Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным производным имидазо[4,5-c]пиридина. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе конкретного производного имидазо[4,5-c]пиридина, полезной для лечения рака. Технический результат: получены новые производные имидазопиридина, полезные в качестве ингибиторов HDM2 белка. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 ил., 21 табл., 360 пр.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, полезным в качестве ингибиторов, регуляторов или модуляторов Человеческого Двойного Минут-2 ("HDM2") белка, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к потенциальным способам лечения с использованием таких соединений и композиций для потенциального лечения заболеваний, таких как, например, рак, заболевания, включающие аномальную клеточную пролиферацию, и заболевания, вызванные неадекватными уровнями р53.
Предпосылки изобретения
Опухоль-супрессорный белок р53 играет центральную роль в поддержании целостности генома в клетке путем регуляции экспрессии различных генов, ответственных за репарацию ДНК, клеточный цикл и остановку роста и апоптоз [May et al, Oncogene 18 (53) (1999) p. 7621-7636; Oren, Cell Death Differ. 10 (4) (2003) p. 431-442, Hall and Peters, Adv. Cancer Res., 68: (1996) p. 67-108; Hainaut et al., Nucleic Acid Res., 25: (1997) p. 151-157; Sherr, Cancer Res., 60: (2000) p. 3689-95]. В ответ на онкогенные стрессовые сигналы клетка запускает р53 транскрипционный фактор для активации генов, вовлеченных в регуляцию клеточного цикла, что, таким образом, инициирует либо апоптоз, либо остановку клеточного цикла. Апоптоз способствует удалению поврежденных клеток из организма, тогда как остановка клеточного цикла позволяет поврежденным клеткам восстановить генетическое повреждение [см. обзор в Ko et al., Genes & Devel. 10: (1996) p. 1054-1072; Levine, Cell 88: (1997) p. 323-331]. Потеря функций предохранения р53 предрасполагает поврежденные клетки к прогрессированию до ракового состояния. Инактивация р53 у мышей соответственно приводит к необычно высокому проценту опухолей [Donehower et al., Nature, 356: (1992) p. 215-221].
р53 Транскрипционный фактор промотирует экспрессию ряда генов, являющихся регуляторами клеточного цикла, включая его собственный отрицательный регулятор, ген, кодирующий Мышиный Двойной Минут-2 (MDM2) белок [Chene, Nature Reviews Cancer 3: (2003) p.102-109; Momand, Gene 242 (1-2): (2000) p. 15-29; Zheleva et al. Mini. Rev. Med. Chem. 3 (3): (2003) p. 257-270]. MDM2 белок (обозначаемый как HDM2 у человека) действует как даун-регулятор р53 активности авторегуляторным образом [Wu et al. Genes Dev., 7: (1993) p. 1126-1132; Bairak et al., EMBO J, 12: (1993) p. 461-468]. В отсутствие онкогенных стрессовых сигналов, т.е. в нормальных клеточных условиях, MDM2 белок служит для поддержания р53 активности на низком уровне [Wu et al. Genes Dev., 7: (1993) p. 1126-1132; Barak et al., EMBO J, 12: (1993) p. 461-468].
Однако в ответ на клеточное повреждение ДНК или в условиях клеточного стресса р53 активность повышается, помогая предотвратить воспроизведение перманентно поврежденных клонов клеток путем индукции остановки клеточного цикла и роста или апоптоза.
Регуляция р53 функции основывается на подходящем балансе между двумя компонентами этой p53-MDM2 авторегуляторной системы. Действительно, этот баланс, как оказалось, является существенным для клеточного выживания. Существует по меньшей мере три пути действия MDM2 для даун-регуляции р53 активности. Во-первых, MDM2 может связываться с N-концевым активирующим транскрипцию доменом р53 для блокирования экспрессии р53-респонсивных генов [Kussie et al., Science, 274: (1996) p. 948-953; Oliner et al., Nature, 362: (1993) p. 857-860; Momand et al. Cell, 69: (1992) p. 1237-1245]. Во-вторых, MDM2 перемещает р53 из ядра в цитоплазму, способствуя протеолитическому разложению р53 [Roth et al, EMBO J, 17: (1998) р. 554-564; Freedman et al., Mol Cell Biol, 18: (1998) p. 7288-7293; Tao and Levine, Proc. Natl. Acad. Sci. 96: (1999) p. 3077-3080]. Наконец, MDM2 обладает присущей ему Е3 лигазной активностью для конъюгации убихитина с р53 для разложения в убихитин-зависимом 26S протеасомном пути [Honda et al., FEBS Lett, 420: (1997) p. 25-27; Yasuda, Oncogene 19: (2000) p. 1473-1476]. Таким образом, MDM2 препятствует способности р53 транскрипционного фактора промотировать экспрессию его целевых генов путем связывания р53 в ядре. Ослабление p53-MDM2 авторегуляторной системы может иметь критический эффект на клеточный гомеостаз. В соответствии с этим, сообщалось о взаимосвязи между сверхэкспрессией MDM2 и образованием опухолей [Chene, Nature 3: (2003) p. 102-109]. Функциональная инактивация р53 дикого типа обнаружена во многих типах опухолей человека. Восстановление функции р53 в опухолевых клетках при помощи анти-MDM2 терапии могло бы привести к замедлению пролиферации опухоли и к стимуляции апоптоза. Не удивительно, что в настоящее время существенные усилия направлены на идентификацию новых противораковых средств, которые препятствуют способности HDM2 взаимодействовать с р53 [Chene, Nature 3: (2003) р. 102-109]. Было продемонстрировано, что антитела, пептиды и антисмысловые олигонуклеотиды нарушают p53-MDM2 взаимодействие, что могло бы освободить р53 от отрицательного контроля MDM2, приводя к активации р53 пути, обеспечивая возможность функционирования нормальных сигналов остановки роста и/или апоптоза, что предлагает потенциальный терапевтический подход к лечению рака и других заболеваний, характеризующихся аномальной клеточной пролиферацией. [См., например, Blaydes et al., Oncogene 14: (1997) р. 1859-1868; Bottger et al., Oncogene 13 (10): (1996) p. 2141-2147].
Были описаны малые молекулы, о которых сказано, что они антагонизируют p53-MDM2 взаимодействие. WO 00/15657 (Zeneca Limited) описывает пиперазин-4-фенильные производные в качестве ингибиторов взаимодействия между MDM2 и р53. Grasberger et al. (J. Med. Chem., 48 (2005) p. 909-912) (Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development L.L. С.) описывает открытие и ко-кристаллическую структуру бензодиазепиндионов в качестве HDM2 антагонистов, которые активируют р53 в клетках. Galatin et al. (J. Med. Chem. 47 (2004) р. 4163-4165) описывает непептидный сульфонамидный ингибитор p53-MDM2 взаимодействия и активатор р53-зависимой транскрипции в MDM2-сверхэкспрессирующих клетках.
В Публикациях США №№ 2004/0259867 A1 и 2004/0259884 A1 описываются Цис-имидазолы (Hoffmann La Roche Inc.), и в WO 2005/110996 А1 и WO 03/051359 описываются Цис-имидазолины (Hoffmann La Roche Inc.) в качестве соединений, которые ингибируют взаимодействие MDM2 с р53-подобными пептидами, приводя к антипролиферации. WO 2004/080460 А1 описывает замещенные пиперидиновые соединения в качестве ингибиторов MDM2-p53 для лечения рака (Hoffmann La Roche Inc.). EP 0947494 А1 описывает производные феноксиуксусной кислоты и феноксиметилтетразол, которые действуют в качестве антагонистов MDM2 и препятствуют белок-белок взаимодействию между MDM2 и р53, что приводит к анти-опухолевым свойствам (Hoffmann La Roche Inc.). Duncan et al., J. Am. Chem. Soc. 123 (4): (2001) p. 554-560 описывает антагонист p-53-MDM2, хлорфузин, от компании Fusarium Sp. Stoll et al., Biochemistry 40 (2) (2001) p. 336-344 описывает халконовые производные, которые антагонизируют взаимодействия между человеческим онкобелком MDM2 и р53.
Существует необходимость в эффективных ингибиторах HDM2 или MDM2 белка для лечения или профилактики рака, других болезненных состояний, ассоциированных с клеточной пролиферацией, заболеваний, ассоциированных с HDM2, или заболеваний, вызванных неадекватной р53 активностью. Настоящая заявка раскрывает соединения, которые обладают активностью ингибирования или антагонизирования HDM2-p53 и MDM2-p53 взаимодействия и/или активации р53 белков в клетках.
Во многих его вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает новые соединения, обладающие активностью антагонистов HDM2 или MDM2, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, включающие одно или несколько таких соединений, способы получения фармацевтических композиций, включающих одно или несколько таких соединений, потенциальные способы лечения или профилактики одного или нескольких заболеваний, ассоциированных с HDM2, MDM2, р53 или р53 пептидами, путем введения таких соединений или фармацевтических композиций.
Краткое описание изобретения
Во многих его вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает новый класс замещенных имидазопиридиновых соединений, фармацевтические композиции, включающие одно или несколько указанных соединений, и потенциальные способы с использованием указанных соединений для лечения или профилактики заболевания, ассоциированного с HDM2 белком.
Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I:
.
Подробное описание изобретения
В одном варианте воплощения, настоящее изобретение обеспечивает соединения, проиллюстрированные как Формула I, представленная выше, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I:
,
где
R1 выбран из группы, состоящей из Н, C1-С6алкила, -(CRa2)nCOOR11, -T-NHR5, -(CRa2)nNR5SO2R6, -(CRa2)nSO2NR5R6, -(CRa2)nC(O)NRcSO2N(Rc)2, -(CRa2)nC(O)NRcSO2Rc, -(CRa2)nC(O)R5, -(CRa2)nCONR5R6, -(CRa2)nCONR5OR6, -(CRa2)nNR5C(O)R6, -(CRa2)nOR5, -(CRa2)nS(O)Rc, -(CRa2)nS(O)2Rc и азот-содержащего 5 или 6-членного гетероциклического, гетероарильного или гетероцикленильного кольца, где алкил и 5- или 6-членное кольцо, необязательно, могут быть замещены ORc, SRc, NH2, нитро, CN, амидом, COOR11, C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, С2-С6алкенилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R2 выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, С3-С8циклоалкила, -W-(CRaR9)tR7 и гетероциклической группы, где W представляет собой NRc или О, где арильная, гетероарильная или гетероциклическая группа необязательно замещена заместителем R12, выбранным из группы, состоящей из галогена, CN, галогенС1-С6алкила, C1-C6алкила, -(CRa2)zORc, -(CRa2)zNHR8, -(CRa2)zC(О)NRcRc, -(CRa2)zCOOR10, -(CRa2)zарила, -(CRa2)zгетероарила, -(CRa2)zгетероциклической группы, -(CRa2)zC3-С8циклоалкила, -(CRa2)zцикленила и -(CRa2)zгетероцикленила, где алкил, арил, гетероарил, гетероциклическая группа, циклоалкил, цикленил и гетероцикленил R12, необязательно, могут быть замещены ОН, NH2, нитро, CN, CON(Rc)2, -(CRa2)zCOOR10, C1-C6алкокси, C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, C2-С6алкенилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(CRa2)qNRcR8, -(CRa2)qOR8, -(CRa2)qSR8, -(CRa2)qC(O)R8, -(CRa2)qS(О)R8, -(CRa2)qS(O)2R8, -(CRa2)qCONRcR8, -(CRa2)qNRcC(O)R8, -Т-алкила, C2-С6алкенила, -Т-арила, -Т-гетероарила, -Т-гетероциклической группы, -Т-С3-С7циклоалкила, -Т-цикленила и -Т-гетероцикленила,
где алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероциклическая группа, циклоалкил, цикленил и гетероцикленил, необязательно, могут быть замещены галогеном, SRc, ORc, галогенС1-С6алкилом, галогенС1-С6алкокси, -(CRa2)zCN, C1-C6алкилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, -(CRa2)zC(O)OR11, -(CRa2)zC(O)R8, -(CRa2)zOR8, -(CRa2)zNRcR8, -(CRa2)zS(O)2R8, -(CRa2)zC(O)NRcR8, -(CRa2)zарилом, -(CRa2)zгетероарилом, -(CRa2)zC3-С8циклоалкилом, -(CRa2)zгетероциклической группой, -(CRa2)zгетероцикленилом, -(CRa2)zцикленилом, -(CRa2)zSO2NRcR8 или -(CRa2)zO(CRa2)zY(CRa2)vU,
указанные алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклическая группа, гетероцикленил и цикленил могут быть дополнительно замещены ОН, SH, NH2, нитро, CN, CON(Rc)2, COOR10, C1-C6алкокси, C1-C6алкилом, С2-С6алкенилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-С6гидроксиалкилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-С6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -SO2Rc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R4 выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, -(CRa2)mарила, -(CRa2)mгетероарила, -(CRa2)mгетероциклической группы, -(CRa2)mC3-С8циклоалкила, -(CRa2)mцикленила и -(CRa2)mгетероцикленила, где алкил, арил, гетероарил, гетероциклическая группа, циклоалкил, цикленил и гетероцикленил, необязательно, могут быть замещены ОН, SH, NH2, нитро, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6алкокси, C1-C6алкилом, С3-С6циклоалкилом, галогенС2-С6алкенилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкенокси, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила, -С0-С6алкил-С3-С8циклоалкила, -С0-С6алкилгетероарила, -С0-С6алкиларила и -С0-С6алкилгетероциклической группы, где алкил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены С2-С3алкенилом, С3-С6циклоалкилом, C1-С3алкокси, ОН, галогеном, NH2, C1-С3алкиламино, C1-С3диалкиламино или COOR11;
R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила, -С0-С6алкил-С3-С8циклоалкила, -С0-С6алкилгетероарила, -С0-С6алкиларила и -С0-С6алкилгетероциклической группы, где алкил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены С2-С3алкенилом, С3-С6циклоалкилом, C1-С3алкокси, ОН, галогеном, NH2, C1-С3алкиламино, C1-С3диалкиламино или COOR11;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила, С2-С6алкенила, С3-С8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклической группы, где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены галогеном, нитро, CN, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, C1-С6алкилом, -С0-С6алкил-С3-С8циклоалкилом, -С0-С6алкилгетероарилом, -С0-С6алкиларилом, -С0-С6алкилгетероциклической группой, -С0-С6алкилгетероцикленилом, -С0-С6алкилцикленилом, -(CRa2)zNR5R6, -(CRa2)zNR5SO2R6, -(CRa2)zSO2NR5R6, -(CRa2)zC(О)R5, -(CRa2)zC(O)OR10, -(CRa2)zCONR5R6, -(CRa2)zCONR5OR6, -(CRa2)zNR5C(O)R6, -(CRa2)zOR5, -(CRa2)zS(O)Rc и -(CRa2)zS(O)2Rc;
R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(CRa2)s-гетероарила, -(CRa2)s-арила, -(CRa2)s-гетероциклической группы, -(CRa2)s-гетероцикленила, -(CRa2)s-цикленила, -(CRa2)sC3-С7циклоалкила и C1-C6алкила, где гетероарил, арил, гетероциклическая группа, гетероцикленил, цикленил, циклоалкил и алкил, необязательно, могут быть замещены ОН, NH2, нитро, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6алкокси, C1-C6алкилом, С2-С6алкенилом, гетероциклической группой, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R9 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила, C1-С6галогеналкила, С3-С8циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклической группы, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены -С0-С6алкилОRc, -C0-C6алкилN(Rc)2, COOR10, нитро, CN, C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, С2-С6алкенилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, гетероциклической группой или C(O)NHRc;
R10 независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, -(CRC2)zC3-С8циклоалкила, -(CRC2)z-гетероарила, -(CRC2)z-арила и -(CRC2)z-гетероциклической группы, где гетероарил, арил, гетероциклическая группа, циклоалкил и алкил, необязательно, могут быть замещены C1-C6алкилом, ОН, галогеном или галогенС1-С6алкилом;
R11 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила, -(CRc2)zC3-С8циклоалкила, -(CRc2)zгетероарила, -(CRc2)zарила и -(CRc2)zгетероциклической группы, где гетероарил, арил, гетероциклическая группа, циклоалкил и алкил, необязательно, могут быть замещены C1-C6алкилом, C1-C6алкокси, ОН, галогеном или галогенС1-С6алкилом;
R17 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, СООН, оксадиазолона, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, NRCRC, -(CRc2)zC3-С8циклоалкила, -(CRC2)zгетероарила, -(CRC2)zарила и -(CRC2)zгетероциклической группы, где гетероарил, арил, гетероциклическая группа, циклоалкил и алкил, необязательно, могут быть замещены C1-С6алкилом, ОН, галогеном или галоген C1-С6алкилом;
Ra независимо представляет собой Н, C(O)NRc2, ORc, NH2, галоген, C1-C6алкил или С2-С6алкенил, при этом указанный алкил или алкенил необязательно замещен ОН, С1-С4алкокси, NH2, галогеном, галогенС1-С4алкилом, С3-С6циклоалкилом или С2-С4алкенилом;
Rc независимо представляет собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный С2-С3алкенилом, С3-С6циклоалкилом, C1-С3алкокси, ОН, галогеном, NH2, C1-С3алкиламино или C1-С3диалкиламино;
Т независимо представляет собой С2-С3алкенил, -С(О)-, (CRa2)q-, -C(=CH2)-, -(CRa2)q-C(=CH2)-, -С(=СН2)-(CRa2)q-, -C(=NH)-, -(CRa2)q-C(=NH)- или -C(=NH)-(CRa2)q-;
Y представляет собой связь, -C(O)NRc-, -NRcC(O)- или -NRC-;
U представляет собой Н, COOR11, ОН, гетероарил или гетероциклическую группу;
n независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3;
m независимо имеет значение 0, 1 или 2;
q независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3;
s независимо имеет значение 0, 1 или 2;
t независимо имеет значение 0, 1 или 2;
v независимо имеет значение 1, 2, 3 или 4;
z независимо имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также обеспечивает следующие соединения, охватываемые формулой I:
,
где
R1 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила, -(CRa2)nCOOR11, -T-NHR5, -(CRa2)nNR5SO2R6, -(CRa2)nSO2NR5R6, -(CRa2)nC(O)NRcSO2N(Rc)2, -(CRa2)nC(O)NRcSO2Rc, -(CRa2)nC(O)R5, -(CRa2)nCONR5R6, -(CRa2)nCONR5OR6, -(CRa2)nNR5C(O)R6, -(CRa2)nOR5, -(CRa2)nS(O)Rc, -(CRa2)nS(O)2Rc и азот-содержащего 5 или 6-членного гетероциклического, гетероарильного или гетероцикленильного кольца, где алкил и 5- или 6-членное кольцо, необязательно, могут быть замещены ORc, SRc, NH2, нитро, CN, амидом, COOR11, C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, С2-С6алкенилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R2 выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, -W-(CRaR9)tR7 и гетероциклической группы, где W представляет собой NRC или О, где арильная, гетероарильная или гетероциклическая группа необязательно замещена заместителем R12, выбранным из группы, состоящей из галогена, CN, галогенС1-С6алкила, C1-C6алкила, -(CRa2)zORc, -(CRa2)zNHR8, -(CRa2)zC(О)NRcRc, -(CRa2)zарила, -(CRa2)zгетероарила, -(CRa2)zгетероциклической группы, -(CRa2)zC3-С8циклоалкила, -(CRa2)zцикленила и -(CRa2)zгетероцикленила, где алкил, арил, гетероарил, гетероциклическая группа, циклоалкил, цикленил и гетероцикленил R12, необязательно, могут быть замещены ОН, NH2, нитро, CN, CON(Rc)2, -(CRa2)zCOOR10, C1-C6алкокси, C1-С6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, С2-С6алкенилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(CRa2)qNRcR8, -(CRa2)qOR8, -(CRa2)qSR8, -(CRa2)qC(O)R8, -(CRa2)qS(O)R8, -(CRa2)qS(O)2R8, -(CRa2)qCONRcR8, -(CRa2)qNRcC(О)R8, -Т-алкила, С2-С6алкенила, -Т-арила, -Т-гетероарила, -Т-гетероциклической группы, -Т-С3-С7циклоалкила, -Т-цикленила и -Т-гетероцикленила,
где алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероциклическая группа, циклоалкил, цикленил и гетероцикленил, необязательно, могут быть замещены галогеном, ORc, галогенС1-С6алкилом, галогенС1-С6алкокси, -(CRa2)zCN, C1-C6алкилом, С2-С6алкенилом, C2-С6алкинилом, -(CRa2)zC(O)OR11, -(CRa2)zC(О)R8, -(CRa2)zOR8, -(CRa2)zNRcR8, -(CRa2)zS(O)2R8, -(CRa2)zC(O)NRcR8, -(CRa2)zарилом, -(CRa2)zгетероарилом, -(CRa2)zC3-С8циклоалкилом, -(CRa2)zгетероциклической группой, -(CRa2)zгетероцикленилом, -(CRa2)zцикленилом, -(CRa2)zSO2NRcR8 или -(CRa2)zO(CRa2)zY(CRa2)vU,
указанные алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклическая группа, гетероцикленил и цикленил могут быть дополнительно замещены ОН, NH2, нитро, CN, CON(Rc)2, COOR10, C1-C6алкокси, C1-C6алкилом, С2-С6алкенилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R4 выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, -(CRa2)mарила, -(CRa2)mгетероарила, -(CRa2)mгетероциклической группы, -(CRa2)mC3-С8циклоалкила, -(CRa2)mцикленила и -(CRa2)mгетероцикленила, где алкил, арил, гетероарил, гетероциклическая группа, циклоалкил, цикленил и гетероцикленил, необязательно, могут быть замещены ОН, SH, NH2, нитро, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6алкокси, C1-C6алкилом, С3-С6циклоалкилом, галогенС2-С6алкенилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкенокси, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-С6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила, -С0-С6алкил-С3-С8циклоалкила, -С0-С6алкилгетероарила, -С0-С6алкиларила и -С0-С6алкилгетероциклической группы, где алкил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены С2-С3алкенилом, С3-С6циклоалкилом, C1-С3алкокси, ОН, галогеном, NH2, C1-С3алкиламино, C1-С3диалкиламино или COOR11;
R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила, -С0-С6алкил-С3-С8циклоалкила, -С0-С6алкилгетероарила, -С0-С6алкиларила и -С0-С6алкилгетероциклической группы, где алкил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены С2-С3алкенилом, С3-С6циклоалкилом, C1-С3алкокси, ОН, галогеном, NH2, C1-С3алкиламино, C1-С3диалкиламино или COOR11;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила, С2-С6алкенила, С3-С8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклической группы, где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены галогеном, нитро, CN, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, C1-C6алкилом, С0-С6алкил-С3-С8циклоалкилом, -С0-С6алкилгетероарилом, -С0-С6алкиларилом, -С0-С6алкилгетероциклической группой, -С0-С6алкилгетероцикленилом, -С0-С6алкилцикленилом, -(CRa2)zNR5R6, -(CRa2)zNR5SO2R6, -(CRa2)zSO2NR5R6, -(CRa2)zC(О)R5, -(CRa2)zC(O)OR10, -(CRa2)zCONR5R6, -(CRa2)zCONR5OR6, -(CRa2)zNR5C(O)R6, -(CRa2)zOR5, -(CRa2)zS(O)Rc и -(CRa2)zS(O)2Rc;
R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(CRa2)s-гетероарила, -(CRa2)s-арила, -(CRa2)s-гетероциклической группы, -(CRa2)s-гетероцикленила, -(CRa2)s-цикленила, -(CRa2)sC3-С7циклоалкила и C1-C6алкила, где гетероарил, арил, гетероциклическая группа, гетероцикленил, цикленил, циклоалкил и алкил, необязательно, могут быть замещены ОН, NH2, нитро, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6алкокси, C1-C6алкилом, С2-С6алкенилом, C1-С6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R9 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, С3-С8циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклической группы, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены -С0-С6алкилОRc, -С0-С6алкилN(Rc)2, COOR10, нитро, CN, C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, С2-С6алкенилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, гетероциклической группой или C(O)NHRc;
R10 независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, -(CRC2)zC3-С8циклоалкила, -(CRc2)z-гетероарила, -(CRc2)z-арила и -(CRc2)z-гетероциклической группы, где гетероарил, арил, гетероциклическая группа, циклоалкил и алкил, необязательно, могут быть замещены C1-C6алкилом, ОН, галогеном или галогенС1-С6алкилом;
R11 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила, -(CRc2)zC3-С8циклоалкила, -(CRc2)zгетероарила, -(CRc2)zарила и -(CRc2)zгетероциклической группы, где гетероарил, арил, гетероциклическая группа, циклоалкил и алкил, необязательно, могут быть замещены C1-C6алкилом, ОН, галогеном или галогенС1-С6алкилом;
R17 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, СООН, оксадиазолона, C1-C6алкила, -(CRc2)zC3-С8циклоалкила, -(CRc2)zгетероарила, -(CRc2)zарила и -(CRc2)zгетероциклической группы, где гетероарил, арил, гетероциклическая группа, циклоалкил и алкил, необязательно, могут быть замещены C1-C6алкилом, ОН, галогеном или галогенС1-С6алкилом;
Ra независимо представляет собой Н, C(O)NRc2, ORc, NH2, галоген, C1-C6алкил или С2-С6алкенил, при этом указанный алкил или алкенил необязательно замещен ОН, С1-С4алкокси, NH2, галогеном, галогенС1-С4алкилом, С3-С6циклоалкилом или С2-С4алкенилом;
Rc независимо представляет собой Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный С2-С3алкенилом, С3-С6циклоалкилом C1-С3алкокси, ОН, галогеном, NH2, C1-С3алкиламино или C1-С3диалкиламино;
Т независимо представляет собой С2-С3алкенил, -С(О)-, -(CRa2)q-, -C(=CH2)-, -(CRa2)q-С(=СН2)-, -С(=СН2)-(CRa2)q-, -C(=NH)-, -(CRa2)q-C(=NH)- или -С(=NH)-(CRa2)q-;
Y представляет собой связь, -C(O)NRc-, -NRcC(О)- или -NRc-;
U представляет собой Н, COOR11, ОН, гетероарил или гетероциклическую группу;
n независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3;
m независимо имеет значение 0, 1 или 2;
q независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3;
s независимо имеет значение 0, 1 или 2;
t независимо имеет значение 0, 1 или 2;
v независимо имеет значение 1, 2, 3 или 4;
z независимо имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
В первом варианте воплощения,
R1 выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, -(CRa2)nCOOR11, -T-NHR5, -(CRa2)nNR5SO2R6, -(CRa2)nSO2NR5R6, -(CRa2)nC(O)NRcSO2N(Rc)2, -(CRa2)nC(O)R5, -(CRa2)nCONR5R6, -(CRa2)nCONR5OR6, -(CRa2)nNR5C(O)R6, -(CRa2)nOR5, -(CRa2)nS(O)Rc, -(CRa2)nS(O)2Rc и азот-содержащего 5-членного гетероциклического, гетероарильного или гетероцикленильного кольца, где алкил и 5-членное кольцо, необязательно, могут быть замещены ORc, SRC, NH2, нитро, CN, амидом, COOR11, C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, С2-С6алкенилом, C1-С6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R2 выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, -W-(CRaR9)tR7 и гетероциклической группы, где W представляет собой NRC или О, где арильная, гетероарильная или гетероциклическая группа необязательно замещена заместителем R12, выбранным из группы, состоящей из галогена, CN, галогенС1-С6алкила, C1-С6алкила, -(CRa2)zORc, -(CRa2)zNHR8, -(CRa2)zC(O)NRcRc, -(CRa2)zCOOR10, -(CRa2)zарил, -(CRa2)zгетероарила, -(CRa2)zгетероциклической группы, -(CRa2)zC3-С6циклоалкила, -(CRa2)zцикленила и -(CRa2)zгетероцикленила, где алкил, арил, гетероарил, гетероциклическая группа, циклоалкил, цикленил и гетероцикленил R12, необязательно, могут быть замещены ОН, NH2, нитро, CN, CON(Rc)2, -(CRa2)zCOOR10, C1-C6алкокси, C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, С2-С6алкенилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(CRa2)qNRcR8, -(CRa2)qOR8, -(CRa2)qSR8, -(CRa2)qC(O)R8, -(CRa2)qS(O)R8, -(CRa2)qS(O)2R8, -(CRa2)qCONRcR8, -(CRa2)qNRcC(O)R8, -T-C1-C6алкил, C2-С6алкенила, -Т-арила, -Т-гетероарила, -Т-гетероциклической группы, -Т-С3-С7циклоалкила, -Т-цикленила и -Т-гетероцикленила,
где алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероциклическая группа, циклоалкил, цикленил и гетероцикленил, необязательно, могут быть замещены галогеном, SH, ORc, галогенС1-С6алкилом, галогенС1-С6алкокси, -(CRa2)zCN, C1-C6алкилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, -(CRa2)zC(О)OR11, -(CRa2)zC(O)R8, -(CRa2)zOR8, -(CRa2)zNRcR8, -(CRa2)zS(O)2R8, -(CRa2)zC(O)NRcR8, -(CRa2)zарилом, -(CRa2)zгетероарилом, -(CRa2)zC3-С8циклоалкилом, -(CRa2)zгетероциклической группой, -(CRa2)zгетероцикленилом, -(CRa2)zцикленилом, -(CRa2)zSO2NRcR8 или -(CRa2)zO(CRa2)zY(CRa2)vU,
указанные алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклическая группа, гетероцикленил и цикленил могут быть дополнительно замещены SH, ОН, NH2, нитро, CN, CON(Rc)2, COOR10, C1-C6алкокси, C1-C6алкилом, C1-C6алкокси C1-C6алкилом, С2-С6алкенилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R4 выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, -(CRa2)mарила, -(CRa2)mгетероарила, -(CRa2)mгетероциклической группы, -(CRa2)mC3-С8циклоалкила, -(CRa2)mцикленила и -(CRa2)mгетероцикленила, где алкил, арил, гетероарил, гетероциклическая группа, циклоалкил, цикленил и гетероцикленил, необязательно, могут быть замещены ОН, SH, NH2, нитро, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6алкокси, C1-C6алкилом, С3-С6циклоалкилом, галогенС2-С6алкенилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкенокси, C1-C6галогеналкилом, C1-С6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила, -С0-С6алкил-С3-С8циклоалкила, -С0-С6алкилгетероарила, -С0-С6алкиларила и -С0-С6алкилгетероциклической группы, где алкил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены С2-С3алкенилом, С3-С6циклоалкилом, C1-С3алкокси, ОН, галогеном, NH2, C1-С3алкиламино, C1-С3диалкиламино или COOR11;
R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила, -С0-С6алкил-С3-С8циклоалкила, -С0-С6алкилгетероарила, -С0-С6алкиларила и -С0-С6алкилгетероциклической группы, где алкил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены С2-С3алкенилом, С3-С6циклоалкилом, C1-С3алкокси, ОН, галогеном, NH2, C1-С3алкиламино, C1-С3диалкиламино или COOR11;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, C1-С6алкила, С2-С6алкенила, С3-С8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклической группы, где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены галогеном, нитро, CN, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, C1-C6алкилом, -С0-С6алкил-С3-С8циклоалкилом, -С0-С6алкилгетероарилом, -С0-С6алкиларилом, -С0-С6алкилгетероциклической группой, -С0-С6алкилгетероцикленилом, -С0-С6алкилцикленилом, -(CRa2)zNHR5, -(CRa2)zNR5SO2R6, -(CRa2)zSO2NR5R6, -(CRa2)zC(О)R5, -(CRa2)zC(O)OR10, -(CRa2)zCONR5R6, -(CRa2)zCONR5OR6, -(CRa2)zNR5C(O)R6, -(CRa2)zOR5, -(CRa2)zS(O)Rc и -(CRa2)zS(O)2Rc;
R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(CRa2)s-гетероарила, -(CRa2)s-арила, -(CRa2)s-гетероциклической группы, -(CRa2)s-гетероцикленила, -(CRa2)s-цикленила, -(CRa2)sC3-С7циклоалкила и C1-C6алкила, где гетероарил, арил, гетероциклическая группа, гетероцикленил, цикленил, циклоалкил и алкил, необязательно, могут быть замещены ОН, NH2, нитро, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6алкокси, C1-C6алкилом, С2-С6алкенилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6aлкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R9 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-С6алкила, C1-C6галогеналкила, С3-С8циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклической группы, где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены -С0-С6алкилОRc, С0-С6алкилN(Rc)2, COOR10, нитро, CN, C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, С2-С6алкенилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, гетероциклической группой или C(O)NHRc;
R10 независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, -(CRC2)ZC3-С8циклоалкила, -(CRc2)z-гетероарила, -(CRc2)z-арила и -(CRc2)z-гетероциклической группы, где гетероарил, арил, гетероциклическая группа, циклоалкил и алкил, необязательно, могут быть замещены C1-C6алкилом, ОН, галогеном или галоген C1-С6алкилом;
R11 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила, -(CRc2)zC3-С8циклоалкила, -(CRc2)zгетероарила, -(CRc2)zарила и -(CRc2)zгетероциклической группы, где гетероарил, арил, гетероциклическая группа, циклоалкил и алкил, необязательно, могут быть замещены C1-C6алкилом, ОН, галогеном или галогенС1-С6алкилом;
R17 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-C6алкила, -(CRc2)zC3-С8циклоалкила, -(CRc2)zгетероарила, -(CRc2)zapилa и -(CRc2)zгетероциклической группы, где гетероарил, арил, гетероциклическая группа, циклоалкил и алкил, необязательно, могут быть замещены C1-C6алкилом, ОН, галогеном или галогенС1-С6алкилом;
Ra независимо представляет собой Н, ORc, NH2, галоген, C1-C6алкил или С2-3алкенил, при этом указанный алкил или алкенил необязательно замещен ОН, С1-С4алкокси, NH2, галогеном, галогенС1-С4алкилом, С3-С6циклоалкилом или С2-С4алкенилом;
Rc независимо представляет собой Н или C1-С3алкил, необязательно замещенный С2-С3алкенилом, С3-С6циклоалкилом, C1-С3алкокси, ОН, галогеном, NH2, C1-C6алкиламино или C1-С3диалкиламино;
Т независимо представляет собой С2-С3алкенил, -(CRa2)q-, -С(=СН2)-, -(CRa2)q-C(=CH2)-, -С(=СН2)-(CRa2)q-, -C(=NH)-, -(CRa2)q-C(=NH)- или -С(=NH)-(CRa2)q-;
Y представляет собой связь, -С(O)NRc-, -NRcC(О)- или -NRC-;
U представляет собой Н, COOR11, ОН, гетероарил или гетероциклическую группу;
n независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3;
m независимо имеет значение 0, 1 или 2;
q независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3;
s независимо имеет значение 0, 1 или 2;
t независимо имеет значение 0, 1 или 2;
v независимо имеет значение 1, 2, 3 или 4;
z независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3;
В одном варианте воплощения, R10 независимо представляет собой C1-C6алкил, необязательно замещенный ОН, галогеном или галогенС1-С6алкилом.
Во втором варианте воплощения,
R1 выбран из группы, состоящей из COOR11, -NHRC, -NRcSO2Rc, -SO2NRcRc, -C(O)Rc, -CONRcRc, -CONRcORc, -ORc и азот-содержащего 5-членного гетероцикленильного или гетероарильного кольца, где 5-членное кольцо, необязательно, может быть замещено ORc, SRC, NH2, нитро, CN, амидом, COOR11, C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкил, С2-С6алкенилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-С6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R2 выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, W-(CRaR9)R7 и гетероциклической группы, где W представляет собой NRC или О, где арил, гетероарил и гетероциклическая группа необязательно замещены заместителем R12, выбранным из группы, состоящей из галогена, CN, галогенС1-С6алкила, C1-C6алкила, -(CRa2)ORc и -(CRa2)С(О)NRcRc, где алкил R12, необязательно, может быть замещен ОН, CN, галогеном, галогенС1-С6алкилом или CON(Rc)2;
R3 выбран из группы, состоящей из -NRCR8, -OR8, -SR8, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -CONRcR8, -NRcC(O)R8, -T-C1-C6алкила, C2-С6алкенила, -Т-арила, -Т-гетероарила, -Т-гетероциклической группы, -Т-С3-С7циклоалкила, -Т-цикленила и -Т-гетероцикленила, где алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероциклическая группа, циклоалкил, цикленил и гетероцикленил, необязательно, могут быть замещены галогеном, ORc, галогенС1-С6алкилом, галогенС1-С6алкокси, -(CRa2)zCN, C1-C6алкилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, -(CRa2)zC(O)OR11, -(CRa2)zC(O)R8, -(CRa2)zOR8, -(CRa2)zNRcR8, -(CRa2)zS(O)2R8, -(CRa2)zC(O)NRcR8, -(CRa2)zарилом, -(CRa2)zгетероарилом, -(CRa2)zC3-С8циклоалкилом, -(CRa2)zгетероциклической группой, -(CRa2)zSO2NRcR8 или -(CRa2)zO(CRa2)zY(CRa2)vU,
указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклическая группа могут быть дополнительно замещены ОН, галогеном или С2-С6алкенилом;
R4 выбран из группы, состоящей из -(CRa2)арила, -(CRa2)гетероарила, -(CRa2)гетероциклической группы, -(CRa2)С3-С8циклоалкила, -(CRa2)цикленила и -(CRa2)гетероцикленила, где арил, гетероарил, гетероциклическая группа, циклоалкил, цикленил и гетероцикленил, необязательно, могут быть замещены ОН, SH, NH2, нитро, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6алкокси, C1-C6алкилом, С3-С6циклоалкилом, галогенС2-С6алкенилом, С2-С6алкенилом, C2-С6алкенокси, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(С1-С6)алкиламино;
R7 выбран из группы, состоящей из C1-C6алкила, С3-С8циклоалкила, гетероарила, арила и гетероциклической группы, где алкил, циклоалкил, гетероарил, арил или гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены галогеном, нитро, CN, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6алкилом или -(CRa2)zORc;
R8 независимо выбран из группы, состоящей из -(CRa2)-гетероарила, -(CRa2)-арила, -(CRa2)-гетероциклической группы, -(CRa2)гетероцикленила, -(CRa2)цикленила, -(CRa2)циклоалкила и C1-C6алкила, где гетероарил, арил, гетероциклическая группа, гетероцикленил, цикленил, циклоалкил и алкил, необязательно, могут быть замещены ОН, C1-C6алкокси, C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом или галогеновой группой;
R9 представляет собой Н, C1-С3алкил, C1-С3галогеналкил, С3-С4циклоалкил, где алкил или циклоалкил, необязательно, может быть замещен ORc, N(RC)2, гетероциклической группой, С(О)NHCH2CH2OH, С(О)NH2 или С(О)NHC1-С3алкилом;
R11 независимо выбран из группы, состоящей из Н и C1-C6алкила, где алкил, необязательно, может быть замещен ОН или галогеном;
R17 независимо выбран из группы, состоящей из Н или галогена;
Ra независимо представляет собой Н, ORc, NH2, галоген, C1-C6алкил или С2-С6алкенил, при этом указанный алкил или алкенил необязательно замещен ОН, С1-С4алкокси, NH2, F, CF3, С3-С6циклоалкилом или С2-С4алкенилом;
Rc независимо представляет собой Н или C1-С3алкил, необязательно замещенный С2-С3алкенилом, С3-С6циклоалкилом, C1-С3алкокси, ОН, галогеном, NH2, C1-С3алкиламино или C1-С3диалкиламино;
Т независимо представляет собой -(CRa2)q- или -С(=СН2)-;
Y представляет собой связь, -C(O)NRc-, -NRcC(O)- или -NRC-;
U представляет собой Н, COOR11, ОН, гетероарил или гетероциклическую группу;
q независимо имеет значение 0 или 1;
v независимо имеет значение 1 или 2; и
z независимо имеет значение 0, 1 или 2.
В третьем варианте воплощения,
R1 выбран из группы, состоящей из COOR11, -NHRC, -NRcSO2Rc, -SO2NRcRc, -C(O)Rc, -CONRcRc, -CONRcORc, -ORc и азот-содержащего 5-членного гетероцикленильного кольца, где 5-членное кольцо, необязательно, может быть замещено ORc, SRc, NH2, нитро, CN, амидом, COOR11, C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, С2-С6алкенилом, C1-C6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R2 выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила и -NRc-(CRaR9)R7, где арил или гетероарил необязательно замещен заместителем R12, выбранным из группы, состоящей из галогена, CN, галогенС1-С6алкила, C1-C6алкила, -(CRa2)ORc, где алкил R12, необязательно, может быть замещен ОН, CN, галогеном, галогенС1-С6алкилом или CON(Rc)2;
R3 выбран из группы, состоящей из -Т-арила, -Т-гетероарила и -Т-гетероциклической группы, где гетероарил и гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены галогеном, ORc, галогенС1-С6алкилом, галогенС1-С6алкокси, -(CRa2)zCN, C1-C6алкилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, -(CRa2)zC(О)OR11, -(CRa2)zC(О)R8, -(CRa2)zOR8, -(CRa2)zNRcR8, -(CRa2)zS(O)2R8, -(CRa2)zC(O)NRcR8, -(CRa2)zарилом, -(CRa2)zгетероарилом, -(CRa2)zC3-С8циклоалкилом, -(CRa2)zгетероциклической группой, -(CRa2)zSO2NRcR8 или -(CRa2)zO(CRa2)zY(CRa2)vU;
указанные алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклическая группа могут быть дополнительно замещены ОН, галогеном или С2-С6алкенилом;
R4 выбран из группы, состоящей из -(CRa2)арила, -(CRa2)С3-С6циклоалкила и -(CRa2)С3-С6цикленила, где арил, циклоалкил и цикленил, необязательно, могут быть замещены ОН, SH, NH2, нитро, CN, CON(Rc)2, COOR11, C1-C6алкокси, C1-C6алкилом, С3-С6циклоалкилом, галогенС2-С6алкенилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкенокси, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6гидроксиалкилом, C1-С6алкил-С(=O)O-, C1-C6алкил-С(=O)-, С2-С6алкинилом, галогеновой группой, гидроксиалкокси, -SO2NRcRc, -NRcSO2Rc, C1-C6алкилсульфонилом, C1-C6алкиламино или ди(C1-C6)алкиламино;
R7 представляет собой С3-С6циклоалкил, необязательно замещенный галогеном, нитро, CN, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, C1-C6алкилом или -(CRa2)zORc;
R9 представляет собой C1-С3алкил;
R17 представляет собой Н;
и все другие заместители определены в первом варианте воплощения для формулы I.
В четвертом варианте воплощения,
R1 представляет собой СООН или азот-содержащее 5-членное гетероарильное, гетероциклильное или гетероцикленильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из тетразолила, оксадиазолила, оксадиазолона, дигидрооксадиазолила, триазолила, дигидротриазолила, дигидротриазолона, пирролидинила и имидазолила, где азот-содержащее 5-членное кольцо, необязательно, может быть замещено галогеном, C1-С6алкилом, галогенС1-С6алкилом, NH2, ORc, SRc, СООН или -NRcSO2Rc.
и все другие заместители имеют значения, определенные в первом варианте воплощения.
В пятом варианте воплощения из представленных выше вариантов воплощения, R1 представляет собой СООН или азотсодержащее 5-членное гетероарильное, гетероциклильное или гетероцикленильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из тетразолила, оксадиазолила, оксадиазолона, дигидрооксадиазолила, триазолила, дигидротриазолила, дигидротриазолона, пирролидинила и имидазолила, где азот-содержащее 5-членное кольцо, необязательно, может быть замещено галогеном, C1-C6алкилом, галогенС1-С6алкилом, NH2, ORc, SRc, СООН или -NRcSO2Rc.
В шестом варианте воплощения из представленных выше вариантов воплощения,
R1 представляет собой СООН,
или 
где Rd представляет собой СН3 или Н.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой
или 
где Rd представляет собой СН3 или Н.
В другом варианте воплощения, R1 представляет собой СООН,
или 
В другом варианте воплощения, R1 представляет собой СООН,
или 
В следующем варианте воплощения, R1 представляет собой
Еще в одном варианте воплощения, R1 представляет собой
В другом аспекте настоящего изобретения для представленных выше вариантов воплощения, R7 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В другом варианте воплощения, R7 представляет собой циклобутил.
