 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]дипиридина формулы:

В колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 4,4'-дибромо-1,1'-дифенил (3.12 г, 10 ммоль), 3-гидроксипиридин (2.09 г 22 ммоль), карбонат калия (6.07 г 44 ммоль), медь (2.79 г, 44 ммоль) и диметилформамид (50 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. К сухому остатку добавляли этилацетат (50 мл) и кипятили при перемешивании 1 ч. Осадок отфильтровывали через бумажный фильтр. Фильтрат упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остаток кристаллизовали из гептана. Получали 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]дипиридин (2.55 г 7.5 ммоль), выход 75%. C₂₂H₁₆N₂O₂; М=340.4; Белый порошок; Т. пл. 85-87; ¹Н NMR (CDCl₃): 7.11 (д, J=8.4 Гц, 4Н, CH_Ar), 7.26-7.39 (м, 4Н, 4СН), 7.57 (д, J=8.4 Гц, 4Н, CH_Ar), 8.24-8.52 (м, 4Н, 4СН); ¹³С NMR, CDCl₃: 119.3 (4С), 124.2 (2С), 125.5 (2С), 128.5 (4С), 136.3 (2С), 141.5 (2С), 144.5(2С), 153.8 (2С), 155.9 (2С); Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z=340 [М⁺].

Пример 29 (схема 3).

Способ получения 4,4'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]дипиридина формулы:

В колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 4,4'-дигидрокси-1,1'-дифенил (1.86 г, 10 ммоль), 4-хлорпиридин гидрохорид (3,00 г, 20 ммоль), фосфат калия (16.96 г, 80 ммоль), йодид меди (1.90 г, 10 ммоль), пиколиновую кислоту (0.25 г, 2 ммоль) и диметилсульфоксид (35 мл). Смесь перемешивали при температуре 140°С в течение 3 дней. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. К сухому остатку добавляли этилацетат (50 мл) и кипятили при перемешивании 1 ч. Осадок отфильтровывали через бумажный фильтр. Фильтрат упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остаток кристаллизовали из гептана. Получали 4,4'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]дипиридин (2.88 г, 8.5 ммоль), выход 85%. C₂₂H₁₆N₂O₂; М=340.4; Белый порошок; Т. пл. 153-155°С; ¹Н NMR (CDCl₃): 6.85-7.02 (м, 4Н, 4СН), 7.20 (д, J=8.5 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.65 (д, J=8.5 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 8.41-8.73 (м, 4Н, 4СН); ¹³С NMR, DMSO-d₆: 121.0 (4С), 128.6 (4С), 136.4 (4С), 138.3 (2С), 151.6 (4С), 153.2 (2С), 163.7 (2С). Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z=340 [М⁺].

Пример 30 (схема 4).

Способ получения 2,2'-[оксибис(4,1-фениленокси)]дипиридин формулы:

В колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 4,4'-дигидроксидифениловый эфир (2.02 г, 10 ммоль), 2-бромпиридин (3.16 г, 20 ммоль), фосфат калия (8.48 г, 40 ммоль), йодид меди (1.90 г, 10 ммоль), пиколиновую кислоту (0.25 г, 2 ммоль) и диметилсульфоксид (35 мл). Смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 24 ч. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. К сухому остатку добавляли этилацетат (50 мл) и кипятили при перемешивании 1 ч. Осадок отфильтровывали через бумажный фильтр. Фильтрат упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остаток кристаллизовали из гептана. Получали 2,2'-[(оксибис(4,1-фениленокси)]дипиридин (2.38 г, 6.7 ммоль), выход 67%. C₂₂H₁₆N₂O₃; М=356.4; Белый порошок; Т. пл. 102-104°С; ¹H NMR (300 МГц, CDCl₃): 6.90-6.95 (м, 4Н, 4СН), 6.91-7.06 (м, 4Н, 4СН), 7.09 (д, J=9.0 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.14 (д, J=9.0 Гц, 4Н, 4CH_Ar), 7.66-7.74 (м, 4Н, 4СН), 8.19-8.26 (м, 4Н, 4СН); ¹³С NMR (DMSO-d₆): 111.2 (2С), 118.9 (2С), 119.5 (4С), 122.7 (4С), 140.1 (2С), 147.3 (2С), 149.3 (2С), 153.4 (2С), 163.1 (2С). Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z=356 [М⁺].

Пример 31 (схема 5).

