Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf



Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf

Владельцы патента RU 2689777:

ЮСБ БАЙОФАРМА СПРЛ (BE)

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему свойством ингибитора активности TNFα, к фармацевтической композиции, содержащей предлагаемые соединения, к применению предлагаемых соединений и к способу лечения и/или предупреждения нарушений. В формуле I заместители R1-R4, R5a, R5b, R6, X, Z такие, как указаны в формуле изобретения. 7 н. и 16 з.п. ф-лы, 241 пр.

 

Настоящее изобретение относится к классу конденсированных трициклических производных бензимидазола и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к фармакологически активным замещенным конденсированным производным бензимидазола. В частности, настоящее изобретение относится к дигидро-1H-имидазо[1,2-а]бензимидазолу, дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазолу, дигидро-1H-пиразино[1,2-а]бензимидазолу, дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-а]бензимидазолу и дигидротиазоло[3,4-а]бензимидазолу.

Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала TNFα и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических нарушений, офтальмологических нарушений и онкологических нарушений.

TNFα является прототипическим представителем надсемейства белков фактора некроза опухоли (TNF), которые обладают общей основной функцией, регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства TNF, является образование тримерных комплексов, которые связываются с конкретными рецепторами надсемейства TNF и активируют их. Например, TNFα существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как TNFR1 и TNFR2, в разные функциональные конечные точки.

В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие модулирование активности TNFα. Все они утверждены к применению для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования связывания TNFα человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы TNFα включают антитела к TNFα и растворимые белки слияния рецептора TNFα. Примеры имеющихся в продаже антител к TNFα включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира®) и голимумаб (симпони®), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде®), и пэгилированные фрагменты Fab', такие как цертолизумабпегол (цимзия®). Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора TNFα является этанерцепт (энбрел®).

Представители надсемейства TNF, включая сам TNFα, участвуют в различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих важное значение в медицине (см., например, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; и F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).

Поэтому соединения, предлагаемые настоящем изобретении, являющиеся активными модуляторами активности TNFα человека, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения; и онкологические нарушения.

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.

В находящихся одновременно на рассмотрении заявках на международные патенты WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.), WO 2014/009295 (опубликована 16 января 2014 г.) и WO 2014/009296 (также опубликована 16 января 2014 г.) описаны конденсированные производные имидазола, которые являются модуляторами активности TNFα человека.

Однако ни в одном документе предшествующего уровня техники, имеющемся в настоящее время, не раскрыт и не предложен именно такой структурный класс конденсированных производных бензимидазола, как предлагаемый в настоящем изобретении.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα при исследовании с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного в настоящем изобретении. В действительности, при исследовании с помощью этого, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значением IC50, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC50 характеризует более активное соединение).

Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность TNFα в имеющихся в продаже полученных из HEK-293 клетках репортерной линии, известной как HEK-Blue™ CD40L. Клетки этой линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими SEAP (секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотором IFNβ, слитым с 5 связывающими центрами NF-κB. Секреция SEAP этими клетками с помощью TNFα стимулируется зависимым от концентрации образом. По данным биологического исследования HEK-293, также называющегося в настоящем изобретении исследованием репортерного гена, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IC50, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (как и выше, специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC50 характеризует более активное соединение).

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу:

в которой

n обозначает целое число, равное 0 или 1;

X и Z независимо обозначают ковалентную связь; или гетероатом; или карбонил, или S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(N-Rd), -NC(O)-Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd или -N(Rd); или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь;

Y обозначает C3-C7-циклоалкил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

R1 и R2 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, -SO2NRbRc, или -S(O)(N-Rd)Ra; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, С37-циклоалкил, С47-циклоалкенил, С37-циклоалкил(С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкил(С16)-алкил, С37-гетероциклоалкенил, С49-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, (С37)гетероциклоалкил(С16)алкиларил-, гетероарил(С37)гетероциклоалкил-, (С37)циклоалкилгетероарил-, (С37)-циклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С47)циклоалкенилгетероарил-, (С49)-бициклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкилгетероарил-, (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкенил-гетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

R3 и R4 независимо обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу; или -ORa, -SRa, -SORa или -SO2Ra; или C1-C6-алкил, необязательно содержащий один или более заместителей.

R5a и R5b независимо обозначают водород, гидроксигруппу, галоген, трифторметил или цианогруппу; или -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd)Ra, -S(O)2(N-Rd), -ORd, -C(O)-ORd, или -O(CO)-Rd-; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или R5a и R5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил, тиокарбонил или -C=N-OH; и

R6 обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, трифторметил или цианогруппу; или -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd)Ra, -S(O)2(N-Rd), -ORd, -C(O)-ORd, или -O(CO)-Rd-; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или R6 и Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С37-циклоалкил или C3-C7-гетероциклоалкил, которые необязательно могут содержать один или более заместителей; и

Ra обозначает C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил или гетероарил(С16)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

Rb и Rc независимо обозначают водород или трифторметил; или С16-алкил, С37-циклоалкил, С37-циклоалкил(С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкил(С16)алкил, гетероарил или гетероарил(С16)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или

Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил, гомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил или (диоксо)тиазинан-4-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

Rd обозначает водород; или C1-C6-алкил, С37-циклоалкил, арил, С37-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и

Re обозначает C1-C6-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения в терапии.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенному для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα.

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), определенной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, предназначенное для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения.

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенное для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.

Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (I), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или более заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат 1 или 2 заместителя.

Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Стандартные принципы, лежащие в основе выбора и получения фармацевтически приемлемых солей описаны, например, в публикации Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, предназначенных для применения в настоящем изобретении, включают соли присоединения с кислотами, которые, например, можно приготовить путем смешивания раствора соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат кислотный фрагмент, например, карбоксигруппу, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; соли аммония; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли, и соли меглумина.

В объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (I), приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями, например, углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; простыми эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат. Альтернативно, сольваты соединений формулы (I) можно получить с водой и в этом случае они будут являться гидратами.

В объем настоящего изобретения также входят совместные кристаллы. Технический термин "совместный кристалл" используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой биологической активности (см. публикацию Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Типичные примеры веществ, образующих совместные кристаллы, которые могут содержаться в совместном кристалле вместе с активным фармацевтическим ингредиентом, включают L-аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаровую кислоту, мочевину и никотинамид.

В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединений формулы (I), приведенной выше. Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединений формулы (I), которые in vivo легко превращаются в необходимое соединение формулы (I). Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в публикации Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, применимых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью C1-C6-алкильные группы, например, C1-C4-алкильные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и пентильную группы. Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как "C1-C6-алкоксигруппа", "C1-C6-алкилтиогруппа", "C1-C6-алкилсульфонил" и "C1-C6-алкиламиногруппа", образуются соответствующим образом.

Выражение "C1-C4-алкиленовая цепь" означает двухвалентную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры включают метилен, этилен, метилметилен, этилметилен и диметилметилен.

Подходящие C2-C6-алкенильные группы включают винил и аллил.

Подходящие C2-C6-алкинильные группы включают этинил, пропаргил и бутинил.

Термин "С37-циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, образованные из насыщенного моноциклического углеводорода, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие С37-циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.

Термин "С47-циклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 7 атомов углерода, образованные из частично ненасыщенного моноциклического углеводорода. Подходящие С47-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.

Термин "С49-бициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода, образованные из насыщенного бициклического углеводорода. Типичные бициклоалкильные группы включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил.

Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные карбоциклические ароматические группы, образованные из одного ароматического кольца или нескольких конденсированных ароматических колец. Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.

Подходящие арил(С16)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил и нафтилметил.

Термин "С37-гетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, пирролидинил, индолинил, изоиндолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил и азоканил.

Термин "C3-C7-гетероциклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил, изотиазолинил, имидазолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил и 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.

Термин "C4-C9-гетеробициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении соответствует С49-бициклоалкилу, в котором один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Типичные гетеробициклоалкильные группы включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил.

Термин "С49-спирогетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные бициклические кольцевые системы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, в которых два цикла соединены общим атомом. Подходящие спирогетероциклоалкильные группы включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.

Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные ароматические группы, содержащие по меньшей мере 5 атомов, образованные из одного кольца или множества конденсированных колец, в которых один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, бензотиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4-b][1,4]диоксинильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-b]пиридинильную, пирроло[3,2-с]пиридинильную, пирроло[3,4-b]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-d]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-b]тиазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-b]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.

Термин "аминогруппа" при использовании в настоящем изобретении означает группу формулы -NRbRc, в которой Rb и Rc являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.

Если соединения формулы (I) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы. Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров, например, таутомеров кетон (CH2C=O)↔енол (CH=CHOH) или таутомеров амид (NHC=O)↔гидроксиимин (N=COH). Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.

Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома 1H, 2H (дейтерий) или 3H (тритий), предпочтительно в виде 1H. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома 12C, 13C или 14C, предпочтительно в виде 12C.

В первом варианте осуществления n обозначает целое число, равное 0.

Во втором варианте осуществления n обозначает целое число, равное 1.

В одном варианте осуществления X обозначает ковалентную связь; или гетероатом; или -S(O), -S(O)2, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, или N(Rd); или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь; и

Z обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь.

В другом варианте осуществления X обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь; и

Z обозначает ковалентную связь; или гетероатом; или -S(O), -S(O)2, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd или -N(Rd); или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь.

Обычно X обозначает гетероатом -S(O) или -N-Rd; или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь;

В первом варианте осуществления X обозначает ковалентную связь.

Во втором варианте осуществления X обозначает гетероатом. В одном воплощении этого варианта осуществления X обозначает кислород. Во втором воплощении этого варианта осуществления X обозначает серу.

В третьем варианте осуществления X обозначает -S(O).

В четвертом варианте осуществления X обозначает -S(O)2.

В пятом варианте осуществления X обозначает -S(O)(N-Rd).

В шестом варианте осуществления X обозначает -NC(O)Rd.

В седьмом варианте осуществления X обозначает -N(CO)-ORd.

В восьмом варианте осуществления X обозначает -NS(O)2Rd.

В девятом варианте осуществления X обозначает -N(Rd). В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления X обозначает -NH.

В десятом варианте осуществления X обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь. Типичные значения X в этом варианте осуществления включают метилен (-CH2-), (метил)метилен, этилен (-CH2CH2-), (этил)метилен, (диметил)-метилен, (метил)этилен, пропилен (-CH2CH2CH2-), (пропил)метилен и (диметил)этилен и любая из этих цепей необязательно может содержать один или более заместителей. В одном воплощении этого варианта осуществления X обозначает незамещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь. Во втором воплощении этого варианта осуществления X обозначает монозамещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь. В третьем воплощении этого варианта осуществления X обозначает дизамещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь.

В одиннадцатом варианте осуществления X обозначает карбонил.

Конкретные значения X включают метилен, -S(O), кислород или серу.

Обычно Z обозначает ковалентную связь; или гетероатом; или -S(O), -S(O)2, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, или N(Rd); или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь.

Обычно Z обозначает ковалентную связь; или гетероатом; или -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd или -N(Rd); или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь.

В первом варианте осуществления Z обозначает ковалентную связь. Во втором варианте осуществления Z обозначает гетероатом. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает кислород. Во втором воплощении этого варианта осуществления Z обозначает серу. В третьем варианте осуществления Z обозначает -S(O). В четвертом варианте осуществления Z обозначает -S(O)2. В пятом варианте осуществления Z обозначает -S(O)(N-Rd). В шестом варианте осуществления Z обозначает -NC(O)Rd. В седьмом варианте осуществления Z обозначает -N(CO)-ORd. В восьмом варианте осуществления Z обозначает -NS(O)2Rd. В девятом варианте осуществления Z обозначает -N(Rd). В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает -NH.

В десятом варианте осуществления Z обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь. Типичные значения Z в этом варианте осуществления включают метилен (-CH2-), (метил)метилен, этилен (-CH2CH2-), (этил)метилен, (диметил)-метилен, (метил)этилен, пропилен (-CH2CH2CH2-), (пропил)метилен и (диметил)этилен и любая из этих цепей необязательно может содержать один или более заместителей. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает незамещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь. Во втором воплощении этого варианта осуществления Z обозначает монозамещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь. В третьем воплощении этого варианта осуществления Z обозначает дизамещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь.

В одиннадцатом варианте осуществления Z обозначает карбонил.

Примеры типичных заместителей алкиленовой цепи, которые могут содержаться в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, C1-C6-алкоксигруппу, арил, -C(O)Rd, -CO2Rd, -CONRbRc -S(O)(N-Rd)Ra и -SO2NRbRc.

Конкретные значения Z включают ковалентную связь, кислород, серу, -NH, -NCH3, -N-(SO2)-CH3, -N-(CO)-CH3 и -N-(CO)-O-CH3.

В предпочтительном варианте осуществления X обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь; и

Z обозначает ковалентную связь; или гетероатом; или -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, или -N(Rd); или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь.

В другом предпочтительном варианте осуществления Z обозначает ковалентную связь; или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь; и

X обозначает гетероатом; -S(O), или -N-Rd.

Обычно Y обозначает С37-циклоалкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно Y обозначает арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В первом варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный С37-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный C3-C7-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный C3-C7-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный C3-C7-циклоалкил.

Во втором варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный арил.

В третьем варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный C3-C7-гетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный С37-гетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный C3-C7-гетероциклоалкил.

В четвертом варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный гетероарил.

Предпочтительно, если Y обозначает бензоциклобутенил, фенил, тиенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если Y обозначает фенил, тиенил или тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если Y обозначает фенил, который необязательно может содержать один или более заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте Y, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, (С16)алкилсульфонилоксигруппу, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, C3-C6-циклоалкилкарбонил, C3-C6-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C1-C6-алкиламиносульфонил и ди(С16)алкиламиносульфонил.

Примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Y включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил. Дополнительный пример конкретного заместителя Y включает бутоксикарбонил.

Подходящие примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Y включают хлор, фтор, цианогруппу, метоксигруппу, метилсульфонил, трифторметоксигруппу дифторметоксигруппу и бутоксикарбонил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Y включают хлор, фтор, цианогруппу, метоксигруппу, метилсульфонил, трифторметоксигруппу и дифторметоксигруппу.

Типичные значения Y включают бензоциклобутенил, фенил, (метилсульфонил)фенил (включая 4-метилсульфонилфенил), бензонитрил (включая 2-бензонитрил, 3-бензонитрил и 4-бензонитрил), фторфенил (включая 2-фторфенил, 3-фторфенил и 4-фторфенил), хлорфенил (включая 2-хлорфенил, 3-хлорфенил и 4-хлорфенил), дифторфенил (включая 2,6-дифторфенил), (хлор)(фтор)фенил (включая 5-хлор-2-фторфенил и 2-хлор-5-фторфенил), дихлорфенил (включая 2,5-дихлорфенил и 2,6-дихлорфенил), метилфенил (включая 4-метилфенил), диметилфенил (включая 2,5-диметилфенил и 2,6-диметилфенил), (трифторметил)фенил [включая 2-(трифторметил)фенил], (хлор)(трифторметил)фенил [включая 5-хлор-2-(трифторметил)фенил], (метил-(трифторметил)фенил [включая 2-метил-5-(трифторметил)фенил], бис-(трифторметил)фенил [включая 2,5-бис(трифторметил)фенил], метоксифенил (включая 2-метоксифенил), (дифторметокси)фенил [включая 2-(дифторметокси)-фенил, 3-(дифторметокси)фенил и 4-(дифторметокси)фенил], (бис-(дифторметокси))фенил [включая 2,5-(бис-(дифторметокси))-фенил и включая 2,6-(бис-(дифторметокси))-фенил], (дифторметокси)(фтор)фенил [включая 2-(дифторметокси)-5-фторфенил, 2-(дифторметокси)-3-фторфенил, 2-(дифторметокси)-6-фторфенил и 5-(дифторметокси)-2-фторфенил], (дифторметокси)(дифтор)фенил (включая 2-дифторметокси-3,5-дифторфенил), (хлор)(дифторметокси)фенил [включая 2-хлор-5-(дифторметокси)фенил, 5-хлор-2-(дифторметокси)фенил, 5-хлор-3-(дифторметокси)фенил и 6-хлор-2-(дифторметокси)фенил], (циано)(дифторметокси) [включая 6-циано-2-(дифторметокси)фенил(трифторметокси)фенил [включая 2-(трифторметокси)-фенил], метилсульфонилоксифенил, (хлор)(трифторметокси)фенил, [включая 3-хлор-6-трифторметоксифенил], (амино)(хлор)фенил [включая 5-амино-2-хлорфенил], метилтиенил [включая 3-метилтиен-2-ил], метилтиазолил [включая 2-метил-1,3-тиазол-4-ил и 4-метил-1,3-тиазол-4-ил], (хлор)тиазолил [включая 4-хлор-1,3-тиазолил], (хлор)(метил)тиазолил [включая 5-хлор-2-метил-1,3-тиазол-4-ил], диметилтиазолил [включая 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил], пиридинил [включая пиридин-3-ил и пиридин-4-ил], (метил)(трифторметил)тиазолил [включая 2-метил-4-трифторметил-1,3-тиазолил], (диметокси)пиримидинил [включая 4,6-диметоксипиридин-5-ил] и метокси)пиразинил [включая 5-метоксипиразинил]. Дополнительные предпочтительные значения Y включают (дифторметокси)(бутоксикарбонил)фенил [включая 2-дифторметокси-6-бутилоксикарбонилфенил].

Наиболее предпочтительные значения Y включают фенил, (метилсульфонил)фенил, бензонитрилхлорфенил, (хлор)(фтор)фенил, дихлорфенил, диметилфенил, (трифторметил)фенил, (дифторметокси)фенил, (бис-(дифторметокси))фенил (дифторметокси)(фтор)фенил, (дифторметокси)(циано)фенил, (дифторметокси)(дифтор)фенил, (хлор)(дифторметокси)фенил, (хлор)(трифторметокси)фенил, (хлор)(метил)тиазолил, (хлор)тиазолил, (метил)(трифторметил)тиазолил, (диметокси)пиримидинил, (метокси)пиразинил и (бутоксикарбонил-(дифторметокси)фенил. Выбранные значения Y включают фенил, (метилсульфонил)фенил, бензонитрилхлорфенил, (хлор)(фтор)фенил, дихлорфенил, диметилфенил, (трифторметил)фенил, (дифторметокси)фенил, (бис(дифторметокси))фенил (дифторметокси)(фтор)фенил, (дифторметокси)(циано)фенил, (дифторметокси)(дифтор)фенил, (хлор)(дифторметокси)фенил, (хлор)(трифторметокси)фенил, (хлор)(метил)тиазолил, (хлор)тиазолил, (метил)-(трифторметил)тиазолил, (диметокси)пиримидинил и (метокси)пиразинил. Дополнительные выбранные значения включают (бутоксикарбонил)(дифторметокси)фенил.

Подходящие значения Y включают (дифторметокси)фенил, (дифторметокси)(фтор)фенил, (хлор)(дифторметокси)фенил (дифторметокси)(циано)фенил и (бутоксикарбонил)(дифторметокси)фенил.

Предпочтительные значения Y включают (дифторметокси)фенил, (дифторметокси)(фтор)фенил, (хлор)(дифторметокси)фенил и (дифторметокси)(циано)фенил.

Конкретные значения Y включают 2-дифторметоксифенил, 2-дифторметокси-5-хлорфенил, 2-дифторметокси-6-хлорфенил, 2-дифторметокси-6-фторфенил и 2-дифторметокси-6-цианофенил. Дополнительные конкретные значения Y включают 2-дифторметокси-6-бутоксикарбонилфенил.

В предпочтительном варианте осуществления Y обозначает 2-(дифторметокси)фенил.

Предпочтительно, если R1 и R2 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, трифторметил; -S(O)2(N-Rd), или -CO2Rd; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкинил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С37)гетероциклоалкил(С16)алкиларил-, гетероарил-(С37)-гетероциклоалкил-, (С37)циклоалкилгетероарил-, (С37)циклоалкил(С16)-алкилгетероарил-, (С47)циклоалкенилгетероарил-, (С49)-бициклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкилгетероарил-, (С37)-гетероциклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно R2 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или -ORa; или C1-C6-алкил, необязательно содержащий один или более заместителей.

Обычно R3 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу; или -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra; или C1-C6-алкил, необязательно содержащий один или более заместителей.

Обычно R3 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или -ORa; или C1-C6-алкил, необязательно содержащий один или более заместителей.

Обычно R4 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу; или -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra; или C1-C6-алкил, необязательно содержащий один или более заместителей.

Обычно R4 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или -ORa; или C1-C6-алкил, необязательно содержащий один или более заместителей.

Обычно R5a обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, трифторметил; или -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa, -C(O)2Rd, или -O(CO)-Rd-; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно R5b обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, трифторметил; или -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa, -C(O)2Rd, или -O(CO)-Rd-; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил, гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R5a обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, трифторметил; или -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa, -C(O)2Rd, или -O(CO)-Rd-; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил, гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и

R5b обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, или трифторметил; или C1-C6-алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Альтернативно, R5a и R5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил, тиокарбонил, или -C=N-OH.

Обычно R6 обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, или трифторметил; или -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa, -C(O)2Rd, или -O(CO)-Rd-; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R1, R2, R3, R4 R5a, R5b и R6, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген-(С16)алкил, цианогруппу, циано(С16)алкил, нитрогруппу, нитро(С16)алкил, C1-C6-алкил, (С37)циклоалкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, C2-C6-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С37)циклоалкилоксигруппу, C1-C3-алкилендиоксигруппу, C1-C6-алкокси(С16)алкил, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, (С16)алкилсульфонил(С16)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(С16)алкил, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(С16)-алкиламиногруппу, гидрокси(С16)алкиламиногруппу, C1-C6-алкоксиаминогруппу, (C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкиламиногруппу, [(C1-C6)-алкокси](гидрокси)(C1-C6)алкиламиногруппу, [(C1-C6)алкилтио](гидрокси)(C1-C6)алкиламиногруппу, N-[(С16)алкил]-N-[гидрокси(C1-C6)алкил]аминогруппу, ди(C1-C6)алкиламино-(C1-C6)алкиламиногруппу, N-[ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил]-N-[гидрокси(C1-C6)алкил]аминогруппу, гидрокси(C1-C6)алкил(С37)-циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С37)циклоалкил(С16)алкил]-аминогруппу, (С37)гетероциклоалкил(C1-C6)алкиламиногруппу, оксо(С37)-гетероциклоалкил(C1-C6)алкиламиногруппу, (C1-C6)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(C1-C6)алкиламиногруппу, (C1-C6)алкилгетероарил(C1-C6)алкиламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, N-[(С16)алкил]-N-[(C2-C6)алкилкарбонил]аминогруппу, (C2-C6)алкилкарбониламино(С16)алкил, C3-C6-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(C3-C6)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[(С37)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)-алкиламиногруппу, C1-C6-алкиламинокарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[(C1-C6)алкилсульфонил]-аминогруппу, бис[(С16)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С16)алкил]-N-[карбокси(С16)алкил]аминогруппу, карбокси(С37)циклоалкиламиногруппу, карбокси-(С37)циклоалкил(С16)алкиламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, (С37)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (C2-C6)-алкилкарбонилокси(С16)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, морфолинил(C1-C6)-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(С16)алкил-Ω, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, гидрокси(C1-C6)алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)-алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С16)алкил, аминосульфонил, ди(С16)-алкиламиносульфонил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил, [(C1-C6)алкил][N-(C1-C6)-алкил]сульфоксиминил и гетероарил. Дополнительные примеры необязательных заместителей для R1, R2, R3, R4 R5a, R5b и R6 включают (С37)циклоалкилсульфонил и гидрокси(С16)алкиламиносульфонил.

Выражение "изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент" означает любую функциональную группу, структура которой отличается от структуры фрагмента карбоновой кислоты, которую биологическая система распознает, как сходную с фрагментом карбоновой кислоты, и, таким образом, она способна имитировать фрагмент карбоновой кислоты или легко преобразовываться биологической системой во фрагмент карбоновой кислоты in vivo. Краткий обзор некоторых обычных изостеров карбоновых кислот приведен в публикации N.A. Meanwell в J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (в частности, см. фиг. 25 и 26). Альтернативный изостер карбоновой кислоты описан в публикации N Pemberton et al. in ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574-578. Типичные примеры подходящих изостеров карбоновых кислот или пролекарственных фрагментов, представленных с помощью Ω, включают функциональные группы формул (i)-(xliii):

в которой

знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;

n равно 0, 1 или 2;

Q обозначает кислород или серу;

Rf обозначает водород, C1-C6-алкил или -CH2CH(OH)CH2OH;

Rg обозначает C1-C6-алкил, трифторметил, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 или -CF2CF3;

Rh обозначает водород, цианогруппу или -CO2Rd, где Rd является таким, как определено выше; и

Rj обозначает водород или галоген.

В одном варианте осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления n равно 1. В другом варианте осуществления n равно 2.

В одном варианте осуществления Q обозначает кислород. В другом варианте осуществления Q обозначает серу.

В одном варианте осуществления Rf обозначает водород. В другом варианте осуществления Rf обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Rf обозначает -CH2CH(ОН)CH2OH.

В одном варианте осуществления Rg обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Rg обозначает трифторметил, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 или -CF2CF3. В первом воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает трифторметил. Во втором воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -CH2CH2F. В третьем воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -CH2CHF2. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -CH2CF3. В пятом воплощении этого варианта осуществления Rg обозначает -CF2CF3.

В одном варианте осуществления Rh обозначает водород. В другом варианте осуществления Rh обозначает цианогруппу. В другом варианте осуществления Rh обозначает -CO2Rd, предпочтительно метоксикарбонил.

В одном варианте осуществления Rj обозначает водород. В другом варианте осуществления Rj обозначает галоген, предпочтительно хлор.

В выбранном варианте осуществления Ω обозначает тетразолил, предпочтительно присоединенный через атом C тетразолильный фрагмент формулы (xxiv) или (xxv), представленной выше, предпочтительно группу формулы (xxiv), представленной выше.

В другом варианте осуществления Ω обозначает C1-C6-алкилсульфонил-аминокарбонил, т.е. фрагмент формулы (iii), представленной выше, в которой Rg обозначает C1-C6-алкил.

В другом варианте осуществления Ω обозначает C1-C6-алкиламино-сульфонил, т.е. фрагмент формулы (x), представленной выше, в которой Rg обозначает C1-C6-алкил.

В другом варианте осуществления Ω обозначает (С16)алкилкарбониламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (v), представленной выше, в которой Rg обозначает C1-C6-алкил.

Примеры предпочтительных заместителей для R1, R2, R3, R4 R5a, R5b и R6 включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, третбутил, циклопропил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этиленкарбонил)аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил и триазолил. Дополнительные примеры предпочтительных заместителей для R1, R2, R3, R4 R5a, R5b и R6 включают цианоизопропил, циклопропилсульфонил, изопропилсульфонил и (гидрокси)этиламиносульфонил.

Подходящие примеры предпочтительных заместителей для R1, R2, R3, R4 R5a, R5b и R6 включают фтор, гидроксигруппу, метилсульфонил, метил, изопропил, метоксигруппу, этоксикарбонил, циклопропил, циклобутил, карбоксигруппу, метилсульфоксиминил, ацетил, цианоизопропил, циклопропилсульфонил, изопропилсульфонил и (гидрокси)этиламиносульфонил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R1, R2, R3, R4 R5a, R5b и R6 включают фтор, гидроксигруппу, метилсульфонил, метил, изопропил, метоксигруппу, этоксикарбонил, циклопропил, циклобутил, карбоксигруппу, метилсульфоксиминил и ацетил.

Обычно R1 обозначает водород, галоген, цианогруппу или -CO2Rd; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкинил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С37)гетероциклоалкил(С16)алкиларил-, гетероарил(С37)гетероциклоалкил-, (С37)циклоалкилгетероарил-, (С37)-циклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-, (С47)циклоалкенилгетероарил-, (С49)-бициклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкилгетероарил-, (С37)-гетероциклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R1 обозначает галоген, цианогруппу или -CO2Rd; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкинил, арил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С37)гетероциклоалкил-(С16)алкиларил-, гетероарил(С37)гетероциклоалкил-, (С37)циклоалкилгетероарил-, (С37)-циклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С47)циклоалкенилгетероарил-, (С49)-бициклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкилгетероарил-, (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно R1 обозначает галоген или цианогруппу; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкинил, арил, C3-C7-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С37)гетероциклоалкил(С16)алкиларил-, гетероарил(С37)-гетероциклоалкил-, (С37)циклоалкилгетероарил-, (С37)циклоалкил-(С16)-алкилгетероарил-, (С47)циклоалкенилгетероарил-, (С49)-бициклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкилгетероарил-, (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R1 обозначает арил, (С37)гетероциклоалкенил-, гетероарил, (С37)гетероциклоалкилгетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)спирогетероциклоалкилгетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Чаще R1 обозначает арил, гетероарил или (С37)гетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В первом варианте осуществления R1 обозначает водород.

Во втором варианте осуществления R1 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает бром.

В третьем варианте осуществления R1 обозначает цианогруппу.

В четвертом варианте осуществления R1 обозначает -CO2Rd.

В пятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный этил.

В шестом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный C2-C6-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный бутинил.

В седьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный фенил.

В восьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный С37-гетероциклоалкил.

В девятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкенил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 1H-пиридин-2-он.

В десятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R1 обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В одиннадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.

В двенадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный гетероарил(С37)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.

В тринадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопропилпиридинил.

В четырнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С47)-циклоалкенилгетероарил-.

В пятнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-. В двадцать третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил. В двадцать третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил. В двадцать четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает (оксо)тиазинанилпиримидинил. В двадцать пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает (диоксо)тиазинанилпиримидинил.

В шестнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.

В семнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкенилгетероарил-.

В восемнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С49)-гетеробициклоалкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил. В другом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил.

В девятнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С49)-спирогетероциклоалкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонанилпиримидинил.

В двадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)циклоалкил-(С16)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.

В двадцать первом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С49)-бициклоалкилгетероарил-.

Предпочтительно, если R1 обозначает водород, бром, цианогруппу или -CO2Rd; или этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклопропилпиридинил, циклогексенилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро[1,2,5]-тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил или (диоксо)тиазинанилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Кроме того, R1 обозначает 1H-пиридин-2-он, необязательно содержащий один или более заместителей.

Предпочтительно, если R1 обозначает фенил, тетрагидропиранилпиримидинил, оксетанилпиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, морфолинилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, диазепанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил, (диоксо)тиазинанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, или 1H-пиридин-2-он и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Иллюстративно R1 обозначает фенил, тетрагидропиранилпиримидинил, оксетанилпиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, морфолинилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, диазепанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил или (диоксо)тиазинанилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные примеры необязательных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С16)алкил, цианогруппу, циано(С16)алкил, нитро(C1-C6)алкил, C1-C6-алкил, (С37)циклоалкил, трифторметил, трифторэтил, C2-C6-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С37)циклоалкилоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С16)алкил, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкиламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[гидрокси(C1-C6)алкил]аминогруппу, (C2-C6)алкилкарбониламино(C1-C6)алкил, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[(C1-C6)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С16)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С16)алкил]-N-[карбокси(С16)алкил]аминогруппу, карбокси(С37)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С37)циклоалкил(C1-C6)алкиламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, (C2-C6)алкилкарбонилокси(C1-C6)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, морфолинил(C1-C6)алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, аминосульфонил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил и [(С16)алкил][N-(С16)алкил]сульфоксиминил. Дополнительные примеры необязательных заместителей для R1 включают (С37)циклоалкилсульфонил и гидрокси(С16)алкиламиносульфонил.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, C-6 алкилкарбонил, (гидрокси)С16-алкил, (С37)циклоалкил, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил, гетероарил, оксогруппу, карбоксигруппу, (циано)С16-алкил, (галоген)C1-C6-алкил, аминосульфонил, (С37)циклоалкилсульфонил и гидрокси(C1-C6)алкиламиносульфонил.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, C-6 алкилкарбонил, (гидрокси)С16-алкил, (С37)циклоалкил, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил, гетероарил, оксогруппу и карбоксигруппу.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, изопропилметил, циклопропил, циклобутил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил. Дополнительные примеры предпочтительных заместителей для R1 включают цианоизопропил, циклопропилсульфонил, изопропилсульфонил и (гидрокси)этиламиносульфонил.

Конкретные примеры необязательных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, метил, изопропил, изопропилметил, метилсульфонилметил, гидроксиизопропил, циклопропил, циклобутил, метилсульфонил, карбоксигруппу, гидроксиметил, ацетил, метилсульфоксиминил, оксогруппу, метоксигруппу, аминосульфонил, цианоизопропил, циклопропилсульфонил, изопропилсульфонил и (гидрокси)этиламиносульфонил.

В предпочтительном варианте осуществления R1 замещен группой гидрокси(С16)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен группой гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.

Во втором предпочтительном варианте осуществления R1 замещен группой C1-C6-алкилсульфонил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен группой метилсульфонил.

В третьем предпочтительном варианте осуществления R1 замещен галогеном. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен фтором.

В четвертом предпочтительном варианте осуществления R1 замещен группой (C1-C6)алкилсульфоксиминил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен группой метилсульфоксиминил.

Выбранные значения R1 включают водород, бром, хлор, цианогруппу, -CO2Rd, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, (метилсульфонил)метилфенил, (метилсульфонил)этилфенил, аминометилфенил, аминоизопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (ди-((трифторметил)(гидрокси)фенил, метоксиазетидинил, метоксипирролидинил, (метоксикарбонил)(метил)пирролидинил, (метоксиметил)пирролидинил, хлорпиридинил, (хлорметил)пиридинил, оксопиперидинил, (карбокси)пиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, метилсульфонилпиразолил, метилсульфонилэтилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, циклопропилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, метилсульфонилметилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис-(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, изопропилпиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутилоксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметиламинопиримидинил, ацетоксиизопропилпиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксиметилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, (метил)циклобутилдиолпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексенилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)пиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, метилпиперазинилпиридил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонил)-3,6-дигидропиридин, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, тетрагидропиранилпиримидинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинилпиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонилпирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, (гидрокси)диоксидотетрагидротиопиранил)пиримидинил, пиперидинилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (метил-(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, оксотиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)пиримидинил, (метил)(оксо)диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, изопропилметилпиразолил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло-[4.1-0]гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-карбокси-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-(диметиламинокарбонил)-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил, 3,6-эпиминофуро[3.2-b]фуранилпиримидинил, 5-(метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил, дигидроизоиндолил, (метилсульфонил)дигидроизоиндолил (тетрагидротиофенил)пиразолил, метилсульфоксиминилфенил, (имино)(оксо)тиазинанил, (оксо)тиазинанил и (диоксо)тиазинанил. Дополнительные значения R1 включают цианоизопропилпиримидинил. 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 1H-пиридин-2-он, (метил)-1H-пиридин-2-он, (циклопропил)-1H-пиридин-2-он, (циклопропил)сульфонилфенил, аминосульфонилфенил, (изопропил)сульфонилфенил и (гидрокси)этиламиносульфонилфенил. Подходящие значения R1 включают бром, фтортетрагидропиранилпиримидинил, фтороксетанилпиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, изопропилпиримидинил, изопропилметилпиразолил, метилсульфонилметилпиридинил, морфолинилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, циклопропилпиридинил, (метил)циклобутилдиолпиримидинил, гидроксиизопропилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, метилсульфонил фенил, гидроксиметилпиридинил, метил сульфонилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилпиперазинилпиридил, ацетилпиперазинилпиридинил, диметилпиридинил, метилпиразолил, оксодиазепанилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, пиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, метоксипиридинил, оксопиридинил, (метилсульфонил)метилфенил, метилсульфоксиминилфенил, (имино)(оксо)тиазинанил, (оксо)тиазинанил, (диоксо)тиазинанил, тетрагидропиранилпиримидинил; 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, цианоизопропилпиримидинил, (гидрокси)оксетанилпиримидинил, фторизопропилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 1H-пиридин-2-он, (метил)-1H-пиридин-2-он, (циклопропил)-1H-пиридин-2-он, (циклопропил)сульфонилфенил, (изопропил)сульфонилфенил, аминосульфонилфенил и (гидрокси)этиламиносульфонилфенил.

Иллюстративные значения R1 включают бром, фтортетрагидропиранилпиримидинил, фтороксетанилпиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, изопропилпиримидинил, изопропилметилпиразолил, метилсульфонилметилпиридинил, морфолинилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, циклопропилпиридинил, (метил)циклобутилдиолпиримидинил, гидроксиизопропилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, метилсульфонилфенил, гидроксиметилпиридинил, метилсульфонилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилпиперазинилпиридил, ацетилпиперазинилпиридинил, диметилпиридинил, метилпиразолил, оксодиазепанилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, пиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, метоксипиридинил, оксопиридинил, (метилсульфонил)метилфенил, метилсульфоксиминилфенил, (имино)(оксо)тиазинанил, (оксо)тиазинанил и (диоксо)тиазинанил.

Обычно R2 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил или трифторметоксигруппу; или -ORa; или необязательно замещенный C1-C6-алкил.

Типичные примеры необязательных заместителей для R2 включают C2-C6-алкоксикарбонил.

Типичные примеры конкретных заместителей для R2 включают этоксикарбонил.

В первом варианте осуществления R2 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R2 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R2 обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R2 обозначает нитрогруппу. В пятом варианте осуществления R2 обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления R2 обозначает трифторметил. В седьмом варианте осуществления R2 обозначает трифторметоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R2 обозначает -ORa. В девятом варианте осуществления R2 обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает незамещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает незамещенный этил. В другом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил.

Типичные значения R2 включают водород, фтор, хлор, трифторметил, трифторметоксигруппу, -ORa, метил и этоксикарбонилэтил.

Предпочтительные значения R2 включают водород и фтор.

Обычно R3 обозначает водород, галоген или C1-C6-алкил.

В первом варианте осуществления R3 обозначает водород.

Во втором варианте осуществления R3 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R3 обозначает фтор.

В третьем варианте осуществления R3 обозначает C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R3 обозначает незамещенный C1-C6-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R3 обозначает замещенный C1-C6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R3 обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R3 обозначает этил.

В предпочтительном варианте осуществления R3 обозначает водород.

Обычно R4 обозначает водород, галоген или C1-C6-алкил.

В первом варианте осуществления R4 обозначает водород.

Во втором варианте осуществления R4 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает фтор.

В третьем варианте осуществления R4 обозначает C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает незамещенный C1-C6-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает замещенный C1-C6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает этил.

В предпочтительном варианте осуществления R4 обозначает водород. В другом предпочтительном варианте осуществления R4 обозначает фтор.