В другом аспекте настоящего изобретения для представленных выше вариантов воплощения, R2 представляет собой
или 
Re представляет собой Н, -(CRa2)zC(О)OR10, галоген, галогенС1-С3алкил или C1-С3алкил;
K и L независимо представляют собой CR14 или N;
R14 независимо представляет собой Н, галоген, CN, галогенС1-С6алкил, С С6алкил, -(CRa2)zC(O)NRcRc, -(CRa2)zORc, -(CRa2)zарил, -(CRa2)zгетероарил, -(CRa2)zгетероциклическую группу, -(CRa2)zC3-С8циклоалкил, -(CRa2)zцикленил, -(CRa2)zгетероцикленил, где алкил, арил, гетероарил, гетероциклическая группа, циклоалкил, цикленил или гетероцикленил, необязательно, могут быть замещены ОН, CN, галогеном, галогенС1-С3алкилом или CON(Rc)2; и
h имеет значение 0 или 1.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой
или 
и Rj представляет собой Н или метил, Rh представляет собой галоген, NRCRC, гидроксиС1-С4алкил, гидроксиС1-С4алкокси, -OC1-С3алкилОС1-С3алкил, С1-С4алкил или С1-С4алкокси;
а имеет значение 0, 1 или 2.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой
или 
и Rj представляет собой Н или метил.
В другом варианте воплощения, R2 представляет собой
В следующем варианте воплощения, R2 представляет собой
Еще в одном варианте воплощения, R2 представляет собой
и Re представляет собой галоген.
В другом аспекте настоящего изобретения для представленных выше вариантов воплощения, R3 представляет собой -Т-гетероциклическую группу, необязательно замещенную галогеном, ORc, галогенС1-С6алкилом, галогенС1-С6алкокси, CN, C1-C6алкилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, -(CRa2)zC(О)OR11, -(CRa2)zC(O)R8, -(CRa2)zOR8, -(CRa2)zNRcR8, -(CRa2)zS(O)2R8, -(CRa2)zC(O)NRcR8, -(CRa2)zарилом, -(CRa2)zгетероарилом, -(CRa2)zC3-С8циклоалкилом, -(CRa2)zгетероциклической группой, -(CRa2)zSO2NRcR8 или -(CRa2)zO(CRa2)zY(CRa2)vU;
указанные алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклическая группа могут быть дополнительно замещены ОН, галогеном или С2-С6алкенилом.
В одном варианте воплощения, гетероарил или гетероциклическая группа R3 представляет собой пиридил, морфолинил, тиоморфолинил, фенил, пиперидинил, бензотиофенил, тиазолил, пиримидинил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, бензофуранил, хиноксалинил, пиразолил, нафталенил, дигидроинденил, хинолинил, изоиндолил, изохинолинил, изоксазолил, фуранил, оксадиазолил, октагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азетидинил, оксазепанил или оксазолидинил.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения для представленных выше вариантов воплощения, R3 представляет собой
Х представляет собой NR19, CR162, S или О;
R15 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, 5- или 6-членной гетероциклической группы или гетероарила, галогенС1-С6алкила, галогенС2-С6алкенила, галогена, галогенС1-С6алкокси, C1-C6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкила, C1-C6алкила, С2-С6алкенила, С3-С6циклоалкила, амино, CN, ОН и SH; два смежных R15 образуют конденсированное С3-С7циклоалкильное или гетероциклическое кольцо; два не-смежных R15 образуют C1-C6алкилен; или два R15, связанные с одним и тем же атомом углерода, образуют С3-С7циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, где фенил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены заместителем R13, выбранным из группы, состоящей из галогенС1-С6алкила, галогенС2-С6алкенила, галогена, галогенС1-С6алкокси, C1-C6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкила, C1-C6алкила, С2-С6алкенила, амино, CN, ОН или SH;
R16 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогенС1-С6алкила, галогенС2-С6алкенила, галогена, галогенС1-С6алкокси, C1-C6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкила, C1-C6алкила, С2-С6алкенила, амино, CN, ОН и SH;
R19 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогенC1-C6алкила, галогенС2-С6алкенила, C1-C6алкокси C1-C6алкила, C1-C6алкила, С2-С6алкенила;
f имеет значение 0, 1 или 2;
g имеет значение 0, 1 или 2;
j независимо имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
В одном варианте воплощения, R15 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, 5- или 6-членной гетероциклической группы или гетероарила, галогенС1-С6алкила, галогенС2-С6алкенила, галогена, галогенС1-С6алкокси, C1-C6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкила, C1-C6алкила, С2-С6алкенила, С3-С6циклоалкила, амино, CN, ОН и SH; два смежных R15 образуют конденсированное С3-С7циклоалкильное или гетероциклическое кольцо; или два R15, связанные с одним и тем же атомом углерода, образуют С3-С7циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, где фенил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены заместителем R13, выбранным из группы, состоящей из галогенС1-С6алкила, галогенС2-С6алкенила, галогена, галогенС1-С6алкокси, C1-C6алкокси, C1-C6алкоксиС1-С6алкила, C1-С6алкила, С2-С6алкенила, амино, CN, ОН или SH; R16 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогенС1-С6алкила, галогенС2-С6алкенила, галогена, галогенС1-С6алкокси, C1-C6алкокси, C1-C6алкокси C1-C6алкила, C1-C6алкила, С2-С6алкенила, амино, CN, ОН и SH.
В другом варианте воплощения, R15 независимо представляет собой галоген, C1-С3алкил, C1-С3галогеналкил, C1-С3алкокси, C1-С3алкокси C1-С3алкил или NH2.
В одном варианте воплощения, j независимо имеет значение 0, 1 или 2.
В одном варианте воплощения, f имеет значение 0 или 1.
В одном варианте воплощения, R3 представляет собой
Еще в одном аспекте настоящего изобретения для представленных выше вариантов воплощения, R3 представляет собой
Х представляет собой CR162, S или О;
R13, R15 и R16 независимо представляют собой Н, галогенС1-С6алкил, галогенС2-С6алкенил, галоген, галогенС1-С6алкокси, C1-C6алкокси, C1-C6алкокси C1-C6алкил, C1-C6алкил, С3-С6циклоалкил С2-С6алкенил, амино, CN, ОН или SH;
А представляет собой фенил или 5-6 членный гетероарил;
r независимо имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
j независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3.
В одном варианте воплощения, R13, R15 и R16 независимо представляют собой Н, галоген, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-С6алкокси или NH2.
В одном варианте воплощения, r независимо имеет значение 0 или 1; j независимо имеет значение 0 или 1.
В другом варианте воплощения, Х представляет собой O.
В следующем варианте воплощения, А представляет собой фенил, пиридил или оксадиазолил.
В другом варианте воплощения, R3 представляет собой
или 
В следующем варианте воплощения, R3 представляет собой
или 
.
В другом аспекте настоящего изобретения для представленных выше вариантов воплощения, R3 представляет собой
кольцо В представляет собой конденсированный С3-С7циклоалкил;
Х представляет собой CR162, S или О;
R13, R15 и R16 независимо представляют собой Н, галогенС1-С6алкил, галогенС2-С6алкенил, галоген, галогенС1-С6алкокси, C1-С6алкокси, C1-C6алкокси C1-С6алкил, C1-C6алкил, С3-С6циклоалкил, С2-С6алкенил, амино, CN, ОН или SH;
r независимо имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; и
j независимо имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4.
В одном варианте воплощения, R13, R15 и R16 независимо представляют собой Н, галоген, C1-С6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-С6алкокси или NH2.
В одном варианте воплощения, r независимо имеет значение 0 или 1; j независимо имеет значение 0 или 1.
В другом варианте воплощения, Х представляет собой О.
В следующем аспекте настоящего изобретения для представленных выше вариантов воплощения, R3 представляет собой
R15 независимо представляет собой галогенС1-С6алкил, галогенС2-С6алкенил, галоген, галогенС1-С6алкокси, C1-C6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкил, C1-C6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, амино, CN, ОН или SH; f имеет значение 0, 1 или 2; j независимо имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
В одном варианте воплощения, R15 независимо представляет собой галоген, C1-С3алкил, C1-С3галогеналкил, C1-С3алкокси, C1-С3алкоксиС1-С3алкил или NH2.
В одном варианте воплощения, j независимо имеет значение 0, 1 или 2.
В одном варианте воплощения, f имеет значение 0 или 1.
В следующем аспекте настоящего изобретения для представленных выше вариантов воплощения, R3 представляет собой
Х представляет собой СН2 или О;
R18 и R20 независимо представляют собой Н, галогенС1-С6алкил, галогенС2-С6алкенил, галоген, галогенС1-С6алкокси, C1-C6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкил, C1-C6алкил, С3-С6циклоалкил, С2-С6алкенил, амино, CN, ОН или SH; и
f имеет значение 0, 1 или 2.
В следующем аспекте настоящего изобретения для представленных выше вариантов воплощения, R3 представляет собой
R15 независимо представляет собой галогенС1-С6алкил, галогенС2-С6алкенил, галоген, галогенС1-С6алкокси, C1-C6алкокси, C1-C6алкокси C1-C6алкил, C1-C6алкил, С3-С6циклоалкил, С2-С6алкенил, амино, CN, ОН или SH;
j независимо имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4.
В одном варианте воплощения, R15 независимо представляет собой галоген, C1-С3алкил, C1-С3галогеналкил, C1-С3алкокси, C1-С3алкоксиС1-С3алкил или NH2.
В одном варианте воплощения, j независимо имеет значение 0 или 1.
В другом аспекте настоящего изобретения,
R1 представляет собой СООН, С(О)ORc, C(O)NRcRc, С(О)NRcSO2Rc, С(O)NRcSO2NRcRc, NRcSO2Rc,
или 
где Rd представляет собой метил или Н.
R2 представляет собой
или 
Rj представляет собой Н или метил.
Rh независимо представляет собой галоген, NRCRC, гидроксиС1-С4алкил, гидроксиС1-С4алкокси, -ОС1-С3алкилОС1-С3алкил, С1-С4алкил или С1-С4алкокси;
а имеет значение 0, 1 или 2;
R3 представляет собой
Х представляет собой О, S, NR16 CR162 или SO2;
R15 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, гетероциклической группы галогенC1-С3алкила, галогена, галогенС1-С3алкоксиС0-С3алкила, C1-С3алкокси, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, C1-С3алкоксиС3-С5циклоалкила, C1-C6алкила, С3-С6циклоалкила, C(O)Rf, C(O)NRc2 и гидроксиС1-С3алкила;
два не-смежных R15 образуют С2-С3 алкиленовый мостик;
два смежных R15 образуют конденсированное С3-С6циклоалкильное или 4, 5 или 6-членное гетероциклическое кольцо;
или два R15, связанные с одним и тем же атомом углерода, образуют =O, С3-С6циклоалкильное или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо,
где фенил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены галогеном или C1-С3алкилом;
R16 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогенС1-С3алкила, галогена, галогенС1-С3алкоксиС0-С3алкила, C1-С3алкокси, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, C1-C6алкил, С3-С6циклоалкила, С(O)Rf, C(O)NRc2, S(O)2Rc С(О)ORc и гидроксиС1-С3алкила;
Rc независимо представляет собой Н или C1-С3алкил, необязательно замещенный галогеном или C1-С3алкокси;
R10 независимо представляет собой C1-С3алкил, необязательно замещенный галогеном;
Rf независимо представляет собой Н, C1-С3алкил или С3-С4циклоалкил, где алкил или циклоалкил необязательно замещен галогеном, C1-С3алкокси или 4-6-членную гетероциклическую группу;
f имеет значение 0, 1 или 2;
g имеет значение 0 или 1;
j независимо имеет значение 0, 1 или 2;
или R3 представляет собой NR8RC, T-C1-C6алкил, -Т-арил, -Т-гетероарил, Т-гетероциклическую группу, Т-С3-С7циклоалкил, где алкил, арил, гетероарил, гетероциклическая группа и циклоалкил, необязательно, могут быть замещены галогеном, ORc, SRc, SO2Rc, галогенС1-С3алкилом, галогенС1-С3алкокси или C1-С3алкилом;
R8 представляет собой Н, C1-C6алкил, арилС1-С6алкил или гетероциклическую группу, где алкил, арил или гетероциклическая группа необязательно замещены C1-С3алкокси или галогенС1-С3алкилом;
Т независимо представляет собой -(CRa2)-, -C(=CH2)- или -С(O)-;
Ra независимо представляет собой Н, ORc, галоген или C1-С3алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен ОН, C1-С3алкокси, галогеном или галогенС1-С3алкилом;
R4 представляет собой
или 
Rb и Rs независимо представляют собой Н, галоген, галогенС1-С3алкил или C1-С3алкил;
R9 представляет собой Н, C(O)NHRc или метил;
i и l независимо имеют значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
е имеет значение 0, 1 или 2.
В следующем аспекте настоящего изобретения
R1 представляет собой СООН, С(О)NRcSO2Rc, С(О)NRcSO2NRcRc, 
или 
где Rd представляет собой метил или Н.
R2 представляет собой 
или 
Rh независимо представляет собой галоген, гидроксиС1-С4алкил, гидроксиС1-С4алкокси, С3алкилОС1-С3алкил, С1-С4алкил или С1-С4алкокси;
а имеет значение 0, 1 или 2;
R3 представляет собой
Х представляет собой NR16, CR162 или SO2;
R15 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, гетероциклической группы, галогенС1-С3алкила, галогена, галогенС1-С3алкоксиС0-С3алкила, C1-С3алкокси, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, C1-C6алкила, С3-С6циклоалкила, C(O)Rf, C(O)NRc2 и гидроксиС1-С3алкила;
два не-смежных R15 образуют С2-С3 алкиленовый мостик;
два смежных R15 образуют конденсированное С3-С6циклоалкильное или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
или два R15, связанные с одним и тем же атомом углерода, образуют =O, С3-С6циклоалкильное или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо,
где фенил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены галогеном или C1-С3алкилом;
R16 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогенС1-С3алкила, галогена, галогенС1-С3алкоксиС0-С3алкила, C1-С3алкокси, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, C1-C6алкила, С3-С6циклоалкила, C(O)Rf, C(O)NRc2 и гидроксиС1-С3алкила;
Rc независимо представляет собой Н или C1-С3алкил, необязательно замещенный галогеном;
Rf независимо представляет собой Н, C1-С3алкил или С3-С4циклоалкил;
f имеет значение 0, 1 или 2;
g имеет значение 0 или 1;
j независимо имеет значение 0, 1 или 2;
или R3 представляет собой NR8RC, T-C1-C6алкил, -Т-арил, -Т-гетероарил, Т-гетероциклическую группу, Т-С3-С7циклоалкил, где алкил, арил, гетероарил, гетероциклическая группа и циклоалкил, необязательно, могут быть замещены галогеном, ORc, SO2Rc, галогенС1-С3алкилом, галогенС1-С3алкокси или C1-С3алкилом;
R8 представляет собой Н, C1-C6алкил, арилС1-С6алкил или гетероциклическую группу, где алкил, арил или гетероциклическая группа необязательно замещен C1-С3алкокси или галогенС1-С3алкилом;
Т независимо представляет собой -(CRa2)-, -C(=CH2)- или -С(O)-;
Ra независимо представляет собой Н, ORc, галоген или C1-С3алкил, при этом указанный алкил необязательно замещен ОН, C1-С3алкокси, галогеном или галогенС1-С3алкилом;
Rb и Rs независимо представляют собой Н, галоген, галогенC1-С3алкил или C1-С3алкил;
R9 представляет собой Н, C(O)NHRc или метил;
i и l независимо имеют значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
е имеет значение 0, 1 или 2.
В одном варианте воплощения, R3 представляет собой
Х представляет собой NR16, CR162 или SO2;
R15 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, гетероарильной группы, выбранной из оксадиазола, оксазола, триазола, тиазола и изооксазола, галогенС1-С3алкила, галогена, галогенС1-С3алкоксиС0-С3алкила, C1-С3алкокси, C1-С3алкоксиС1-С3алкила, C1-C6алкила, С3-С6циклоалкила, C(O)Rf, C(O)NRc2 и гидроксиС1-С3алкила;
два не-смежных R15 образуют С2-С3алкиленовый мостик;
два смежных R15 образуют конденсированное С3-С6циклоалкильное, фуро или пирано кольцо;
или два R15, связанные с одним и тем же атомом углерода, образуют =O, С3-С6циклоалкильное или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где фенил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклическая группа, необязательно, могут быть замещены галогеном или C1-С3алкилом;
В другом варианте воплощения, R2 представляет собой
R3 представляет собой фенил или пиридил, где фенил или пиридил, необязательно, могут быть замещены галогеном, ORc, галогенС1-С3алкилом, галогенС1-С3алкокси или C1-С3алкилом;
В другом варианте воплощения, R3 представляет собой
или 
R13 независимо представляет собой Н или галоген;
R15 независимо представляет собой Н или C1-C6алкил;
R18 представляет собой Н или C1-C6алкил; и
r независимо имеет значение 0, 1 или 2;
Еще в одном варианте воплощения, R3 представляет собой
R15 независимо представляет собой 5-членный гетероарил, галогенС1-С6алкил, галоген, галогенС1-С6алкокси, C1-C6алкокси, C1-C6алкоксиС1-С6алкил, C1-C6алкил, С3-С6циклоалкил, C(O)N(Rc)2 или ОН;
j независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3.
В следующем варианте воплощения R3 представляет собой
или 
Кольцо В представляет собой конденсированный С3-С6циклоалкил или конденсированную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, где О представляет собой гетероатом;
Х представляет собой СН2, NH или О.
Еще в одном варианте воплощения, R3 представляет собой 
Еще в одном варианте воплощения, R3 представляет собой 
Еще в одном варианте воплощения, R3 представляет собой 
В следующем варианте воплощения, R3 представляет собой
Кольцо В представляет собой конденсированный С3-С6циклоалкил или конденсированную 5- или 6 -членную гетероциклическую группу, где О представляет собой гетероатом в гетероциклической группе;
Х представляет собой СН2 или NH;
R13 независимо представляет собой Н, галогенС1-С3алкил, галоген или C1-С3алкил;
R15 независимо представляет собой Н, галоген C1-С3алкил, галоген, ОН, С(O)Rf, C1-С3алкокси, C1-С3алкил, или два R15 от одного и того же углерода образуют =о;
Rf независимо представляет собой Н, C1-С3алкил или С3-С4циклоалкил;
r независимо имеет значение 0 или 1; и
j независимо имеет значение 0 или 1.
Еще в одном варианте воплощения, R3 представляет собой
F представляет собой О или СН2;
h имеет значение 0, 1 или 2;
с имеет значение 0, 1 или 2; и
d имеет значение 0, 1 или 2.
В другом аспекте представленных выше вариантов воплощения,
R1 представляет собой СООН
или 
R2 представляет собой 
и Re представляет собой галоген.
В следующем аспекте настоящего изобретения для представленных выше вариантов воплощения, R4 представляет собой -CH2-Y или -СН2(СН3)-Y, где Y представляет собой фенил или циклогексил, необязательно замещенный галогенС1-С3алкилом, галогенС2-С3алкенилом, галогеном, С3-С4циклоалкилом, галогенС1-С3алкокси, C1-С3алкокси, С2-С3алкенокси, C1-С3алкилом, С2-С3алкенилом, амино, CN, ОН или SH.
В одном варианте воплощения, R4 представляет собой -CH2-Y или -СН2(СН3)-Y, где Y представляет собой фенил или циклогексил, необязательно замещенный CF3, CHF2, галогеном, циклопропилом, OCF3, ОСН3, метилом, амино, CN, ОН или SH.
В одном варианте воплощения,
R4 представляет собой
или 
Rb представляет собой Н, галогенС1-С3алкил или C1-С3алкил;
Rg представляет собой Н или метил;
Rs представляет собой Н или галоген;
е имеет значение 0 или 1.
В одном варианте воплощения
R4 представляет собой 
Rb независимо представляет собой Н, галоген, галогенС1-С3алкил или C1-С3алкил;
R9 представляет собой Н, C(O)NHRc или метил;
Rc независимо представляет собой Н или C1-С3алкил, необязательно замещенный галогеном;
l имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
е имеет значение 0, 1 или 2.
В другом варианте воплощения R4 представляет собой 
бензил, 
или 
и Rb представляет собой Н, галогенС1-С3С3алкил, галогенС2-С3алкенил, галоген, галогенС1-С3алкокси, C1-С3алкокси, C1-С3алкил, С2-С3алкенил, амино, CN, ОН, или SH.
В другом варианте воплощения R4 представляет собой 
R9 и Rb представляют собой независимо Н или метил.
В следующем варианте воплощения R4 представляет собой 
или 
В одном варианте воплощения R4 представляет собой 
В другом варианте воплощения R4 представляет собой 
Еще в одном варианте воплощения R4 представляет собой
или 
В другом варианте воплощения R4 представляет собой
, 
или 
Конкретные примеры соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, следующие соединения:
(R)-4-((1-циклобутилэтил)амино)-2-(4-изопропилпиридин-2-ил)-7-метил-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота;
4-{[(1R)-1-циклобутилэтил]амино}-2-[4-(1-метилэтил)пиридин-2-ил]-3-[4-(трифторметил)бензил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота;
4-{[(1R)-1-циклобутилэтил]амино}-2-(3-метилфенил)-3-[4-(трифторметил)бензил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота;
4-{[(1R)-1-циклобутилэтил]амино}-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[4-(1-метилэтил)пиридин-2-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он;
3-{3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-4-(3-метилфенил)-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(3-хлорфенил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
5-{4-(3-хлорфенил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-2-((S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(октагидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(1-метокси-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((4aS,7aS)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(октагидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
5-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(октагидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он;
5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(1-метокси-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он;
5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((4aS,7aS)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он;
5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(3R,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
5-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(октагидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он;
5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(3R,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он;
5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он;
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(3S,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{7-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(октагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[6-(трифторметил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(3-этилморфолин-4-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(2-окса-5-азабицикло[4,1,0]гепт-5-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2,5-диметилморфолин-4-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(3-метил-1,4-оксазепан-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[2-(1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[3-(2-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[2-(1-метоксиэтил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[3-(2-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2,3-диметилпирролидин-1-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-циклопропилпирролидин-1-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{2-(2-трет-бутилпирролидин-1-ил)-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{2-(5-азаспиро[3,4]окт-5-ил)-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[2-(1,1-диметилпропил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[2-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(2R)-2-метилпиперидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он; и
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,4R)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
или стереоизомер такого соединения;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения;
или фармацевтически приемлемая соль стереоизомера такого соединения.
Другие конкретные примеры соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, следующие соединения:
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[2-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4aH)-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота;
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(транс-2-метил-5-фенилморфолин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,4R)-4-метокси-2-метилпирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(гексагидро-4Н-фуро[3,4-b][1,4]оксазин-4-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
1-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-N,N-диметил-D-пролинамид;
1-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-N-этил-N-метил-D-пролинамид;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[2-(3-этил-5-метилизоксазол-4-ил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-{2-[(1-метилэтокси)метил]пирролидин-1-ил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-{2-[(трифторметокси)метил]пирролидин-1-ил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(дифторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(транс-2,3-диметилморфолин-4-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(7-окса-1-азаспиро[4,4]нон-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(8-окса-1-азаспиро[4,5]дец-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(гексагидро-2Н-пирано[4,3-b]пиридин-1(5Н)-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[2-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(2S)-2-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
1-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-N-этил-D-пролинамид;
(5R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1,5-диметилпиперазин-2-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R)-5-метокси-2-метилпиперидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(3-метил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-метокси-7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-метокси-2-(1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-(1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-2-(фторметил)-4-метоксипирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,4R)-2-(фторметил)-4-метоксипирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-(1-(транс-4-метилциклогексил)этил)-2-((R)-3-метилморфолино)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
(5R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R)-1-(4-метилциклогексил)этил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1,5-диметилпиперазин-2-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-2-(фторметил)-4-метоксипирролидин-1-ил]-3-[(1R)-1-(4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2S,4R)-4-гидрокси-2-изопропилпирролидин-1-ил)-3-((R)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2R,4R)-4-метокси-2-метилпирролидин-1-ил)-3-((R)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2R,4R)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-1-ил)-3-((R)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{2-[(2R)-4-ацетил-2-метилпиперазин-1-ил]-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R)-4-(циклопропилкарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{2-[(2R,6R)-4-ацетил-2,6-диметилпиперазин-1-ил]-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,6R)-4-(циклопропилкарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[циклопентил(этокси)метил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[циклопентил(этокси)метил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он;
3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этоксиэтил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этоксипропил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-2-(1-(2,2,2-трифторэтокси)пропил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-2-(1-пропоксипропил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[этокси(фенил)метил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2,4-дифторфенил)(гидрокси)метил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2-фторфенил)(гидрокси)метил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-гидрокси-2-метокси-1-фенилэтил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(этокси(пиридин-2-ил)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(этокси(пиридин-3-ил)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2-фторфенил)карбонил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-фтор-1-(2-фторфенил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(2,4-дифторфенил)-1-фторэтил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(1-фенилэтенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-метокси-1-фенилэтил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(2-фторфенил)этенил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он; и
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(1-метилиденбутил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
или стереоизомер такого соединения;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения;
или фармацевтически приемлемая соль стереоизомера такого соединения.
Дополнительные конкретные примеры соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, следующие соединения:
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((транс-4-метокситетрагидрофуран-3-ил)(метил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
1-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-N-этил-N-метил-L-пролинамид;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2-фторфенил)амино]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[2-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(6-окса-1-азаспиро[3,3]гепт-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2-метокси-2-метилпропил)(метил)амино]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[этил(2-метоксиэтил)амино]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
1-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-N,N-диметил-L-пролинамид;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2-метоксиэтил)(пропил)амино]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(1-пиридин-2-илэтил)амино]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
1-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-N-этил-L-пролинамид;
3-{2-[(2S,5S)-2,5-бис(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[цис-4-метокси-2-метилпиперидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[транс-4-метокси-2-метилпиперидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[цис-4-метокси-2-метилпиперидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
(4aS,7aS)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1-метилоктагидро-2Н-циклопента[b]пиразин-2-он;
4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-5-этил-1-метилпиперазин-2-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(гексагидро-2Н-пирано[4,3-b]пиридин-1(5H)-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
бензил (4aR,8aR)-I-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]октагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилат;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(4aR,8aR)-октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{2-[(4aR,8aR)-6-бензилоктагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-1-ил]-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-гидрокси-7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-метокси-7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(23,43)-4-гидрокси-4-метил-2-(1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-метокси-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(3-гидроксиоктагидрохинолин-1(2Н)-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-метокси-2-(1-метоксициклопропил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,4R)-4-метокси-2-(1-метоксициклопропил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(3-метилтиоморфолин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-2-(дифторметил)-4-метоксипирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-этокси-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
(4aR,7aR)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1-этилоктагидро-2Н-циклопента[b]пиразин-2-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-(2-метоксиэтокси)-2-(1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(транс)-5,5-дифторгексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(транс)-3-метилгексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,3R)-3-этил-2-метилморфолин-4-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(транс)-6,6-дифторгексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-пиридин-2-илморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(гексагидро-4Н,5Н-пирано[4,3-b][1,4]оксазин-4-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(2-метилгексагидро-4Н,5Н-пирано[4,3-b][1,4]оксазин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(транс)-гексагидро-4Н-фуро[3,4-b][1,4]оксазин-4-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(транс)-6-фторгексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(гексагидро-2Н-циклопента[b][1,4]оксазепин-5(5аН)-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(2,2,3-триметилморфолин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(2-метилоктагидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{2-(бензиламино)-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{2-[бензил(метил)амино]-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(2-метилгексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(2R,3R)-2,3,6-триметилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2-метокси-1-метилэтил)(метил)амино]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(пиридин-2-иламино)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(пиридин-2-иламино)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[метил(фенил)амино]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[метил(фенил)амино]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(фениламино)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-(1-(транс-4-метилциклогексил)этил)-2-((R)-3-метилморфолино)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
(5R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1,5-диметилпиперазин-2-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-2-(фторметил)-4-метоксипирролидин-1-ил]-3-[1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-[1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,4R)-4-метокси-2-метилпирролидин-1-ил]-3-[1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,4R)-4-гидрокси-2-метилпирролидин-1-ил]-3-[1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,6R)-2,6-диметил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
этил (3R,5R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат;
(3R,5R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-N-этил-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксамид;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,6R)-2,6-диметил-4-пропаноилпиперазин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,6R)-4-(циклобутилкарбонил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{2-[(2R,6R)-4-бутаноил-2,6-диметилпиперазин-1-ил]-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
метил (3R,5R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат;
1-метилэтил (3R,5R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат;
(3R,5R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-3,5-диметил-N-пропилпиперазин-1-карбоксамид;
(3R,5R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-3,5-диметил-N-(1-метилэтил)пиперазин-1-карбоксамид;
3-{2-(4-ацетил-2,3-диметилпиперазин-1-ил)-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[4-(циклопропилкарбонил)-2,3-диметилпиперазин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,6R)-2,6-диметил-4-(2-метилпропаноил)пиперазин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-4-(циклопропилкарбонил)октагидро-1Н-циклопента[b]пиразин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{2-[(4aR,7aR)-4-ацетилоктагидро-1Н-циклопента[b]пиразин-1-ил]-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-4-(дифторацетил)октагидро-1Н-циклопента[b]пиразин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-4-(циклобутилкарбонил)октагидро-1Н-циклопента[b]пиразин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
(3R,5R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-N,N,3,5-тетраметилпиперазин-1-карбоксамид;
(3R,5R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-N-этил-N,3,5-триметилпиперазин-1-карбоксамид;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-{(2R,6R)-4-[(1-фторциклопропил)карбонил]-2,6-диметилпиперазин-1-ил}-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-{(2R,6R)-4-[(2,2-дифторциклопропил)карбонил]-2,6-диметилпиперазин-1-ил}-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,6R)-4-(дифторацетил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-{(2R,6R)-2,6-диметил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-{(2R,6R)-2,6-диметил-4-[(1-метилциклопропил)карбонил]пиперазин-1-ил}-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,6R)-2,6-диметил-4-(оксетан-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R,6R)-4-(метоксиацетил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этокси-2-гидроксиэтил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этокси-2-метоксиэтил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[циклопропил(этокси)метил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[этокси(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[циклопропил(2-метоксиэтокси)метил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(этокси(пиридин-2-ил)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[этокси(1,3-тиазол-4-ил)метил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[этокси(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[этокси(1,3-тиазол-4-ил)метил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[пиридин-2-ил(2,2,2-трифторэтокси)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1R или S)-1-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1R или S)-1-фтор-1-(3-фторпиридин-4-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1R или S)-1-фтор-1-(3-метилпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1R или S)-1-фтор-1-(пиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-фтор-2-метокси-1-метилэтил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(метоксиметил)бутил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(1-метилэтенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-метокси-1-метилэтил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-этокси-1-метилэтил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[1-метил-2-(1-метилэтокси)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(метоксиметил)пропил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[2-метокси-1-(метоксиметил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(метоксиметил)-2-метилпропил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[4-(1-метилэтил)пиридин-2-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{7-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{7-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-7-фтор-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-7-метокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-7-метил-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-7-(диметиламино)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R или S)-1-метоксипропан-2-ил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-N-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксамид;
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-(диметилсульфамоил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксамид;
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-метил-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксамид;
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N,N-диметил-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксамид;
N-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}метансульфонамид;
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-2-метил-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он;
5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он;
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
метил 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксилат;
этил 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксилат;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(S или R)-циклопропил(этокси)метил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1S или R)-1-этоксиэтил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1R или S)-1-этокси-2-метоксиэтил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-{(2R)-4-[(1-фторциклопропил)карбонил]-2-метилпиперазин-1-ил}-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[4-(трифторметил)бензил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-этилциклогексил)метил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-этилциклогексил)метил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[3-фтор-4-(трифторметил)бензил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(3-этилциклопентил)метил]-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-[5-хлор-2-(диметиламино)пиридин-3-ил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-2-[(4aS,7aS)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(4aS,7aS)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-[5-хлор-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-[5-хлор-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-[(4aS,7aS)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
5-хлор-3-{2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил}пиридин-2(1Н)-он;
3-{2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-4-(5-метилпиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{2-[(4aS,7aS)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-4-(5-метилпиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-[5-хлор-2-(метиламино)пиридин-3-ил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
5-хлор-3-{3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил}пиридин-2(1Н)-он;
3-{3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-4-пиримидин-5-ил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-4-(пиразин-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-4-(пиридазин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-4-(пиридазин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[1-метил-2-(метилсульфанил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[1-метил-2-(метилсульфонил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-{1-[(метилсульфанил)метил]пропил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-{1-[(метилсульфонил)метил]пропил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-{2-метил-1-[(метилсульфонил)метил]пропил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
6-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}пиридин-2(1Н)-он;
3-{4-(циклобутилметокси)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
3-{4-(1-циклобутилэтокси)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он;
или стереоизомер такого соединения;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения;
или фармацевтически приемлемая соль стереоизомера такого соединения.
Химические определения
Как используется в настоящей заявке, "алкил" предусматривает включение как разветвленных, так и линейных насыщенных алифатических углеводородных групп, содержащих указанное количество атомов углерода. Например, C1-С10, как в "C1-С10алкиле", определяется как включающий группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении. Например, "C1-С10алкил" конкретно включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.
Когда он используется в фразах "алкиларил", "алкилциклоалкил" и "алкилгетероциклил", термин "алкил" относится к алкильной части группы и не описывает количество атомов в гетероциклильной части группы. В одном варианте воплощения, когда количество атомов углерода не определено, "алкил" из группы "алкиларил", "алкилциклоалкил" и "алкилгетероциклил" относится к C1-C12 алкилу, и в дополнительном варианте воплощения, относится к C1-C6 алкилу.
Термин "циклоалкил" означает моноциклическую, бициклическую или спироциклическую насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую указанное количество атомов углерода. Циклоалкил необязательно является связанным мостиковой связью (т.е. образующим бициклическую группу), например с метиленовым, этиленовым или пропиленовым мостиком. Циклоалкил может быть конденсированным с арильной группой, такой как фенил, и подразумевается, что циклоалкильный заместитель присоединен через циклоалкильную группу. Например, "циклоалкил" включает циклопропил, метилциклопропил, 2,2-диметилциклобутил, 2-этилциклопентил, циклогексил и т.п. "Циклоалкил" также включает циклоалкильные кольца, описанные выше, где =СН2 замещает два доступных атома водорода по одному и тому же кольцевому углеродному атому.
Термин "цикленил" означает моноциклическую, бициклическую или спироциклическую ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую указанное количество атомов углерода. Цикленил необязательно является связанным мостиковой связью (т.е. образующим бициклическую группу), например, с метиленовым, этиленовым или пропиленовым мостиком. Цикленил может быть конденсированным с арильной группой, такой как фенил, и подразумевается, что цикленильный заместитель присоединен через цикленильную группу. Например, "цикленил" включает циклопентенил, циклогексенил и т.п. "Цикленил" также включает цикленильные кольца, описанные выше, где =СН2 замещает два доступных атома водорода по одному и тому же кольцевому углеродному атому.
В одном варианте воплощения, когда количество атомов углерода не определено, "алкил" относится к C1-C12 алкилу, и в дополнительном варианте воплощения "алкил" относится к C1-C6 алкилу. В одном варианте воплощения, когда количество атомов углерода не определено, "циклоалкил" относится к С3-С10 циклоалкилу, и в дополнительном варианте воплощения "циклоалкил" относится к С3-С7 циклоалкилу. В одном варианте воплощения, когда количество атомов углерода не определено, "цикленил" относится к С5-С10 цикленилу, и в дополнительном варианте воплощения, "цикленил" относится к С5-С7 цикленилу. В одном варианте воплощения, примеры "алкила" включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и изобутил.
Термин "алкилен" означает углеводородную дирадикальную группу, содержащую указанное количество атомов углерода. Например, "алкилен" включает -СН2-, -СН2СН2- и т.п. В одном варианте воплощения, когда количество атомов углерода не определено, "алкилен" относится к C1-C12 алкилену, и в дополнительном варианте воплощения "алкилен" относится к C1-C6 алкилену.
Если количество атомов углерода не определено, термин "алкенил" относится к неароматическому углеводородному радикалу, линейному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительно присутствует одна углерод-углеродная двойная связь, и могут присутствовать вплоть до четырех неароматических углерод-углеродных двойных связей. Таким образом, "С2-С6 алкенил" означает алкенильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы включают этенил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил. Линейная, разветвленная или циклическая часть алкенильной группы может содержать двойные связи и может быть замещенной, если указана замещенная алкенильная группа.
"Алкенилен" означает дирадикальную группу алкенильньной группы, которая определена выше. Например, "алкенилен" включает -СН2-СН2-СН=СН-СН2, -СН=СН-СН2 и т.п.
Термин "алкинил" относится к углеводородному радикалу, линейному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Могут присутствовать вплоть до трех углерод-углеродных тройных связей. Таким образом, "С2-С6 алкинил" означает алкинильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы включают этинил, пропинил, бутинил, 3-метилбутинил и т.п. Линейная, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещенной, если указана замещенная алкинильная группа.
В некоторых случаях, заместители могут быть определены с указанием предельных количеств атомов углерода, которые включают ноль, например, (С0-С6) алкиленарил. Если арил представляет собой фенил, это определение будет включать фенил как таковой, а также -CH2Ph, -CH2CH2Ph, СН(СН3)СН2СН(СН3)Ph и т.п.
"Арил" означает любое стабильное моноциклическое, бициклическое или трициклическое углеродное кольцо, включающее вплоть до 7 атомов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры таких арильных элементов включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил. В случаях, где арильный заместитель является бициклическим и одно кольцо является неароматическим, подразумевается, что присоединение осуществляется через ароматическое кольцо.
В одном варианте воплощения, "арил" представляет собой ароматическое кольцо, состоящее из 6-14 атомов углерода, и включает карбоциклическую ароматическую группу, конденсированную с 5- или 6-членной циклоалкильной группой, такой как индан. Примеры карбоциклических ароматических групп включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафтил, например, 1-нафтил и 2-нафтил; антраценил, например, 1-антраценил, 2-антраценил; фенантренил; флуоренонил, например, 9-флуоренонил, инданил и т.п.
Термин гетероарил, как используется в настоящей заявке, представляет собой стабильное моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, включающее вплоть до 7 атомов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и содержит углерод и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В другом варианте воплощения, термин гетероарил относится к моноциклическому, бициклическому или трициклическому ароматическому кольцу, состоящему из 5-14 кольцевых атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, N или S. Также как определено для гетероцикл ниже, также предполагается, что "гетероарил" включает N-оксидное производное любого азот-содержащего гетероарила. В случаях, где гетероарильный заместитель является бициклическим и одно кольцо является неароматическим или не содержит никаких гетероатомов, в одном варианте воплощения, присоединение осуществляется через гетероатом-содержащее ароматическое кольцо, соответственно.
Гетероарильные группы, охватываемые этим определением, включают, но не ограничиваются этим, акридинил, карбазолил, циннолинил, хиноксалинил, пиразолил, индолил, бензотриазолил, фуранил, тиенил, бензотиенил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил, оксазолил, изоксазолил, индолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетрагидрохинолин. Дополнительные примеры гетероарила включают, но не ограничиваются этим, пиридил, например, 2-пиридил (также указан как α-пиридил), 3-пиридил (также указан как β-пиридил) и 4-пиридил (также указан как (γ-пиридил); тиенил, например, 2-тиенил и 3-тиенил; фуранил, например, 2-фуранил и 3-фуранил; пиримидил, например, 2-пиримидил и 4-пиримидил; имидазолил, например, 2-имидазолил; пиранил, например, 2-пиранил и 3-пиранил; пиразолил, например, 4-пиразолил и 5-пиразолил; тиазолил, например, 2-тиазолил, 4-тиазолил и 5-тиазолил; тиадиазолил; изотиазолил; оксазолил, например, 2-оксазолил, 4-оксазолил и 5-оксазолил; изоксазолил; пирролил; пиридазинил; пиразинил и т.п.
В одном варианте воплощения, "гетероарил" также может включать "конденсированную полициклическую ароматическую группу", при этом гетероарил является конденсированным с одним или более другим гетероарильным или неароматическим гетероциклическим кольцом. Примеры включают, хинолинил и изохинолинил, например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил, 5-хинолинил, 6-хинолинил, 7-хинолинил и 8-хинолинил, 1-изохинолинил, 3-хинолинил, 4-изохинолинил, 5-изохинолинил, 6-изохинолинил, 7-изохинолинил и 8-изохинолинил; бензофуранил, например, 2-бензофуранил и 3-бензофуранил; дибензофуранил, например, 2,3-дигидробензофуранил; дибензотиофенил; бензотиенил, например, 2-бензотиенил и 3-бензотиенил; индолил, например, 2-индолил и 3-индолил; бензотиазолил, например, 2-бензотиазолил; бензооксазолил, например, 2-бензооксазолил; бензимидазолил, например, 2-бензоимидазолил; изоиндолил, например, 1-изоиндолил и 3-изоиндолил; бензотриазолил; пуринил; тианафтенил, пиразинил и т.п.
"Гетероциклил" означает неароматическую насыщенную моноциклическую, бициклическую, трициклическую или спироциклическую кольцевую систему, включающую до 7 атомов в каждом кольце, или содержит 3-14 или 5-10 кольцевых атомов, где один или несколько атомов в кольцевой системе представляет собой элемент отличный от углерода, например, азот, кислород, фосфор или серу, отдельно или в комбинации. В кольцевой системе нет никаких смежных атомов кислорода и/или серы. Предпочтительные гетероциклилы содержат от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Гетероцикл может быть конденсированным с ароматической арильной группой, такой как фенил или гетероцикленил. Гетероциклил необязательно является связанным мостиковой связью (т.е. образующим бициклическую группу), например с метиленовым, этиленовым или пропиленовым мостиком. Префикс аза, окса или тиа перед корневым названием гетероциклила означает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве кольцевого атома. Атом азота или серы гетероциклила, необязательно, может быть окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических гетероциклильных колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пактам, лактон и т.п. "Гетероциклил" также включает гетероциклильные кольца, описанные выше, где =O замещает два доступных атома водорода по одному и тому же кольцевому углеродному атому. Примером такой группы является пирролидон:
При описании гетероатомов, содержащихся в указанной гетероциклильной группе, выражение, "содержащий от одного до х гетероатомов, выбранных из группы N, O, Р и S" (где×означает указанное целое число), например, означает, что каждый гетероатом в указанном гетероциклиле независимо выбран из указанного выбора гетероатомов. Присоединение гетероциклильного заместителя может происходить через углеродный атом или через гетероатом. В случаях, когда гетероциклильный заместитель является бициклическим и одно кольцо является ароматическим, ненасыщенным и/или не содержит никаких гетероатомов, в одном варианте воплощения, присоединение происходит через гетероатом-содержащее неароматическое насыщенное кольцо.
"Гетероцикленил" означает неароматическую ненасыщенную моноциклическую, бициклическую, трициклическую или спироциклическую кольцевую систему, включающую до 7 атомов в каждом кольце. Предпочтительно, гетероцикленил содержит 3-14 или 5-10 кольцевых атомов, где один или более атомов в кольцевой системе представляет собой элемент отличный от углерода, например атом азота, кислорода или серы, отдельно или в комбинации, и который содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. В кольцевой системе нет никаких смежных атомов кислорода и/или серы. Предпочтительные гетероцикленильные кольца содержат от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Гетероцикленил необязательно является связанным мостиковой связью (т.е. образующим бициклическую группу), например с метиленовым, этиленовым или пропиленовым мостиком. Префикс аза, окса или тиа перед корневым названием гетероцикленила означает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве кольцевого атома. Атом азота или серы гетероцикленила, необязательно, может быть окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Неограничивающие примеры подходящих гетероцикленильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, 1,4-дигидропиридинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил, дигидроимидазолил, дигидрооксазолил, дигидрооксадиазолил, дигидротиазолил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, дигидрофуранил, фтордигидрофуранил, 7-оксабицикло[2.2.1]гептенил, дигидротиофенил, дигидротиопиранил и т.п. "Гетероцикленил" также включает гетероцикленильные кольца, описанные выше, где =O замещает два доступных атома водорода по одному и тому же кольцевому углеродному атому. Примером такой группы является пирролидинон:
При описании гетероатомов, содержащихся в указанной гетероцикленильной группе, выражение, "содержащий от одного до х гетероатомов, выбранных из группы N, O, Р и S" (где x означает указанное целое число), например, означает, что каждый гетероатом в указанном гетероциклениле независимо выбран из указанного выбора гетероатомов. В случаях, когда гетероцикленильный заместитель является бициклическим и одно кольцо является ароматическим, насыщенным и/или не содержит никаких гетероатомов, в одном варианте воплощения, присоединение происходит через гетероатом-содержащее неароматическое насыщенное кольцо.