Способ получения 3,3'-[оксибис(4,1-фениленокси)]дипиридина формулы:

В колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 4,4'-дибромдифениловый эфир (3.28 г, 10 ммоль), 3-гидроксипиридин (2.09 г, 22 ммоль), карбонат калия (6.07 г, 44 ммоль), медь (2.79 г, 44 ммоль) и диметилформамид (50 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. К сухому остатку добавляли этилацетат (50 мл) и кипятили при перемешивании 1 ч. Осадок отфильтровывали через бумажный фильтр. Фильтрат упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остаток кристаллизовали из гептана. Получали 3,3'-[(оксибис(4,1-фениленокси)]дипиридин (2.74 г, 7.7 ммоль), выход 77%. C₂₂H₁₆N₂O₃; М=356.4; Белый порошок; Т. пл. 68-70°С; ¹Н NMR (CDCl₃): 7.01-7.08 (м, 8Н, CH_Ar), 7.26-7.31 (м, 4Н, CH_Ar), 8.35-8.44 (м, 4Н, 4СН); ¹³С NMR, CDCl₃: 120.0 (4С), 120.5 (4С), 123.9 (2С), 124.5 (2С), 140.8 (2С), 144.0 (2С), 151.5 (2С), 153.6 (2С), 154.2 (2С); Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z=356 [М⁺].

Пример 32 (схема 6).

Способ получения 4,4'-[оксибис(4,1-фениленокси)]дипиридина формулы:

В колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 4,4'-дигидроксидифениловый эфир (2.02 г, 10 ммоль), 4-хлорпиридин гидрохорид (3.00 г, 20 ммоль), фосфат калия (16.96 г, 80 ммоль), йодид меди (1.90 г, 10 моль), пиколиновую кислоту (0.25 г, 2 ммоль) и диметилсульфоксид (35 мл).

Смесь перемешивали при температуре 140°С в течение 5 дней. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. К сухому остатку добавляли этилацетат (50 мл) и кипятили при перемешивании 1 ч. Осадок отфильтровывали через бумажный фильтр. Остаток кристаллизовали из гептана. Фильтрат упаривали в вакууме водоструйного насоса. Получали 4,4'-[(оксибис(4,1-фениленокси)]дипиридин (3,13 г, 8.8 ммоль), выход 88%. C₂₂H₁₆N₂O₃; М=356.4; Белый порошок; Т. пл. 112-114°С; ¹Н NMR (CDCl₃): 6.85 (м, 4Н, 4СН), 7.08-7.12 (м, 8Н, 8CH_Ar), 8.44-8.53 (м, 4Н, 4СН); ¹³С NMR (CDCl₃): 112.0 (4С), 120.3 (4С), 122.3 (4С), 149.6 (2С), 151.5 (4С), 154.5 (2С), 164.9 (2С). Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z=356 [М⁺].

Примеры 33-36.

Новые соединения общей формулы I обладают полезным антибактериальным и противогрибковым действием и эффективны против грамположительных и грамотрицательных бактерий и нескольких видов грибов. Таким образом, данные соединения действительно являются биоцидными агентами широкого спектра действия. Более того, эти соединения обладают низкой токсичностью. Тестируемыми бактериальными штаммами (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa), применяемыми в примерах ниже, являются наиболее резистентные формы бактерий. Резистентность указанных бактерий к дезинфицирующим средствам или антисептической обработке является наивысшей среди большого количества различных классов простейших. Действие химического средства против указанных бактерий является критерием биоцидного действия химического средства в тесте. Например, если бактерии Escherichia coli эффективно гибнут после биоцидной обработки, другие представители класса Е. coli будут погибать также, или даже более эффективно от того же биоцидного средства.

Соединение хлорида бензалкония (ХБА) часто применяют в качестве ссылки для количественного сравнения различных антисептиков и дезинфицирующих средств [патент США 7612097 (2009)]. Таким образом, представленные ниже тесты даны в сравнении с ХБА для демонстрации высокой биоцидной эффективности новых соединений при тестировании, а также их низкой токсичности.

Результаты токсичности для сравнительного теста для типовых димерных четвертичных солей пиридиния, полученных согласно общей формуле I и коммерчески доступного хлорида бензалкония (ХБА), бисчетвертичных аммониевых солей: 1,4-бис-(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромид (тип С), известной как "Hygenia" (от Tama Kagaku Kogyo Со, Ltd.), "Октенидина дигидрохлорид" (от Dishman Group, тип А), а также ближайшего аналога - дибромида 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) (тип С).