Обычно R5a обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, трифторметил; или -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa, -C(O)2Rd, или -O(CO)-Rd-; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно R5a обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, или трифторметил; или -NRbRc, S(O)2Ra, -ORa, или O-(CO)-Rd; или C1-C6-алкил и любая из этих групп необязательно может быть замещенной.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R5a включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, трифторметил, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, C2-C6-алкилкарбонил, C2-C6-алкилоксикарбонил, (гидрокси)С16-алкил, (С37)циклоалкил, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, ди(С16)алкиламинокарбонил, оксогруппу и карбоксигруппу.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R5a включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, изопропилметил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

В первом варианте осуществления R5a обозначает водород. Во втором варианте осуществления R5a обозначает гидроксигруппу. В третьем варианте осуществления R5a обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает фтор. В четвертом варианте осуществления R5a обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R5a обозначает -NRbRc. В одном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает -NH2. В шестом варианте осуществления R5a обозначает -NRcC(O)Rd. В седьмом варианте осуществления R5a обозначает -C(O)-NRcRd. В восьмом варианте осуществления R5a обозначает -NHS(O)2Re. В девятом варианте осуществления R5a обозначает -S-Ra. В десятом варианте осуществления R5a обозначает -S(O)-Ra. В одиннадцатом варианте осуществления R5a обозначает -S(O)2Ra. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает -S(O)2-CH3. В двенадцатом варианте осуществления R5a обозначает -S(O)(N-Rd)Ra. В тринадцатом варианте осуществления R5a обозначает -S(O)2(N-Rd). В четырнадцатом варианте осуществления R5a обозначает -ORa. В одном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил. В третьем воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает необязательно замещенный гетероарил. В пятнадцатом варианте осуществления R5a обозначает -O-(CO)-Rd. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает -O-(CO)-CH3. В шестнадцатом варианте осуществления R5a обозначает -С(О)-ORd. В семнадцатом варианте осуществления R5a обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает замещенный C1-C6-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает незамещенный C1-C6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает метил. В восемнадцатом варианте осуществления R5a обозначает необязательно замещенный C2-C6-алкинил. В девятнадцатом варианте осуществления R5a обозначает необязательно замещенный гетероарил.

В двадцатом варианте осуществления R5a обозначает необязательно замещенный арил. В двадцать первом варианте осуществления R5a обозначает необязательно замещенный C2-C6-алкенил.

В двадцать втором варианте осуществления R5a обозначает цианогруппу.

Обычно R5b обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, трифторметил; или -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa, -C(O)2Rd, или -O(CO)-Rd-; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил, гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно R5b обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, или трифторметил; или -NRbRc, S(O)2Ra, -ORa, или O-(CO)-Rd; или C1-C6-алкил и любая из этих групп необязательно может быть замещенной.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R5b, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, трифторметил, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, C2-C6-алкилкарбонил, C2-C6-алкилоксикарбонил, (гидрокси)С16-алкил, (С37)циклоалкил, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, ди(С16)алкиламинокарбонил, оксогруппу и карбоксигруппу.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R5b, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, изопропилметил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

В первом варианте осуществления R5b обозначает водород. Во втором варианте осуществления R5b обозначает гидроксигруппу. В третьем варианте осуществления R5b обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R5b обозначает фтор. В четвертом варианте осуществления R5b обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R5b обозначает -NRbRc. В одном воплощении этого варианта осуществления R5b обозначает -NH2. В шестом варианте осуществления R5b обозначает -NRcC(O)Rd. В седьмом варианте осуществления R5b обозначает -C(O)-NRcRd. В восьмом варианте осуществления R5b обозначает -NHS(O)2Re. В девятом варианте осуществления R5a обозначает -S-Ra. В десятом варианте осуществления R5a обозначает -S(O)-Ra. В одиннадцатом варианте осуществления R5b обозначает -S(O)2Ra. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5b обозначает -S(O)2-CH3. В двенадцатом варианте осуществления R5b обозначает -S(O)(N-Rd)Ra. В тринадцатом варианте осуществления R5b обозначает -S(O)2(N-Rd). В четырнадцатом варианте осуществления R5b обозначает -ORa. В одном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает C1-C6-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает арил. В третьем воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает гетероарил. В пятнадцатом варианте осуществления R5b обозначает -O-(CO)-Rd. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5b обозначает -O-(CO)-CH3. В шестнадцатом варианте осуществления -C(O)-ORd. В семнадцатом варианте осуществления R5b обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R5b обозначает замещенный C1-C6-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R5b обозначает незамещенный C1-C6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5b обозначает метил. В восемнадцатом варианте осуществления R5b обозначает необязательно замещенный C2-C6-алкинил. В девятнадцатом варианте осуществления R5b обозначает необязательно замещенный гетероарил. В двадцатом варианте осуществления R5b обозначает необязательно замещенный арил. В двадцать первом варианте осуществления R5b обозначает необязательно замещенный C2-C6-алкенил. В двадцать втором варианте осуществления R5b обозначает цианогруппу.

Предпочтительно, если R5b обозначает водород или метил.

В альтернативном варианте осуществления R5a и R5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил, тиокарбонил или -C=N-OH.

В одном воплощении этого альтернативного варианта осуществления R5a и R5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил.

Во втором воплощении этого альтернативного варианта осуществления R5a и R5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тиокарбонил.

В другом воплощении этого альтернативного варианта осуществления R5a и R5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C=N-OH.

Предпочтительные значения R5a включают водород, гидроксигруппу, фтор, трифторметил, -N(CH3)2, -NH(CO)CH3, -SO2-CH3, -O-(CO)-CH3, метил, метоксигруппу, (гидрокси)этоксигруппу, (гидрокси)пропоксигруппу и 2-оксо-1-пирролидинил-.

Выбранные значения R5a включают водород, гидроксигруппу, фтор, трифторметил, -N(CH3)2, -NH(CO)CH3, -SO2-CH3, -O-(CO)-CH3, метил и метоксигруппу.

Выбранные значения R5b включают водород, гидроксигруппу, фтор, трифторметил, -N(CH3)2, -NH(CO)CH3, -SO2-CH3, -O-(CO)-CH3, метил и метоксигруппу.

В предпочтительном варианте осуществления R5a является таким, как определено выше и R5b обозначает водород. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает гидроксигруппу.

В другом предпочтительном варианте осуществления R5a является таким, как определено выше и R5b обозначает C1-C4-алкил, предпочтительно метил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает гидроксигруппу.

Обычно R6 обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, трифторметил; или -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd)Ra или -O-(CO)-Rd; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно R6 обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, или трифторметил.

В предпочтительном варианте осуществления R6 обозначает водород.

В альтернативном варианте осуществления R6 и Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С37-циклоалкил.

В другом альтернативном варианте осуществления R6 и Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С37-гетероциклоалкил. В одном предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R6 и Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют дигидробензофуран. Во втором предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R6 и Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3H-бензофуранон. В третьем предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R6 и Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют дигидроизоиндол. В четвертом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R6 и Y вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют дигидроизоиндолон.

Типичные примеры подходящих заместителей для Ra, Rb, Rc, Rd или Re, или гетероциклического фрагмента -NRbRc, включают галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C1-C6-алкокси(С16)алкил, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, амино(С16)алкил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламино(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил и ди(С16)алкиламинокарбонил. Дополнительные примеры необязательных заместителей для Ra включают 2-оксо-1-пирролидинил.

Типичные примеры конкретных заместителей для Ra, Rb, Rc, Rd или Re, или гетероциклического фрагмента -NRbRc, включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацэтоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, ацетиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.

Предпочтительно, если Ra обозначает C1-C6-алкил, арил(С16)алкил или гетероарил(С16)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные значения Ra включают метил, этил, бензил и изоиндолилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Дополнительные значения Ra включают пропил.

Выбранные примеры подходящих заместителей для Ra включают C1-C6-алкоксигруппу и оксогруппу. Дополнительные примеры подходящих заместителей для Ra включают 2-оксо-1-пирролидинил.

Подходящие примеры конкретных заместителей для Ra включают метоксигруппу, оксогруппу, гидроксигруппу и 2-оксо-1-пирролидинил.

Выбранные примеры конкретных заместителей для Ra включают метоксигруппу и оксогруппу.

В одном варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ra в идеальном случае обозначает незамещенный C1-C6-алкил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления Ra в идеальном случае обозначает замещенный C1-C6-алкил, например, метоксиэтил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил(С16)алкил, в идеальном случае незамещенный арил(C1-C6)алкил, предпочтительно бензил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный гетероарил(С16)алкил, например, диоксоизоиндолилпропил. В другом варианте осуществления Ra обозначает C3-C7-циклоалкил. В другом варианте осуществления Ra обозначает C3-C7-гетероциклоалкил.

Конкретные значения Ra включают метил, метоксиэтил, бензил и диоксоизоиндолилпропил. Дополнительные конкретные значения Ra включают (гидрокси)этил, (гидрокси)пропил и 2-оксо-1-пирролидинилэтил.

В предпочтительном варианте осуществления Rb обозначает водород или трифторметил; или C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, С37-циклоалкил(С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, C3-C7-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкил(С16)алкил, гетероарил или гетероарил(С16)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные значения Rb включают водород; или C1-C6-алкил, арил(С16)алкил, С37-гетероциклоалкил или С37-гетероциклоалкил(C1-C6)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные значения Rb включают водород и C1-C6-алкил.

Иллюстративно Rb обозначает водород или трифторметил; или метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, фенилэтил, азетидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, азетидинилметил, тетрагидрофурилметил, пирролидинилметил, пирролидинилэтил, пирролидинилпропил, тиазолидинилметил имидазолидинилэтил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, тетрагидрохинолинилметил, пиперазинилпропил, морфолинилметил, морфолинилэтил, морфолинилпропил, пиридинил, индолилметил, пиразолилметил, пиразолилэтил, имидазолилметил имидазолилэтил, бензимидазолилметил, триазолилметил, пиридинилметил или пиридинилэтил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные значения Rb включают водород; или метил, этил, н-пропил, бензил, пирролидинил или морфолинилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих заместителей для Rb включают C1-C6-алкоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, ди-(С16)алкиламиногруппу и C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу.

Выбранные примеры конкретных заместителей для Rb включают метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, трет-бутоксикарбонил, диметиламиногруппу и трет-бутоксикарбонил аминогруппу.

Конкретные значения Rb включают водород, метил, метоксиэтил, метилтиоэтил, метилсульфинилэтил, метилсульфонилэтил, гидроксиэтил, цианоэтил, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, дигидроксипропил, бензил, пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил и морфолинилпропил.

В одном варианте осуществления Rb обозначает водород. В другом варианте осуществления Rb обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил.

Выбранные значения Rc включают водород; или C1-C6-алкил, С37-циклоалкил или C3-C7-гетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В предпочтительном варианте осуществления Rc обозначает водород, C1-C6-алкил или С37-циклоалкил.

Типичные значения Rc включают водород; или метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил и пиперидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих заместителей для Rc включают C2-C6-алкилкарбонил и C2-C6-алкоксикарбонил.

Выбранные примеры конкретных заместителей для Rc включают ацетил и трет-бутоксикарбонил.

Конкретные значения Rc включают водород, метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, ацетилпиперидинил и трет-бутоксикарбонилпиперидинил.

Предпочтительно, если Rc обозначает водород или C1-C6-алкил. В одном варианте осуществления Rc обозначает водород. В другом варианте осуществления Rc обозначает C1-C6-алкил, предпочтительно метил или этил, более предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Rc обозначает С37-циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Альтернативно, фрагмент -NRbRc предпочтительно может обозначать азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил или (диоксо)тиазинан-4-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих заместителей для гетероциклического фрагмента -NRbRc включают C1-C6-алкил, C1-C6-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, амино(С16)алкил, цианогруппу, оксогруппу, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, C2-C6-алкоксикарбонил, аминогруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламино(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.

Выбранные примеры конкретных заместителей для гетероциклического фрагмента -NRbRc включают метил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, аминометил, цианогруппу, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, этоксикарбонил, аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.

Конкретные значения гетероциклического фрагмента -NRbRc включают азетидин-1-ил, гидроксиазетидин-1-ил, гидроксиметилазетидин-1-ил, (гидрокси)(гидроксиметил)азетидин-1-ил, аминометилазетидин-1-ил, цианоазетидин-1-ил, карбоксиазетидин-1-ил, аминоазетидин-1-ил, аминокарбонилазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, аминометилпирролидин-1-ил, оксопирролидин-1-ил, ацетиламинометилпирролидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил, оксооксазолидин-3-ил, гидроксиизоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, оксотиазолидин-3-ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, гидроксипиперидин-1-ил, гидроксиметилпиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, ацетиламинопиперидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил, метилсульфониламинопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, метилпиперазин-1-ил, метилсульфонилпиперазин-1-ил, оксопиперазин-1-ил, ацетилпиперазин-1-ил, этоксикарбонилпиперазин-1-ил, оксогомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил и (диоксо)тиазинан-4-ил.

Предпочтительно, если Rd обозначает водород; или C1-C6-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих значений для Rd включают водород, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, тиазолидинил, тиенил, имидазолил и тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих заместителей для Rd включают галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, оксогруппу, C2-C6-алкилкарбонилоксигруппу и ди(С16)алкиламиногруппу.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для Rd включают фтор, метил, метоксигруппу, оксогруппу, ацэтоксигруппу и диметиламиногруппу.

В одном варианте осуществления Rd обозначает водород. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rd в идеальном случае обозначает незамещенный C1-C6-алкил, например, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил или трет-бутил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rd в идеальном случае обозначает замещенный C1-C6-алкил, например, замещенный метил или замещенный этил, включая ацетоксиметил, диметиламинометил и трифторэтил.

В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает дизамещенный арил, например, диметоксифенил.

В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный гетероарил, например, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил или тиазолил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный C3-C7-циклоалкил, например, циклопропил или циклобутил.

В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкил, например, тиазолидинил или оксотиазолидинил.

Выбранные примеры конкретных значений для Rd включают водород, метил, ацэтоксиметил, диметиламинометил, этил, трифторэтил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, диметоксифенил, тиазолидинил, оксотиазолидинил, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил и тиазолил.

Конкретные примеры выбранных значений для Rd включают водород и метил.

Предпочтительно, если Re обозначает C1-C6-алкил или арил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих заместителей для Re включают C1-C6-алкил, предпочтительно метил.

В одном варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил, в идеальном случае незамещенный C1-C6-алкил, например, метил или пропил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Re обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Re обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный гетероарил.

Выбранные значения Re включают метил, пропил и метилфенил.

Один подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIA), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

X, Y, R1, R2, R3, R4 R5a, R5b и R6 являются такими, как определено выше.

Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIA), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIB), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

R1 обозначает галоген или цианогруппу; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкинил, арил, С37-гетероциклоалкил, C3-C7-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С37)гетероциклоалкил(С16)алкиларил-, гетероарил(С37)гетероциклоалкил-, (С37)циклоалкилгетероарил-, (С37)циклоалкил-(C1-C6)алкилгетероарил-, (С47)циклоалкенилгетероарил-, (С49)бициклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

R2 обозначает водород, галоген, цианогруппу, трифторметил; или необязательно замещенный C1-C6-алкил;

X обозначает атом кислорода или атом серы; или -S(O), -N-Rd; или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь;

R5a обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, или трифторметил; или -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa, -C(O)2Rd, или -O(CO)-Rd-; или C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, арил, гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и

R5b обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, или трифторметил; или C1-C6-алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или

R5a и R5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил, тиокарбонил, или -C=N-OH; и

Y, Ra, Rb, Rc и Rd являются такими, как определено выше для соединений формулы (I).

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R1, R2, R5a и R5b, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген-(С16)алкил, цианогруппу, циано(C1-C6)алкил, нитрогруппу, нитро(С16)алкил, C1-C6-алкил, (С37)циклоалкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, C2-C6-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С37)циклоалкилоксигруппу, C1-C3-алкилендиоксигруппу, C1-C6-алкокси(С16)алкил, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, (С16)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(C1-C6)алкил, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, гидрокси(С16)алкиламиногруппу, C1-C6-алкоксиаминогруппу, (C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкиламиногруппу, [(C1-C6)алкокси](гидрокси)(С16)алкиламиногруппу, [(С16)алкилтио](гидрокси)(C1-C6)алкиламиногруппу, N-[(С16)алкил]-N-[гидрокси(С16)алкил]аминогруппу, ди(C1-C6)алкиламино-(C1-C6)алкиламиногруппу, N-[ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил]-N-[гидрокси(C1-C6)алкил]аминогруппу, гидрокси(С16)алкил(С37)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С37)циклоалкил(С16)алкил]аминогруппу, (С37)гетероциклоалкил(С16)алкиламиногруппу, оксо(С37)гетероциклоалкил(C1-C6)алкиламиногруппу, (C1-C6)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(C1-C6)алкиламиногруппу, (C1-C6)алкилгетероарил(C1-C6)алкиламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, N-[(С16)алкил]-N-[(C2-C6)алкилкарбонил]аминогруппу, (C2-C6)алкилкарбониламино(С16)алкил, C3-C6-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(C3-C6)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(С16)алкил]-N-[(С37)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, C2-C6-алкоксикарбонил(С16)алкиламиногруппу, C1-C6-алкиламинокарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[(C1-C6)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С16)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С16)алкил]-N-[карбокси(С16)алкил]аминогруппу, карбокси(С37)циклоалкиламиногруппу, карбокси-(С37)циклоалкил(С16)алкиламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, (С37)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (C2-C6)алкилкарбонилокси(C1-C6)алкил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, морфолинил(C1-C6)алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(С16)алкил-Ω, аминокарбонил, С1-C6-алкиламинокарбонил, гидрокси(C1-C6)алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(C1-C6)алкил, аминосульфонил, ди(C1-C6)алкиламиносульфонил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил, [(С16)алкил][N-(С16)алкил]-сульфоксиминил и гетероарил. Дополнительные примеры необязательных заместителей для R1, R2, R5a и R5b включают (С37)циклоалкилсульфонил и гидрокси(С16)алкиламиносульфонил.

Примеры предпочтительных заместителей для R1, R2, R5a и R5b включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, циклопропил, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этиленкарбонил)аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил и триазолил. Дополнительные примеры предпочтительных заместителей для R1, R2, R5a и R5b включают цианоизопропил, циклопропилсульфонил, изопропилсульфонил и (гидрокси)этиламиносульфонил.

Подходящие примеры предпочтительных заместителей для R1, R2, R5a и R5b включают фтор, гидроксигруппу, метилсульфонил, метил, изопропил, метоксигруппу, этоксикарбонил, циклопропил, циклобутил, карбоксигруппу, метилсульфоксиминил, ацетил, цианоизопропил, циклопропилсульфонил, изопропилсульфонил и (гидрокси)этиламиносульфонил.

Обычно R1 обозначает C1-C6-алкил, C2-C6-алкинил, арил, С37-гетероциклоалкил, С37-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С37)гетероциклоалкил(С16)алкиларил-, гетероарил(С37)гетероциклоалкил-, (С37)циклоалкилгетероарил-, (С37)циклоалкил-(С16)алкилгетероарил-, (С47)циклоалкенилгетероарил-, (С49)бициклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкил(C1-C6)алкилгетероарил-, (С37)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R1 обозначает арил, (С37)гетероциклоалкенил-, гетероарил, (С37)гетероциклоалкилгетероарил-, (С49)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С49)спирогетероциклоалкилгетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Чаще R1 обозначает арил, гетероарил или (С37)гетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В первом варианте осуществления R1 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает бром.

Во втором варианте осуществления R1 обозначает цианогруппу.

В третьем варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный этил.

В четвертом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный C2-C6-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный бутинил.

В пятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный фенил.

В шестом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный С37-гетероциклоалкил.

В седьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный C3-C7-гетероциклоалкенил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 1-H-пиридин-2-он.

В восьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R1 обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В девятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.

В десятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный гетероарил(С37)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.

В одиннадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопропилпиридинил.

В двенадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С47)-циклоалкенилгетероарил-.

В тринадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-. В двадцать третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил. В двадцать третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил. В двадцать четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает (оксо)тиазинанилпиримидинил. В двадцать пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает (диоксо)тиазинанилпиримидинил.

В четырнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкил(С16)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.

В пятнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)-гетероциклоалкенилгетероарил-.

В шестнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С49)-гетеробициклоалкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил. В другом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил.

В семнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С49)-спирогетероциклоалкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонанилпиримидинил.

В восемнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С37)циклоалкил-(С16)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.

В девятнадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (С49)-бициклоалкилгетероарил-.

Предпочтительно, если R1 обозначает бром, или цианогруппу; или этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклопропилпиридинил, циклогексенилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил и (диоксо)тиазинанилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Кроме того, R1 обозначает 1H-пиридин-2-он, необязательно содержащий один или более заместителей.

Предпочтительно, если R1 обозначает фенил, тетрагидропиранилпиримидинил, оксетанилпиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, морфолинилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, диазепанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил, (диоксо)тиазинанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, или 1H-пиридин-2-он и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Иллюстративно R1 обозначает фенил, тетрагидропиранилпиримидинил, оксетанилпиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, морфолинилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, диазепанилпиримидинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил, (диоксо)тиазинанилпиримидинил или пиперидинилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные примеры необязательных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С16)алкил, цианогруппу, циано(С16)алкил, нитро(C1-C6)-алкил, C1-C6-алкил, (С37)циклоалкил, трифторметил, трифторэтил, C2-C6-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С37)циклоалкилоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С16)алкил, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкиламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[гидрокси(С16)алкил]аминогруппу, (C2-C6)алкилкарбониламино(С16)алкил, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[(C1-C6)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С16)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С16)алкил]-N-[карбокси(С16)алкил]аминогруппу, карбокси(С37)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С37)циклоалкил(C1-C6)алкиламиногруппу, формил, C1-C6-алкилкарбонил, (C2-C6)алкилкарбонилокси(C1-C6)алкил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, морфолинил(C1-C6)алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(C1-C6)алкил-Ω, аминокарбонил, аминосульфонил, (С16)алкилсульфоксиминил, [(C1-C6)алкил][N-(С16)алкил]сульфоксиминил и гетероарил. Дополнительные примеры необязательных заместителей для R1 включают (С37)циклоалкилсульфонил и гидрокси(С16)алкиламиносульфонил.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, C-6 алкилкарбонил, (гидрокси)С16-алкил, (С37)циклоалкил, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил, гетероарил, оксогруппу, карбоксигруппу, (циано)С16-алкил, (галоген)С16-алкил, аминосульфонил, (С37)циклоалкилсульфонил и гидрокси(С16)алкиламиносульфонил.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-C6-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, C1-C6-алкилкарбонил, (гидрокси)С16-алкил, (С37)циклоалкил, C1-C6-алкилсульфонил, (С16)алкилсульфонил(С16)алкил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил, оксогруппу и карбоксигруппу.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, изопропилметил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил и триазолил. Дополнительные примеры предпочтительных заместителей для R1 включают цианоизопропил, циклопропилсульфонил, изопропилсульфонил и (гидрокси)этиламиносульфонил.

Конкретные примеры необязательных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, метил, изопропил, изопропилметил, метилсульфонилметил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, циклопропил, метилсульфонил, карбоксигруппу, гидроксиметил, ацетил, метилсульфоксиминил, оксогруппу, метоксигруппу, аминосульфонил, цианоизопропил, циклопропилсульфонил, изопропилсульфонил и (гидрокси)этиламиносульфонил.

В предпочтительном варианте осуществления R1 замещен группой гидрокси(С16)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен группой гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.

Во втором предпочтительном варианте осуществления R1 замещен группой C1-C6-алкилсульфонил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен группой метилсульфонил.

В третьем предпочтительном варианте осуществления R1 замещен галогеном. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен фтором.

В четвертом предпочтительном варианте осуществления R1 замещен группой (С16)алкилсульфоксиминил. В одном воплощении этого предпочтительного варианта осуществления R1 замещен группой метилсульфоксиминил.

Выбранные значения R1 включают бром, цианогруппу, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, (метилсульфонил)метилфенил, аминометилфенил, аминоизопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (метоксикарбонил)(метил)пирролидинил, оксопиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, циклопропилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиметилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил-(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, метилсульфонилметилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, изопропилпиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутилоксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметиламинопиримидинил, ацетоксиизопропилпиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, метилпиперазинилпиридил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинилпиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонилпирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (метил-(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)пиримидинил, (метил)(оксо)диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, изопропилметилпиразолил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло-[4.1.0]гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил, метилсульфоксиминилфенил, (метил)циклобутилдиолпиримидинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилдиолпиримидинил и (диоксо)тиазинанилпиримидинил. Дополнительные значения R1 включают цианоизопропилпиримидинил. 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 1H-пиридин-2-он, (метил)-1H-пиридин-2-он, (циклопропил)-1H-пиридин-2-он, (циклопропил)сульфонилфенил, аминосульфонилфенил, (изопропил)сульфонилфенил и (гидрокси)этиламиносульфонилфенил. Подходящие значения R1 включают бром, фтортетрагидропиранилпиримидинил, фтороксетанилпиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, изопропилпиримидинил, изопропилметилпиразолил, метилсульфонилметилпиридинил, морфолинилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, циклопропилпиридинил, (метил)циклобутилдиолпиримидинил, гидроксиизопропилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, метилсульфонилфенил, гидроксиметилпиридинил, метилсульфонилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилпиперазинилпиридил, ацетилпиперазинилпиридинил, диметилпиридинил, метилпиразолил, оксодиазепанилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, пиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, метоксипиридинил, оксопиридинил, (метилсульфонил)метилфенил, метилсульфоксиминилфенил, (имино)(оксо)тиазинанил, (оксо)тиазинанил, (диоксо)тиазинанил, тетрагидропиранилпиримидинил; 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, цианоизопропилпиримидинил, (гидрокси)оксетанилпиримидинил, фторизопропилпиримидинил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 1H-пиридин-2-он, (метил)-1H-пиридин-2-он, (циклопропил)-1H-пиридин-2-он, (циклопропил)сульфонилфенил, (изопропил)сульфонилфенил, аминосульфонилфенил и (гидрокси)этиламиносульфонилфенил.

Иллюстративные значения R1 включают бром, фтортетрагидропиранилпиримидинил, фтороксетанилпиримидинил, тетрагидропиранилпиридинил, изопропилпиримидинил, изопропилметилпиразолил, метилсульфонилметилпиридинил, морфолинилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, циклопропилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метилсульфонилфенил, гидроксиметилпиридинил, метилсульфонилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилпиперазинилпиридил, ацетилпиперазинилпиридинил, диметилпиридинил, метилпиразолил, оксодиазепанилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, пиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, метоксипиридинил, оксопиридинил и (метилсульфонил)метилфенил.

Типичные примеры необязательных заместителей для R2 включают C2-C6-алкоксикарбонил.

Типичные примеры конкретных заместителей для R2 включают этоксикарбонил.

В первом варианте осуществления R2 обозначает водород.

Во втором варианте осуществления R2 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает хлор.

В третьем варианте осуществления R2 обозначает трифторметил.

В четвертом варианте осуществления R2 обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает незамещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает незамещенный этил. В другом воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил. В пятом варианте осуществления R2 обозначает цианогруппу.

Типичные значения R2 включают водород, фтор, хлор, трифторметил, метил и этоксикарбонилэтил.

Предпочтительные значения R2 включают водород и фтор.

В первом варианте осуществления X обозначает атом кислорода. Во втором варианте осуществления X обозначает атом серы.

В третьем варианте осуществления X обозначает -S(O).

В четвертом варианте осуществления X обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь. Типичные значения X в этом варианте осуществления включают метилен (-CH2-), (метил)метилен, этилен (-CH2CH2-), (этил)метилен, (диметил)-метилен, (метил)этилен, пропилен (-CH2CH2CH2-), (пропил)метилен и (диметил)этилен и любая из этих цепей необязательно может содержать один или более заместителей. В одном воплощении этого варианта осуществления X обозначает незамещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь. Во втором воплощении этого варианта осуществления X обозначает монозамещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь. В третьем воплощении этого варианта осуществления X обозначает дизамещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь.

В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления X обозначает незамещенный метилен.

В пятом варианте осуществления X обозначает -NRd. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления X обозначает -NH.

В шестом варианте осуществления X обозначает карбонил.

Примеры типичных заместителей алкиленовой цепи, которые могут содержаться в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают галоген, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, арил, -C(O)Rd, -CO2Rd, -CONRbRc -S(O)(N-Rd)Ra или -SO2NRbRc.

Предпочтительные значения X включают метилен, -S(O), атом кислорода и атом серы.

В первом варианте осуществления R5a обозначает водород. Во втором варианте осуществления R5a обозначает гидроксигруппу. В третьем варианте осуществления R5a обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает фтор. В четвертом варианте осуществления R5a обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R5a обозначает -NRbRc. В одном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает -NH2. В шестом варианте осуществления R5a обозначает -NRcC(O)Rd. В седьмом варианте осуществления R5a обозначает -C(O)-NRcRd. В восьмом варианте осуществления R5a обозначает -NHS(O)2Re. В девятом варианте осуществления R5a обозначает -S-Ra. В десятом варианте осуществления R5a обозначает -S(O)-Ra. В одиннадцатом варианте осуществления R5a обозначает -S(O)2Ra. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает -S(O)2-CH3. В двенадцатом варианте осуществления R5a обозначает -S(O)(N-Rd)Ra. В тринадцатом варианте осуществления R5a обозначает -S(O)2(N-Rd). В четырнадцатом варианте осуществления R5a обозначает -ORa. В одном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил. В третьем воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает необязательно замещенный гетероарил. В пятнадцатом варианте осуществления R5a обозначает -O-(CO)-Rd. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает -O-(CO)-CH3. В шестнадцатом варианте осуществления -C(O)-ORd. В семнадцатом варианте осуществления R5a обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает замещенный C1-C6-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает незамещенный C1-C6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает метил. В восемнадцатом варианте осуществления R5a обозначает необязательно замещенный C2-C6-алкинил. В девятнадцатом варианте осуществления R5a обозначает необязательно замещенный гетероарил.

В двадцатом варианте осуществления R5a обозначает необязательно замещенный арил. В двадцать первом варианте осуществления R5a обозначает необязательно замещенный C2-C6-алкенил.

В двадцать втором варианте осуществления R5a обозначает цианогруппу.

Предпочтительные значения R5a включают водород, гидроксигруппу, фтор, трифторметил, -N(CH3)2, -NH(CO)CH3, -SO2-CH3, -O-(CO)-CH3, метил, метоксигруппу, (гидрокси)этоксигруппу, (гидрокси)пропоксигруппу и 2-оксо-1-пирролидинил-.

Выбранные значения R5a включают водород, гидроксигруппу, фтор, трифторметил, -N(CH3)2, -NH(CO)CH3, -SO2-CH3, -O-(CO)-CH3, метил и метоксигруппу.

В первом варианте осуществления R5b обозначает водород. Во втором варианте осуществления R5b обозначает гидроксигруппу. В третьем варианте осуществления R5b обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает фтор. В четвертом варианте осуществления R5b обозначает цианогруппу. В пятом варианте осуществления R5b обозначает трифторметил.

В шестом варианте осуществления R5b обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает замещенный C1-C6-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R5b обозначает незамещенный C1-C6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5b обозначает метил.

Выбранные значения R5b включают водород и метил.

В предпочтительном альтернативном варианте осуществления R5a и R5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил.

Во втором предпочтительном альтернативном варианте осуществления R5a и R5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тиокарбонил.

В третьем предпочтительном альтернативном варианте осуществления R5a и R5b, если они взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C=N-OH.

В предпочтительном варианте осуществления R5a является таким, как определено выше и R5b обозначает водород. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает гидроксигруппу.

В другом предпочтительном варианте осуществления R5a является таким, как определено выше и R5b обозначает C1-C4-алкил, предпочтительно метил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5a обозначает гидроксигруппу.

Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIB), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIC) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

V обозначает C-R12 или N;

R9 обозначает водород, галоген, галоген(С16)алкил, цианогруппу, циано(С16)алкил, нитро(С16)алкил, C1-C6-алкил, трифторметил, трифторэтил, C2-C6-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С37)циклоалкилоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(C1-C6)алкил, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкиламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[гидрокси(С16)алкил]аминогруппу, (C2-C6)алкилкарбониламино(C1-C6)алкил, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[(C1-C6)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С16)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С16)алкил]-N-[карбокси(C1-C6)алкил]аминогруппу, карбокси(С37)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С37)циклоалкил(С16)алкиламиногруппу, формил, C2-C6-алкилкарбонил, (C2-C6)алкилкарбонилокси(C1-C6)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, морфолинил(C1-C6)алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, аминосульфонил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил, [(С16)алкил][N-(C1-C6)алкил]сульфоксиминил; или R9 обозначает (С37)циклоалкил, (С37)циклоалкил(С16)алкил, (С47)циклоалкенил, (С49)бициклоалкил, (С37)гетероциклоалкил, (С37)гетероциклоалкенил, (С49)гетеробициклоалкил, (С49)спирогетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или R9 обозначает необязательно замещенный (C1-C6-)алкиламиносульфонил.

R10 и R11 независимо обозначает водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу; или -NRbRc, -ORa; или C1-C6-алкил, C1-C6-алкилсульфонил.

R12 обозначает водород, галоген или C1-C6-алкил; и

X, R2, R5a, R5b, Ra, Rb, Rc являются такими, как определено выше.

В одном варианте осуществления V обозначает C-R12. В другом варианте осуществления V обозначает N.

Обычно R9 обозначает водород, галоген, галоген(С16)алкил, цианогруппу, C1-C6-алкил, трифторметил, C2-C6-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С37)циклоалкилоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфонил, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкиламиногруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[гидрокси(C1-C6)алкил]-аминогруппу, N-[(C1-C6)алкил]-N-[карбокси(C1-C6)алкил]аминогруппу, карбокси(С37)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С37)циклоалкил(C1-C6)алкиламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, (C2-C6)алкилкарбонилокси(C1-C6)алкил, карбоксигруппу, морфолинил(C1-C6)алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(С16)алкил, C2-C6-алкоксикарбонилметилиденил, или (С16)алкилсульфоксиминил; или R9 обозначает (С37)циклоалкил, (С37)циклоалкил-(С16)алкил, (С47)циклоалкенил, (С49)бициклоалкил, (С37)гетероциклоалкил, (С49)гетеробициклоалкил, (С49)спирогетероциклоалкил, или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Кроме того, R9 обозначает циано(С16)алкил, (С37)циклоалкилсульфонил или (C1-C6)алкиламиносульфонил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Предпочтительно, если R9 обозначает водород, гидроксигруппу, C1-C6-алкил, (гидрокси)С16-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, C2-C6-алкилкарбонил, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, (С16)алкилсульфоксиминил, оксогруппу или карбоксигруппу; или R9 обозначает (С37)циклоалкил, (С37)гетероциклоалкил или (С49)гетеробициклоалкил; или циано(С16)алкил, (С37)циклоалкилсульфонил или (С16)алкиламиносульфонил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R9 обозначает водород, гидроксигруппу, C1-C6-алкил, (гидрокси)С16-алкил, C1-C6-алкоксигруппу, C2-C6-алкилкарбонил, C1-C6-алкилсульфонил, (С16)алкилсульфонил(С16)алкил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил, оксогруппу или карбоксигруппу; или R9 обозначает (С37)циклоалкил, (С37)гетероциклоалкил или (С49)гетеробициклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R9 обозначает необязательно замещенную (С37)циклоалкильную группу, то типичные значения включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R9 обозначает необязательно замещенную (С37)циклоалкил(С16)алкильную группу, то типичным значением является циклогексилметил и эта группа необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R9 обозначает необязательно замещенную (C4-C7)циклоалкенильную группу, то типичные значения включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R9 обозначает необязательно замещенную (С49)бициклоалкильную группу, то типичные значения включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R9 обозначает необязательно замещенную (С37-гетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил, (имино)(оксо)тиазинанил, (оксо)тиазинанил, (диоксо)тиазинанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R9 обозначает необязательно замещенную (С37)гетероциклоалкенильную группу, то типичным значением является необязательно замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.

Если R9 обозначает необязательно замещенную (С49)гетеробициклоалкильную группу, то типичные значения включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил и 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R9 обозначает необязательно замещенную (С49)спирогетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R9 обозначает необязательно замещенный гетероарил, то типичные значения включают триазолил и (метил)триазолил.

Иллюстративно R9 обозначает водород, изопропил, изопропилметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метиламиногруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу или этоксикарбонилэтил; или R9 обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, циклогексенил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил или 2-азаспиро-[3.3]гептанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Кроме того, R9 обозначает 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, цианоизопропил, фторизопропил, метилсульфоксиминил, циклопропилсульфонил, аминосульфонил, изопропилсульфонил или (гидрокси)этиламиносульфонил,

Предпочтительно, если R9 обозначает водород, изопропил, изопропилметил, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил; или R9 обозначает циклопропил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, диазепанил и 3-азабицикло[3.2.1]октанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или R9 обозначает 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, цианоизопропил, фторизопропил, метилсульфоксиминил, циклопропилсульфонил, аминосульфонил, изопропилсульфонил или (гидрокси)этиламиносульфонил.

Предпочтительно, если R9 обозначает водород, изопропил, изопропилметил, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил; или R9 обозначает циклопропил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, диазепанил и 3-азабицикло[3.2.1]октанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R9, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С16)алкил, цианогруппу, циано-(С16)алкил, нитрогруппу, нитро(С16)алкил, C1-C6-алкил, трифторметил, трифторэтил, C2-C6-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, оксогруппу, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(С16)алкиламиногруппу, C2-C6-алкилкарбониламиногруппу, (C2-C6)алкилкарбониламино-(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбониламиногруппу, C1-C6-алкилсульфониламиногруппу, формил, C1-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, морфолинил-(С16)-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(С16)алкил, C2-C6-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(C1-C6)алкил-Ω, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(С16)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, ди(С16)алкиламиносульфонил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил и [(C1-C6)алкил][N-(C1-C6)алкил]-сульфоксиминил.

Выбранные примеры необязательных заместителей для R9 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкилсульфонил, C1-C6-алкилкарбонил, оксогруппу и карбоксигруппу.

Подходящие примеры предпочтительных заместителей для R9 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, фторметил, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, этоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, морфолинилэтоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметилиденил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R9 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, метил, ацетил, оксогруппу и карбоксигруппу. Дополнительные примеры конкретных заместителей для R9 включают гидроксигруппу.

Обычно R9 обозначает водород, фтор, фторизопропил, цианогруппу, метил, изопропил, трифторметил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, этоксикарбонилэтил, циклопропил, фторметилциклопропил, ацетиламинометилциклопропил, гидроксициклобутил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, (карбокси)(метил)циклогексил, (карбокси)(гидрокси)циклогексил, карбоксиметилциклогексил, этоксикарбонилциклогексил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексил, карбоксициклогексилметил, карбоксициклогексенил, этоксикарбонилциклогексенил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанил, карбоксибицикло-[2.2.2]октанил, фтороксетанил, гидроксиоксетанил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил, карбоксиазетидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинил, тетразолилазетидинил, гидрокситетрагидрофуранил, пирролидинил, гидроксипирролидинил, карбоксипирролидинил, (карбокси)(метил)пирролидинил, карбоксиметилпирролидинил, этоксикарбонилпирролидинил, фтортетрагидропиранил, гидрокситетрагидропиранил, пиперидинил, дифторпиперидинил, (циано)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинил, метилсульфонилпиперидинил, оксопиперидинил, (формил)(метил)пиперидинил, ацетилпиперидинил, карбоксипиперидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (карбокси)(этил)пиперидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинил, (амино)(карбокси)пиперидинил, карбоксиметилпиперидинил, метоксикарбонилпиперидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, (этоксикарбонил-(фтор)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилметилпиперидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинил, тетразолилпиперидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинил, аминосульфонилпиперидинил, пиперазинил, метилпиперазинил, цианоэтилпиперазинил, трифторэтилпиперазинил, метилсульфонилпиперазинил, метилсульфонилэтилпиперазинил, оксопиперазинил, ацетилпиперазинил, карбоксипиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, карбоксиметилпиперазинил, карбоксиэтилпиперазинил, этоксикарбонилметилпиперазинил, этоксикарбонилэтилпиперазинил, тетразолилметилпиперазинил, триоксогексагидро[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, диметилморфолинил, гидроксиметилморфолинил, карбоксиморфолинил, (карбокси)(метил)морфолинил, карбоксиметилморфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, карбоксиазепанил, карбоксиоксазепанил, оксодиазепанил, (метил)(оксо)диазепанил, диоксотиадиазепанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло-[3.1.0]гексанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро-[2.3]гексанил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил, (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил, (метил)циклобутилдиол, (имино)(оксо)тиазинанил, (оксо)тиазинанил или (диоксо)тиазинанил. Кроме того, R9 обозначает 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, цианоизопропил, фторизопропил, метилсульфоксиминил, циклопропилсульфонил, аминосульфонил, изопропилсульфонил или (гидрокси)этиламиносульфонил.