Также следует указать, что таутомерные формы, такие как, например, группы:
и 
и 
и 
и 
считаются эквивалентными в некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения.
"Алкиларильная группа" представляет собой алкильную группу, замещенную арильной группой, например, фенильной группой. Подходящие арильные группы описаны в настоящей заявке, и подходящие алкильные группы описаны в настоящей заявке. Связь с родительской группой осуществляется через арильную группу.
"Алкилгетероарильная группа" представляет собой алкильную группу, замещенную гетероарильной группой. Подходящие гетероарильные группы описаны в настоящей заявке, и подходящие алкильные группы описаны в настоящей заявке. Связь с родительской группой осуществляется через гетероарильную группу.
"Алкилгетероциклильная группа" представляет собой алкильную группу, замещенную гетероциклильной группой. Подходящие гетероциклильные группы описаны в настоящей заявке, и подходящие алкильные группы описаны в настоящей заявке. Связь с родительской группой осуществляется через гетероциклильную группу.
"Алкилгетероцикленильная группа" представляет собой алкильную группу, замещенную гетероцикленильной группой. Подходящие гетероцикленильные группы описаны в настоящей заявке, и подходящие алкильные группы описаны в настоящей заявке. Связь с родительской группой осуществляется через гетероцикленильную группу.
"Алкилциклоалкильная группа" представляет собой алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой. Подходящие циклоалкильные группы описаны в настоящей заявке, и подходящие алкильные группы описаны в настоящей заявке. Связь с родительской группой осуществляется через циклоалкильную группу.
"Арилалкильная группа" представляет собой арильную группу, замещенную алкильной группой. Подходящие арильные группы описаны в настоящей заявке, и подходящие алкильные группы описаны в настоящей заявке. Связь с родительской группой осуществляется через алкильную группу.
"Гетероарилалкильная группа" представляет собой гетероарильную группу, замещенную алкильной группой. Подходящие гетероарильные группы описаны в настоящей заявке, и подходящие алкильные группы описаны в настоящей заявке. Связь с родительской группой осуществляется через алкильную группу.
"Гетероциклилалкильная группа" представляет собой гетероциклильную группу, замещенную алкильной группой. Подходящие гетероциклильные группы описаны в настоящей заявке, и подходящие алкильные группы описаны в настоящей заявке. Связь с родительской группой осуществляется через алкильную группу.
"Гетероцикленилалкильная группа" представляет собой гетероцикленильную группу, замещенную алкильной группой. Подходящие гетероцикленильные группы описаны в настоящей заявке, и подходящие алкильные группы описаны в настоящей заявке. Связь с родительской группой осуществляется через алкильную группу.
"Циклоалкилалкильная группа" представляет собой циклоалкильную группу, замещенную алкильной группой. Подходящие циклоалкильные группы описаны в настоящей заявке, и подходящие алкильные группы описаны в настоящей заявке. Связь с родительской группой осуществляется через алкильную группу.
"Арилоксигруппа" представляет собой арильную группу, которая присоединена к соединению через кислород (например, фенокси).
"Алкоксигруппа" (алкилокси), как используется в настоящей заявке, представляет собой линейную или разветвленную C1-C12 или циклическую С3-C12 алкильную группу, которая связана с соединением через атом кислорода. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси и пропокси.
"Арилалкоксигруппа" (арилалкилокси) представляет собой арилалкильную группу, которая присоединена к соединению через атом кислорода в алкильной части арилалкила (например, фенилметокси).
"Ариламиногруппа", как используется в настоящей заявке, представляет собой арильную группу, которая присоединена к соединению через азот.
"Алкиламиногруппа", как используется в настоящей заявке, представляет собой алкильную группу, которая присоединена к соединению через азот.
"Диалкиламиногруппа", как используется в настоящей заявке, представляет собой две алкильные группы, которые присоединены к соединению через азот.
Как используется в настоящей заявке, "арилалкиламиногруппа" представляет собой арилалкильную группу, которая присоединена к соединению через атом азота в алкильной части арилалкила.
"Алкилсульфонильная группа", как используется в настоящей заявке, представляет собой алкильную группу, которая присоединена к соединению через атом серы сульфонильной группы.
"Галогеналкильная группа", как используется в настоящей заявке, представляет собой алкильную группу, замещенную галогеновой группой, которая присоединена к соединению через алкильную группу.
"Гидроксиалкильная группа", как используется в настоящей заявке, представляет собой алкильную группу, замещенную гидроксигруппой, которая присоединена к соединению через алкильную группу.
Когда группа указана как "незамещенная" или не указана как "замещенная" или "необязательно замещенная", это означает, что группа не содержит никаких заместителей. Когда группа указана как замещенная, это означает, что любая часть этой группы, которая известна специалистам в данной области как доступная для замещения, может быть замещена. Фраза группа, "необязательно замещенная" заместителем1 и т.д., или заместителем2; заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителя1 и т.д. и заместителя2, означает, что группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими из таких заместителей, одним заместителем, двумя заместителями, тремя заместителями, четырьмя заместителями или пятью заместителями. Например, замещаемая группа может представлять собой атом водорода, который замещают группой отличной от водорода (т.е. группой заместителя). Могут присутствовать несколько групп заместителей. Когда присутствуют несколько заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и замещение может иметь место по любому из замещаемых положений. Такие средства для замещения хорошо известны в данной области техники. В иллюстративных целях, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения, некоторые примеры групп, которые являются заместителями, включают следующие: алкильные, алкенильные или алкинильные группы (которые также могут быть замещены одним или несколькими заместителями), алкоксигруппы (которые могут быть замещены), группа галогена или гало (F, Cl, Br, I), гидрокси, нитро, оксо, -CN, -СОН, -СООН, амино, азидо, N-алкиламино или N,N-диалкиламино (в которых алкильные группы также могут быть замещены), N-ариламино или N,N-диариламино (в которых арильные группы также могут быть замещены), сложные эфиры (-C(O)-OR, где R может представлять собой группу, такую как алкил, арил и т.д., которая может быть замещена), мочевины (-NHC(О)-NHR, где R может представлять собой группу, такую как алкил, арил и т.д., которая может быть замещена), карбамата (-NHC(О)-OR, где R может представлять собой группу, такую как алкил, арил и т.д., которая может быть замещена), сульфонамиды (-NHS(О)2R, где R может представлять собой группу, такую как алкил, арил и т.д., которая может быть замещена), алкилсульфонил (который может быть замещен), арил (который может быть замещен), циклоалкил (который может быть замещен), алкиларил (который может быть замещен), алкилгетероциклил (который может быть замещен), алкилциклоалкил (который может быть замещен) и арилокси.
Также следует указать, что предполагается, что любой атом углерода, а также гетероатом с незанятыми валентностями в тексте, схемах, примерах и в Таблицах в настоящей заявке может содержать достаточное количество атомов водорода для занятия валентностей.
Хотя символы/буквы (т.е. В, F, K, U, W и Y) для заместителей, описанных для формулы I, могут совпадать с аббревиатурой для химического элемента, определения для the заместителей соединений формулы I следует использовать.
Когда функциональная группа в соединении названа "защищенной", это означает, что группа находится модифицированной форме для предотвращения нежелательных побочных реакций на защищенном участке, когда соединение подвергают взаимодействию. Подходящие защитные группы должны быть известны специалистам в данной области техники, а также известны из стандартных справочников, таких как, например, Т.W. Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Когда какая-либо переменная (например, арил, гетероцикл, R2 и т.д.) встречается более одного раза в любом составляющем элементе или в формуле I, ее определение в каждом случае независимо от ее определения в каждом другом случае.
Как используется в настоящей заявке, "a", an" и "the" включают формы единственного и множественного числа, если только контекст определенно не диктует иное. Таким образом, например, ссылка на "активное вещество" или "фармакологически активное вещество" включает одно активное вещество, а также два или более разных активных веществ в комбинации, ссылка на "носитель" включает смеси двух или более носителей, а также один единственный носитель и т.п.
Как используется в настоящей заявке, термин "композиция" предназначен для охвата продукта, включающего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который является результатом, прямым или косвенным, комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах.
Изотопы
В соединениях общей формулы I, атомы могут демонстрировать их природную изотопную распространенность, или один или несколько атомов могут быть искусственно обогащены определенным изотопом, имеющим такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число отличные от атомной массы или массового числа, преимущественно присутствующих в природе. Настоящее изобретение предполагает включение всех подходящих изотопных вариантов соединений общей формулы I. Например, различные изотопные формы водорода (Н) включают протий (1Н) и дейтерий (2H). Протий представляет собой преобладающий изотоп водорода, обнаруженный в природе. Обогащение дейтерием может дать некоторые терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полужизни in vivo или снижение уровня необходимых доз, или может обеспечить соединение, полезное в качестве стандарта для характеризации биологических образцов. Изотопно-обогащенные соединения, охватываемые общей формулой I, можно получить без излишнего экспериментирования традиционными способами, хорошо известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны на Схемах и в Примерах в настоящей заявке, с использованием подходящих изотопно-обогащенных реагентов и/или промежуточных соединений.
Некоторые изотопно-меченные соединения формулы (I) (например, соединения, меченные 3H и 14С) являются полезными в анализах распределения соединения и/или тканей субстрата. Изотопы трития (т.е. 3H) и углерода-14 (т.е. 14С) являются особенно предпочтительными из-за простоты их получения и возможности детекции. Некоторые изотопно-меченные соединения формулы (I) могут быть полезными в медицине для процедур визуализации. Например, соединения, меченные позитрон-испускающими изотопами, такими как 11С или 18F, могут быть полезными для применения в Позитрон-Эмиссионной Томографии (PET), и соединения, меченные испускающими гамма лучи изотопами, такими как 123I, могут быть полезными для применения в Однофотонной Эмиссионной Компьютерной Томографии (SPECT). Кроме того, изотопное замещение соединения на участке, где происходит эпимеризация, может замедлять или уменьшать процесс эпимеризации и, таким образом, сохранять более активную или эффективную форму соединения в течение более длительного периода времени.
Стереохимия
Когда структуры одинакового состава различаются по пространственному расположению некоторых атомов или групп, они являются стереоизомерами, и соображения, которые являются существенными при анализе их взаимосвязей, являются топологическими. Когда взаимосвязь между двумя стереоизомерами представляет собой взаимосвязь между объектом и не совпадающим при наложении его зеркальным отображением, эти две структуры являются энантиомерными, и каждая структура указывается как хиральная. Стереоизомеры также включают диастереомеры, цис-транс изомеры и конформационные изомеры. Диастереоизомеры могут быть хиральными или ахиральными и не являются зеркальными отображениями друг друга. Цис-транс изомеры отличаются только по положениям атомов относительно определенных плоскостей в случаях, когда эти атомы являются, либо рассматриваются, как если бы они были, частью жесткой структуры. Конформационные изомеры представляют собой изомеры, которые могут быть взаимопревращаемыми путем вращения вокруг формально простых связей. Примеры таких конформационных изомеров включают циклогексановые конформации с конформерами в виде кресла и лодки, углеводы, линейные алкановые конформации со ступенчатыми, эклипсными и скошенными конформерами, и т.д. См. J. Org. Chem. 35, 2849 (1970).
Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, обладающих способностью вращать плоскость плоско-поляризованного света. При описании оптически активного соединения используют префиксы D и L или R и S для обозначения абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального центра (центров). Префиксы d и l или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоско-поляризованного света соединением, где (-) или l означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для какой-либо определенной химической структуры энантиомеры являются идентичными за исключением того, что они не являются совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Смесь энантиомеров часто называют энантиомерной смесью. 50:50 смесь энантиомеров называется рацемической смесью. Многие соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать один или несколько хиральных центров и поэтому могут существовать в различных энантиомерных формах. Если желательно, хиральный углерод может быть обозначен звездочкой (*). Когда связи с хиральным углеродом в формулах, представленных в настоящем изобретении, обозначены как прямые линии, подразумевается, что как (R), так и (S) конфигурация хирального углерода и, следовательно, оба энантиомера и их смеси, охватываются этой формулой. Как это используется в данной области техники, когда желательно указать абсолютную конфигурацию вокруг хирального углерода, одна из связей с хиральным углеродом может быть представлена в форме клина (связи с атомами выше плоскости), а другая может быть представлена в виде ряда или клина из коротких параллельных линий (связи с атомами ниже плоскости). Систему Cahn-Inglod-Prelog можно использовать для приписания (R) или (S) конфигурации хиральному углероду.
Когда соединения по настоящему изобретению содержат один хиральный центр, соединения существуют в двух энантиомерных формах, и настоящее изобретение включает оба энантиомера и смеси энантиомеров, такие как специфическая 50:50 смесь, называемая рацемической смесью. Энантиомеры можно разделить способами, известными специалистам в данной области, такими как образование диастереоизомерных солей, которые можно разделить, например, при помощи кристаллизации (см. CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma (CRC Press, 2001)); образование диастереоизомерных производных или комплексов, которые можно разделить, например, при помощи кристаллизаци, газожидкостной или жидкостной хроматографии; селективное взаимодействие одного энантиомера с энантиомер-специфическим реагентом, например, ферментативная этерификация; или газожидкостная или жидкостная хроматография в хиральной среде, например, на хиральном носителе, например, диоксиде кремния со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Должно быть понятно, что, когда желаемый энантиомер преобразовывают в другую химическую форму при помощи одной из процедур разделения, описанных выше, необходима дополнительная стадия для выделения желаемой энантиомерной формы. Альтернативно, конкретные энантиомеры можно синтезировать путем асимметричного синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем преобразования одного энантиомера в другой методом асимметричного преобразования.
Подразумевается, что обозначение специфической абсолютной конфигурации по хиральному углероду соединений по настоящему изобретению означает, что указанная энантиомерная форма соединений присутствует в энантиомерном избытке (э.и.) или, другими словами, по существу свободна от другого энантиомера. Например, "R" формы соединений по существу свободны от "S" форм соединений и, таким образом, находятся в энантиомерном избытке относительно "S" форм. Наоборот, "S" формы соединений по существу свободны от "R" форм соединений и, таким образом, находятся в энантиомерном избытке относительно "R" форм. Энантиомерный избыток, как используется в настоящей заявке, означает присутствие конкретного энантиомера при более чем 50%. В особом варианте воплощения, когда обозначена специфическая абсолютная конфигурация, энантиомерный избыток представленных соединений составляет по меньшей мере около 90%.
Когда соединение по настоящему изобретению содержит два или более хиральных атомов углерода, оно может иметь более двух оптических изомеров и может существовать в диастереоизомерных формах. Например, когда присутствуют два хиральных атома углерода, соединение может иметь до 4 оптических изомеров и 2 пары энантиомеров ((S,S)/(R,R) и (R,S)/(S,R)). Пары энантиомеров (например, (S,S)/(R,R)) представляют собой стереоизомеры, являющиеся зеркальным отображением друг друга. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями (например, (S,S) и (R,S)), представляет собой диастереомеры. Диастереоизомерные пары можно разделить способами, известными специалистам в данной области, например, хроматографией или кристаллизацией, и индивидуальные энантиомеры из каждой пары можно разделить, как описано выше. Настоящее изобретение включает каждый диастереоизомер таких соединений и их смеси.
Сольваты
Одно или несколько соединений по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формк с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п., и предполагается, что изобретение охватывает как сольватированную, так и несольватированную форму. "Сольват" означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает разные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородное связывание. В некоторых случаях сольват можно выделить, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" охватывает как находящиеся в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этаноляты, метаноляты и т.п.
Растворители для получения сольватов включают, но не ограничиваются этим, уксусную кислоту, ацетон, анизол, 1-бутанол, 2-бутанол, бутилацетат, трет-бутилметиловый эфир, кумол, гептан, изобутилацетат, метилацетат, 3-метил-1-бутанол, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, 2-метил-1-пропанол, диметилсульфоксид, этанол, этилацетат, этиловый эфир, этилформиат, муравьиную кислоту, пентан, 1-пентанол, 1-пропанол, 2-пропанол, пропилацетат и пропиленгликоль. "Гидрат" представляет собой сольват, где молекула растворителя представляет собой H2O.
Одно или несколько соединений по настоящему изобретению, необязательно, могут быть преобразованы в сольват. Получение сольватов общеизвестно. Таким образом, например, М. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) описывают получение сольватов антигрибкового флуконазола в этилацетате, а также из воды. Подобные получения сольватов, гемисольватов, гидратов и т.п. описаны в Е.С. van Tender et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); и A.L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001). Типичный неограничивающий способ включает растворение соединения по настоящему изобретению в желаемых количествах желаемого растворителя (органического или воды или их смеси) при температуре выше температуры окружающей среды и охлаждение раствора при скорости, достаточной для образования кристаллов, которые затем выделяют стандартными способами. Аналитические методы, такие как, например, ИК-спектроскопия, показывают присутствие растворителя (или воды) в кристаллах в виде сольвата (или гидрата).
Раскрываемые активные соединения также можно получить в любой твердой или жидкой физической форме. Например, соединение может быть в кристаллической форме, в аморфной форме и может иметь любой размер частиц. Кроме того, частицы соединения могут быть измельченными или могут быть агломерированными, в виде мелких гранул, порошков, масел, маслянистых суспензий или в любой другой твердой или жидкой физической форме.
Соединения по настоящему изобретению также могут демонстрировать полиморфизм. Настоящее изобретение также включает различные полиморфы соединений по настоящему изобретению. Термин "полиморф" относится к определенному кристаллическому состоянию вещества, которое имеет определенные физические свойства, такие как рентгеновская диффракция, ИК спектры, температура плавления и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли
Соединения формулы I могут образовывать соли, которые также охватываются объемом настоящего изобретения. Предполагается, что ссылка на соединение формулы I в настоящей заявке включает ссылку на его соли, если не указано иное. Термин "соль(соли)", как он используется в настоящей заявке, означает кислотные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также щелочные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение формулы I содержит и щелочную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, пиридин или имидазол, и кислотную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, карбоновую кислоту, могут быть образованы цвиттерионы ("внутренние соли"), и они охватываются термином "соль(соли)", как он используется в настоящей заявке. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также являются полезными. Соли соединений формулы I могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения формулы I с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Примеры кислотно-аддитивных солей включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, батираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и т.п. Кроме того, кислоты, которые, как правило, считаются подходящими для образования фармацевтически полезных солей из щелочных фармацевтических соединений, обсуждаются, например, в Р. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al. Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al. The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. на их веб-сайте).
Примеры щелочных солей включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли цинка, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как N-Me-D-глюкамин, холин, трометамин, дициклогексиламины, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Щелочные азот-содержащие группы могут быть кватернизированы агентами, такими как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутил-хлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутил-сульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарил-хлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетил-бромиды) и другие.
Предполагается, что все такие кислотные соли и соли оснований являются фармацевтически приемлемыми солями, охватываемыми объемом настоящего изобретения.
Соединения формулы I и их соли, сольваты могут существовать в их таутомерной форме (например, в виде амида или иминоэфира). Все такие таутомерные формы предусматриваются в настоящей заявке как часть настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции
Термин "фармацевтическая композиция" также предназначен для охвата как нерасфасованной композиции, так и отдельных дозируемых единиц, состоящих из более чем одного (например, двух) фармацевтически активных веществ, таких как, например, соединение по настоящему изобретению и дополнительное средство, выбранное из перечней дополнительных средств, представленных в настоящей заявке, вместе с любыми фармацевтически неактивными эксципиентами. Нерасфасованная композиция и каждая отдельная дозируемая единица могут содержать фиксированные количества указанных выше "более чем одного фармацевтически активных веществ". Нерасфасованная композиция представляет собой вещество, которое еще не сформировано в отдельные дозируемые единицы. Иллюстративная дозируемая единица представляет собой пероральную дозируемую единицу, такую как таблетки, пилюли и т.п. Подобным образом, описанный в настоящей заявке потенциальный способ лечения пациента путем введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению также предназначен для охвата введения указанной выше нерасфасованной композиции и отдельных дозируемых единиц.
Выделение соединения на различных стадиях реакции можно осуществлять стандартными способами, такими как, например, фильтрование, выпаривания растворителя и т.п. Очистку продукта и т.п., также можно осуществлять стандартными способами, такими как перекристаллизация, дистилляция, сублимация, хроматография, преобразование в подходящее производное. Такие способы хорошо известны специалистам в данной области. Соединения по настоящему изобретению можно анализировать для определения их состава и чистоты, а также они могут быть охарактеризованы стандартными аналитическими методами, такими как, например, элементный анализ, ЯМР, масс-спектроскопия и ИК-спектры.
В другом варианте воплощения, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Фармацевтические композиции, как правило, дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель-разбавитель, эксципиент или носитель (в общем указанные в настоящей заявке как вещества-носители).
Еще в одном варианте воплощения, настоящее изобретение раскрывает способы получения фармацевтических композиций, включающих соединения в качестве активного ингредиента. В фармацевтических композициях и способах по настоящему изобретению, активные ингредиенты типично вводят в смеси с подходящими веществами-носителями, подходящим образом выбранными с учетом предполагаемой формы введения, т.е. в форме пероральных таблеток, капсул (либо с твердым наполнителем, полутвердым наполнителем, либо с жидким наполнителем), порошков для реструктурирования, пероральных гелей, эликсиров, диспергируемых гранул, сиропов, суспензий и т.п., и в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой. Например, для перорального введения в форме таблеток или капсул, активный лекарственный компонент можно объединить с любым пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, целлюлоза, стеарат магния, дикальций фосфат, сульфат кальция, тальк, маннит, этиловый спирт (жидкие формы) и т.п. Кроме того, когда желательно или необходимо, подходящие связующие, смазывающие вещества, агенты дезинтеграции и красители также могут быть включены в смесь. Порошки и таблетки могут включать от около 5 до около 95 процентов композиции по настоящему изобретению. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и воски. Смазывающие вещества в этих лекарственных формах включают борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Агенты дезинтеграции включают крахмал, метилцеллюлозу, гуаровую камедь и т.п. Подсластители и отдушки и консерванты также могут быть включены, когда это является подходящим. Некоторые из терминов, используемых выше, таких как агенты дезинтеграции, разбавители, смазывающие вещества, связующие и т.п., обсуждаются более подробно ниже.
Кроме того, композиции по настоящему изобретению могут быть сформулированы в форме замедленного высвобождения для обеспечения контролируемой скорости высвобождения любого одного или нескольких компонентов или активных ингредиентов для оптимизации терапевтических эффектов. Подходящие лекарственные формы замедленного высвобождения включают многослойные таблетки, содержащие слои, имеющие разные скорости разложения, или полимерные матрицы контролируемого высвобождения, пропитанные активными компонентами и сформированные в форме таблеток или капсул, содержащих такие пропитанные или инкапсулированные пористые полимерные матрицы.
Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии. Например, вода или вода-пропиленгликолевые растворы могут быть включены для парентеральных инъекций, или подсластители и успокаивающие средства могут быть добавлены для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие формы препаратов также могут включать растворы для интраназального введения.
Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции, могут включать растворы и твердые частицы в порошкообразной форме, которые могут быть в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный сжатый газ, например, азот.
Для получения суппозиториев низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот, таких как масло какао, сначала расплавляют и в нем гомогенно диспергируют активный ингредиент путем перемешивания или подобного смешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобного размера, дают охладиться для отверждения.
Также включены твердые формы препаратов, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в жидкие формы препаратов либо для перорального, либо для парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
Доставку соединений по настоящему изобретению также можно осуществлять чрескожным путем. Чрескожные композиции могут быть в форме кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут быть включены в чрескожный пластырь матричного или резервуарного типа, что является широко принятым в данной области техники для этих целей.
Предпочтительно, соединение вводят перорально.
Предпочтительно, фармацевтический препарат находится в а стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат разделен на подходящего размера стандартные дозы, содержащие подходящие количества активных компонентов, например, эффективное количество для достижения желаемой цели.
Количество активной композиции по настоящему изобретению в стандартной дозе препарата, как правило, может варьироваться, или может быть установлено в пределах от около 1,0 миллиграмм до около 1000 миллиграмм, предпочтительно от около 1,0 до около 500 миллиграмм, и типично от около 1 до около 250 миллиграмм, в соответствии с конкретным применением. Обычно используемая доза может варьироваться в зависимости от возраста, пола, массы тела пациента, и тяжести состояния, подлежащего лечению. Такие способы хорошо известны специалистам в данной области.
Обычно используемая доза может варьироваться в зависимости от требований пациента и тяжести состояния, подлежащего лечению.
Определение подходящей схемы введения для конкретной ситуации может осуществить специалист в данной области. Для удобства общую суточную дозу можно разделить и вводить частями в течение суток, как это необходимо.
Как правило, предназначенную для введения человеку пероральную лекарственную форму, содержащую активные ингредиенты, можно вводить 1 или 2 раза в день. Вводимое количество и частоту введения можно регулировать в соответствии с определением лечащего врача.
Обычно рекомендуемая суточная доза для перорального введения может находиться в пределах от около 1,0 миллиграмм до около 1000 миллиграмм в день, в виде одной или дробных доз.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой набор, включающий терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой набор, включающий количество по меньшей мере одного соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и количество по меньшей мере одной противораковой терапии и/или противоракового средства, описанных ниже, где количества этих двух или более ингредиентов приводят к желаемому терапевтическому эффекту.
Капсула - относится к специальному контейнеру или оболочке из метилцеллюлозы, поливиниловых спиртов или денатурированных желатинов или крахмала для удерживания или содержания композиций, включающих активные ингредиенты. Капсулы с твердыми оболочками типично получают из смесей костных и полученных из свиной кожи желатинов, имеющих относительную высокую прочность геля. Капсула как таковая может содержать небольшие количества красителей, агентов, делающих композицию непрозрачной, пластификаторов и консервантов.
Таблетка - относится к прессованной или формованной твердой лекарственной форме, содержащей активные ингредиенты с подходящими разбавителями. Таблетку можно получить путем прессования смесей или гранулированных частиц, полученных путем мокрого гранулирования, сухого гранулирования или путем уплотнения.
Пероральные гели - относятся к активным ингредиентам, диспергированным или солюбилизированным в гидрофильной полутвердой матрице.
Порошки для реструктурирования относятся к порошкообразным смесям, содержащим активные ингредиенты и подходящие разбавители, которые могут быть суспендированы в воде или соках.
Разбавитель - относится к веществам, которые обычно составляют основную часть композиции или лекарственной формы. Подходящие разбавители включают, но не ограничиваются этим, сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит; крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля; и целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза. Количество разбавителя в композиции может составлять от около 10 до около 90% масс. в расчете на общую массу композиции.
Агенты дезинтеграции - относятся к веществам, которые добавляют к композиции, чтобы способствовать ее разделению (разложению) и высвобождению лекарственных средств. Подходящие агенты дезинтеграции включают, но не ограничиваются этим, модифицированные крахмалы, такие как натрий карбоксиметилкрахмал; метилцеллюлозу, микрокристаллические целлюлозы и натрий кроскармелозу; и альгинат натрия. Количество агента дезинтеграции в композиции может составлять от около 2 до около 10% масс. в расчете на массу композиции.
Смазывающее вещество - относится к веществу, добавляемому в лекарственную форму для того, чтобы таблетка, гранулы и т.д., после их прессования, могли высвобождаться из формы или пресс-формы при уменьшении трения или износа. Подходящие смазывающие вещества включают стеараты металлов, такие как стеарат магния, стеарат кальция или стеарат калия; стеариновую кислоту; высокоплавкие воски; и водорастворимые смазывающие вещества, такие как высокомолекулярные полиэтиленгликоли и d,l-лейцин. Смазывающие вещества обычно добавляют на самой последней стадии перед прессованием, поскольку они должны присутствовать на поверхностях гранул и между ними и частями таблетировочного пресса. Количество смазывающего вещества в композиции может составлять от около 0,2 до около 5% масс. в расчете на массу композиции.
Агенты скольжения - вещества, которые препятствуют слеживанию и улучшают характеристики текучести гранулированных частиц так, чтобы поток становился ровным и равномерным. Подходящие агенты скольжения включают диоксид кремния и тальк. Количество агента скольжения в композиции может составлять от около 0,1% до около 5% масс. в расчете на общую массу композиции.
Красители - эксципиенты, которые обеспечивают окрашивание композиции или лекарственной формы. Такие эксципиенты могут включать пищевые красители и пищевые красители, адсорбированные на подходящем адсорбенте, таком как глина или оксид алюминия. Количество красителя может варьироваться от около 0,1 до около 5% масс. в расчете на массу композиции.
Известны традиционные способы для получения таблеток. Такие способы включают сухие способы, такие как прямое прессование и прессование гранулированного вещества, полученного путем сжатия, или мокрые способы или другие специальные процедуры.
Традиционные способы для получения других форм для введения, таких как, например, капсулы, суппозитории и т.п., также хорошо известны.
Способ лечения
HDM2, Hdm2, hDM2 и hdm2 - все являются эквивалентными обозначениями Человеческого Двойного Минут-2 белка. Подобным образом, MDM2, Mdm2, mDM2 и mdm2 - все являются эквивалентными обозначениями мышиного Двойного Минут-2 белка.
Соединения формулы I могут быть ингибиторами или антагонистами взаимодействия Человеческого или Мышиного Двойного Минут-2 белка с р53 белком и могут быть активаторами р53 белка в клетках. Кроме того, фармакологические свойства соединений формулы I могут быть полезными для лечения или профилактики рака, лечения или профилактики других болезненных состояний, ассоциированных с аномальной клеточной пролиферацией, и лечения или профилактики заболеваний, вызываемых неадекватными уровнями р53 белка в клетках.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что термин "рак" является названием для заболеваний, в которых клетки организма становятся аномальными и делятся без контроля.
Раковые заболевания, которые можно лечить соединениями, композициями и способами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим: сердечные: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легкого: бронхиогенная карцинома (сквамозноклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; желудочно-кишечные: пищевода (сквамозноклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочной железы (дуктальная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкого кишечника (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстого кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гемартома, лейомиома) колоректальные; мочеполового тракта: почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкоз), мочевого пузыря и уретры (сквамозноклеточная карцинома, транзиторно-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома), мужских половых желез (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печени: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома; кости: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулярно-клеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухоль хордома, остеохронфрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли; нервной системы: черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остоз), мягких мозговых оболочек (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головного мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендиома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, конгенитальные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); гинекологические: матки (эндометриальная карцинома), шейки матки (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичников (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезо-текально-клеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульвы (сквамозноклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (паренхиматозноклеточная карцинома, сквамозноклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома], фаллопиевых труб (карцинома), молочной железы; гематологические: крови (миелогенный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, не-ходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]; кожи: злокачественная меланома, базальноклеточная карцинома, сквамозноклеточная карцинома, саркома Калоши, диспластические невоидные опухоли, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и надпочечников: нейробластома. Таким образом, термин "раковая клетка", используемый в настоящей заявке, включает клетку, пораженную любым из описанных выше состояний.
В одном варианте воплощения, раковые заболевания, которые можно лечить соединениями, композициями и способами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим: рак легкого, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак колоректальный, миелоидные лейкозы, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, рак щитовидной железы, миелодиспластический синдром, карцинома мочевого пузыря, эпидермальная карцинома, меланома, рак молочной железы, рак предстательной железы, раковые заболевания головы и шеи, рак яичника, раковые заболевания головного мозга, раковые заболевания мезенхимального происхождения, саркомы, тетракарциномы, нейробластомы, карциномы почки, гепатомы, не-ходжкинская лимфома, множественная миелома и анапластическая карцинома щитовидной железы.
В другом варианте воплощения, раковые заболевания, которые можно лечить соединениями, композициями и способами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим: рак молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, колоректальный, легкого, головного мозга, тестикулярный, желудка, поджелудочной железы, кожи, тонкого кишечника, толстого кишечника, горла, головы и шеи, оральный, кости, печени, мочевого пузыря, почки, щитовидной железы и крови.
В другом варианте воплощения, раковые заболевания, которые можно лечить соединениями, композициями и способами по настоящему изобретению, включают рак молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, яичника, эндометрия и щитовидной железы.
В другом варианте воплощения, раковые заболевания, которые можно лечить композициями и способами по настоящему изобретению, включают острый миелоидный лейкоз (AML), липосаркому, колоректальный рак, гастральный рак и меланому.
В следующем варианте воплощения, раковые заболевания, которые можно лечить композициями и способами по настоящему изобретению, включают гематологические злокачественные заболевания, например, острый миелоидный лейкоз.
В следующем варианте воплощения, раковые заболевания, которые можно лечить композициями и способами по настоящему изобретению, включают острый лимфобластный лейкоз (ALL), лимфому, рак легкого, молочной железы и глиобластому.
Соединения по настоящему изобретению также являются полезными для получения лекарственного средства, которое может быть полезным для лечения рака. В одном варианте воплощения, соединения по настоящему изобретению предназначены для потенциального лечения рака.
Соединения формулы I могут быть полезными для лечения различных раковых заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, следующие заболевания: карцинома, включая, но не ограничиваются этим, карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, эндометрия, почки, печени, легкого, головы и шеи, пищевода, желчного пузыря, шейки матки, поджелудочной железы, предстательной железы, гортани, яичников, желудка, матки, саркома и рак щитовидной железы;
гематопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, не-ходжкинскую лимфому, волосисто-клеточную лимфому, мантийно-клеточную лимфому, миелому и лимфому Беркетта;
гематопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острый и хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз;
опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому;
опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; и
другие опухоли, включая меланому, рак кожи (не-меланомный), мезотелиому (клетки), семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментозную ксенодерому, кератоктантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
С учетом ключевой роли р53 в регуляции клеточного апоптоза (клеточной гибели), соединения формулы I могли бы действовать в качестве средства для индукции клеточной гибели, которое может быть полезным в лечении любого патологического процесса, характеризующегося аномальной клеточной пролиферацией, например, раковых заболеваний различного происхождения и типов ткани, воспаления, иммунологических расстройств.
С учетом ключевой роли HDM2 и р53 в регуляции клеточной пролиферации, соединения формулы I могли бы действовать в качестве обратимых цитостатических средств, которые могут быть полезными в лечении любого патологического процесса, характеризующегося аномальной клеточной пролиферацией, ингибиторы могли бы действовать в качестве обратимых цитостатических средств, которые могут быть полезными в лечении любого патологического процесса, характеризующегося аномальной клеточной пролиферацией, например, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, семейного аденоматозного полипоза, нейро-фиброматоза, атеросклероза, фиброза легких, артрита, псориаза, гломерулонефрита, рестеноза после ангиопластики или сосудистой хирургии, образования гипертрофических рубцов, воспалительного заболевания кишечника, отторжения трасплантата, эндотоксического шока и грибковых инфекций.
Соединения формулы I также могут быть полезными для химиопрофилактики рака. Химиопрофилактика определяется как ингибирование развития инвазивного рака либо путем блокирования начала мутагенного события путем блокирования прогрессирования пред-злокачественных клеток, которые уже были поражены, либо ингибирования рецидива опухоли.
Соединения формулы I также могут быть полезными для ингибирования опухолевого ангиогенеза и метастазов.
Другой аспект настоящего изобретению представляет потенциальный способ лечения млекопитающего (например, человека), имеющего заболевание или состояние, ассоциированное с HDM2, путем введения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения млекопитающему.
Изобретение также обеспечивает потенциальный способ ингибирования одного или нескольких HDM2 белков у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения в соответствии с пунктом 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Другой аспект настоящего изобретения представляет потенциальный способ лечения или замедления прогрессирования заболевания, ассоциированного с одним или несколькими HDM2 белками у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Другой аспект настоящего изобретения представляет потенциальный способ лечения или замедления прогрессирования заболевания, ассоциированного с неадекватными уровнями р53 у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Еще один аспект настоящего изобретения представляет потенциальный способ лечения одного или нескольких заболеваний, ассоциированных с HDM2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, количества первого соединения, которое представляет собой соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и количества по меньшей мере одного второго соединения, при этом второе соединение представляет собой противораковое средство, где количества первого соединения и второго соединения дают терапевтический эффект.
Другой аспект настоящего изобретения представляет потенциальный способ лечения одного или нескольких заболеваний, ассоциированных с неадекватными уровнями р53, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, количества первого соединения, которое представляет собой соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и количества по меньшей мере одного второго соединения, при этом второе соединение представляет собой противораковое средство, где количества первого соединения и второго соединения дают терапевтический эффект.
Другой аспект настоящего изобретения представляет потенциальный способ лечения или замедления прогрессирования заболевания, ассоциированного с HDM2 белком, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей в комбинации по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Другой аспект настоящего изобретения представляет потенциальный способ лечения или замедления прогрессирования заболевания, ассоциированного с неадекватными уровнями р53 у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей в комбинации по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте воплощения, доза составляет около 0,001-500 мг/кг массы тела/день соединения формулы I. В другом варианте воплощения, доза составляет около 0,01-25 мг/кг массы тела/день соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения.
"Эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" предназначено для описания количества соединения или композиции по настоящему изобретению, эффективного для ингибирования указанных выше заболеваний, и, таким образом, обеспечивающего желаемый терапевтический, улучшающий, ингибиторный или профилактический эффект.
"Пациент" включает как человека, так и животных.
"Млекопитающее" означает человека и других млекопитающих животных.
Комбинированная терапия
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезными в комбинации с терапевтическими, химиотерапевтическими и противораковыми средствами. Комбинации раскрытых в настоящем изобретении соединений с терапевтическими, химиотерапевтическими и противораковыми средствами охватываются объемом настоящего изобретения. Примеры таких средств можно найти в Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Рядовой специалист в данной области сможет определить, какие комбинации средств будут полезными на основании конкретных характеристик лекарственных средств и типа рака. Такие средства включают следующие: модуляторы эстрогеновых рецепторов, модуляторы андрогеновых рецепторов, модуляторы ретиноидных рецепторов, цитотоксические/цитостатические средства, антипролиферативные средства, ингибитор пренил-протеинтрансферазы, ингибиторы HMG-СоА редуктазы и другие ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы ВИЧ протеазы, ингибитор обратной транскриптазы, ингибиторы клеточной пролиферации и передачи сигнала выживания, бисфосфонаты, ингибиторы ароматазы, siPHK терапевтические средства, ингибиторы γ-секретазы, средства, которые осуществляют вмешательство в рецепторные тирозиновые киназы (RTKs), и средства, которые осуществляют вмешательство в контрольные точки клеточного цикла. Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезными, когда их вводят совместно с лучевой терапией. Соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в одной и той же дозируемой единице, что и противораковое средство, или в разных дозируемых единицах.
Другой аспект настоящего изобретения представляет потенциальный способ лечения одного или нескольких заболеваний, ассоциированных с HDM2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, количества первого соединения, которое представляет собой соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и количества по меньшей мере одного второго соединения, при этом второе соединение представляет собой противораковое средство, отличное от соединений по настоящему изобретению, где количества первого соединения и второго соединения дают терапевтический эффект.
Неограничивающие примеры подходящих противораковых средств включают цитостатические средства, цитотоксические средства, таргетируемые терапевтические средства (малые молекулы, биологические препараты, siPHK и микроРНК) против рака и опухолевых заболеваний,
1) анти-метаболиты (такие как метотрексат, 5-фторурацил, гемцитабин, флударабин, капецитабин),
2) алкилирующие средства, такие как темозоломид, циклофосфамид,
3) ДНК интерактивные и ДНК повреждающие средства, такие как цисплатин, оксалиплатин, доксорубицин,
4) ионизирующее облучение, такое как лучевая терапия,
5) ингибиторы топоизомеразы II, такие как этопозид, доксорубицин,
6) ингибиторы топоизомеразы I, такие как иринотекан, топотекан,
7) воздействующие на тубулин средства, такие как паклитаксел, доцетаксел, абраксан, эпотилоны,
8) ингибиторы белков кинезинового веретена,
9) ингибиторы контрольной точки веретена,
10) ингибиторы поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP), такие как олапариб, MK-4827 и велипариб,
11) ингибиторы металлопротеазы матрикса (ММР),
12) ингибиторы протеазы, такие как ингибиторы катепсина D и катепсина K,
13) ингибиторы протеасомы или убихитинирования, такие как бортезомиб,
14) активатор мутанта р53 для восстановления его активности р53 дикого типа,
15) аденовирусный-р53,
16) ингибиторы Bcl-2, такие как АВТ-263,
17) модуляторы белков теплового шока (HSP), такие как гелданамицин и 17-AAG,
18) ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), такие как вориностат (SAHA),
19) средства, модулирующие половые гормоны,
а. анти-эстрогены, такие как тамоксифен, фулвестрант,
b. селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), такие как ралоксифен,
с. анти-андрогены, такие как бикалутамид, флутамид,
d. LHRH агонисты, такие как леупролид,
е. ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид,
f. ингибиторы цитохром Р450 С17 лиазы (CYP450c17, также называемые 17а-гидроксилаза/17,20 лиаза), такие как абиратерон ацетат, VN/124-1, TAK-700,
g. ингибиторы ароматазы, такие как летрозол, анастрозол, экземестан,
20) ингибиторы EGFR киназы, такие как гефтиниб, эрлотиниб, лаптиниб,
21) обладающие двойным действием ингибиторы erbB1 и erbB2, такие как лапатиниб,
22) ингибиторы, направленно действующие на несколько киназ (сериновую/треониновую и/или тирозиновую киназу),
а. ингибиторы ABL киназы, иматиниб и нилотиниб, дасатиниб,
b. ингибиторы VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, KDR, FLT, c-Kit, Tie2, Raf, MEK и ERK, такие как сунитиниб, сорафениб, Вандетаниб, пазопаниб, PLX-4032, Акситиниб, PTK787, GSK-1120212,
с. ингибиторы Polo-подобной киназы,
d. ингибиторы киназы Aurora,
е. ингибитор JAK,
f. ингибиторы с-МЕТ киназы,
g. ингибиторы циклин-зависимой киназы, такие как CDK1 и CDK2 ингибитор SCH 727965,
h. ингибиторы PI3K и mTOR, такие как GDC-0941, BEZ-235, BKM-120 и AZD-8055,
i. рапамицин и его аналоги, такие как Темсиролимус, эверолимус и дефоролимус,
23) и другие противораковые (также известные как противоопухолевые) средства включают, но не ограничиваются этим, ara-С, адриамицин, Цитоксан, Карбоплатин, Урацил иприт, Клорметин, Ифосфсмид, Мелфалан, Хлорамбуцил, Пипоброман, Триэтиленмеламин, Триэтилентиофосфорамин, Бусульфан, Кармустин, Ломустин, Стрептозоцин, Дакарбазин, Флоксуридин, Цитарабин, 6-Меркаптопурин, 6-Тиогуанин, Флударабин фосфат, Пентостатин, Винбластин, Винкристин, Виндезин, Винорелбин, Навелбин, Блеомицин, Дактиномицин, Даунорубицин, Доксорубицин, Эпирубицин, тенипозид, цитарабин, пеметрексед, Идарубицин, Митрамицин, Деоксикоформицин, Митомицин-С, L-Аспарагиназа, Тенипозид, Этинилэстрадиол, Диэтилстилбестрол, Тестостерон, Преднизон, Флуоксиместерон, Дромостанолон пропионат, Тестолактон, Мегестролацетат, Метилпреднизолон, Метилтестостерон, Преднизолон, Триамцинолон, Хлортрианисин, Гидроксипрогестерон, Аминоглутетимид, Эстрамустин, Флутамид Медроксипрогестеронацетат, Торемифен, госерелин, Карбоплатин, Гидроксимочевину, Амсакрин, Прокарбазин, Митотан, Митоксантрон, Левамизол, Дроллоксафин, Гексаметилмеламин, Бексксар, Зевалин, Трисенокс, Профимер, Тиотепа, Алтертамин, Доксил, Онтак, Депоцит, Аранесп, Неупоген, Неуласта, Кепиванс,
24) ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, такие как, SARASAR™ (4-[2-[4-[(11R)-3,10-дибром-8-хлор-6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил-]-1-пиперидинил]-2-оксоэтил]пиперидинкарбоксамид, типифарниб,
25) интерфероны, такие как Интрон А, ПЭГ-интрон,
26) анти-erbB1 антитела, такие как цетуксимаб, панитумумаб,
27) анти-erbB2 антитела, такие как трастузумаб,
28) анти-CD52 антитела, такие как Алемтузумаб,
29) анти-CD20 антитела, такие как Ритуксимаб,
30) анти-CD33 антитела, такие как Гемтузумаб озогамицин,
31) анти-VEGF антитела, такие как Авастин,
32) TRIAL лиганды, такие как Лексатумумаб, мапатумумаб и AMG-655,
33) Анти-CTLA-4 антитела, такие как ипилимумаб,
34) антитела против СТА1, СЕА, CD5, CD19, CD22, CD30, CD44, CD44V6, CD55, CD56, ЕрСАМ, FAP, MHCII, HGF, IL-6, MUC1, PSMA, TAL6, TAG-72, TRAILR, VEGFR, IGF-2, FGF,
35) анти-IGF-1R антитела, такие как далотузумаб (MK-0646) и робатумумаб (SCH 717454).