Биологическое тестирование

Биоцидную эффективность образцов новых соединений общей формулы I, полученных согласно рекомендациям института клинических и лабораторных стандартов CLSI (Clinical and Laboratory Standartds Institute), определяют по минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и цитотоксичности в отношении эмбриональные клеток почек человека, а также теста на гемолиз (разрушение клеток эритроцитов крови человека). Материалы и методы

Тестирование биоцидного действия новых соединений общей формулы I проводят согласно обычному методу разведения в жидкой питательной среде. Тестируемые соединения: Ib (получено согласно примеру 2), Ie (получено согласно примеру 5), If (получено согласно примеру 6), Ig (получено согласно примеру 7), Ih (получено согласно примеру 8), Ik (получено согласно примеру 11), Ip (получено согласно примеру 16), 1 г (получено согласно примеру 18), Is (получено согласно примеру 19), It (получено согласно примеру 20), Iu (получено согласно примеру 21) и Iy (получено согласно примеру 25)

Ссылочные соединения: хлорид бензалкония (ХБА), бис-четвертичные аммониевые соли: 1,4-бис(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромид (Бис-ЧАС-1), ближайший структурный аналог дибромид 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) (Бис-ЧАС-2) и «Октенидина дигидрохлорид» (Бис-ЧАС-3).

Стандартные тестируемые микроорганизмы:

Бактерии:

- Staphylococcus aureus АТСС 43300,

- Escherichia coli АТСС 25922,

- Klebsiella pneumoniae АТСС 700603,

- Acinetobacter baumannii АТСС 19606

- Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853

МИК тест:

Тестируемые образцы готовят в смеси ДМСО и воды до конечной концентрации тестирования 32 мкг/мл и серийно разбавляют стерилизованной водой вдвое 7 раз, получая концентрации образцов 16, 8, 4, 2, 1, 0.5 и 0.25 мкг/мл. Конечная концентрация ДМСО не превышает 0.5%. Образец каждой концентрации помещают в 384-луночный планшет Corning 3640. Все бактерии культивировали в бульоне Мюллера-Хинтона (Cation-adjusted Mueller Hinton broth, CAMHB) при 37°C в течение 12 часов. Затем образец каждой культуры разбавляли в 40 раз физиологическим раствором и инкубировали при 37°С в течение 1,5-3 ч, получая 5×10⁵ КОЕ/мл. Все образцы в планшете инкубировали при 37°С в течение 18 ч без встряхивания. Ингибирование роста бактерий определяли измерением оптической плотности при 600 нм (OD600). МИК определяли как самую низкую концентрацию, при которой рост бактерий был полностью подавлен.

Пример 33.

Тестирование бактериостатического действия описанных выше новых соединений (Ib, Ie, If, Ig, Ih, Ik, Ip, Ir, Is, It, Iu, Iy) против различных бактерий.

С применением хлорида бензалкония (ХБА), 1,4-бис-(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромида (Бис-ЧАС-1) и ближайшего структурного аналога - дибромида 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) (Бис-ЧАС-2) в качестве ссылочных соединений определяют минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Результаты представлены в таблице 1.

Заключение: соединения Ib, Ie, If, Ig, Ih, Ik, Ip, Ir, Is, It, Iu, Iy в сравнении со ссылочными соединениями - ХБА, Бис-ЧАС-1 и ближайшего структурного аналога - Бис-ЧАС-2 демонстрируют сравнимое или более высокое бактериостатическое действие против всех тестируемых штаммов бактерий.

Пример 34

Тестирование противогрибкового действия описанных выше соединений в соответствии с данным изобретением (Ib, Ie, If, Ig, Ih, Ik, Ip, Ir, Is, It, Iu, Iy) против грибов Candida albicans и Cryptococcus neoformans.

Ib (получено согласно примеру 2), Ie (получено согласно примеру 5), If (получено согласно примеру 6), Ig (получено согласно примеру 7), Ih (получено согласно примеру 8), Ik (получено согласно примеру 11), Ip (получено согласно примеру 16), Ir (получено согласно примеру 18), Is (получено согласно примеру 19), It (получено согласно примеру 20), Iu (получено согласно примеру 21) и Iy (получено согласно примеру 25).

Ссылочные соединения: хлорид бензалкония (ХБА), бис-четвертичные аммониевые соли: 1,4-бис(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромид (Бис-ЧАС-1) и ближайший структурный аналог - дибромид 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) (Бис-ЧАС-2).

Тестируемые грибы:

- Candida albicans АТСС 90028

- Cryptococcus neoformans АТСС 208821

Метод тестирования:

Штаммы грибов культивировали в течение 3 дней на агаре дрожжевого экстракта пептон-декстрозы (Yeast Extract-Peptone Dextrose, YPD) при 30°C. Суспензия дрожжей от 1×10⁶ до 5×10⁶ КОЕ/мл (как определено OD530) готовилась из пяти колоний. Затем суспензию разбавляли и добавляли в лунку к каждому тестируемому соединению. Конечная клеточная плотность грибов 2.5×10³ КОЕ/мл, общий объем 50 мкл. Все образцы инкубировали при 35°С в течение 36 ч без встряхивания.