Подходящие значения R9 включают фтортетрагидропиранил, фтороксетанил, тетрагидропиранил, изопропил, метилсульфонил, гидроксиизопропил, морфолинил, циклопропил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, пиперазинил, метилпиперазинил, ацетилпиперазинил, оксодиазепанил и (метил)(карбокси)пиперидинил, гидроксиоксетанил, метилсульфоксиминил, 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, азабицикло[3.2.1]октанил, цианоизопропил, фторизопропил, метилсульфоксиминил, циклопропилсульфонил, аминосульфонил, изопропилсульфонил и (гидрокси)этиламиносульфонил.

Иллюстративные значения R9 включают фтортетрагидропиранил, фтороксетанил, тетрагидропиранил, изопропил, метилсульфонил, гидроксиизопропил, морфолинил, циклопропил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, пиперазинил, метилпиперазинил, ацетилпиперазинил, оксодиазепанил и (метил)(карбокси)пиперидинил.

В одном варианте осуществления R10 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R10 обозначает галоген. В третьем варианте осуществления R10 обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R10 обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R10 обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления R10 обозначает -NRbRc. В одном воплощении этого варианта осуществления R10 обозначает -NH2. В седьмом варианте осуществления R10 обозначает -ORa. В одном воплощении этого варианта осуществления R10 обозначает метоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R10 обозначает C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R10 обозначает метил. В девятом варианте осуществления R10 обозначает C1-C6-алкилсульфонил. В одном воплощении этого варианта осуществления R10 обозначает метилсульфонил.

В одном варианте осуществления R11 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R11 обозначает галоген. В третьем варианте осуществления R11 обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R11 обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R11 обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления R11 обозначает -NRbRc. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает -NH2. В седьмом варианте осуществления R11 обозначает -ORa. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает метоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R11 обозначает C1-C6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает метил. В девятом варианте осуществления R11 обозначает C1-C6-алкилсульфонил. В одном воплощении этого варианта осуществления R11 обозначает метилсульфонил.

Предпочтительные значения R10 и R11 независимо включают водород, метил и метилсульфонил.

Обычно R12 обозначает водород или C1-C6-алкил.

Предпочтительные значения R12 включают водород и метил.

Предпочтительные подгруппы соединений формулы (IIC), приведенной выше, представлены соединениями (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK), (IIL), (IIM) и (IIN), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

T обозначает -CH2- или -CH2-CH2-;

U обозначает C(O) или S(O2);

W обозначает O, S, S(O), S(O)2, S(O)(N-Rd), N(R14) или C(R15)(R16);

-M- обозначает -CH2-, -CH2CH2- или -CH2-W-CH2;

Q обозначает C(R15)(R16);

R13 обозначает водород, цианогруппу, галоген, галоген(C1-C6)алкил, гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, аминогруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, ди(C1-C6)алкиламиногруппу, (C2-C6)алкилкарбониламиногруппу, (C2-C6)алкилкарбониламино(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфониламиногруппу или (C1-C6)алкилсульфониламино(C1-C6)алкил;

R14 обозначает водород, циано(С16)алкил, C1-C6-алкил, трифторметил, трифторэтил, C1-C6-алкилсульфонил, (C1-C6)алкилсульфонил(C1-C6)алкил, формил, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(С16)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(С16)алкил-Ω, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил или ди(С16)алкиламиносульфонил;

R15 обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, C1-C6-алкилсульфонил, формил, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, аминосульфонил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил, [(С16)алкил][N-(C1-C6)алкил]сульфоксиминил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(С16)алкил-Ω; и

R16 обозначает водород, галоген, C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси-(С16)алкил, C1-C6-алкоксигруппу, аминогруппу или карбоксигруппу;

V, X, R2, R5a, R5b, R10 и R11 являются такими, как определено выше.

Обычно W обозначает O, S(O)2, N(R14), S(O)(N-Rd) или C(R15)(R16).

Обычно W обозначает O, N(R14) или C(R15)(R16).

В первом варианте осуществления W обозначает O. Во втором варианте осуществления W обозначает S. В третьем варианте осуществления W обозначает S(O). В четвертом варианте осуществления W обозначает S(O)2. В пятом варианте осуществления W обозначает N(R14). В шестом варианте осуществления W обозначает C(R15)(R16). В седьмом варианте осуществления W обозначает S(O)(N-Rd).

В одном варианте осуществления -M- обозначает -CH2-. Во втором варианте осуществления -M- обозначает -CH2CH2-. В третьем варианте осуществления M обозначает CH2-W-CH2. В одном воплощении этого варианта осуществления M обозначает CH2-О-CH2. Во втором воплощении этого варианта осуществления M обозначает CH2-S(O)(N-Rd)-CH2. В третьем воплощении этого варианта осуществления M обозначает CH2-S-CH2. В четвертом воплощении этого варианта осуществления M обозначает CH2-S(O)-CH2. В пятом воплощении этого варианта осуществления M обозначает CH2-S(O)2-CH2. В шестом воплощении этого варианта осуществления M обозначает CH2-N(R14)-CH2. В седьмом воплощении этого варианта осуществления M обозначает CH2-C(R15)(R16)-CH2.

В первом варианте осуществления R13 обозначает водород.

Во втором варианте осуществления R13 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R13 обозначает фтор.

В третьем варианте осуществления R13 обозначает галоген(С16)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R13 обозначает фторметил.

В четвертом варианте осуществления R13 обозначает гидроксигруппу.

В пятом варианте осуществления R13 обозначает C1-C6-алкоксигруппу. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R13 обозначает метоксигруппу.

В шестом варианте осуществления R13 обозначает C1-C6-алкилтиогруппу. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R13 обозначает метилтиогруппу.

В седьмом варианте осуществления R13 обозначает C1-C6-алкилсульфинил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R13 обозначает метилсульфинил.

В восьмом варианте осуществления R13 обозначает C1-C6-алкилсульфонил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R13 обозначает метилсульфонил.

В девятом варианте осуществления R13 обозначает аминогруппу.

В десятом варианте осуществления R13 обозначает C1-C6-алкиламиногруппу. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R13 обозначает метиламиногруппу.

В одиннадцатом варианте осуществления R13 обозначает ди(С16)алкиламиногруппу. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R13 обозначает диметиламиногруппу.

В двенадцатом варианте осуществления R13 обозначает (C2-C6)алкилкарбониламиногруппу. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R13 обозначает ацетиламиногруппу.

В тринадцатом варианте осуществления R13 обозначает (C2-C6)алкилкарбониламино(С16)алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R13 обозначает ацетиламинометил.

В четырнадцатом варианте осуществления R13 обозначает (C1-C6)алкилсульфониламиногруппу. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R13 обозначает метилсульфониламиногруппу.

В пятнадцатом варианте осуществления R13 обозначает (C1-C6)алкилсульфониламино(С16)алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R13 обозначает метилсульфониламинометил.

В шестнадцатом варианте осуществления R13 обозначает цианогруппу.

Обычно R13 обозначает водород, галоген, галоген(С16)алкил, гидроксигруппу или (C2-C6)алкилкарбониламино(С16)алкил.

Выбранные значения R13 включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу и ацетиламинометил.

Предпочтительные значения R13 включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу и ацетиламинометил.

Предпочтительно, если R13 обозначает водород или фтор.

Обычно R14 обозначает водород, циано(C1-C6)алкил, C1-C6-алкил, трифторметил, трифторэтил, C1-C6-алкилсульфонил, (С16)алкилсульфонил(С16)алкил, формил, C2-C6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил-(C1-C6)алкил, тетразолил(С16)алкил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(С16)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C1-C6-алкиламиносульфонил или ди(C1-C6)алкиламиносульфонил.

Предпочтительно, если R14 обозначает водород, C1-C6-алкил или C2-C6-алкилкарбонил.

Типичные значения R14 включают водород, цианоэтил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолилметил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.

Предпочтительные значения R14 включают водород, метил и ацетил.

В предпочтительном варианте осуществления R14 обозначает водород.

В выбранном варианте осуществления R14 обозначает C1-C6-алкил.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления R14 обозначает C2-C6-алкилкарбонил.

Обычно R15 обозначает галоген, карбоксигруппу, карбокси(С16)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(С16)алкил-Ω.

Обычно R15 обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С16)алкил, C1-C6-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(C1-C6)алкил, C2-C6-алкоксикарбонил, C2-C6-алкоксикарбонил(C1-C6)алкил, аминосульфонил, (C1-C6)алкилсульфоксиминил, [(C1-C6)алкил][N-(C1-C6)алкил]сульфоксиминил, (C1-C6)алкилсульфониламинокарбонил, (C2-C6)алкилкарбониламиносульфонил, (С16)алкоксиаминокарбонил, тетразолил или гидроксиоксадиазолил.

Типичные значения R15 включают водород, фтор, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил и гидроксиоксадиазолил.

В выбранном варианте осуществления R15 обозначает карбоксигруппу.

Обычно R16 обозначает водород, галоген, C3-C7-циклоалкил, или C1-C6-алкил.

Предпочтительно, если R16 обозначает водород или C1-C6-алкил.

Выбранные значения R16 включают, фтор, метил, этил, изопропил, циклопропил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, аминогруппу и карбоксигруппу.

Конкретные значения R16 включают водород и метил.

В первом варианте осуществления R16 обозначает водород.

Во втором варианте осуществления R16 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R16 обозначает фтор.

В третьем варианте осуществления R16 обозначает C1-C6-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R16 обозначает метил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R16 обозначает этил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R16 обозначает изопропил.

В четвертом варианте осуществления R16 обозначает трифторметил.

В пятом варианте осуществления R16 обозначает гидроксигруппу.

В шестом варианте осуществления R16 обозначает гидрокси(С16)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R16 обозначает гидроксиметил.

В седьмом варианте осуществления R16 обозначает C1-C6-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R16 обозначает метоксигруппу.

В восьмом варианте осуществления R16 обозначает аминогруппу.

В девятом варианте осуществления R16 обозначает карбоксигруппу.

В десятом варианте осуществления R16 обозначает C3-C7-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R16 обозначает циклопропил.

Другая предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIB), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIP) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

X, Y, R2, R5a, R5b, R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIP), X обозначает метилен.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIP), Y обозначает 2-дифторметокси-фенил. В другом предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIN), Y обозначает 2-дифторметокси-5-хлорфенил.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIP), R2 обозначает водород. В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIP), R2 обозначает фтор.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIP), R5a обозначает гидроксигруппу.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIP), R5b обозначает водород.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIP), R9 обозначает C1-C6-алкилсульфонил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R9 обозначает метилсульфонил. В другом предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIP), R9 обозначает C3-C7-циклоалкилсульфонил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R9 обозначает циклопропилсульфонил. В другом предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (IIP), R9 обозначает аминосульфонил. В другом предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (IIP), R9 обозначает метилсульфоксиминил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (IIP), R9 обозначает необязательно замещенный C1-C6-алкиламиносульфонил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R9 обозначает (гидрокси)этиламиносульфонил.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIN), R10 обозначает водород.

В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (IIN), R11 обозначает водород.

Другой подкласс соединений формулы (I), предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIQ) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

Z обозначает гетероатом; или -S(O), -S(O)2, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd); или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь; и

R1, R2, и Y являются такими, как определено выше.

Обычно Z обозначает гетероатом; или -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd).

Обычно Rd обозначает водород; или C1-C6-алкил.

В одном варианте осуществления Rd обозначает водород. В другом варианте осуществления Rd обозначает C1-C6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает метил.

В первом варианте осуществления Z обозначает гетероатом. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает атом кислорода. Во втором воплощении этого варианта осуществления Z обозначает серу. Во втором варианте осуществления Z обозначает -S(O).

В третьем варианте осуществления Z обозначает -S(O)2. В четвертом варианте осуществления Z обозначает -S(O)(N-Rd). В пятом варианте осуществления Z обозначает -NC(O)Rd. В шестом варианте осуществления Z обозначает -N(CO)-ORd. В седьмом варианте осуществления Z обозначает -NS(O)2Rd. В восьмом варианте осуществления Z обозначает -N(Rd).

Типичные значения Z включают кислород, серу, -NH, -NCH3, -N-(SO2)-CH3, -N-(CO)-CH3 и -N-(CO)-O-CH3.

Предпочтительным значением Z является сера.

Другой подкласс соединений формулы (I), предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIR) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

Z обозначает гетероатом; или -S(O), -S(O)2, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd); или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь; и

Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше.

Обычно Z обозначает гетероатом; или -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd).

Обычно Rd обозначает водород, C1-C6-алкилсульфонил или C1-C6-алкил.

В одном варианте осуществления Rd обозначает водород. Во втором варианте осуществления Rd обозначает C1-C6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает метил.

В первом варианте осуществления Z обозначает гетероатом. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает атом кислорода. Во втором воплощении этого варианта осуществления Z обозначает серу. Во втором варианте осуществления Z обозначает -S(O).

В третьем варианте осуществления Z обозначает -S(O)2. В четвертом варианте осуществления Z обозначает -S(O)(N-Rd). В пятом варианте осуществления Z обозначает -NC(O)Rd. В шестом варианте осуществления Z обозначает -N(CO)-ORd. В седьмом варианте осуществления Z обозначает -NS(O)2Rd. В восьмом варианте осуществления Z обозначает -N(Rd).

Типичные значения Z включают кислород, -NH, -NCH3, -N-(SO2)-CH3, -N-(СО)-CH3 и -N-(CO)-O-CH3.

Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIR), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIS) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

Z обозначает гетероатом; или -S(O), -S(O)2, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd); или необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-C4-алкиленовую цепь; и

V, Y, R2, R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше.

Обычно Z обозначает гетероатом; или -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd).

Обычно Rd обозначает водород, C1-C6-алкилсульфонил или C1-C6-алкил.

В одном варианте осуществления Rd обозначает водород. Во втором варианте осуществления Rd обозначает C1-C6-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает метил.

В первом варианте осуществления Z обозначает гетероатом. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает атом кислорода. Во втором воплощении этого варианта осуществления Z обозначает серу. Во втором варианте осуществления Z обозначает -S(O).

В третьем варианте осуществления Z обозначает -S(O)2. В четвертом варианте осуществления Z обозначает -S(O)(N-Rd). В пятом варианте осуществления Z обозначает -NC(O)Rd. В шестом варианте осуществления Z обозначает -N(CO)-ORd. В седьмом варианте осуществления Z обозначает -NS(O)2Rd. В восьмом варианте осуществления Z обозначает -N(Rd).

Типичные значения Z включают кислород, -NH, -NCH3, -N-(SO2)-CH3, -N-(СО)-CH3 и -N-(CO)-O-CH3.

Другая предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIR), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIT) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой Z, Y, R2, R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше.

Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и их совместные кристаллы.

Соединения, предлагаемые настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения и онкологические нарушения.

Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (SLE), псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, полимиозит, склеродермию, рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его олигосуставный и полисуставный типы), анемию при хроническом заболевании (ACD), болезнь Стилла (возникающую в юношестве и/или у взрослых), болезнь Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (AKI; включая индуцированную цисплатином AKI), диабетическую нефропатию (DN), обструктивную уропатию (включая индуцированную цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (LN), болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и воспаление тонкокишечного резервуара), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению, самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение хрящей, фиброзные нарушения (включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна) и отторжение трансплантата органа (включая отторжение аллотрансплантата почки).

Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.

Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения (включая эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции TNFα также можно применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).

Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулино-зависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.

Офтальмологические нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита и кератита.

Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (CML), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (CLL), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелогенный лейкоз (AML), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, MALT1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц. Модуляторы функции TNFα также можно использовать для повышения безопасности активного противоракового воздействия TNF (см. F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).

Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.

Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.

Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.

Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.

Соединения формулы (I) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например, в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например, в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.

В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (I) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.

В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.

При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.

В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.

В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением pH стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например, фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.

В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например, от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.

При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, например, противовоспалительным средством, таким как метотрексат или преднизолон.

Специалист в данной области техники должен понимать, что существуют разные пути синтеза, которые могут привести к получению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Приведенные ниже методики предназначены для иллюстрации некоторых из этих путей синтеза, но их никоим образом не следует рассматривать, как налагающие ограничение на то, как следует получать соединения, предлагаемые в настоящем изобретении.

Специалист в данной области техники также должен понимать, что пути синтеза могут различаться в зависимости от подкласса соединений формулы (I).

Соединения формулы (IIA), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию промежуточного продукта формулы (III) с промежуточным продуктом формулы (IV), как это показано на схеме 1, с получением соединения формулы (V), в которой R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, X и Y являются такими, как определено выше для соединения формулы (IIA).

Предпочтительно, если реакцию проводят в присутствии основания, например, гидрида натрия, карбоната калия, карбоната цезия. Реакцию проводят в подходящем растворителе, например, диметилформамиде или ацетонитриле, при комнатной температуре.

Если они не имеются в продаже, то соединения формулы (IV) можно получить по методикам, аналогичным описанным в примерах, или по другим методикам, известным специалистам в данной области техники.

Такие методики могут различаться в зависимости от природы некоторых групп, содержащихся в соединении формулы (IV).

Например:

(i) Соединение формулы (IV), в которой R6 обозначает водород, можно получить за несколько стадий из соединения формулы Y-(CO)-H. Указанное соединение можно с успехом обработать C1-C4-алкиксициклопропокситриметилсиланом в присутствии TiCl4 в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Полученный таким образом промежуточный продукт вводят в реакцию с содержащим защитную группу амином в подходящем растворителе, например, толуоле, при высокой температуре.

(ii) Альтернативно, соединения формулы (IV) можно получить путем циклизации промежуточного продукта формулы (VI) в подходящем растворителе, например, этаноле, в присутствии Ni Ренея с последующим декарбоксилированием.

(iii) Альтернативно, соединение формулы (IV) можно получить по реакции сукцинимида с восстановительным реагентом, например, борогидридом натрия, в присутствии кислоты и R-OH, R обозначает C1-C4-алкил. Полученный таким образом 5-алкоксипирролидин-2-он вводят в реакцию с магнием в присутствии Y-Br в подходящем растворителе, например, в THF.

(iv) Альтернативно, соединения формулы (IV), в которой R6 обозначает водород и X обозначает -S, можно получить по реакции соединения формулы Y-(CO)-H с 2-сульфанилуксусной кислотой в присутствии соли аммония, например, карбоната аммония. Реакцию проводят в подходящем растворителе, например, толуоле, при высокой температуре.

В качестве альтернативы к методике получения, представленной на схеме 1, соединения формулы (V) можно получить в соответствии с приведенной ниже схемой 3 по реакции промежуточного продукта (VII) с промежуточным продуктом (VIII) в присутствии кислоты, например, серной кислоты, в подходящем растворителе, например, толуоле, при высокой температуре, R1, R2, R3, R4, R6, X и Y являются такими, как определено выше, и L1 обозначает отщепляющуюся группу. Примером отщепляющейся группы является алкоксигруппа.

Аналогично тому, как это описано выше для получения соединений формулы (V), получение соединений формулы (IIN) может включать получение промежуточных продуктов формулы (IX), в которой R1, R2, R3, R4, R6, Y и Z являются такими, как определено выше для соединений формулы (IIN).

Получение соединений формулы (IIK), в которой Z обозначает -NRd и R1, R2, R7, R8 являются такими, как определено выше, может включать получение промежуточного продукта формулы (XV) в соответствии со схемой 4.

Стадию (i) обычно проводят по реакции соединения формулы (XII) с солью гидроксиламина в присутствии основания, например, триэтиламина.

Стадия (ii) включает каталитическое гидрирование промежуточного продукта (XIII), проводимое в присутствии Pd/C в подходящем растворителе, например, метаноле, при высоком давлении.

Стадия (iii) включает реакцию промежуточного продукта (XIV) с реагентом, образующим защитную группу, например, ди-трет-бутилкарбонатом, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, и последующую циклизацию в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола в подходящем растворителе, например, дихлорметане.

Соединения формулы (V), в которой X обозначает C1-C4-алкиленовую цепь или атом серы, можно превратить в соответствующее соединения формулы (IIA) в присутствии порошкообразного железа. Эту реакцию обычно проводят в уксусной кислоте при высокой температуре.

Альтернативно, если X обозначает азот, можно провести аналогичное превращение в присутствии P2S5.

Соединения формулы (V), в которой X обозначает N-Rd, обычно можно превратить в соответствующие соединения формулы (IIA) путем проводимого сначала восстановления нитрогруппы с использованием порошкообразного железа в присутствии кислоты, например, уксусной кислоты, и последующей циклизации, проводимой в присутствии P2S5 в подходящем растворителе, например, в THF, при высокой температуре.

Соединения формулы (IIA), приведенной выше, в которой R5a обозначает гидроксигруппу и R5b обозначает водород, можно получить по методике, которая включает реакцию промежуточного продукта формулы (XVI).

Указанный промежуточный продукт с успехом вводят в реакцию с триметилсиланцианидом в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Затем полученный таким образом промежуточный продукт можно ввести в реакцию с порошкообразным железом в уксусной кислоте аналогично получению соединения формулы (V), приведенной выше, или альтернативно, со станнилхлоридом(II) при высокой температуре и получить искомое соединение формулы (IIA). Гидроксигруппу можно дополнительно функционализировать по методикам, аналогичным описанным в примерах, или по методикам, известным специалисту в данной области техники, и получить различные группы Ra.

Промежуточный продукт формулы (XVI) можно получить по реакции промежуточного продукта формулы (III), определенной выше, с соединением формулы NH2-CH(Y)-CH2-COORd, в которой Y и Rd являются такими, как определено выше в настоящем изобретении. Реакцию обычно проводят в присутствии основания, например, карбоната калия, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при высокой температуре. Затем полученное соединение обрабатывают восстановительным реагентом, например, с помощью ДИБАЛ-Н (диизобутилалюминийгидрид).

Если они не имеются в продаже, то исходные вещества (III), (IV), (VI), (VII), (XI) и (XII) можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах, или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.

Указание на соединение формулы (I), приведенное ниже в настоящем изобретении, следует понимать, как включающее указание на все возможные подклассы и подгруппы, описанные выше в настоящем изобретении.

Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, например, гидрида натрия или оксида серебра. Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее фторзамещенное соединение путем обработки диэтиламинотрифторидом серы (DAST) или бис(2-метоксиэтил)аминотрифторидом серы (BAST). Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее дифторзамещенное соединение по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку окислительным реагентом, например, диоксидом марганца; и (ii) обработку полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью DAST.

Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом, обычно при повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил; или при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Альтернативно, соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилтозилатом в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как гидрид натрия, или органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно метилировать путем обработки формальдегидом в присутствии восстановительного реагента, например, триацетоксиборогидрида натрия.

Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно ацилировать путем обработки подходящим хлорангидридом кислоты, например, ацетилхлоридом, или подходящим ангидридом карбоновой кислоты, например, уксусным ангидридом, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.

Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен C1-C6-алкилсульфонильной группой, например, метилсульфонильной группой, путем обработки подходящим C1-C6-алкилсульфонилхлоридом, например, метансульфонилхлоридом, или подходящим ангидридом C1-C6-алкилсульфоновой кислоты, например, ангидридом метансульфоновой кислоты, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.

Соединение формулы (I), замещенное аминогруппой (-NH2), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное C1-C6-алкилсульфониламиногруппой, например, метилсульфониламиногруппой или бис[(C1-C6)алкилсульфонил]аминогруппой, например, бис(метилсульфонил)аминогруппой, путем обработки подходящим C1-C6-алкилсульфонилгалогенидом, например, C1-C6-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид. Аналогичным образом, соединение формулы (I), замещенное гидроксигруппой (-OH), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное C1-C6-алкилсульфонилоксигруппой, например, метилсульфонилоксигруппой, путем обработки подходящим C1-C6-алкилсульфонилгалогенидом, например, C1-C6-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид.

Соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S(O)-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)2-, путем обработки 3-хлорперокси-бензойной кислотой. Альтернативно, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)2-, путем обработки оксоном® (пероксимоносульфат калия).

Соединение формулы (I), содержащее ароматический атом азота, можно превратить в соответствующее N-оксидное производное путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой.

Соединение формулы (I), которое содержит карбонил, можно превратить в соответствующий спирт путем обработки подходящим борогидридом, например, три-втор-бутил-борогидридом лития или борогидридом натрия, в подходящем растворителе, например, в THF.

Бромфенильное производное формулы (I) можно превратить в соответствующее необязательно замещенное 2-оксопирролидин-1-илфенильное или 2-оксооксазилидин-3-илфенильное производное путем обработки пирролидин-2-оном или оксазолидин-2-оном, или его надлежащим образом замещенным аналогом. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии йодида меди(I), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина и неорганического основания, такого как карбонат калия.

Хлорфенильное производное формулы (I) можно превратить в соответствующее бутилоксикарбонилфенильное производное путем обработки бутанолом при высоком давлении CO и при высокой температуре. Реакцию обычно проводят в присутствии дихлор[бис(дициклогексилфосфино)пропан]Pd(II) и карбоната натрия.

Хлорфенильное производное формулы (I) можно превратить в соответствующее цианофенильное производное путем обработки цианидом цинка в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0). Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например, в DMF, при высокой температуре и с использованием микроволнового излучения. Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, полученным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), или комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, или фосфат калия.

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный арильный, гетероарильный или гетероциклоалкенильный фрагмент, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с бис(пинаколято)дибором или бис(неопентилгликолято) дибором; и (ii) реакцию полученного таким образом соединения с соответствующим образом функционализированным галоген- или тозилоксизамещенным арильным, гетероарильным или гетероциклоалкенильным производным. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан. Стадию (ii) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия.

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклоалкенил, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с соответствующим необязательно замещенным производным 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в подходящем растворителе, например, 1,4-диоксане, в присутствии неорганического основания, например, карбоната натрия, и (ii) добавление (трис)(бензилиденацетон)дипалладия(0) и три-трет-бутилфосфонийтетрафторбората. Реакцию обычно проводят при высокой температуре с использованием микроволнового излучения.

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный C2-C6-алкинильный фрагмент, путем обработки соответствующим образом замещенным алкиновым производным, например, 2-гидроксибут-3-ином. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), обычно в присутствии йодида меди(I) и основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный имидазол-1-ильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенным производным имидазола, обычно в присутствии ацетата меди(II) и органического основания, такого как N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (TMEDA).

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает 2-(метоксикарбонил)этил, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с метилакрилатом; и (ii) каталитическое гидрирование полученного таким образом алкенильного производного, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, ацетата палладия(II) или бис(дибензилиденацетон)палладия(0), и реагента, такого как три(ортотолил)фосфин.

Соединение формулы (I), содержащее гидроксифенильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), содержащее дифторметоксифенильный фрагмент, путем обработки диэтил(бромдифторметил)фосфонатом в присутствии подходящего основания, например, гидроксид калия, в подходящем растворителе, например, ацетонитрил.

Обычно соединение формулы (I), содержащее группу -C=C-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее группу -CH-CH-, с помощью каталитического гидрирования, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода, необязательно в присутствии основания, например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия.

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает 6-метоксипиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, путем обработки пиридингидрохлоридом; или путем нагревания с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Путем использования аналогичной методики соединение формулы (I), в которой R1 обозначает 6-метокси-4-метилпиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает 4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил; и соединение формулы (I), в которой R1 обозначает 6-метокси-5-метилпиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает 3-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил.

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает 2-оксопиперидин-5-ил, путем каталитического гидрирования, обычно путем обработки водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как оксид платины(IV).

Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например, C2-C6-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-CO2H), путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота.

Соединение формулы (I), содержащее N-(трет-бутоксикарбонильный) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент N-H, путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.

Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например, C2-C6-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, альтернативно можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-CO2H), путем обработки основанием, например, гидроксидом щелочного металла, выбранным из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; или органическим основанием, таким как метоксид натрия или этоксид натрия.

Соединение формулы (I), содержащее карбоксигруппу (-CO2H), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее амидный фрагмент, путем обработки подходящим амином в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.

Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CH3)(OH)-, путем обработки метилмагнийбромидом. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CF3)(OH)-, путем обработки (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия. Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CH2NO2)(OH)-, путем обработки нитрометаном.

Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее формильный (-CHO) фрагмент, путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина. Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу, путем обработки окислительным реагентом, таким как тетрапропиламмонийперрутенат.

Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, такой что заместитель связан с остальной частью молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (I), в которой R1 обозначает галоген, например, бром, с соответствующим соединением формулы R1-H [например, 1-(пиридин-3-ил)пиперазином или морфолином]. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), в присутствии лиганда для аминирования, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos) или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (BINAP), и основания, например, неорганического основания, такого как трет-бутоксид натрия. Альтернативно, реакцию можно провести с использованием диацетата палладия, в присутствии реагента, такого как [2',6'-бис(пропан-2-илокси)бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат цезия.

Соединение формулы (I), содержащее оксогруппу, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее этоксикарбонилметилиденовый фрагмент, путем обработки триэтилфосфоноацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия.

Соединение формулы (IIC), (IIP), (IIS) или (IIT), в которой R9 обозначает этенил можно получить по реакции соединения формулы (IIC), (IIP), (IIS) или (IIT), в которой R9 обозначает галоген, например, хлор, с винилтрифторборатом калия. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), и основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.

Соединение формулы (IIC), (IIP), (IIS) или (IIT), в которой R9 обозначает галоген, например, хлор, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R9 обозначает необязательно замещенный C4-C7-циклоалкенильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной циклоалкенилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, образованным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия.

Соединение формулы (IIC), (IIP), (IIS) или (IIT), в которой R9 обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, где этот заместитель присоединен к остальной части молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (IIC), (IIP), (IIS) или (IIT), в которой R9 обозначает галоген, например, хлор, с соответствующим соединением формулы R9-Н [например, 2-метоксиэтиламином, N-метил-L-аланином, 2-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 3-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 1-(аминометил)циклопропанкарбоновой кислотой, метилазетидин-3-карбоксилатом, пирролидин-3-олом, пирролидин-3-карбоновой кислотой, пиперидин-2-карбоновой кислотой, пиперидин-3-карбоновой кислотой, 4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидином, пиперазином, 1-(метилсульфонил)пиперазином, пиперазин-2-оном, 2-(пиперазин-1-ил)пропановой кислотой, морфолином, морфолин-2-карбоновой кислотой, тиоморфолином, тиоморфолин-1,1-диоксидом, 1,4-диазепан-5-оном, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном или соответствующим образом замещенным азаспироалканом], необязательно в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, и/или 1-метил-2-пирролидинон, или пиридин, или неорганического основания, такого как карбонат калия.

Специалист в данной области техники должен понимать, что синтез соединений формулы (I), содержащих конкретные группы R1 и R9 или конкретные заместители, который подробно не описан выше в настоящем изобретении, можно провести в соответствии с конкретными методиками, описанными ниже в настоящем изобретении в примерах.

Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.

Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (I), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например, соли можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (I), например, рацемата с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например, путем кристаллизации и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (I) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического биологического превращения, например, гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения.

В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

По данным описанного ниже исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного ниже, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα. Кроме того, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют индуцированную с помощью TNFα активацию NF-κВ при исследовании репортерного гена, описанном ниже.

Анализ поляризации флуоресценции

Получение соединения (A)

1-(2,5-Диметилбензил)-6-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-2-(пиридин-4-илметил)-1H-бензимидазол - ниже в настоящем изобретении называющееся "соединением (A)" - можно получить по методике, описанной в примере 499 в WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.); или по аналогичной методике.

Получение флуоресцирующего конъюгата

Соединение (A) (27,02 мг, 0,0538 ммоля) растворяли в DMSO (2 мл). 5-(-6)-Карбоксифлуоресцеинсукциниловый эфир (24,16 мг, 0,0510 ммоля) (Invitrogen catalogue number: С1311) растворяли в DMSO (1 мл) и получали ярко-желтый раствор. Эти два раствора смешивали при комнатной температуре, смесь приобретала красный цвет. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Вскоре после смешивания отбирали аликвоту объемом 20 мкл и разбавляли в 80:20 смеси AcOH : H2O для анализа с помощью ЖХ-МС с использованием системы 1200RR-6140 ЖХ-МС. На хроматограмме обнаружены 2 близких по времени элюирования пика при временах удерживания, равных 1,42 и 1,50 мин, оба отвечающих массе (M+H)+=860,8 ат. ед. массы, соответствующие двум продуктам, образовавшимся с 5- и 6-замещенными карбоксифлуоресцеиновой группой. Другой пик при времени удерживания, равном 2,21 мин, соответствовал массе (M+H)+=502,8 ат. ед. массы, соответствующему соединению (A). Не обнаружены пики непрореагировавшего 5(-6)карбоксифлуоресцеинсукцинилового эфира. Площади пиков составляли 22,0%, 39,6% и 31,4% для трех сигналов, что указывало на равную 61,6% степень превращения этих двух изомеров искомого флуоресцирующего конъюгата в этот момент времени. Дополнительные аликвоты объемом 20 мкл отбирали через несколько часов и затем после перемешивания в течение ночи, разбавляли, как и выше, и анализировали с помощью ЖХ-МС. В эти моменты времени степень превращения была найдена равной 79,8% и 88,6% соответственно. Смесь очищали с помощью препаративной системы ВЭЖХ с УФ-детектированием. Объединенные очищенные фракции сушили вымораживанием для удаления избытка растворителя. После сушки вымораживанием выделяли оранжевое твердое вещество (23,3 мг), эквивалентное 0,027 ммоля флуоресцирующего конъюгата, что соответствовало полному выходу реакции и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ, равному 53%.

Ингибирование связывания флуоресцирующего конъюгата с TNFα

Соединения исследовали при 10 концентрациях, начиная с 25 мкМ, при конечной концентрации DMSO при анализе, равной 5%, путем предварительного инкубирования с TNFα в течение 60 мин при температуре окружающей среды в 20 мМ Tris (Tris - трис(гидроксиметиламинометан)), 150 мМ NaCl, 0,05% Tween 20, затем добавляли флуоресцирующий конъюгат и дополнительно инкубировали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Конечные концентрации TNFα и флуоресцирующего конъюгата равнялись 10 нМ и 10 нМ соответственно при полном объеме исследуемого раствора, равном 25 мкл. Планшеты считывали в считывающем устройстве для планшетов, способном регистрировать поляризацию флуоресценции (например, в считывающем устройстве Analyst HT; или в считывающем устройстве Envision). Значение IC50 рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.

По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции все соединения прилагаемых примеров обладали значениями IC50, равными 50 мкМ или менее.

Исследование репортерного гена

Ингибирование индуцированной с помощью TNFα активации NF-κB

Стимулирование клеток HEK-293 с помощью TNFα приводит к активации пути NF-κB. Линию репортерных клеток, использующуюся для определения активности TNFα, приобретали у фирмы InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L является линией стабильных трансфицированных клеток HEK-293, экспрессирующих SEAP (секретированная эмбриональная щелочная фосфатаза) под контролем IFNβ минимального промотора, слитого с пятью связывающими центрами NF-κB. Секретирование SEAP этими клетками стимулируется зависимым от концентрации образом с помощью TNFα при EC50, равной 0,5 нг/мл для TNFα человека. Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в DMSO (конечная концентрация DMSO при анализе равна 0,3%) с и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3-кратных серийных разведений (например, конечные концентрации, равные от 30000 нМ до 2 нМ). Разведенное соединение предварительно инкубировали с TNFα в течение 60 мин и затем помещали в 384-луночный планшет для микротитрования и инкубировали в течение 18 ч. Конечная концентрация TNFα в планшете для анализа равнялась 0,5 нг/мл. Активность SEAP определяли в надосадочной жидкости с использованием субстрата для колориметрического исследования, например, QUANTI-Blue™ или HEK-Blue™ Detection media (InvivoGen). Ингибирование в процентах для разведений сое(при избытке контрольного соединения) и значения IC50 рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.

При и следовании по методике анализа репортерного гена установлено, что некоторые соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладают значениями IC50, равными 50 мкМ или менее.

ПРИМЕРЫ

Номенклатура

Названия соединений получены с помощью программного обеспечения ACD/Name Batch (Network) ver. 12.0 или Accelyrs Draw 4.0

Аббревиатуры

DCM: дихлорметан

EtOAc: этилацетат

DMF: N,N-диметилформамид

MeOH: метанол

DMSO: диметилсульфоксид

SiO2: диоксид кремния

Et2O: диэтиловый эфир

ч: час(ы)

THF: тетрагидрофуран

AcOH: уксусная кислота

КТ: комнатная температура

ВУ: время удерживания

br.: широкий

M: масса

Рассол: насыщенный водный раствор хлорида натрия

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

ЖХМС: жидкостная хроматография - масс-спектрометрия

ЭР+: ионизация электрораспылением в режиме положительных ионов

TEA: триэтиламин

DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин

DIAD: диизопропил-(E)-1,2-диазендикарбоксилат

КДИ: карбонилдиимидазол

bs.: широкий синглет

Boc2O: ди-трет-бутилдикарбонат

DME: диметоксиэтан

ТСХ: тонкослойная хроматография

TMSCN: триметилсилилцианид

DAST: диэтиламинотрифторид серы

Метанольный раствор аммиака получали путем смешивания 100 мл водного раствора NH4OH (37% мас./мас.) и 900 мл MeOH.

Условия проведения анализа

Все спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) снимали при 300 МГц или при 400 МГц.

Все реакции, в которых использовали реагенты, чувствительные к воздействию воздуха или влаги, проводили в атмосфере азота с использованием высушенных растворителей и стеклянной посуды.

Данные ГХМС (газовая хроматография - масс-спектрометрия) для всех соединений получали с использованием приведенной ниже методики:

Методика 1:

Для анализа с помощью ГХ-МС использовали масс-спектрометр ITQ 900 Ion Trap Finnigan. Спектрометр был снабжен газовым хроматографом, модель Trace GC Ultra (Finnigan), с инжектором с делением/без деления пробы. Разделение проводили с использованием колонки из плавленого кварца FactorFOUR (VF-5MS 15 м×0,25 мм ВД (внутренний диаметр), 1 мкм), выпускающейся фирмой Varian. В качестве газа-носителя использовали гелий (чистота 99,999%). Образец (1 мкл) инжектировали в режиме без деления пробы и температуру печи программировали следующим образом: 50°C в течение 5 мин, повышение до 280°C (23°C/мин) и выдерживание в течение 10 мин. Спектрометр ITQ 900 работал в режиме электронного удара (ЭУ) или химической ионизации (ХИ-CH4). Температуру источника устанавливали равной 150°C

Данные ЖХМС для всех соединений получали с использованием приведенной ниже методики.