При формулировании в виде фиксированной дозы такие комбинированные продукты включают соединения по настоящему изобретению при дозе в пределах, описанных в настоящей заявке, и другое фармацевтически активное вещество или лечение в пределах его приемлемых доз.
Соединения формулы I также можно вводить последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими средствами, когда комбинированный препарат является неподходящим. Изобретение не ограничивается последовательностью введения;
соединения формулы I можно вводить либо одновременно с введением, либо до, либо после введения известного противоракового или цитотоксического средства. Такие способы известны специалистам, обладающим практическим опытом в данной области, а также лечащим врачам.
Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение включает комбинации, включающие количество по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и количество одного или нескольких противораковых лечений и противораковых средств, перечисленных выше, где количества соединений/лечений приводят к потенциальному терапевтическому эффекту.
"Модуляторы эстрогеновых рецепторов" относится к соединениям, которые осуществляют вмешательство в, или ингибируют, связывание эстрогена с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов эстрогеновых рецепторов включают, но не ограничиваются этим, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, LY353381, LY117081, торемифен, фулвестрант, 4-[7-(2,2-диметил-1-оксопропокси-4-метил-2-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-2Н-1-бензопиран-3-ил]-фенил-2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и SH646.
"Модуляторы андрогеновых рецепторов" относится к соединениям, осуществляют вмешательство в, или ингибируют, связывание андрогенов с рецепторов, независимо от механизма. Примеры модуляторов андрогеновых рецепторов включают финастерид и другие ингибиторы 5а-редуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и абиратерон ацетат.
"Модуляторы ретиноидных рецепторов" относится к соединениям, которые осуществляют вмешательство в, или ингибируют, связывание ретиноидов с рецептором, независимо от механизма. Примеры таких модуляторов ретиноидных рецепторов включают бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту, 9-цис-ретиноевую кислоту, α-дифторметилорнитин, ILX23-7553, транс-N-(4'-гидроксифенил)ретинамид и N-4-карбоксифенилретинамид.
"Цитотоксические/цитостатические средства" относятся к соединениям, которые вызывают клеточную гибель или ингибируют клеточную пролиферацию преимущественно путем вмешательства непосредственно в клеточную функцию, или ингибируют или осуществляют вмешательство в клеточный миоз, включая алкилирующие средства, факторы некроза опухоли, интеркалирующие средства, гипоксия-активируемые соединения, ингибиторы микротрубочек/стабилизирующие микротрубочки средства, ингибиторы митотических кинезинов, ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы киназ, вовлеченных в митотическое прогрессирование, ингибиторы киназ, вовлеченных в пути сигнальной трансдукции ростовых факторов и цитокинов, антиметаболиты, модификаторы биологического ответа, гормональные/анти-гормональные терапевтические средства, гематопоэтические ростовые факторы, моноклональное антитело-таргетируемые терапевтические средства, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы протеасомы, ингибиторы убихитинлигазы и ингибиторы киназы aurora.
Примеры цитотоксических/цитостатических средств включают, но не ограничиваются этим, платина-координаторные соединения, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тасонермин, лонидамин, карбоплатин, алтертамин, преднимустин, дибромдульцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, импросульфан тозилат, трофосфамид, нимустин, диброспидиум хлорид, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофульвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор(2-метилпиридин)платина, бензилгуанин, глуфосфамид, GPX100, (транс, транс, транс)-бис-mu-(гексан-1,6-диамин)-mu-[диаминплатина(II)]бис[диамин(хлор)платина(II)]-тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-деамино-3'-морфолино-13-деоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, MEN10755, 4-деметокси-3-деамино-3-азиридинил-4-метилсульфонил-даунорубицин (см. WO 00/50032).
Примером гипоксия-активируемого соединения является тирапазамин.
Примеры ингибиторов протеасомы включают, но не ограничиваются этим, лактацистин и MLN-341 (Велкаде).
Примеры ингибиторов микротрубочек/микротрубочки-стабилизирующих средств включают, в основном, таксаны. Конкретные соединения включают паклитаксел (Taxol®), виндезин сульфат, 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалейкобластин, доцетаксол (Taxotere®), ризоксин, доластатин, мивобулин изетионат, ауристатин, цемадотин, RPR109881, BMS184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6-пентафтор-N-(3-фтор-4-метоксифенил)бензолсульфонамид, ангидровинбластин, N,N-диметил-L-валил-L-валил-N-метил-L-валил-L-пролил-L-пролин-трет-бутиламид, TDX258, эпотилоны (см. например Патенты США №№6284781 и 6288237) и BMS188797.
Некоторые примеры ингибиторов топоизомеразы включают топотекан, гикаптамин, иринотекан, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-O-экзо-бензилиден-шартреузин, 9-метокси-N,N-диметил-5-нитропиразоло[3,4,5-kl]акридин-2-(6Н) пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо[de]пирано[3',4':b,7]-индолизино[1,2b]хинолин-10,13(9Н,15Н)дион, луртотекан, 7-[2-(N-изопропиламино)этил]-(20S)камптотецин, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, этопозид фосфат, тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-дезокси-этопозид, GL331, N-[2-(диметиламино)этил]-9-гидрокси-5,6-диметил-6Н-пиридо[4,3-b]карбазол-1-карбоксамид, асулакрин, (5а,5аВ,8аа,9b)-9-[2-[N-[2-(диметиламино)этил]-N-метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]-5,5а,6,8,8а,9-гексогидрофуро(3',4':6,7)нафто(2,3-d)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси-8-метоксибензо[с]-фенентридиний, 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изогвинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6Н-пиразоло[4,5,1-de]акридин-6-он, N-[1-[2(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9Н-тиоксантен-4-илметил]формамид, N-(2-(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид, 6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7Н-индено[2,1-c]хинолин-7-он и димесна.
Примеры ингибиторов митотических кинезинов и, в частности, человеческого митотического кинезина KSP, описаны в Публикациях WO 03/039460, WO 03/050064, WO 03/050122, WO 03/049527, WO 03/049679, WO 03/049678, WO 04/039774, WO 03/079973, WO 03/099211, WO 03/105855, WO 03/106417, WO 04/037171, WO 04/058148, WO 04/058700, WO 04/126699, WO 05/018638, WO 05/019206, WO 05/019205, WO 05/018547, WO 05/017190, US 2005/0176776. В одном варианте воплощения ингибиторы митотических кинезинов включают, но не ограничиваются этим, ингибиторы KSP, ингибиторы MKLP1, ингибиторы CENP-E, ингибиторы MCAK и ингибиторы Rab6-KIFL.
Примеры "ингибиторов гистондеацетилазы" включают, но не ограничиваются этим, SAHA, TSA, оксамфлатин, PXD101, MG98 и скриптаид. Дополнительную ссылку на другие ингибиторы гистондеацетилазы можно найти в следующей работе: Miller, Т.А. et al. J. Med. Chem. 46(24):5097-5116 (2003).
"Ингибиторы киназ, вовлеченных в митотическое прогрессирование" включают, но не ограничиваются этим, ингибиторы киназы aurora, ингибиторы Polo-подобных киназ (PLK; в частности, ингибиторы PLK-1), ингибиторы bub-1 и ингибиторы bub-R1. Примером "ингибитора киназы aurora" является VX-680.
"Антипролиферативные средства" включает антисмысловые РНК и ДНК олигонуклеотиды, такие как G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 и INX3001, и антиметаболиты, такие как эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин окфосфат, фостеабин натрий гидрат, ралтитрексед, палтитрексид, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-дезокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторметилен-2'-дезоксицитидин, N-[5-(2,3-дигидро-бензофурил)сульфонил]-N'-(3,4-дихлорфенил)мочевина, N6-[4-дезокси-4-[N2-[2(Е),4(Е)-тетрадекадиеноил]глициламино]-L-глицеро-В-L-манно-гептопиранозил]аденин, аплидин, эктейнасцидин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиримидино[5,4-b][1,4]тиазин-6-ил-(S)-этил]-2,5-тиеноил-L-глутаминовая кислота, аминоптерин, 5-флуроурацил, аланозин, эфир 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-1,11-диазатетрацикло(7.4.1.0.0)-тетрадека-2,4,б-триен-9-илуксусной кислоты, швайнсонин, лометрексол, дексразоксан, метиониназа, 2'-циано-2'-дезокси-N4-пальмитоил-1-В-D-арабино фуранозил цитозин, 3-аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон и трастузумаб.
Примеры моноклональное антитело-таргетируемых терапевтических средств включают такие терапевтические средства, которые содержат цитотоксические средства или радиоизотопы, присоединенные к раковая клетка-специфическому или мишеневая клетка-специфическому моноклональному антителу. Примеры включают Бексксар.
"Ингибиторы HMG-CoA редуктазы" относятся к ингибиторам 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА редуктазы. Примеры ингибиторов HMG-CoA редуктазы, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются этим, ловастатин (MEVACOR®; см. Патенты США №№4231938, 4294926 и 4319039), симвастатин (ZOCOR®; см. Патенты США №№4444784, 4820850 и 4916239), правастатин (PRAVACHOL®; см. Патенты США №№4346227, 4537859, 4410629, 5030447 и 5180589), флувастатин (LESCOL®; см. Патенты США №№5354772, 4911165, 4929437, 5189164, 5118853, 5290946 и 5356896), аторвастатин (LIPITOR®; см. Патенты США NW 5273995, 4,681,893, 5489691 и 5342952) и церивастатин (также известный как ривастатин и BAYCHOL®; см. Патент США №5177080). Структурные формулы этих и дополнительных ингибиторов HMG-CoA редуктазы, которые можно использовать в способах по настоящему изобретению, описаны на стр. 87 М. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 February 1996) и в Патентах США №№4782084 и 4885314. Термин "ингибитор HMG-CoA редуктазы", как он используется в настоящей заявке, включает все фармацевтически приемлемые лактонные и открытые кислотные формы (т.е. где кольцо лактона раскрывается с образованием свободной кислоты), а также солевые и сложноэфирные формы соединений, которые обладают активностью ингибиторов HMG-CoA редуктазы, и поэтому использование таких солевых, сложноэфирных, открытых кислотных и лактонных форм включено в объем настоящего изобретения.
"Ингибитор пренил-протеинтрансферазы" относится к соединению, которое ингибирует любой из пренил-протеинтрансферазных ферментов или любую их комбинацию, включая фарнезил-протеинтрансферазу(FРТазу), геранилгеранил-протеинтрансферазу типа I (GGРТазу-1) и геранилгеранил-протеинтрансферазу типа II (GGРТазу-II, также называемую Rab GGРТазой).
Примеры ингибиторов пренил-протеинтрансферазы можно найти в следующих публикациях и патентах: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/291 19, WO 95/32987, Патент США №5420245, Патент США №5523430, Патент США №5532359, Патент США №5510510, Патент США №5589485, Патент США №5602098, Европейская патентная публикация №0 618 221, Европейская патентная публикация №0 675 112, Европейская патентная публикация №0 604 181, Европейская патентная публикация №0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Патент США №5661152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Патент США №5571792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 и Патент США №5532359. Пример действия ингибитора пренил-протеинтрансферазы на ангиогенез см. European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp, 1394-1401 (1999).
"Ингибиторы ангиогенеза" относится к соединениям, которые ингибируют образование новых кровеносных сосудов, независимо от механизма. Примеры ингибиторов ангиогенеза включают, но не ограничиваются этим, ингибиторы тирозиновых киназ, такие как ингибиторы тирозинкиназных рецепторов Flt-1 (VEGFR1) и Flk-1/KDR (VEGFR2), ингибиторы эпидермальных, фибробластных или тромбоцитарных ростовых факторов, ингибиторы ММР (металлопротеазы матрикса), блокаторы интегринов, интерферон-α, интерлейкин-12, пентосан полисульфат, ингибиторы циклооксигеназы, включая нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС), такие как аспирин и ибупрофен, а также селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб (PNAS, Vol. 89, р. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p. 573 (1990); Anat. Rec, Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), стероидные противовоспалительные лекарственные средства (такие как кортикостероиды, минералокортикоиды, дексаметазон, преднизон, преднизолон, метилпред, бетаметазон), карбоксиамидотриазол, комбретастатин А-4, скваламин, 6-O-хлорацетилкарбонил)фуиагиллол, талидомид, ангиостатин, тропонин-1, антагонисты ангиотензина II (см. Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)) и антитела к VEGF (см. Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777; и WO 00/61186).
Другие примеры ингибиторов ангиогенеза включают, но не ограничиваются этим, эндостатин, украин, ранпирназу, IM862, 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]окт-6-ил(хлорацетил)карбамат, ацетилдинаналин, 5-амино-1-[[3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоил)фенил]метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, СМ101, скваламин, комбретастатин, RPI4610, NX31838, сульфатированный маннопептаозафосфат, 7,7-(карбонил-бис[имино-N-метил-4,2-пирролокарбонилимино[N-метил-4,2-пиррол]карбонилимино]-бис-(1,3-нафталиндисульфонат) и 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилен]-2-индолинон (SU5416).
Другие терапевтические средства, которые модулируют или ингибируют ангиогенез и которые также можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают средства, которые модулируют или ингибируют системы коагуляции и фибринолиза (см. обзор в Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). Примеры таких средств, которые модулируют или ингибируют пути коагуляции и фибринолиза, включают, но не ограничиваются этим, гепарин (см. Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), низкомолекулярные гепарины и ингибиторы карбоксипептидазы U (также известные как ингибиторы активируемого активным тромбином ингибитора фибринолиза [TAFIa]) (см. Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)). Ингибиторы TAFIa описаны в заявках США с серийными номерами 60/310927 (подана 8 августа 2001 года) и 60/349925 (подана 18 января 2002 года).
"Средства, которые осуществляют вмешательство в контрольные точки клеточного цикла" относятся к соединениям, которые ингибируют протеинкиназы, которые осуществляют трансдукцию сигналов контрольных точек клеточного цикла, таким образом, сенсибилизируя раковую клетку к ДНК повреждающим средствам. Такие средства включают ингибиторы ATR, ATM, ингибиторы CHK11 и СНК12 киназ и cdk и cdc киназ, и конкретные примеры включают 7-гидроксистауроспорин, флавопиридол, CYC202 (Cyclacel) и BMS-387032.
"Средства, которые осуществляют вмешательство в рецепторные тирозиновые киназы (RTKs)" относятся к соединениям, которые ингибируют RTKs и, следовательно, механизмы, вовлеченные в онкогенез и прогрессирование опухоли. Такие средства включают ингибиторы c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 и c-Met. Другие средства включают ингибиторы RTKs, описанные в Bume-Jensen and Hunter, Nature, 411:355-365, 2001.
"Ингибиторы клеточной пролиферации и пути передачи сигналов выживания" относятся к соединениям, которые ингибируют каскады сигнальной трансдукции на пути ниже от клеточноповерхностных рецепторов. Такие средства включают ингибиторы сериновых/треониновых киназ (включая, но не ограничиваясь этим, ингибиторы Akt, такие как описанные в WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469), ингибиторы Raf киназы (например, PLX-4032), ингибиторы MEK (например, Arry-162, RO-4987655 и GSK-1120212), ингибиторы mTOR (например, AZD-8055, BEZ-235 и эверолимус) и ингибиторы PI3K (например, GDC-0941, BKM-120).
Как описано выше, комбинации с НСПВЛС нацелены на использование НСПВЛС, которые являются сильными средствами, ингибирующими СОХ-2. Для целей настоящего описания, НСПВЛС является сильным средством, если оно имеет значение ИК50 для ингибирования СОХ-2 1 мкМ или меньше, измеренное при помощи клеточного или микросомного анализа.
Изобретение также охватывает комбинации с НСПВЛС, которые являются селективными ингибиторами СОХ-2. Для целей настоящего описания, НСПВЛС, которые являются селективными ингибиторами СОХ-2, определяются как средства, которые обладают специфичностью ингибирования СОХ-2 по сравнению с СОХ-1 по меньшей мере в 100 раз больше, как измерено при помощи отношения значения ИК50 для СОХ-2 к значению ИК50 для СОХ-1, определенного в клеточном или микросомном анализе. Такие соединения включают, но не ограничиваются этим, соединения, раскрытые в Патенте США №5474995, Патенте США №5861419, Патенте США №6001843, Патенте США №6020343, Патенте США №5409944, Патенте США №5436265, Патенте США №5536752, Патенте США №5550142, Патенте США №5604260, Патенте США №5698584, Патенте США №5710140, WO 94/15932, Патенте США №5344991, Патенте США №5134142, Патенте США №5380738, Патенте США №5393790, Патенте США №5466823, Патенте США №5633272 и Патенте США №5932598.
Ингибиторы СОХ-2, которые могут быть полезными в способе лечения по настоящему изобретению, представляют собой следующие: 3-фенил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон; и 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
Соединения, которые были описаны как специфические ингибиторы СОХ-2 и которые поэтому могут быть полезными в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, следующие: парекоксиб, BEXTRA® и CELEBREX® или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
Как используется выше, "блокаторы интегринов" относится к соединениям, которые селективно антагонизируют, ингибируют или противодействуют связыванию физиологического лиганда с ανβ3 интегрином, к соединениям, которые селективно антагонизируют, ингибируют или противодействуют связыванию физиологического лиганда с ανβ5 интегрином, к соединениям, которые антагонизируют, ингибируют или противодействуют связыванию физиологического лиганда с обоими ανβ3 интегрином и ανβ5 интегрином, и к соединениям, которые антагонизируют, ингибируют или противодействуют активности конкретного интегрина(интегринов), экспрессируемых на эндотелиальных клетках капилляров. Термин также относится к антагонистам ανβ6, ανβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 и α6β4 интегринов. Термин также относится к антагонистам любой комбинации ανβ3, ανβ5, ανβ6, ανβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 и α6β4 интегринов.
Некоторые конкретные примеры ингибиторов тирозиновых киназ включают N-(трифторметилфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамид, 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилиденил)индолин-2-он, 17-(аллиламино)-17-деметоксигелданамицин, 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]хиназолин, н-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-гексагидро-10-(гидроксиметил)-10-гидрокси-9-метил-9,12-эпокси-1H-дииндоло[1,2,3-fg:3',2',1'-ил]пирроло[3,4-b][1,6]бензодиазоцин-1-он, SH268, генистеин, STI571, СЕР2563, 4-(3-хлорфениламино)-5,6-диметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидинметан сульфонат, 4-(3-бром-4-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин, 4-(4'-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин, SU6668, STI571A, N-4-хлорфенил-4-(4-пиридилметил)-1-фталазинамин и EMD121974.
Комбинации соединений по настоящему изобретению с PPAR-γ (т.е. PPAR-гамма) агонистами и PPAR-δ (т.е. PPAR-дельта) агонистами могут быть полезными для лечения некоторых злокачественных заболеваний. PPAR-γ и PPAR-δ представляют собой ядерные пролифератор пероксисомы-активируемые рецепторы γ и δ. Экспрессия PPAR-γ на эндотелиальных клетках и его вовлеченность в ангиогенез были описаны в литературе (см. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31:909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41:2309-2317). Позднее было показано, что PPAR-γ агонисты ингибируют ангиогенный ответ на VEGF in vitro; троглитазон и розиглитазон малеат ингибируют развитие ретинальной неоваскуляризации у мышей. (Arch. Ophthamol. 2001; 119:709-717). Примеры PPAR-γ агонистов и PPAR-γ/α агонистов включают, но не ограничиваются этим, тиазолидендионы (такие как DRF2725, CS-011, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон), фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-дипропил-3-трифторметил-1,2-бензизоксазол-6-ил)окси]-2-метилпропионовую кислоту и 2(R)-7-(3-(2-хлор-4-(4-фторфенокси)фенокси)пропокси)-2-этилхроман-2-карбоновую кислоту.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения относится к применению раскрытых в настоящем изобретении соединений в комбинации с генной терапией для потенциального лечения рака. Обзор генетических стратегий для лечения рака см. Hall et al. {Am. J. Hum. Genet. 61:785-789, 1997) и Kufe et al. (Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, ВС Decker, Hamilton 2000). Генную терапию можно использовать для доставки любого опухоль-супрессорного гена. Примеры таких генов включают, но не ограничиваются этим, р53, доставку которого можно осуществлять через рекомбинантный вирус-опосредованный генный перенос (см., например, Патент США №6069134), uPA/uPAR антагонист ("Adenovitus-Mediated Delivery of a uPA uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumot Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August 1998; 5(8):1105-13) и интерферон гамма (J. Immunol. 2000; 164:217-222).
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с ингибитором внутренне присущей полилекарственной резистентности (MDR), в частности, MDR, ассоциированным с высокими уровнями экспрессии транспортных белков. Такие ингибиторы MDR включают ингибиторы р-гликопротеина (Р-gp), такие как LY335979, XR9576, ОС144-093, R101922, VX853 и PSC833 (валсподар).
Соединение по настоящему изобретению можно использовать вместе с противорвотным средством для лечения тошноты или рвоты, включая острую, замедленную, в поздней фазе и ожидаемую рвоту, которая может быть результатом применения соединения по настоящему изобретению, отдельно или с лучевой терапией. Для профилактики или лечения рвоты, соединение по настоящему изобретению можно использовать вместе с другими противорвотными средствами, особенно антагонистами рецептора нейрокинина-1, антагонистами 5НТ3 рецептора, такими как ондансетрон, гранисетрон, трописетрон и затисетрон, агонистами GABAB рецептора, такими как баклофен, кортикостероидом, таким как Декадрон (дексаметазон), Кеналог, Аристокорт, Насалид, Преферид, Бенекортен или другие, например, раскрытые в Патентах США №№2789118, 2990401, 3048581, 3126375, 3929768, 3996359, 3928326 и 3749712, антидопаминергическими средствами, такими как фенотиазины (например, прохлорперазин, флуфеназин, тиоридазин и мезоридазин), метоклопрамид или дронабинол. В другом варианте воплощения, конъюнктивная терапия с противорвотным средством, выбранным из антагониста рецептора нейрокинина-1, антагониста 5НТ3 рецептора и кортикостероида, раскрыта для лечения или профилактики рвоты, которая может возникать при введении соединений по настоящему изобретению.
Антагонисты рецептора нейрокинина-1, которые можно использовать вместе с соединениями по настоящему изобретению, подробно описаны, например, в Патентах США №№5162339, 5232929, 5242930, 5373003, 5387595, 5459270, 5494926, 5496833, 5637699, 5719147; Европейских патентных публикациях №№ ЕР 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 и 0 776 893; Международных патентных публикациях РСТ №№ WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 и 97/21702; и в патентных публикациях Великобритании №№2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 и 2 302 689. Получение таких соединений подробно описано в указанных выше патентах и публикациях.
В одном варианте воплощения, антагонист рецептора нейрокинина-1 для использования вместе с соединениями по настоящему изобретению выбран из следующих: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, который описан в Патенте США №5719147.
Соединение по настоящему изобретению также можно вводить со средством, полезным для лечения анемии. Такое средство для лечения анемии представляет собой, например, активатор рецептора непрерывного эритропоэза (такой как эпоэтин альфа).
Соединение по настоящему изобретению также можно вводить со средством, полезным для лечения нейтропении. Такое средство для лечения нейтропении представляет собой, например, гематопоэтический ростовый фактор, который регулирует продукцию и функцию нейтрофилов, такой как человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, (G-CSF). Примеры G-CSF включают филграстим.
Соединение по настоящему изобретению также можно вводить с иммуноукрепляющим средством, таким как левамизол, изопринозин и Задаксин.
Соединение по настоящему изобретению также может быть полезным для лечения или профилактики рака в комбинации с ингибиторами Р450, включающими: ксенобиотики, хинидин, тирамин, кетоконазол, тестостерон, хинин, метирапон, кофеин, фенелзин, доксорубицин, тролеандомицин, циклобензаприн, эритромицин, кокаин, фурафилин, циметидин, декстрометорфан, ритонавир, индинавир, ампренавир, дилтиазем, терфенадин, верапамил, Кортизол, итраконазол, мибефрадил, нефазодон и нелфинавир.
Соединение по настоящему изобретению также может быть полезным для лечения или профилактики рака в комбинации ингибиторами cPgp и/или BCRP, включающими: циклоспорин А, PSC833, GF120918, кремофор ЕL, фумитремогрин С, Ko132, Ko134, Иресса, Иматниб мезилат, EKI-785, CMI1033, новобиоцин, диэтилстилбестрол, тамоксифен, респерпин, VX-710, трипростатин А, флавоноиды, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, омепразол, хинидин, верапамил, терфенадин, кетоконазол, нифидепин, FK506, амиодарон, XR9576, индинавир, ампренавир, Кортизол, тестостерон, LY335979, ОС144-093, эритромицин, винкристин, дигоксин и талинолол.
Соединение по настоящему изобретению также может быть полезным для лечения или профилактики рака, включая рак кости, в комбинации с бисфосфонатами (которые, как следует понимать, включают бисфосфонаты, дифосфонаты, бисфосфоновые кислоты и дифосфоновые кислоты). Примеры бисфосфонатов включают, но не ограничиваются этим: этидронат (Didronel), памидронат (Aredia), алендронат (Fosamax), риседронат (Actonel), золедронат (Zometa), ибандронат (Boniva), инкадронат или цимадронат, клодронат, ЕВ-1053, минодронат, неридронат, пиридронат и тилудронат, включая любые и все их фармацевтически приемлемые соли, производные, гидраты и смеси.
Соединение по настоящему изобретению также может быть полезным для лечения или профилактики рака молочной железы в комбинации с ингибиторами ароматазы. Примеры ингибиторов ароматазы включают, но не ограничиваются этим: анастрозол, летрозол и экземестан.
Соединение по настоящему изобретению также может быть полезным для лечения или профилактики рака в комбинации с siPHK терапевтическими средствами.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с ингибиторами γ-секретазы и/или ингибиторами передачи сигнала NOTCH. Такие ингибиторы включают соединения, описанные в WO 01/90084, WO 02/30912, WO 01/70677, WO 03/013506, WO 02/36555, WO 03/093252, WO 03/093264, WO 03/093251, WO 03/093253, WO 2004/039800, WO 2004/039370, WO 2005/030731, WO 2005/014553, USSN 10/957251, WO 2004/089911, WO 02/081435, WO 02/081433, WO 03/018543, WO 2004/031137, WO 2004/031139, WO 2004/031138, WO 2004/101538, WO 2004/101539 и WO 02/47671 (включая LY-450139).
Ингибиторы Akt, раскрытые в следующих публикациях: WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469, и включающие соединения по настоящему изобретению, также могут быть полезными в комбинации с калиевыми солями, магниевыми солями, бета-блокаторами (такими как атенолол) и эндотелин-а (ЕТа) антагонистами в целях поддержания сердечно-сосудистого гомеостаза.
Ингибиторы Akt, раскрытые в следующих публикациях: WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469, и включающие соединения по настоящему изобретению, также могут быть полезными в комбинации с инсулином, средствами, усиливающими секрецию инсулина, PPAR-гамма агонистами, метформином, агонистами рецепторов соматостатина, такими как октреотид, ингибиторами DPP4, сульфонилмочевинами и ингибиторами альфа-глюкозидазы в целях поддержания гомеостаза глюкозы.
Соединение по настоящему изобретению также может быть полезным для лечения или профилактики рака в комбинации с ингибиторами PARP: олапарибом, MK-4827 и велипарибом.
Соединение по настоящему изобретению также может быть полезным для лечения рака в комбинации со следующими химиотерапевтическими средствами: abarelix (Plenaxis depot®); алдеслейкин (Prokine®); Алдеслейкин (Proleukine®); Алемтузумаб (Campath®); алитретиноин (Panretin®); аллопуринол (Zyloprim®); алтертамин (Hexalen®); амифостин (Ethyol®); анастрозол (Arimidex®); триоксид мышьяка (Trisenox®); аспарагиназа (Elspar®); азацитидин (Vidaza®); бендамустин гидрохлорид (Treanda®); бевакузимаб (Avastin®); бексаротен капсулы (Targretin®); бексаротен гель (Targretin®); блеомицин (Blenoxane®); бортезомиб (Velcade®); брефелдин А; бусульфан внутривенный (Busulfex®); бусульфан пероральный (Myleran®); калустерон (Methosarb®); капецитабин (Xeloda®); карбоплатин (Paraplatin®); кармустин (BCNU®, BiCNU®); кармустин (Gliadel®); кармустин с Полифепросаном 20 Имплантат (Gliadel Wafer®); целекоксиб (Celebrex®); цетуксимаб (Erbitux®); хлорамбуцил (Leukeran®); цисплатин (Platinol®); кладрибин (Leustatin®, 2-CdA®); клофарабин (Clolar®); циклофосфамид (Cytoxan®, Neosar®); циклофосфамид (Cytoxan Injection®); циклофосфамид (Cytoxan Tablet®); цитарабин (Cytosar-U®); цитарабин липосомальный (DepoCyt®); дакарбазин (DTIC-Dome®); дактиномицин, актиномицин D (Cosmegen®); далтепарин натрий для инъекций (Fragmin®); Дарбепоэтин альфа (Aranesp®); дасатиниб (Sprycel®); даунорубицин липосомальный (DanuoXome®); даунорубицин, дауномицин (Daunorubicin®); даунорубицин, дауномицин (Cerubidine®); дегареликс (Firmagon®); Денилейкин дифтитокс (Ontak®); дексразоксан (Zinecard®); дексразоксан гидрохлорид (Totect®); дидемнин В; 17-DMAG; доцетаксел (Taxotere®); доксорубицин (Adriamycin PFS®); доксорубицин (Adriamycin®, Rubex®); доксорубицин (Adriamycin PFS Injection®); доксорубицин липосомальный (Доксил®); дромостанолон пропионат (Dtomostanolon®); дромостанолон пропионат (Masteron Injection®); экулизумаб для инъекций (Solihs®); В Раствор Эллиота (Elliott's В Solution®); элтромбопаг (Promacta®); эпирубицин (Ellence®); Епоэтин альфа (epogen®); эрлотиниб (Tarceva®); эстрамустин (Emcyt®); этинил эстрадиол; этопозид фосфат (Etopophos®); этопозид, VP-16 (Vepesid®); эверолимус таблетки (Afinitor®);экземестан (Aromasin®); ферумокситол (Feraheme Injection®); Филграстим (Neupogen®); флоксуридин (интраартериальный) (FUDR®); флударабин (Fludara®); фторурацил, 5-FU (Adrucil®); фулвестрант (Faslodex®); гефитиниб (Iressa®); гелданамицин; гемцитабин (Gemzar®); гемтузумаб озогамицин (Mylotarg®); госерелин ацетат (Zoladex Implant®); госерелин ацетат (Zoladex®); гистрелин ацетат (Histrelin implant®); гидроксимочевина (Hydrea®); Ибритумомаб Тшуксетан (Zebalin®); идарубицин (Idamycin®); ифосфамид (IFEX®); иматиниб мезилат (Gleevec®); интерферон альфа 2а (Roferon А®); Интерферон альфа-2b (Intron А®); иобенгуан I 123 для инъекций (AdreView®); иринотекан (Camptosar®); иксабепилон (Ixempra®); лапатиниб таблетки (Tykerb®); леналидомид (Revlimid®); летрозол (Femara®); лейковорин (Wellcovorin®, Leucovorin®); Леупролид Ацетат (Eligard®); левамизол (Ergamisol®); ломустин, CCNU (CeeBU®); меклоретамин, азотный иприт (Mustargen®); мегестрол ацетат (Megace®); мелфалан, L-PAM (Alkeran®); меркаптопурин, 6-МР (Purinethol®); месна (Mesnex®); месна (Mesnex tabs®); метотрексат (Methotrexate®); метокссален (Uvadex®); 8-метоксипсорален; митомицин С (Mutamycin®); митотан (Lysodren®); митоксантрон (Novantrone®); митрамицин; нандролон фенпропионат (Durabolin-50®); неларабин (Arranon®); нилотиниб (Tasigna®); Нофетумомаб (Verluma®); офатумумаб (Arzerra®); Опрелвекин (Neumega®); оксалиплатин (Eloxatin®); паклитаксел (Paxene®); паклитаксел (Taxol®); паклитаксел белок-связанные частицы (Abraxan®); палифермин (Kepivance®); памидронат (Aredia®); панитумумаб (Vectibix®); пазопаниб таблетки (Votrienttm®); пегадемаза (Adagen (Pegademase Bovine)®); пегаспаргаза (Oncaspar®); Пегфилграстим (Neulasta®); пеметрексед динатрий (Alimta®); пентостатин (Nipent®); пипоброман (Vercyte®); плериксафор (Mozobil®); пликамицин, митрамицин (Mithracin®); порфимер натрий (Photofrin®); пралатрексат для инъекций (Folotyn®); прокарбазин (Matulane®); хинакрин (Аtа насыщенным солевым раствором®); рапамицин; Расбуриказа (Elitek®); ралоксифен гидрохлорид (Evista®); Ритуксимаб (Rituxan®); ромидепсин (Istodax®); ромиплостим (Nplate®); сарграмостим (Leukine®); Сарграмостим (Prokine®); сорафениб (Nexavar®); стрептозоцин (Zanosar®); сунитиниб малеат (Sutent®); тальк (Sclerosol®); тамоксифен (Nolvadex®); темозоломид (Temodar®); темсиролимус (Torisel®); тенипозид, VM-26 (Vumon®); тестолактон (Teslac®); тиогуанин, 6-TG (Thioguanine®); тиопурин; тиотепа (Thioplex®); топотекан (Hycamtin®); торемифен (Fareston®); Тоситумомаб (Bexxar®); Тоситумомаб/I-131 тоситумомаб (Bexxar®); транс-ретиноевая кислота; Трастузумаб (Herceptin®); третиноин, ATRA (Vesanoid®); триэтиленмеламин; Урацил Иприт (Uracil Mustard Capsules®); валрубицин (Valstar®); винбластин (Velban®); винкристин (Oncovin®); винорелбин (Navelbin®); вориностат (Zolinza®); вортманнин; и золндронат (Zometa®).
Способы безопасного и эффективного введения большинства из этих химиотерапевтических средств известны специалистам в данной области. Кроме того, их введение описано в справочной литературе. Например, введение многих из этих химиотерапевтических средств описано в "Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physician's Desk Reference, 56th Edition, 2002 (published by Medical Economics company. Inc. Montvale, NJ 07645-1742), и в the Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742).
Изобретение, раскрытое в настоящей заявке, проиллюстрировано следующими получениями и примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего раскрытия.
Примеры
Пример 1
Способы получения соединений формулы (I)
Соединения по настоящему изобретению можно получить различными способами, включая стандартную химию. Любая определенная ранее переменная будет иметь ранее определенное значение, если не указано иное. Иллюстративные общие способы синтеза представлены ниже, и затем в примерах описано получение конкретных соединений формулы (I).
Соединения общей формулы (I) можно получить способами, известными в области органического синтеза, которые частично описаны на следующих далее схемах синтеза. Во всех схемах, описанных ниже, предполагается, что используют защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп, где это необходимо, в соответствии с общими принципами химии. Манипуляции с защитными группами осуществляют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (Т.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения с использованием способов, которые очевидны для специалистов в данной области. Выбор защитных групп, а также реакционные условия и порядок осуществления стадий реакции должны соответствовать получению соединений формулы (I). Специалистам в данной области должно быть понятно существует или нет стереоцентр в соединениях формулы (I). Соответственно, настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и включает не только смеси стереоизомеров (такие как рацемические соединения), но также и индивидуальные стереоизомеры. Когда соединение желательно получить в виде отдельного энантиомера, его можно получить путем стереоспецифического синтеза или путем разделения конечного продукта или любого удобного промежуточного соединения. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного вещества можно осуществить любым подходящим способом, известным в данной области техники. См., например. Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel, S.H. Wilen and L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Следующие растворители, реагенты, защитные группы, фрагменты и другие определения могут быть представлены при помощи их аббревиатур:
Me = метил; Et = этил; Pr = пропил; iPr = изопропил, Bu = бутил; t-Bu = трет-бутил; Ph = фенил и Ас = ацетил
мкл = микролитры
АсОН или НОАс = уксусная кислота
ACN = ацетонитрил
Ad = адамантил
APCI или АРС = химическая ионизация атмосферного давления
водн. = водный
BINAP = 2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафталин
Bn = бензил
Boc или ВОС = трет-бутоксикарбонил
Bz = бензоил
Cbz = бензилоксикарбонил
CDI = 1,1'-Карбонилдиимидазол
DAST = трифторид диэтиламиносеры
dba = дибензилиденацетон
DBU = 1,8-Диаза-7-бицикло[5.4.0]ундецен
DCM = дихлорметан
DMAP = 4-Диметиламинопиридин
DIBAL или DIBALH = диизобутилалюминий гидрид
DIEA или основание Хунига = N,N-диизопропилэтиламин
DMA = N,N-диметилацетамид
DMF = диметилформамид
DMSO = диметилсульфоксид
dppf = 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
DMT = Димеркаптотриазин
DTT = дитиотреитол
EDC = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
EDTA = этилендиаминтетрауксусная кислота
ESI или ES = ионизация электроспреем
EtOAc = этилацетат
г = грамм
GST = глутатион S-трансфераза
h = час
HMDS = 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан
HATU = N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография
HOBt = 1-гидроксибензотриазол
LAH = литийалюминийгидрид
LDA = диизопропиламид лития
ЖХ = жидкостная хроматография
ЖХМС = жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
мин = минуты
мг = миллиграммы
мл = миллилитры
ммоль = миллимоли
mCPBA = мета-хлорпероксибензойная кислота
Me = метил
МеОН = метанол
MS = масс-спектрометрия
МТВЕ = метил трет-бутиловый эфир
NBS = N-бромсукцинимид
NMP = N-метилпирролидон
ЯМР = спектроскопия ядерного магнитного резонанса
ПТСХ = препаративная тонкослойная хроматография
рац. = рацемическая смесь
Rf = время удерживания
RT или rt = комнатная температура (температура окружающей среды, около 25°C)
нас. = насыщенный
SFC = сверхкритическая жидкостная хроматография
TBAF = тетрабутиламмонийфторид
TBSCI = трет-бутилдиметилсилилхлорид
TBS = трет-бутилдиметилсилил
TEA = триэтиламин (Et3N)
TFA = трифторуксусная кислота
TFAA = трифторуксусный ангидрид
ТГФ = тетрагидрофуран
ТСХ = тонкослойная хроматография
TMS = триметилсилил
Tris = трис(гидроксиметил)аминометан
Xantphos = 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
Схема 1
Препаративный Пример 1.1 (R)-6-хлор-N-(1-циклобутилэтил)-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин
Стадия 1: 1-(Бромметил)-4-(трифторметил)бензол (6,36 г, 26,6 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4,6-дихлор-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (5,0 г, 26,6 ммоль) и карбоната цезия (10,40 г, 31,9 ммоль) в DMA (30,0 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду и твердые вещества фильтровали и сушили в течение ночи. 1H ЯМР анализ неочищенного продукта показал ~4:1 отношение нежелательный 4,6-дихлор-1-(4-(трифторметил)бензил)-1H-имидазо[4,5-с]пиридин : желательный 4,6-дихлор-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/DCM, 0% до 20%) с получением желаемого 4,6-дихлор-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (фракция 1) и нежелательного 4,6-дихлор-1-(4-(трифторметил)бензил)-1H-имидазо[4,5-с]пиридина (фракция 2). 4,6-дихлор-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин: MS ESI рассчитано для C14H8Cl2F3N3 [М+Н]+ 346, найдено 346.
Стадия 2: Фторид калия (0,940 г, 16,18 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4,6-дихлор-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (2,8 г, 8,09 ммоль) в DMA (22,40 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавляли (R)-1-циклобутилэтанамин гидрохлорид (2,194 г, 16,18 ммоль) и DBU (3,66 мл, 24,27 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc (2x). Органические слои объединяли, сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан, линейный градиент) с получением (R)-6-хлор-N-(1-циклобутилэтил)-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина. MS ESI рассчитано для C20H20ClF3N4 [М+Н]+ 409, найдено 409.
Препаративный Пример 1.2 (R)-1-циклобутилэтанамин гидрохлорид
Стадия 1: В 20-л 4-горлую круглодонную колбу загружали раствор циклобутилметанола (1000 г, 11,61 моль) в дихлорметане (10 л). Затем добавляли периодинан Десс-Мартина (4683 г, 1 1,04 моль) несколькими партиями при 10-15°C в течение 120 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем гасили путем добавления 20 л холодного насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Твердые вещества удаляли путем фильтрования и промывали при помощи 5 л дихлорметана. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали при помощи DCM : PE (2:1). Получали 100 л раствора циклобутанкарбальдегида в дихлорметане и петролейном эфире.
Стадия 2: В 50-л цилиндрический сосуд загружали циклобутанкарбальдегид в дихлорметане и петролейном эфире (33 л раствора, описанного в конце Стадии 1), (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (500 г, 4,13 моль) и сульфат меди (2 кг, 13,33 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Твердые вещества удаляли путем фильтрования. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5) с получением (S)-N-[(1E)-циклобутилметилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида.
Стадия 3: В 10-л 4-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, загружали раствор (S)-N-[(1Е)-циклобутилметилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (200 г, 1,07 моль) в тетрагидрофуране (3000 мл).Затем добавляли метилмагнийбромид в диэтиловом эфире (1070 мл, 3,00 экв.) по каплям при перемешивании при -78°C в течение 1 часа. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при -70°C, в течение 1 часа при -60°C, в течение 1 часа при -50°C и в течение 2 часов при -40°C. Реакцию затем гасили путем добавления 10 л насыщенного водного раствора NH4Cl. Полученный раствор экстрагировали при помощи 2×3 л диэтилового эфира. Органические слои объединяли, промывали при помощи 2×3 л насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи 250 мл н-гексана. Полученное твердое вещество собирали и промывали при помощи 2×100 мл холодного н-гексана с получением (S)-N-[(1R)-1-циклобутилэтил]-2-метилпропан-2-сульфинамида.
Стадия 4: В 10-л 4-горлую круглодонную колбу загружали раствор (S)-N-[(1R)-1-циклобутилэтил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (400 г, 1,97 моль) в метаноле (2800 мл). Затем добавляли HCl/п-диоксан (5М, 1,6 л) по каплям при перемешивании при 0°C в течение 60 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 60 минут при комнатной температуре. Раствор затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи 4 л н-гексана и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Твердое вещество собирали путем фильтрования. Фильтрат разбавляли при помощи 1200 мл CH3CN и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Твердое вещество собирали путем фильтрования. Объединенные твердые вещества сушили в печи при пониженном давлении с получением (1R)-1-циклобутилэтан-1-амина в виде гидрохлоридной соли. MS ESI рассчитано для C6H13N [M+H]+ 100, найдено 100. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,95 (с, 3Н), 3,11 (с, 1Н), 2,32-2,42 (м, 1Н), 1,75-2,01 (м, 6Н), 1,10 (с, 3Н).