Ингибирование роста С. albicans определяли измерением поглощения при 630 нм (OD600), в то время как ингибирование роста С. neoformans определяли, измеряя разницу в оптической плотности от 600 до 570 нм (OD 600-570) после добавления резазурина (0,001% конечная концентрация) и инкубации при 35°С в течение 2 часов. МИК определяли как самую низкую концентрацию, при которой рост бактерий был полностью подавлен.

Заключение: соединения Ib, Ie, If, Ig, Ih, Ik, Ip, Ir, Is, It, Iu, Iy в сравнении со ссылочными соединениями - ХБА, Бис-ЧАС-1 и ближайшего структурного аналога - Бис-ЧАС-2 демонстрируют демонстрируют сравнимое или более высокое бактериостатическое действие против всех тестируемых грибов.

Пример 35

Тестирование цитотоксичности описанных выше новых соединений Ib, Ie, If, Ig, Ih, Ik, Ip, Ir, Is, It, Iu, Iy на эмбриональных клетках почек человека. Ссылочные соединения: бисчетвертичные аммониевые соли: 1,4-бис(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромид (Бис-ЧАС-1), ближайший структурный аналог - дибромид 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) (Бис-ЧАС-2), "Октенидин дигидрохлорид" (Бис-ЧАС-3). Клетки HEK293: эмбриональные клетки почек человека.

Среда для выращивания: модифицированная среда Дульбекко DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки FBS (Foetal Bovine Serum).

Клетки HEK293 подсчитывали вручную с помощью гемоцитометра Нейбауэра и затем высевали в 384-луночные планшеты, содержащие тестируемые соединения в среде, получая плотность 5000 клеток/лунка и объемом раствора 50 мкл. HEK293 клетки инкубировали вместе с соединениями в течение 20 ч при 37°С в 5% CO₂. Затем добавляли 5 мкл 25 мкг/мл резазурина (конечная концентрация 2,3 мкг/мл) и дополнительно инкубируют в течение еще 3 ч при 37°С в 5% CO₂.

Оптическую плотность каждой лунки затем измеряют с применением автоматизированного планшетного ридера (Tecan M1000 Pro) при длине волны 560 нм. Цитотоксичность (или жизнеспособность клеток) выражают как процент от контроля (обработанного очищенной водой).

С применением 1,4-бис-(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромида (Бис-ЧАС-1), ближайшего структурного аналога - дибромида 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) (Бис-ЧАС-2) и "Октенидин дигидрохлорид" (Бис-ЧАС-3) в качестве ссылочных соединений определяют данные цитотоксичности. Результаты представлены в таблице 3.

Заключение: соединения Ib, Ie, If, Ig, Ih, Ik, Ip, Ir, Is, Iu, Iy обладают значительно меньшей токсичностью по сравнению с контрольными соединениями - димерными пиридиниевыми солями: Бис-ЧАС-1, ближайшим структурным аналогом Бис-ЧАС-2 и "Октенидин дигидрохлоридом" Бис-ЧАС-3.

Пример 36

Тестирование цитотоксичности описанных выше новых соединений Ib, Ie, If, Ig, Ih, Ik, Ip, Ir, Is, It, Iu, Iy на эритроцитах человека (гемолиз).

Ссылочные соединения: бис-четвертичные аммониевые соли: 1,4-бис(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромид (Бис-ЧАС-1), ближайший структурный аналог - дибромид 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) (Бис-ЧАС-2) и "Октенидин дигидрохлорид" (Бис-ЧАС-3). Клетки RBC (Human red blood cells): эритроциты человека.

Цельную кровь человека трижды промывали 3 объемами 0,9% NaCl, а затем ресуспендировали в такой же концентрации до 5×10⁷ клеток/мл. Промытые клетки (50 мкл) засевали в лунки 384-луночного планшета, содержащие тестируемые образцы. После 10 минутного встряхивания растворы инкубировали в течение 1 ч при 37°С. После инкубации образцы центрифугировали при 1000 g в течение 10 минут для осаждения клеток и дебриса. Пробу 25 мкл супернатанта переносят на 384-луночный планшет для количественного анализа.

Гемолиз определяли путем измерения поглощения супернатанта при 405 мм (OD405). Абсорбцию измеряли с использованием планшет-ридера Tecan М1000 Pro. НС10 и НС50 (концентрация при гемолизе 10% и 50% соответственно) были рассчитаны путем подбора кривой зависимости значений ингибирования от log (концентрации) с использованием сигмоидальной функции концентрация-отклик.

С применением, 1,4-бис-(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромида (Бис-ЧАС-1), ближайшего структурного аналога - дибромида 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) (Бис-ЧАС-2) и "Октенидин дигидрохлорида" (Бис-ЧАС-3) в качестве ссылочных соединений определяют данные гемолиза. Результаты представлены в таблице 4.