Методика 2:

Колонка: Waters Acquity-SQD, Waters Acquity UPLC BEH С18, 2,1×50 мм, 1,7 мкм

Подвижная фаза A: 10 мМ формиат аммония+0,1% аммиака

Подвижная фаза B: 95% MeCN+5% H2O+0,1% аммиака

Программа градиентного режима (скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: 40°C):

Время A% B%
0,00 95 5
0,50 95 5
1,75 5 95
2,00 5 95
2,25 95 5

Методика 1b:

Колонка: Waters Acquity-SDS, Waters Acquity BEH С18, 2,1×50 мм, 1,7 мкм

Подвижная фаза A: вода+0,5% муравьиной кислоты

Подвижная фаза B: MeCN+0,035% муравьиной кислоты

Программа градиентного режима (скорость потока: 0,9 мл/мин, температура колонки: 55°C):

Время A% B%
0,00 95 5
2,00 5 95
2,60 5 95
2,70 95 5
3,00 95 5

Препаративная ВЭЖХ

Методика 2b:

Колонка: Merck Purosphere® STAR-RP18; 25 мм×250 мм, 10 мкм, при температуре окружающей среды

Элюент: MeCN:H2O+0,05% ТФК (трифторуксусная кислота) (скорость потока 25 мл/мин)

Градиентный режим: 5:95 (0 мин) -> 95:5 (45 мин)

Методика 2d:

Колонка: Agilent Prep С-18, 30 мм×250 мм, 10 мкм, при температуре окружающей среды

Элюент: MeCN:H2O (скорость потока 75 мл/мин)

Градиентный режим: 10:90 (0 мин) -> 90:10 (12,5 мин) -> 90:10 (15 мин)

Специалист в данной области техники должен понимать, что при использовании разных условий анализа с помощью ГХМС и ЖХМС можно получить разные значения времен удерживания (ВУ).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1

Этил-4-(2,5-диметилфенил)-4-гидроксибутаноат

К раствору 2,5-диметилбензальдегида (5,00 г, 37,27 ммоля) в DCM (75 мл) при -78°C добавляли TiCl4 (41,0 мл, 40,99 ммоля, 1 М раствор в DCM). Добавляли раствор (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (7,79 г, 44,72 ммоля) в DCM (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и в течение 18 ч нагревали до КТ. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NH4Cl (100 мл) и экстрагировали с помощью DCM (100 мл). Органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (8,25 г, 94%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,31 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,26 (m, 1H), 4,15 (m, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,39 (m, 8H), 1,28 (m, 3H). ГХ-МС m/z 218,1 (М-18).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2

5-(2,5-Диметилфенил)-1-[(4-метоксифенил)метил]пирролидин-2-он

К раствору промежуточного продукта 1 (2,00 г, 8,46 ммоля) в толуоле (35 мл) добавляли (4-метоксифенил)метанамин (11,61 г, 84,6 ммоля) и реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 150°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и обрабатывали водой (50 мл) и с помощью DCM (50 мл), органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-3% метанольного раствора аммиака/DCM) и получали искомое соединение (1,20 г, 40%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,04 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,82 (d, J 8,6 Гц, 2Н), 5,12 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,37 (m, 5H), 2,10 (m, 3H). ЖХМС (ЭР+) 310,3 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 3

5-(2,5-Диметилфенил)пирролидин-2-он

Промежуточный продукт 2 (1,00 г, 3,23 ммоля) и молекулярные сита ( 1,5 г) суспендировали в растворе ТФК (4 мл) и анизола (2 мл). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали с помощью DCM (20 мл), промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл) и органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-3% метанольного раствора аммиака/DCM) и получали искомое соединение (0,12 г, 20%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,99 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) 190,2 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 4 (МЕТОДИКА А)

1-(5-Бром-2-нитрофенил)-5-(2,5-диметилфенил)пирролидин-2-он

К раствору промежуточного продукта 3 (0,14 г, 0,74 ммоля) в сухом DMF (6 мл) добавляли гидрид натрия (0,04 г, 0,89 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Затем добавляли раствор 2-фтор-4-бромнитробензола (0,18 г, 0,81 ммоля) в DMF (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл), промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл) и органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с Et2O и получали искомое соединение (0,11 г, 38%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,06 (m, 4H), 5,47 (m, 1H), 2,72 (m, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,28 (m, 3H). ЖХМС (ЭР+) 389,2/391,2 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 5

2-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]этанон

К раствору 2'-(дифторметокси)ацетофенона (2,00 г, 10,74 ммоля) в MeOH (40 мл) по каплям добавляли бром (1,72 г, 10,74 ммоля) в MeOH (5 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток промывали водой (10 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (2,58 г, 88%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,54 (m, 2H). ГХ-МС m/z 265,0/267,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 6

Диэтил-2-[2-[2-(дифторметокси)фенил]-2-оксоэтил]пропандиоат

К раствору промежуточного продукта 5 (2,50 г, 9,41 ммоля) в сухом THF (50 мл) добавляли гидрид натрия (0,56 г, 14,12 ммоля), реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и по каплям добавляли раствор диэтилмалоната (1,81 г, 11,3 ммоля) в THF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (1,52 г, 46%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,77 (dd, J 7,8 Гц, J 1,7 Гц, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 4,14 (m, 6H), 3,93 (t, J 7,1 Гц, 1H), 3,54 (d, J 7,1 Гц, 2H), 1,19 (m, 4H). ЖХМС (ЭР+) 345,2 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7

Диэтил-2-[2-[2-(дифторметокси)фенил]-2-гидроксиминоэтил]пропандиоат

К раствору промежуточного продукта 6 (1,30 г, 3,78 ммоля) в пиридине (10 мл) добавляли гидроксиламингидрохлорид (0,52 г, 7,55 ммоля), реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 20 ч и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (2,00 г, количественный выход). ЖХМС (ЭР+) 360,3 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 8

Этил-5-[2-(дифторметокси)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоксилат

К раствору промежуточного продукта 7 (2,00 г, 3,78 ммоля) в EtOH (50 мл) добавляли Ni Ренея (10% моля). Автоклав герметизировали и смесь нагревали при 60°C и при давлении водорода, равном 10 бар, в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью EtOH (20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-3% метанольного раствора аммиака/DCM) и получали искомое соединение (0,36 г, 32%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,06 (m, 4H), 6,34 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,02 (m, 3H). ЖХМС (ЭР+) 300,2 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 9

5-[2-(Дифторметокси)фенил]пирролидин-2-он

К раствору промежуточного продукта 8 (4,0 г, 13,0 ммоля) в EtOH (150 мл) добавляли 1 н. раствор гидроксида натрия (15 мл, 15 ммолей). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и промывали с помощью DCM (50 мл). Органический слой отбрасывали, водный слой обрабатывали 1 н. раствором HCl (15 мл, 15 ммолей) и экстрагировали с помощью DCM (50 мл). Органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в толуоле (50 мл) и смесь перемешивали при 110°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (50 мл); органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-3% метанольного раствора аммиака/DCM) и получали искомое соединение (0,64 г, 21%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,97 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) 228,1 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 10

1-(5-Бром-2-нитрофенил)-5-[2-(дифторметокси)фенил]пирролидин-2-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 9 (0,13 г, 0,57 ммоля) и 2-фтор-4-бромнитробензола (0,14 г, 0,63 ммоля) по методике A (0,09 г, 37%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,81 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 2,71 (m, 3H), 2,16 (m, 1Н). ЖХМС (ЭР+) 427,2/429,2 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 11 и 12

Энантиомер 1: (5S или R)-5-[2-(дифторметокси)фенил]пирролидин-2-он; и энантиомер 2: (5R или S)-5-[2-(дифторметокси)фенил]пирролидин-2-он

Приведенные ниже искомые соединения выделяли из промежуточного продукта 9 (0,47 г) путем очистки при условиях проведения НЖХ (надкритическая жидкостная хроматография) с использованием колонки Chiralpak IA (50×226, 360 мл/мин, 25°C, CO2+10% MeOH, концентрация: 20 г/л) и получали промежуточный продукт 11 (ВУ 3,9 мин, 0,20 г) и промежуточный продукт 12 (ВУ 5,4 мин, 0,22 г) соответственно.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 13

Энантиомер 1: (5S или R)-1-(5-бром-2-нитрофенил)-5-[2-(дифторметокси)фенил]пирролидин-2-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 11 (0,20 г) и 2-фтор-4-бромнитробензола по методике А (0,40 г, количественный выход). ЖХМС (ЭР+) 427,2/429,2 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 14

Энантиомер 2: (5R или S)-1-(5-бром-2-нитрофенил)-5-[2-(дифторметокси)фенил]пирролидин-2-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 12 (0,22 г) и 2-фтор-4-бромнитробензола по методике А (0,40 г, 91%). ЖХМС (ЭР+) 427,2/429,2 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 15

Этил-4-гидрокси-4-(о-толил)бутаноат

К раствору 2-метилбензальдегида (3,0 г, 25,0 ммоля) в DCM (60 мл) при -78°C добавляли TiCl4 (40,0 мл, 40 ммолей, 1 М раствор в DCM). Добавляли раствор (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (8,70 г, 50,0 ммоля) в DCM (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и в течение 18 ч нагревали до КТ. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NH4Cl (100 мл) и экстрагировали с помощью DCM (100 мл). Органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-10% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого масла (4,40 г, 79%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (d, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 5,22 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 16

1-[(4-Метоксифенил)метил]-5-(о-толил)пирролидин-2-он

К раствору промежуточного продукта 15 (4,40 г, 19,8 ммоля) в толуоле (20 мл) добавляли (4-метоксифенил)метанамин (27,1 г, 198,0 ммоля) и реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 150°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и обрабатывали водой (50 мл) и с помощью DCM (50 мл), органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-35% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (3,20 г, 55%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,25-7,1 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 5,1 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,8 (s, 3H), 3,4 (d, 2H), 2,45-2,3 (m, 4H), 2,1 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) 296,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 17

5-(о-Толил)пирролидин-2-он

Раствор промежуточного продукта 16 (3,2 г, 10,0 ммоля) в ТФК (25 мл) нагревали в герметизированной пробирке при 150°C в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-3% MeOH/DCM) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (1,5 г, 79%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,20-7,10 (m, 4H), 4,85 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (m, 2H). ЖХМС (ЭР+) 176,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 18

1-(5-Бром-2-нитрофенил)-5-(о-толил)пирролидин-2-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 17 (0,75 г, 4,28 ммоля) и 2-фтор-4-бромнитробензола по методике А (0,50 г, 31%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,50 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) 375,0/377,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 19

Этил-4-гидрокси-4-фенилбутаноат

Искомое соединение получали аналогично получению промежуточного продукта 15. К раствору бензальдегида (1,00 г, 9,43 ммоля) в DCM (30 мл) при -78°C добавляли TiCl4 (15,0 мл, 15,0 ммоля, 1 М раствор в DCM). Добавляли раствор (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (2,90 г, 14,10 ммоля) в DCM (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и в течение 18 ч нагревали до КТ. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-10% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого масла (1,60 г, 84%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,20 (m, 5H), 4,95 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 2,45-2,30 (m, 4H), 1,25 (t, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 20

1-[(4-Метоксифенил)метил]-5-фенилпирролидин-2-он

К раствору промежуточного продукта 19 (2,00 г, 9,61 ммоля) в толуоле (20 мл) добавляли (4-метоксифенил)метанамин (13,20 г, 96,5 ммоля) и реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 150°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и обрабатывали водой (50 мл) и с помощью DCM (50 мл), органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-35% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (2,0 г, 74%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,40 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,40 (d, 1H), 2,50-2,35 (m, 3H), 1,9 (m, 1Н). ЖХМС (ЭР+) 282,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 21

5-Фенилпирролидин-2-он

Раствор промежуточного продукта 20 (2,00 г, 7,11 ммоля) в ТФК (15 мл) нагревали в герметизированной пробирке при 150°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-3% MeOH/DCM) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (0,80 г, 70%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10 (br s, 1H), 7,30-7,40 (m, 5H), 4,65 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,75 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) 162,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 22

1-(5-Бром-2-нитрофенил)-5-фенилпирролидин-2-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 21 (0,50 г, 3,10 ммоля) и 2-фтор-4-бромнитробензола по методике А (0,25 г, 23%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (d, 1H), 7,30-7,40 (m, 6H), 7,10 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 3H), 2,20 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) 361,0/362,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 23 (МЕТОДИКА В)

7-Бром-1-фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

К раствору промежуточного продукта 22 (0,50 г, 1,38 ммоля) в AcOH (5 мл) добавляли порошкообразное железо (0,39 г, 6,94 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл). Органические вещества промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл), органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-3% метанольного раствора аммиака/DCM) и получали искомое соединение (0,38 г, 87%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (d, 1H), 7,45-7,40 (m, 4H), 7,35-7,30 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 5,40 (m, 1H), 3,20-3,05 (m, 3H), 2,50 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) 312,0/314,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 24

(E/Z)-1-(Дифторметокси)-2-(2-нитровинил)бензол

К раствору 2-(дифторметокси)бензальдегида (10 г, 57,8 ммоля) в AcOH (30 мл) при 10°C добавляли нитрометан (7,05 г, 115,6 ммоля) и этилендиамин (1,73 г, 28,9 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 18 ч. После завершения реакции добавляли охлажденную льдом воду и смесь энергично перемешивали в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (11 г, 92%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,18 (d, J 13,6 Гц, 1H), 7,49-7,71 (m, 3H), 7,22-7,31 (m, 2H), 6,45-6,81 (t, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 25

N-(1-(2-(Дифторметокси)фенил)-2-нитроэтил)гидроксиламин

К раствору промежуточного продукта 24 (11,5 г, 53,48 ммоля) в EtOH (40 мл) при 0°C добавляли гидроксиламингидрохлорид (7,38 мг, 106,9 ммоля) и триэтиламин (14,61 мл, 106,9 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли воду, экстрагировали с помощью EtOAc и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-65% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого масла (9 г, 77%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,36-7,41 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 2H), 6,41-6,77 (t, 1H), 5,12 (q, J 8,0 Гц, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,71 (q, J 12,8 Гц, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 26

1-(2-(Дифторметокси)фенил)этан-1,2-диамин

К раствору промежуточного продукта 25 (6 г, 24,19 ммоля) в MeOH (150 мл), добавляли 10% палладий на угле (1,5 г) при 0°C.Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (давление: 100 фунт-сила/дюйм2) при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, осадок на фильтре промывали с помощью MeOH и фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде бледно-желтого масла (4,7 г, 80%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,60 (d, J 6,8 Гц, 1H), 7,20-7,00 (m, 6H), 4,03 (q, J 11,2 Гц, 1H), 2,83 (dd, J 16,4 Гц, 1H), 2,44 (dd, J 12,4 Гц, 1H), 1,80 (bs, 2H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,31 мин, 203 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 27

трет-Бутил-(2-амино-2-(2-(дифторметокси)фенил)этил)карбамат

К раствору промежуточного продукта 26 (4 г, 19,7 ммоля) в сухом DCM (50 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (2,7 мл, 19,7 ммоля) и ди-трет-бутилдикарбонат (4,3 г, 19,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (над Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (5% MeOH в DCM) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (3,1 г, 52%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,43 (d, J 7,6 Гц, 1H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,07 (d, J 7,6 Гц, 1H), 6,38-6,75 (t, 1H), 4,85 (bs, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 1,80 (bs, 2H), 1,39 (s, 9H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,09 мин, 303 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 28

трет-Бутил-4-(2-(дифторметокси)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксилат

К раствору промежуточного продукта 27 (6 г, 19,8 ммоля) в DCM (80 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (3,8 г, 23,83 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-50% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого масла (4,2 г, 64%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,50 (t, J 7,2 Гц, 1H), 7,36-7,24 (m, 2H), 7,10 (d, J 8 Гц, 1H), 6,76-6,39 (t, 1H), 5,08 (dd, J 16 Гц, 1H), 4,27 (t, J 10 Гц, 1H), 3,58 (dd, J 10,8 Гц, 1H), 1,60 (s, 9H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 29

трет-Бутил-3-(5-бром-4-фтор-2-нитрофенил)-4-(2-(дифторметокси)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксилат

Искомое соединение получали по методике, аналогичной методике А. К раствору промежуточного продукта 28 (2,1 г, 6,4 ммоля) в DMF (15 мл) добавляли CS2CO3 (6,2 г, 19,2 ммоля) и 2,5-дифтор-4-бромнитробензол (1,7 г, 7,04 ммоля). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 60°C в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили (над Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке (SiO2, 0-30% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (2,6 г, 74%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (d, J 8 Гц, 1H), 7,63 (d, J 7,6 Гц, 1H), 7,24-7,38 (m, 3H), 7,14 (d, J 8 Гц, 1H), 6,76-6,39 (t, 1H), 5,61 (t, J 16,8 Гц, 1H), 4,38 (t, J 20 Гц, 1H), 3,79 (dd, J 10 Гц, 1H), 1,60 (s, 9H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 30

1-(2-Амино-5-бром-4-фторфенил)-5-[2-дифторметокси)фенил]имидазолидин-2-он

К раствору промежуточного продукта 29 (500 мг, 0,91 ммоля) в AcOH (6 мл) добавляли порошкообразное железо (252 мг, 4,58 ммоля) и нагревали при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-5% MeOH/DCM) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (210 мг, 55%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (d, J 10 Гц, 1H), 7,54 (d, J 7,6 Гц, 1H), 7,26-7,10 (m, 3H), 7,08 (t, J 16 Гц, 1H), 6,69-6,32 (t, 1H), 5,76 (q, J 17 Гц, 1H), 5,00 (bs, 2H), 4,08 (t, J 18 Гц, 1H), 3,44 (t, J 16,8 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,17 мин, 416,1 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 31

6-Бром-3-(2-(дифторметокси)фенил)-7-фтор-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазо[1,2-а]имидазол

Искомое соединение получали по измененной методике В. К раствору промежуточного продукта 30 (150 мг, 0,36 ммоля) в толуоле (5 мл) добавляли P2S5 (160 мг, 0,72 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили (над Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (DCM/MeOH, 95/5) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (50 мг, 35%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (t, J 14,4 Гц, 1H), 7,26-7,10 (m, 4H), 6,84-6,46 (t, 1H), 5,86 (t, J 15 Гц, 1H), 5,60 (bs, 1H), 4,58 (t, J 18 Гц, 1H), 3,89 (dd, J 9,6 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,06 мин, 398/400,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 32

трет-Бутил-3-(5-бром-2-нитрофенил)-4-(2-(дифторметокси)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксилат

Искомое соединение получали по методике, аналогичной методике А. К раствору промежуточного продукта 28 (200 мг, 0,6 ммоля) в DMF (5 мл) добавляли CS2CO3 (586 мг, 1,8 ммоля) и 2-фтор-4-бромнитробензол (147 мг, 0,67 ммоля). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 60°C в течение 3 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды со льдом и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили (над Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-30%, EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (250 мг, 77%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,82 (d, J 8,4 Гц, 1H), 7,66 (d, J 7,6 Гц, 1H), 7,42-7,21 (m, 4H), 7,14 (d, J 8,4 Гц, 1H), 6,77-6,41 (t, 1H), 5,66 (t, J 17,2 Гц, 1H), 4,38 (t, J 20 Гц, 1H), 3,76 (t, J 10,4 Гц, 1H), 1,56 (s, 9H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 33

1-(2-Амино-5-бромфенил)-5-[2-(дифторметокси)фенил]имидазолидин-2-он

К раствору промежуточного продукта 32 (500 мг, 0,94 ммоля) в AcOH (5 мл) добавляли порошкообразное железо (260 мг, 4,73 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. Растворитель упаривали в вакууме, остаток разбавляли водой и значение pH устанавливали равным 7 насыщенным водным раствором NaHCO3. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили (над Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-5% MeOH/DCM) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (300 мг, 80%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,70 (d, J 8,4 Гц, 1H), 7,54 (d, J 18 Гц, 1H), 7,42-7,11 (m, 4H), 6,90 (m, 1H), 6,62 (d, J 8,8 Гц, 1H), 5,71 (t, J 15,6 Гц, 1H), 3,86 (t, J 16,4 Гц, 1H), 3,15 (t, J 15,2 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,12 мин, 398,2 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 34

6-Бром-3-(2-(дифторметокси)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазо[1,2-а]имидазол

Искомое соединение получали по измененной методике В. К раствору промежуточного продукта 33 (500 мг, 1,25 ммоля) в толуоле (5 мл) добавляли P2S5 (279 мг, 1,25 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили (над Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-2% MeOH/DCM) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (55 мг, 11%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (t, J 14,4 Гц, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 7,09 (t, J 7,2 Гц, 1H), 6,86-6,45 (t, 1H), 5,86 (t, J 14,8 Гц, 1H), 5,10 (bs, 1H), 4,56 (t, J 18 Гц, 1H), 3,87 (t, J 14,8 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,48 мин, 380,0/382,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 35

(5R или S)-1-(5-Бром-4-фтор-2-нитрофенил)-5-[2-(дифторметокси)фенил]пирролидин-2-он

Искомое соединение получали по методике, аналогичной методике А. К раствору промежуточного продукта 12 (5,0 г, 22,0 ммоля) в MeCN (48 мл) добавляли 4-бром-2,5-дифторнитробензол (5,76 г, 23,2 ммоля) и CS2CO3 (15,77 г, 47,93 ммоля). Смесь перемешивали при 40°C в течение 18 ч и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали рассолом и подвергали распределению с помощью EtOAc. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХМС (ЭР+) ВУ 5,0 мин, 445,0/447,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 36

1-(5-Бром-4-фтор-2-нитрофенил)-5-[2-(дифторметокси)фенил]пирролидин-2-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 9 (3,36 г, 14,8 ммоля) и 4-бром-2,5-дифторнитробензола (7,04 г, 29,6 ммоля) по методике А (3,31 г, 50%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,10 (d, J 8,3 Гц, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 5,84 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,01 (m, 2H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,52 мин, 445,0/447,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 37

1-трет-Бутил-4-этил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилат

Этил-N-Вос-пиперидин-4-карбоксилат (10,00 г, 36,92 ммоля) растворяли в THF (100 мл) и охлаждали до -78°C. добавляли ДАЛ (диизопропиламид лития) (47 ммолей, 23 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли йодметан (81,25 ммоля, 5,08 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч, затем охлаждающую баню удаляли и реакционной смеси в течение 30 мин давали нагреться до КТ. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl и смесь подвергали распределению с помощью EtOAc, органические вещества отделяли и сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме (количественный выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 4,11 (q, J 7,1 Гц, 2H), 3,61 (dt, J 13,4 Гц, J 4,5 Гц, 2H), 2,95 (d, J 0,3 Гц, 2H), 1,91 (d, J 13,6 Гц, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,31 (m, 2H), 1,19 (m, 3H), 1,15 (s, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 38

Этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилатгидрохлорид

К раствору промежуточного продукта 37 (11,0 г, 40,5 ммоля) в 1,4-диоксане (30,0 мл) при 0-5°C добавляли HCl (15,2 мл, 4 M в 1,4-диоксане). Смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток промывали диэтиловым эфиром и получали искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества (5,02 г, 59,6%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,00 (m, 1H), 4,14 (q, J 6,8 Гц, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,08 (d, J 14,4 Гц, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,22 (m, 6H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 39

[2-(4-Этоксикарбонил-4-метил-1-пиперидил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота

Смесь 2-хлорпиримидин-5-бороновой кислоты (3,95 г, 24,2 ммоля), промежуточного продукта 38 (5,03 г, 24,2 ммоля) и триэтиламина (60,6 ммоля, 8,50 мл) в EtOH (50 мл) нагревали при 70°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и подвергали распределению между водой (100 мл) и EtOAc (100 мл). Водный слой отделяли и повторно экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (2×100 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (100 мл), затем отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали при пониженном давлении и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде коричневого вспененного вещества (количественный выход). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,23 мин, 294,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 40

[2-[(1R,5S)-8-Метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2,1]октан-3-ил]пиримидин-5-ил]бороновая кислота

(1R,5S)-3-трет-Бутоксикарбонил-3-азабицикло[3.2,1]октан-8-карбоновую кислоту (9,0 г, 35,3 ммоля) суспендировали в растворе HCl (2,25 М раствор в MeOH) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ и затем ее концентрировали в вакууме и получали белое твердое вещество. Добавляли (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (5,58 г, 35,2 ммоля) и смесь суспендировали в EtOH (130 мл). Добавляли триэтиламин (9,90 мл, 70,5 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ и затем добавляли воду (30 мл). Реакционную смесь концентрировали до объема, примерно равного 1/3 исходного, и затем добавляли дополнительное количество воды (100 мл). Осаждалось почти белое твердое вещество, которое отфильтровывали и промывали водой (2×30 мл) и получали искомое соединение (8,9 г, выход 86%) в виде почти белого порошкообразного вещества. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ част./млн 8,59 (2Н, s), 8,02 (2Н, s), 4,45 (2Н, dd, J 13,1, 3,4 Гц), 3,62 (3H, s), 2,98 (2Н, br d, J 12,4 Гц), 2,77 (1Н, s), 2,59 (2Н, br s), 1,66-1,63 (2Н, m), 1,38-1,33 (2Н, m). ЖХМС (ЭР+) ВУ 0,97 мин, 292,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 41 и 42

Энантиомер 1: (5R или S)-5-фенилпирролидин-2-он; и энантиомер 2: (5S)-5-фенилпирролидин-2-он

Искомые соединения выделяли путем очистки промежуточного продукта 20 при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiralpak IC (50×264 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2+20% EtOH, инжектировали 7,6 мл, концентрация раствора: 100 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 6,2 мин), собирали и фракции выпаривали и получали энантиомер 1 (5R или S)-5-фенилпирролидин-2-он (произвольно назван (5R)-энантиомером, 5,34 г). Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 9,0 мин), собирали и фракции выпаривали и получали энантиомер 2 (5S или R)-5-фенилпирролидин-2-он (произвольно назван (5S)-энантиомером, 5,58 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33 (m, 5Н), 6,34 (m, 1H), 4,75 (t, 1H, J 7,0 Гц), 2,49 (m, 3H), 1,97 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,14 мин, 162,2 (M+H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 43

Энантиомер 1: (5R или S)-1-(5-бром-2-нитрофенил)-5-фенилпирролидин-2-он

Искомое соединение получали по методике, аналогичной методике А. К раствору промежуточного продукта 42 (5,34 г, 33,1 ммоля) в MeCN (400 мл) добавляли 4-бром-2-фтор-1-нитробензол (8,75 г, 39,8 ммоля) и CS2CO3 (23,7 г, 72,9 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 20 ч. Добавляли воду и смесь трижды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (11,9 г, 100%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J 8,7 Гц), 7,41 (m, 5H), 7,13 (d, 1H, J 1,6 Гц), 5,16 (t, 1H, J 7,4 Гц), 2,68 (m, 3H), 2,22 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,74 мин, 361/363 (M+H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 44

Энантиомер 1: (1R или S)-7-бром-1-фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 43 (33,1 ммоля) по методике B (8,2 г, 84%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,84 мин, 313,0/315,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 45

2-[2-(Дифторметокси)фенил]тиазолидин-4-он

К раствору 2-(дифторметокси)бензальдегида (9,87 г, 57,4 ммоля) в толуоле (30 мл) добавляли 2-сульфанилуксусную кислоту (6,87 г, 74,6 ммоля) и (NH4)2CO3 (28,66 г, 298,3 ммоля). Смесь перемешивали при 110°C в течение 18 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с EtOAc. Полученный осадок отфильтровывали и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (8,07 г, 57%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,34 мин, 246,1 (M+H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 46 и 47

Энантиомер 1: (2R или S)-2-[2-(дифторметокси)фенил]тиазолидин-4-он; энантиомер 2: (2S или R)-2-[2-(дифторметокси)фенил]тиазолидин-4-он

Искомые соединения выделяли путем очистки промежуточного продукта 45 при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiralpak AD (50×216 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2+20% EtOH в течение 1,7 мин, затем 40% EtOH в течение 3 мин, инжектировали 4,45 мл раствора при концентрации, равной 100 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 1,7 мин), собирали и фракции выпаривали и получали соединение (произвольно назван (2R)-энантиомером). Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 2,7 мин), собирали и фракции выпаривали и получали соединение (произвольно назван (2S)-энантиомером).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 48

3-(5-Бром-2-нитрофенил)-2-[2-(дифторметокси)фенил]тиазолидин-4-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 45 (3,03 г, 12,3 ммоля) и 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (5,44 г, 24,7 ммоля) по методике А (3,76 г, 68,0%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,5 мин, 445,0/447,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 49

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-1,3-дигидротиазоло[3,4-а]бензимидазол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 48 (3,01 г, 6,76 ммоля) и железа (1,89 г, 33,8 ммоля) по методике В. Остаток использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,54 мин, 397,1/399,1 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 50

5-Этоксипирролидин-2-он

К раствору сукцинимида (50 г, 0,50 моля) в EtOH (1,2 л) при 0°C добавляли борогидрид натрия (48 г, 1,3 моля) и в течение 3 ч медленно добавляли 1М раствор H2SO4 (100 мл) в EtOH. Затем реакционную смесь охлаждали до -50°C и подкисляли 6М раствором H2SO4 до pH 2. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч и нейтрализовывали 2М раствором KOH в EtOH. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток перемешивали в хлороформе (1,0 л) в течение 30 мин и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-2% MeOH/DCM) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (25 г, 38%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,8 (bs, 1Н), 4,9 (d, 1Н), 3,5-3,6 (m, 1Н), 3,3-3,4 (m, 1Н), 2,4-2,5 (m, 1Н), 2,2-2,3 (m, 2Н), 2-2,1 (m, 1Н), 1,2 (t, 3H). ЖХМС (ЭР+) (M+H)+ 130.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 51

[2-(Морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота

Раствор (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (1 г, 6,32 ммоля), морфолина (2,19 мл, 25,26 ммоля) и триэтиламина (0,9 мл, 6,32 ммоля) в этаноле (25 мл) перемешивали при 20°C в течение 1 ч. К реакционной смеси медленно добавляли воду (50 мл) и образовывался осадок, который собирали фильтрованием, и получали искомое соединение в виде кремового твердого вещества (950 мг, 70%). δ H (250 МГц, DMSO-d6) 8,63 (s, 2Н), 8,05 (s, 2Н), 3,68 (ddd, J 23,4, 5,7, 3,9 Гц, 8H). ЖХМС (ЭР+) 210 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 52

5-(2-Метоксифенил)пирролидин-2-он

В инертной атмосфере сухой металлический магний (540 мг, 23,25 ммоля) суспендировали в сухом THF (15 мл). При 70°C последовательно добавляли 1,2-дибромэтан (0,1 мл) и 2-броманизол (2,9 мл, 23,25 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°C. Добавляли раствор промежуточного продукта 50 (1 г, 7,75 ммоля) в THF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 5 ч, затем осторожно добавляли воду (10 мл) и AcOH (5 мл). Перемешивание продолжали при КТ в течение 30 мин и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-2% MeOH/DCM) и получали 5-(2-метоксифенил)пирролидин-2-он в виде белого твердого вещества (600 мг, 40%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30 (m, 2Н), 7,00-6,90 (m, 2Н), 5,90 (bs, 1Н), 5,10 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,70-2,32 (m, 3H), 2 (m, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 53

1-(5-Бром-4-фтор-2-нитрофенил)-5-(2-метоксифенил)пирролидин-2-он

Искомое соединение получали по методике, аналогичной методике А. К раствору промежуточного продукта 52 (600 мг, 3,14 ммоля) в DMF (10 мл) добавляли карбонат цезия (3,06 г, 9,42 ммоля), 4-бром-2,5-дифторнитробензол (747 мг, 3,14 ммоля, 1 экв.) и нагревали при 90°C в течение 18 ч. При КТ суспензию выливали в охлажденную льдом воду и экстрагировали с помощью EtOAc (3×70 мл). Органический слой промывали охлажденной льдом водой и рассолом, сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-30% EtOAc/гексаны) и получали 1-(5-бром-4-фтор-2-нитрофенил)-5-(2-метоксифенил)пирролидин-2-он в виде желтого твердого вещества (600 г, 46%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (d, 1H), 7,40-7,22 (m, 3H), 7,00-6,90 (m, 2H), 5,60 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H). ЖХМС (ЭР+) 409,0/411,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 54

7-Бром-6-фтор-1-(2-метоксифенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 53 (3 г, 7,3 ммоля) и порошкообразного железа (1,3 г, 22 ммоля) по методике B (1,5 г, 57%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (d, 1H), 7,30 (t, 1Н), 7,10 (d, 1Н), 6,90 (d, 1H), 6,82 (t, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 5,90 (t, 1Н), 3,90 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) 361,0/363,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 55 и 56

Энантиомер 1: (1R или S)-7-бром-6-фтор-1-(2-метоксифенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол; энантиомер 2: (1S или R)-7-бром-6-фтор-1-(2-метоксифенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки 2 г промежуточного продукта 54 при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiralpak AD (50×216 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2+25% MeOH, инжектировали 25 мл раствора при концентрации, равной 10 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 3,4 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 863 мг промежуточного продукта 55. Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 5,3 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 834 мг промежуточного продукта 56.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 57

Этил-4-(2-хлорфенил)-4-гидроксибутаноат

Искомое соединение получали по методике, аналогичной методике получения промежуточного продукта 1. К раствору 2-хлорбензальдегида (1,5 г, 10,71 ммоля) в DCM (12 мл) при -78°C по каплям добавляли TiCl4 (11,8 мл, 1М раствор в DCM) и [(1-этоксициклопропил)окси](триметил)силан (2,6 мл, 12,8 ммоля). После перемешивания при -78°C в течение 30 мин реакционную смесь в течение 18 ч нагревали до КТ. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl (5 мл). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (2×10 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-10% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого масла (1,4 г, 60%). ЖХМС (ЭР+) 243,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 58

5-Бром-4-фтор-2-нитроанилин

Раствор 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензола (2 г, 8,43 ммоля) в метанольном растворе аммиака (25 мл) нагревали в герметизированной пробирке при 60°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-30% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (1,4 г, 73%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,90 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,98 (bs, 2Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 59

1-(5-Бром-4-фтор-2-нитрофенил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-он

В герметизированной пробирке промежуточный продукт 57 (200 мг, 0,82 ммоля), промежуточный продукт 58 (287 мг, 1,23 ммоля) и 3 капли концентрированной H2SO4 в толуоле нагревали при 160°C в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли воду (10 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл) и объединенный органический слой промывали водой, рассолом, сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-40% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (75 мг, 22%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,78 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40-7,25 (m, 4)), 5,78 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 3H), 2,15 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) 412,0/414,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 60

7-Бром-1-(2-хлорфенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 59 (500 мг, 1,21 ммоля) и порошкообразного железа (203 мг, 3,64 ммоля) по методике B (300 мг, 68%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (d, 2Н), 7,30-7,20 (m, 2Н), 7,10 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 3H), 2,56 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) 366,0/368,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 61 и 62

Энантиомер 1: (1R или S)-7-бром-1-(2-хлорфенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол; энантиомер 2: (1S или R)-7-бром-1-(2-хлорфенил)-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки 478 мг промежуточного продукта 60 при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiralpak IA (50×266 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2+20% MeOH, инжектировали 5,33 мл раствора при концентрации, равной 30 г/л). Энантиомер 1, элюировавшийся первым (ВУ 6,3 мин), собирали и фракции выпаривали и получали промежуточный продукт 61. Энантиомер 2, элюировавшийся вторым (ВУ 8,2 мин), собирали и фракции выпаривали и получали промежуточный продукт 62.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 63

5-(4-Фторфенил)пирролидин-2-он

Искомое соединение получали по методике, аналогичной методике получения промежуточного продукта 52. К раствору металлического магния (1,1 г, 46,5 ммоля) в сухом THF (20 мл) при 60°C в течение 15 мин добавляли каталитическое количество 1,2-дибромэтана и 4-фторбромбензол (5,1 мл, 46,5 ммоля) в THF (5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли раствор промежуточного продукта 50 (2 г, 15,5 ммоля) в сухом THF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C и затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и осторожно добавляли воду (4 мл), затем AcOH (6 мл). Перемешивание продолжали при КТ в течение 30 мин и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-2% MeOH/DCM) и получали 5-(4-фторфенил)пирролидин-2-он в виде белого твердого вещества (1,3 г, 47%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,27 (dd, J 8,7, 4,9 Гц, 2H), 7,05 (t, J 8,5 Гц, 2Н), 6,21 (s, 1Н), 4,74 (t, J 7,0 Гц, 1H), 2,68-2,33 (m, 3H), 1,94 (dq, J 11,9, 8,1 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) (M+H)+ 180.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 64

1-(5-Бром-4-фтор-2-нитрофенил)-5-(4-фторфенил)пирролидин-2-он

Искомое соединение получали по методике, аналогичной методике А. К раствору промежуточного продукта 63 (2,2 г, 12,2 ммоля) в сухом DMF (15 мл) добавляли карбонат цезия (9,98 г, 30,7 ммоля) и 4-бром-2,5-дифторнитробензол (3,1 г, 13,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали путем добавления воды (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4×20 мл). Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-50% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (2,3 г, 47%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,73 (dd, J=7,6, 2,4 Гц, 1H), 7,35 (ddd, J 8,7, 5,1, 2,4 Гц, 2Н), 7,19 (dd, J 6,2, 2,4 Гц, 1H), 7,04 (tt, J 9,7, 2,9 Гц, 2H), 5,17-5,00 (m, 1H), 2,88-2,54 (m, 3H), 2,30-2,10 (m, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 65

7-Бром-6-фтор-1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 64 (2,3 г, 5,8 ммоля) и порошкообразного железа (975 мг, 17,4 ммоля) по методике B (1,5 г, 74%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,47 (d, J 9,2 Гц, 1H), 7,22-7,02 (m, 4H), 6,93 (d, J 6,0 Гц, 1H), 5,40 (t, J 6,8 Гц, 1H), 3,38-3,01 (m, 3H), 2,54 (ddt, J 14,4, 11,7, 5,1 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) 349,0/351,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 66 и 67

Энантиомер 1: (1S или R)-7-бром-6-фтор-1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол; энантиомер 2: (1R или S)-7-бром-6-фтор-1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки 2 г промежуточного продукта 65 при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiralpak AD (50×216 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2+40% EtOH, инжектировали 10 мл раствора при концентрации, равной 50 г/л). Энантиомер 1, элюировавшийся первым (ВУ 1,9 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 1,23 г промежуточного продукта 66. Энантиомер 2, элюировавшийся вторым (ВУ 3 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 1,19 г промежуточного продукта 67.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 68

1-Бром-2-(метилсульфанил)бензол

К раствору NaOH (1,7 г, 42,50 ммоля) в EtOH (15 мл) добавляли 2-бромтиофенол (5 г, 26,45 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем охлаждали до 0°C и добавляли метилйодид (2,4 мл, 39 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 ч. Реакционную смесь обрабатывали охлажденной льдом водой и экстрагировали с помощью DCM (2×20 мл). Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4), и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-5% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого масла (4,6 г, 86%). ЖХМС (ЭР+) 203,0/205,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 69