Пример 1.1 (R)-4-((1-циклобутилэтил)амино)-2-(4-изопропилпиридин-2-ил)-7-метил-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота
Стадия 1: Сосуд, содержащий 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (67,6 мг, 0,142 ммоль) и аллилпалладий(II) хлоридный димер (26 мг, 0,071 ммоль) в DMA (400 мкл) вакуумировали и снова заполняли Ar (3х). Полученный раствор нагревали до 70°C в течение 20 минут. В отдельный сосуд добавляли цианид цинка (92 мг, 0,78 ммоль), (R)-6-хлор-N-(1-циклобутилэтил)-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин (290 мг, 0,71 ммоль) и DMA (500 мкл). Смесь дегазировали при помощи Ar в течение 15 минут и к смеси добавляли раствор катализатора. Полученную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в DCM очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан, линейный градиент) с получением (R)-4-((1-циклобутилэтил)амино)-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C21H20F3N5 [М+Н]+ 400, найдено 400.
Стадия 2: NBS (73,5 мг, 0,413 ммоль) добавляли к перемешиваемой, имеющей комнатную температуру смеси (R)-4-((1-циклобутилэтил)амино)-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (150 мг, 0,376 ммоль) в дегазированном хлороформе (3 мл) в герметично закрытой пробирке. Смесь нагревали до 45°C и перемешивали в атмосфере Ar в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли при помощи DCM. Смесь затем переносили в делительную воронку, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное темно-оранжевое масло очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан, линейный градиент) с получением (R)-7-бром-4-((1-циклобутилэтил)амино)-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C21H19BrF3N5 [M+H]+ 479, найдено 479.
Стадия 3: В сосуд, содержащий (R)-7-бром-4-((1-циклобутилэтил)амино)-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (65 мг, 0,14 ммоль), метилбороновую кислоту (16,3 мг, 0,3 ммоль), продукт присоединения 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид-хлороформ (11,1 мг, 0,014 ммоль) и фосфат калия (87 мг, 0,41 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (800 мкл) и воду (200 мкл). Сосуд вакуумировали и снова заполняли Ar (3х). Раствор нагревали до 120°C в течение 10 минут в условиях микроволнового облучения. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой собирали и концентрировали. Остаток растворяли в DCM и очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан, линейный градиент) с получением (R)-4-((1-циклобутилэтил)амино)-7-метил-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C22H22F3N5 [M+H]+ 414, найдено 414.
Стадия 4: В сосуд, содержащий ацетат палладия(II) (4,3 мг, 0,019 ммоль) и бутилди-1-адамантилфосфин (13,9 мг, 0,039 ммоль), добавляли 1,4-диоксан (300 мкл). Сосуд вакуумировали и снова заполняли Ar (3х). Раствор нагревали до 70°C в течение 20 минут. В отдельном сосуде объединяли пивалиновую кислоту (9,9 мг, 0,097 ммоль), фторид цезия (44 мг, 0,29 ммоль), 2-бром-4-изопропилпиридин (коммерчески доступный от CombiPhos Catalysts, Inc.) (29 мг, 0,15 ммоль), (R)-4-((1-циклобутилэтил)амино)-7-метил-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (40 мг, 0,097 ммоль) и 1,4-диоксан (0,5 мл). Смесь дегазировали при помощи Ar в течение 15 минут и к смеси добавляли раствор катализатора. Полученную смесь перемешивали при 130°C в течение 3 дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в DCM и очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан, линейный градиент) с получением (R)-4-((1-циклобутилэтил)амино)-2-(4-изопропилпиридин-2-ил)-7-метил-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C30H31F3H6 [М+Н]+ 533, найдено 533.
Стадия 5: К (R)-4-((1-циклобутилэтил)амино)-2-(4-изопропилпиридин-2-ил)-7-метил-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрилу (26 мг, 0,049 ммоль), растворенному в этанолу (1 мл), добавляли гидроксид натрия (5,0 М в воде, 1 мл, 5,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и затем разбавляли при помощи EtOAc. Смесь промывали 1 н раствором HCl, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали масс-инициируемой обращенно-фазовой (С-18) препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил : вода: 0,1% об/об трифторуксусной кислоты в качестве модификатора) с получением (R)-4-((1-циклобутилэтил)амино)-2-(4-изопропилпиридин-2-ил)-7-метил-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (в виде TFA соли). MS ESI рассчитано для C30H32F3N5O2 [М+Н]+552, найдено 552. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 0,99 (д, J=6,1 Гц, 3Н); 1,32-1,25 (м, 1Н); 1,35 (д, J=6,9 Гц, 6Н); 1,50-1,42 (м, 1Н); 1,63-1,54 (м, 2Н); 1,78-1,67 (м, 1Н); 1,92-1,85 (м, 1Н); 2,06-1,99 (м, 1Н); 2,89 (с, 3Н); 3,08-3,02 (м, 1Н); 3,81 (с, 1Н); 5,30 (с, 1Н); 6,36 (д, J=17,1 Гц, 1Н); 6,59 (д, J=16,8 Гц, 1Н); 7,29-7,27 (м, 1Н); 7,33 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 8,33 (с, 1Н); 8,45 (д, J=5,0 Гц, 1Н).
Пример 1.2, Пример 1.3 и Пример 1.4 в Таблице 1 были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в Примере 1.1 (Стадия 1, Стадия 4 и Стадия 5). Пример 1.2 и Пример 1.3 были получены из (R)-6-хлор-N-(1-циклобутилэтил)-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (Препаративный Пример 1.1). Пример 1.4 был получен из 4,6-дихлор-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (Препаративный Пример 2.3).
Схема 2
Препаративный Пример 2.1 Транс-4-метилциклогексанкарбальдегид
Стадия 1: К раствору транс-диметилциклогексан-1,4-дикарбоксилата (1000 г, 5 моль) в ТГФ (3000 мл), охлажденному до -20°C, добавляли LiAlH4 (570 г, 15 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, гасили водой (10 л) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением транс-циклогексан-1,4-диилдиметанол в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,48-3,46 (м, 4Н), 1,86-1,84 (м, 4Н), 1,47-1,42 (м, 4Н), 1,01-0,96 (м, 4Н).
Стадия 2: 4-Толуолсульфонилхлорид (742,5 г, 3,75 моль) добавляли к раствору транс-циклогексан-1,4-диилдиметанола (500 г, 4,17 моль) и Et3N (695 г, 5 моль) в DCM (6000 мл) при -20°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов и затем гасили водой (10 л). Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали при помощи DCM (2×3 л) и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением транс-4-(гидроксиметил)циклогексилметил 4-метилбензолсульфоната в виде желтого масла.
Стадия 3: LiAlH (153 г, 4 моль) добавляли к раствору транс-4-(гидроксиметил)циклогексилметил 4-метилбензолсульфоната (400 г, 1,34 моль) в ТГФ (3000 мл) при -20°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь гасили водой (10 л) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением транс-(4-метилциклогексил)метанола.
Стадия 4: К раствору транс-(4-метилциклогексил)метанола (160 г, 1,25 моль) в DCM (1500 мл) добавляли хлорхромат пиридиния (405 г, 1,88 моль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением транс-4-метилциклогексанкарбальдегида.
Препаративный Пример 2.2 трет-бутил (3-амино-2,6-дихлорпиридин-4-ил)карбамат
Стадия 1: Раствор 2,6-дихлорпиридин-4-амина (500 г, 3,08 моль) в серной кислоте (5 л) охлаждали до 0°C. К полученному раствору медленно добавляли азотную кислоту (2 л, 15 моль) по каплям. Исходный 2,6-дихлорпиридин-4-амин был израсходован через 3 часа. Реакционную смесь добавляли к воде (20 л) и твердое вещество фильтровали с получением N-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)нитрамида. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,09-7,09 (с, 1Н).
Стадия 2: N-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)нитрамид (610 г, 10,8 моль) в серной кислоте (5 л) нагревали до 100°C и перемешивали в течение 3 часов. Полученную смесь медленно добавляли к ледяной воде (20 л). Твердое вещество фильтровали с получением неочищенного 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амина. 1Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 6,95 (с, 1Н), 5,78 (с, 2Н).
Стадия 3: К раствору 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амина (580 г, 2,8 моль) и ди-трет-бутилдикарбоната (2431 г, 11,2 моль) в ТГФ (3000 мл), охлажденному до -20°C, добавляли LiHMDS (1 M в ТГФ, 11,2 л, 11,2 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь гасили хлоридом аммония (6 л) и экстрагировали при помощи EtOAc (2×2 л). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 л) и насыщенным солевым раствором, сушили при помощи безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного трет-бутил(2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-ил)карбамата.
Стадия 4: Смесь трет-бутил(2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-ил)карбамата (700 г, 2,27 моль) и железа (1272,7 г, 22,7 моль) в этаноле (5 л) и воде (1 л) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенный продукт кристаллизовали с использованием EtOAc с получением трет-бутил(3-амино-2,6-дихлорпиридин-4-ил)карбамата.
Препаративный Пример 2.3 4,6-дихлор-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин
Стадия 1: К раствору трет-бутил (3-амино-2,6-дихлорпиридин-4-ил)карбамата (353 г, 1,27 моль) и транс-4-метилциклогексанкарбальдегида (160 г, 1,27 моль) в DCM (8,0 л) и уксусной кислоте (2 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (807,7 г, 3,81 моль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 15 минут и затем нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре и затем гасили водой (10 л). Смесь фильтровали, фильтрат разделяли и органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью EtOAc : петролейный эфир (0-1:10), с получением трет-бутил (2,6-дихлор-3-(((транс-4-метилциклогексил)метил)амино)пиридин-4-ил)карбамата.
Стадия 2: Раствор трет-бутил (2,6-дихлор-3-(((транс-4-метилциклогексил)метил)амино)пиридин-4-ил)карбамата (150 г, 0,386 моль) в HCl/1,4-диоксане (4 М, 3,0 л) перемешивали при 45°C в течение 15 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2,6-дихлор-N3-((транс-4-метилциклогексил)метил)пиридин-3,4-диамина.
Стадия 3: Раствор 2,6-дихлор-N3-((транс-4-метилциклогексил)метил)пиридин-3,4-диамина (126 г, 0,386 моль) в триэтилортоформиате (1,0 л) и уксусном ангидриде (1,0 л) перемешивали при 90°C в течение 3 часов. Раствор концентрировали в вакууме и остаток растворяли в DCM/10% NaOH (2,0 л/1,0 л). Органический слой отделяли и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью DCM/петролейный эфир (1:1), с получением 4,6-дихлор-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина. MS ESI рассчитано для C14H17Cl2N3 [М+Н]+ 298, найдено 298. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,96 (с, 1Н); 7,66 (м, 1Н); 4,28-4,26 (д, 2Н); 1,85-1,79 (м, 1Н); 1,73-1,71 (д, 2Н), 1,70-1,61 (д, 2Н), 1,34-1,33 (м, 1Н) 1,12-1,02 (м, 2Н), 0,94-0,84 (м, 5Н).
Схема 3
Пример 2.1 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: N-бромсукцинимид (3,28 г, 18,4 ммоль) добавляли к раствору 4,6-дихлор-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (Препаративный Пример 2.3, 5 г, 16,8 ммоль) при перемешивании в дегазированном хлороформе (168 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (2х) и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан, линейный градиент) с получением 2-бром-4,6-дихлор-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина. MS ESI рассчитано для C14H16BrCl2N3 [М+Н]+ 378, найдено 378.
Альтернативно, Стадию 1 можно осуществить следующим образом:
4,6-дихлор-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (1 г, 3,35 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). Добавляли динатрий гидрофосфат (1,43 г, 10,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 35°C при перемешивании. Добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (1,15 г, 4,02 ммоль) 1 порцией и реакционную смесь продолжали перемешивать при 35°C. Через 45 минут реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc (100 мл) и промывали водным раствором NaHSO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием 0 до 50% EtOAc/гексан давала 2-бром-4,6-дихлор-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Стадия 2: В сосуд добавляли 2-бром-4,6-дихлор-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (3,13 г, 8,30 ммоль), (R)-3-фенилморфолин (коммерчески доступный от Beyond Pharmatech) (2,71 г, 16,6 ммоль), фторид калия (2,41 г, 41,5 ммоль), DMSO (25,5 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (7,25 мл, 41,5 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-60% этилацетат/гексан, линейный градиент) с получением 4,6-дихлор-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина. MS ESI рассчитано для C24H28Cl2N4O [М+Н]+ 459, найдено 459.
Стадия 3: 4,6-дихлор-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (3,44 г, 7,49 ммоль), 5-хлорпиридин-3-бороновую кислоту (1,32 г, 08,39 ммоль), карбонат цезия (12,2 г, 37,4 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид (1,1 г, 1,49 ммоль) объединяли в сосуде, который предварительно сушили в печи и продували азотом. Добавляли диоксан (75 мл) и сосуд герметично закрывали и нагревали до 90°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан, линейный градиент) с получением 6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина. MS ESI рассчитано для C29H31Cl2N5O [M+H]+ 536, найдено 536.
Стадия 4: в высушенной в печи охлажденной азотом колбе объединяли ацетат палладия(II) (70 мг, 0,312 ммоль) и (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (195 мг, 0,313 ммоль). Добавляли N,N-диметилацетамид (18,7 мл) и смесь дегазировали в течение трех минут азотом (барботирование). Добавляли серную кислоту (0,017 мл) и смесь дегазировали в течение трех минут азотом (барботирование). Колбу герметично закрывали и нагревали до 80°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в отдельную колбу, которую предварительно продували азотом, содержащую 6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (1,68 г, 3,14 ммоль), цианид цинка (0,184 г, 1,57 ммоль) и цинк (21 мг, 0,32 ммоль). Колбу продували азотом в течение пяти минут и герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан, линейный градиент) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C30H31ClN6O [М+Н]+ 527, найдено 527.
Стадия 5: Гидроксиламин гидрохлорид (5,4 мг, 0,08 ммоль), бикарбонат натрия (9,9 мг, 0,12 ммоль) и воду (0,12 мл) объединяли в сосуде и перемешивали в течение 15 минут. Этот раствор добавляли в сосуд, содержащий 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (20,6 мг, 0,04 ммоль), растворенный в этаноле (0,3 мл). Смесь герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N'-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида. MS ESI рассчитано для C30H34ClN7O2 [М+Н]+ 560, найдено 560.
Стадия 6: К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N'-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида (21 мг, 0,04 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (6,1 мг, 0,04 ммоль), растворенных в ацетонитриле (1 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,022 мл, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь промывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали масс-инициируемой обращенно-фазовой (С-18) препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил : вода: 0,1% об./об. трифторуксусной кислоты в качестве модификатора) с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (в виде TFA соли). MS ESI рассчитано для C31H32ClN7O3 [М+Н]+ 586, найдено 586. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,85 (с, 1Н), 8,88 (д, J=1,6, 1Н), 8,79 (д, J=2,3, 1Н), 8,41 (т, J=2,0, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,44 (д, J=7,4, 2H), 7,27 (т, J=7,5, 2H), 7,20 (т, J=7,2, 1Н), 4,88-4,81 (м, 1Н), 4,05-3,74 (м, 5Н), 3,65-3,52 (м, 3Н), 1,42-1,30 (м, 2H), 1,11-0,99 (м, 1Н), 0,87-0,77 (м, 1Н), 0,74-0,58 (м, 5Н), 0,57-0,51 (м, 1Н), 0,49-0,42 (м, 1Н), 0,41-0,26 (м, 2H).
Пример 2.2 5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он
Стадия 1: Хлористоводородную кислоту (3,0 М в метаноле, 102 мл, 307 ммоль) добавляли к 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрилу (4,04 г, 7,67 ммоль) и смесь перемешивали при 75°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксилата. MS ESI рассчитано для C31H3ClN5O3 [M+H]+ 560, найдено 560.
Стадия 2: Гидразин (9,2 мл, 293 ммоль) добавляли к метил 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксилату (4,11 г, 7,33 ммоль), растворенному в метаноле (36,6 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбогидразида. MS ESI рассчитано для C30H34ClN7O2 [М+Н]+ 560, найдено 560.
Стадия 3: К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбогидразида (4,5 г, 8,03 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (1,43 г, 8,84 ммоль), растворенных в ацетонитриле (53,6 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (4,8 мл, 32,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь промывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% метанол/дихлорметан и затем 0-100% этилацетат/гексан, линейный градиент) с получением 5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. MS ESI рассчитано для C31H32ClN7O3 [М+Н]+ 586, найдено 586. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,62 (с, 1Н), 8,79 (д, J=8,3, 2H), 8,27 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,42 (т, J=10,0, 2H), 7,25 (т, J=7,2, 2H), 7,22-7,17 (м, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,05-3,81 (м, 4Н), 3,80-3,69 (м, 1Н), 3,67-3,47 (м, 2H), 3,27 (с, 1Н), 1,37 (т, J=13,0, 2H), 1,03 (широкий, 1Н), 0,83 (широкий, 1Н), 0,68 (д, J=6,2, 4Н), 0,64-0,52 (м, 2H), 0,51-0,27 (м, 3Н).
Следующие соединения в Таблице 2 (помимо Примера 2.1 и 2.2) были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше в Примере 2.1 и Примере 2.2
Схема 4
Препаративный Пример 3.1 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил
Стадия 1: 4,6-дихлор-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (6,8 г, 22,8 ммоль), 5-хлорпиридин-3-бороновую кислоту (3,95 г, 25,1 ммоль), карбонат цезия (22,3 г, 68,4 ммоль) и 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид (1,67 г, 2,28 ммоль) объединяли в сосуде, который предварительно сушили в печи и продували азотом. Добавляли диоксан (73 мл) и воду (18 мл) и сосуд герметично закрывали и нагревали до 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан, линейный градиент) с получением 6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина. MS ESI рассчитано для Cl9H20Cl2N4 [M+H]+ 375, найдено 375.
Стадия 2: В высушенную в печи охлажденную азотом колбу загружали ацетат палладия(II) (438 мг, 1,95 ммоль) и (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (1,22 г, 1,95 ммоль). Добавляли N,N-диметилацетамид (98 мл) и колбу дегазировали в течение трех минут азотом (барботирование). Добавляли серную кислоту (0,104 мл, 1,95 ммоль) и колбу дегазировали в течение трех минут азотом (барботирование). Колбу герметично закрывали и нагревали до 80°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в отдельную колбу, которую предварительно продували азотом, содержащую 6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (7,33 г, 19,5 ммоль), цианид цинка (1,15 г, 9,77 ммоль) и цинк (128 мг, 1,95 ммоль). Колбу продували азотом в течение пяти минут, затем герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан, линейный градиент) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C20H20ClN5 [М+Н]+ 366, найдено 366.
Стадия 3: N-бромсукцинимид (5,84 г, 32,8 ммоль) добавляли к имеющему комнатную температуру раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (4 г, 10,9 ммоль) при перемешивании в дегазированном хлороформе (54,7 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (2х) и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан, линейный градиент) с получением 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C20H19BrClN5 [M+H]+ 444, найдено 444. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,87 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 3,86 (д, J=6,1, 2H), 1,44 (д, J=12,1, 2H), 1,15-1,05 (широкий, 1Н), 1,00-0,85 (широкий, 1Н), 0,85-0,73 (м, 4Н), 0,72 (д, J=6,1, 3Н), 0,56-0,43 (м 2H).
Альтернативно, Стадию 3 можно осуществить следующим образом:
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (1 г, 2,73 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). Добавляли динатрий гидрофосфат (1,16 г, 8,20 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 35°C при перемешивании. Добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0,938 г, 3,28 ммоль) 1 порцией и реакционную смесь продолжали перемешивать при 35°C. Через 1 час реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc (100 мл) и промывали водным раствором NaHSO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием 0 до 75% EtOAc/гексан давала 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил.
Препаративный Пример 3.2 бензил (4aR,8aR)-октагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилат
Стадия 1: К N-Boc-4-гидроксипиперидину (2200 г, 10,95 моль) в безводном DCM (8 л) добавляли триэтиламин (2284 мл, 16,42 моль) одной порцией при 0°C, затем к смеси добавляли по каплям MsCl (1316 г, 11,49 моль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляли воду (2 л) и органическую фазу отделяли и затем органическую фазу промывали 1 М гидрохлоридным раствором (4 л), насыщенным раствором NaHCO3 (4 л), насыщенным солевым раствором (1 л) и сушили над безводным Na2SO4. Органический слой концентрировали с получением трет-бутил 4-[(метилсульфонил)окси]пиперидин-1-карбоксилата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: Раствор трет-бутил 4-[(метилсульфонил)окси]пиперидин-1-карбоксилата (312 г, 1,12 моль) и DBU (400 г, 2,24 моль) в ТГФ (4,5 л) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду (2 л) и затем экстрагировали при помощи EtOAc (2 л). Объединенную органическую фазу промывали раствором 1 М HCl (4 л ×2), водным раствором NaHCO3 (4 л) и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток концентрировали с получением трет-бутил 3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: К раствору трет-бутил 3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (617 г, 3,37 моль) в безводном DCM (10 л) добавляли m-СРВА (989 г, 5,73 моль) по порциям при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный раствор Na2S2O3 (1 л) и органический слой отделяли. Органический слой промывали 5% водным раствором K2CO3 (5 л ×2), насыщенным солевым раствором (4 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир : этилацетат = 100:1-20:1) с получением чистого трет-бутил 7-окса-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксилата.
Стадия 4: К раствору трет-бутил 7-окса-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксилата (500 г, 2,5 моль) в H2O (5 л) добавляли BnNH2 (294 г, 2,75 моль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь экстрагировали при помощи DCM (1 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-(бензиламино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-3-(бензиламино)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, которые использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: К раствору трет-бутил-4-(бензиламино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-3-(бензиламино)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (153 г, 0,42 мол, неочищенный) и триэтиламина (126 г, 1,25 моль) в DCM (800 мл) добавляли по каплям хлорацетилхлорид (33 г, 0,45 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой (300 мл) при 0°C и экстрагировали при помощи DCM (500 мл ×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (1 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил 4-[бензил(хлорацетил)амино]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в виде смеси транс диастереомеров, которую использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 6: К раствору транс-трет-бутил 4-[бензил(хлорацетил)амино]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (144 г, 376 ммоль) в CH3CN (2 л) добавляли NaI (56,4 г, 376 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа и затем концентрировали. Остаток растворяли в DCM (1 л) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением транс-трет-бутил 4-[бензил(иодацетил)амино]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7: К раствору транс-трет-бутил 4-[бензил(иодацетил)амино]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (172 г, 363 ммоль) в ТГФ (1500 мл) добавляли t-BuOK (48,72 г, 435 ммоль) по порциям при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь выливали в ледяную воду (400 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (200 мл×2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 1-бензил-2-оксооктагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата в виде смеси транс диастереомеров, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 8: К раствору транс-трет-бутил 1-бензил-2-оксооктагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (126 г, 346 ммоль) в безводном ТГФ (2 л) добавляли комплекс боран-метилсульфид (109 мл, 1,038 моль) по каплям при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли метанол (300 мл) при комнатной температуре и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил 1-бензилоктагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилат в виде смеси транс диастереомеров.
Стадия 9: К смеси транс-трет-бутил 1-бензилоктагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (82 г, 246 ммоль) в EtOAc (500 мл) при 0°C добавляли HCl в EtOAc (1500 мл, 4 М) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали с получением 1-бензилоктагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазина в виде смеси транс диастереомеров.
Стадия 10: К раствору транс-1-бензилоктагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазина (79 г, 0,34 моль) и TEA (72,1 г, 0,714 моль) в DCM (1 л) добавляли TFAA (78,5 г, 0,37 моль) по каплям при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи вплоть до завершения реакции. Смесь выливали в воду и экстрагировали при помощи DCM (500 мл ×3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 1-(1-бензилоктагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-ил)-2,2,2-трифтопентанона в виде смеси транс диастереомеров, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 11: Смесь транс-1-(1-бензилоктагидро-6Н-пиридо[3,4-6][1,4]оксазин-6-ил)-2,2,2-трифтопентанона (51,6 г, 0,15 моль), Pd/C (20 г) и (Boc)2O (38,4 г, 0,176 моль) в МеОН (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (20 ф/дюйм2 (1,406 кг/см2) в течение 6 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 6-(трифторацетил)октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-1-карбоксилата в виде смеси транс диастереомеров.
Стадия 12: К раствору транс-трет-бутил 6-(трифторацетил)октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-1-карбоксилата (70 г, 0,20 моль) в МеОН (160 мл) и воде (600 мл) добавляли K2CO3 (34,2 г, 0,24 моль) одной порцией при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем экстрагировали при помощи DCM (200 мл ×5). Объединенные органические слои концентрировали с получением трет-бутил октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-1-карбоксилата в виде смеси транс диастереомеров. SFC очистка давала чистый 3,3 диастереомер трет-бутил (4aS,8aS)-октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-1-карбоксилат (пик 1) 1H ЯМР: (CDCl3) δ 3,88-3,80 (м, 2Н), 3,77-3,67 (м, 1Н), 3,35-3,34 (м, 2Н), 3,29-3,27 (м, 2Н), 3,10-3,11 (д, 1Н), 2,54-2,42 (м, 3Н), 1,76 (с, 1Н), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н) и R,R диастереомер трет-бутил (4aR,8aR)-октагидро-1Н-пиридо[3,4-6][1,4]оксазин-1-карбоксилат (пик 2) 1H ЯМР: (CDCl3) δ 3,89-3,80 (м, 2Н), 3,77-3,67 (м, 1Н), 3,35-3,34 (м, 2Н), 3,29-3,27 (м, 2Н), 3,10-3,11 (д, 1Н), 2,54-2,42 (м, 3Н), 1,76 (с, 1Н), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н). ЖХМС (М+Н) = 243.
Стадия 13: К трет-бутил (4aR,8aR)-октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-1-карбоксилату (250 мг, 1,03 ммоль), растворенному в DCM (2 мл), добавляли бензилхлорформиат (0,21 мл, 1,44 ммоль). Медленно добавляли триэтиламин (0,4 мл, 2,89 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали при помощи DCM и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (4aR,8aR)-6-бензил 1-трет-бутил гексагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-1,6(7Н)-дикарбоксилата. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,30 (м, 5Н), 5,12 (с, 2Н), 4,40-4,15 (м, 1Н), 3,93-3,87 (м, 1Н), 3,86-3,79 (м, 1Н), 3,77-3,71 (м, 1Н), 3,42-3,29 (м, 2Н), 3,19-3,13 (м, 1Н), 2,81-2,48 (м, 2Н), 1,76-1,66 (м, 1Н), 1,58 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадия 14: К (4aR,8aR)-6-бензил 1-трет-бутил гексагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-1,6(7Н)-дикарбоксилату (388 мг, 1,03 ммоль), растворенному в DCM (2,8 мл), добавляли TFA (0,57 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали с получением бензил (4aR,8aR)-октагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата в виде TFA соли. MS ESI рассчитано для C15H20N2O3 [М+Н]+ 277, найдено 277.
Препаративный Пример 3.3: 7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ол
Стадия 1: В 20-л 3-горлую круглодонную колбу загружали 1Н-пиррол (670,9 г, 10,00 моль, 1,00 экв.), CH2Cl2 (6000 мл), DMAP (61,09 г, 500,04 ммоль, 0,05 экв.) и Et3N (1011,9 г, 10,00 моль, 1,00 экв.). Добавляли раствор (Вос)2O (2400 г, 11,00 моль, 1,10 экв.) в CH2Cl2 (2500 мл) по каплям при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре, затем промывали при помощи 2×500 мл HCl (3%) и 2×500 мл H2O. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем дистилляции при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и фракцию собирали при 50°C. Это давало трет-бутил 1Н-пиррол-1-карбоксилат в виде желтой жидкости.
Стадия 2: В 2000-мл 3-горлую круглодонную колбу загружали метил 3-бромпропиолат (120 г, 736,33 ммоль, 1,00 экв.) и трет-бутил 1Н-пиррол-1-карбоксилат (615,61 г, 3,68 моль, 5,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 30 часов при 95°C на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали и дистиллировали при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Фракцию, собранную при 55°C, очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир, 1:20) с получением 7-трет-бутил 2-метил 3-бром-7-азабицикло[2.2.1]гепта-2,5-диен-2,7-дикарбоксилат в виде желтой жидкости.
Стадия 3: В 2000-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, загружали 7-трет-бутил 2-метил 3-бром-7-азабицикло[2.2.1]гепта-2,5-диен-2,7-дикарбоксилат (70 г, 212,01 ммоль, 1,00 экв.), ацетонитрил (700 мл) и триэтиламин (107,26 г, 1,06 моль, 5,00 экв.). Добавляли по каплям диэтиламин (17,06 г, 233,25 ммоль, 1,10 экв.) при перемешивании при комнатной температуре в течение 60 минут, с последующим добавлением HCl (700 мл) по каплям при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре, затем гасили путем добавления 700 мл воды. Полученный раствор экстрагировали при помощи 3×700 мл дихлорметана. Органические слои объединяли, сушили и концентрировали в вакууме с получением 7-трет-бутил 2-метил 3-оксо-7-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,7-дикарбоксилата.
Стадия 4: Смесь 7-трет-бутил 2-метил 3-оксо-7-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,7-дикарбоксилата (50 г, 187,07 ммоль, 1,00 экв.), МеОН (500 мл) и Pd/C (5 г, 10%) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 7-трет-бутил 2-метил 3-оксо-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2,7-дикарбоксилата.
Стадия 5: В 2000-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, загружали 7-трет-бутил 2-метил 3-оксо-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2,7-дикарбоксилат (121,82 г, 452,37 ммоль, 1,00 экв.) и HCl (1200 мл, 10%). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 105°C на масляной бане, затем охлаждали и концентрировали в вакууме с получением 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан-2-она.
Стадия 6: В 2000-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, загружали 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан-2-он (39,72 г, 357,39 ммоль, 1,00 экв.), DCM (400 мл), триэтиламин (146,47 г, 1,45 моль, 4,05 экв.) и (Вос)2O (156,01 г, 714,82 ммоль, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь промывали при помощи 1×400 мл раствора Na2CO3 и 1×400 мл H2O. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир, 10:1) с получением трет-бутил 2-оксо-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата.
Стадия 7: К раствору трет-бутил 2-оксо-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата (500 мг, 2,37 ммоль) в метаноле (4,7 мл) при 0°C добавляли борогидрид натрия (134 мг, 3,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и концентрировали. Полученный остаток экстрагировали при помощи DCM (3х) и объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил 2-гидрокси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 4,35 (широкий, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 2,28-2,19 (м, 1Н), 2,18-2,12 (м, 1Н), 1,83-1,75 (м, 1Н), 1,71-1,68 (м, 1Н), 1,66-1,56 (м, 1Н), 1,56-1,48 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,05 (дд, J=3,4, 12,7, 1Н).
Стадия 8: К трет-бутил 2-гидрокси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилату (505 мг, 2,37 ммоль), растворенному в DCM (5,9 мл), добавляли TFA (1,9 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали с получением 7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ола.
Препаративный Пример 3.4: (3R,5S)-5-(пропан-2-ил)пирролидин-3-ол
Стадия 1: Тионилхлорид (270 мл) добавляли по каплям к метанолу (1500 мл) в течение 1 часа, с последующим добавлением (4R)-4-гидрокси-L-пролина (150 г). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 36 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли метанол (1500 мл), с последующим медленным добавлением триэтиламина (310 мл). Смесь охлаждали до 0°C, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением метил (4R)-4-гидрокси-L-пролината. Остаток использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 2: К раствору метил (4R)-4-гидрокси-L-пролината (120 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (180 мл) по каплям. Раствор перемешивали при 0°C в течение 15 минут, затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (130 г), растворенный в тетрагидрофуране (100 мл), при 0°C в течение 1 часа. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. После завершения смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, растворяли в этилацетате и промывали водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-трет-бутил 2-метил (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата. Остаток использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 3: К раствору 1-трет-бутил 2-метил (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (970 г) в N,N-диметилформамиде (1000 мл) добавляли имидазол (591 г) при 0°C. После растворения имидазола добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (652 г) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, охлаждали до 0°C и гасили водой (2,25 л). Смесь экстрагировали этилацетатом (4х) и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (3х), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 1-трет-бутил 2-метил (2S,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пирролидин-1,2-дикарбоксилата. Остаток использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 4: К магнию (76 г) в трехгорлой колбе добавляли для покрытия твердого вещества. Добавляли по каплям иодметан (200 мл) для поддержания температуры кипения диэтилового эфира и смесь перемешивали при 30°C в течение 1 часа. Добавляли по каплям раствор 1-трет-бутил 2-метил (2S,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пирролидин-1,2-дикарбоксилата (280 г) в диэтиловом эфире (200 мл) в течение 3 часов при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем смесь медленно выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (2S,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(2-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата. Остаток использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 5: К раствору трет-бутил (2S,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(2-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (98 г), растворенного в толуоле (900 мл), при -78°C добавляли триэтиламин (310 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 минут и затем добавляли по каплям тионилхлорид (60 мл) в толуоле (100 мл) в течение 1,5 часов. Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов и затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (2S,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(проп-1-ен-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата. Остаток использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 6: К раствору трет-бутил (2S,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(проп-1-ен-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (90 г), растворенного в метаноле (250 мл), добавляли никель Ренея (24 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (40 атм) при 60°C в течение 3 часов. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (2S,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата. Остаток использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 7: К раствору трет-бутил (2S,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (50 г), растворенного в тетрагидрофуране, добавляли тетра-N-бутиламмонийфторид (95 г), растворенный в тетрагидрофуране (250 мл), при 0°C. Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре и затем гасили водой (100 мл). Раствор промывали хлористоводородной кислотой (6 н), экстрагировали этилацетатом (3×100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (2/1 петролейный эфир/этилацетат) с получением трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата.
Стадия 8: К раствору трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 2,180 ммоль), растворенного в дихлорметане (5,4 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали с получением (3R,5S)-5-(пропан-2-ил)пирролидин-3-ола в виде TFA соли. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 3,91-3,62 (м, 1Н), 3,60-3,36 (м, 2Н), 2,47-2,10 (м, 2Н), 2,05-1,79 (м, 2Н), 1,07 (д, J=6,6, 3Н), 1,01 (д, J=6,7, 3Н).
Препаративный Пример 3.5: (5S)-3-метил-5-(пропан-2-ил)пирролидин-3-ол
Стадия 1: Оксалилхлорид (16 мл), растворенный в DCM (200 мл), загружали в трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и двумя капельными воронками. Одна воронка содержала DMSO (23 мл) в DCM (100 мл), а другая трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-(пропан-2-ил) пирролидин-1-карбоксилат (37 г) в DCM (100 мл). Содержимое колбы охлаждали до -78°C и добавляли по каплям DMSO раствор. Через 15 минут добавляли трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли триэтиламин (110 мл). Охлаждающую баню удаляли и добавляли воду (100 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 минут. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи DCM (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3×50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Вещество очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, 15/1) с получением трет-бутил (2S)-4-оксо-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата.
Стадия 2: К раствору трет-бутил (2S)-4-оксо-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 2,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°C добавляли метилмагнийбромид (1,65 мл, 4,95 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 2 часов. Реакцию гасили путем медленного добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония при 0°C. Смесь подкисляли при помощи HCl (1 н) и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-80% этилацетат/гексан, линейный градиент) с получением трет-бутил (2S)-4-гидрокси-4-метил-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата.
Стадия 3: К трет-бутил (2S)-4-гидрокси-4-метил-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-карбоксилату (532,2 мг, 2,18 ммоль), растворенному в DCM (5,5 мл), добавляли TFA (1,8 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали с получением (5S)-3-метил-5-(пропан-2-ил)пирролидин-3-ола в виде TFA соли. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 3,76 (с, 1Н), 3,49-3,34 (м, 2Н), 2,29-2,17 (м, 1Н), 2,06-1,95 (м, 2Н), 1,51 (с, 3Н), 1,07-0, 97 (м, 7Н).
Препаративный Пример 3.6: (3R,5S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ол
Стадия 1: В 20000-мл 4-горлую круглодонную колбу загружали раствор гидрохлорида метил (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (1000 г, 5,51 моль, 1,00 экв.) в дихлорметане (8000 мл). Затем добавляли триэтиламин (1680 г, 16,60 моль, 3,00 экв.) по каплям при перемешивании при <20°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К полученной смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1446 г, 1,20 экв.) несколькими партиями при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор промывали при помощи 3×5000 мл воды, 2×5000 мл хлористого водорода (1 н), 2×5000 мл бикарбоната натрия(водный раствор) и 2×5000 мл насыщенного солевого раствора. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из петролейного эфира (3000 мл). Это давало 1-трет-бутил 2-метил (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: В 3000-мл 4-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, загружали раствор LiBH (16,2 г, 736,36 ммоль, 1,50 экв.) в тетрагидрофуране (500 мл). Затем добавляли раствор 1-трет-бутил 2-метил (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (120 г, 489,25 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (700 мл) по каплям при перемешивании при <5°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию затем гасили путем добавления 2000 мл воды. Полученный раствор экстрагировали при помощи 2×500 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали при помощи 2×500 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем перекристаллизации из гексана. Это давало трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,84 (с, 1Н), 4,64-4,66 (д, 1Н, J=5,7 Гц), 4,18-4,23 (м, 1Н), 3,75 (с, 1Н), 3,36-3,45 (м, 2Н), 3,21-3,24 (т, 2Н, J=5,1 Гц), 1,87-2,02 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
Стадия 3: К трет-бутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилату (498,5 мг, 2,29 ммоль), растворенному в DCM (6,8 мл), добавляли TFA (0,85 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали с получением (3R,5S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола в виде TFA соли.
Препаративный Пример 3.7: 4-метокси-2-(1-метоксициклопропил)пирролидин
Стадия 1: К смеси 1-бензил 2-метил (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (500 мг, 1,79 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли метилиодид (0,385 мл) с последующим добавлением гидрида натрия (95 мг, 3,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем гасили льдом и разбавляли диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-бензил 2-метил 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксилата. MS ESI рассчитано для C15H19NO5 [M+H]+ 294, найдено 294.
Стадия 2: 3М раствор этилмагнийбромида (1,43 мл, 4,30 ммоль) добавляли в течение 40-60 минут при перемешивании к имеющему комнатную температуру раствору 1-бензил 2-метил 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (420 мг, 1,43 ммоль) и изопропоксида титана(IV) (0,086 мл, 0,286 ммоль) в диэтиловом эфире. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, обрабатывали несколькими каплями насыщенного водного раствора хлорида аммония, фильтровали через целит и промывали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением бензил 2-(1-гидроксициклопропил)-4-метоксипирролидин-1-карбоксилата. MS ESI рассчитано для C16H21NO4 [М+Н]+ 292, найдено 292.
Стадия 3: К смеси бензил 2-(1-гидроксициклопропил)-4-метоксипирролидин-1-карбоксилата (312 мг, 1,07 ммоль), растворенного в ТГФ (3,6 мл), при 0°C добавляли метилиодид (0,23 мл, 3,68 ммоль) с последующим добавлением гидрида натрия (56,5 мг, 2,36 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили льдом и разбавляли диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-20% метанола/дихлорметан, линейный градиент) с получением бензил 4-метокси-2-(1-метоксициклопропил)пирролидин-1-карбоксилата. MS ESI рассчитано для C17H23NO4 [M+H]+ 306, найдено 306.
Стадия 4: К бензил 4-метокси-2-(1-метоксициклопропил)пирролидин-1-карбоксилату (141 мг, 0,462 ммоль), растворенному в этилацетате (3,1 мл), добавляли палладий на углероде (49,1 мг, 0,05 ммоль). Добавляли газообразный водород через баллон и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-метокси-2-(1-метоксициклопропил)пирролидина.
Препаративный Пример 3.8: декагидрохинолин-3-ол
3-Хинолинол (10 г) растворяли в ТГФ (180 мл) и гидрировали над Ni Ренея (3,0 г) с начальным давлением 110 кг/см2. Реакционную смесь нагревали до 150°C, в течение этого времени давление повышалось до 120 кг/см2, и эти условия поддерживали в течение 24 часов. После охлаждения раствор фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме с получением 10 г масла. После выстаивания масло отверждалось. Добавляли небольшое количество EtOAc и твердое вещество удаляли путем фильтрования и промывали при помощи EtOAc с получением декагидрохинолин-3-ола в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 1,07-1,33 (м, 5Н), 1,57-2,05 (м, 7Н), 2,39-2,47 (т, 1Н), 3,18-3,24 (м, 1Н), 3,63-3,73 (м, 1Н).
Препаративный Пример 3.9: 2-(1-метоксиэтил)пирролидин
Стадия 1: К смеси трет-бутил 2-(1-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилата (750 мг, 3,48 ммоль) в DMF (12 мл) при 0°C добавляли метилиодид (0,75 мл, 11,98 ммоль) с последующим добавлением гидрида натрия (184 мг, 7,66 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили льдом и разбавляли диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 2-(1-метоксиэтил)пирролидин-1-карбоксилата. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 3,92-3,45 (м, 2Н), 3,45-3,23 (м, 4Н), 2,11-1,66 (м, 4Н), 1,63 (с, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,04 (дд, J=6,3, 30,8, 3Н).
Стадия 2: К трет-бутил 2-(1-метоксиэтил)пирролидин-1-карбоксилату (827 мг, 3,61 ммоль), растворенному в DCM (15 мл), добавляли TFA (0,83 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли при помощи DCM и промывали раствором HCl (1 н). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(1-метоксиэтил)пирролидина.
Препаративный Пример 3.10: (2S,4R)-2-(фторметил)-4-метоксипирролидин
Стадия 1: К раствору бензил (2S,4R)-2-(фторметил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,97 ммоль) в ТГФ (6,6 мл) при 0°C добавляли метилиодид (0,43 мл, 3,44 ммоль) с последующим добавлением гидрида натрия (104 мг, 4,34 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили льдом и разбавляли диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением бензил (2S,4R)-2-(фторметил)-4-метоксипирролидин-1-карбоксилата. MS ESI рассчитано для C14H18FNO3 [М+Н]+ 268, найдено 268.
Стадия 2: К бензил (2S,4R)-2-(фторметил)-4-метоксипирролидин-1-карбоксилату (529 мг, 1,98 ммоль), растворенному в этилацетате (12,9 мл), добавляли палладий на углероде (211 мг, 0,2 ммоль). Добавляли газообразный водород через баллон и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением (2S,4R)-2-(фторметил)-4-метоксипирролидина. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 4,44-4,19 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 3,09-2,93 (м, 2Н), 2,02-1,92 (м, 1Н), 1,78 (с, 2Н), 1,62-1,56 (м, 1Н), 1,25 (с, 1Н).
Препаративный Пример 3.11: (2R)-5-метокси-2-метилпиперидин
Стадия 1: К раствору 6-метилпиридин-3-ола (20,0 г, 0,183 моль) в МеОН (200 мл) добавляли концентрированную HCl (15,43 мл, 0,1850 моль) и PtO2 (2,40 г, 0,011 моль). Полученную смесь нагревали до 70°C при 50 ф/дюйм2 (3,515 кг/см2) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали для удаления PtO2 и концентрировали до твердого вещества с получением ± транс-6-метилпиперидин-3-ол гидрохлорида. Неочищенное твердое вещество использовали далее без дополнительной очистки.
Стадия 2: Смесь ± транс-6-метилпиперидин-3-ол гидрохлорида (14,0 г, 0,092 моль) в CH2Cl2 (150 мл) охлаждали до 0°C. Медленно добавляли триэтиламин (51,5 мл, 0,369 моль). Добавляли по каплям CbzCl (13,59 мл, 0,092 моль), поддерживая температуру ниже 20°C. Реакционной смеси давали нагреться в течение ночи до комнатной температуры. Реакцию гасили путем добавления воды и снова разбавляли дополнительным количеством CH2Cl2. Слои разделяли и органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали градиентной хроматографией на силикагеле (0-75% этилацетата в гексане), с получением ± бензил транс-5-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата.