Заключение: все протестированные соединения (Ib, Ie, If, Ig, Ih, Ik, Ip, Ir, Is, It, Iu, Iy) обладают значительно меньшей токсичностью при действии на эритроциты человека по сравнению с контрольными соединениями - димерными пиридиниевыми солями: Бис-ЧАС-1, ближайшим структурным аналогом Бис-ЧАС-2 и "Октенидин дигидрохлоридом" Бис-ЧАС-3.

Основываясь на представленных выше результатах можно сделать заключение, что множество соединений формулы (I) демонстрируют высокое антибактериальное и противогрибковое действие в сочетании с низкой цитотоксичностью по сравнению с контрольными соединениями - хлоридом бензалкония (ХБА), димерными пиридиниевыми солями: Бис-ЧАС-1, ближайшим структурным аналогом Бис-ЧАС-2 и "Октенидин дигидрохлоридом" Бис-ЧАС-3 - и могут применяться в качестве эффективных бактерицидных ингредиентов в дезинфицирующих средствах или антисептических композициях, которые обладают низкой токсичностью. Хотя данное изобретение описано подробно со ссылкой на конкретные предпочтительные варианты, специалист в области техники, к которой принадлежит данное изобретение, поймет, что различные модификации и улучшения могут быть сделаны, не выходя за суть и объем представленной формулы изобретения.

Техническим результатом данного изобретения является создание нового типа димерных четвертичных солей пиридиния общей формулы I, обладающих сравнимой или более высокой биоцидной активностью и низкой клеточной токсичностью одновременно по сравнению с прототипом, пригодных для получения антисептических или дезинфицирующих средств, а также разработка способа их получения.

1. Димерные четвертичные соли пиридиния общей формулы:

2. Соединения по п. 1, обладающие биоцидным действием.

3. Применение соединения по пп. 1, 2 в качестве активного биоцидного ингредиента для получения антисептических и дезинфицирующих средств.

4. Способ получения соединения по пп. 1, 2, заключающийся в том, что соответствующие дипиридильные производные общей формулы:

Изобретение относится к способу получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, представленной следующей формулой [I]: .Способ включает: (a) реакцию 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина, представленного следующей формулой [II]: , в водном растворе аммиака с получением реакционного раствора, содержащего 2-амино-6-метилникотинамид, представленный следующей формулой [III]: ; и (b) удаление аммиака из реакционного раствора, и последующую реакцию 2-амино-6-метилникотинамида, представленного формулой [III], с основанием с получением 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, представленной формулой [I].

Способ получения 2-трифторметилизоникотиновой кислоты и ее эфиров // 2654486

Изобретение относится к новому способу получения 2-трифторметилизоникотиновой кислоты и ее эфиров формулы I где R1 представляет собой водород или C1-6-алкил, согласно которому осуществляют превращение производного 2-трифторметилпиридина формулы II где X представляет собой галоген или -OSO2CY3, где Y представляет собой галоген, с монооксидом углерода (СО) в присутствии реагента R1OH, в присутствии палладиевого комплексного катализатора, выбранного из хлорида палладия (II) с лигандом 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценом (DPPF).

Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов // 2653855

Изобретение относится к способу получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколината формулы I, включающему стадии а) контактирования трифторуксусной кислоты с п-метоксианилином в присутствии триарилфосфина и триалкиламинового основания в растворителе четыреххлористый углерод для образования ацетимидоилхлорида формулы А; b) контактирования ацетимидоилхлорида формулы А с 3,3-диалкоксипроп-1-ином формулы В в присутствии иодида меди(I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе для получения (имино)пент-2-индиалкилацеталя формулы С; с) циклизации (имино)пент-2-индиалкилацеталя формулы С с амином R1-CH2-NH2 в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре приблизительно от комнатной до приблизительно 100°С для образования 4-(4-метоксифенил)амино-5-фтор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы Е; d) хлорирования 4-(4-метоксифенил)амино-5-фтор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы Е посредством 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона формулы F в полярном растворителе для получения защищенного 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы G; е) удаления защиты и гидролиза защищенного 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы G с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе для получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколинальдегида формулы Н; f) окисления 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколинальдегида формулы Н хлоритом щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и акцептора гипохлористой кислоты в водном спиртовом растворителе для получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенной)пиколиновой кислоты формулы J и g) этерификации 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенной)пиколиновой кислоты формулы J соединением формулы R2X, в которой Х представляет собой ОН, Cl, Br или I, для получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколината формулы I.

Способ получения производных бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты // 2635659

Изобретение относится к способу получения производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты формулы с высоким выходом и высокой степенью чистоты.