5-[2-(Метилсульфанил)фенил]пирролидин-2-он

К раствору металлического магния (223 мг, 9,30 ммоля) в сухом THF (10 мл) при 60-65°C в течение 15 мин добавляли каталитическое количество 1,2-дибромэтана и промежуточный продукт 68 (1,87 г, 9,30 ммоля) в THF (5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли раствор промежуточного продукта 50 (400 мг, 3,10 ммоля) в сухом THF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C и затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и осторожно добавляли воду (1 мл), затем AcOH (1 мл). Перемешивание продолжали при КТ в течение 30 мин и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-2% MeOH/DCM) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (300 мг, 46%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,20 (m, 4Н), 5,95 (bs, 1Н), 5,20 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 1,95 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) (M+H)+ 208,0.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 70

1-(5-Бром-4-фтор-2-нитрофенил)-5-[2-(метилсульфанил)фенил]пирролидин-2-он

Искомое соединение получали по измененной методике, аналогичной методике A. К раствору промежуточного продукта 69 (300 мг, 1,44 ммоля) в сухом DMF (6 мл) добавляли карбонат цезия (1,4 г, 4,32 ммоля) и 4-бром-2,5-дифторнитробензол (376 мг, 1,59 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч. Реакционную смесь обрабатывали водой (5 мл), и экстрагировали с помощью EtOAc (4×10 мл). Органический слой промывали водой, рассолом и сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-65% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (305 мг, 49%). ЖХМС (ЭР+) 425,0/427,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 71

7-Бром-6-фтор-1-[2-(метилсульфанил)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 70 (300 мг, 0,707 ммоля) и порошкообразного железа (118 мг, 2,12 ммоля) по методике B (205 мг, 77%). ЖХМС (ЭР+) 377,0/379,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 72

7-Бром-6-фтор-1-[2-(метилсульфонил)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

К раствору промежуточного продукта 71 (1,9 г, 5,03 ммоля) в DCM (25 мл) при 0°C порциями добавляли м-ХПБК (м-хлорпероксибензойная кислота) (2,58 г, 15,09 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Добавляли 5 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и водный слой экстрагировали с помощью DCM (2×10 мл). Органический слой промывали водой, рассолом и сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (1,25 г, 60%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,2 (d, 1Н), 7,55-7,60 (m, 3H), 6,82-6,9 (m, 2Н), 6,4 (m, 1H), 3,4 (m, 1Н), 3,25 (s, 3H), 3,15-3,21 (m, 2Н), 2,5 (m, 1Н). ЖХМС (ЭР+) 409,0/411,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 73 и 74

Энантиомер 1: (1S или R)-7-бром-6-фтор-1-(2-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол; энантиомер 2: (1R или S)-7-бром-6-фтор-1-(2-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки 2,35 г промежуточного продукта 72 при условиях проведения ЖХ с использованием колонки Chiralpak AD (100×500 мм×мм, скорость потока: 300 мл/мин, 30°C, CO2+гептан-i-PrOH (1:1), инжектировали 972 мл раствора при концентрации, равной 1 г/л). Энантиомер 1, элюировавшийся первым (ВУ 25 мин), собирали и фракции выпаривали и получали промежуточный продукт 73. Энантиомер 2, элюировавшийся вторым (ВУ 47 мин), собирали и фракции выпаривали и получали промежуточный продукт 74.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 75

5-[2-(Трифторметил)фенил]пирролидин-2-он

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной выше для получения промежуточного продукта 52. К раствору металлического магния (2,78 г, 116 ммолей) в сухом THF (80 мл) при 60-65°C в течение 20 мин добавляли каталитическое количество 1,2-дибромэтана и 2-бромбензотрифторид (26 г, 116 ммолей) в THF (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли раствор промежуточного продукта 50 (5 г, 38,7 ммоля) в сухом THF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C и затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и осторожно добавляли воду (10 мл), затем AcOH (20 мл). Перемешивание продолжали при КТ в течение 30 мин и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-2% MeOH/DCM) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (1,1 г, 13%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70-7,60 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 5,94 (bs, 1H), 5,18 (m, 1H), 2,70-2,40 (m, 3H), 1,95 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) 230,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 76

1-(5-Бром-4-фтор-2-нитрофенил)-5-[2-(трифторметил)фенил]пирролидин-2-он

Искомое соединение получали по измененной методике, аналогичной методике А. К раствору промежуточного продукта 75 (2,7 г, 11,7 ммоля) в сухом DMF (30 мл) добавляли карбонат цезия (9,57 г, 29,4 ммоля) и 4-бром-2,5-дифторнитробензол (3 г, 12,9 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали путем добавления воды (5 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4×10 мл). Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-50% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (2,5 г, 47%). ЖХМС (ЭР+) 447,0/449,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 77

7-Бром-6-фтор-1-[2-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 76 (2,5 г, 5,6 ммоля) и порошкообразного железа (941 мг, 16,8 ммоля) по методике B (2 г, 89%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 3,30-3,15 (m, 3H), 2,50 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) 399,0/401,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 78 и 79

Энантиомер 1: (1R или S)-7-бром-6-фтор-1-[2-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол; энантиомер 2: (1S или R)-7-бром-6-фтор-1-[2-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки 1,95 г промежуточного продукта 77 при условиях проведения ЖХ с использованием колонки Chiralpak AD (100×500 мм×мм, скорость потока: 300 мл/мин, 30°C, CO2+100% MeOH, инжектировали 12,5 мл раствора при концентрации, равной 65 г/л). Энантиомер 1, элюировавшийся первым (ВУ 12 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 880 мг промежуточного продукта 78. Энантиомер 2, элюировавшийся вторым (ВУ 21 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 880 мг промежуточного продукта 79.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 80

7-Бром-1-(о-толил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 18 (0,33 г, 0,88 ммоля) и порошкообразного железа (0,24 г, 4,4 ммоля) по методике B (0,20 г, 69%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (d, 1H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,70 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,45 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) 327,0/329,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 81

Метил-5-(2,5-диметилфенил)-5-оксопентаноат

К раствору п-ксилола (21 мл, 170 ммолей) и метил-5-хлор-5-оксопентаноата (23,5 мл, 170 ммолей) порциями медленно добавляли хлорид алюминия (24,9 г, 187 ммолей). Реакция являлась экзотермической. Через 1 ч добавляли п-ксилол (40 мл) для предотвращения затвердевания реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Добавляли DCM (200 мл) и полученный раствор выливали в смесь льда и насыщенного водного раствора Na2CO3. Соли алюминия отфильтровывали и фильтрат декантировали. Водный слой экстрагировали с помощью DCM, органические вещества промывали 0,1 М раствором NaOH, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток (27,8 г, 70%) использовали без какой-либо очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,43 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 3,67 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,46 (m, 5H), 2,39 (m, 3H), 2,06 (m, 2H). ГХ-МС (ХИ) МН+ 235,18.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 82

Метил-(5Z)-5-(2,5-диметилфенил)-5-гидроксиминопентаноат

К раствору промежуточного продукта 81 (1,50 г, 6,40 ммоля) в пиридине (5 мл) добавляли гидроксиламингидрохлорид (0,89 г, 12,8 ммоля). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 60°C в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью EtOH (2×10 мл) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение с количественным выходом (2,0 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 3,66 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,30 (m, 3H), 2,21 (m, 3H), 1,84 (m, 2H). ЖХ-МС: МН+ 250,3.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 83

6-(2,5-Диметилфенил)пиперидин-2-он

Промежуточный продукт 82 (2,0 г, 8,02 ммоля) растворяли в EtOH (50 мл) и помещали в автоклав. К смеси добавляли Ni Ренея (1,0 г). Автоклав заполняли водородом (10 бар) и смесь нагревали при 60°C в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Добавляли DCM, органический слой промывали водой, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 0,25 г искомого соединения (19% за 2 стадии) 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,16 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,04 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,27 (m, 6 Н), 2,09 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,59 (m, 1H). ЖХ-МС МН+ 204,2.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 84

1-(5-Бром-2-нитрофенил)-6-(2,5-диметилфенил)пиперидин-2-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 83 (0,25 г, 1,2 ммоля) и 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (0,54 г, 2,5 ммоля) по методике А. ЖХМС (ЭР+) 403,2/405,2 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 85

2-(2-(Дифторметокси)фенил)оксиран

Смесь 2-(дифторметокси)бензальдегида (110 г, 639 ммолей), тетрабутиламмониййодида (2,360 г, 6,39 ммоля) и триметилсульфониййодида (156 г, 767 ммолей) в DCM (900 мл) и водном растворе NaOH (50%, 600 мл) энергично перемешивали в течение 6 дней. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и водой и слои разделяли. Водный слой трижды экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли и промывали водой и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром, промывали водным раствором Na2S2O3 (1 М, ×2), водой (×2) и рассолом и сушили (Na2SO4) и получали искомое соединение в виде желтого масла (135,8 г, 96%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ 7,31 (ddd, J 8,0, 6,4, 2,8 Гц, 1H), 7,27-7,17 (m, 2H), 7,13 (d, J 8,0 Гц, 1H), 6,56 (t, J 73,8 Гц, 1H), 4,18 (dd, J 4,1, 2,6 Гц, 1H), 3,17 (dd, J 5,6, 4,2 Гц, 1H), 2,72 (dd, J 5,7, 2,6 Гц, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 86

трет-Бутил-(1-(2-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)карбамат

Азид натрия (13,97 г, 215 ммолей) и NH4Cl (11,49 г, 215 ммолей) добавляли к раствору промежуточного продукта 85 (40 г, 215 ммолей) в смеси воды (80 мл) и MeOH (320 мл). Колбу герметизировали и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 18 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь продували аргоном и добавляли палладий (10 мас. % на активированном древесном угле, 2,287 г, 2,149 ммоля). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч, продували аргоном, фильтровали через кизельгур и промывали метанолом. К фильтрату добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (46,9 г, 215 ммолей) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли водой и MeOH выпаривали в вакууме. Образовавшийся осадок отфильтровывали, последовательно промывали водой, переносили в EtOAc, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. (27,2 г, 40%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,47-7,39 (m, 1Н), 7,34-7,20 (m, 3H), 7,19 (t, J 74,0 Гц, 1 Гц), 7,12 (dd, J 7,9, 1,3 Гц, 1H), 4,99-4,80 (m, 2H), 3,53-3,34 (m, 2H), 1,45-1,10 (m, 9H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,962 мин, 248 [M-t-BuOCO+H]+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 87

2-Амино-2-(2-(дифторметокси)фенил)этанолгидрохлорид.

Промежуточный продукт 86 (84,7 г, 279 ммолей) растворяли в 1,4-диоксане (чрезвычайно сухой, 500 мл) и добавляли хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане (4 М раствор, 880 ммолей, 220 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали с помощью DCM и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (55,8 г, 79%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 3H), 7,73 (dd, J 7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,47 (td, J 8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,39-7,22 (m, 2H), 7,29 (t, J 73,6 Гц, 1H), 5,59 (t, J 5,2 Гц, 1H), 4,51 (t, J 6,0 Гц, 1H), 3,78-3,62 (m, 2H). ЖХМС (ЭР+): ВУ 2,33 мин, 204 [M-Cl]+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 88

(R)-5-(2-Дифторметоксифенил)морфолин-3-он

К суспензии гидрида натрия (6,67 г, 167 ммолей, 60% дисперсия в минеральном масле, 4,0 экв.) в THF (200 мл) добавляли промежуточный продукт 87 (10 г, 41,72 ммоля, 10 г) и этилхлорацетат (1,2 экв., 50,07 ммоля, 6,14 г). Реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 14 ч и затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь переносили в Et2O, трижды промывали водой и рассолом, затем сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток промывали изогексаном и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (8,4 г), которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,41 (d, J 7,7 Гц, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,02 (m, 1Н), 3,67 (m, 1H), 3,59 (dd, J 11,8 Гц, J 6,3 Гц, 1H), 3,40 (q, J 7,0 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) 244,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 89

4-(5-Бром-4-фтор-2-нитрофенил)-5-(2-дифторметоксифенил)морфолин-3-он

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 88 (10,14 г, 41,69 ммоля), DMF (35 мл), гидрида натрия (1,2 экв., 50,0 ммоля, 2,00 г, 60% дисперсия в минеральном масле) и 4-бром-2,5-дифторнитробензола (1,0 экв., 41,69 ммоля, 9,92 г) по методике А (5,62 г, 29%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,67 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 6,35 (m, 1H), 4,37 (m, 4H), 3,96 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) 461/463 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 90

6-(2-(Дифторметокси)фенил)пиперазин-2-он

К раствору промежуточного продукта 26 (7,3 г, 36,13 ммоля, 1 экв.) в MeCN (30 мл) при 0°C добавляли K2CO3 (4,98 г, 36,13 ммоля, 1 экв.) и этилхлорацетат (4,40 г, 36,13 ммоля, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-4% MeOH/DCM) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (3,2 мг, 36%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 (d, J 6,8 Гц, 1H), 7,35-7,23 (m, 2H), 7,10 (d, J 8 Гц, 1H), 6,75-6,38 (t, 1H), 5,01 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,30 (d, J 17,6 Гц, 1H), 2,86 (d, J 19,6 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,29 мин, 243,1 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 91

трет-Бутил-3-(2-(дифторметокси)фенил)-5-оксопиперазин-1-карбоксилат

К раствору промежуточного продукта 90 (3,2 г, 13,22 ммоля, 1 экв.) в сухом DCM (25 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (1,6 г, 15,86 ммоля, 1,2 экв.) и ди-трет-бутилдикарбонат (3,45 г, 15,86 ммоля, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-2% MeOH/DCM) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (3,2 мг, 71%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,36 (bs, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (d, J 6,8 Гц, 1H), 7,17 (d, J 6,8 Гц, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,42 (d, J 17,6 Гц, 1H), 3,84 (d, J 12,4 Гц, 1H), 3,77 (d, J 18 Гц, 1H), 3,63 (d, J 11,2 Гц, 1H), 1,10-1,29 (s, 9H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,19 мин, 287,1 (M+H-t-Bu)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 92

трет-Бутил-4-(5-бром-4-фтор-2-нитрофенил)-3-(2-(дифторметокси)фенил)-5-оксопиперазин-1-карбоксилат

Искомое соединение получали по измененной методике А. К раствору промежуточного продукта 91 (5 г, 14,61 ммоля, 1 экв.) в сухом MeCN (25 мл) добавляли K2CO3 (6,05 г, 43,5 ммоля, 3 экв.) и 4-бром-2,5-дифторнитробензол (3,4 г, 14,61 ммоля, 1 экв.). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 90°C в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-30% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (1,5 г, 18%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 7,66 (d, J 6,8 Гц, 1H), 7,27-7,45 (m, 5H), 5,14 (m, 1H), 4,56 (d, J 16,4 Гц, 1H), 4,03 (d, J 15,2 Гц, 2H), 3,18 (d, J 16 Гц, 1H), 1,08-1,34 (s, 9H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 93

трет-Бутил-4-(5-бром-2-нитрофенил)-3-(2-(дифторметокси)фенил)-5-оксопиперазин-1-карбоксилат

Искомое соединение получали по измененной методике А. К раствору промежуточного продукта 91 (2,92 ммоля, 1 экв.) в сухом MeCN (15 мл) добавляли K2CO3 (1,2 г, 8,76 ммоля, 3 экв.) и 4-бром-2-фторнитробензол (511 мг, 3,21 ммоля, 1,1 экв.). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 90°C.Через 26 ч реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли воду и экстрагировали с помощью EtOAc, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-30% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (225 мг, 15%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J 8,4 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,27-7,63 (m, 6H), 5,43 (m, 1H), 4,29-4,38 (m, 3H), 4,03 (d, J 6,8 Гц, 1H), 1,07-1,23 (s, 9H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 94

2-[2-(Дифторметокси)фенил]-2-морфолиноацетонитрил

2-(Дифторметокси)бензальдегид (44 г, 255,6 ммоля) по каплям (температуру поддерживали ниже 25°C) добавляли к холодному (0°C) морфолину (200 г, 2,3 моля). Добавляли KCN (20 г, 307,1 ммоля, 1,2 экв.), растворенный в 25 мл воды, и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2,5 ч. После охлаждения затвердевшую реакционную смесь растворяли в EtOAc (250 мл) и органическую фазу промывали водой (250 мл). Водные слои экстрагировали с помощью 3×150 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой (2×), рассолом (1×), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде бледно-желтоватого масла (65 г), которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 7,60 (dd, J 7,6 Гц, J 1,0 Гц, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,50 (dd, J 79,0 Гц, J 70,2 Гц, 1H), 3,68 (m, 5H), 2,62 (m, 4H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 95

2-[2-(Дифторметокси)фенил]-2-морфолинопентандинитрил

Метанольный раствор KOH (30%, 3 мл) при перемешивании добавляли к раствору промежуточного продукта 94 (67 г, 249,7 ммоля) в 500 мл THF. Затем к смеси добавляли акрилонитрил (20 г, 373,2 ммоля, 1,5 экв.) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме, добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракт промывали водой (150 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде оранжевого масла (61 г), которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,68 (dd, J 7,7 Гц, J 1,1 Гц, 1H), 7,47 (td, J 7,9 Гц, J 1,4 Гц, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,54 (dd, J 76,0 Гц, J 71,3 Гц, 1H), 3,74 (t, J 4,5 Гц, 4H), 2,80 (ddd, J 13,7 Гц, J 10,5 Гц, J 6,1 Гц, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,55 (ddd, J 13,8 Гц, J 10,2 Гц, J 5,3 Гц, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,27 (ddd, J 17,0 Гц, J 10,3 Гц, J 5,3 Гц, 1H), 2,05 (ddd, J 17,1 Гц, J 10,3 Гц, J 6,0 Гц, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 96

4-[2-(Дифторметокси)фенил]-4-оксобутаннитрил

Промежуточный продукт 95 (82 г, 255 ммолей) растворяли в смеси AcOH (300 мл), воды (150 мл) и THF (600 мл) и перемешивали при КТ в течение 24 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме, оранжевый остаток переносили в EtOAc (800 мл), промывали 1 н. водным раствором NaOH до обеспечения значения pH, равного 8, промывали водой, рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали оранжевое масло. Очистка с помощью хроматографии (SiO2, 0-20% EtOAc/гептан) давала искомое соединение в виде бледно-желтого масла (45 г, 80%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 7,83 (dd, J 7,8 Гц, J 1,4 Гц, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (d, J 8,2 Гц, 1H), 6,65 (t, J 72,9 Гц, 1H), 3,37 (t, J 7,0 Гц, 2H), 2,75 (t, J 7,0 Гц, 2H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 97

5-[2-(Дифторметокси)фенил]-3,4-дигидро-2H-пиррол

Промежуточный продукт 96 (20 г, 88,8 ммоля) растворяли в 200 мл EtOH. Добавляли 12 г Ni Ренея (1 раз промывали с помощью EtOH) и полученную смесь гидрировали при давлении, равном 1 бар, и при КТ в течение 5,5 ч. Смесь дегазировали аргоном и фильтровали через слой целита. Затем зеленоватые фильтраты концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде светло-зеленого масла (18,5 г, 98%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 7,82 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,02 (m, 2H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,3 мин, 212,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 98

2-[2-(Дифторметокси)фенил]пирролидин

Борогидрид натрия (3,71 г, 97,1 ммоля, 1 экв.) порциями добавляли к раствору промежуточного продукта 97 (20,5 г, 97,1 ммоля) в 200 мл MeOH. После проведения реакции в течение 1 ч добавляли дополнительную порцию борогидрида натрия (1,85 г, 0,5 экв., 48 ммолей) и полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали с помощью EtOAc (3×). Объединенные органические вещества промывали водой (1×), затем рассолом (1×), сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде светло-оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (19,4 г). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,5 мин, 214,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 99

1-(5-Бром-4-фтор-2-нитрофенил)-2-[2-(дифторметокси)фенил]пирролидин

Промежуточный продукт 98 (19,41 г, 91,0 ммоля) добавляли к раствору 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензола (21,66 г, 91,0 ммоля, 1,0 экв.) в MeCN (180 мл). Затем добавляли K2CO3 (15,25 г, 109,2 ммоля, 1,2 экв.) и полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме и получали оранжевое масло. Этот остаток переносили в EtOAc и промывали водой (1×), сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде оранжевого масла (37 г, 94%), которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХМС (ЭР+) ВУ 5,7 мин, 431,0/433,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 100

1-(5-Бром-2-нитрофенил)-2-фенилпирролидин

Искомое соединение получали из 2-фенилпирролидина и 4-бром-2-фтор-1-нитробензола по методике, описанной для получения промежуточного продукта 99. ЖХМС (ЭР+) ВУ 5,68 мин, 347,1/349,2 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 101

(S)-N-[[2-(Дифторметокси)фенил]метилен]-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору 2-(дифторметокси)бензальдегида (4,7 г, 0,027 моля) в THF (3,44 мл) добавляли (S)-2-метил-2-пропансульфинамид (5,62 г, 0,029 моля). Добавляли дигидрофосфат калия (0,2 экв.) и K3PO4 (0,8 экв.) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Добавляли DCM, реакционную смесь промывали водой, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде желтого масла (7 г, 96%), которое использовали на следующей стадии без очистки.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 102

Этил-(3R)-3-[[(S)-трет-бутилсульфинил]амино]-3-[2-(дифторметокси)фенил]пропаноат

Активированный порошкообразный цинк (356,4 г, 10 экв.) и сухой хлорид меди (53,95 г, 1 экв.) в THF (1 л) кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Добавляли раствор этилбромацетата (227,5 г, 2,5 экв.) в THF (250 мл), поддерживая слабое и постоянное кипение смеси. После завершения добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. При 0°C добавляли раствор промежуточного продукта 101 (150 г, 1 экв.) в THF (200 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и фильтровали через целит. Добавляли воду (300 мл), осаждалось твердое вещество и добавляли 1М раствор HCl (1 л) до полного растворения осадка. Смесь декантировали путем добавления NaCl. Органическую фазу промывали рассолом и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в DCM (1500 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали этил-3-(трет-бутилсульфиниламино)-3-[2-(дифторметокси)фенил]пропаноат (192 г, 97%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 103

Этил-(3R)-3-амино-3-[2-(дифторметокси)фенил]пропаноат

К раствору промежуточного продукта 102 (1,2 г, 3,30 ммоля.) в Et2O (10 мл), добавляли HCl (4 М раствор в 1,4-диоксане, 6,60 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали с помощью Et2O. Водную фазу подщелачивали с помощью Na2CO3, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение, 0,8 г (90%). ЖХМС (ЭР+) 2,83 мин, 260 (M+H)+. Абсолютную конфигурацию этил-(3R)-3-амино-3-[2-(дифторметокси)фенил]пропаноата подтверждали путем получения производного с использованием реагентов Мошера, (R)(+)-альфа-метокси-альфа-трифторметилфенилуксусной кислоты и (S)(-)-альфа-метокси-альфа-трифторметилфенилуксусной кислоты, с последующим проведением спектроскопии ЯМР.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 104

(3R)-3-Амино-3-[2-(дифторметокси)фенил]пропан-1-ол

LiBH4 (1,9 г, 2,2 экв.) суспендировали в THF (150 мл) и смесь нагревали при 55-60°C. По каплям добавляли раствор промежуточного продукта 103 (10,28 г, 1 экв.) в THF (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 1,5 ч, добавляли дополнительное количество LiBH4 (2 экв.) и нагревание продолжали в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли 5 н. раствор HCl до обеспечения значения pH, равного 4. Смесь промывали с помощью DCM и водную фазу при 0°C подщелачивали 50% раствором NaOH, экстрагировали смесью DCM:MeOH (8,5:1,5), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с УФ-детектированием и получали искомое соединение (1,79 г, 21%). ЖХМС (ЭР+) 3,34 мин, 218 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 105

(3R)-3-(5-Бром-4-фтор-2-нитроанилино)-3-[2-(дифторметокси)фенил]пропан-1-ол

К раствору 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензола (10,41 г), промежуточного продукта 104 (1 экв.) в MeCN (200 мл) добавляли K2CO3 (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в смеси EtOAc/вода (1:1) и нейтрализовывали 1 н. раствором HCl. Органическую фазу сушили над (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100% DCM) и получали искомое соединение (11,6 г, 61%).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 106

(3R)-3-(5-Бром-4-фтор-2-нитроанилино)-3-[2-(дифторметокси)фенил]пропаналь

Промежуточный продукт 105 (8,865 г, 1,0 экв.) растворяли в DCM (400 мл). Добавляли ТЕМПО (2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил) (0,01 экв.) и смесь охлаждали до 0°C и добавляли раствор KBr (0,1 экв.) в 1 мл воды, затем раствор NaHCO3 (0,4 экв.) в 8 мл воды. К реакционной смеси по каплям добавляли NaOCl (2 экв.). Добавляли 0,1 н. раствор NaOH, смесь дважды экстрагировали с помощью DCM, объединенные органические фазы промывали 0,1 н. раствором HCl и рассолом, сушили над (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (8,57 г, 97%).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 107

(4R)-4-(5-Бром-4-фтор-2-нитроанилино)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-2-триметилсилилоксибутаннитрил

Промежуточный продукт 106 (35,92 г, 1,0 экв.) и триэтиламин (0,1 экв.) растворяли в DCM (500 мл). Добавляли триметилсилилцианид (1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Добавляли воду, смесь дважды экстрагировали с помощью DCM, органические фазы промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде масла (40,05 г, 91%).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 108

Диастереоизомер 1: (1R,3S или R)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Промежуточный продукт 107 (40,5 г, 1,0 экв.) и порошкообразное железо (3 экв.) растворяли в AcOH (70 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. При КТ добавляли воду, смесь экстрагировали с помощью DCM, объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хиральной хроматографии при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Lux-Cell-4 (50×261 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2+20% MeOH, инжектировали 3,66 мл раствора при концентрации, равной 30 г/л). Диастереоизомер, элюировавшийся первым (ВУ 5,15 мин), собирали и фракции выпаривали и получали 1R,3R- или S-диастереоизомер (550 мг, 64,4%). Диастереоизомер, элюировавшийся вторым (ВУ 7,95 мин), собирали и фракции выпаривали и получали искомое соединение (90 мг, 10,5%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,49 мин, 413,0/415,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 109

7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-метил-1,2-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазол

Промежуточный продукт 31 (13 мг, 0,033 ммоля) солюбилизировали в 500 мкл DMF. При 0°C добавляли гидрид натрия (4 мг, 0,100 ммоля, 60 мас. %). Реакцию продолжали в течение 2 ч, затем добавляли йодметан (10 мкл, 0,161 ммоля). Реакцию продолжали при КТ в течение 2 ч, затем добавляли воду (2 мл) и EtOAc (2 мл). Органический слой промывали рассолом (2 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 50-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (6 мг, 44%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,96 мин, 412,0/414,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 110

(1R)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

К промежуточному продукту 103 (5 г, 16,8 ммоля) в сухом MeCN (40 мл) добавляли K2CO3 (6,9 г, 50 ммолей) и 4-бром-2,3-дифторнитробензол (4,8 г, 20,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×150 мл). Объединенный органический слой промывали водой (300 мл), рассолом (250 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 10% EtOAc в гептане) и получали светло-желтое твердое вещество (6,2 г, 77%).

К раствору предыдущего промежуточного продукта (6,2 г, 13,02 ммоля) в THF (60 мл) при -78°C по каплям добавляли ДИБАЛ-Н (23 мл, 23,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°C. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакцию останавливали водным раствором хлорида аммония (200 мл). Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (200 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (200 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме и получали 3 г (выход 57%) желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.

К раствору предыдущего промежуточного продукта (3 г, 6,42 ммоля) в DCM (50 мл) добавляли ZnI2 (0,2 г, 0,64 ммоля), TEA (0,09 мл, 0,64 ммоля) и TMSCN (1,6 мл, 12,84 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме и получали 3,25 г неочищенного вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки.

К раствору предыдущего промежуточного продукта (3 г, 5,3 ммоля) в EtOH (50 мл) добавляли SnCl2 (5 г, 26,46 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакцию останавливали водой (50 мл) и смесь подщелачивали 1 н. раствором KOH (100 мл) до pH 8. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл) и фильтровали через целит. Органический слой промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 0-70% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,85 г, 36%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,42 мин, 413,0/415,1 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 111 и 112

(1R,3R)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол и (1R,3S)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол

(1R)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол получали по методике, описанной для получения промежуточного продукта 110, но с использованием на первой стадии в качестве реагента 4-бром-2-фтор-1-нитробензола.

К (1R)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-олу (100 мг, 0,25 ммоля) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли DAST (0,04 мл, 0,32 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO3 и смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 0-20% EtOAc в гексане) и получали коричневое масло (30 мг, 30%). ЖХМС (ЭР+) 397 (M+H)+.

Искомый промежуточный продукт получали путем хиральной очистки полученного выше промежуточного продукта при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiralpak AD (50×216 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2+30% i-PrOH, инжектировали 11 мл раствора при концентрации, равной 45 г/л). Диастереоизомер, элюировавшийся первым (ВУ 6,00 мин), собирали и фракции выпаривали и получали искомое соединение, промежуточный продукт 111 (150 мг, 33%). Диастереоизомер, элюировавшийся вторым (ВУ 9,77 мин), собирали и фракции выпаривали и получали промежуточный продукт 112 (240 мг, 53%).

С помощью рентгеноструктурного анализа монокристаллов можно было определить абсолютную конфигурацию обоих хиральных центров.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 113

4-(5-Бромпиримидин-2-ил)тетрагидропиран-4-ол

5-Бром-2-йодпиримидин (20,02 г, 70,28 ммоля) растворяли в безводном толуоле (12,5 мл). При -78°C добавляли н-бутиллитий, 2,7 моль/л в гексане (28 мл, 76 ммолей), затем раствор тетрагидро-4H-пиран-4-она (7,39 г, 73,81 ммоля) в безводном толуоле (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Реакцию останавливали путем проводимого при 0°C добавления воды (200 мл), смесь экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), насыщенным рассолом (2×100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 7-25% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (5,2 г, 18%). ЖХМС, щелочная среда (ЭР+) 241,27 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 114

5-Бром-2-(4-фтортетрагидропиран-4-ил)пиримидин

В атмосфере аргона промежуточный продукт 113 (0,15 г, 0,58 ммоля) растворяли в дихлорметане (10 мл). При 0°C добавляли диэтиламинотрифторид серы (0,093 г, 0,58 ммоля) и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакцию останавливали путем добавления воды, смесь экстрагировали с помощью DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 10-20% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (83 мг, 56%). ЖХМС, кислая среда (ЭР+) 261,00 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 115

2-Хлор-6-(дифторметокси)бензальдегид

К 2-хлор-6-гидроксибензальдегиду (20 г, 128,2 ммоля) в MeCN (150 мл) при 0°C добавляли водный раствор гидроксида калия (71,7 г, 1282 ммоля) в воде (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. При 0°C добавляли диэтил-(бромдифторметил)фосфонат (36,4 мл, 205,1 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь выливали в воду (500 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (1 л×2). Органический слой промывали водой (500 мл), рассолом (500 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 5% EtOAc в гексане), и получали искомое соединение (13,9 г, 53%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,46 (s, 1H), 7,49 (t, J 8,2 Гц, 1H), 7,37 (dd, J 8,1, 1,1 Гц, 1H), 7,20 (m, 1Н), 6,61 (t, 1Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 116

N-[[2-Хлор-6-(дифторметокси)фенил]метилен]-(S)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного продукта 115 (20 г, 97,08 ммоля) в сухом THF (100 мл) при 0°C добавляли (S)(-)-трет-бутилсульфинамид (12,92 г, 106,79 ммоля), K3PO4 (61,73 г, 291,2 ммоля) и K2HPO4 (50,6 г, 291,2 ммоля). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом (1 л). Органический слой промывали водой (500 мл), рассолом (500 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 10% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (20 г, 87%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (s, 1Н), 7,45-7,32 (m, 2Н), 7,29-7,15 (m, 1Н), 6,82-6,34 (m, 1Н), 1,29 (s, 9Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,73 мин, 309,90 (M+H)+

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 117

Этил-(3R)-3-[[(S)-трет-бутилсульфинил]амино]-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]пропаноат

В этой методике использовали активированный цинк и THF, высушенный над натрием, и комплекс бензофенона. Активированный цинк получали по следующей методике: 150 г порошкообразного цинка переносили в 1 н. раствор HCl (500 мл), перемешивали в течение 10 мин и декантировали. Цинковую пыль дополнительно промывали водой (3×500 мл) и декантировали. Пыль дополнительно промывали ацетоном (3×500 мл), декантировали и сушили в вакууме и получали 105 г активированного цинка.

К активированной цинковой пыли (105 г, 1618 ммолей) в сухом THF (150 мл) добавляли CuCl (19,2 г, 194 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ и по каплям добавляли этилбромацетат (45 мл, 404 ммоля в 100 мл THF). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли промежуточный продукт 116 (50 г, 161 ммоль в 100 мл THF). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом (700 мл). Органический слой промывали 1 н. раствором лимонной кислоты (500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл), водой (500 мл) и рассолом (500 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 40% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (59 г, 92%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,29-7,21 (m, 2Н), 7,05 (d, J 7,3 Гц, 1Н), 6,82-6,34 (m, 1H), 5,59 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,18-4,02 (m, 2H), 3,25 (dd, J 15,6, 7,5 Гц, 1H), 3,01 (dd, J 15,3, 7,5 Гц, 1H), 1,31-1,11 (m, 12H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 118

Этил-(3R)-3-амино-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]пропаноатгидрохлорид

К раствору промежуточного продукта 117 (32 г, 80,6 ммоля) в смеси эфир:EtOH (75 мл, 2:1) добавляли 4М раствор HCl в 1,4-диоксане (70 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали диэтиловым эфиром (500 мл) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (22 г, 93%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (d, J 6,2 Гц, 2Н), 7,32-7,10 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,08 (q, J 7,0 Гц, 2H), 3,36 (dd, J 16,5, 7,0 Гц, 1H), 3,14 (dd, J 16,5, 7,8 Гц, 1H), 1,34 (t, J 7,1 Гц, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 119

Этил-(3R)-3-(5-бром-4-фтор-2-нитроанилино)-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]пропаноат

К раствору промежуточного продукта 118 (5 г, 17,06 ммоля) в MeCN (50 мл) добавляли карбонат калия (7,06 г, 51,18 ммоля) и 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензол (4,86 г, 20,47 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 20% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (6 г, 69%) в виде желтой вязкой жидкости.

ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,42 мин, 510,90/512,90/514,90 (M+H)+

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 120

(3R)-3-(5-Бром-4-фтор-2-нитроанилино)-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]пропаналь

К раствору промежуточного продукта 119 (6 г, 11,7 ммоля) в THF (60 мл) при -78°C по каплям добавляли ДИБАЛ-Н (23 мл, 23,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакцию останавливали водным раствором хлорид аммония (200 мл). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (200 мл) и органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении и получали искомое соединение (3 г, 57%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 121

(4R)-4-(5-Бром-4-фтор-2-нитроанилино)-4-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2-триметилсилилоксибутаннитрил

К раствору промежуточного продукта 120 (3 г, 6,42 ммоля) в DCM (50 мл) добавляли ZnI2 (0,2 г, 0,64 ммоля), TEA (0,09 мл, 0,64 ммоля) и TMSCN (1,6 мл, 12,84 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (3,25 г неочищенного вещества), которое использовали на следующей стадии без очистки.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 122

(1R)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

К раствору промежуточного продукта 121 (3 г, 5,3 ммоля) в EtOH (50 мл) добавляли SnCl2 (5 г, 26,46 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) реакцию останавливали водой (50 мл) и смесь подщелачивали 1 н. раствором KOH до pH 8 (100 мл). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и фильтровали через целит. Органический слой промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 0-70% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (1,1 г, выход 47%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (m, 1H), 7,49-7,30 (m, 2Н), 7,04-6,67 (m, 2Н), 6,42 (m, 1Н), 6,24-5,91 (m, 1H), 5,79-5,52 (m, 1H), 3,71-3,46 (m, 1H), 3,19 (m, 2Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,39 мин, 447,0/449,0/451,0 (M+H)+

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 123 и 124

(1R,3R)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол и (1R,3S)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки промежуточного продукта 122 (15 г) при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chirapak AD (размер колонки: 50×216 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 300 мг/инжектирование/частота: 8,5 мин, 25°C, CO2+20% MeOH). Хиральный анализ проводили на колонке Chiralpak AD-H (размер колонки: 250×4,6 мм, 5 мкм, скорость потока: 1 мл/мин, при 30°C с использованием смеси гептан/эти л ацетат состава 80/20, содержащей 0,1% ДЭА). При условиях анализа диастереоизомеры, элюировавшиеся первыми (при 5,8 и 9,5 мин), представляли собой смесь (1R,3S)- и (1R,3R)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ола.

(1S,3R)- и (1S,3S)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол выделяли при 12,5 и 21,5 мин.

Смесь (1R,3S)- и (1R,3R)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ола разделяли путем хиральной очистки при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiracel OD (размер колонки: 50×266 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 80 мг/инжектирование/частота: 4 мин, 25°C, CO2+20% MeOH). Хиральный анализ проводили на колонке Chiralpak AD-H (размер колонки: 250×4,6 мм, 5 мкм, скорость потока: 1 мл/мин, при 30°C с использованием смеси гептан/этилацетат состава 70/30, содержащей 0,1% ДЭА). При условиях анализа диастереоизомером, элюировавшимся первым (при 4,9 мин), являлся трансизомер, (1R,3S)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол. Объединенные фракции выпаривали и получали промежуточный продукт 124 (12,7 г, 50%) в виде смеси поворотных изомеров состава 6/4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (m, 3H), 7,23 (d, J 8,0 Гц, 0,4H), 6,97 (m, 1,2H), 6,85 (d, J 5,8 Гц, 0,4H), 6,73 (t, J 72,3 Гц, 0,4H), 6,41 (m, 1H), 5,95 (dd, J 74,2, 70,8 Гц, 0,6H), 5,71 (m, 0,6H), 5,62 (d, J 7,4 Гц, 0,4H), 3,22 (m, 2H). ЖХМС, щелочная среда (ЭР+) 2,50 мин, 446,96/448,95/450,95 (M+H)+.

При условиях анализа диастереоизомером, элюировавшимся вторым (при 6,6 мин), являлся цис-изомер, (1R,3R)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол. Объединенные фракции выпаривали и получали промежуточный продукт 123 (6,6 г, 26%) в виде смеси поворотных изомеров состава 6/4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (d, J 8,5 Гц, 1H), 7,31 (m, 1,8H), 7,20 (m, 0,6H), 7,08 (d, J 7,9 Гц, 0,6H), 6,88 (d, J 5,5 Гц, 0,6H), 6,74 (d, J 5,2 Гц, 0,4H), 6,61 (t, J 72,5 Гц, 0,4H), 6,15 (t, J 72,0 Гц, 0,6H), 6,08 (m, 1H), 5,63 (m, 1H), 3,56 (m, 0,6H), 3,43 (m, 0,4H), 2,98 (m, 0,4H), 2,80 (m, 0,6H),. ЖХМС, кислая среда (ЭР+) 2,20 мин, 446,96/448,95/450,91 (M+H)+.