Стадия 3: К раствору оксалилхлорида (13,17 мл, 0,150 моль) в CH2Cl2 (250 мл) при -78°C добавляли DMSO (14,23 мл, 0,201 моль) по каплям. Реакционной смеси давали состариться в течение 20 минут при -78°C, затем добавляли по каплям ± бензил транс-5-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (25,0 г, 0,100 моль) в течение 10 минут и давали состариться еще в течение 10 минут, затем добавляли по каплям триэтиламин (41,9 мл, 0,301 моль) в течение 5 минут при -78°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, затем гасили путем добавления полунасыщенного водного раствора NaHCO3 и дополнительного количества CH2Cl2. Слои разделяли и органические слои сушили при помощи MgSO и концентрировали. Неочищенное вещество очищали градиентной хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетата в гексане), с получением ± бензил 2-метил-5-оксопиперидин-1-карбоксилата.
Стадия 4: К раствору ТГФ (200 мл) и МеОН (11 мл) добавляли LiBH4 (2 М, 89 мл, 0,18 моль). Наблюдали некоторое выделение газа и небольшую экзотерму. Реакционной смеси давали состариться при комнатной температуре в течение 30 минут, затем охлаждали до -10°C. Затем добавляли по каплям ± бензил 2-метил-5-оксопиперидин-1-карбоксилат (22,0 г, 0,089 моль), поддерживая температуру ниже -5°C. Реакционной смеси затем давали состариться при -10°C в течение 30 минут. Реакцию гасили путем добавления полунасыщенного водного раствора NaHCO3, затем экстрагировали при помощи EtOAc. Слои разделяли и органические слои сушили при помощи MgSO4. Органические слои концентрировали с получением неочищенного ± бензил-5-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата в виде неочищенного бесцветного масла.
Стадия 5: Хиральное разделение (SFC, IC 30×250 мм, 15% МеОН/CO2, 70 мл/мин, 115 мг/мл в МеОН) неочищенного ± бензил-5-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата давало бензил (2R,5S)-5-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат в виде энантиочистого вещества.
Стадия 6: Бензил (2R,5S)-5-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (6,8 г, 27,3 ммоль) растворяли в DCM (100 мл), содержащим измельченные молекулярные сита. Добавляли N-метилморфолин N-оксид (4,15 г, 35,5 ммоль) и тетрапропиламмоний перрутенат (0,48 г, 1,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь фильтровали через слой целита и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением бензил (2R)-2-метил-5-оксопиперидин-1-карбоксилата. MS ESI рассчитано для C14H17NO3 [М+Н]+ 248, найдено 248.
Стадия 7: К раствору бензил (2R)-2-метил-5-оксопиперидин-1-карбоксилата (365 мг, 1,47 ммоль) в метаноле (2,9 мл) при 0°C добавляли борогидрид натрия (84 мг, 2,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и концентрировали. Полученный остаток экстрагировали при помощи DCM (3х) и объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением бензил (2R)-5-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата. MS ESI рассчитано для C14H19NO3 [М+Н]+ 250, найдено 250.
Стадия 8: К смеси бензил (2R)-5-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (368 мг, 1,47 ммоль), растворенного в ТГФ (4,9 мл), при 0°C добавляли метилиодид (0,32 мл, 5,08 ммоль) с последующим добавлением гидрида натрия (78 мг, 3,25 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакцию гасили льдом и разбавляли диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением бензил (2R)-5-метокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата. MS ESI рассчитано для C15H21NO3 [М+Н]+ 264, найдено 264.
Стадия 9: К бензил (2R)-5-метокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилату (345 мг, 1,31 ммоль), растворенному в этилацетату (6,5 мл), добавляли палладий на углероде (139 мг, 0,13 ммоль). Добавляли газообразный водород через баллон и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением (2R)-5-метокси-2-метилпиперидина. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 3,33 (с, 3Н), 3,23-3,13 (м, 2Н), 2,66-2,59 (м, 1Н), 2,03-1,97 (м, 1Н), 1,47-1,40 (м, 1Н), 1,39-1,28 (м, 2Н), 1,08-1,04 (м, 3Н), 0,91-0,79 (м, 2Н).
Препаративный Пример 3.12 транс-5,5-дифтороктагидроциклопента[b][1,4]оксазин гидрохлорид
Стадия 1: К перемешиваемому раствору циклопент-2-енона (1,70 г, 20,7 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли бром (3,27 г, 20,7 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) и Et3N (3,29 г, 31,1 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая при помощи CH2Cl2, и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием 0 до 20% EtOAc/гексан давала 2-бромциклопент-2-енон.
Стадия 2: К перемешиваемому раствору 2-бромциклопент-2-енона (1,00 г, 6,21 ммоль) в H2O (25 мл) добавляли при комнатной температуре тетрабутиламмонийбромид (400 мг, 1,24 ммоль) и бензиламин (790 мг, 7,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов и затем экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием 0 до 30% EtOAc/гексан давала 6-бензил-6-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он. MS ESI рассчитано для C12H13NO [М+Н]+ 188, найдено 188.
Стадия 3: 6-бензил-6-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (50 мг, 0,26 ммоль) растворяли в толуоле (1,0 мл) и добавляли по каплям DAST (215 мг, 1,33 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 60°C в течение 5 часов, охлаждали до 0°C и гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 (2 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием 0 до 20% EtOAc/гексан давала 6-бензил-2,2-дифтор-6-азабицикло[3.1.0]гексан. MS ESI рассчитано для C12H13F2N [М+Н]+ 210, найдено 210.
Стадия 4: К перемешиваемому раствору 6-бензил-2,2-дифтор-6-азабицикло[3.1.0]гексана (25 мг, 0,11 ммоль) в CH3CN (1 мл) добавляли при комнатной температуре уксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием 0 до 20% EtOAc/гексан давала транс-2-(бензиламино)-3,3-дифторциклопентилацетат. MS ESI рассчитано для Cl4H17F2NO2 [M+H]+ 270, найдено 270.
Стадия 5: К перемешиваемому раствору транс-2-(бензиламино)-3,3-дифторциклопентилацетата (100 мг, 0,37 ммоль) в СН3ОН (2 мл) добавляли при комнатной температуре K2CO3 (52 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в CH2Cl2, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением транс-2-(бензиламино)-3,3-дифторциклопентанола. MS ESI рассчитано для C12H15F2NO [М+Н]+ 228, найдено 228.
Стадия 6: Триэтиламин (1,84 мл, 13,2 ммоль) добавляли к раствору транс-2-(бензиламино)-3,3-дифторциклопентанола (500 мг, 2,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при -40°C, с последующим добавлением по каплям 2-хлорацетилхлорида (547 мг, 4,8 ммоль) к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 3 часов и затем нагревали до 0°C; эту температуру поддерживали в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 30% EtOAc/гексан) давала транс-2-(N-бензил-2-хлорацетамидо)-3,3-дифторциклопентил 2-хлорацетат. MS ESI рассчитано для C16H17Cl2F2NO3 [М+Н]+ 380, найдено 380.
Стадия 7: К перемешиваемому раствору транс-2-(N-бензил-2-хлорацетамидо)-3,3-дифторциклопентил 2-хлорацетата (480 мг, 1,26 ммоль) в СН3ОН (15 мл) добавляли при комнатной температуре K2CO3 (175 мг, 1,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в CH2Cl2, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением транс-N-бензил-2-хлор-N-(2,2-дифтор-5-гидроксициклопентил)ацетамида. MS ESI рассчитано для C14H16ClF2NO2 [M+H]+ 304, найдено 304.
Стадия 8: К перемешиваемому раствору транс-N-бензил-2-хлор-N-(2,2-дифтор-5-гидроксициклопентил)ацетамида (750 мг, 2,46 ммоль) в t-BuOH (20 мл) добавляли 1 М раствор KOtBu в ТГФ (4,93 мл, 4,93 ммоль) при 20°C. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 40% EtOAc/гексан) давала транс-4-бензил-5,5-дифторгексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-3(2Н)-он. MS ESI рассчитано для C14H15F2NO2 [M+H]+ 268, найдено 268.
Стадия 9: LiAlH (176 мг, 4,63 ммоль) добавляли к раствору транс-4-бензил-5,5-дифторгексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-3(2Н)-она (550 мг, 2,05 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Медленно добавляли 5 мл воды для гашения реакции и затем реакционную смесь экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 40% EtOAc/гексан) давала транс-4-бензил-5,5-дифтороктагидроциклопента[b][1,4]оксазин. MS ESI рассчитано для C14H17F2NO [M+H]+ 254, найдено 254.
Стадия 10: Транс-4-бензил-5,5-дифтороктагидроциклопента[b][1,4]оксазин (350 мг, 1,38 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл). Добавляли 3М HCl в МеОН (1,5 мл) и раствор перемешивали в течение 1 часа. Растворитель выпаривали и затем подвергали азеотропной перегонке с использованием толуола. Остаток затем растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли 20% Pd(OH)2/C (20% масс., 50 мг). Реакционную смесь продували водородом в течение 10 минут и перемешивание продолжали при комнатной температуре под давлением водорода 1 атм в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением транс-5,5-дифтороктагидроциклопента[b][1,4]оксазин гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 4,16 (дд, J=13,6, 4,0 Гц, 1Н), 3,78-3,92 (м, 2Н), 3,65 (м, 1Н), 3,43 (дд, J=13,2, 2,4 Гц, 1Н), 3,28-3,31 (м, 2Н), 2,15-2,55 (м, 2Н), 1,89 (м, 1Н). MS ESI рассчитано для C7H11F2NO [M+H]+ 164, найдено 164.
Препаративный Пример 3.13 транс-3-метилоктагидроциклопента[b][1,4]оксазин гидрохлорид
Стадия 1: Циклопентен оксид (5,0 г, 59,1 ммоль), бензиламин (7,0 г, 65,3 ммоль) и изопропоксид титана (3,40 г, 12,0 ммоль) загружали в микроволновой сосуд и подвергали микроволновому нагреву при 150°C в течение 3 часов. Реакционную смесь затем охлаждали и разбавляли при помощи EtOAc (100 мл). Органический слой промывали водой и сушили над безводным Na2SO4. Выпаривание растворителя в вакууме и очистка на колонке с силикагелем (0 до 20% MeOH/CH2Cl2) давали транс-2-(бензиламино)циклопентанол. MS APCI рассчитано для C12H17NO [M+H]+ 192, найдено 192.
Стадия 2: К суспензии NaH (6,0 г of 60% масс/масс в масле, 150 ммоль) в ТГФ (300 мл), охлаждаемой при 0°C, медленно добавляли транс-2-(бензиламино)циклопентанол (9,6 г, 50 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут при 0°C медленно добавляли этилбромацетат (10 г, 60 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси медленно добавляли метанол (5,0 мл) с последующим добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (100 мл). Реакционную смесь затем экстрагировали при помощи EtOAc (2×300 мл) и объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и сушили над безводным Na2SO. Выпаривание растворителя в вакууме с последующей очисткой на колонке с силикагелем (0 до 50% EtOAc/гексан) давали транс-4-бензилгексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-3(2Н)-он. MS APCI рассчитано для C14H17NO2 [M+H]+ 232, найдено 232.
Стадия 3: К -78°C раствору транс-4-бензилгексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-3(2Н)-она (5,0 г, 21,6 ммоль) в ТГФ (200,0 мл) добавляли метиллитий (11,0 мл 3,00 М раствора в диметоксиэтане, 33,0 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли по каплям уксусную кислоту (2,00 мл, 2,00 г, 33,3 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 10 минут. Затем к реакционной смеси добавляли ВН3 (33,0 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 33,0 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 30 минут. После медленного добавления метанола (5,0 мл) добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (50,0 мл). Реакционную смесь затем экстрагировали при помощи EtOAc (2×200 мл) и объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и сушили над безводным Na2SO4. Выпаривание растворителя в вакууме и очистка на колонке с силикагелем (0 до 20% EtOAc/гексан) давали транс-4-бензил-3-метилоктагидроциклопента[b][1,4]оксазин в виде смеси диастереомеров.
Стадия 4: К раствору транс-4-бензил-3-метилоктагидроциклопента[b][1,4]оксазина (1,0 г, 4,3 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли гидроксид палладия (50 мг 10% масс/масс в углероде). Реакционную смесь продували водородом и затем перемешивали в атмосфере водорода в течение двух часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли водный раствор HCl (2,0 мл 2,0 М раствора) и реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывая при помощи МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением транс-3-метилоктагидроциклопента[b][1,4]оксазин гидрохлорида (смесь диастереомеров).
Препаративный Пример 3.14 (2R,3R)-3-этил-2-метилморфолин гидрохлорид
Стадия 1: К раствору (2R,3R)-3-аминопентап-2-ол гидрохлорида (1,00 г, 7,2 ммоль) в DCM (20 мл) при комнатной температуре добавляли раствор бикарбоната натрия (604 мг, 7,2 ммоль, растворенные в 3,0 мл воды) по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток и цианоборогидрид натрия (600 мг, 10,7 ммоль) добавляли к раствору бензальдегида 877 мг, 8,6 ммоль) в DCM (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. К этой смеси добавляли 30,0 мл воды и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 50% EtOAc/гексан) давала (2R,3R)-3-(бензиламино)пентан-2-ол. MS APCI рассчитано для C12H19NO [M+H]+ 194, найдено 194.
Стадия 2: Триэтиламин (0,43 мл, 3,4 ммоль) добавляли к -40°C раствору (2R,3R)-3-(бензиламино)пентан-2-ола (220 мг, 1,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл), с последующим добавлением по каплям 2-хлорацетилхлорида (0,10 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 1 часа и затем гасили насыщенным раствором NaHCO3. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 50% EtOAc/гексан) давала N-бензил-2-хлор-N-((2R,3R)-2-гидроксипентан-3-ил)ацетамид. MS APCI рассчитано для C14H20ClNO2 [М+Н]+ 270, найдено 270.
Стадия 3: Раствор N-бензил-2-хлор-N-((2R,3R)-2-гидроксипентан-3-ил) ацетамида (210 мг, 0,7 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к суспензии NaH (89 мг, 3,7 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем гасили насыщенным раствором NH4Cl. Слои разделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 50% EtOAc/гексан) давала (5R,6R)-4-бензил-5-этил-6-метилморфолин-3-он. MS APCI рассчитано для C14H19NO2 [M+H]+ 234, найдено 234.
Стадия 4: LiAlH4 (217 мг, 37,95 ммоль) добавляли к раствору (5R,6R)-4-бензил-5-этил-6-метилморфолин-3-она (200 мг, 0,85 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 3 часов и затем охлаждали до 0°C. При 0°C добавляли водный раствор сульфата натрия (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и белое твердое вещество удаляли путем фильтрования. Фильтрат экстрагировали при помощи EtOAc (3×15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 30% EtOAc/гексан) давала (2R,3R)-4-бензил-3-этил-2-метилморфолин. MS APCI рассчитано для C14H21NO [M+H]+ 220, найдено 220.
Стадия 5: Pd(OH)2 (15,0 мг, 10% на углероде) добавляли к раствору (2R,3R)-4-бензил-3-этил-2-метилморфолина (110 мг, 0,50 ммоль) в МеОН (10 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь барботировали водородом в течение одной минуты и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) в течение 2 часов. Затем через реакционную смесь барботировали N2 в течение 1 минуты. Добавляли раствор HCl (3М, 3 мл, 9 ммоль) в метаноле. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали в вакууме с получением (2R,3R)-3-этил-2-метилморфолин гидрохлорида. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,45-9,34 (шир. с, 1Н), 3,84-3,91 (м, 1Н), 3,68-3,78 (м, 1Н), 3,53-3,61 (м, 1Н), 3,08-3,21 (м, 1Н), 2,93-3,01 (м, 1Н), 2,70-2,85 (м, 1Н), 1,45-1,81 (м, 2Н), 1,13 (д, J=6,3 Гц, 3Н), 0,90-1,05 (м, 3Н). MS APCI рассчитано для C7H15NO [M+H]+ 130, найдено 130.
Препаративный Пример 3.15 (транс)-6,6-дифтороктагидроциклопента[b][1,4]оксазин (рацемическая HCl соль).
Стадия 1: К раствору циклопент-3-енола (500 мг, 6,0 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) при 0°C добавляли имидазол (1,06 г, 15,6 ммоль) и TBDPS-Cl (2,1 г, 7,8 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь затем разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием 0 до 5% EtOAc/гексан давал трет-бутил(циклопент-3-ен-1-илокси)дифенилсилан, который затем растворяли в CH2Cl2 (30 мл). Добавляли 70% m-CPBA (830 мг, 6,9 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 16 часов. Реакционную смесь затем разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (40 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (100 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием 0 до 20% EtOAc/гексана давала (6-оксабицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)(трет-бутил)дифенилсилан.
Стадия 2: Ti(O/Pr)4 (100 мг, 0,35 ммоль) добавляли к раствору (6-оксабицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)(трет-бутил)дифенилсилана (1,0 г, 3,0 ммоль) в бензиламине (1,5 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 130°C в течение 3 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли 16 мл смеси МеОН/вода (1:8) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Образовавшийся смолистый осадок отфильтровывали и это твердое вещество растворяли в ацетонитриле (30 мл). Раствор фильтровали снова и фильтрат упаривали досуха. Остаток загружали на С-18 колонку и очищали с использованием 0-100% CH3CN/вода с получением (транс)-2-(бензиламино)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклопентанола. MS APCI рассчитано для C28H35NO2Si [M+H]+ 446, найдено 446.
Стадия 3: Триэтиламин (0,90 мл, 6,42 ммоль) добавляли к раствору (транс)-2-(бензиламино)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклопентанола (950 мг, 2,1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -40°C, с последующим добавлением по каплям 2-хлорацетилхлорида (264 мг, 2,3 ммоль) к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 1 часа и гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 20% EtOAc/гексан) давала (транс)-N-бензил-N-(4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-гидроксициклопентил)-2-хлорацетамид.
Стадия 4: К раствору (транс)-N-бензил-N-(4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-гидроксициклопентил)-2-хлорацетамида (260 мг, 0,5 ммоль) в t-BuOH (5 мл) добавляли раствор KOtBu (0,75 мл, 0,75 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 15°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 1 часа и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка на С-18 колонке (0 до 100% CH3CN/вод) давала (транс)-4-бензил-6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-3(2Н)-он.
Стадия 5: LiAlH4 (176 мг, 4,63 ммоль) добавляли к раствору (транс)-4-бензил-6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-3(2Н)-она (48 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду для гашения реакции. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и белое твердое вещество удаляли путем фильтрования. Фильтрат сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 50% EtOAc/гексан) давала (транс)-4-бензил-6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)октагидроциклопента[b][1,4]оксазин. MS APCI рассчитано для C30H37NO2Si [M+H]+ 472, найдено 472.
Стадия 6: (транс)-4-бензил-6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)октагидроциклопента[b][1,4]оксазин (1,0 г, 2,1 ммоль) суспендировали в 3М HCl в МеОН (8,0 мл) и нагревали в герметично закрытой пробирке при 45°C в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли твердый NaHCO3 до достижения нейтрального рН. Твердые вещества отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием 0 до 20% MeOH/CH2Cl2 давала (транс)-4-бензилоктагидроциклопента[b][1,4]оксазин-6-ол, который растворяли в безводном CH2Cl2 (20 мл). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли периодинан Десс-Мартина (1,40 г, 3,2 ммоль) несколькими порциями. Реакционную смесь нагревали до 10°C в течение 2 часов и затем гасили путем добавления смеси (1:1) насыщенного водного раствора NaHCO3 и раствора Na2S2O3. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с использованием CH2Cl2 (20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием 0 до 20% MeOH/CH2Cl2 давала (транс)-4-бензилгексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-6(2Н)-он. MS APCI рассчитано для C14H17NO2 [M+H]+ 232, найдено 232.
Стадия 7: (транс)-4-бензилгексагидроциклопента[b][1,4] оксазин-6(2Н)-он (150 мг, 0,64 ммоль) растворяли в толуоле (3,0 мл) и добавляли по каплям DAST (522 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 90°C в течение 2 часов, охлаждали до 0°C и гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 (2 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с использованием CH2Cl2 (10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием 0 до 60% EtOAc/гексан давала (транс)-4-бензил-6,6-дифтороктагидроциклопента[b][1,4]оксазин, который затем растворяли в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляли 3М HCl в МеОН (0,3 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Растворитель выпаривали и остаток затем подвергали азеотропной перегонке с использованием толуола. Остаток затем растворяли в МеОН (2,0 мл) и добавляли Pd(OH)2/C (8,0 мг). Реакционную смесь продували водородом в течение 10 минут и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением водорода 1 атм в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением (транс)-6,6-дифтороктагидроциклопента[b][1,4]оксазин гидрохлорида (рацемический). MS APCI рассчитано для C7H11F2NO [М+Н]+ 164, найдено 164.
Препаративный Пример 3.16 (транс)-6-фтороктагидроциклопента[b][1,4]оксазин (HCl соль)
Стадия 1: (транс)-4-бензилоктагидроциклопента[b][1,4]оксазин-6-ол (Промежуточное соединение 3.15, Стадия 6) (250 мг, 1,07 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли по каплям DAST (518 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов и гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 (15 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с использованием CH2Cl2 (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0 до 50% EtOAc/гексан) с получением более медленно проявляющегося и более быстро проявляющегося в результате элюирования диастереомера (оба рацемические) (транс)-4-бензил-6-фтороктагидроциклопента[b][1,4]оксазина. Более быстро проявляющийся в результате элюирования диастереомер: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,21-7,35 (м, 5Н), 5,11 (м, 1Н), 3,80-3,89 (м, 2Н), 3,64-3,75 (м, 2Н), 3,11 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 0,57-2,21 (м, 4Н). MS APCI рассчитано для C14H18FNO [M+H]+ 236, найдено 236. Более медленно проявляющийся в результате элюирования диастереомер: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,22-7,33 (м, 5Н), 5,09 (м, 1Н), 3,80-3,91 (м, 2Н), 3,66 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 3,20 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 2,48-3,15 (м, 4Н), 2,15 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н). MS APCI рассчитано для C14H18FNO [M+H]+ 236, найдено 236.
Стадия 2: (транс)-4-бензил-6-фтороктагидроциклопента[b][1,4]оксазин (рацемический более быстро проявляющийся в результате элюирования диастереомер) (200 мг, 0,85 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл). Добавляли 3М HCl в МеОН (1,5 мл) и раствор перемешивали в течение 1 часа. Растворитель выпаривали и остаток затем подвергали азеотропной перегонке с использованием толуола. Остаток затем растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли 20% Pd(OH)2/C (20% масс., 40 мг). Реакционную смесь продували водородом в течение 10 минут и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением водорода 1 атм в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением (транс)-6-фтороктагидроциклопента[b][1,4]оксазин гидрохлорид (рацемический, диастереомер 1). MS ES рассчитано для C7H12FNO [М+Н]+ 146, найдено 146. Подобную процедуру осуществляли, исходя из более медленно проявляющегося диастереомера Стадии 1, с получением второго рацемического диастереомера продукта.
Препаративное Промежуточное соединение 3.17 (транс)-гексагидро-2Н-фуро[3,4-b][1,4]оксазин (HCl соль, рацемический)
Стадия 1: Ti(OiPr)4 (1/0 мл, 3,48 ммоль) добавляли к раствору 3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексана (1,5 г, 17,4 ммоль) в бензиламине (2,0 мл). Смесь подвергали облучению в микроволновом реакторе при 130°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляли 50 мл насыщенного водного раствора NH4Cl и 20 мл EtOAc. Смесь перемешивали в течение 10 минут. Полученный смолистый осадок фильтровали через слой целита и фильтрат экстрагировали с использованием EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С-18 (0-100% CH3CN/вода) с получением транс-4-(бензиламино) тетрагидрофуран-3-ола. MS APCI рассчитано для C11H15NO2 [М+Н]+ 194, найдено 194.
Стадия 2: К раствору транс-4-(бензиламино)тетрагидрофуран-3-ола (4,1 г, 21,2 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл) при -40°C добавляли триэтиламин (5,9 мл, 42,4 ммоль) с последующим добавлением по каплям 2-хлорацетилхлорида (1,6 мл, 21,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (40 мл) и экстрагировали с использованием CH2Cl2 (100 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием 0 до 100% EtOAc/гексан давала транс-N-бензил-2-хлор-N-(4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)ацетамид. MS APCI рассчитано для C13H16ClNO3 [М+Н]+ 270, найдено 270.
Стадия 3: К раствору транс-N-бензил-2-хлор-N-(4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)ацетамида (4,7 г, 17,4 ммоль) в t-BuOH (40 мл) добавляли раствор KOt-Bu (1,0 М в ТГФ; 34,8 мл, 34,8 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением транс-4-бензилтетрагидро-2Н-фуро[3,4-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она. MS APCI рассчитано для C13H15NO3 [М+Н]+ 234, найдено 234.
Стадия 4: К раствору транс-4-бензилтетрагидро-2Н-фуро[3,4-b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (3,1 г, 13,2 ммоль) в ТГФ (35 мл) при 0°C добавляли ВН3 : ТГФ (1,0 М в ТГФ; 39,7 мл, 39,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 16 часов. Реакцию гасили 1 н водным раствором NaOH, доводя до рН 13, и экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением транс-4-бензилгексагидро-2Н-фуро[3,4-b][1,4]оксазина. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,29-7,31 (м, 5Н), 3,96 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,92 (ддд, J=11,6, 3,6, 1,2 Гц, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,67-3,77 (м, 2Н), 3,52-3,66 (м, 3Н), 3,45 (дд, J=12,0, 9,0 Гц, 1Н), 3,34 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 2,71 (ддд, J=12,0, 2,8, 1,2 Гц, 1Н), 2,42 (ддд, J=15,6, 8,8, 6,8 Гц, 1Н). MS APCI рассчитано для C13H17NO2 [М+Н]+ 220, найдено 220.
Стадия 5: К раствору транс-4-бензилгексагидро-2Н-фуро[3,4-b][1,4]оксазина (600 мг, 2,73 ммоль) в МеОН (10 мл) при комнатной температуре добавляли Pd(OH)2/C (250 мг). Реакционную смесь продували водородом в течение 10 минут и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением водорода 1 атм в течение 2 часов. Добавляли концентрированную HCl (0,3 мл) и раствор перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали с получением (транс)-гексагидро-2Н-фуро[3,4-b][1,4]оксазина (HCl соль, рацемический). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 3,72-4,29 (м, 6Н), 3,41-3,69 (м, 3Н), 3,23-3,35 (м, 1Н).
Препаративный Пример 3.18 (транс)-2-метилоктагидроциклопента[b][1,4]оксазин (HCl соль) (смесь диастереомеров)
(Транс)-2-метилоктагидроциклопента[b][1,4]оксазин (HCl соль) (смесь диастереомеров) получали с использованием химических процедур, аналогичных тем, которые описаны для Препаративного Примера 3.17. На стадии 1 3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексан заменяли циклопентеноксидом, а на стадии 2 2-хлорацетилхлорид заменяли 2-хлорпропаноилхлоридом.
Пример 3.1 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: В сосуд добавляли 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Препаративный Пример 3.1, 382,2 мг, 0,86 ммоль), (S)-2-(фторметил)пирролидин гидрохлорид (240 мг, 1,72 ммоль), фторид калия (250 мг, 4,30 ммоль), DMSO (2,6 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,75 мл, 4,30 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C25H28ClFN6 [М+Н]+ 467, найдено 467.
Стадия 2: Гидроксиламин гидрохлорид (108 мг, 1,56 ммоль), бикарбонат натрия (196 мг, 2,34 ммоль) и воду (1,56 мл) объединяли в сосуде и перемешивали в течение 15 минут. Этот раствор добавляли в сосуд, содержащий 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (364 мг, 0,78 ммоль), растворенный в этаноле (3,6 мл). Смесь герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-N'-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида. MS ESI рассчитано для C25H31ClFN7O [M+H]+ 500, найдено 500.
Стадия 3: К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-N'-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида (408 мг, 0,82 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (146 мг, 0,90 ммоль), растворенных в ацетонитриле (8,2 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,488 мл, 3,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь промывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она. MS ESI рассчитано для C26H29ClFN7O2 [M+H]+ 526, найдено 526. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,83 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 4,67-4,42 (м, 3Н), 3,91-3,81 (м, 1Н), 3,79-3,64 (м, 2Н), 3,53-3,45 (м, 1Н), 2,20-2,12 (широкий, 1Н), 2,06-1,98 (широкий, 1Н), 1,94-1,78 (м, 2Н), 1,40-1,31 (широкий, 2Н), 1,17-1,07 (широкий, 1Н), 1,06-0,96 (широкий, 1Н), 0,89 (д, J=12,5, 1Н), 0,67 (д, J=6,4, 3Н), 0,63-0,36 (м, 5Н).
Пример 3.2 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: К октагидроциклопента[b][1,4]оксазин гидрохлориду (коммерчески доступный от Enamine) (300 мг, 1,83 ммоль), растворенному в дихлорметане (2,4 мл), добавляли бензилхлорформиат (0,44 мл, 2,57 ммоль). К реакционной смеси медленно добавляли триэтиламин (0,72 мл, 5,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) и затем очищали хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (Chiralpak AZ-H, 21×250 мм, 10% метанола в СО2) с получением транс стереоизомеров бензил гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-карбоксилата. (4aS,7aS)-Бензилгексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-карбоксилат (более быстро проявляющийся в результате элюирования энантиомер): MS ESI рассчитано для C15H19NO3 [М+Н]+ 262, найдено 262; (4aR,7aR)-Бензилгексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-карбоксилат (более медленно проявляющийся в результате элюирования энантиомер): MS ESI рассчитано для C15H19NO3 [М+Н]+ 262, найдено 262.
Стадия 2: К (4aR,7aR)-бензилгексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-карбоксилату (199,5 мг, 0,76 ммоль), растворенному в этилацетате (5 мл), добавляли палладий (10% масс. на углероде, 81 мг, 0,076 ммоль). Добавляли газообразный водород через баллон и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение двух часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением (4aR,7aR)-октагидроциклопента[b][1,4]оксазина. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 3,90 (д, J=11,5, 1H), 3,64 (т, J=11,6, 1H), 3,17 (дд, J=9,2, 18,3, 1H), 2,96 (т, J=11,9, 1H), 2,88 (д, J=12,2, 1H), 2,59-2,47 (м, 1H), 1,89 (дд, J=9,1, 18,4, 1H), 1,84-1,61 (м, 4Н), 1,57-1,44 (м, 1H), 1,38-1,26 (м, 1Н).
Стадия 3: В сосуд добавляли 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Препаративный Пример 3.1, 90 мг, 0,202 ммоль), (4aR,7aR)-октагидроциклопента[b][1,4]оксазин (51,5 мг, 0,405 ммоль), фторид калия (58,8 мг, 1,01 ммоль), DMSO (0,62 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,18 мл, 1,01 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C27H31ClN6O [М+Н]+ 491, найдено 491.
Стадия 4: Гидроксиламин гидрохлорид (24,3 мг, 0,35 ммоль), бикарбонат натрия (44 мг, 0,52 ммоль) и воду (0,52 мл) объединяли в сосуде и перемешивали в течение 15 минут. Этот раствор добавляли в сосуд, содержащий 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (85,8 мг, 0,175 ммоль), растворенный в этаноле (1,2 мл). Смесь герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-N'-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида. MS ESI рассчитано для C27H34ClN7O2 [М+Н]+ 524, найдено 524.
Стадия 5: К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-N'-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида (86,7 мг, 0,165 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (29,5 мг, 0,18 ммоль), растворенных в ацетонитриле (1,1 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,099 мл, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь промывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% метанола/дихлорметан и затем 0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она. MS ESI рассчитано для C28H32ClN7O3 [М+Н]+ 550, найдено 550. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,89 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 3,96 (д, J=10,8, 1Н), 3,92-3,78 (м, 2Н), 3,62 (д, J=14,4, 1Н), 3,56 (д, J=12,8, 1Н), 3,44-3,35 (м, 1Н), 3,07-2,98 (м, 1Н), 2,89-2,79 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,92-1,82 (м, 1Н), 1,77-1,49 (м, 3Н), 1,40 (д, J=12,8, 1Н), 1,34 (д, J=12,7, 1Н), 1,19-0,95 (м, 2Н), 0,89-0,78 (м, 1Н), 0,77-0,69 (м, 2Н), 0,67 (д, J=6,4, 3Н), 0,65-0,60 (м, 1Н), 0,50 (д, J=11,6, 1Н), 0,44-0,31 (м, 2Н).
Пример 3.3 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: В сосуд добавляли 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Препаративный Пример 3.1, 350 мг, 0,79 ммоль), (S)-2-(трифторметил)пирролидин (коммерчески доступный от Sigma Aldrich) (219 мг, 1,57 ммоль), фторид калия (229 мг, 3,93 ммоль), DMSO (2,4 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,69 мл, 3,93 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C25H26ClF3N6 [M+H]+ 503, найдено 503.
Стадия 2: Гидроксиламин гидрохлорид (44,5 мг, 0,64 ммоль), бикарбонат натрия (81 мг, 0,96 ммоль) и воду (0,64 мл) объединяли в сосуде и перемешивали в течение 15 минут. Этот раствор добавляли в сосуд, содержащий 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (161 мг, 0,32 ммоль), растворенный в этаноле (1,5 мл). Смесь герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N'-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида. MS ESI рассчитано для C25H29ClF3N7O [M+H]+ 536, найдено 536.
Стадия 3: К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N'-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида (169 мг, 0,315 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (56,2 мг, 0,35 ммоль), растворенных в ацетонитриле (3,2 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,188 мл, 1,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь промывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она. MS ESI рассчитано для C26H27ClF3N7O2 [М+Н]+ 562, найдено 562. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,87 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 5,40-5,31 (м, 1Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,80-3,72 (м, 2Н), 3,59-3,51 (м, 1Н), 2,44-2,33 (м, 1Н), 2,11-1,95 (м, 2Н), 1,95-1,83 (м, 1Н), 1,42-1,32 (широкий, 2Н), 1,11-0,98 (широкий, 2Н), 0,89 (д, J=12,1, 1Н), 0,67 (д, J=6,3, 3Н), 0,65-0,53 (м, 2Н), 0,53-0,34 (м, 3Н).
Пример 3.90 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-метокси-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: В сосуд добавляли 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (150 мг, 0,337 ммоль), (3R,5S)-5-(пропан-2-ил)пирролидин-3-ол (TFA сол, 164 мг, 0,675 ммоль), фторид калия (98 мг, 1,68 ммоль), DMSO (1 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,589 мл, 3,37 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C27H33ClN6O [М+Н]+ 493, найдено 493.
Стадия 2: К смеси 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (71,4 мг, 0,145 ммоль) в ТГФ (0,483 мл) при 0°C добавляли метилиодид (31,1 мкл, 0,498 ммоль) с последующим добавлением гидрида натрия (7,65 мг, 0,319 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, гасили льдом и разбавляли дихлорметаном. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-метокси-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C28H35ClN6O [М+Н]+ 507, найдено 507.
Стадия 3: Гидроксиламин гидрохлорид (20,2 мг, 0,29 ммоль), бикарбонат натрия (36,6 мг, 0,44 ммоль) и воду (0,436 мл) объединяли в сосуде и перемешивали в течение 15 минут. Этот раствор добавляли в сосуд, содержащий 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-метокси-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (73,7 мг, 0,145 ммоль), растворенный в этаноле (1 мл). Смесь герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-гидрокси-2-[(2S,4R)-4-метокси-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида. MS ESI рассчитано для C28H38ClN7O2 [М+Н]+ 540, найдено 540.
Стадия 4: К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-гидрокси-2-[(2S,4R)-4-метокси-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида (79 мг, 0,146 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (26,1 мг, 0,161 ммоль), растворенных в ацетонитриле (1 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,087 мл, 0,585 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь промывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% метанола/дихлорметан и затем 0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-метокси-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она. MS ESI рассчитано для C29H36ClN7O3 [М+Н]+ 566, найдено 566. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,82 (с, 1Н), 8,96 (д, J=1,8, 1Н), 8,78 (д, J=2,4, 1Н), 8,50 (т, J=2,1, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 4,39-4,34 (м, 1Н), 3,98 (с, 1Н), 3,85-3,81 (м, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,53 (дд, J=5,9, 15,1, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 2,31-2,27 (м, 1Н), 2,09-2,00 (м, 1Н), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1,37 (д, J=10,5, 2Н), 1,12-1,05 (м, 1Н), 1,05-0,96 (м, 1Н), 0,89 (д, J=7,0, 3H), 0,87 (с, 1Н), 0,76 (д, J=6,8, 3H), 0,6 (д, J=6,5, 3Н), 0,61-0,55 (м, 1Н), 0,54-0,48 (м, 1Н), 0,48-0,44 (м, 1Н), 0,40-0,34 (м, 2Н).
Пример 3.91 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 3.90 (Стадия 3 и Стадия 4), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (продукт Стадии 1, Пример 3.90), получали 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-(пропан-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он. MS ESI рассчитано для C28H34ClN7O3 [M+H]+ 552, найдено 552. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,81 (с, 1Н), 8,92 (д, J=1,8, 1Н), 8,77 (д, J=2,4, 1Н), 8,47 (т, J=2,1, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 4,90 (д, J=2,5, 1Н), 4,52-4,46 (м, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 3,85-3,73 (м, 2Н), 3,56 (д, J=10,4, 1Н), 3,48 (дд, J=5,8, 14,9, 1Н), 2,36-2,26 (м, 1Н), 1,88-1,74 (м, 2Н), 1,36 (д, J=10,5, 2H), 1,16-1,05 (м, 1Н), 1,05-0,95 (м, 1Н), 0,89 (д, J=6,9, 3H), 0,86-0,79 (м, 1Н), 0,75 (д, J=6,8, 3H), 0,66 (д, J=6,5, 3H), 0,64-0,54 (м, 1Н), 0,53-0,49 (м, 1Н), 0,49-0,41 (м, 1Н), 0,41-0,32 (м, 2Н).
Пример 3.94 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: В герметично закрываемый реакционный сосуд добавляли фторид цезия (0,085 г, 0,56 ммоль). Реакционный сосуд нагревали до 150°C в течение 3 часов при перемешивании, в условиях высокого вакуума. Сосуд охлаждали до температуры окружающей среды в условиях высокого вакуума. Реакционный сосуд снова заполняли аргоном и затем добавляли раствор 2,2,2-трифтор-N-метилэтанамина (коммерчески доступный от Enamine) (0,019 г, 0,17 ммоль) и 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (Препаративный Пример 3.1, 0,025 г, 0,056 ммоль) в DMSO (0,30 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли при помощи Н2О (2,0 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (2×5,0 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила в виде неочищенного остатка. MS ESI рассчитано для C23H24ClF3N6 [М+Н]+ 477, найдено 477.
Стадия 2: В реакционный сосуд, содержащий остаток 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (0,027 г, 0,056 ммоль), суспендированный в EtOH (1,0 мл), добавляли гидроксиламин (0,10 мл, 50% масс/масс в H2O). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. К реакционной смеси затем добавляли бензол (2,0 мл) и реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-гидрокси-2-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида в виде неочищенного остатка. MS ESI рассчитано для C23H27ClF3N7O [М+Н]+ 510, найдено 510.
Стадия 3: В реакционный сосуд, содержащий остаток 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-гидрокси-2-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида (0,028 г, 0,056 ммоль), суспендированный в ацетонитриле (1,0 мл), добавляли DBU (0,025 мл, 0,17 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (0,020 г, 0,12 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и поглощали в DMSO (1,0 мл) и пропускали через фильтровальный шприц. Фильтрат очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0:100 до 95:5 ацетонитрил : вода: 0,1% об./об. TFA модификатора) с получением 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она, TFA соли. MS ESI рассчитано для C24H25ClF3N7O2 [M+H]+ 536, найдено 536. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,89 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,80 (м, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 4,55 (м, 3Н), 3,30 (с, 3Н), 1,38 (м, 2Н), 1,02 (м, 2Н), 0,67 (д, J=6,5, 3Н), 0,48 (м, 7Н).
Пример 3.95 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((транс-4-метокситетрагидрофуран-3-ил)(метил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 3.94 (Стадия 1), исходя из 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (Препаративный Пример 3.1) и транс-4-аминотетрагидрофуран-3-ола (коммерчески доступный от Chembridge Corporation), получали 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((транс-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил. MS ESI рассчитано для C24H27ClN6O2 [М+Н]+ 467, найдено 467.
Стадия 2: В реакционный сосуд, содержащий остаток 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((транс-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (0,010 г, 0,021 ммоль), суспендированный в ТГФ (0,5 мл), добавляли NaH (0,0043 г, 0,11 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение 15 минут. В реакционный сосуд затем добавляли иодметан (0,025 мл, 0,40 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили при помощи Н2О (2,0 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (2×5,0 мл). Собранные органические слои концентрировали в вакууме с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((транс-4-метокситетрагидрофуран-3-ил)(метил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила в виде неочищенного остатка. MS ESI рассчитано для C26H31ClN6O2 [М+Н]+ 495, найдено 495.
Стадия 3: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 3.94 (Стадия 2), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((транс-4-метокситетрагидрофуран-3-ил)(метил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, получали 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-гидрокси-2-((транс-4-метокситетрагидрофуран-3-ил)(метил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамид. MS ESI рассчитано для C26H34ClN7O3 [М+Н]+ 528, найдено 528.
Стадия 4: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 3.94 (Стадия 3), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-гидрокси-2-((транс-4-метокситетрагидрофуран-3-ил)(метил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида, получали 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((транс-4-метокситетрагидрофуран-3-ил)(метил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (TFA соль, рацемический). MS ESI рассчитано для C27H32ClN7O4 [М+Н]+ 554, найдено 554. 1H ЯМР (500 МГц, d6-DMSO): δ 12,87 (с, 1Н); 8,96 (с, 1Н); 8,80 (д, J=2,3 Гц, 1Н); 8,50 (с, 1Н); 7,93 (с, 1Н); 4,35 (с, 1Н); 4,20 (с, 1Н); 4,03 (дд, J=9,9, 6,1 Гц, 2Н); 3,82-3,84 (м, 1Н); 3,69-3,72 (м, 3Н); 3,63-3,65 (м, 2Н); 3,07 (с, 3Н); 1,36 (д, J=12,6 Гц, 2Н); 0,93-1,03 (м, 2Н); 0,67 (д, J=6,5 Гц, 3Н); 0,54-0,61 (м, 5Н); 0,38-0,43 (м, 2Н).
Пример 3.96 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 3.94 (Стадия 1), исходя из 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (Препаративный Пример 3.1) и 2-этинилпирролидина, получали 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-этинилпирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил. MS ESI рассчитано для C26H27ClN6 [М+Н]+ 459, найдено 459.
Стадия 2: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 3.94 (Стадия 2), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-этинилпирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, получали 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-этинилпирролидин-1-ил)-N-гидрокси-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамид. MS ESI рассчитано для C26H30ClN7O [М+Н]+ 492, найдено 492.
Стадия 3: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 3.94 (Стадия 3), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-этинилпирролидин-1-ил)-N-гидрокси-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида, получали 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-этинилпирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он. MS ESI рассчитано для C27H28ClN7O2 [M+H]+ 518, найдено 518.
Стадия 4: В реакционный сосуд добавляли DMSO (0,4 мл), азид натрия (0,005 г, 0,080 ммоль) и иодметан (0,006 мл, 0,085 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и перемешивали при 50°C в течение 12 часов. К реакционной смеси затем добавляли 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-этинилпирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (0,020 г, 0,039 ммоль), CuI (0,004 г, 0,019 ммоль) и DIEA (0,015 мл, 0,086 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и продолжали перемешивание при 50°C в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли DMSO (0,6 мл) и раствор пропускали через фильтровальный шприц. Фильтрат очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0:100 до 95:5 ацетонитрил : вода: 0,1% об/об TFA модификатора) с получением 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (TFA соль). MS ESI рассчитано для C28H31ClN10O2 [M+H]+ 575, найдено 575. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 12,81 (с, 1Н); 8,85 (с, 1Н); 8,77 (д, J=2,3 Гц, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 5,50 (т, J=7,1 Гц, 1Н); 3,94 (с, 3Н); 3,80-3,86 (м, 3Н); 3,43-3,46 (м, 1Н); 2,37-2,39 (м, 1Н); 2,12-2,18 (м, 2Н); 1,95-2,00 (м, 1Н); 1,28-1,30 (м, 2Н); 0,96-1,03 (м, 2Н); 0,66 (д, J=6,5 Гц, 4Н); 0,41-0,44 (м, 3Н); 0,30-0,36 (м, 2Н).