Способ получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов // 2632203

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I): или его соли, где W представляет собой Cl, Br или I; R представляет собой фенил, замещенный 0-5 заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-С4алкокси;и R1 представляет собой С1-С12алкил или незамещенный или замещенный С7-С11арилалкил; включающему:(а) фторирование соединения формулы (II): где А6 представляет собой галоген или R;источником фторидного иона с получением соединения формулы (III): где В6 представляет собой F или R; и преобразование соединения формулы (III) в соединение формулы (IV): (b) галогенирование соединения формулы (IV) источником галогена с получением соединения формулы (V): и(с) конденсацию соединения формулы (VI): где X представляет собой Cl, Br или I; А2 представляет собой водород или R1; А3 представляет собой водород или W; А4 представляет собой Cl, F, NH2, NHCOCH3 или защищенную аминогруппу; А5 представляет собой F или Cl; с соединением формулы (VII): , где Met представляет собой Zn-галогенид, Zn-R, три(С1-С4алкил)олово, медь или В(OR2)(OR3), где каждый R2 и R3 независимо представляет собой водород, С1-С4алкил или взятые вместе образуют этиленовую или пропиленовую группу; в присутствии катализатора на основе переходного металла с получением соединения формулы (VIII): где преобразование (с) можно осуществлять перед, между или после преобразований (а) и (b).

Фторпиколиноилфториды и способы их получения // 2627659

Изобретение относится к соединениям формулы I: ,в которой R выбран из группы, состоящей из галогена; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; алкокси и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси; m представляет собой 0, 1, 2 или 3 и n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; в которой сумма m и n представляет собой от 1 до 4, и способам их получения.

Способы получения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2 фтор-3- замещенной фенилбороновой кислоты и способы их применения // 2625800

Изобретение относится к способу получения сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты. Способ включает приведение 1-хлор-3-фтор-2-метоксибензола в контакт с алкиллитием с получением литированного 1-хлор-3-фтор-2-метоксибензола, приведение литированного 1-хлор-3-фтор-2-метоксибензола в контакт с электрофильным производным бороновой кислоты с получением 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната, взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната с водным основанием с получением (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксибората, взаимодействие (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксибората с кислотой с получением 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты и взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты с 2,3-диметил-2,3-бутандиолом.

Способы получения метил 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата // 2616621

Изобретение относится к способу получения метил 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата, включающему добавление метилизобутилкетона к водному раствору, содержащему 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту, с получением органической фазы, содержащей 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту, и водной фазы; отделение органической фазы, содержащей 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту, от водной фазы; взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты с метил 4-(ацетиламино)-3,6-дихлорпиридин-2-карбоксилатом в метилизобутилкетоне с получением метил 4-(ацетиламино)-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата; и деацетилирование метил 4-(ацетиламино)-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата с получением метил 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата.

Способ получения [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, сложных эфиров и амидов // 2602083

Изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой: , где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил; L представляет собой связывающую группу формулы: , где R7a и R7b представляют собой водород; R8 представляет собой водород; и индекс n равен 1; или его фармацевтически приемлемой соли, включающий: А) взаимодействие борной кислоты или ее сложного эфира, представленной формулой: , где Y представляет собой OR20, R20 представляет собой водород, с 3,5-дигалоген-2-цианопиридином, представленным формулой: , каждый Z независимо представляет собой хлор или бром, в присутствии катализатора, с образованием необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-галоген-2-цианопиридина, представленного формулой: ; В) взаимодействие необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-галоген-2-цианопиридина, полученного на стадии (А), с алкоксид анионом, имеющим формулу: где R2 представляет собой C1-C6алкил, с образованием 5 необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-алкокси-2-цианопиридина, представленного формулой: ; С) взаимодействие необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-алкокси-2-цианопиридина, полученного на стадии (В), с кислотой с образованием необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, представленного формулой: ; D) взаимодействие необязательно замещенного в положении 5 фенил-3-гидрокси-2-карбоксипиридина, полученного на стадии (С), с аминокислотой, представленной формулой: где X представляет собой -OR3; R3 представляет собой C1-C6алкил; и Е) гидролиз соединения, полученного на стадии D). Изобретение также относится к способу получения соединения, представленного формулой: Технический результат: получение [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, их сложных эфиров и амидов новым упрощённым способом.