При условиях проведения препаративной методики порядок элюирования являлся обратным.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 125

(1R,3S)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Искомое соединение также получали по следующей методике: промежуточный продукт 123 (3,65 г, 8,146 ммоля, 1 экв.) и трифенилфосфин (2,62 г, 9,775 ммоля, 1,2 экв.) в инертной атмосфере азота солюбилизировали в 8 мл сухого THF. Добавляли уксусную кислоту (513 мкл, 8,960 ммоля, 1,1 экв.) и смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли раствор DIAD (2,42 мл, 12,220 ммоля, 1,5 экв.) в 8 мл сухого THF. Реакционную смесь медленно нагревали до КТ и реакцию продолжали при этой температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 20 мл этилацетата, затем промывали с помощью 3×10 мл насыщенного раствора NaHCO3. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 5% MeOH в DCM) и получали 4,8 г (выход 94%) обладающего обращенной конфигурацией ацетата промежуточного продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии. [(1R,3S)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ил]ацетат (4,8 г, 9,800 ммоля, 1 экв.) солюбилизировали в 48 мл метанола. Добавляли карбонат калия (1,4 г, 9,800 ммоля, 1 экв.) и реакцию продолжали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали и остаток переносили в этилацетат (50 мл) и воду (20 мл). Органический слой промывали водой (2×20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 4,7 г неочищенного искомого соединения в виде светло-бежевого твердого вещества.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 126

Этил-(3R)-3-(5-бром-2-нитроанилино)-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]пропаноат

Промежуточный продукт 126 получали из промежуточного продукта 118 (9,3 г, 28,3 ммоля) и 4-бром-2-фторнитробензола (7,4 г, 34 ммоля) с использованием такой же методики, как описанная для получения промежуточного продукта 119. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи и очищали с помощью хроматографии (SiO2, 10% EtOAc в гексане). Промежуточный продукт 126 получали в виде желтого масла (12,5 г, 90%). ЖХМС (ЭР+) 493,0/495,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 127

(3R)-3-(5-Бром-2-нитроанилино)-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]пропаналь

Промежуточный продукт 127 получали из промежуточного продукта 126 (12,5 г, 25,4 ммоля) с использованием такой же методики, как описанная для получения промежуточного продукта 120. После обработки неочищенный промежуточный продукт 127 очищали с помощью хроматографии (SiO2, 15% EtOAc в гексане) и получали промежуточный продукт 127 (9 г, 80%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,80 (d, J 1,3 Гц, 1Н), 8,78 (d, J 9,0 Гц, 1H), 7,99 (d, J 9,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J 3,2 Гц, 2H), 7,21-7,08 (m, 1H), 6,81-6,66 (m, 2H), 5,93 (m, 1H), 3,56-3,38 (m, 2H), 3,12 (dd, J 17,9, 5,2 Гц, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 128

(4R)-4-(5-Бром-2-нитроанилино)-4-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2-триметилсилилоксибутаннитрил

Промежуточный продукт 128 получали из промежуточного продукта 127 (9 г, 20 ммолей) с использованием такой же методики, как описанная для получения промежуточного продукта 121. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ) добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM (500 мл). После выпаривания органического слоя неочищенный продукт, полученный в виде желтого масла (9 г), непосредственно использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 129

(1R)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Промежуточный продукт 129 получали из промежуточного продукта 128 (9 г, 16,4 ммоля) с использованием такой же методики, как описанная для получения промежуточного продукта 122. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (SiO2, 60% EtOAc в гексане), затем растирали со смесью гексан:этилацетат и получали искомое соединение (3 г, выход 43%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) 429,0/431,0 (M+H)+

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 130 и 131

(1R,3R)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол и (1R,3S)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки промежуточного продукта 129 (12,5 г), проводимой путем 2 последовательных хиральных разделений.

Первое хиральное разделение:

При условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiracel OD (размер колонки: 50×266 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 20 мг/инжектирование/частота: 4 мин, 25°C, CO2+20% MeOH). Хиральный анализ проводили на колонке Chiralcel OD-H (размер колонки: 250×4,6 мм, скорость потока: 1 мл/мин, при 30°C с использованием 100% метанола, содержащего 0,1% ДЭА). При условиях анализа диастереоизомером, элюировавшимся первым (при 3,9 мин), являлся (1S,3R)- или (1S,3S)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол. Диастереоизомеры, элюировавшиеся вторыми (при 4,7 мин), представляли собой смесь (1R,3S)- вместе с (1S,3R)- или с (1S,3S)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-олом, и диастереоизомером, элюировавшимся третьим (при 5,4 мин), являлся (1R,3R)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол. Объединенные фракции, содержащие диастереоизомер, элюировавшийся третьим, выпаривали и получали промежуточный продукт 130 (3,63 г, 29%) в виде смеси поворотных изомеров состава 7/3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,57 (m, 2,3H), 7,45 (m, 0,8H), 7,35 (d, J 8,0 Гц, 0,6H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (m, 0,3H), 6,83 (t, J 72,5 Гц, 1H), 6,69 (bs, 1H), 6,15 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,67 (m, 1H). ЖХМС, кислая среда (ЭР+) ВУ 4,31 мин, 429,10/431,08/433,05 (M+H)+.

Второе хиральное разделение:

При условиях проведения НЖХ с использованием колонки Whelko 01 (R,R) (размер колонки: 50×227 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 690 мг/инжектирование/частота: 5,5 мин, 25°C, CO2+20% EtOH). Хиральный анализ проводили на колонке Chiralcel OD-H (размер колонки: 250×4,6 мм, скорость потока: 1 мл/мин, при 30°C с использованием смеси гептан/изопропиловый спирт состава 50/50, содержащей 0,1% ДЭА).

При условиях анализа диастереоизомером, элюировавшимся первым (при 4,1 мин), являлся (1S,3R)- или (1S,3S)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол.

При условиях анализа диастереоизомером, элюировавшимся вторым (при 5,9 мин), являлся транс-изомер, (1R,3S)-7-бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол. Объединенные фракции выпаривали и получали промежуточный продукт 131 (4,46 г, 36%) в виде смеси поворотных изомеров состава 6/4. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,55 (m, 3,4H), 7,31 (m, 1,4H), 7,12 (d, J 7,8 Гц, 0,6Н), 7,03 (t, J 73,0 Гц, 0,6H), 6,89 (s, 0,6H), 6,81 (s, 0,4H), 6,32 (dd, J 8,4, 5,9 Гц, 1H), 6,10 (d, J 6,6 Гц, 1H), 5,32 (m, 0,6H), 5,26 (t, J 6,9 Гц, 0,4H), 3,13 (m, 1H), 2,93 (m, 1H). ЖХМС, кислая среда (ЭР+) ВУ 4,40 мин, 429,05/431,08/433,05 (M+H)+.

При условиях проведения препаративной методики порядок элюирования являлся обратным.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 132

(1R,3S)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Искомое соединение получали по такой же методике, как описанная для получения промежуточного продукта 125, с использованием в качестве исходных веществ промежуточного продукта 130 (3,63 г, 8,450 ммоля), трифенилфосфина (2,66 г, 10,14 ммоля) и уксусной кислоты (0,5 мл, 9,295 ммоля), THF (34 мл), DIAD (2,62 мл, 12,67 ммоля) в 5 мл сухого THF; получали 3,6 г (91%) обладающего обращенной конфигурацией ацетата промежуточного продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии. Использовали приведенные ниже условия.

[(1R,3S)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2а]бензимидазол-3-ил]ацетат (4,0 г, 8,480 ммоля) солюбилизировали в 40 мл метанола. Добавляли карбонат калия (1,1 г, 8,48 ммоля, 1 экв.) и реакцию продолжали при КТ в течение 1 ч. Метанол выпаривали и остаток переносили в этилацетат (50 мл) и воду (20 мл). Органический слой промывали водой (2×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 4,9 г неочищенного искомого соединения в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,46 мин, 428,94/430,96/433,16 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 133

3-(5-Бромпиримидин-2-ил)оксетан-3-ол

5-Бром-2-йодпиримидин (20,02 г, 70,28 ммоля) растворяли в безводном толуоле (260 мл). При -78°C по каплям добавляли н-бутиллитий, 1,6 моль/л в гексане (44 мл, 70,0 ммоля), и затем по каплям добавляли раствор оксетан-3-она (4,5 мл, 73,3 ммоля) в безводном сухом толуоле (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Реакцию останавливали путем проводимого при 0°C добавления дистиллированной воды (500 мл), смесь экстрагировали с помощью 4×200 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 2,5М раствором аскорбиновой кислоты, насыщенным раствором NaCl (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который фильтровали через целит. Целит промывали с помощью DCM, горячим диизопропиловым эфиром и объединяли фильтраты концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный остаток кристаллизовали из смеси изопропилового эфира и толуола и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (1,8 г, 11%). ЖХМС (ЭР+) 231,03 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 134

[3-(5-Бромпиримидин-2-ил)оксетан-3-ил]окситриметилсилан

Промежуточный продукт 133 (2,7 г, 12,85 ммоля) и имидазол (0,95 г, 13,9 ммоля) смешивали в DCM (9 мл/ммоль). Добавляли хлортриметилсилан (1,52 мл, 16,71 г, 1,3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Добавляли хлортриметилсилан (1 мл) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Затем добавляли имидазол (0,450 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали, остаток промывали с помощью DCM (3×100 мл). Фильтрат промывали дистиллированной водой (2×100 мл), насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде желтого масла (3,7 г, 96%). ЖХМС (ЭР+) 303,17 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 135

5-Бром-2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин

Промежуточный продукт 134 (3,53 г, 12,1 ммоля) растворяли в DCM (4,2 мл). При -78°C по каплям добавляли DAST (1,81 мл, 14,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 ч, затем перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли DAST (0,5 мл, 14,2 ммоля) и смесь перемешивали в течение еще 3 ч. Затем добавляли DAST (1,0 мл, 7,82 ммоля) и смесь повторно перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и после декантирования органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 0-20% DCM в гептане) и получали искомое соединение (0,801 г, 29%). ЖХМС (ЭР+) 233,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 136

(1R,3S)-1-[2-Хлор-6-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Промежуточный продукт 136 получали из промежуточного продукта 124 (4,61 г, 10,30 ммоля) и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (3,00 г, 11,330 ммоля) по методике C (3,6 г, 69%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,91 мин, 505,15/507,15 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 137 - МЕТОДИКА I

(1R)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,8-дифтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Промежуточный продукт 110 (1,0 г, 2,420 ммоля) растворяли в DCM (30 мл). При 0°C по каплям добавляли DAST (0,384 мл, 2,904 ммоля, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и смесь экстрагировали с помощью DCM (2×100 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (0,94 г, 83%). ЖХМС, кислая среда (ЭР+) 415,0/417,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 138 и 139

(1R,3S или R)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,8-дифтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол и (1R,3R или S)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,8-дифтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Промежуточный продукт 137 очищали с помощью хиральной хроматографии и искомые соединения выделяли при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiralpak IA (50×266 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2/2-PrOH 80/20, инжектировали 9 мл раствора при концентрации, равной 66 г/л).

Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 6 мин), собирали и фракции выпаривали и получали энантиомер 1 (промежуточный продукт 138).

Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 12,19 мин), собирали и фракции выпаривали и получали энантиомер 2 (промежуточный продукт 139). ЖХМС (ЭР+) 417,19 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 140

9-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан

3,7-Диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан (0,39 г, 3,0 ммоля) и 5-бром-2-хлорпиримидин (0,61 г, 3,0 ммоля) растворяли в этаноле (5 мл). Добавляли триэтиламин (0,47 мл, 3,3 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, переносили в EtOAc и оставшееся исходное вещество отфильтровывали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc в DCM) и получали искомое соединение (297 мг, 35%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ част./млн 8,33 (s, 2Н), 4,48 (s, 2Н), 4,11 (d, J 11,2 Гц, 4Н), 3,93 (d, J 11,8 Гц, 4Н). ЖХМС (ЭР+) 286 МН+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 141

N-[(4-Бромфенил)(метил)оксо-λ6-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид

К суспензии 1-бром-4-метансульфинилбензола (5 г, 22,8 ммоля), MgO (3,68 г, 91,3 ммоля), тетракис(ацетато-κО)диродия(Rh-Rh) (0,25 г, 0,57 ммоля) и 2,2,2-трифторацетамида (5,16 г, 45,6 ммоля) в безводном DCM (150 мл) при комнатной температуре добавляли бис(ацетилокси)(фенил)-λ~3~йодан (11,03 г, 34,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали с помощью DCM (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение в виде светло-желтого масла (5,7 г, 97%). 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ част./млн 7,92-7,75 (m, 4Н), 3,45 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,27 мин, 330,0/332,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 142

(4-Бромфенил)иминометилоксо-λ6-сульфан

К раствору промежуточного продукта 141 (5,7 г, 17,1 ммоля) в MeOH (100 мл) добавляли карбонат калия (11,6 г, 83,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме, затем разбавляли водой (50 мл). Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фракцию сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде желтого масла (4,00 г, 96%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ част./млн 7,89-7,83 (m, 2Н), 7,70-7,65 (m, 2Н), 3,09 (s, 3H), 2,65 (s, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 0,81 мин, 234,0/236,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 143

Иминометилоксо-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-λ-6-сульфан

Раствор промежуточного продукта 142 (4 г, 15,4 ммоля) в безводном 1,4-диоксан (80 мл) обрабатывали 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксабороланом (4,69 г, 18,5 ммоля) и ацетатом калия (4,53 г, 46,1 ммоля). Смесь тщательно дегазировали в потоке азота в течение 10 мин, затем добавляли комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорметан-дихлорпалладий (0,63 г, 0,77 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 75 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, повторно растворяли в EtOAc (200 мл) и промывали водой (100 мл). Водную фазу повторно экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл) и объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с гептаном и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества (3,05 г, 60%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ част./млн 8,02-7,98 (m, 4Н), 3,09 (s, 3H), 1,36 (s, 12Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 144

5-Бром-2-метансульфинилпиридин

NaIO4 (9,56 г, 44,69 ммоля) в виде суспензии в воде (10 мл) при перемешивании при КТ добавляли к раствору 5-бром-2-(метилсульфанил)пиридина (2,4 г, 11,76 ммоля) в уксусной кислоте (40 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем образовывался бесцветный осадок. Смесь обрабатывали водой (50 мл), при этом осадок растворялся. Водную кислую смесь подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора карбоната калия и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали 10% водным раствором тиосульфата натрия (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт в виде янтарного стеклообразного вещества (2,52 г), которое затвердевало при выдерживании. Очистка с помощью хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc в гептане) давала искомое соединение в виде бледно-желтого масла (2,04 г, 79%). δ H (500 МГц, CDCl3) 8,68 (d, J 2,0 Гц, 1H), 8,08 (dd, J 8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,93 (d, J 8,3 Гц, 1H), 2,84 (s, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 145-147

Приведенные ниже промежуточные продукты получали из перечисленных промежуточных продуктов или из имеющихся в продаже исходных веществ по методикам, аналогичным описанным.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 148 и 149

(1R,3R)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол и (1R,3S)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

(1R)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол получали по методике, описанной для получения промежуточного продукта 110, с использованием на первой стадии в качестве реагента 4-бром-2-фтор-1-нитробензола.

Искомые соединения выделяли путем очистки (1R)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ола при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Lux-Cell-4 (50×291 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2/EtOH 75/25, инжектировали 9,1 мл раствора при концентрации, равной 33 г/л).

Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 3 мин), собирали и фракции выпаривали и получали диастереоизомер 1 (промежуточный продукт 148).

Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 5 мин), собирали и фракции выпаривали и получали диастереоизомер 2 (промежуточный продукт 149).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 150

2-[(1R,3R)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-илокси]этанол

NaH (53 мг,1,33 ммоля, 60% в минеральном масле) добавляли к раствору промежуточного продукта 148 (500 мг, 1,27 ммоля) в DMF (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пиран (279 мг,1,27 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и подвергали распределению между EtOAc (4 мл) и водой (4 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (3×2 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в MeCN (50 мл), добавляли 2 н. раствор HCl (10 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Выпаривание, лиофилизация и очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (Prep-С18, силикагель, MeCN/вода, градиентный режим: от 30/70 до 70/30) давали искомое соединение (420 мг, 75,6%); ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,71 мин, 438,99 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 151

3-[(1R,3R)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-илокси]пропан-1-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 148 (600 мг, 1,52 ммоля) и 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2-H-пирана (339 мг, 1,52 ммоля) по методике, аналогичной описанной для синтеза промежуточного продукта 150 (420 мг, 61%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,73 мин, 453,02 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 152

2-[[(1R,3R)-7-Бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ил]окси]этанол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 161 (350 мг, 0,81 ммоля) так, как это описано для синтеза промежуточного продукта 150 (300 мг, 77,7%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,77 мин, 473,04 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 153

1-{2-[(1R,3R)-7-Бром-1-(2-дифторметоксифенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-илокси]этил}пирролидин-2-он

К раствору промежуточного продукта 148 (300 мг, 0,76 ммоля) в DMF (2 мл) при 0°C добавляли NaH (32 мг, 0,80 ммоля; 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Добавляли 1-(2-бромметил)пирролидин-2-он (153 мг, 0,76 ммоля) и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. При 0°C добавляли NaH (32 мг, 0,80 ммоля; 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и добавляли 1-(2-бромметил)пирролидин-2-он (153 мг, 0,76 ммоля) и смесь повторно перемешивали в течение 30 мин. Эту процедуру повторяли 5 раз. Реакционную смесь подвергали распределению между EtOAc (4 мл) и водой (4 мл), фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (3×2 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 5% MeOH в DCM) и получали искомый продукт (100 мг, 26%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 0,816 мин, 506,05 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 154

N-[[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]метилен]-2-метилпропан-2-сульфинамид

Искомое соединение получали из 5-хлор-2-дифторметоксибензальдегида и (S)(-)-трет-бутилсульфинамида по методике, описанной для получения промежуточного продукта 116.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 155

Этил-(3R)-3-[[(S)-трет-бутилсульфинил]амино]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пропаноат

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 154 по методике, описанной для получения промежуточного продукта 117.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 156

Этил-(3R)-3-амино-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пропаноатгидрохлорид

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 155 по методике, описанной для получения промежуточного продукта 118.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 157

(R)-Этил-3-((5-бром-2-нитрофенил)амино)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)пропаноат

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 156 и 4-бром-2-фтор-1-нитробензола по методике, описанной для получения промежуточного продукта 119.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 158

(3R)-3-(5-Бром-2-нитроанилино)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пропаналь

К раствору промежуточного продукта 157 (10 г, 20,3 ммоля) в безводном THF (50 мл) при -78°C по каплям добавляли ДИБАЛ-Н (40,5 ммоля, 1М раствор в толуоле) и смесь перемешивали при -78°C. Через 3 ч при -78°C дополнительно добавляли ДИБАЛ-Н (40,5 ммоля, 1М раствор в толуоле). После перемешивания при -78°C в течение еще 1 ч реакцию останавливали водным раствором хлорида аммония и смеси давали нагреться до КТ. После дополнительного разбавления водным раствором хлорида аммония добавляли DCM. После добавления к водной фазе NaCl органическую фазу отделяли, промывали раствором NaCl и сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме и получали искомый продукт (9,99 г, количественный выход), который использовали на следующей стадии без очистки.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 159

(4R)-4-((5-Бром-2-нитрофенил)амино)-4-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-2-((триметилсилил)окси)бутаннитрил

К раствору промежуточного продукта 158 (9,99 г, 22,22 ммоля) в DCM (50 мл) добавляли ZnI2 (723 мг, 2,22 ммоля), TEA (0,313 мл, 2,22 ммоля) и TMSCN (6,08 мл, 44,44 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, разбавляли водой и органическую фазу отделяли. Органический слой промывали раствором NaCl и сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме и получали искомый продукт (11 г, 90%).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 160

(R)-7-Бром-1-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-ол

К раствору промежуточного продукта 159 (11 г, 20,04 ммоля) в EtOH (80 мл) добавляли SnCl2 (19,39 г, 100,21 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой (80 мл) и подщелачивали 2 М раствором KOH до pH 8. Смесь разбавляли с помощью EtOAc. После фильтрования органическую фазу отделяли, промывали раствором NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 30% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (4,5 г, выход за 3 стадии 52%).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 161 и 162

(1R,3R)-7-Бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол и (1R,3S)-7-бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Промежуточный продукт 160 разделяли с помощью хиральной хроматографии (Chiralpak AD, 400×100 мм, 20 мкм, гептан/этанол=3/1, скорость потока=300 мл/мин). Диастереоизомер 1, элюировавшийся первым (при 9 мин): промежуточный продукт 161 (1,75 г, 20%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,75 мин, 429 (M+H)+. Диастереоизомер, элюировавшийся вторым (при 16,3 мин): промежуточный продукт 162, (1,98 г, 23%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,74 мин, 428,96 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 163

Метил-(1R,5S)-3-[5-[(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

Искомое соединение получали из соединения примера 160 (500 мг, 1,21 ммоля) и промежуточного продукта 40 (493 мг, 1,69 ммоля) по методике C (501 мг, 71%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,49 мин, 580,0 (M+H)+.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 164

(1R,3R или S)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Промежуточный продукт 107 (40,5 г, 1,0 экв.) и порошкообразное железо (3 экв.) растворяли в AcOH (70 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. При КТ добавляли воду, смесь экстрагировали с помощью DCM, объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хиральной хроматографии при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Lux-Cell-4 (50×261 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2+20% MeOH, инжектировали 3,66 мл раствора при концентрации, равной 30 г/л). Диастереоизомер, элюировавшийся первым (ВУ 5,15 мин), собирали и фракции выпаривали и получали искомое соединение 1R,3R- или S-диастереоизомер (550 мг, 64,4%).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 165 - МЕТОДИКА K

трет-Бутил-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-7-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-3,4-дигидро-1H-пиразино[1,2-а]бензимидазол-2-карбоксилат

В сосуде для микроволновой печи (20 мл) соединение примера 12 (300 мг, 586 мкмолей) растворяли в 1,4-диоксане (8 мл) и раствор продували аргоном. Затем добавляли карбонат натрия (124 мг, 1,17 ммоля), 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-ол (186 мг, 703 мкмоля) и воду (2 мл). Эту смесь повторно продували аргоном, затем добавляли комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (54 мг, 59 мкмолей) и три-трет-бутилфосфонийтетрафторборат (5 мг, 18 мкмолей). После нагревания в микроволновой печи при 100°C в течение 15 мин и охлаждения до КТ добавляли рассол и EtOAc и после разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 2d) и получали искомое соединение (211 мг, 63%). ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,82 мин, 570,3 (M+H)+.

ПРИМЕР 1

7-Бром-1-(2,5-диметилфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали из раствора промежуточного продукта 4 (0,09 г, 0,23 ммоля) в AcOH (1 мл) с использованием порошкообразного железа (0,06 г, 1,15 ммоля) по методике B (0,09 г, 38%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,63 (m, 1H), 7,35 (dd, J 8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,48 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 3,21 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,39 (m, 3H), 2,22 (m, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,65 мин, 341,0/343,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 2 (МЕТОДИКА C)

1-(2,5-Диметилфенил)-7-(6-метокси-3-пиридил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

К раствору соединения примера 1 (0,08 г, 0,23 ммоля) и 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (0,04 г, 0,26 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/вода (6 мл, 10:1) добавляли K2CO3 (0,10 г, 0,70 ммоля). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин и затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,003 г, 0,01 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (10 мл), промывали водой (10 мл), рассолом (10 мл) и органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,01 г, 15%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,26 (d, J 2,3 Гц, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,43 (dd, J 8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 3,97 (m, 3H), 3,26 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,43 (m, 3H), 2,18 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,62 мин, 370,0 (M+H)+.

ПРИМЕРЫ 3-13

Приведенные ниже соединения примеров получали из указанных предшественников по методике B.

ПРИМЕРЫ 14-102

Приведенные ниже соединения примеров получали по методике C из указанных предшественников с использованием соответствующего сложного боронатного эфира или бороновой кислоты, которые или имеются в продаже, или их получали так, как это описано выше для получения промежуточных продуктов.

ПРИМЕР 103 (МЕТОДИКА D)

5-[1-(2-Метилфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиридин-2(1H)-он

К раствору соединения примера 18 (0,10 г, 0,28 ммоля) в EtOH (2 мл) добавляли водный раствор HBr (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли с помощью EtOAc (10 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), водой (10 мл), рассолом (10 мл) и органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ и получали искомое соединение (0,06 г, 62%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,85 (s, 1Н), 7,77 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,73-7,63 (m, 1Н), 7,44 (d, J 2,7 Гц, 1Н), 7,32-7,01 (m, 4Н), 6,85 (d, J 1,8 Гц, 1Н), 6,63 (dd, J 16,2, 8,6 Гц, 2Н), 5,70 (dd, J 7,5, 4,9 Гц, 1H), 3,29-3,03 (m, 3H), 2,61-2,36 (m, 4Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,35 мин, 342,1 (M+H)+.

ПРИМЕР 104

5-(1-Фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил)пиридин-2(1H)-он

Искомое соединение получали из соединения примера 20 (0,10 г, 0,02 ммоля) и водного раствора HBr по методике D, (0,07 г, 71%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,75 (d, J 8,4 Гц, 1H), 7,64 (dd, J 9,5, 2,6 Гц, 1H), 7,51-7,28 (m, 4H), 7,33-7,06 (m, 3H), 6,82 (d, J 1,8 Гц, 1H), 6,61 (d, J 9,4 Гц, 1H), 5,48 (t, J 6,7 Гц, 1H), 3,30-3,06 (m, 3H), 2,70-2,51 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,21 мин, 328,1 (M+H)+.

ПРИМЕР 105

Энантиомер 1: (1S или R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение выделяли из соединения примера 22 путем хиральной очистки при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiralpak IA (50×266 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2+20% MeOH, инжектировали 5 мл раствора при концентрации, равной 8 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (при 6,88 мин).

ПРИМЕР 106

Энантиомер 2: (1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение выделяли из соединения примера 22 путем хиральной очистки при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiralpak IA (50×266 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2+20% MeOH, инжектировали 5 мл раствора при концентрации, равной 8 г/л). Энантиомер, элюировавшийся вторым (при 9,06 мин).

ПРИМЕР 107

Энантиомер 1: (1S или R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали из соединения примера 23 путем хиральной очистки при условиях проведения ЖХ с использованием колонки Lux-Cell-2 (76×370 мм×мм, скорость потока: 200 мл/мин, 30°C, EtOH 100%, инжектировали 10 мл раствора при концентрации, равной 1,8 г/л) и получали искомое соединение (9 мг, 50%, энантиомер, элюировавшийся первым, ВУ 15 мин) и энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 24 мин). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,4 мин, 456,3 (M+H)+.

ПРИМЕР 108 (МЕТОДИКА F)

Энантиомер 2: (1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(6-пиперазин-1-ил-3-пиридил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Соединение примера 24 (1,0 г, 1,73 ммоля, 1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (25 мл/ммоля) и добавляли смесь 4 М раствор HCl/1,4-диоксан (0,436 мл, 1 экв.), затем воду (2 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в DCM (100 мл) и воде (50 мл). Органический слой отбрасывали и водный слой подщелачивали с помощью Na2CO3 и экстрагировали с помощью DCM (2×100 мл). Органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде вспененного вещества (650 мг, 79%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,64 (dt, J 8,8 Гц, J 2,1 Гц, 1H), 7,49 (d, J 11,2 Гц, 1H), 7,35 (td, J 7,7 Гц, J 1,2 Гц, 1H), 7,21 (d, J 8,1 Гц, 1H), 7,13 (t, J 7,3 Гц, 1H), 6,84 (d, J 7,6 Гц, 1H), 6,80 (d, J 6,7 Гц, 1H), 6,66 (d, J 8,8 Гц, 1H), 6,61 (t, J 73,2 Гц, 1H), 5,84 (dd, J 7,5 Гц, J 4,8 Гц, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,19 (m, 3H), 3,00 (m, 4H), 2,55 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,99 мин, 480 (M+H)+.

ПРИМЕР 109

Энантиомер 2: 5-[(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]-1H-пиридин-2-он

Искомое соединение получали из соединения примера 25 (26 мг, 0,064 ммоля, 1,0 экв.) по методике D; искомое соединение получали в виде бесцветного стеклообразного твердого вещества (17 мг, 65%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,61 (d, J 9,4 Гц, 1H), 7,49 (d, J 11,3 Гц, 1H), 7,45 (d, J 1,6 Гц, 1H), 7,37 (t, J 7,4 Гц, 1H), 7,24 (t, J 8,6 Гц, 1H), 7,14 (t, J 7,6 Гц, 1H), 6,78 (d, J 7,7 Гц, 1H), 6,75 (d, J 6,8 Гц, 1H), 6,65 (t, J 73,4 Гц, 1H), 6,60 (d, J 9,4 Гц, 1H), 5,84 (m, 1H), 3,21 (m, 3H), 2,56 (m, 1H). ЖХМС (условия #AC, ЭР+) ВУ 3,13 мин, 412,3 (M+H)+, чистота 96,3%. ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,71 мин, 412,1 (M+H)+.

ПРИМЕР 110

Энантиомер 2: 1-[4-[5-[(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]-2-пиридил]пиперазин-1-ил]этанон

К раствору соединения примера 108 (0,03 г, 0,067 ммоля) и ПС-DIPEA (ПС - полистирол) (Argonaut №800280, 3,53 ммоль/г, 0,035 г, 0,125 ммоля) в DCM (5 мл/г) добавляли раствор ацетилхлорида (5,4 мг, 0,068 ммоля, 1,1 экв.) в DCM (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-3% метанольного раствора аммиака/DCM) и получали искомое соединение (12 мг, 36%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,50 (d, J 11,2 Гц, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,21 (d, J 8,0 Гц, 1H), 7,13 (t, J 7,5 Гц, 1H), 6,64 (m, 4H), 5,85 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,20 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,15 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,4 мин, 522,2 (M+H)+.

ПРИМЕР 111

Энантиомер 2: (1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Раствор соединения примера 108 (0,03 г, 0,067 ммоля) и формальдегида (33 мкл, 0,43 ммоля, 7 экв.) в MeOH (5 мл/г) перемешивали в течение 4 ч. Добавляли MP-CNBH3 (Biotage, ref 800406, концентрация 2,49 ммоль/г, 70,5 мг, 0,173 ммоля, 2,7 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Добавляли формальдегид (0,1 мл, 1,23 ммоля, 18 экв.), затем NaBH3CN (10 мг, 1,6 ммоля, 23 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч. Смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-5% метанольного раствора аммиака/DCM) и получали искомое соединение (20 мг, 78%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,63 (dt, J 8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,48 (d, J 11,2 Гц, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,12 (t, J 7,6 Гц, 1H), 6,64 (m, 4H), 5,84 (m, 1H), 3,59 (m, 4H), 3,19 (m, 3H), 2,55 (m, 5H), 2,35 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,9 мин, 494,3 (M+H)+.

ПРИМЕР 112

Энантиомер 2: (1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[6-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

К раствору соединения примера 108 (0,03 г, 0,067 ммоля) и ПС-ДИЭА (ДИЭА - N,N-диизопропилэтиламин) (Argonaut Technologies, №800280, концентрация 3,53 ммоль/г, 70 мг, 0,250 ммоля, 4 экв.) в DCM (5 мл/г) добавляли раствор метансульфонилхлорида (16,2 мг, 0,125 ммоля, 2,2 экв.) в DCM (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-5% метанольного раствора аммиака/DCM) и получали искомое соединение (20 мг, 57%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (d, J 0,5 Гц, 1H), 7,67 (d, J 9,1 Гц, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (d, J 8,3 Гц, 1H), 7,13 (t, J 7,4 Гц, 1H), 6,66 (m, 4H), 5,90 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,26 (m, 7H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,8 мин, 558,3 (M+H)+.

ПРИМЕР 113

Энантиомер 1: (1R или S)-7-[6-(хлорметил)-3-пиридил]-1-фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

К раствору соединения примера 33 (20 мг, 0,059 ммоля) в CHCl3 (0,2 мл) при 0°C добавляли SOCl2 (0,021 мл, 35 мг, 0,29 ммоля, 5,0 экв.). Затем смесь нагревали при 60°C в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (12 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,58 мин, 360,2/362,1 (M+H)+.

ПРИМЕР 114

Энантиомер 1: (1R или S)-7-[6-(метилсульфонилметил)-3-пиридил]-1-фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Соединение примера 113 (22 мг, 0,06 ммоля, 1,0 экв.), метансульфинат натрия (26 мг, 0,25 ммоля, 4 экв.), NaI (1 мг, 0,07 ммоля, 0,1 экв.) в EtOH (0,75 мл) нагревали микроволновым излучением (300 Вт) при 100°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM. Органические вещества сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 2-5% метанольного раствора аммиака/DCM) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (14 мг, 56%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (d, J 1,9 Гц, 1H), 7,82 (d, J 8,3 Гц, 1H), 7,80 (dd, J 7,9 Гц, J 1,9 Гц, 1H), 7,48 (d, J 8,0 Гц, 1H), 7,35-7,44 (m, 4H), 7,21 (d, J 2,0 Гц, 1H), 7,19 (t, J 1,4 Гц, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,51 (t, J 6,4 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,29 (ddd, J 14,3 Гц, J 8,1 Гц, 1H), 3,12-3,24 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,63 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,7 мин, 404,3 (M+H)+.

ПРИМЕР 115

(1R или S,3R или S)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(6-метилсульфонил-3-пиридил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Получали раствор A из соединения примера 32 (1,07 мг, 0,00226 ммоля, 1 экв.) в 400 мкл MeCN и его разбавляли с помощью 1,6 мл воды для обеспечения концентрации, равной 0,5 мг/мл. Получали раствор B из раствора гидрата динатриевой соли D-глюкозо-6-фосфата (2,113 г, 100 мМ), B-никотинамидадениндинуклеотидфосфата (533,5 мг, 10 мМ) и 700 мкл MgCl2⋅6H2O (1 М раствор) в 69 мл фосфатного буфера (100 мМ, pH=7,4). В стеклянной пробирке 5,5 мл фосфатного буфера, 1 мл микросом мышей (20 мг/мл, самцы линии CD1, группа 1042, M1000), 1 мл раствора A, 2,5 мл раствора B, 12 мкл глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы инкубировали при набухании при 37°C в течение 30 мин. Инкубирование прекращали путем добавления MeCN (5 мл) и пробирку центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин. Искомое соединение очищали от надосадочной жидкости с помощью препаративной 2D ЖХМС и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (116 мкг, 20%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,19 (d, J 8,3 Гц, 1H), 8,09 (d, J 8,1 Гц, 1H), 7,72 (d, J 11,7 Гц, 1H), 7,40 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,36 (t, J 74,0 Гц, 1H), 7,30 (d, J 7,9 Гц, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,96 (d, J 7,6 Гц, 1H), 6,21 (bs, 1H), 5,87 (dd, J 7,9 Гц, J 4,8 Гц, 1H), 5,27 (m, 1H), 3,49 (dt, J 13,6 Гц, J 7,8 Гц, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,30 (dt, J1 13,3 Гц, J2 4,3 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,83 мин, 490,2 (M+H)+.

ПРИМЕР 116

[7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ил]ацетат

Промежуточный продукт 99 (37 г, 85,8 ммоля) растворяли в уксусном ангидриде (160 мл). Добавляли ZnCl2 (11,7 г, 85,8 ммоля, 1,0 экв.) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 мин, затем нагревали при 90°C в течение 45 мин. Смесь охлаждали до 0°C, затем добавляли воду (200 мл) и EtOAc (200 мл). После добавления 50 мл воды смесь медленно декантировали. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл×2). Объединенные органические слои промывали водным раствором NaOH (1 н., 2×100 мл), затем рассолом и затем сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и получали остаток в виде черного масла (52 г), которое очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-1% метанольного раствора аммиака/DCM). Объединенные фракции, содержащие искомые соединения, очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-35% EtOAc/гептан) и получали искомое соединение (8,3 г, 21%, в виде смеси 4 изомеров). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,9 мин, 455,1/457,1 (M+H)+.

ПРИМЕР 117

1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Соединение примера 34 (900 мг, 1,70 ммоля) и K2CO3 (355 мг, 2,5 ммоля, 1,5 экв.) выливали в MeOH (3,4 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду (2 мл) и EtOAc (10 мл). Смесь декантировали и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (886 мг, 89%), которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,9 мин, 489,2 (M+H)+.

ПРИМЕРЫ 118, 119, 120 и 121

Диастереоизомер 1: (1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол; диастереоизомер 2: (1R или S,3S или R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол; диастереоизомер 3: (1R или S,3S или R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол; и диастереоизомер 4: (1S или R,3S или R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Искомые соединения выделяли путем очистки соединения примера 117 при условиях проведения ЖХ с использованием колонки Lux-Cell-4 (76×265 мм×мм, скорость потока: 200 мл/мин, 30°C, EtOH/гептан 1/1, инжектировали 83 мл раствора при концентрации, равной 1,8 г/л).

Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 12,89 мин), собирали и фракции выпаривали и получали диастереоизомер 1: (1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол (115 мг, 14%, соединение примера 118). 1H ЯМР δ: 7,97 (d, J 8,4 Гц, 2H), 7,67 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,07 (d, J 6,9 Гц, 1H), 6,99 (d, J 7,7 Гц, 1H), 6,14 (d, J 4,8 Гц, 1H), 5,87 (dd, J 8,0 Гц, J 4,8 Гц, 1H), 5,27 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,30 (dt, J 13,5 Гц, J 4,4 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,9 мин, 489,2 (M+H)+.

Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 14,95 мин), собирали и фракции выпаривали и получали диастереоизомер 2: (1R или S,3S или R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол (110 мг, 13%, соединение примера 119). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,9 мин, 489,2 (M+H)+.

Энантиомер, элюировавшийся третьим (ВУ 21,61 мин), собирали и фракции выпаривали и получали диастереоизомер 3: (1S или R,3S или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол (135 мг, 16%, соединение примера 120). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,9 мин, 489,2 (M+H)+.

Энантиомер, элюировавшийся четвертым (ВУ 29,56 мин), собирали и фракции выпаривали и получали диастереоизомер 4: (1S или R,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол (135 мг, 16%, соединение примера 121). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,9 мин, 489,2 (M+H)+.

ПРИМЕР 122

Энантиомер 1: (1R или S)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-1,3-дигидротиазоло[3,4-а]бензимидазол

Искомое соединение получали по методикам, описанным для получения промежуточных продуктов 48 и 49, с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 46 (5 г); получали искомое соединение (1,9 г, 43%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,49 (d, 1H, J 8,6 Гц), 7,28 (m, 2H), 7,13 (d, J 8,1 Гц, 1H), 7,06 (t, J 7,5 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (d, J 7,5 Гц, 1H), 6,53 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,20 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,8 мин, 397,0/399,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 123

Энантиомер 2: (1S или R)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-1,3-дигидротиазоло[3,4-а]бензимидазол

Искомое соединение получали по методикам, описанным для получения промежуточных продуктов 48 и 49, с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 47 (5 г); получали искомое соединение (1,7 г, 38%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (d, J 8,6 Гц, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,22 (d, J 8,1 Гц, 1H), 7,15 (t, J 7,6 Гц, 1H), 7,00 (d, J 1,4 Гц, 1H), 6,93 (d, J 7,6 Гц, 1H), 6,62 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,29 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,8 мин, 397 (M+H)+.