Пример 3.97: (S)-1-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-N-этил-N-метилпирролидин-2-карбоксамид
Стадия 1: (S)-1-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-циано-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоновую кислоту получали с использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 3.94 (Стадия 1), с использованием 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (Препаративный Пример 3.1) и L-пролина. MS ESI рассчитано для C25H27ClN6O2 [M+H]+ 479, найдено 479.
Стадия 2: В реакционный сосуд добавляли неочищенный остаток (S)-1-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-циано-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,030 г, 0,063 ммоль), пропилфосфоновый ангидрид (0,10 мл, 50% масс/масс в DMF) и N-метилэтанамин (0,0037 г, 0,063 ммоль), суспендированный в DMF (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли при помощи Н2О (2,0 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением (S)-1-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-циано-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-N-этил-N-метилпирролидин-2-карбоксамида в виде неочищенного остатка. MS ESI рассчитано для C28H34ClN7O [M+H]+ 520, найдено 520.
Стадия 3: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 3.94 (Стадия 2), и исходя из (S)-1-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-циано-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-N-этил-N-метилпирролидин-2-карбоксамида, получали (S)-1-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-(N-гидроксикарбамимидоил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-N-этил-N-метилпирролидин-2-карбоксамид. MS ESI рассчитано для C28H37ClN8O2 [M+H]+ 553, найдено 553.
Стадия 4: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 3.94 (Стадия 3), и исходя из (S)-1-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-(N-гидроксикарбамимидоил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-N-этил-N-метилпирролидин-2-карбоксамида, получали (S)-1-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-N-этил-N-метилпирролидин-2-карбоксамид (TFA соль). MS ESI рассчитано для C29H35ClN8O3 [М+Н]+ 579, найдено 579. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,79 (с, 1Н), 8,89 (м, J=7,9, 1H), 8,77 (д, J=2,3, 1H), 8,46 (м, 1H), 7,69 (д, J=17,4, 1H), 5,14 (м, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,53 (м, 2Н), 3,27 (м, 1H), 3,15 (с, 2Н), 2,79 (с, 2Н), 2,35 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 1,30 (м, J=7,1, 5H), 1,07 (м, J=7,1, 3Н), 0,69 (д, J=6,5, 3Н), 0,55 (м, 5H).
Пример 3.98 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2-фторфенил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: В герметично закрываемую пробирку добавляли 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Препаративный Пример 3.1) (0,010 г, 0,045 ммоль), 2-фторанилин (0,0050 г, 0,045 ммоль), Cs2CO3 (0,022 г, 0,067 ммоль), хлор[(4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (0,0050 г, 0,0056 ммоль) и диоксан (0,5 мл). Реакционный сосуд продували аргоном, герметично закрывали и нагревали до 75°C в течение 8 часов при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли диоксаном (1,0 мл) и пропускали через фильтровальный шприц. Собранный элюент концентрировали в вакууме с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2-фторфенил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила в виде неочищенного остатка. MS ESI рассчитано для C26H24ClFN6 [М+Н]+ 475, найдено 475.
Стадия 2: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 3.94 (Стадия 2), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2-фторфенил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, получали 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2-фторфенил)амино)-N-гидрокси-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамид. MS ESI рассчитано для C26H27ClFN7O [М+Н]+ 508, найдено 508.
Стадия 3: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 3.94 (Стадия 3), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2-фторфенил)амино)-N-гидрокси-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида, получали 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2-фторфенил)амино)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (TFA соль). MS ESI рассчитано для C27H25ClFN7O2 [М+Н]+ 534, найдено 534. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,83 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,83 (м, J=20,7, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,26 (м, 3Н), 3,85 (с, 2Н), 1,44 (д, 2Н), 1,07 (м, 2Н), 0,71 (м, J=6,5, 7Н), 0,54 (м, 2Н).
Пример 3.120: (4aS,7aS)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1-метилоктагидро-2Н-циклопента[b]пиразин-2-он
Стадия 1: трет-Бутил [(1S,2S)-2-аминоциклопентил]карбамат (900 мг, 4,49 ммоль) (коммерчески доступный от Sigma Aldrich) поглощали в ацетонитрил (13 мл). Добавляли карбонат калия (932 мг, 6,74 ммоль) и этилхлорацетат (0,577 мл, 5,39 ммоль) и полученную смесь нагревали до 55°C в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали в EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением этил N-{(1S,2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопентил}глицината.
Стадия 2: Этил N-{(1S,2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопентил}глицинат (910 мг, 3,18 ммоль) поглощали в диоксан (16 мл) и добавляли HCl (7,5 мл 4 М в диоксане, 30,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением этил N-[(1S,2S)-2-аминоциклопентил]глицината (HCl соль), который использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3: Этил N-[(1S,2S)-2-аминоциклопентил]глицинат (HCl соль) (708 мг, 3,18 ммоль) растворяли в этаноле (16 мл) и добавляли триэтиламин (4,43 мл, 31,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 85°C в течение 24 часов. Смесь затем охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и полученную суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (4aS,7aS)-октагидро-2Н-циклопента[b]пиразин-2-она, который использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,31 (с, 1Н), 3,68-3,67 (м, 2Н), 3,23-3,17 (м, 1Н), 2,86-2,81 (м, 1Н), 1,97-1,82 (м, 5Н), 1,49-1,40 (м, 2Н).
Стадия 4: В сосуд загружали фторид калия (163 мг, 2,81 ммоль), 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Препаративный Пример 3.1, 250 мг, 0,562 ммоль), (4aS,7aS)-октагидро-2Н-циклопента[b]пиразин-2-он (189 мг, 1,349 ммоль), DM30 (1730 мкл) и DIEA (491 мкл, 2,81 ммоль). Сосуд закрывали и нагревали до 100°C в течение ночи. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (0-20% МеОН в DCM) давала 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(4aS,7aS)-3-оксооктагидро-1Н-циклопента[b]пиразин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил. MS ESI рассчитано для C27H30ClN7O [M+H]+ 504, найдено 504.
Стадия 5: 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(4aS,7aS)-3-оксооктагидро-1Н-циклопента [b]пиразин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (282 мг, 0,559 ммоль) поглощали в DMF (5595 мкл) и добавляли гидрид натрия (22,38 мг, 0,559 ммоль) и иодметан (87 мкл, 1,399 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-20% MeOH/DCM) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(4aS,7aS)-4-метил-3-оксооктагидро-1Н-циклопента[b]пиразин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила в виде коричневого пенистого вещества. MS ESI рассчитано для C28H32ClN7O [М+Н]+ 518, найдено 518.
Стадия 6: 4-(5-Хлорпиридин-3-ил)-N-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(4aS,7aS)-4-метил-3-оксооктагидро-1Н-циклопента[b]пиразин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамид получали аналогично способу Примера 3.1, Стадия 2, с использованием 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(4aS,7aS)-4-метил-3-оксооктагидро-1Н-циклопента[b]пиразин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (185 мг, 0,357 ммоль) в качестве исходного вещества. MS ESI рассчитано для C28H35ClN8O2 [M+H]+ 551, найдено 551.
Стадия 7: (4aS,7aS)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-1-метилоктагидро-2Н-циклопента[b]пиразин-2-он получали аналогично способу Примера 3.1, Стадия 3, с использованием 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(4aS,7aS)-4-метил-3-оксооктагидро-1Н-циклопента[b]пиразин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида (197 мг, 0,357 ммоль) в качестве исходного вещества и 0-20% метанола в DCM в качестве элюента для хроматографии. MS ESI рассчитано для C29H33ClN8O3 [М+Н]+ 577, найдено 577. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,89 (с, 1Н), 8,98 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2, 0 Гц, 1Н), 8,49 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 4,31-4,28 (м, 1Н), 3,88-3,84 (м, 2Н), 3,69-3,61 (м, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 2,31-2,04 (м, 1Н), 1,89-1,75 (м, 2Н), 1,70-1,61 (м, 1Н), 1,47-1,33 (м, 3Н), 1,25-1,20 (м, 2Н), 1,08-0,98 (м, 1Н), 0,85-0,82 (м, 1Н), 0,73-0,60 (м, 5Н), 0,62-0,33 (м, 2Н).
Примеры 3.127 и 3.128: 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(4aR,8aR)-октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он и 3-{2-[(4aR,8aR)-6-бензилоктагидро-1H-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-1-ил]-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
К бензил (4aR,8aR)-1-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]октагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилату (Пример 3.126, получали аналогично способу Примера 3.1, исходя из Препаративного Примера 3.1 и Препаративного Примера 3.2, 58,7 мг, 0,08 ммоль), растворенному в DCM (3,2 мл), при 0°C в атмосфере аргона добавляли иодтриметилсилан (60 мкл, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли изопропанол (1,5 мл) и водный раствор карбоната натрия (2 М, 3 мл) и бифазную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи DCM (3х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали масс-инициируемой обращенно-фазовой (С-18) препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил : вода: 0,1% об/об трифторуксусной кислоты в качестве модификатора) с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(4aR,8aR)-октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она в виде TFA соли. MS ESI рассчитано для C28H33ClN8O3 [М+Н]+ 565, найдено 565. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,94 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,0, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 4,01-3,86 (м, 3Н), 3,72-3,57 (м, 3Н), 3,54-3,48 (м, 2Н), 3,10-2,92 (м, 3Н), 2,74 (с, 1Н), 1,46-1,39 (м, 1Н), 1,37-1,29 (м, 2Н), 1,06 (с, 1Н), 0,81 (с, 1Н), 0,76-0,67 (м, 6Н), 0,53 (с, 1Н), 0,48-0,31 (м, 3Н). Также выделяли 3-{2-[(4aR,8aR)-6-бензилоктагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-1-ил]-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он MS ESI рассчитано для C35H39ClN8O3 [М+Н]+ 655, найдено 655.
Пример 3.141 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2S,4R)-2-(дифторметил)-4-метоксипирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: В сосуд добавляли ((2S,4R)-4-метоксипирролидин-2-ил)метанол, HCl (0,303 г, 1,81 ммоль), 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Препаративный Пример 3.1) (0,805 г, 1,810 ммоль), фторид калия (0,210 г, 3,62 ммоль), DMSO (4 мл) и DIEA (0,948 мл, 5,43 ммоль). Реакционный сосуд закрывали и нагревали до 100°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-метоксипирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C26H31ClN6O2 [М+Н]+ 495, найдено 495.
Стадия 2: Раствор оксалилхлорида (0,160 мл, 1,826 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждали до -78°C и медленно добавляли раствор DMSO (0,259 мл, 3,65 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл). Реакционную смесь нагревали до -60°C. После 10 минут перемешивания медленно добавляли раствор 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2S,4R)-2-(гидроксиметил)-4-метоксипирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (452 мг, 0,913 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -40°C. Затем добавляли триэтиламин (0,764 мл, 5,48 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл). Дихлорметановый слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные дихлорметановые слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя при помощи EtOAc/изогексана, с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2S,4R)-2-формил-4-метоксипирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C26H29ClN6O2 [M+H]+ 493, найдено 493.
Стадия 3: К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2S,4R)-2-формил-4-метоксипирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (360 мг, 0,730 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям деоксофтор (0,296 мл, 1,606 ммоль) при -60°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили 5% водным раствором Na2CO3 (30 мл) при 0°C. Дихлорметановый слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные дихлорметановые слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток, содержащий 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2S,4R)-2-(дифторметил)-4-метоксипирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил, использовали на следующей стадии. MS ESI рассчитано для C26H29ClF2N6O [М+Н]+ 515, найдено 515.
Стадии 4 и 5: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 3.1 (Стадия 2 и Стадия 3), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2S,4R)-2-(дифторметил)-4-метоксипирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, получали 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2S,4R)-2-(дифторметил)-4-метоксипирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он, TFA соль. MS ESI рассчитано для C27H30ClF2N7O3 [M+H]+ 574, найдено 574. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,97 (с, 1Н); 8,79 (с, 1Н); 8,50 (с, 1Н); 7,90 (с, 1Н); 6,17 (т, J=56,1 Гц, 1Н); 4,85 (шир. с, 1Н); 4,08 (с, 1Н); 3,79-3,85 (м, 3Н); 3,52-3,60 (м, 1Н); 3,21 (с, 3Н); 2,31 (дд, J=13,8, 7,6 Гц, 1Н); 2,00-2,06 (м, 1Н); 1,36 (шир. с, 3Н); 1,02 (шир. с, 3Н); 0,86 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 0,67 (д, J=6,5 Гц, 3Н); 0,39-0,67 (м, 4Н).
Пример 3.172 3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(пиридин-2-иламино)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: К раствору 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (Препаративный Пример 3.1) (0,5 г, 1,128 ммоль) в толуоле (5 мл) в пробирке из термостойкого стекла добавляли 2-аминопиридин (0,127 г, 1,35 ммоль) и BINAP (35 мг, 0,056 ммоль) и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 5 минут. Добавляли Pd2(dba)3 (51 мг, 0,056 ммоль) и трет-бутоксид калия (0,189 г, 1,69 ммоль) и пробирку закрывали и нагревали до 100°C в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (20 мл), промывали водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси 40% этилацетата/петролейный эфир в качестве элюента с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(пиридин-2-иламино)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ES/APCI рассчитано для C25H24ClN7 [M+H]+ 458, найдено 458.
Стадии 2 и 3: С использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в Примере 3.1 (Стадии 2 и 3), 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(пиридин-2-иламино)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил преобразовывали в 3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(пиридин-2-иламино)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (TFA соль). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,81 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,26 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 8,20 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,28-7,11 (м, 2Н), 3,92 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,55 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 1,26-1,04 (м, 4Н), 0,97-0,84 (м, 2Н), 0,79 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,71-0,55 (м, 2Н). MS ES/APCI рассчитано для C26H25ClN8O2 [М+Н]+ 517, найдено 517.
Пример 3.173 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(пиридин-2-иламино)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(пиридин-2-иламино)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Пример 3.172, Стадия 1) (60 мг, 0,131 ммоль) загружали в пробирку из термостойкого стекла и добавляли концентрированную HCl (2 мл). Пробирку закрывали и нагревали до 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Kromasil C18, вода/ацетонитрил + 0,1% TFA) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(пиридин-2-иламино)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (TFA соль). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,83 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,26-8,22 (м, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,33-7,32 (м, 1Н), 4,07 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,52 (д, J=12,1 Гц, 2Н), 1,20-1,09 (м, 2Н), 0,94-0,80 (м, 4Н), 0,77 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 0,62-0,56 (м, 2Н). MS ES/APCI рассчитано для C25H25ClN6O2 [М+Н]+ 477, найдено 477.
Пример 3.174 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[метил(фенил)амино]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: К раствору 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (Препаративный Пример 3.1, 500 мг, 1,35 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли анилин (0,13 мл, 1,48 ммоль) и хлор [2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил][2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(II) (BrettPhos пред-катализатор, 107 мг, 0,135 ммоль) и реакционную смесь деоксигенировали, продувая азотом в течение 10 минут. Добавляли трет-бутоксид натрия (194 мг, 2,02 ммоль) в ТГФ (2 мл) и реакционную смесь снова продували азотом в течение 5 минут. Реакционную колбу герметично закрывали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc (100 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали водой (2×25 мл), затем насыщенным солевым раствором (25 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (30% EtOAc/петролейный эфир) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(фениламино)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ES/APCI рассчитано для C26H25ClN6 [М+Н]+ 457, найдено 457.
Стадия 2: DMF (4 мл) добавляли в сосуд, содержащий 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(фениламино)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (200 мг, 0,438 ммоль), с последующим добавлением метилиодида (68 мг, 0,481 ммоль) и карбоната калия (121 мг, 0,877 ммоль), и сосуд герметично закрывали и нагревали до 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 15% этилацетата/петролейный эфир в качестве элюента, с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[метил(фенил)амино]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ES/APCI рассчитано для C27H27ClN6 [М+Н]+ 471, найдено 471.
Стадии 3 и 4: С использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в Примере 3.1 (Стадии 2 и 3), 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[метил(фенил)амино]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил преобразовывали в 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[метил(фенил)амино]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (TFA соль). MS ES/APCI рассчитано для C28H28ClN7O2 [М+Н]+ 530, найдено 530. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,95 (с, 1Н), 8,82 (д, J=3,5 Гц, 2Н), 8,40 (шир. с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,35 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 7,10-7,00 (м, 3Н), 3,45 (с, 2Н), 3,35 (шир. с, 3Н), 1,42-1,40 (м, 2Н), 1,02-0,97 (м, 2Н), 0,85-0,83 (м, 2Н), 0,70 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,59-0,53 (м, 4Н).
Пример 3.175 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[метил(фенил)амино]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота
К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[метил(фенил)амино]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (Пример 3.174 стадия 2, 160 мг, 0,339 ммоль) в метаноле (2 мл) в герметично закрываемой пробирке добавляли 30% раствор гидроксида натрия (4 мл). Пробирку герметично закрывали и нагревали до 80°C в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали путем добавления раствора 1,5 М HCl. Раствор экстрагировали этилацетатом (4×25 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Kromasil C18, вода/ацетонитрил + 0,1% TFA модификатор) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[метил(фенил)амино]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (TFA соль). MS ES/APCI рассчитано для C27H28ClN5O2 [М+Н]+ 490, найдено 490. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,79 (шир. с, 1Н), 8,78 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,26 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 6,96-6,87 (м, 3Н), 3,40-3,30 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 1,46-1,42 (м, 2Н), 1,26-1,01 (м, 4Н), 0,86-0,84 (м, 3Н), 0,73-0,71 (м, 4Н).
Соединения в Таблице 3 были получены, как описано выше или с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше. В некоторых случаях, энантиомеры или диастереомеры разделяли хроматографией на хиральных колонках с использованием стандартных способов. Амины, используемые для замещения бромида Препаративного Примера 3.1, описаны выше, коммерчески доступны, известны из литературы или могут быть получены с использованием способов, легко доступных из литературы.
Схема 5
Схема 6
Препаративный Пример 4.1 1-(транс-4-метилциклогексил)этанон
Стадия 1: К раствору транс-4-метилциклогексанкарбоновой кислоты (100 г, 0,70 моль) в DMF (1,2 л) добавляли НАТО (294 г, 0,77 моль) и DIPEA (273 г, 2,1 моль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 0,5 часов ТСХ анализ показал отсутствие какого-либо исходного вещества (петролейный эфир/этилацетат = 5:1). Затем медленно добавляли N,O- диметилгидроксиламин гидрохлорид (75,5 г, 0,77 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. ТСХ анализ (петролейный эфир/этилацетат = 5:1) показал, что реакция завершена. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой два раза, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO и концентрировали с получением неочищенного транс-N-метокси-N,4-диметилциклогексанкарбоксамида, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: MeMgBr (352 мл, 1,1 моль, 3 моль/л) медленно добавляли по каплям к перемешиваемому раствору транс-N-метокси-N,4-диметилциклогексанкарбоксамида (130 г, 0,7 моль) в ТГФ (1,2 л) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ТСХ анализ показал отсутствие какого-либо исходного вещества (петролейный эфир/этилацетат = 5:1). Смесь охлаждали до 0-5°C и гасили путем добавления насыщенного раствора NH4Cl (0,1 л) и H2O (2 л). Смесь экстрагировали этилацетатом два раза. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 1-(транс-4-метилциклогексил)этанона, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 2,27-2,19 (м, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 1,90 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,70 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,35-1,23 (м, 3Н), 0,96-0,85 (м, 5Н).
Препаративный Пример 4.2 трет-бутил (3-амино-2,6-дихлорпиридин-4-ил)карбамат
Стадия 1: 2,6-дихлорпиридин-4-амин (100 г, 0,617 моль) медленно добавляли к концентрированной H2SO4 (415 мл) по порциям при охлаждении на ледяной бане. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям азотную кислоту (250 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ТСХ анализ (петролейный эфир/этилацетат = 2:1) показал, что реакция завершена. Смесь выливали в измельченный лед и перемешивали в течение 30 минут. Полученный осадок собирали путем фильтрования и промывали водой с получением неочищенного N-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)нитрамида в виде желтого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: N-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)нитрамид (205 г, неочищенный, 0,617 моль) осторожно добавляли к концентрированной H2SO4 (800 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. ТСХ анализ (петролейный эфир/этилацетат = 2:1) показал, что реакция завершена. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в измельченный лед. Смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовали при помощи NaOH и NH4OH. Полученный осадок собирали путем фильтрования и промывали водой. Полученный осадок растворяли в этилацетате, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,64 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н).
Стадия 3: 2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-амин (50 г, 0,24 моль) и (Вос)2О (78,5 г, 0,36 моль) растворяли в тетрагидрофуране (0,4 л). Затем смесь охлаждали до -70°C. К смеси добавляли по каплям NaHMDS в ТГФ (725 мл, 0,725 моль, 1 моль/л). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при -70°C. ТСХ анализ (петролейный эфир/этилацетат = 5:1) показал, что реакция завершена. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного трет-бутил (2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-ил)карбамата в виде желтого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,27 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 1,38 (с, 9Н).
Стадия 4: трет-Бутил (2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-ил)карбамат (65 г, 0,212 моль) добавляли к смеси Ni Ренея (12,5 г) в этаноле (1,5 л) в атмосфере Н2. Смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. ТСХ анализ (петролейный эфир/этилацетат = 5:1) показал, что основное количество трет-бутил (2,6-дихлор-3-нитропиридин-4-ил)карбамата израсходовано. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного трет-бутил (3-амино-2,6-дихлорпиридин-4-ил)карбамата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,84 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 1,54 (с, 9Н).
Препаративный Пример 4.3 4,6-дихлор-3-[1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин
Стадия 1: p-TsOH.H2O (3,4 г, 0,018 моль) добавляли к смеси трет-бутил (3-амино-2,6-дихлорпиридин-4-ил)карбамата (85 г, 0,306 моль) и 1-(транс-4-метилциклогексил)этанона (64 г, 0,46 моль) в толуоле (1,3 л). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником с использованием ловушки Дина-Старка в течение 14 часов. ТСХ анализ (петролейный эфир/этилацетат = 5:1) показал, что около 2/3 трет-бутил (3-амино-2,6-дихлорпиридин-4-ил)карбамата израсходовано. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир) с получением неочищенного трет-бутил (2,6-дихлор-3-((1-(транс-4-метилциклогексил)этилиден)амино)пиридин-4-ил)карбамата.
Стадия 2: NaCNBH3 (100 г, 1,59 моль) добавляли к смеси трет-бутил (2,6-дихлор-3-((1-(транс-4-метилциклогексил)этилиден)амино)пиридин-4-ил)карбамата (80 г, 0,2 моль) и уксусной кислоты (60 мл) в этаноле (1,2 л). Смесь нагревали до 50°C в течение 4 часов. ТСХ анализ (петролейный эфир/этилацетат = 8:1) показал, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждали, выливали в ледяную воду и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного трет-бутил (2,6-дихлор-3-((1-(транс-4-метилциклогексил)этил)амино)пиридин-4-ил)карбамата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: Неочищенный трет-бутил (2,6-дихлор-3-((1-(транс-4-метилциклогексил)этил)амино)пиридин-4-ил)карбамат (70 г, 0,17 моль) растворяли в растворе HCl в диоксане (550 мл, 4 моль/л). Смесь нагревали до 50°C в течение 12 часов. ТСХ анализ (петролейный эфир/этилацетат = 5:1) показал, что реакция завершена. Образовывалось белое твердое вещество. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали метил трет-бутиловым эфиром с получением неочищенного 2,6-дихлор-N3-(1-(транс-4-метилциклогексил)этил)пиридин-3,4-диамина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 6,63 (с, 1Н), 3,16-3,13 (м, 1Н), 1,84-1,76 (м, 2Н), 1,67 (шир. с, 2Н), 1,39 (шир. с, 1Н), 1,25 (шир. с, 1Н), 1,10-0,96 (м, 5Н), 0,89-0,81 (м, 5Н).
Стадия 4: Суспензию 2,6-дихлор-N3-(1-(транс-4-метилциклогексил)этил)пиридин-3,4-диамина (35 г, 0,116 моль) в триэтилортоформиате (200 мл, 1,16 моль) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. ТСХ анализ (петролейный эфир/этилацетат = 3/1) показал, что реакция завершена. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 10:1) с получением неочищенного продукта, который промывали смесью петролейный эфир/этилацетат = 10:1 с получением 4,6-дихлор-3-[1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,85 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 4,98 (шир. с, 1Н), 1,76-1,67 (м, 3Н), 1,58-1,56 (м, 4Н), 1,23-1,20 (м, 2Н), 1,07-0,99 (м, 2Н), 0,84-0,79 (м, 5Н). MS ESI рассчитано для C15H19Cl2N3 [М+Н]+ 312, найдено 312.
Пример 4.1 и Пример 4.2 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(1R)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он и 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(1S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (диастереоизомер 1 и диастереоизомер 2)
Стадия 1: Рацемический 4,6-дихлор-3-[1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (Препаративный Пример 4.3) (5 г, 16 ммоль), 5-хлорпиридин-3-бороновую кислоту (2,77 г, 17,61 ммоль), карбонат цезия (15,65 г, 48 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид (1,17 г, 1,6 ммоль) объединяли в колбе, которую предварительно сушили в печи и продували азотом. Добавляли диоксан (43 мл) и воду (10,6 мл) и сосуд закрывали и нагревали до 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением рацемического 6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина. MS ESI рассчитано для C20H22Cl2N4 [M+H]+ 389, найдено 389.
Стадия 2: В высушенную в печи охлажденную азотом колбу загружали ацетат палладия(II) (286 мг, 1,27 ммоль) и (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (793 мг, 1,27 ммоль). Добавляли N,N-диметилацетамид (76 мл) и дегазировали в течение трех минут азотом (барботирование). Добавляли серную кислоту (0,068 мл, 1,27 ммоль) и дегазировали в течение трех минут азотом (барботирование). Колбу герметично закрывали и нагревали до 80°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в отдельную колбу, которую предварительно продували азотом, содержащую рацемический 6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (4,96 г, 12,7 ммоль), цианид цинка (748 мг, 6,37 ммоль) и цинк (83 мг, 1,27 ммоль). Колбу продували азотом в течение пяти минут и герметично закрывали и нагревали до 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением рацемического 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C21H22ClN5 [M+H]+ 380, найдено 380.
Стадия 3: N-бромсукцинимид (4,07 г, 22,9 ммоль) добавляли к имеющему комнатную температуру раствору рацемического 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (4,14 г, 7,63 ммоль) при перемешивании в дегазированном хлороформе (38 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (2х) и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-80% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением рацемического 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. Рацемическое вещество затем очищали хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (Chiralpak IB, 21×250 мм, 25% метанола в CO2) с получением 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила и 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. Более быстро проявляющийся в результате элюирования энантиомер 1: MS ESI рассчитано для C21H21BrClN5 [М+Н]+ 458, найдено 458. Более медленно проявляющийся в результате элюирования энантиомер 2: MS ESI рассчитано для C21H21BrCIN5 [М+Н]+ 458, найдено 458.
Альтернативно, рацемический 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Стадия 2) разделяли на его энантиомеры, как описано в Препаративном Примере 15.1, и бромировали с использованием условий, описанных выше, или с использованием альтернативных условий (динатрий гидрофосфат и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин в ТГФ при 35°C, как описано в Примере 2.1 Стадия 1 и Препаративном Примере 3.1 Стадия 3), с получением 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила и 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила.
Стадия 4: В сосуд добавляли более быстро проявляющийся в результате элюирования энантиомер 1 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (150 мг, 0,327 ммоль), (4aR,7aR)-октагидроциклопента[b][1,4]оксазин (83 мг, 0,654 ммоль), фторид калия (95 мг, 1,64 ммоль), DMSO (1 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,286 мл, 1,64 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с] пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C28H33ClN6O [M+H]+ 505, найдено 505.
Стадия 5: Гидроксиламин гидрохлорид (27,2 мг, 0,39 ммоль), бикарбонат натрия (49,4 мг, 0,59 ммоль) и воду (0,392 мл) объединяли в сосуде и перемешивали в течение 15 минут. Этот раствор добавляли в сосуд, содержащий 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (99 мг, 0,196 ммоль), растворенный в этаноле (0,915 мл). Смесь герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-N-гидрокси-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида. MS ESI рассчитано для C28H36ClN7O2 [М+Н]+ 538, найдено 538.
Стадия 6: К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-N-гидрокси-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида (105 мг, 0,195 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (34,8 мг, 0,215 ммоль), растворенных в ацетонитриле (1,9 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,117 мл, 0,781 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь промывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% метанола/дихлорметан и затем 0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она. MS ESI рассчитано для C29H34ClN7O3 [M+H]+ 564, найдено 564. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,90 (с, 1Н), 8,92 (д, J=1,7, 1Н), 8,81 (д, J=2,4, 1Н), 8,45 (т, J=2,1, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 4,04-3,93 (м, 1Н), 3,76 (дд, J=9,8, 11,8, 1Н), 3,61 (с, 1Н), 3,45 (kb, J=7,8, 2H), 3,16-3,05 (м, 1Н), 2,74 (дд, J=9,5, 12,0, 1Н), 2,11 (с, 1Н), 1,94-1,85 (м, 1Н), 1,71-1,64 (м, 2H), 1,63-1,48 (м, 5Н), 1,31-1,16 (м, 2Н), 1,15-1,05 (м, 1Н), 0,98 (широкий, 1Н), 0,92 (д, J=6,5, 1H), 0,87-0,72 (м, 2H), 0,69 (д, J=6,5, 3H), 0,55-0,40 (м, 1Н), 0,35-0,20 (м, 1Н), 0,18-0,10 (м, 1Н).
Диастереоизомер 2, 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(1S или R)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он, получали с использованием таких же химических процедур, которые описаны на стадиях 4-6, исходя из более медленно проявляющегося в результате элюирования энантиомера 2, полученного на стадии 3 выше. MS ESI рассчитано для C29H3ClN7O3 [М+Н]+ 564, найдено 564. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,86 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,4, 1Н), 8,75 (д, J=1,6, 1Н), 8,30 (т, J=2,0, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 4,03-3,91 (м, 2H), 3,77 (дд, J=9,5, 11,8, 1Н), 3,47 (дд, J=9,5, 17,7, 1Н), 3,06 (дд, J=8,0, 19,3, 2H), 2,89 (дд, J=9,2, 12,0, 1Н), 1,97 (с, 1Н), 1,91-1,81 (м, 1Н), 1,70-1,43 (м, 6Н), 1,39-1,31 (м 1Н), 1,24-1,14 (м, 4Н), 1,11-0,96 (м, 1Н), 0,92 (д, J=6,5, 1Н), 0,86-0,77 (м, 1Н), 0,74 (д, J=6,5, 3H), 0,63-0,43 (м, 3Н).
Следующие соединения в Таблице 4 (помимо Примера 4.1 и 4.2) были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше.
Схема 7
Схема 8
Препаративный Пример 5.1 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-2-((R)-2-метилпиперазин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: В микроволновой сосуд добавляли (R)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилат (коммерчески доступный от Astatech) (180 мг, 0,899 ммоль), 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (200 мг, 0,450 ммоль, Препаративный Пример 3.1), фторид калия (78 мг, 1,349 ммоль), DMSO (1 мл) и DIEA (0,236 мл, 1,349 ммоль). Реакционный сосуд закрывали и нагревали до 100°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли при помощи EtOAc. Смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/изогексан, с получением (R)-трет-бутил 4-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-циано-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата. MS ESI рассчитано для C30H38ClN7O2 [М+Н]+ 564, найдено 564.
Стадия 2: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.1 (Стадия 5), и исходя из (R)-трет-бутил 4-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-циано-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата, получали (R)-трет-бутил 4-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-(N'-гидроксикарбамимидоил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат. MS ESI рассчитано для C30H41ClN8O3 [М+Н]+ 597, найдено 597.
Стадия 3: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.1 (Стадия 6), и исходя из (R)-трет-бутил 4-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-(N'-гидроксикарбамимидоил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата, получали (R)-трет-бутил 4-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат. MS ESI рассчитано для C31H39ClN8O4 [M+H]+ 623, найдено 623.
Стадия 4: HCl раствор в 1,4-диоксане (4,0 М, 1,0 мл, 4,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (R)-трет-бутил 4-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (164 мг, 0,263 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-2-((R)-2-метилпиперазин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (HCl соль). MS ESI рассчитано для C26H31ClN8O2 [M+H]+ 523, найдено 523.
Препаративный Пример 5.2: (4aR,7aR)-октагидро-1H-циклопента[b]пиразин
К охлажденному (0°C) раствору (4aR,7aR)-октагидро-2Н-циклопента[b]пиразин-2-она (получали аналогично способу Примера 3.120, Стадии 1-3) (570 мг, 4,07 ммоль) в ТГФ (27 мл) добавляли по каплям LAH (4,07 мл 2,0 М раствора в ТГФ, 8,14 ммоль) в течение 5 минут. После завершения добавления смесь закрывали крышкой и нагревали при кипячении с обратным холодильником до 65°C в течение 14 часов. Полученную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и осторожно гасили путем добавления сульфата натрия декагидрата (1,3 г). Реакционную смесь фильтровали через Целит® и фильтровальную лепешку промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением (4aR,7aR)-октагидро-1H-циклопента[b]пиразина. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 2,75-2,69 (м, 2Н), 2,55-2,50 (м, 2Н), 2,13-2,07 (м, 4Н), 1,66-1,59 (м, 2Н), 1,57-1,51 (м, 2Н), 1,22-1,12 (м, 2Н).
Пример 5.1 3-(2-((R)-4-ацетил-2-метилпиперазин-1-ил)-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Уксусную кислоту (6,73 мг, 0,112 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (29,0 мг, 0,224 ммоль) и HATU (42,6 мг, 0,112 ммоль) добавляли к перемешиваемому охлажденному 0°C раствору 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-2-((R)-2-метилпиперазин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (HCl соль, 31,3 мг, 0,056 ммоль) в DMF (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% TFA, с получением 3-(2-((R)-4-ацетил-2-метилпиперазин-1-ил)-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5 (4Н)-она, TFA соли. MS ESI рассчитано для C28H33ClN8O3 [М+Н]+ 565, найдено 565. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,88 (шир. с, 1Н), 8,96 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,99 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 4,00-3,57 (м, 5Н), 3,53-3,16 (м, 4Н), 2,05 (д, J=22,2 Гц, 3Н), 1,38-1,32 (м, 2Н), 1,20-1,12 (м, 3Н), 1,04-0,87 (м, 2Н), 0,67-0,50 (м, 7Н), 0,44-0,33 (м, 2Н).
Пример 5.5 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2R,6R)-2,6-диметил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
В реакционный сосуд добавляли 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2R,6R)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (получали таким же способом, как Препаративный Пример 5.1, исходя из 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, Препаративный Пример 3.1, и трет-бутил (3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата, коммерчески доступного от Enamine, 0,025 г, 0,047 ммоль), суспендированный в DMF (1,0 мл). К реакционной смеси затем добавляли метансульфонилхлорид (0,011 г, 0,093 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь пропускали через фильтровальный шприц и фильтрат очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0:100 до 95:5 ацетонитрил : вода: 0,1% об/об TFA модификатора) с получением 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2R,6R)-2,6-диметил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она, TFA соли. MS ESI рассчитано для C28H35ClN8O4S [М+Н]+ 615, найдено 615. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,94 (д, J=1,7, 1H), 8,80 (д, J=2,3, 1H), 8,47 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 3,81 (м, 3Н), 3,70 (м, 1H), 2,92 (с, 3Н), 1,36 (м, 3Н), 1,05 (м, 8Н), 0,80 (м, 1H), 0,75 (м, J=6,5, 8H), 0,50 (м, 1H), 0,33 (м, 2Н).
Пример 5.6 (3R,5R)-этил 4-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат
В реакционный сосуд добавляли этанол (0,009 г, 0,195 ммоль), DMSO (0,14 мл), DIEA (0,065 мл, 0,37 ммоль) и N,N'-дисукцинимидилкарбонат (0,047 г, 0,18 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и оставляли для перемешивания в течение 12 часов при температуре окружающей среды. К реакционной смеси затем добавляли 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2R,6R)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (получали таким же способом, как Препаративный Пример 5.1, исходя из 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, Препаративный Пример 3.1, и трет-бутил (3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата, коммерчески доступного от Enamine; 0,015 г, 0,028 ммоль) и DMSO (0,14 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и оставляли для перемешивания в течение 12 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь пропускали через фильтровальный шприц и фильтрат очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0:100 до 95:5 ацетонитрил : вода: 0,1% об/об TFA модификатора) с получением (3R,5R)-этил 4-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата, TFA соли. MS ESI рассчитано для C30H37ClN8O4 [M+H]+ 609, найдено 609. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 12,89 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 4,03-4,10 (м, 2Н), 3,84-3,89 (м, 2Н), 3,71 (с, 4Н), 3,60-3,63 (м, 2Н), 1,37 (дд, J=28,9, 12,7 Гц, 2Н), 1,19 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 0,99-1,05 (м, 7Н), 0,80-0,90 (м, 1Н), 0,65-0,72 (м, 6Н), 0,52 (д, J=12,3 Гц, 1Н), 0,36 (м, 2Н).
Пример 5.7 (3R,5R)-4-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-N-этил-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксамид
В реакционный сосуд добавляли 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((2R,6R)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (получали таким же способом, как Препаративный Пример 5.1, исходя из 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, Препаративный Пример 3.1, и трет-бутил (3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата, коммерчески доступного от Enamine; 0,015 г, 0,028 ммоль), DMF (0,5 мл), DIEA (0,009 г, 0,052 ммоль) и изоцианатоэтан (0,0013 мл, 0,026 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли при помощи DMSO (0,5 мл) и пропускали через фильтровальный шприц. Фильтрат очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0:100 до 95:5 ацетонитрил : вода/0,1% об/об TFA модификатора) с получением (3R,5R)-4-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-N-этил-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксамида, TFA соли. MS ESI рассчитано для C30H38ClN9O3 [М+Н]+ 608, найдено 608. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,88 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,67 (м, 4Н), 3,19 (м, 3Н), 1,38 (дд, 2Н), 1,01 (м, 11Н), 0,83 (м, 1Н), 0,67 (м, 7Н), 0,53 (м, 1Н), 0,36 (м, 2Н).
Пример 5.19: 3-{2-[(4aR,7aR)-4-ацетилоктагидро-1Н-циклопента[b]пиразин-1-ил]-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: В микроволновой сосуд добавляли (4aR,7aR)-октагидро-1Н-циклопента[b]пиразин (Препаративный Пример 5.2, 295 мг, 2,338 ммоль), 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Препаративный Пример 3.1, 800 мг, 1,799 ммоль), фторид калия (209 мг, 3,60 ммоль), DMSO (8 мл) и DIEA (0,942 мл, 5,40 ммоль). Реакционный сосуд закрывали и нагревали до 100°C в течение ночи. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли при помощи EtOAc. Раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(4aR,7aR)-октагидро-1H-циклопента[b]пиразин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C27H32ClN7 [М+Н]+ 490, найдено 490.
Стадия 2: Уксусную кислоту (60,7 мг, 1,01 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (174 мг, 1,348 ммоль) и HATU (513 мг, 1,348 ммоль) добавляли к 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(4aR,7aR)-октагидро-1H-циклопента[b]пиразин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрилу (177 мг, 0,33 ммоль) в DMSO (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/изогексан, с получением 2-[(4aR,7aR)-4-ацетилоктагидро-1Н-циклопента[b]пиразин-1-ил]-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C29H34ClN7O [М+Н]+ 532, найдено 532.
Стадии 3 и 4: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.1 (Стадии 5 и 6), и исходя из 2-[(4aR,7aR)-4-ацетилоктагидро-1Н-циклопента[b]пиразин-1-ил]-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, получали 3-{2-[(4aR,7aR)-4-ацетилоктагидро-1Н-циклопента[b]пиразин-1-ил]-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (TFA соль). MS ESI рассчитано для C30H35ClN8O3 [М+Н]+ 591, найдено 591. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,86 (с, 1Н), 8,96 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,80 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,48 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 3,90 (м, 2Н), 3,78 (дд, J=14,5, 9,8 Гц, 2Н), 3,52-3,61 (м, 4Н), 2,02 (с, 3Н), 1,68 (м, 3Н), 1,36 (м, 2Н); 1,15 (м, 1Н), 1,02-1,04 (м, 1Н), 0,92-0,94 (м, 1Н), 0,66-0,67 (м, 7Н), 0,38-0,48 (м, 4Н).
Следующие соединения в Таблице 5 (помимо Примеров 5.1, 5.5, 5.6, 5.7 и 5.19) были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше.
Схема 9
Пример 6.1 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((R или S)-циклопентил(этокси)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (продукт Стадии 2, Препаративный Пример 3.1) (500 мг, 1,367 ммоль) растворяли в ТГФ (13,7 мл) и охлаждали до -78°C в колбе в атмосфере азота, затем добавляли литий магний 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ид дихлорид, 1,0 М в ТГФ (3,01 мл, 3,01 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 45 минут добавляли циклопентанкарбальдегид (321 мкл, 3,01 ммоль) и реакционную смесь оставляли для перемешивания при -78°C в течение 30 минут, затем охлаждающую баню удаляли. После нагревания до комнатной температуры в течение 1 часа реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/0-65% EtOAc) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(циклопентил(гидрокси)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C26H30ClN5O [М+Н]+ 464, найдено 464. 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8,78 (д, J=2,1, 1Н), 8,74 (д, J=1,3, 1H), 8,27-8,24 (м, 1H), 8,23 (с, 1H), 4,68 (д, J=9,1, 1H), 4,15-3,88 (м, 2Н), 2,73 (дд, J=8,0, 16,0, 1H), 1,99-1,91 (м, 1H), 1,76-1,54 (м, 6Н), 1,50 (д, J=13,3, 2Н), 1,31-1,22 (м, 1Н), 1,19-1,09 (м, 1H), 1,02-0,96 (м, 1H), 0,92-0,77 (м, 4Н), 0,75 (д, J=6,5, 3H), 0,60-0,47 (м, 2Н).
Стадия 2: 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(циклопентил(гидрокси)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (240 мг, 0,517 ммоль) растворяли в ТГФ (5,2 мл) и охлаждали до 0°C в колбе в атмосфере азота, затем добавляли гидрид натрия (41,4 мг, 1,034 ммоль). После прекращения выделения газа добавляли иодэтан (0,125 мкл, 1,552 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/0-40% EtOAc) с получением рацемического 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(циклопентил(этокси)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. Рацемическое вещество затем очищали хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (Chiralpak IC, 21×250 мм, 2-пропанол + 0,25% диметилэтиламина в CO2) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((R)-циклопентил(этокси)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила и 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((S)-циклопентил(этокси)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8,78 (д, J=2,3, 1H), 8,75 (д, J=1,5, 1H), 8,29 (т, J=2,0, 1H), 8,24 (с, 1H), 4,65 (д, J=8,5, 1H), 4,08-3,97 (м, 2Н), 3,59-3,34 (м, 2Н), 2,65-2,54 (м, 1H), 1,88-1,77 (м, 1H), 1,73-1,54 (м, 6Н), 1,49 (д, J=13,2, 2H), 1,30-1,25 (м, 1H), 1,17 (т, J=7,0, 3Н), 1,15-1,08 (м, 1H), 1,01-0,95 (м, 1H), 0,91-0,76 (м, 4Н), 0,75 (д, J=6,6, 3Н), 0,56-0,45 (м, 2Н).
Стадия 3: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.1 (Стадия 5), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((R или S)-циклопентил(этокси)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, получали 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((R или S)-циклопентил(этокси)метил)-N'-гидрокси-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамид.