Способ получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенных)пиколинатов // 2545021

Изобретение относится к способу получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенного)пиколината формулы I где R представляет собой (C1-C4)алкил, циклопропил, (C2-C4)алкенил или фенил, содержащий от 1 до 4 заместителей, в качестве которых независимо выбирают галоген, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галогеналкил, (C1-C4)алкокси или (C1-C4)галогеналкокси; R1 представляет собой (C1-C12)алкил или незамещенный или замещенный (C7-C11)арилалкил; который включает следующие стадии: a) фторирование 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила источником фторид-ионов, b) аминирование 3-хлор-4,5,6-трифтор-2-пиколинонитрила аммиаком, c) замещение фторзаместителя в положении 6 4-амино-3-хлор-5,6-дифторпиколинонитрила с помощью бромоводорода (HBr), хлороводорода (HCl) или йодоводорода (HI) и гидролиз нитрила, d) этерификацию 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-галогенпиколинамида сильной кислотой и спиртом (R1OH) и e) сочетание 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-галогенпиколината формулы E с арил-, алкил- или алкенилметаллоорганическим соединением.

Производные 5,6-бисарил-2-пиридинкарбоксамидов, способ их получения и их применение в терапии в качестве антагонистов рецепторов уротензина ii // 2497808

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой: Х и Y обозначают независимо один от другого атом азота или звено -CR4-, в котором R4 обозначает атом водорода; А обозначает арильную или гетероарильную группу, причем указанные арильная и гетероарильная группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, (С1-С4)алкильной группы, (С3-С5)циклоалкильной группы, (С1-С4)алкоксигруппы, необязательно замещенной (С1-С4)алкоксигруппой, галогеналкильной группой, галогеналкоксигруппой; W обозначает атом галогена; Z обозначает (С1-С4)алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и (С1-С4)алкильной группы; В обозначает группу -NR4R5, где R4 и R5 обозначают независимо один от другого (С1-С4)алкильную группу; R1 и R2 обозначают: либо R1 обозначает атом водорода и R2 обозначает (С1-С4)алкильную группу, либо R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, моно- или полициклическую систему, выбранную из: (С3-С8)циклоалкильной группы, бициклической мостиковой группы или тетрациклической мостиковой группы, причем указанная система может быть замещена одной или несколькими гидроксильными группами; R3 обозначает либо группу C(O)R5, в которой R5 обозначает (С1-С4)алкоксигруппу, необязательно замещенную (С1-С4)алкоксигруппой, или группу NR6R7, в которой R6 и R7 независимо один от другого обозначают атом водорода, (С1-С4)алкильную группу, (С3-С5)циклоалкильную группу, (С1-С4)алкилсульфонильную группу, галогеналкильную группу, либо группу -CH2XRS, в которой: - Х обозначает атом кислорода и R8 обозначает атом водорода или (С1-С4)алкильную группу, либо нитрильную группу (CN); р обозначает целое число, равное 0 или 1; причем арильная группа представляет собой ароматическую моноциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов углерода, причем этот цикл может быть слит с частично насыщенной гетероциклической группой, содержащей 5 или 6 атомов, включая один или два гетероатома, таких как атом кислорода; причем гетероарильная группа представляет собой ароматическую циклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов, включая один или два гетероатома, таких как атом азота; в форме основания или аддитивной соли с кислотой или основанием, а также к их энантиомерам и диастереоизомерам, в том числе к их рацемическим смесям.

4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота, проявляющая ноотропную активность, и способ ее получения // 2436772

Изобретение относится к области медицины и органической химии и касается нового биологически активного химического соединения, конкретно 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты формулы (I) проявляющей ноотропную активность.

Новые пиперазины в качестве антималярийных агентов // 2423358

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из соединений пиперазина формулы I: где Х означает -СН2- или связь; n означает целое число 1; R1 означает алкил; циклоалкил; гидроксиэтил; бензо[1,3]диоксолил; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, алкокси, -CF3 или алкилкарбонилом; или фенил, который ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из алкила и галоида; пиридил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом или -CF3; фуранил, который может быть монозамещен метилом, гидроксиметилом или бромом, или фуранил, который дизамещен алкилом; тиенил, который может быть монозамещен метилом или хлором; пиримидинил; изохинолинил; бензгидрил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; или тиазолил; или Х означает -С(=O)- и R1 означает водород; R2 означает индолил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, гидрокси или циано, или фенил, который дизамещен галоидом; пиридил; бензотиенил; тиазолил или тиенил; R3 означает индолил, пиридил, который может быть монозамещен алкокси, алкоксиалкокси, NR31R32, морфолином, пиперидином, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, пиридилом или фенилом; или фенил, который монозамещен фенилом, пиридилом, алкилом, алкокси, диалкиламино, морфолином, N-бензил-N-алкиламино, (диалкиламино)алкокси, фенилалкокси или тетрагидроизохинолинилом; или R3 означает группу: где Z означает фенил или пиридил; R 31 означает 2-С1-С5алкоксиэтил, фенил, пиридил, фенилалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил или фенилкарбонил; R32 означает водород или метил; R35 означает алкил, алкилкарбонил, фенил, пиридил или пиримидинил; и R4 означает фенил-СН=СН-, где фенил может быть моно-, ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из галоида, алкила, алкокси и -CF3; или фенил-СН2-СН2, где фенил дизамещен -CF 3; и к их оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастеромерных рацематов и мезоформы, также как соли таких соединений.