ПРИМЕР 124

Энантиомер 2: (1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-7-(6-пиперазин-1-ил-3-пиридил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали из соединения примера 35 (0,3 г, 36,2 ммоля 1 экв.) и ТФК (2 мл) по методике F. (0,085 г, 34%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (d, J 2,2 Гц, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,22 (d, J 7,9 Гц, 1H), 7,12 (t, J 7,7 Гц, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,63 (m, 2H), 5,86 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,20 (m, 3H), 3,00 (m, 4H), 2,55 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,7 мин, 462 (M+H)+.

ПРИМЕР 125

Энантиомер 1: (1R или S)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3H-[1,3]тиазоло[3,4-а]бензимидазол-2-оксид

Соединение примера 122 (1,0 г, 1,0 экв.) растворяли в AcOH (10 мл). Добавляли пероксид водорода (0,56 мл, 2,2 экв., 30-37% в воде) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и смесь разбавляли с помощью DCM (10 мл), промывали водой, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-2% метанольного раствора аммиака/DCM) и получали искомое соединение в виде бежевого твердого вещества (6 мг, 0,6%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (m, 1H), 7,55 (m, 1Н), 7,44 (m, 1Н), 7,33 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,10 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 5,85 мин, 413,0/415,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 126

Энантиомер 2: (1S или R)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3H-[1,3]тиазоло[3,4-а]бензимидазол-2-оксид

Искомое соединение получали из соединения примера 123 (1,50 г, 1,0 экв.) по методике, описанной для получения соединения примера 125. Искомое соединение получали в виде коричневого масла (21 мг, 1,4%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ, 70 (m, 1Н), 7,55 (m, 1Н), 7,44 (m, 1Н), 7,33 (m, 1Н), 7,10 (m, 1Н), 6,88 (m, 1Н), 6,82 (m, 1Н), 6,55 (m, 1Н), 4,70 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,10 (m, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 5,85 мин, 413,0/415,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 127

7-Бром-1-фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ил)ацетат

Искомое соединение (в виде смеси 2 диастереоизомеров) получали из промежуточного продукта 100 по методике, описанной для получения соединения примера 116. ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,82 и 4,77 мин, 371,1/373,1 (M+H)+ (соотношение: 49/51).

ПРИМЕР 128

7-Бром-1-фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Искомое соединение (в виде смеси 2 диастереоизомеров) получали из соединения примера 127 по методике, описанной для получения соединения примера 117. ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,06 и 4,12 мин, 329,1/331,1 (M+H)+ (соотношение: 27/72).

ПРИМЕР 129

7-Бром-1-фенил-1,2-дигидро-3H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-он

Раствор соединения примера 128 (1,85 г, 5,62 ммоля) в CHCl3 (25 мл) в присутствии диоксида марганца (10 экв., 56,2 ммоля) нагревали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой целита и твердое вещество промывали с помощью DCM (3×50 мл), затем с помощью MeCN (2×25 мл). Фильтраты концентрировали в вакууме и получали коричневое масло (1,44 г). Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 25-100% DCM/гексаны) и получали искомое соединение (390 мг, 21%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J 8,8 Гц, 1H), 7,50 (dd, J 8,8 Гц, J 1,8 Гц, 1H), 7,41 (m, 5H), 7,26 (d, J 1,5 Гц, 1H), 6,02 (dd, J 7,3 Гц, J 3,6 Гц, 1H), 3,84 (dd, J 18,9 Гц, J 7,4 Гц, 1H), 3,19 (dd, J 18,9 Гц, J 3,6 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,62 мин, 327,1/329,1 (M+H)+.

ПРИМЕР 130

(3Z)-7-Бром-N-гидрокси-1-фенил-1,2-дигидро-3H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-имин

Гидроксиламингидрохлорид (0,198 г, 2,85 ммоля) добавляли к раствору соединения примера 129 (600 мг, 1,84 ммоля) в EtOH (25 мл) и пиридине (2 мл). Полученную суспензию нагревали при 65°C в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до КТ и добавляли EtOAc (200 мл) и смесь промывали водой (3×30 мл), затем рассолом (2×50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с раствором Et2O/EtOAc (15:5) и твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме и получали почти белое порошкообразное вещество (220 мг, 35%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,67 (d, J 8,7 Гц, 1H), 7,39 (m, 6H), 7,24 (m, 3H), 7,16 (d, J 1,4 Гц, 1H), 5,86 (dd, J 8,3 Гц, J 3,5 Гц, 1H), 3,96 (dd, J 18,5 Гц, J 8,4 Гц, 1H), 3,16 (dd, J 18,6 Гц, J 3,6 Гц, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,45 мин, 342,0/344,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 131

Энантиомер 1: (1R или S)-1-фенил-7-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали из соединения примера 42 (250 мг, 1,0 экв.) и смеси DCM-ТФК (2 мл) состава (1:1) по методике F (157 мг, 39,7%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,5 мин, 396 (M+H)+.

ПРИМЕРЫ 132 и 133

Энантиомер 1: (4S или R)-7-бром-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-а]бензимидазол; энантиомер 2: (4R или S)-7-бром-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-а]бензимидазол

Искомые соединения выделяли путем хирального разделения соединения примера 10 при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiralpak AD (50×216 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2+20% MeOH в течение 2,1 мин, затем 40% MeOH в течение 3,3 мин, инжектировали 16 мл раствора при концентрации, равной 15 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 2,1 мин), собирали и фракции выпаривали и получали (энантиомер 1) (4S или R)-7-бром-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-а]бензимидазол (соединение примера 132). Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 3,4 мин), собирали и фракции выпаривали и получали энантиомер 1: (4R или S)-7-бром-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-а]бензимидазол (соединение примера 133). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 (d, J 8,9 Гц, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,05 (t, J 7,6 Гц, 1H), 6,91 (d, J 5,8 Гц, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,71 (t, J 3,9 Гц, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,16 (m, 2H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,76 мин, 413,0/415,0 (M+H)+.

ПРИМЕРЫ 134-144

Приведенные ниже соединения примеров получали из указанных предшественников по методике F.

ПРИМЕРЫ 145 и 146

Энантиомер 1: трет-бутил-(4S или R)-7-бром-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-3,4-дигидро-1H-пиразино[1,2-а]бензимидазол-2-карбоксилат; энантиомер 2: трет-бутил-(4R или S)-7-бром-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-3,4-дигидро-1H-пиразино[1,2-а]бензимидазол-2-карбоксилат

Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки соединения примера 12 при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiralpak AD (50×216 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 15°C, CO2+20% i-PrOH, инжектировали 5 мл раствора при концентрации, равной 20 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 3,9 мин), собирали и фракции выпаривали и получали энантиомер 1: трет-бутил-(4S или R)-7-бром-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-3,4-дигидро-1H-пиразино[1,2-а]бензимидазол-2-карбоксилат (соединение примера 145). Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 5,9 мин), собирали и фракции выпаривали и получали энантиомер 2: трет-бутил-(4R или S)-7-бром-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-3,4-дигидро-1H-пиразино[1,2-а]бензимидазол-2-карбоксилат (соединение примера 146).

ПРИМЕРЫ 147 и 148

Энантиомер 1: трет-бутил-7-бром-(4S или R)(2-(дифторметокси)фенил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксилат; энантиомер 2: трет-бутил-7-бром-(4R)(2-(дифторметокси)фенил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксилат

Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки соединения примера 13 при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiralpak IC (50×264 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2+20% i-PrOH, инжектировали 15,5 мл раствора при концентрации, равной 20 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 6,6 мин), собирали и фракции выпаривали и получали энантиомер 1: трет-бутил-7-бром-(4R или S)(2-(дифторметокси)фенил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксилат (соединение примера 147). Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 11,3 мин), собирали и фракции выпаривали и получали энантиомер 2: трет-бутил-7-бром-(4S)(2-(дифторметокси)фенил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксилат (соединение примера 148).

ПРИМЕР 149

Энантиомер 1: 1-[(4S или R)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-7-(4-метилсульфонилфенил)-3,4-дигидро-1H-пиразино[1,2-а]бензимидазол-2-ил]этанон

К раствору соединения примера 136 (0,150 г, 1 экв.) в DCM (10 мл/г) последовательно добавляли ПС-ДИЭА (Argonaut №800280, 261 мг, 3,0 экв., 3,53 ммоль/г), ацетилхлорид (1,2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (0,1 экв.) и смесь перемешивали при КТ. Через 20 ч к смеси добавляли DIPEA (2 капли) и ацетилхлорид (0,5 экв.) и ее перемешивали при КТ в течение еще 3 ч до израсходования исходного вещества. Затем смесь фильтровали, фильтрат промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме, очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (94 мг, 58%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,9 мин, 530,3 (M+H)+.

ПРИМЕР 150

Энантиомер 1: (4S или R)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-2-метилсульфонил-7-(4-метилсульфонилфенил)-3,4-дигидро-1H-пиразино[1,2-а]бензимидазол

К раствору соединения примера 136 (0,150 г, 1 экв.) в DCM (10 мл/г) последовательно добавляли ПС-ДИЭА (Argonaut №800280, 261 мг, 3,0 экв., 3,53 ммоль/г), метансульфонилхлорид (43 мг, 1,2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (4 мг, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при КТ. Через 20 ч к смеси добавляли DIPEA (2 капли) и метансульфонилхлорид (0,5 экв.) и ее перемешивали при КТ в течение 3 ч до израсходования исходного вещества. Затем смесь фильтровали, фильтрат промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме, очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (51 мг, выход 29%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94 (d, J 8,3 Гц, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,41 (t, J 8,1 Гц, 1H), 7,26 (d, J 6,7 Гц, 1H), 7,13 (t, J 7,5 Гц, 1H), 6,85 (d, J 8,4 Гц, 1H), 6,67 (t, J 68,2 Гц, 1H), 6,66 (d, J 18,7 Гц, 1H), 5,97 (t, J 4,1 Гц, 1H), 5,03 (d, J 16,8 Гц, 1H), 4,78 (d, J 16,6 Гц, 1H), 4,06 (dd, J 13,5 Гц, J 4,2 Гц, 1H), 3,98 (dd, J 13,7 Гц, J 4,3 Гц, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,07 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,2 мин, 566,3 (M+H)+.

ПРИМЕР 151

Энантиомер 1: (4S или R)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-2-метил-7-(4-метилсульфонилфенил)-3,4-дигидро-1H-пиразино[1,2-а]бензимидазол

К раствору соединения примера 136 (0,150 г, 0,308 ммоля) в MeOH (0,673 г, 21,0 ммоля) добавляли Et3N (0,029 г, 0,28 ммоля), формальдегид (0,0244 г, 0,301 ммоля) и цианоборогидрид натрия (0,02 г, 0,317 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч. Реакционную смесь переносили в EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (элюент: 90% DCM/10% метанольного раствора аммиака) и получали искомое соединение (12 мг, 8%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4 мин, 502 (M+H)+.

ПРИМЕРЫ 152 и 153

Энантиомер 1: ((4S или R)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-7-(4-метилсульфонилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол; энантиомер 2: (4R или S)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-7-(4-метилсульфонилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол

Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки соединения примера 140 при условиях проведения ЖХ с использованием колонки Lux-Cell-4 (76×265 мм×мм, скорость потока: 200 мл/мин, 30°C, EtOH 100%, инжектировали 10 мл раствора при концентрации, равной 5,7 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 13 мин), собирали и фракции выпаривали и получали энантиомер 1 (соединение примера 152). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (d, J 8,4 Гц, 2H), 7,81 (d, J 8,4 Гц, 1H), 7,60 (d, J 8,4 Гц, 2H), 7,48 (dd, J 8,4 Гц, J 1,4 Гц, 1H), 7,36 (td, J 7,9 Гц, J 1,2 Гц, 1H), 7,25 (d, J 6,3 Гц, 1H), 7,09 (t, J 7,6 Гц, 1H), 7,00 (d, J 1,0 Гц, 1H), 6,72 (t, J 72,9 Гц, 1H), 6,66 (d, J 8,1 Гц, 1H), 5,88 (t, J 4,0 Гц, 1H), 4,44 (q, J 17,4 Гц, 2H), 3,68 (dd, J 13,9 Гц, J 4,6 Гц, 1H), 3,38 (dd, J 13,4 Гц, J 3,6 Гц, 1H), 3,06 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,30 мин, 470,0 (M+H)+.

Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 18 мин), собирали и фракции выпаривали и получали энантиомер 2 (соединение примера 153). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (d, J 8,4 Гц, 2H), 7,82 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,60 (d, J 8,4 Гц, 2H), 7,48 (dd, J 8,5 Гц, J 1,2 Гц, 1H), 7,36 (t, J 7,0 Гц, 1H), 7,25 (d, J 5,9 Гц, 1H), 7,09 (t, J 6,9 Гц, 1H), 7,01 (d, J 0,3 Гц, 1H), 6,71 (t, J 73,0 Гц, 1H), 6,66 (d, J 7,2 Гц, 1H), 5,88 (t, J 4,0 Гц, 1H), 4,44 (q, J 17,0 Гц, 2H), 3,68 (dd, J 13,7 Гц, J 4,6 Гц, 1H), 3,38 (dd, J 13,7 Гц, J 3,6 Гц, 1H), 3,06 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,30 мин, 470,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 154

(7-Бром-6-фтор-1-фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ил)ацетат

Искомое соединение (в виде смеси 2 диастереоизомеров) получали из 1-(5-бром-4-фтор-2-нитрофенил)-2-фенилпирролидина по методике, описанной для получения соединения примера 116. ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,85 и 4,90 мин, 389,1/391,1 (M+H)+.

ПРИМЕР 155

7-Бром-6-фтор-1-фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Искомое соединение (в виде смеси 2 диастереоизомеров транс/цис состава 67/33) получали из соединения примера 154 по методике, описанной для получения соединения примера 117 в виде бесцветного масла (89%). Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51 (m, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 5,69 (t, J 6,8 Гц, 1H), 5,53 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,82 и 4,76 мин, 347,1/349,1 (M+H)+.

ПРИМЕР 156

7-Бром-6-фтор-1-фенил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]бензимидазол-3-он

MnO2 (1,06 г, 12,2 ммоля) добавляли к раствору соединения примера 155 (0,507 г, 1,46 ммоля) в CHCl3 (20 мл) и смесь нагревали при 60°C в течение 5 ч. Добавляли MnO2 (405 мг) и CHCl3 (20 мл) и смесь нагревали в течение еще 2 ч. Остаток охлаждали до КТ, фильтровали через слой целита и твердое вещество промывали с помощью DCM. Фильтраты промывали водой (2×50 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×50 мл), насыщенным раствором NH4Cl (2×50 мл), сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без какой-либо очистки (370 мг, 74%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,67 мин, 345/347 (M+H)+.

ПРИМЕР 157

7-Бром-6-фтор-1-фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

три-втор-Бутилборогидрид лития (1М, 1,7 мл, 1,5 экв.) по каплям добавляли к холодному (-78°C) раствору соединения примера 156 (307 мг, 1,1 ммоля) в THF (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем раствору давали нагреться до 0°C. Через 0,5 ч при 0°C добавляли MeOH (2 мл). Через 20 мин добавляли водный раствор NaOH (3 мл), затем воду (50 мл) и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), рассолом (2×50 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-10% метанольного раствора аммиака/EtOAc) и получали искомое соединение в виде смеси двух цис-диастереоизомеров (270 мг, 72%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,27 мин, 347,08/349,07 (M+H)+.

ПРИМЕРЫ 158 и 159

Диастереоизомер 1 (1S или R,3S или R)-6-фтор-7-[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-1-фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол; диастереоизомер 2 (1R или S,3R или S)-6-фтор-7-[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-1-фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Искомые соединения выделяли путем хиральной очистки при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Chiralcel OD (50×266 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2+20% MeOH, инжектировали 17 мл раствора при концентрации, равной 3,6 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 8,9 мин), собирали и фракции выпаривали и получали искомое соединение, диастереоизомер 1 (соединение примера 158), в виде почти белого твердого вещества (36 мг, 11%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (m, 6H), 6,85 (s, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,75 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,24 мин, 424,0 (M+H)+. Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 12,9 мин), собирали и получали второй энантиомер, диастереоизомер 2 (соединение примера 159), в виде белого твердого вещества (6 мг, 11%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (d, J 0,5 Гц, 1H), 8,10 (d, J 8,6 Гц, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,40 (m, 7H), 6,87 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,75 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,24 мин, 424,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 160

Диастереоизомер 1: [(1R или S,3R или S)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ил]ацетат

Искомый промежуточный продукт выделяли путем очистки 4 диастереоизомеров соединения примера 116 путем хиральной очистки при условиях проведения ЖХ с использованием колонки Chiralpak AD (100×500 мм×мм, скорость потока: 300 мл/мин, 30°C, гептан-i-PrOH (1:1), инжектировали 10 мл раствора при концентрации, равной 25 г/л). Пик, элюировавшийся первым (ВУ 13 мин), соответствовал двум диастереоизомерам (1R или S,3R или S) и (1S или R,3R или S). Пик, элюировавшийся вторым (ВУ 22 мин), соответствовал третьему диастереоизомеру (1R или S,3S или R) и пик, элюировавшийся третьим (ВУ 30 мин), соответствовал четвертому диастереоизомеру (1S или R,3S или R).

Смесь двух диастереоизомеров (1R или S,3R или S) и (1S или R,3R или S) разделяли путем хиральной очистки при условиях проведения ЖХ с использованием колонки Lux-Cell-4 (78×265 мм×мм, скорость потока: 200 мл/мин, 30°C, гептан-i-PrOH (7:3), инжектировали 2,5 мл раствора при концентрации, равной 100 г/л). Энантиомер, элюировавшийся первым (ВУ 9 мин), собирали и фракции выпаривали и получали искомое соединение в виде бесцветного вспененного вещества. Энантиомер, элюировавшийся вторым (ВУ 12 мин), собирали и фракции концентрировали в вакууме и получали диастереоизомер (1S или R,1R или S). 1H ЯМР δ: 7,75 (d, J 9,6 Гц, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,21 (t, J 7,6 Гц, 1H), 6,86 (d, J 7,0 Гц, 1H), 6,23 (dd, J 7,9 Гц, J 3,6 Гц, 1H), 5,92 (dd, J 8,2 Гц, J 4,3 Гц, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,41 (dt, J 14,3 Гц, J 4,0 Гц, 1H), 2,03 (s, 3H).

ПРИМЕР 161

Диастереоизомер 1: (1R или S,3R или S)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

K2CO3 (172 мг, 1 экв.) добавляли к раствору соединения примера 160 (743 мг, 1,72 ммоля) в MeOH (5,2 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Смесь фильтровали, выпаривали и полученный остаток переносили в EtOAc, промывали рассолом (1×), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомый промежуточный продукт в виде почти белого твердого вещества (710 мг, 89%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,50 мин, 413,0/415,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 162

Диастереоизомер 1: (1R или S,3R или S)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Гидрид натрия (50 мг, диспергированный в минеральном масле, 1,25 ммоля, 80% мас./мас.) порциями добавляли к раствору соединения примера 161 (413 мг, 1,0 ммоля) в безводном THF (5 мл). Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, затем перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли йодметан (287 мг, 2 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, затем при КТ в течение 18 ч. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-45% EtOAc/гептан) давала искомый промежуточный продукт в виде бесцветного масла (350 мг, 82%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 5,24 мин, 427,0/429,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 163

Диастереоизомер 4: [(1S или R,3S или R)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ил]ацетат

Искомый промежуточный продукт выделяли путем очистки 4 диастереоизомеров соединения примера 116, описанной в примере 160, в виде четвертого диастереоизомера (ВУ 30 мин). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,75 (d, J 9,6 Гц, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,21 (t, J 7,6 Гц, 1H), 6,86 (d, J 7,6 Гц, 1H), 6,23 (dd, J 7,9 Гц, J 3,6 Гц, 1H), 5,92 (dd, J 8,3 Гц, J 4,3 Гц, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,41 (dt, J 14,3 Гц, J 3,9 Гц, 1H), 2,03 (s, 3H).

ПРИМЕР 164

Диастереоизомер 4: (1S или R,3S или R)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

K2CO3 (172 мг, 1 экв.) добавляли к раствору соединения примера 163 (430 мг, 0,95 ммоля) в MeOH (3,0 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и полученный остаток переносили в EtOAc, промывали рассолом (1×), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (346 мг, 88%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,62 мин, 413,1/415,1 (M+H)+.

ПРИМЕР 165

Диастереоизомер 4: (1S или R,3S или R)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Гидрид натрия (50 мг, диспергированный в минеральном масле, 1,25 ммоля, 80% мас./мас.) порциями добавляли к раствору соединения примера 164 (348 мг, 0,84 ммоля) в безводном THF (4,2 мл). Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, затем перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли йодметан (241 мг, 1,68 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, затем при КТ в течение 18 ч. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-40% EtOAc/гептан), давала искомый промежуточный продукт в виде бесцветного масла (290 мг, 80%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 5,24 мин, 427,1/429,1 (M+H)+.

ПРИМЕР 166

Диастереоизомер 4: 2-(5-{(1S или R,3S или R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиридин-2-ил)пропан-2-ол

HCl (4 н. раствор в 1,4-диоксане, 0,2 мл) добавляли к раствору соединения примера 78 (25 мг, 0,045 ммоля) в DCM (0,5 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растирали с Et2O. Полученное порошкообразное вещество собирали фильтрованием и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде бледно-оранжевого порошкообразного вещества (5 мг, 23%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,48 (d, J 8,1 Гц, 1H), 8,12 (d, J 8,4 Гц, 1H), 7,84 (d, J 11,4 Гц, 1H), 7,36 (m, 6H), 6,82 (d, J 7,5 Гц, 1H), 5,96 (dd, J 8,3 Гц, J 3,4 Гц, 1H), 5,04 (dd, J 7,4 Гц, J2 2,6 Гц, 1H), 3,58 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 1,59 (s, 6H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,45 мин, 484,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 167

Диастереоизомер 1: 2-(5-{(1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиридин-2-ил)пропан-2-ол

HCl (4 н. раствор в 1,4-диоксане, 0,5 мл) добавляли к раствору соединения примера 79 (168 мг) в DCM (0,5 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растирали с Et2O, затем с EtOAc. Полученное порошкообразное вещество собирали фильтрованием и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде почти белого порошкообразного вещества (135 мг, 100%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,48 (d, J 8,1 Гц, 1H), 8,12 (d, J 8,4 Гц, 1H), 7,84 (d, J 11,4 Гц, 1H), 7,36 (m, 6H), 6,82 (d, J 7,5 Гц, 1H), 5,96 (dd, J 8,3 Гц, J 3,4 Гц, 1H), 5,04 (dd, J 7,4 Гц, J2 2,6 Гц, 1H), 3,58 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 1,59 (s, 6H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,45 мин, 484,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 168

(1R или S)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали из раствора промежуточного продукта 161 (200 мг, 1,0 экв.) в DCM (2,5 мл). При 0°C добавляли раствор диэтиламинотрифторида серы (1,2 экв.) в 0,5 мл DCM. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3, смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-6% MeOH/DCM), затем очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с УФ-детектированием и получали искомое соединение в виде бежевого твердого стеклообразного вещества (102 мг, 51%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,60 мин, 415,0/417,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 169

Энантиомер 2: 2-(5-{(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиридин-2-ил)пропан-2-олгидрохлорид

4 н. Раствор HCl (0,5 мл) при 0°C добавляли к раствору соединения примера 78 (0,38 г, 0,75 ммоля) в DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растирали со смесью EtOAc/i-Pr2O (1:1, 2 мл) и получали искомое соединение в виде бежевого порошкообразного вещества (355 мг, 96%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1.45 мин, 454,0 (M+H)+.

ПРИМЕРЫ 170 и 171

Диастереоизомер 1: (1R или S,3R или S)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол; диастереоизомер 2: (1R или S,3S или R)-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомые соединения получали путем хиральной очистки соединения примера 168 (соотношение диастереоизомеров 60/40) при условиях проведения НЖХ с использованием колонки Whelko-O1 (R,R) (50×227 мм×мм, скорость потока: 360 мл/мин, 25°C, CO2+20% i-PrOH, инжектировали 22,5 мл раствора при концентрации, равной 11,6 г/л). Диастереоизомер, элюировавшийся первым (ВУ 4,9 мин), собирали и фракции выпаривали и получали искомое соединение, диастереоизомер 1 (соединение примера 170) (96 мг, 19%). Диастереоизомер, элюировавшийся вторым (ВУ 7,9 мин), собирали и фракции выпаривали и получали другой диастереоизомер, диастереоизомер 2 (соединение примера 171) (154 мг, 31%).

ПРИМЕР 172

(1R или S,3R или S)-3-Азидо-7-бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

К раствору промежуточного продукта 108 (0,1 г, 1,0 экв.) в толуоле (0,5 мл) при 0°C по каплям добавляли дифенилфосфорилазид (1,3 экв.), затем 1,8-диазабицикло[5.4,0]ундец-7-ен (1,4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь переносили в EtOAc и промывали водой. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме и получали 110 мг (100%) оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ЭР+) ВУ 5,20 мин, 438,0/440,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 173

(1R или S,3R или S)-7-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-амин

Соединение примера 172 (0,110 г, 1,1 экв.) растворяли в 1 мл толуола. Добавляли трифенилфосфин (3 экв.) и 0,5 мл воды и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и растворяли в EtOAc и экстрагировали 1 н. раствором HCl. Водную фазу нейтрализовывали с помощью NaHCO3, экстрагировали с помощью DCM, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (87, 84%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 3,51 мин, 412,0/414,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 174 (МЕТОДИКА G)

1-(5-{1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота

Соединение примера 94 (0,384 г, 0,679 ммоля) растворяли в THF (8 мл) и 2 мл воды. Соединение примера 94 (0,384 г, 0,679 ммоля) растворяли в THF (8 мл) и 2 мл воды. Добавляли моногидрат гидроксида лития (0,102 г, 1,36 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в минимальном количестве THF и разбавляли водой. Смесь обрабатывали с помощью EtOAc и органический слой экстрагировали. Водный слой по каплям обрабатывали с помощью АсОН до обеспечения значения рН, равного 7, и раствор перемешивали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде кремового твердого вещества (0,084 г, 23%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) *6: 8,38 (d, J 1,7 Гц, 2 Н), 7,55 (m, 1 Н), 7,41 (m, 1 Н), 7,31 (m, 2 Н), 7,18 (td, J 7,6 Гц, J 0,9 Гц, 1 Н), 6,98 (d, J 7,1 Гц, 1 Н), 6,85 (dd, J 7,7 Гц, J 1,4 Гц, 1 Н), 5,88 (m, 1 Н), 4,24 (m, 2 Н), 3,15 (m, 6 Н), 1,97 (m, 2 Н), 1,34 (m, 2 Н), 1,16 (s, 3 Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,57 мин, 538,0 (М+Н)+. ПРИМЕР 175

1-(5-{3-[2-(Дифторметокси)фенил]-7-фтор-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота

Искомое соединение получали из соединения примера 100 (0,21 г, 0,36 ммоля) и моногидрата гидроксида лития (0,055 г, 0,74 ммоля) по методике G (0,041 г, 21%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) 5: 8,36 (d, J 1,6 Гц, 2 Н), 7,42 (m, 2Н), 7,31 (m, 2 Н), 7,21 (td, J 7,7 Гц, J 1,0 Гц, 1 Н), 7,14 (d, J 11,8 Гц, 1 Н), 6,96 (dd, J 7,8 Гц, J 1,5 Гц, 1H), 6,78 (d, J 7,1 Гц, 1H), 5,89 (dd, J 8,8 Гц, J 4,8 Гц, 1Н), 4,47 (t, J 9,6 Гц, 1 Н), 4,22 (m, 1 Н), 3,76 (dd, J 9,8 Гц, 5,2 Гц, 1 Н), 3,26 (m, 4 Н), 1,98 (m, 2 Н), 1,27 (m, 2 Н), 1,11 (s, 2 Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,96 мин, 539,8 (М+Н)+.

ПРИМЕР 176

(1S,5R)-3-[5-[1-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота

Искомое соединение получали из соединения примера 101 (0,197 г, 0,36 ммоля) и моногидрата гидроксида лития (0,108 г, 1,44 ммоля) по методике G (0,077 г, 40%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,48 (s, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 5,90 (dd, J1 8,8 Гц, J2 4,7 Гц, 1H), 4,47 (t, J 9,3 Гц, 1H), 4,37 (d, J 12,3 Гц, 2H), 3,75 (dd, J1 9,7 Гц, J2 4,9 Гц, 1H), 2,96 (d, J 12,0 Гц, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,35 (d, J 7,5 Гц, 2H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,55 мин, 533,8 (M+H)+.

ПРИМЕР 177

Энантиомер 2: (1S,5R)-3-[5-[(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота

Искомое соединение получали из соединения примера 102 (0,163 г, 0,30 ммоля) и моногидрата гидроксида лития (0,089 г, 1,19 ммоля) по методике G (0,083 г, 52%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,29 (m, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,65 (d, J 8,4 Гц, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,85 (d, J 7,6 Гц, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,40 (d, J 12,4 Гц, 2H), 3,14 (m, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,62 (d, J 25,7 Гц, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,37 (d, J 8,2 Гц, 2H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,20 мин, 532,2 (M+H)+.

ПРИМЕР 178

Энантиомер 1: (1S,5R)-3-[5-[(4S или R)-2-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-3,4-дигидро-1H-пиразино[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота

Соединение примера 99 (100 мг, 0,15 ммоля) в THF (3 мл) обрабатывали с помощью NaOH (10% мас./об., водный раствор, 286 мкл) и водой (1 мл) и нагревали при 70°C в течение 9 ч, затем давали охладиться до КТ. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (25 мл), подкисляли путем добавления AcOH (2 мл) и промывали водой (25 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (25 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (25 мл) и рассолом (25 мл) и сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали бесцветное смолообразное вещество. ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,30 мин, 665,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 179

Энантиомер 1: дигидрохлорид (1S,5R)-3-[5-[(4S или R)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

Соединение примера 178 (200 мг, 0,30 ммоля) растворяли в 4 М растворе HCl в 1,4-диоксане (4 мл) и перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли 1,4-диоксаном (10 мл), концентрировали в вакууме, суспендировали в 1,4-диоксане (25 мл) и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растирали с i-Pr2O и получали искомое соединение (94 мг) в виде желтого твердого вещества (100%). δ H (400 МГц, DMSO-d6) 10,2 (brs, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,63 (d, J 11,2 Гц, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,38 (tr, J 74,4 Гц, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,49 (d, J 6,9 Гц, 1H), 6,12 (dd, J 9,6, 4,9 Гц, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,37 (dd, J 12,9, 3,3 Гц, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,70-3,57 (m, 2H), 3,00 (d, J 11,9 Гц, 2H), 2,65 (s, 1H), 2,58 (s, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,37 (d, J 7,8 Гц, 2H), 1,04 (d, J 6,1 Гц, 2H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 0,90 мин, 565,0 (M+H)+.

ПРИМЕРЫ 180-186

Приведенные ниже соединения примеров получали по методике C из указанных предшественников с использованием соответствующего сложного боронатного эфира или бороновой кислоты, которые или имеются в продаже, или их получали так, как это описано выше для получения промежуточных продуктов.

ПРИМЕР 187 - МЕТОДИКА H

2-(5-{(1R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-8-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)-2-метилпропаннитрил

2-(5-Бромпиримидин-2-ил)-2-метилпропаннитрил (170 мг, 0,75 ммоля), бис(пинаколято)дибор (0,235 г, 0,927 ммоля), ацетат калия (0,153 г, 1,545 ммоля) суспендировали в 5 мл дегазированного безводного диоксана, затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,028 г, 0,039 ммоля). Реакционную смесь дегазировали в течение еще 5 мин и нагревали при 105°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли промежуточный продукт 110 (0,200 г, 0,484 ммоля), карбонат цезия (0,187 г, 0,968 ммоля), воду (0,315 мл) и смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через Na2SO4 и фильтр с размером пор, равным 45 мкм, промывали с помощью EtOAc и смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 80% EtOAc/5% MeOH в гексане) и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества (175 мг, 75%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,39 мин, 480,2 (M+H)+.

ПРИМЕР 188

(1R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-8-фтор-7-[2-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Искомое соединение получали по методике H с использованием промежуточного продукта 114 (200 мг, 0,766 ммоля) и промежуточного продукта 110; соединение получали в виде коричневого твердого вещества (108 мг, 43%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 4,15 мин, 515,3 (M+H)+.

ПРИМЕР 189

(1R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-8-фтор-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Искомое соединение получали по методике H с использованием промежуточного продукта 135 (180 мг, 0,77 ммоля) и промежуточного продукта 110. ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,32 мин, 487,2 (M+H)+.

ПРИМЕР 191

Бутил-3-(дифторметокси)-2-[(1R,3S)-6-фтор-3-гидрокси-7-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-1-ил]бензоат

Раствор соединения примера 182 (900 мг, 1,783 ммоля), карбоната натрия (944 мг, 8,913 ммоля), дихлор[бис(дициклогексилфосфино)пропан]палладия(II) (54,7 мг, 0,08913 ммоля) в 10 мл 1-бутанола нагревали при давлении CO, равном 4 атм., при 150°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток переносили в 50 мл EtOAc и промывали с помощью 3×20 мл 0,1 М раствора NaOH. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии (SiO2, 80% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (490 мг, 48,2%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,66 мин, 571,25 (M+H)+.

ПРИМЕР 192

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(4-фтортетрагидропиран-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Искомое соединение получали по методике H с использованием промежуточного продукта 114 (0,50 г, 1,92 ммоля) и соединения примера 161 (0,300 г, 0,75 ммоля); получали соединение (195 мг, 52%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,39 мин, 515,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 193

(1R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-7-[2-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали по методике I с использованием соединения примера 192 (0,050 г, 0,097 ммоля) и DAST (0,017 мл, 0,117 ммоля); искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (20 мг, 42%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,45 мин, 517,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 194

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Искомое соединение получали из соединения примера 161 и промежуточного продукта 135 по методике H. ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,36 мин, 487,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 195

(1R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали по методике I с использованием соединения примера 194 (0,170 г, 0,350 ммоля) и DAST (0,061 мл, 0,419 ммоля); искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (102 мг, 62%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,46 мин, 489,0 (M+H)+.

ПРИМЕРЫ 196 и 197

(1R,3R или S)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол и (1R,3S или R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомые соединения получали из соединения примера 170 и соединения примера 171 соответственно с использованием промежуточного продукта 135 по методике H. ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,46 мин, 489,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 198

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 148 и промежуточного продукта 135 по методике H. ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,33 мин, 469,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 199

(1R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-фтор-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали по методике I с использованием соединения примера 198 (00,170 г, 0,363 ммоля) и DAST (0,06 мл, 0,43 ммоля); искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (50 мг, 29%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,39 мин, 471,0 (M+H)+.

ПРИМЕРЫ 200 и 201

(1R,3R или S)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-фтор-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол и (1R,3S или R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-фтор-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомые соединения получали из промежуточных продуктов 111 и 112 соответственно с использованием промежуточного продукта 135 по методике H. ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,40 мин, 471,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 202

2-(5-{(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)-2-метилпропаннитрил

Искомое соединение получали по методике H с использованием промежуточного продукта 111 (0,068 г, 0,30216 ммоля) и 2-(5-бромпиримидин-2-ил)-2-метилпропаннитрила (0,108 г, 92%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,55 мин, 464,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 203

(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-фтор-7-[2-(4-фтортетрагидропиран-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали по методике H с использованием промежуточного продукта 111 (122 мг, 0,30 ммоля) и промежуточного продукта 114 (100 мг, 0,38 ммоля), (0,025 г, 13%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,47 мин, 499,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 204

3-[5-[(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил]оксетан-3-ол

Искомое соединение получали по методике H с использованием промежуточного продукта 111 (100 мг, 0,25 ммоля) и промежуточного продукта 133 (116 мг, 0,50 ммоля); получали коричневое твердое вещество (0,072 г, 61%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,32 мин, 469,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 205

(1R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[6-(1-фтор-1-метилэтил)-3-пиридил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Искомое соединение получали по методике I с использованием соединения примера 169 (0,315 г, 0,695 ммоля) и DAST (1,39 ммоля); получали белое твердое вещество (0,220 г, 66%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,64 мин, 456,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 206

9-[5-[(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-3-фтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил]-3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан

Искомое соединение получали по методике H с использованием промежуточного продукта 111 (216 мг, 0,54 ммоля) и промежуточного продукта 140 (195 мг, 0,68 ммоля); получали коричневое твердое вещество (0,206 г, 58%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,43 мин, 524,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 207

3-(Дифторметокси)-2-{(1R,3R)-3-гидрокси-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-1-ил}бензонитрил

Соединение примера 181 (180 мг, 0,37 ммоля) и цианид цинка (87 мг, 0,74 ммоля) растворяли в безводном DMF (3 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (43,2 мг, 0,037 ммоля) и смесь нагревали микроволновым излучением при 180°C в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали на лед, добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл) и смесью DCM/MeOH (9:1) (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (SiO2, 0,5-1% MeOH в DCM) и перекристаллизовывали из Et2O и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (76 мг, 43%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,22 мин, 478,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 208

3-(Дифторметокси)-2-{(1R,3S)-3-гидрокси-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-1-ил}бензонитрил

Искомое соединение получали из соединения примера 182 (150 мг, 0,308 ммоля), цианида цинка (73 мг, 0,62 ммоля), DMF (2 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (36 мг, 0,031 ммоля) по методике, аналогичной методике получения соединения примера 210 (14 мг, 9,5%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,76 мин, 478,0 (M+H)+.

ПРИМЕРЫ 209 и 210 - МЕТОДИКА J

(1R,3R)-1-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-7-(4-((R или S)-S-метилсульфонимидоил)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-ол и (1R,3R)-1-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-7-(4-((S или R)-S-метилсульфонимидоил)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-ол

К смеси промежуточного продукта 161 (250 мг, 0,58 ммоля) в дегазированном диоксане (4 мл) добавляли промежуточный продукт 143 (164 мг, 0,58 ммоля), Na2CO3 (123 мг, 1,16 ммоля) и воду (1 мл) и смесь продували аргоном. Добавляли Pd2(dba)3 (11 мг, 0,12 ммоля) и фосфонийтетрафторборат (17 мг, 0,58 ммоля) и смесь перемешивали в микроволновом аппарате (Biotage Initiator) при 100°C в течение 15 мин. Реакционную смесь подвергали распределению между раствором NaCl (3 мл) и EtOAc (4 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 5% MeOH в DCM) и с помощью препаративной ВЭЖХ на SiO2 (Prep-С18) с использованием в качестве элюента смеси вода/MeCN (градиентный режим: от 30/70 до 70/30). После концентрирования в вакууме и лиофилизации получали искомый продукт (147 мг, 50%) в виде смеси 2 диастереоизомеров, которые разделяли с помощью хиральной хроматографии (Chiracel OJ-H, 250×30 мм, 5 мкм, элюент: гептан/EtOH/MeOH, 2/1/1, скорость потока=30 мл/мин). Изомер, элюировавшийся первым (при 8,4 мин), собирали и фракции выпаривали и получали соединение примера 209 (57 мг, 19,4%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ част./млн 7,95 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 7,80 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,77 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 7,60 (dd, J 8,4, 1,77 Гц, 1Н), 7,48 (dd, J 8,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,44 (t, J 73,4 Гц, 1Н), 7,38 (m, 2H), 7,01 (d, J 2,6 Гц, 1Н), 6,13 (d, J 5,5 Гц, 1Н), 5,88 (dd, J 8,4, 4,0 Гц, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,19 (s, 1Н), 3,50 (m, 1Н), 3,07 (s, 3H), 2,34 (m, 1Н). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,39 мин, 504,14 (M+H)+.