Соединения и их применение для снижения активности гормон-чувствительной липазы // 2317981

Изобретение относится к соединениям, ингибирующим гормон-чувствительную липазу, представленным общей формулой (XXXXIVa-b) где R1ap и R 2ap независимо выбраны из C1-6алкила, арила, где каждый из C1-6алкила, арила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6 алкила при условии, что если R1ap и R 2ap являются одинаковыми, то они не являются метилом или этилом; и где между заместителями R1ap и R2ap может, но необязательно, присутствовать ковалентная связь; и где R5ap, R 6ap и R7ap независимо выбраны из водорода и F; и R4ap выбран из водорода, сульфанила, галогена, амино, нитро, C1-6 алкила, гетероарила, С3-8гетероциклила, где каждый из сульфанила, амино, C1-6алкила, гетероарила, С3-8гетероциклила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, галогена, C 1-6алкила, арила, гетероарила, где каждый из C 1-6алкила, арила, гетероарила, может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, амино, C1-6алкила, С 3-8гетероциклила, где каждый из амино, C 1-6алкила, С3-8гетероциклила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, C1-6алкила, где C1-6алкил может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, при условии, что R4ap не является метилом; к фармацевтической композиции, а также к применению данных соединений в целях получения лекарственного средства для ингибирования липолитической активности гормон-чувствительной липазы.

1, 2, 4-триазольное производное, способы его получения, фармацевтическая композиция, промежуточное соединение и способ его получения // 2288223

Активаторы изоиндолин-1-он-глюкокиназы // 2249590

Изобретение относится к новым активаторам изоиндолин-1-он-глюкокиназы формулы 1 гдеА означает незамещенный фенил или фенил, одно- или двузамещенный галогеном или однозамещенный группой (низш.)алкилсульфонил, нитро;R1 означает С3-C9 циклоалкил;R2 означает незамещенный или однозамещенный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, связанный через атом углерода в цикле с указанной аминогруппой, причем пяти- или шестичленный гетероароматический цикл содержит от 1 или 2 гетероатома, выбранных из ряда сера, кислород или азот, один из которых является атомом азота, соседним с атомом углерода, связанным с аминогруппой, причем цикл является моноциклическим или конденсированным с фенилом по двум атомам углерода в цикле, указанный однозамещенный гетероароматический цикл является однозамещенным по атому углерода в цикле, который не является соседним с указанным атомом углерода, связанным с аминогруппой, а заместитель выбран из галогена или группы (низш.)алкил;* означает ассиметричный атом углерода в конкретном соединении, или его фармацевтически приемлемые соли, или N-оксиды.

Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли // 2145959

Способ получения азетидинового производного или его фармацевтически приемлемой соли // 2048469

Изобретение относится к новым сериям тетрациклических соединений, обладающих двумя или тремя атомами азота, включенными в кольцо, которые обладают значительной антиаллергической и антиастматической активностями, содержит методики и композиции их использования, также как и технологии их получения.

Производные амина или их соли и инсектицидная композиция на их основе // 2038352

Изобретение относится к новым аминовым производным, процессам их получения и инсектицидам, содержащим в качестве селективных соединений указанные производные. .

Пиридил- или пиримидилсодержащие производные пиперазина или 1,4-диазациклогептана или их фармакологически активные кислотно-аддитивные соли, обладающие психотропным действием // 2021269

Изобретение относится к новым биологически активным пиридил- или пиримидилсодержащим производным пиперазина или 1,4-диазациклогептана, или их фармакологически активных кислотно-аддитивных солей, обладающих психотропным действием.

Способ лимфатической терапии при пиелонефритах у собак // 2689163

Изобретение относится к ветеринарии и представляет собой способ лимфатической терапии собак с пиелонефритами, отличающийся тем, что животному каждые 48 часов в подкожную клетчатку, окружающую наружный паховый лимфоузел, поочередно, с интервалом 15 минут, вводят 500 ME лонгидазы, растворенной в 1 мл 0,5% раствора новокаина, и суточную дозу антибиотика, подобранного исходя из чувствительности микрофлоры, а затем выполняют лимфостимулирующую инъекцию в толщу межостистой связки позвоночника на уровне L-III-L-IV свежеприготовленной лекарственной смеси, состоящей из 1000 МЕ лонгидазы и 2 мл 0,5% раствора новокаина.