Изомер, элюировавшийся вторым (13,9 мин), собирали и фракции выпаривали и получали соединение примера 210 (56 мг, 19%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,39 мин, 504,14 (M+H)+.

Абсолютную конфигурацию сульфоксиминового остатка не устанавливали.

ПРИМЕРЫ 211 и 212

(1R,3R)-1-(2-(Дифторметокси)фенил)-7-(4-((R или S)-S-метилсульфонимидоил)фенил)-2,3-дигидро-1-H-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-ол и (1R,3R)-1-(2-(дифторметокси)фенил)-7-(4-((S или R)-S-метилсульфонимидоил)фенил)-2,3-дигидро-1-H-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-ол

Искомые соединения получали так, как это описано в примерах 212 и 213, из промежуточного продукта 148 (500 мг, 1,27 ммоля) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(S-метилсульфонимидоил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана (356 мг,1,27 ммоля); получали 330 мг (55,6%) в виде смеси 2 диастереоизомеров, которую разделяли с помощью хроматографии (Chiralpak AY, 230×100 мм, 20 мкм, элюент: гептан/этанол 1/1, скорость потока=400 мл/мин). Изомер, элюировавшийся первым (9,6 мин), собирали и фракции выпаривали и получали соединение примера 211 (146 мг, 24%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ част./млн 7,93 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 7,78 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,72 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 7,56 (dd, J 8,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,41 (t, J 73,7 Гц, 1Н), 7,40 (m, 1H), 7,33 (d, J 7,8 Гц, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (dd, J 7,8, 1,0 Гц, 1H), 7,00 (dd, J 7,8, 1,3 Гц, 1H), 6,09 (d, J 5,5 Гц, 1H), 5,88 (dd, J 8,2, 4,8 Гц, 1Н), 5,25 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,31 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,28 мин, 470,22 (M+H)+.

Изомер, элюировавшийся вторым (12,9 мин), собирали, фракции выпаривали и остаток дополнительно очищали с помощью хроматографии (SiO2, 5% MeOH в DCM) и получали соединение примера 212 (115 мг, 19%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,28 мин, 470,17 (M+H)+.

Абсолютную конфигурацию сульфоксиминового остатка не устанавливали.

ПРИМЕРЫ 213-235

Приведенные ниже соединения примеров получали по методике J из указанных предшественников с использованием соответствующего сложного боронатного эфира или бороновой кислоты, которые или имеются в продаже, или их получали так, как это описано выше для получения промежуточных продуктов.

ПРИМЕР 236

(8-анти)-3-(5-{(1R,3R)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота

Искомое соединение получали из промежуточного продукта 163 (501 мг, 0,86 ммоля) по методике G (418 мг, 85%). ЖХМС (ЭР+) ВУ 1,08 мин, 566,0 (M+H)+.

ПРИМЕР 237 - МЕТОДИКА L

(1R,3R или S)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]-8-фтор-7-[4-(метилсульфонил)фенил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол

В сосуде для микроволновой печи (20 мл) промежуточный продукт 164 (50 мг, 121 мкмоль), карбонат натрия (52 мг, 484 мкмоля), 4-(метилсульфонил)-фенилбороновую кислоту (49 мг, 242 мкмоля) и комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (20 мг, 24 мкмоля) смешивали с DME (4 мл) и водой (1 мл). После нагревания при 100°C в течение 15 мин и охлаждения до КТ добавляли воду и водную фазу экстрагировали с помощью DCM (×3). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO2, 0-10% EtOH в DCM). Остаток дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 2b) и получали искомое соединение (42 мг, 71%). ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,57 мин, 489,1 (M+H)+.

ПРИМЕРЫ 238-239

Приведенные ниже соединения примеров получали из указанных исходных веществ с использованием соответствующего сложного боронатного эфира или бороновой кислоты по методике L.

ПРИМЕР 240

Соединение примера 40 получали из указанного исходного вещества с использованием соответствующего сложного боронатного эфира или бороновой кислоты по методике L

ПРИМЕР 241

2-(5-{4-[2-(Дифторметокси)фенил]-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол

Промежуточный продукт 165 (210 мг, 369 мкмолей) растворяли в диоксане (5 мл) и при КТ добавляли раствор хлорида водорода (1 мл), затем ТФК (0,5 мл). После перемешивания в течение 1 ч смесь выдерживали в течение 18 ч и нагревали при 60°C в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительное количество ТФК (0,5 мл) и через 1,25 ч смесь охлаждали до КТ и добавляли EtOAc и насыщенный раствор бикарбоната натрия. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 2d) и получали искомое соединение (105 мг, 61%). ЖХМС [методика 1b] (ЭР+) ВУ 1,31 мин, 470,3 (M+H)+.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

n обозначает целое число, равное 0 или 1;

X и Z независимо обозначают ковалентную связь; гетероатом (N,O,S); или карбонил, или S(O)-, -NC(O)-Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd); или линейную или разветвленную С1-С4-алкиленовую цепь, необязательно замещенную галогеном, гидроксигруппой, C1-С6-алкоксигруппой или -CO2Rd;

Y обозначает фенил, который необязательно может содержать один, два или три заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, C1-С6-алкил, трифторметил, C1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу и C1-С6-алкилсульфонил;

R1 обозначает фенил, (С3-С7)-гетероциклоалкенил-, гетероарил, содержащий 5, 6 атомов, где 1 или 2 атома углерода замещены азотом, (С3-С7)гетероциклоалкил-гетероарил-, где гетероциклоалкил содержит 1 атом азота и 1 атом кислорода или 2 атома азота или 1 атом кислорода, (С4-С9)гетеробициклоалкил-гетероарил-, где гетеробициклоалкил содержит 1 атом азота или 1 атом азота и 2 атома кислорода, или (С4-С9)-спирогетероциклоалкил-гетероарил-, где спирогетероциклоалкил содержит 1 атом азота и 1 атом кислорода, и где гетероарил содержит 6 атомов, любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, C1-С6-алкилкарбонил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил,

С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилсульфоксиминил, гетероарил, оксогруппу, карбоксигруппу, циано(С1-С6)алкил, галоген-(С1-С6)алкил, аминосульфонил, (С3-С7)циклоалкилсульфонил и гидрокси(С1-С6)алкиламиносульфонил;

R2, R3 и R4 независимо обозначают водород или галоген; R5a и R5b независимо обозначают водород, гидроксигруппу, галоген; или -NRbRc, -ORd или -O(CO)Rd; R6 обозначает водород;

Ra обозначает C1-С6-алкил, который необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из гидроксигруппы, метоксигруппы, оксогруппы и 2-оксо-1-пирролидинила; и

Rb, Rc и Rd независимо обозначают водород или C1-С6-алкил.

2. Соединение по п. 1, в котором R1 обозначает фенил; гетероарил, содержащий 5, 6 атомов, где 1 или 2 атома углерода замещены азотом; или (С3-С7)гетероциклоалкил-гетероарил-, где гетероциклоалкил содержит 1 атом азота и 1 атом кислорода или 2 атома азота или 1 атом кислорода; любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, C1-С6-алкилкарбонил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, (C1-С6)алкилсульфоксиминил, гетероарил, оксогруппу, карбоксигруппу, циано(С1-С6)алкил, галоген-(С1-С6)алкил, аминосульфонил, (С3-С7)циклоалкилсульфонил и гидрокси(С1-С6)алкиламиносульфонил.

3. Соединение по п. 1, в котором Y обозначает фенил, который необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей хлор, фтор, цианогруппу, метоксигруппу, метилсульфонил и дифторметоксигруппу.

4. Соединение по п. 1 формулы (IIС) или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

V обозначает C-R12 или N;

R9 обозначает водород, гидроксигруппу, оксогруппу или карбоксигруппу; С1-С6-алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, C1-С6-алкоксигруппу, С2-С6-алкилкарбонил, С1 -С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкилсульфоксиминил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С4-С9)гетеробициклоалкил, циано(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкилсульфонил или (С1-С6)алкиламиносульфонил, любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил, C1-С6-алкилсульфонил, С1-С6-алкилкарбонил, оксогруппу и карбоксигруппу;

R10 и R11 независимо обозначает водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, -NRbRc, -ORa, C1-С6-алкил или С1-С6-алкилсульфонил;

R12 обозначает водород, галоген или С1-С6-алкил;

X обозначает метилен, -S(O), атом кислорода или атом серы;

Y обозначает фенил, который необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей хлор, фтор, цианогруппу, метоксигруппу, метилсульфонил и дифторметоксигруппу;

R2 обозначает водород или галоген;

R5a и R5b независимо обозначают водород, гидроксигруппу, галоген; или -NRbRc, -ORd или -O(CO)Rd;

Ra обозначает C1-С6-алкил, который необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из гидроксигруппы, метоксигруппы, оксогруппы и 2-оксо-1-пирролидинила; и

Rb, Rc и Rd независимо обозначают водород или C1-С6-алкил.

5. Соединение по п. 4, в котором R9 обозначает фтортетрагидропиранил, фтороксетанил, тетрагидропиранил, изопропил, метилсульфонил, гидроксиизопропил, морфолинил, циклопропил, карбокси-3-азабицикло-[3.2.1]октанил, пиперазинил, метилпиперазинил, ацетилпиперазинил, оксодиазепанил и (метил)(карбокси)пиперидинил, гидроксиоксетанил, метилсульфоксиминил, 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, азабицикло[3.2.1]октанил, цианоизопропил, фторизопропил, метилсульфоксиминил, циклопропилсульфонил, аминосульфонил, изопропилсульфонил и (гидрокси)этиламиносульфонил.

6. Соединение по п. 1 формулы (IIP) или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

X обозначает метилен, -S(O), атом кислорода или атом серы;

Y обозначает фенил, который необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей хлор, фтор, цианогруппу, метоксигруппу, метилсульфонил, трифторметоксигруппу и дифторметоксигруппу;

R2 обозначает водород или галоген;

R5a и R5b независимо обозначают водород, гидроксигруппу, галоген; или -NRbRc, -ORd или -O(CO)Rd;

R9 обозначает водород, гидроксигруппу, оксогруппу или карбоксигруппу; С1-С6-алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, C1-С6-алкоксигруппу, С2-С6-алкилкарбонил, C1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкилсульфоксиминил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С4-С9)гетеробициклоалкил, циано(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкилсульфонил или (С1-С6)алкиламиносульфонил, любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилсульфонил, С1-С6-алкилкарбонил, оксогруппу и карбоксигруппу;

R10 и R11 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, -NRbRc, -ORa, C1-С6-алкил или С1-С6-алкилсульфонил;

Ra обозначает С1-С6-алкил, который необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из гидроксигруппы, метоксигруппы, оксогруппы и 2-оксо-1-пирролидинила; и

Rb, Rc и Rd независимо обозначают водород или С1-С6-алкил.

7. Соединение по п. 1 формулы (IIR) или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

Z обозначает гетероатом; -NC(О)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(О)2Rd или -N(Rd);

R1 обозначает фенил, (С3-С7)-гетероциклоалкенил-, гетероарил, содержащий 5, 6 атомов, где 1 или 2 атома углерода замещены азотом, (С3-С7)гетероциклоалкил-гетероарил-, где гетероциклоалкил содержит 1 атом азота и 1 атом кислорода или 2 атома азота или 1 атом кислорода, (С4-С9)гетеробициклоалкил-гетероарил-, где гетеробициклоалкил содержит 1 атом азота или 1 атом азота и 2 атома кислорода, или (С4-С9)-спирогетероциклоалкил-гетероарил-, где спирогетероциклоалкил содержит 1 атом азота и 1 атом кислорода, и где гетероарил содержит 6 атомов, любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-С6-алкил, C1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкилкарбонил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, C1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, (C1-С6)алкилсульфоксиминил, гетероарил, оксогруппу, карбоксигруппу, циано(С1-С6)алкил, галоген-(С1-С6)алкил, аминосульфонил, (С3-С7)циклоалкилсульфонил и гидрокси(С1-С6)алкиламиносульфонил; R2 обозначает водород или галоген;

Y обозначает фенил, который необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей хлор, фтор, цианогруппу, метоксигруппу, метилсульфонил, трифторметоксигруппу и дифторметоксигруппу; и

Rd обозначает водород или С1-С6-алкил.

8. Соединение по п. 1 формулы (IIS) или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

Z обозначает гетероатом; -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd или -N(Rd);

Y обозначает фенил, который необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей хлор, фтор, цианогруппу, метоксигруппу, метилсульфонил, трифторметоксигруппу и дифторметоксигруппу;

R2 обозначает водород или галоген;

V обозначает C-R12 или N;

R9 обозначает водород, гидроксигруппу, оксогруппу или карбоксигруппу; С1-С6-алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, C1-С6-алкоксигруппу, С2-С6-алкилкарбонил, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкилсульфоксиминил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С4-С9)гетеробициклоалкил, циано(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкилсульфонил или (С1-С6)алкиламиносульфонил, любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-С6-алкил, C1-С6-алкилсульфонил, C1-С6-алкилкарбонил,оксогруппу и карбоксигруппу;

R10 и R11 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, -NRbRc, -ORa, С1-С6-алкил или С1-С6-алкилсульфонил;

R12 обозначает водород или галоген;

Ra обозначает С1-С6-алкил; и

Rb, Rc и Rd независимо обозначают водород или C1-С6-алкил.

9. Соединение по п. 1 формулы (IIQ) или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

Z обозначает -N(Rd); Rd обозначает водород;

Y обозначает фенил, который необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей хлор, фтор, цианогруппу, метоксигруппу, метилсульфонил, трифторметоксигруппу и дифторметоксигруппу;

R1 обозначает фенил, (С3-С7)-гетероциклоалкенил-, гетероарил, содержащий 5, 6 атомов, где 1 или 2 атома углерода замещены азотом, (С3-С7)гетероциклоалкил-гетероарил-, где гетероциклоалкил содержит 1 атом азота и 1 атом кислорода или 2 атома азота или 1 атом кислорода, (С4-С9)гетеробициклоалкил-гетероарил-, где гетеробициклоалкил содержит 1 атом азота или 1 атом азота и 2 атома кислорода, или (С4-С9)-спирогетероциклоалкил-гетероарил-, где спирогетероциклоалкил содержит 1 атом азота и 1 атом кислорода, и где гетероарил содержит 6 атомов, любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-С6-алкил, C1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкилкарбонил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, C1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, (C1-С6)алкилсульфоксиминил, гетероарил, оксогруппу, карбоксигруппу, циано(С1-С6)алкил, галоген-(С1-С6)алкил, аминосульфонил, (С3-С7)циклоалкилсульфонил и гидрокси(С1-С6)алкиламиносульфонил; и

R2 обозначает водород или галоген.

10. Соединение по п. 1, в котором X обозначает метилен.

11. Соединение по п. 1, в котором R5a обозначает водород или гидроксигруппу.

12. Соединение по п. 1, в котором R5b обозначает водород или метил.

13. Соединение по п. 1, в котором Y обозначает (дифторметокси)фенил, (дифторметокси)(фтор)фенил, (хлор)(дифторметокси)фенил или (дифторметокси)(циано)фенил.

14. Соединение по п. 8, в котором Z обозначает кислород, -NH, -NCH3, -N-(SO2)-CH3, -N-(CO)-CH3 или -N-(CO)-O-CH3.

15. Соединение выбранное из группы, состоящей из:

1-(2,5-диметилфенил)-7-(6-метокси-3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-7-(6-метокси-3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

4-[5-[(1S или R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил]морфолин;

7-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

1-(2-метилфенил)-7-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

7-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-фенил-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

7-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

1-[2-(дифторметокси)фенил]-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(6-метокси-3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(3-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(2-метилсульфонил-4-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(6-метилсульфонил-3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-7-(2,5-диметил-3-пиридил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(5-метилсульфонил-3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-7-(6-метилсульфонил-3-пиридил)-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-7-(6-циклопропил-3-пиридил)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-7-(3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-7-(6-метилсульфонил-3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-7-(1-метилпиразол-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(4R или S)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-7-(4-метилсульфонилфенил)-3,4-дигидро-1Н-[1,4]оксазино[4,3-а]бензимидазол;

(4R или S)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-7-(6-метилсульфонил-3-пиридил)-3,4-дигидро-1Н-[1,4]оксазино[4,3-а]бензимидазол;

(4S или R)-4-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-8-фтop-7-[4-(метилсульфонилметил)фенил]-3,4-дигидро-1Н-[1,4]оксазино[4,3-а]бензимидазол;

трет-бутил (4S или R)-4-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-8-фтop-7-(3-метилсульфонилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиразино[1,2-а]бензимидазол-2-карбоксилат;

(1S или R)-6-фтop-1-(4-фтopфeнил)-7-[2-(мopфoлин-4-ил)пиpимидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-6-фтор-1-(2-метоксифенил)-7-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

2-(5-{(1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

(1R или S)-6-фтор-7-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-1-[2-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1S или R)-6-фтop-1-[2-(мeтилcyльфoнил)фeнил]-7-[2-(мopфoлин-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-метокси-7-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R или S)-1-(2-хлорфенил)-6-фтор-7-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S,3R или S)-7-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

2-(5-{(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

(1R или S)-7-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-7-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-6-фтор-1-[2-(метилсульфонил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-7-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

2-(5-{(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

(1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R или S,3S или R)-1-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-3,6-дифтop-7-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-7-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

2-(5-{(1R или S,3S или R)-1-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-3,6-дифтop-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

2-(5-{(1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

(1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-{6-[(метилсульфонил)метил]пиридин-3-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-амин;

1-(5-{1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-5-он;

1-[2-(дифторметокси)фенил]-7-[4-(метилсульфонил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

1-[5-[(1S или R)-1-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-2,3-дигидpo-lH-пиppoлo[l,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил]-1,4-диазепан-5-он;

5-[1-(2-метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиридин-2(1Н)-он;

5-(1-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил)пиридин-2(1Н)-он;

(1S или R)-1-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-6-фтop-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол;

(1S или R)-1-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-7-(4-мeтилcyльфoнилфeнил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(6-пиперазин-1-ил-3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

5-[(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]-1Н-пиридин-2-он;

1-[4-[5-[(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]-2-пиридил]пиперазин-1-ил]этанон;

(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[6-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S)-7-[6-(метилсульфонилметил)-3-пиридил]-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R или S,3S или R)-1-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-6-фтop-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R или S,3S или R)-1-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-6-фтop-7-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-7-(6-пиперазин-1 -ил-3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(4R или S)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-7-(6-пиперазин-1-ил-3-пиридил)-3,4-дигидро-1Н-[1,4]оксазино[4,3-а]бензимидазол;

(4S или R)-4-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-8-фтop-7-(4-метилсульфонилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол;

(4S или R)-4-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-8-фтop-7-(2-мeтилcyльфoнил-4-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол;

(4S или R)-4-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-8-фтop-7-(6-мeтилcyльфoнил-3-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол;

4-[2-(дифторметокси)фенил]-7-(4-метилсульфонилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол;

(4R или S)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-7-(6-метилсульфонил-3-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол;

(4S или R)-4-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-7-(2-мeтилcyльфoнил-4-пиpидил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол;

(4S или R)-4-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-8-фтop-7-[3-(метилсульфонил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол;

1-[(4S или R)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-7-(4-метилсульфонилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиразино[1,2-а]бензимидазол-2-ил]этанон;

(4S или R)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-2-метилсульфонил-7-(4-метилсульфонилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиразино[1,2-а]бензимидазол;

(4S или R)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-2-метил-7-(4-метилсульфонилфенил)-3,4-дигидро-1 Н-пиразино[1,2-а]бензимидазол;

(4S или R)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-7-(4-метилсульфонилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол;

(1R или S,3R или S)-6-фтор-7-[6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-1-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

2-(5-{(1S или R,3S или R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиридин-2-ил)пропан-2-ол;

2-(5-{(1R или S,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиридин-2-ил)пропан-2-ол;

(1R или S)-7-бpoм-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

гидрохлорид 2-(5-{(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиридин-2-ил)пропан-2-ола;

1-(5-{1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота;

1-(5-{3-[2-(дифторметокси)фенил]-7-фтор-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота;

(1S,5R)-3-[5-[1-1-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-2,3-дигидpo-1H-имидaзo[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота;

(1S,5R)-3-[5-[(1R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота;

дигидрохлорид (1S,5R)-3-[5-[(4S или R)-4-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты;

3-[2-(дифторметокси)фенил]-7-фтор-1-метил-6-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол;

(1R,3R)-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-7-[2-(1-гидрокси-1-метил-этил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R,3S)-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-7-[2-(1-гидрокси-1-метил-этил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(lR,3R)-1-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-3-фтop-7-[2-(2-oкca-7-азаспиро[3.5]нон-7-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

2-(5-{(1R,3R)-1-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-3-фтop-2,3-дигидpo-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

2-(5-{(1R,3S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

2-(5-{(1R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,8-дифтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

2-(5-{(1R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)-2-метилпропаннитрил;

(1R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-7-[2-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R,3R)-1-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-6-фтop-7-[2-(4-фтopтeтpaгидpoпиpaн-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-7-[2-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R,3R)-1-[2-(дифтopмeтoкcи)фeнил]-6-фтop-7-[2-(3-фтopoкceтaн-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R,3S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3,6-дифтор-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-фтор-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-фтор-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

(1R,3S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-фтор-7-[2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

2-(5-{(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)-2-метилпропаннитрил;

(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-фтор-7-[2-(4-фтортетрагидропиран-4-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

3-[5-[(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил]оксетан-3-ол;

(1R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-7-[6-(1-фтор-1-метилэтил)-3-пиридил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол;

9-[5-[(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил]-3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан;

3-(дифторметокси)-2-{(1R,3R)-3-гидрокси-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-1-ил}бензонитрил;

3-(дифторметокси)-2-{(1R,3S)-3-гидрокси-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-1-ил}бензонитрил;

(1R,3R)-1-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-7-(4-((R)-S-метилсульфонимидоил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-ол;

(1R,3R)-1-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-7-(4-((S)-S-метилсульфонимидоил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-ол;

(1R,3R)-1-(2-(дифторметокси)фенил)-7-(4-((R)-S-метилсульфонимидоил)фенил)-2,3-дигидро-1-Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-ол;

(1R,3R)-1-(2-(дифторметокси)фенил)-7-(4-((S)-S-метилсульфонимидоил)фенил)-2,3-дигидро-1-Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-ол;

5-[(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-7-ил]-1Н-пиридин-2-он;

5-[(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-3-(2-гидроксиэтокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-7-ил]-1Н-пиридин-2-он;

5-[(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-3-(3-гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с1]пирроло[1,2-а]имидазол-7-ил]-1Н-пиридин-2-он;

5-[(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-7-ил]-3-метил-1Н-пиридин-2-он;

5-{(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-3-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)-этокси]-2,3-Дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-7-ил}-1Н-пиридин-2-он;

5-[(1R,3R)-1-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-7-ил]-3-метил-1Н-пиридин-2-он;

5-[(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-7-ил]-6-метил-1Н-пиридин-2-он;

5-[(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-7-ил]-4-метил-1Н-пиридин-2-он;

2-[(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-7-(4-метилсульфонимидоилфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-илокси]-этанол;

2-[(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-7-(4-метансульфонилфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-илокси]-этанол;

(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-7-(4-метансульфонилфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-ол;

(1R,3R)-7-(4-циклопропансульфонилфенил)-1-(2-дифторметоксифенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-ол;

(1R,3R)-1-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-7-(4-метансульфонилфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-ол;

(1R,3R)-1-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-7-(4-циклопропансульфонилфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-ол;

2-[(1R,3R)-7-(4-циклопропансульфонилфенил)-1-(2-дифторметоксифенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-илокси]-этанол;

5-[(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-7-ил]-1-метил-1Н-пиридин-2-он;

4-[(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-7-ил]-бензолсульфоамид;

2-[(1R,3R)-1-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-7-(4-метансульфонилфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-илокси]-этанол;

2-[(1R,3R)-1-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-7-(4-циклопропансульфонилфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-3-илокси]-этанол;

(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-7-[4-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-2,3-дигидро-1Н-бензо[(1]пирроло[1,2а]имидазол-3-ол;

4-[(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-7-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-бензолсульфоамид;

5-[(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-7-ил]-1,3-диметил-1Н-пиридин-2-он;

3-циклопропил-5-[(1R,3R)-1-(2-дифторметоксифенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]пирроло[1,2-а]имидазол-7-ил]-1Н-пиридин-2-он;

(8-анти)-3-(5-{(1R,3R)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-6-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота;

(1R,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-7-[4-(метилсульфонил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-7-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол;

(1R,3R или S)-7-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-1-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол; и

(1R,3R или S)-1-[2-(дифторметокси)фенил]-8-фтор-7-(6-метокси-3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол.

16. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.

17. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение ингибитора функции TNFα.

18. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита, псориаза или воспалительной болезни кишечника.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора активности TNFα, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли совместно с фармацевтически приемлемым носителем.

20. Применение соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение ингибитора функции TNFα.

21. Применение соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита, псориаза или воспалительной болезни кишечника.

22. Способ лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение ингибитора функции TNFα, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в эффективном количестве.

23. Способ лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита, псориаза или воспалительной болезни кишечника, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в эффективном количестве.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIB-А) и его фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть применены в медицине: ,где А обозначает C-R2 или N; D обозначает C-R4 или N; Е обозначает -СН2- или -СН(СН3)-; Y обозначает группу формулы: где знак (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы; R1g обозначает водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, трифторметил, гидроксиизопропил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, гидроксиизопропиламинокарбонил, 1-гидрокси-2-метилпроп-2-иламинокарбонил, метоксиэтиламинокарбонил, циклопропиламинокарбонил, оксазолилметиламинокарбонил, гидроксиоксетанил, метоксиоксетанил, пиперазинилкарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, оксопиперазинилкарбонил, метилсульфонилазетидинилкарбонил или трет-бутоксикарбонилпиперазинилкарбонил; R2g и R3g обозначают водород или галоген; R7a и R7b обозначают водород или C1-С6-алкил; R8a и R8b обозначают водород, галоген или C1-С6-алкил; или R8a и R8b вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, обозначают циклопропил; R9a и R9b независимо обозначают водород или C1-С6-алкил; R2 обозначает водород или галоген; R4 обозначает водород; R5 обозначает C1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном, гидроксигруппой или C1-С6-алкоксигруппой; V обозначает C-R22 или N; R21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил, метилсульфонил, метилсульфоксиминил, этилсульфоксиминил или (метил)(N-метил)сульфоксиминил; или R21 обозначает циклопропил, циклобутил, циклогексил, оксетанил, азетидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, диазепанил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил или 6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанил, любая из этих групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, C1-С6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, оксогруппу, аминогруппу, карбоксигруппу и С2-С6-алкоксикарбонил; R22 обозначает водород, галоген или C1-С6-алкил; и R23 обозначает водород, C1-С6-алкил, трифторметил или C1-С6-алкоксигруппу.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии. Предложены конъюгаты - антитела с лекарственным средством (ADC), в котором антитело представляет собой антитело, специфичное в отношении Дельта-подобного лиганда 3 (DLL3), и ковалентно связано через линкер с одним или более пирролобензодиазепинами (ПБД, PBD).

Изобретение относится к соединениям формулы (III) и формулы (VI): (III) или их фармацевтически приемлемым солям, цитотоксичным димерам, конъюгатам мономеров и димеров этих соединений, где: двойная линия между N и C представляет собой двойную связь, Х отсутствует, а Y является H; W является C=O; R5 является OR, SH или NHR; необязательно R5 является связывающей группой или выбран из полипирролового, полииндолилового, полиимидазолилового, полипирроло-имидазолилового, полипирроло-индолилового или полиимидазоло-индолилового звена, необязательно несущего связывающую группу; R6 является OR; R является H или линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 3 углеродных атомов; X’ является CH2; Y’ является O; и Z’ является CH2; каждый A и A’ является O; каждый D и D’ является линейным алкилом, имеющим от 1 до 10 углеродных атомов; L отсутствует или является фенильной группой, которая необязательно является замещенной, где заместитель является связывающей группой, обеспечивающей связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи, или выбран из OR7, NR8R9 и OCOR11; R является H или линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 3 углеродных атомов; каждый R7, R8, R9, и R11 независимо является H, линейным или разветвленным алкилом, имеющими от 1 до 10 углеродных атомов, или полиэтиленгликолевым фрагментом –(OCH2CH2)n, где n является целым числом от 1 до 10.

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному трициклическому производному имидазола формулы (IIA) или к его фармацевтически приемлемой соли, к фармацевтической композиции, содержащей данные соединения, к применению данных соединений и к способу лечения и/или предупреждения болезни Крона или ревматоидного артрита. В формуле (IIA) значения R1, R2, R5a, R5b, Y, Z такие, как определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из 1-(4-(2-((2-(4-фтор-3-(трифторметокси)фенил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)-3,5-диметилфенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона; 1-(4-(2-((2-(3-бромфенил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)-3,5-диметилфенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона; 1-(4-(2-((2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)-3,5-диметилфенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона; 1-(4-(2-((2-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)-3,5-диметилфенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона; 1-(4-(2-((2-(2,2-дифторбензо[с1][1,3]диоксол-5-ил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)-3,5-диметилфенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона; 1-(3,5-диметил-4-(2-((4-оксо-2-(3-(трифторметил)фенил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)фенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона; 1-(3,5-диметил-4-(2-((4-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)фенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона; 1-(3,5-диметил-4-(2-((4-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)фенил)-1,3-диазаспиро[4.4]нонан-2,4-диона; 1-(3,5-диметил-4-(2-((4-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)фенил)-8-метил-1,3,8-триазаспиро [4.5] декан-2,4-диона; 5-(3,5-диметил-4-(2-((4-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)фенил)-2-окса-5,7-диазаспиро[3,4]октан-6,8-диона и 4-(3,5-диметил-4-(2-((4-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)фенил)-4,6-диазаспиро[2,4]гептан-5,7-диона.

Изобретение относится к новому соединению формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора активности тирозинкиназы Брутона (Btk или BTK) или Янус-киназы (JAK), и могут найти применение для лечения рака, выбранного из саркомы, плоскоклеточного рака, фибросаркомы, рака шейки матки, рака желудка, рака кожи, лейкоза, лимфомы, рака легких, немелкоклеточного рака легкого, рака толстой кишки, рака ЦНС, меланомы, рака яичников, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака печени, рака головы и шеи и рака поджелудочной железы.

Изобретение относится к новым производным нитроимидазола формулы (I), а также к фармацевтической композиции на их основе и применению для изготовления лекарственного препарата для лечения заболеваний, вызываемых Mycobacterium tuberculosis.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где D представляет собой -C(Rd1)(Rd2)- или -N(Rd4)-; R1 выбран из группы, включающей Н, С1-3алкил, С1-3алкилоксил, бензилоксил и , в котором R101 выбран из группы, включающей Н, метил, этил, н-пропил или изопропил; R3 выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br; R2 удовлетворяет любому из следующих требований (1)-(10): (1) R2 выбран из Н или CN; (2) R2 представляет собой -CH2N(R201)(R202), в котором R201 и R202 отдельно и независимо выбраны из группы, включающей Н, С1-3алкил, С1-3алкилацил или С3-6циклоалкилацил; (3) R2 представлен гетероциклическими структурами, обозначенными группами (3а) и (3b); (4) R2 представлен структурой (4а); (5) R2 представлен структурой 5a; (6) R2 представлен структурой, включающей (6a) или (6b); (7) R2 представлен структурой (7a); (8) R2 представлен структурой (8a); (9) R2 представлен структурой (9a); (10) R2 представлен структурой (10a), в котором Т22 выбран из группы, включающей N или C(R224); Rd1 и Rd2 отдельно и независимо выбраны из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, ОН; Rd4 выбран из группы, включающей Н и R03; R03 представляет собой С1-10алкил; R03 необязательно замещен R001; R001 выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, ОН, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, и CH3O; и количество R001 выбрано из 0, 1, 2 и 3.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) Формула (I) в которой W выбирают из CH и N; X выбирают из CH, CH2-CH2, CH=CH, N и NH; Y выбирают из CH2, CH, N, NH и O; в которой связь между X и Y представляет собой либо насыщенную, либо ненасыщенную или ароматическую; B выбирают из: i) радикал формулы II и ii) конденсированная 6,5- или 6,6-гетероароматическая бициклическая кольцевая структура, содержащая N и, необязательно, один или два дополнительных гетероатома, которые независимо друг от друга выбирают из N, которая представляет собой, необязательно, монозамещенную NR8R9; P представляет собой H и Q представляет собой -C(R20)(R21)NH2 или P представляет собой -C(R20)(R21)NH2 и Q представляет собой H; U и V, независимо друг от друга, выбирают из C и N, таким образом, ароматическое кольцо, содержащее U и V, представляет собой фенил, пиридин или пиридазин; R1 отсутствует при условии, что U представляет собой N; R2 отсутствует при условии, что V представляет собой N; или, в случае присутствия, R1 и R2, независимо друг от друга, выбирают из H и алкила; R3 выбирают из H, алкила, алкокси, CN, галогена и CF3; A выбирают из -(CH2)0-9-гетероарила и -(CH2)0-9-арила; R8 и R9 представляют собой H; R20 и R21, независимо друг от друга, выбирают из H и алкила, которые непосредственно связаны с активностью калликреина плазмы крови.

Изобретение относится к соединениям, ингибирующим HCV, их стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтическим композициям и применению смеси одной или нескольких из этих композиций для получения ингибирующих HCV лекарственных средств.

Изобретение относится к пиразолотиазоловому соединению, представленному формулой [I], где R1 представляет собой водород, С1-6алкил или С1-6алкокси; Z представляет собой -OR3 или -NR4R5; где R3 представляет собой С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный С3-6циклоалкилом, С3-6циклоалкил, фенил или пиридил; R4 представляет собой водород или С1-6алкил; R5 представляет собой С1-6алкил, С3-6циклоалкил или насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из оксана, пиперидина, пирролидина, оксетана, указанный С1-6алкил в R5 необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из следующих (1)-(5): (1) гидрокси,(2) С1-6алкокси и дифторС1-6алкокси, (3) С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил, замещенный (дифторС1-6алкокси)С1-6алкилом, и С3-6циклоалкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкилом, (4) насыщенная гетероциклическая группа, выбранная из тетрагидропирана, необязательно замещенная (дифторС1-6алкокси)С1-6алкилом, и (5) фенил, замещенный фтором, и фенил, замещенный С1-6алкокси, указанный С3-6циклоалкил в R5 необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из следующих (1)-(3): гидрокси, (2) С1-6алкокси и дифторС1-6алкокси, и (3) нитрил, и указанные оксан, пиперидин, пирролидин, оксетан в R5 необязательно замещены одной группой, выбранной из группы, состоящей из следующих (1)-(3): (1) С1-6алкил, (2) С1-6алкилкарбонил, и (3) С1-6алкоксикарбонил; R2 представляет собой гидрокси или -NHR8, где R8 представляет собой гетероарил (пиримидин, тиазол), гетероарил (пиридин), необязательно замещенный фтором или С1-6алкилом, 1,2-оксазол, необязательно замещенный С1-6алкилом, или -COL1, -COOL2 или -SO2L3, указанный L1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из следующих (1)-(5): (1) С1-6алкил, дифторС1-6алкил и С1-6алкил, замещенный С1-6алкокси, (2) С3-6циклоалкил, (3) фенил, (4) пиридин и тиенил, и (5) С1-6диалкиламино и С3-6циклоалкиламино, указанный L2 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из следующих (1)-(3): (1) С1-6алкил, моногалогенС1-6алкил, дигалогенС1-6алкил, тригалогенС1-6алкил, и С1-6алкил, замещенный С1-6алкокси, (2) С3-6циклоалкил, и (3) С1-6диалкиламиноС1-6алкил, и указанный L3 представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил, или его фармацевтически приемлемой соли или его гидрату.

Изобретение относится к новым замещенным пиразолам, содержащим пиримидинил, общей формулы I, которые обладают широким спектром фунгицидной, инсектицидной и акарицидной активности.

Изобретение относится к соединению, которое представляет собой 5-[(2,5-диметилфенил)метил]-6-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[2,1-b]-тиазол. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей свойствами модулятора активности TNFα, содержащей эффективное количество 5-[(2,5-диметилфенил)метил]-6-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[2,1-b]-тиазола совместно с фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1): , а также к инсектициду для сельского хозяйства и растениеводства, включающему соединение в качестве активного ингредиента, и способу применения инсектицида.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) . Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении O-GlcNAc-азы, а также фармацевтические композиции на их основе и способы лечения опосредованных заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы GI или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле GI W обозначает атом азота или углерода; m равно 1, 2, 3 или 4; n равно целому числу от 0 до 4, где сумма n+m равна, по меньшей мере, от 2 до 4 и где, если W обозначает N, m равно, по меньшей мере, 2; группы с Gd1 по Gd4 независимо обозначают атом водорода или C1-6-алкил; p равно 1 или 2; X, Y и Z вместе с W и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (5-6)-членный ароматический или гетероароматический фрагмент и независимо представляют собой: (a) -(RG1)C=, (b) >NRG2, (c) -N=; (d) -O- или (e) -S-; RG3 представляет собой фрагмент структуры Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и (II), и их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) и мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), которые являются конформационно ограниченными.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 4,7-дибром[1,2,5]тиадиазоло[3,4-d]пиридазина (1), заключающегося в том, что диаминомалетонитрил обрабатывают тионилхлоридом в ацетонитриле в присутствии пиридина при пониженной температуре, затем полученный 1,2,5-тиадиазол-3,4-дикарбонитрил кипятят в разбавленной соляной кислоте, образующийся при этом 1,2,5-тиадиазол-3,4-дикарбоновой кислоты обрабатывают метанолом в присутствии хлористого тионила с образованием диметилового эфира 1,2,5-тиадиазол-3,4-дикарбоновой кислоты, который обрабатывают гидразин-гидратом в изопропаноле, полученный при этом 1,2,5-тиадиазол-3,4-дикарбогидразид нагревают в разбавленной соляной кислоте с образованием 5,6-дигидро[1,2,5]тиадиазоло[3,4-d]пиридазин-4,7-диона с последующей обработкой его смесью трехбромистого фосфора и брома либо оксобромидом фосфора в среде диметилформамида при температуре от 0 до 105°C.

Изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (IVa-2), или к их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам или дейтерированным аналогам. В формуле (IVa-2) радикалы и символы имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (1), в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1): , а также к инсектициду для сельского хозяйства и растениеводства, включающему соединение в качестве активного ингредиента, и способу применения инсектицида.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему свойством ингибитора активности TNFα, к фармацевтической композиции, содержащей предлагаемые соединения, к применению предлагаемых соединений и к способу лечения иили предупреждения нарушений. В формуле I заместители R1-R4, R5a, R5b, R6, X, Z такие, как указаны в формуле изобретения. 7 н. и 16 з.п. ф-лы, 241 пр.

Наверх