Стадия 4: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.1 (Стадия 6), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((R или S)-циклопентил(этокси)метил)-N'-гидрокси-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида, получали 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((R или S)-циклопентил(этокси)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (энантиомер 1). 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8,80 (д, J=1,7, 1H), 8,77 (д, J=2,3, 1H), 8,35-8,34 (м, 2Н), 4,68 (д, J=8,3, 1H), 4,12-4,01 (м, 2Н), 3,62-3,53 (м, 1H), 3,47-3,35 (м, 1H), 2,63-2,54 (м, 1H), 1,87-1,77 (м, 1Н), 1,76-1,52 (м, 6Н), 1,50 (д, J=11,2, 2Н), 1,36-1,25 (м, 1Н), 1,21-1,15 (м, 3Н), 1,16-1,08 (м, 1H), 1,05-0,96 (м, 1H), 0,95-0,77 (м, 4Н), 0,75 (д, J=6,6, 3Н), 0,55-0,44 (м, 2Н). MS ESI рассчитано для C29H35ClN6O3 [M+H]+ 551, найдено 551.
3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((S или R)-циклопентил(этокси)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (энантиомер 2, Пример 6.2) получали аналогичным способом.
Пример 6.3 5-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((R или S)-циклопентил(этокси)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он
С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.2 (Стадия 1 - Стадия 3), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((R или S)-циклопентил(этокси)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, получали 5-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((R или S)циклопентил(этокси)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он (энантиомер 1). 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8,77 (д, J=2,1, 2H), 8,30 (т, J=2,1, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 4,69 (д, J=8,2, 1Н), 4,03 (д, J=6,8, 2H), 3,64-3,51 (м, 1Н), 3,47-3,35 (м, 1Н), 2,64-2,47 (м, 1Н), 1,85-1,76 (м, 1Н), 1,75-1,53 (м, 6Н), 1,50 (д, J=11,3, 2H), 1,36-1,28 (м, 1Н), 1,19 (д, J=7,0, 3Н), 1,17-1,09 (м, 1Н), 1,07-0,97 (м, 1Н), 0,96-0,77 (м, 4Н), 0,75 (д, J=6, 6, 3Н), 0,58-0,45 (м, 2H). MS ESI рассчитано для C29H35ClN6O3 [М+Н]+ 551, найдено 551. 5-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((S или R)циклопентил(этокси)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он (энантиомер 2, Пример 6.4) получали аналогичным способом.
Пример 6.13 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этокси-2-гидроксиэтил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 6.1 (Стадия 1), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (Стадия 2, Препаративный Пример 3.1) и {[трет-бутил(диметил)силил]окси}ацетальдегида, получали 2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-гидроксиэтил)-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил.
Стадия 2: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 6.1 (Стадия 2), и исходя из 2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-гидроксиэтил)-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, получали 2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-этоксиэтил)-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил.
Стадия 3: 2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-этоксиэтил)-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил растворяли в ТГФ (3,9 мл) и охлаждали до 0°C, затем добавляли TBAF (1 М в ТГФ, 1,5 мл). После перемешивания при 0°C в течение 25 минут реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/0-10% MeOH) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этокси-2-гидроксиэтил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C24H28ClN5O2 [M+H]+ 454, найдено 454.
Стадия 4: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.1 (Стадия 5), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этокси-2-гидроксиэтил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, получали 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этокси-2-гидроксиэтил)-N'-гидрокси-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамид.
Стадия 5: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.1 (Стадия 6), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этокси-2-гидроксиэтил)-N'-гидрокси-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида, получали 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этокси-2-гидроксиэтил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он. MS ESI рассчитано для C25H29ClN6O4 [М+Н]+ 513, найдено 513. 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8,80 (с, 1Н), 8,77 (д, J=2,2, 1H), 8,35 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 4,93 (т, J=6,0, 1Н), 4,08-3,90 (м, 4Н), 3,62 (кв, J=7,0, 2H), 1,51 (д, J=11,8, 2H), 1,23 (т, J=7,0, 3H), 1,20-1,11 (м, 1Н), 1,10-0,99 (м, 1Н), 0,99-0,91 (м, 1Н), 0,90-0,78 (м, 3H), 0,76 (д, J=6,5, 3H), 0,60-0,47 (м, 2H).
Пример 6.14 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этокси-2-метоксиэтил)-3-(((1r,4r)-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 6.1 (Стадия 2), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этокси-2-гидроксиэтил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (Пример 6.13, Стадия 3) и иодметана, получали 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этокси-2-метоксиэтил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил. MS ESI рассчитано для C25H30ClN5O2 [M+H]+ 468, найдено 468.
Стадия 2: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.1 (Стадия 5), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этокси-2-метоксиэтил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, получали 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этокси-2-метоксиэтил)-N'-гидрокси-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамид.
Стадия 3: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.1 (Стадия 6), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этокси-2-метоксиэтил)-N'-гидрокси-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида, получали 3-(4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-этокси-2-метоксиэтил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он. MS ESI рассчитано для C26H31ClN6O4 [M+H]+ 527, найдено 527. 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8,79 (с, 1Н), 8,77 (д, J=2,2, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 5,06 (т, J=6,0, 1Н), 4,02 (д, J=7,4, 2H), 3,97-3,81 (м, 2H), 3,68-3,56 (м, 2H), 3,37 (с, 3Н), 1,51 (д, J=11,2, 2H), 1,21 (т, J=7,0, 3Н), 1,18-1,11 (м, 1Н), 1,09-1,00 (м, 1Н), 0,97-0,88 (м, 1Н), 0,88-0,78 (м, 3Н), 0,76 (д, J=6,5, 3Н), 0,58-0,47 (м, 2H).
Следующие соединения в Таблице 6 (помимо Примеров 6.1-6.4, 6.13 и 6.14) были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше.
Схема 10
Пример 7.1 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(R или S)-этокси(фенил)метил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(гидрокси(фенил)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил получали с использованием 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (продукт Стадии 2, Препаративный Пример 3.1) и бензальдегида способом, аналогичным способу получения Примера 6.1, Стадия 1. 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8,75 (д, J=2,2, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,48 (д, J=7,5, 2H), 7,37 (т, J=7,5, 2H), 7,34-7,28 (м, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 3,94 (с, 2H), 1,40 (т, J=14,0, 2H), 1,06-0,98 (м, 1Н), 0,83-0,77 (м, 1Н), 0,75-0,68 (м, 5Н), 0,64-0,56 (м, 1Н), 0,51-0,36 (м, 3Н). MS ESI рассчитано для C27H26ClN5O [M+H]+ 472, найдено 472.
Стадия 2: К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(гидрокси(фенил)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (276 мг, 0,585 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли гидроксид лития (28,0 мг, 1,170 ммоль) и иодэтан (142 мкл, 1,754 ммоль) и реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/0-50% EtOAc) с получением рацемического 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(этокси(фенил)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. Рацемическое вещество затем очищали хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (Chiralpak OJ-H, 21×250 мм, МеОН в CO2) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((R)-этокси(фенил)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила и 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((S)-этокси(фенил)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C29H30ClN5O [M+H]+ 500, найдено 500. 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8,75 (д, J=2,3, 1Н), 8,70 (д, J=1,6, 1H), 8,27 (с, 1Н), 8,23 (т, J=2,0, 1Н), 7,49 (д, J=7,2, 2H), 7,38 (т, J=7,3, 2H), 7,36-7,31 (м, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 4,01-3,85 (м, 2H), 3,68-3,59 (м, 2H), 1,44-1,36 (м, 2H), 1,27 (т, J=7,0, 3H), 1,07-0,98 (м, 1Н), 0,89-0,78 (м, 1Н), 0,76-0,66 (м, 5Н), 0,64-0,54 (м, 1Н), 0,54-0,46 (м, 1Н), 0,46-0,36 (м, 2Н).
Стадия 3: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.1 (Стадия 5 и Стадия 6), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((R или S)-этокси(фенил)метил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, получали 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(R или S)-этокси(фенил)метил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (энантиомер 1). MS ESI рассчитано для C30H31ClN6O3 [M+H]+ 559, найдено 559. 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8,74 (т, J=2.1, 2H), 8,36 (с, 1Н), 8,29 (т, J=2,0, 1Н), 7,50 (д, J=7,3, 2H), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,37-7,33 (м, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 4,04-3,88 (м, 2H), 3,70-3,61 (м, 2H), 1,44-1,36 (м, 2H), 1,29 (т, J=7,0, 3H), 1,07-0,98 (м, 1Н), 0,88-0,79 (м, 1Н), 0,78-0,65 (м, 5Н), 0,63-0,53 (м, 1Н), 0,53-0,44 (м, 1Н), 0,44-0,34 (м, 2H).
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(S или R)-этокси(фенил)метил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (Пример 7.2, энантиомер 2) получали аналогичным способом.
Следующие соединения в Таблице 7 (помимо Примера 7.1 и 7,2) были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше.
Схема 11
Схема 12
Пример 8.1 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2-фторфенил)карбонил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
К имеющей комнатную температуру суспензии 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2-фторфенил)(гидрокси)метил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (Пример 7.4 в Таблице 7, 150 мг, 0,273 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он (127 мг, 0,301 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, в течение этого времени смесь превращалась в гомогенный раствор. Добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка при помощи масс-направленной обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода + 0,1% TFA модификатора) давала 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2-фторфенил)карбонил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (TFA соль) в виде белого твердого вещества. MS ESI рассчитано для C28H24ClFN6O3 [М+Н]+ 547, найдено 547. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,01 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,85-7,87 (м, 2Н), 7,45-7,41 (м, 2Н), 4,25 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 1,43-1,40 (м, 2Н), 1,15-1,02 (м, 2Н), 0,86-0,80 (м, 2Н), 0,73-0,65 (м, 5Н), 0,55-0,50 (м, 2Н).
Пример 8.2 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-фтор-1-(2-фторфенил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: К раствору 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2-фторфенил)карбонил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (Пример 8.1, 44 мг, 0,08 ммоль) в тетрагидрофуране (0,8 мл) при -78°C добавляли по каплям метилмагнийбромид (0,054 мл раствора 3,0 М в диэтиловом эфире, 0,161 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и медленно нагревали до -20°C в течение 3 часов. Реакцию затем гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% метанола/DCM) с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(2-фторфенил)-1-гидроксиэтил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она в виде белого твердого вещества. MS ESI рассчитано для C29H28ClN6O3 [М+Н]+ 563, найдено 563.
Стадия 2: К имеющей комнатную температуру суспензии 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(2-фторфенил)-1-гидроксиэтил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (38 мг, 0,067 ммоль) в дихлорметане (1,35 мл) добавляли трифторид N,N-диэтиламиносеры (0,045 мл, 0,337 ммоль). Смесь перемешивали в течение одного часа, затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (1х), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан) с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-фтор-1-(2-фторфенил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она в виде белого твердого вещества. MS ESI рассчитано для C29H27ClF2N6O2 [М+Н]+ 565, найдено 565. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,97 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,68-7,57 (м, 1Н), 7,52-7,50 (м, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 2,28 (д, J=23 Гц, 3Н), 1,35-1,33 (м, 1Н), 1,28-1,18 (м, 2Н), 0,93-0,80 (м, 2Н), 0,72-0,62 (м, 5Н), 0,54-0,43 (м, 2Н), 0,33-0,23 (м, 2Н).
Примеры 8.3 и 8.4: 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1R или S)-1-фтор-1-(2-фторфенил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он и 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1S или R)-1-(2-фторфенил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
и 
Энантиомеры 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2-фторфенил)карбонил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (Пример 8.2) разделяли хиральной SFC хроматографией (Chiralpak AS-H, 21×250 мм, 25% метанола в CO2 + 0,25% диметилэтиламинового модификатора, скорость потока = 70 мл/мин) с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1R или S)-1-фтор-1-(2-фторфенил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она и 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1S или R)-1-фтор-1-(2-фторфенил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она, оба в виде белого твердого вещества.
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1R или S)-1-фтор-1-(2-фторфенил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (энантиомер 1, Пример 8.3): TR = 2,58 мин. MS ESI рассчитано для C29H27ClF2N6O2 [М+Н]+ 565, найдено 565. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,97 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,68-7,57 (м, 1Н), 7,52-7,50 (м, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 2,28 (д, J=23 Гц, 3Н), 1,35-1,33 (м, 1Н), 1,28-1,18 (м, 2Н), 0,93-0,80 (м, 2Н), 0,72-0,62 (м, 5Н), 0,54-0,43 (м, 2Н), 0,33-0,23 (м, 2Н).
3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1S или R)-1-фтор-1-(2-фторфенил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (энантиомер 2, Пример 8.4): TR = 5,48 мин. MS ESI рассчитано для C29H27ClF2N6O2 [М+Н]+ 565, найдено 565. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,97 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,68-7,57 (м, 1Н), 7,52-7,50 (м, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 2,28 (д, J=23 Гц, 3Н), 1,35-1,33 (м, 1Н), 1,28-1,18 (м, 2Н), 0,93-0,80 (м, 2Н), 0,72-0,62 (м, 5Н), 0,54-0,43 (м, 2Н), 0,33-0,23 (м, 2Н).
Примеры 8.6 и 8.7: 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1R или S)-1-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он и 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1S или R)-1-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
и 
Стадия 1: К перемешиваемому раствору 6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (Препаративный Пример 3.1, Стадия 1) (1,2 г, 3,19 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли комплекс 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагнийхлорид - хлорид лития (Aldrich, 1 M в ТГФ/толуоле) (5,11 мл, 5,11 ммоль) при -78°C и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Добавляли 3-фторпиколинальдегид (1,1 г, 9,59 ммоль), растворенный в ТГФ (4,0 мл), по каплям при -78°C и реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 часов при -78°C. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 100% EtOAc/гексан) давала {6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}(3-фторпиридин-2-ил) метанол. MS APCI рассчитано для C25H24Cl2FN5O [М+Н]+ 500, найдено 500.
Стадия 2: К перемешиваемому раствору {6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}(3-фторпиридин-2-ил)метанола (807 мг, 1,61 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (2,7 г, 6,45 ммоль) при 0°C. Затем реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (15 мл), гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 100% EtOAc/гексан) давала {6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}(3-фторпиридин-2-ил)метанон. MS APCI рассчитано для C25H22Cl2FH5O [М+Н]+ 498, найдено 498.
Стадия 3: К перемешиваемому раствору {6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}(3-фторпиридин-2-ил)метанона (618 мг, 1,24 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли метилмагнийбромид (3 М в диэтиловом эфире, 0,82 мл, 2,46 ммоль) при -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×35 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 100% EtOAc/гексан) давала (1RS)-1-{6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}-1-(3-фторпиридин-2-ил)этанол. MS APCI рассчитано для C26H26Cl2FH5O [М+Н]+ 514, найдено 514.
Стадия 4: В высушенный в печи реакционный сосуд was загружали (1RS)-1-{6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}-1-(3-фторпиридин-2-ил)этанол (440 мг, 0,85 ммоль, 1,0 экв.), Zn(CN)2 (45 мг, 0,38 ммоль, 0,45 экв.), Pd(PPh3)4 (246 мг, 0,21 ммоль, 0,25 экв.) и дегазированный DMA (3,5 мл). Реакционную смесь дегазировали снова и герметично закрывали. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 6 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток загружали на С-18 колонку и очищали с использованием смеси 0-100% ацетонитрил/вода, с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1RS)-1-(3-фторпиридин-2-ил)-1-гидроксиэтил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS APCI рассчитано для C27H26ClFN6O [М+Н]+ 505, найдено 505.
Стадия 5: К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1RS)-1-(3-фторпиридин-2-ил)-1-гидроксиэтил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (156 мг, 0,31 ммоль) в CH2Cl2 (10,0 мл) при -40°C в атмосфере азота добавляли DAST (0,08 мл, 0,22 ммоль) и полученный раствор перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и экстрагировали при помощи CH2Cl2 (2×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка полученного остатка на колонке с силикагелем (0 до 100% этилацетата/гексан) давала 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1RS)-1-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил. MS APCI рассчитано для C27H25ClF2N6 [М+Н]+ 507, найдено 507. Два энантиомера разделяли на колонке Chiralpak-AD (15% IPA гептан) с получением более быстро проявляющегося в результате элюирования Энантиомера А и более медленно проявляющегося Энантиомера В.
Стадии 6 и 7: С использованием условий, подобных тем, которые описаны в Примере 2.1, (Стадии 5 и 6) 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1R или S)-1-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Энантиомер А) и 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1S или R)-1-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Энантиомер В) были преобразованы в 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1R или S)-1-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он и 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1S или R)-1-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он. MS ES рассчитано для С28Н26 ClF2N7O2 [М+Н]+ 566, найдено 566. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,77 (шир. с, 1Н), 8,75 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,40 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,33 (м, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 3,88-3,94 (м, 2Н), 2,37 (д, J=21,6 Гц, 3Н), 1,42-1,48 (м, 2Н), 1,08 (м, 1Н), 0,82-0,95 (м, 2Н), 0,74 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,40-0,68 (м, 5Н).
Пример 8.14 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-фтор-2-метокси-1-метилэтил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (рацемат)
Стадия 1: 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Препаративный Пример 3.1, Стадия 2) (350 мг, 0,95 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и охлаждали до -78°C. К раствору медленно добавляли комплекс 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагнийхлорид - хлорид лития (Aldrich, 1 M в ТГФ/толуоле) (2,0 мл, 2,0 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли метоксиацетон (168 мг, 2,0 ммоль) при -78°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 8 часов в атмосфере азота. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl (5 мл) при -78°C и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0 до 100% EtOAc/гексан) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS APCI рассчитано для C24H28ClN5O2 [M+H]+ 454, найдено 454.
Стадии 2, 3 и 4: С использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в Примере 8.6/8.7 (Стадия 5) и Примере 2.1 (Стадии 5 и 6), 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил преобразовывали в 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(1-фтор-2-метокси-1-метилэтил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (рацемат). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,74 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,14-4,22 (м, 1Н), 3,92-3,97 (м, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 1,85 (д, J=22 Гц, 3Н), 1,52 (м, 2Н), 1,20 (м, 3Н), 0,95-0,98 (м, 3Н), 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н) 0,54-0,64 (м, 2Н). MS APCI рассчитано для C25H28ClN6O3 [М+Н]+ 515, найдено 515.
Пример 8.15 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (рацемат)
Стадия 1: К перемешиваемому раствору (1RS)-1-{6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}-1-(3-фторпиридин-2-ил)этанола (Пример 8.6/8.7, Стадия 3; 1,2 г, 2,33 ммоль) и пиридина (1,88 мл, 23,3 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли тионилхлорид (0,85 мл, 11,67 ммоль) по каплям при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (1×25 мл) и насыщенным солевым раствором (1×25 мл), сушили над безводным Na2SO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя смесью 40-60% EtOAc/петролейный эфир) с получением 6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(3-фторпиридин-2-ил)этенил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина. MS ES/APCI рассчитано для C26H24Cl2FN5 [М+Н]+ 496, найдено 496.
Стадия 2: К перемешиваемому раствору 6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(3-фторпиридин-2-ил)этенил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (530 мг, 1,07 ммоль) в EtOAc (12 мл) добавляли оксид платины(IV) (53 мг). Реакционную смесь помещали в атмосферу Н2 и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая при помощи МеОН и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 38-50% EtOAc/петролейный эфир) с получением 6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина. MS ES/APCI рассчитано для C26H26Cl2FN5 [M+H]+ 498, найдено 498.
Стадия 3: К перемешиваемому раствору 6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (400 мг, 0,80 ммоль) в DMF (16 мл) добавляли цианид цинка (37,7 мг, 0,32 ммоль) и реакционную смесь деоксигенировали, продувая азотом в течение 10 минут. Добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид - дихлорметан (65,5 мг, 0,08 ммоль) и реакционную смесь снова деоксигенировали в течение 5 минут. Реакционную смесь нагревали до 140°C в течение 5 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (1×25 мл) и насыщенным солевым раствором (1×25 мл), сушили над безводным Na2SO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 35% EtOAc/петролейный эфир) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ES/APCI рассчитано для C27H26ClFN6 [M+H]+ 489, найдено 489.
Стадии 4 & 5: С использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в Примере 2.1, (Стадии 5 и 6), 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил преобразовывали в 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (рацемат). MS ES/APCI рассчитано для C28H27ClFN7O2 [M+H]+ 548, найдено 548. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,50 (шир. с, 1Н), 8,83 (д, J=2,00 Гц, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,42-8,38 (м, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 4,97-4,95 (м, 1Н), 3,81-3,57 (м, 2Н), 1,78-1,74 (м, 3Н), 1,45-1,35 (м, 2Н), 1,29-1,04 (м, 3Н), 0,89-0,84 (м, 2Н), 0,76-0,70 (м, 3Н), 0,56-0,43 (м, 3Н).
Примеры в Таблице 8 (помимо Примеров 8.1-8.4, 8.6-8.7 и 8.14-8.15) были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше.
Схема 13
Препаративный Пример 9.1 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-метилбут-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан
Стадия 1: Раствор 3-метилбут-1-ин (2 г, 29,3 ммоль) в безводном н-пентане (5,0 мл) охлаждали до -30°C (сухой лед/ацетонитрил). Медленно добавляли по каплям трифторметансульфоновую кислоту (2,2 г, 14,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -30°C в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный 3-метилбут-1-ен-2-ил трифторметансульфонат использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: К перемешиваемому раствору 3-метилбут-1-ен-2-ил трифторметансульфоната (2,0 г, 29,3 ммоль) в толуоле (40 мл), добавляли феноксид натрия (3,74 г, 32,23 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (8,18 г, 32,23 ммоль) и смесь дегазировали аргоном в течение 10 минут. Добавляли трифенилфосфин (0,46 г, 1,758 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (1,02 г, 1,45 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 12 часов. Реакцию гасили льдом и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором бикарбоната натрия (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над безводным Na2SO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 15% этилацетата/петролейный эфир в качестве элюента, с получением 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-метилбут-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,72 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 5,60 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 2,47-2,50 (м, 1Н), 1,25-1,36 (м, 12Н), 1,06 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 9.1 3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(1-фенилэтенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: В герметично закрываемую пробирку загружали 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Препаративный Пример 3.1, 150 мг, 0,337 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(1-фенилэтенил)-1,3,2-диоксаборолан (93 мг, 0,405 ммоль), продукт присоединения PdCl2(dppf)-дихлорметан (27,5 мг, 0,034 ммоль) и фосфат калия (215 мг, 1,012 ммоль). Пробирку вакуумировали и снова заполняли аргоном (3х). Добавляли полностью дегазированный диоксан (1,53 мл) и воду (0,153 мл). Сосуд герметично закрывали и нагревали при 50°C в течение ночи. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и непосредственно очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан), с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(1-фенилэтенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила в виде желтого твердого вещества. MS ESI рассчитано для C28H26ClN5 [M+H]+ 468, найдено 468.
Стадия 2: 4-(5-Хлорпиридин-3-ил)-N-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(1-фенилэтенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамид получали аналогично способу Примера 2.1, Стадия 5, и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(1-фенилэтенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C28H29ClN6O [М+Н]+ 501, найдено 501.
Стадия 3: 3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(1-фенилэтенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (TFA соль) получали аналогично способу Примера 2.1, Стадия 6, и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N'-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(1-фенилэтенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида. MS ESI рассчитано для C29H27ClN6O2 [M+H]+ 527, найдено 527. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,98 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,47-7,46 (м, 2Н), 7,41-7,40 (м, 3Н), 6,40 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 3,67 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 1,33-1,30 (м, 2Н), 0,99-0,92 (м, 1Н), 0,88-0,78 (м, 1Н), 0,65-0,63 (м, 4Н), 0,62-0,58 (м, 1Н), 0,48-0,32 (м, 4Н).
Пример 9.2 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-метокси-1-фенилэтил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
3-[4-(5-Хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(1-фенилэтенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (Пример 9.1, 130 мг, 0,247 ммоль) поглощали в метанол (1,644 мл) при комнатной температуре и добавляли метоксид натрия (1,2 мл 25% масс. в метаноле, 5,25 ммоль). Смесь закрывали крышкой и нагревали до 75°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на автоматизированной системе обращенно-фазовой ВЭЖХ (метанол/вода + 0,1% TFA модификатора) с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-метокси-1-фенилэтил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (TFA соль) в виде белого твердого вещества. MS ESI рассчитано для C30H31ClN6O3 [М+Н]+ 559, найдено 559. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,91 (с, 1Н), 8,83 (с, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,58-7, 48 (м, 2Н), 7,31-7,25 (м, 3Н), 4,80-4,75 (м, 1Н), 4,21-4,15 (м, 1Н), 3,90-3,80 (м, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 1,42-1,35 (м, 1Н), 1,29-1,20 (м, 2Н), 1,04-0,94 (м, 1Н), 0,75-0,64 (м, 5Н), 0,40-0,29 (м, 4Н).
Пример 9.15 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[2-метокси-1-(метоксиметил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: Суспензию иодида натрия (20,07 г, 133,9 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям триметилсилилхлорид (17 мл, 133,9 ммоль) в течение 5 минут, с последующим добавлением воды (1,0 мл, 53,56 ммоль), и перемешивали в течение 10 минут. Добавляли проп-2-ин-1-ол (5,0 г, 89,3 ммоль) при 0°C и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (15 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (10 мл), затем насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении (температура водяной бани <25°C). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 10% диэтилового эфира/петролейный эфир в качестве элюента, с получением 2-иодпроп-2-ен-1-ола.
Стадия 2: Перемешиваемый раствор 2-иодпроп-2-ен-1-ола (24 г, 130,4 ммоль) в безводном дихлорметане (500 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли имидазол (17,75 г, 260,9 ммоль) несколькими порциями и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (29,49 г, 195,9 ммоль) несколькими порциями при 0°C и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили водой (100 мл) и органическую фазу отделяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении (температура водяной бани <25°C). Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием 100% петролейном эфире в качестве элюента с получением трет-бутил((2-иодаллил)окси)диметилсилана.
Стадия 3: К перемешиваемому раствору трет-бутил((2-иодаллил)окси)диметилсилана (35,0 г, 117,4 ммоль) в безводном толуоле (1000 мл) добавляли феноксид калия (31,27 г, 234,8 ммоль), бис(пинаколато)дибор (44,7 г, 176,2 ммоль) и трифенилфосфин (3,07 г, 11,7 ммоль) и смесь дегазировали аргоном в течение 15 минут. Добавляли PdCl2(Ph3P) (4,94 г, 7,06 ммоль) и смесь дегазировали снова в течение 10 минут и затем нагревали до 50°C в течение 12 часов. Реакцию гасили водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 4% этилацетата/петролейный эфир в качестве элюента, с получением трет-бутилдиметил((2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)окси)силана. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,97 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 5,87 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 1,29 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н), 0,92 (с, 9Н), 0,15 (с, 6Н).
Стадия 4: К перемешиваемому раствору 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (Препаративный Пример 3.1; 3,0 г, 6,93 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляли трет-бутилдиметил ((2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)окси)силан (3,09 г 10,39 ммоль), фосфат калия (2,94 г, 13,86 ммоль) и воду (6 мл) и смесь дегазировали аргоном в течение 15 минут. Добавляли PdCl2(dppf) (0,85 г, 1,04 ммоль), и смесь снова дегазировали аргоном в течение 5 минут. Реакционную смесь затем нагревали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием смеси 15% этилацетата/петролейный эфир в качестве элюента, с получением 2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}проп-1-ен-2-ил)-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ES/APCI рассчитано для C29H38ClN5OSi [M+H]+ 536, найдено 536.
Стадии 5 и 6: Перемешиваемый раствор 2-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}проп-1-ен-2-ил)-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (1,2 г, 2,24 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям тетрабутиламмонийфторид (3,36 мл, 3,36 ммоль, 1 М раствор в ТГФ) в течение 5 минут и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(3-гидроксипроп-1-ен-2-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (0,9 г, 2,14 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (10 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли NaH (0,123 г, 3,12 ммоль, 60% в минеральном масле) несколькими порциями и перемешивали в течение 15 минут. Добавляли по каплям метилиодид (0,16 мл, 2,57 ммоль) в течение 5 минут и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили льдом и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 15% этилацетата/петролейный эфир в качестве элюента, с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(3-метоксипроп-1-ен-2-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ES/APCI рассчитано для C2H26ClN5O [М+Н]+ 436, найдено 436.
Стадии 7-9: С использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в Примере 2.1 (Стадия 5 и Стадия 6) и Примере 9.2, 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(3-метоксипроп-1-ен-2-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил преобразовывали в 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[2-метокси-1-(метоксиметил)этил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (TFA соль). MS ES/APCI рассчитано для C26H31C1N6O4 [М+Н]+ 527, найдено 527. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,90 (шир. с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 5 8,49 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 3,90-3,66 (м, 6Н), 3,33 (с, 6Н), 3,25-3,11 (м, 1Н), 1,55 (д, J=11,6 Гц, 2Н), 1,26-0,87 (м, 4Н), 0,78 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,72-0,55 (м, 4Н).
Примеры в Таблице 9 (помимо примеров 9.1, 9.2 и 9.15) были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше.
Схема 14
Пример 10.1 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[4-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: В сосуд, снабженный стержневой мешалкой, загружали ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин (cataCXium A, Strem) (143,2 мг, 0,40 ммоль) и ацетат палладия (45 мг, 0,20 ммоль). Добавляли диоксан (2,5 мл) и смесь дегазировали при помощи N2. Сосуд затем герметично закрывали и нагревали при 50°C в течение 30 минут. Суспензию катализатора затем охлаждали до комнатной температуры и 1,5 мл этой суспензии катализатора добавляли через шприц во второй сосуд, снабженный стержневой мешалкой и содержащий 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Препаративный Пример 3.1, Стадия 2; 100 мг, 0,273 ммоль), 2-бром-4-изопропилпиридин (109 мг, 0,547 ммоль; коммерчески доступный от Combiphos), фторид цезия (125 мг, 0,82 ммоль) и пивалиновую кислоту (36,3 мг, 0,355 ммоль). Реакционную смесь дегазировали при помощи N2 в течение 2 минут и затем сосуд герметично закрывали и нагревали при 110°C в течение 20 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном (2 мл) и CH2Cl2 (2 мл) и загружали непосредственно на колонку с силикагелем. Очистка с использованием смеси 0 до 75% EtOAc/гексан давала 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[4-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил. MS ESI рассчитано для C28H29ClN6 [M+H]+ = 485, найдено = 485.
Стадии 2 и 3: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.1 (Стадии 5 и 6), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[4-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, получали 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[4-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (TFA соль). MS ESI рассчитано для C29H30ClN7O2 [M-H]+ = 544, найдено = 544. 1H ЯМР (600 МГц, d6-DMSO) δ 12,95 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,64 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,50 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,54 (шир. с, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 1,24-1,30 (м, 8Н), 0,92 (м, 2Н), 0,55-0,63 (м, 5Н), 0,36-0,45 (м, 4Н).
Пример 10.1 (Таблица 10) получали, как описано выше.
Схема 15
Пример 11.1: 3-{7-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: 4-(5-Хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Пример 2.1, Стадия 4; 180 мг, 0,342 ммоль) поглощали в ТГФ (3415 мкл) и охлаждали до -78°C. Добавляли литий магний 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ид дихлорид (1 М раствор в ТГФ/толуоле, 683 мкл, 0,683 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 45 минут. Затем добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолиден-2,4-дион (244 мг, 0,854 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 минут. Смесь затем разбавляли этилацетатом и промывали тиосульфатом натрия (2х) и насыщенным солевым раствором (1х). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан) с получением 7-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила в виде белого твердого вещества с примесью непрореагировавшего исходного вещества. MS ESI рассчитано для C30H30BrClN6O [М+1]+, [М+3]+ 605, 607, найдено 605, 607.
Стадия 2: 7-Бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамид получали аналогично способу Примера 2.1, Стадия 5, с использованием 7-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (140 мг, 0,231 ммоль) в качестве исходного вещества. MS ESI рассчитано для C30H33BrClN7O2 [М+1]+, [М+3]+ 638, 640, найдено 638, 640.
Стадия 3: 3-{7-Бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он получали аналогично способу Примера 2.1, Стадия 6, с использованием 7-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N'-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида (148 мг, 0,231 ммоль) в качестве исходного вещества и масс-направленной обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода + 0,1% TFA модификатора) для очистки. Желаемые фракции затем разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. MS ESI рассчитано для C31H31BrClN7O3 [М+1]+, [М+3]+ 664, 666, найдено 664, 666. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,72 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,80 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,47 (д, J=7,5H, 2Н), 7,29-7,26 (м, 2Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 4,92-4,90 (м, 1Н), 4,04-3,99 (м, 1Н), 3,96-3,86 (м, 3Н), 3,82-3,77 (м, 1Н), 3,63-3,55 (м, 2Н), 3,38-3,31 (м, 1Н), 1,39-1,34 (м, 2Н), 1,10-1,01 (м, 1Н), 0,84-0,54 (м, 2Н), 0,68 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 0,66-0,56 (м, 2Н), 0,44-0,27 (м, 3Н).
Пример 11.2: 3-{7-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: К -78°C раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (Пример 3.2, Стадия 3; 250 мг, 0,509 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляли комплекс 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагнийхлорид - хлорид лития (Aldrich, 1 M в ТГФ/толуоле) (1,02 мл, 1,02 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78°C в течение 45 минут и затем добавляли гексахлорэтан (301 мг, 1,273 ммоль) в виде твердого вещества одной порцией. Реакционной смеси давали медленно нагреться до 10°C в течение 2 часов и затем гасили насыщенным раствором NH4Cl (10 мл). Добавляли EtOAc (75 мл) и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором (по 25 мл каждого). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем при элюировании смесью 0 до 50% EtOAc/DCM давала 7-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил. MS ESI рассчитано для C27H30Cl2N6O [М+Н]+ = 525, найдено = 525.
Стадия 2: Гидроксиламин гидрохлорид (8,2 мг, 0,118 ммоль) растворяли в воде (600 мкл) и добавляли бикарбонат натрия (14,9 мг, 0,177 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 минут, и происходило газовыделение. Раствор затем добавляли к 7-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрилу (31 мг, 0,059 ммоль), суспендированному в EtOH (1,2 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 90°C в течение 30 минут. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc (40 мл) и промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт, 7-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-N'-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамид, использовали на стадии 3. MS ESI рассчитано для C27H33Cl2N7O2 [М+Н]+ = 558, найдено = 558.
Стадия 3: К 7-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-N-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамиду (33,3 мг, 0,06 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (19,3 мг, 0,119 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,036 мл, 0,238 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали. Остаток очищали масс-инициируемой обращенно-фазовой ВЭЖХ (С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% TFA, с получением 3-{7-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (TFA соль). MS ESI рассчитано для C28H31Cl2N7O3 [М+Н]+ = 584, найдено = 584. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,74 (с, 1Н), 8,92 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,80 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,46 (м, 1Н), 3,94 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 3,77-3,86 (м, 2Н), 3,56-3,62 (м, 2Н), 3,39 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 2,31 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,71 (м, 1Н), 1,51-1,64 (м, 2Н), 1,32-1,41 (м, 2Н), 1,12 (м, 1Н), 1,04 (м, 1Н), 0,81 (м, 1Н), 0,65-0,74 (м, 6Н), 0,46 (м, 1Н), 0,30-0,42 (м, 2Н).
Пример 11.3: 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-7-фтор-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: В высушенный сосуд, в атмосфере азота, загружали 7-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Пример 11.2, стадия 125 мг, 0,048 ммоль), CsF (50,6 мг, 0,333 ммоль) и DMSO (300 мкл). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc (25 мл) и промывали водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси 0 до 100% EtOAc/гексан, с получением 3:1 смеси 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-7-фтор-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила и 7-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C27H30ClFN6O [M+H]+ = 509, найдено = 509. MS ESI рассчитано для C27H30Cl2N6O [M+H]+ = 525, найдено = 525.
Стадия 2: Гидроксиламин гидрохлорид (7,5 мг, 0,11 ммоль) растворяли в воде (500 мкл) и добавляли бикарбонат натрия (13,5 мг, 0,16 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 минут, и происходило газовыделение. Раствор затем добавляли к 3:1 смеси 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-7-фтор-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила и 7-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (27,5 мг, 0,05 ммоль), суспендированной в EtOH (1 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 55°C в течение 30 минут. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc (40 мл) и промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO, фильтровали и концентрировали. Неочищенную 3:1 смесь продуктов, 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-7-фтор-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-N-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида и 7-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-N-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида, использовали на стадии 3. MS ESI рассчитано для C27H33ClFN7O2 [М+Н]+ = 542, найдено = 542. MS ESI рассчитано для C27H33Cl2N7O2 [М+Н]+ = 558, найдено = 558.
Стадия 3: К 3:1 смесь 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-7-фтор-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-N-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида и 7-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-N-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида (33 мг, 0,06 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (19,7 мг, 0,122 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,037 мл, 0,244 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали. Остаток очищали масс-инициируемой обращенно-фазовой ВЭЖХ (С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% TFA, с получением чистого 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-7-фтор-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (TFA соль). MS ESI рассчитано для C28H31ClFN7O3 [М+Н]+ = 568, найдено = 568. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,83 (с, 1Н), 8,91 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,79 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,43 (м, 1Н), 3,94 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 3,78-3,87 (м, 2Н), 3,63 (дд, J=14,4, 3,6 Гц, 1Н), 3,56 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,51-1,64 (м, 2Н), 1,32-1,41 (м, 2Н), 1,12 (м, 1Н), 1,04 (м, 1Н), 0,80 (м, 1Н), 0,63-0,74 (м, 6Н), 0,47 (м, 1Н), 0,29-0,42 (м, 2Н).
Пример 11.4: 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-7-метокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: В сосуд загружали 7-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Пример 11.2, стадия 1; 25 мг, 0,048 ммоль), CsF (50,6 мг, 0,333 ммоль) и DMSO (500 мкл). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 6 часов и затем добавляли воду (20 мкл) и нагревание при 100°C продолжали еще в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc (40 мл) и промывали водой (2×10 мл) и насыщенным солевым раствором (2×10 мл). Органический слой сушили над Na2SO, фильтровали и концентрировали. Остаток, неочищенный 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-7-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил, использовали непосредственно на стадии 2. MS ESI рассчитано для C27H31ClN6O2 [M+H]+ = 507, найдено = 507.
Стадия 2: К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-7-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (24,5 мг, 0,048 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли Cs2CO3 (31,5 мг, 0,097 ммоль) и MeI (6 мкл, 0,097 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем разбавляли при помощи EtOAc (40 мл) и промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси 0 до 100% EtOAc/гексан, с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-7-метокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C28H33ClN6O2 [M+H]+ = 521, найдено = 521.
Стадии 3 и 4: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 11.2 (Стадии 2 и 3), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-7-метокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, получали 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-7-метокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (TFA соль). MS ESI рассчитано для C29H34ClN7O [М+Н]+ = 580, найдено = 580. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,41 (с, 1Н), 8,84 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,37 (м, 1Н), 4,38 (с, 3Н) 3,93 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 3,77-3,84 (м, 2Н), 3,59 (дд, J=14,4, 2,4 Гц, 1Н), 3,52 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,51-1,64 (м, 2Н), 1,32-1,41 (м, 2Н), 1,13 (м, 1Н), 1,04 (м, 1Н), 0,80 (м, 1Н), 0,63-0,76 (м, 6Н), 0,45 (м, 1Н), 0,31-0,42 (м, 2Н).
Пример 11.5: 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-7-метил-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: К -78°C раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (Пример 3.2, Стадия 3; 300 мг, 0,611 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли комплекс 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагнийхлорид - хлорид лития (Aldrich, 1 М в ТГФ/толуоле) (1,22 мл, 1,22 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали при -78°C в течение 45 минут и затем добавляли одной порцией 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (437 мг, 1,527 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционной смеси давали медленно нагреться до 0°C в течение 90 минут и затем гасили насыщенным раствором NH4Cl (10 мл). Добавляли EtOAc (75 мл) и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором (по 25 мл каждого). Органический слой сушили над Na2SO, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем при элюировании смесью 0 до 50% EtOAc/DCM давала 7-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил. MS ESI рассчитано для C27H30BrClN6O [М+Н]+ = 571, найдено = 571.
Стадия 2: В сосуд загружали 7-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (40 мг, 0,07 ммоль), триметилбороксин (10 мкл, 0,07 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (5 мг, 0,007 ммоль), K3PO4 (37,2 мг, 0,175 ммоль), диоксан (0,8 мл) и воду (0,2 мл). Смесь барботировали при помощи N2, сосуд герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 90 минут. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc (40 мл) и промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси 0 до 100% EtOAc/гексан, с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-7-метил-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C28H33ClN6O [М+Н]+ = 505, найдено = 505.
Стадии 3 и 4: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 11.2 (Стадии 2 и 3), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-7-метил-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, получали 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-7-метил-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (TFA соль). MS ESI рассчитано для C29H34ClN7O3 [М+Н]+ = 564, найдено = 564. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,56 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,77 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 3,93 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 3,77-3,86 (м, 2Н), 3,63 (дд, J=14,4, 3,0 Гц, 1Н), 3,52 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,74 (с, 3Н), 2,30 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,51-1,63 (м, 2Н), 1,30-1,41 (м, 2Н), 1,12 (м, 1Н), 1,04 (м, 1Н), 0,78 (м, 1Н), 0,59-0,72 (м, 6Н), 0,49 (д, J=12 Гц, 1Н), 0,28-0,38 (м, 2Н).
Пример 11.6 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-7-(диметиламино)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота
Стадия 1: В высушенный сосуд, в атмосфере азота, загружали 7-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Пример 11.2, стадия 1; 50 мг, 0,095 ммоль), CsF (101 мг, 0,666 ммоль), диметиламин (0,476 мл 2М раствора в ТГФ, 0,952 ммоль) и DMSO (1 мл). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc (25 мл) и промывали водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси 0 до 100% EtOAc/гексан, с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-7-(диметиламино)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C29H36ClN7O [М+Н]+ = 534, найдено = 534.
Стадия 2: К суспензии 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-7-(диметиламино)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (31,8 мг, 0,06 ммоль) в EtOH (1 мл) добавляли NaOH (0,2 мл 5М водного раствора, 1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 60 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли НОАс (60 мкл, 1 ммоль) с последующим добавлением DMSO (1,5 мл). После обработки ультразвуком и фильтрования для удаления твердых веществ, фильтрат очищали масс-инициируемой обращенно-фазовой ВЭЖХ (С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% TFA, с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-7-(диметиламино)-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (TFA соль). MS ESI рассчитано для C29H37ClN6O3 [M+H]+ = 553, найдено = 553. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 8,75-8,77 (м, 2Н), 8,27 (м, 1Н), 3,93 (дд, J=12,0, 1,8 Гц, 1Н), 3,75-3,81 (м, 2Н), 3,47-3,52 (м, 2Н), 3,38 (м, 1Н), 3,15 (с, 6Н), 3,03 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,51-1,63 (м, 2Н), 1,31-1,41 (м, 2Н), 1,13 (м, 1Н), 1,05 (м, 1Н), 0,83 (м, 1Н), 0,64-0,73 (м, 6Н), 0,34-0,46 (м, 3Н).
Примеры в Таблице 11 были получены, как описано выше.
Схема 16
Примеры 12.1 и 12.2 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R или S)-1-метоксипропан-2-ил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он и 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S или R)-1-метоксипропан-2-ил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
и 
Стадия 1: В сосуд загружали более быстро проявляющегося в результате элюирования энантиомер (энантиомер 1) 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила
(Пример 4.1, Стадия 3; 150 мг, 0,33 ммоль), фосфат калия (208 мг, 0,98 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (23,9 мг, 0,033 ммоль). Пробирку вакуумировали и снова заполняли аргоном (3х). Добавляли полностью дегазированный диоксан (1,5 мл) и воду (0,15 мл), с последующим добавлением 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (0,078 мл, 0,392 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 50°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-2-(проп-1-ен-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ESI рассчитано для C24H26ClN5 [M+H]+ 420, найдено 420.
Стадия 2: Гидроксиламин гидрохлорид (37,7 мг, 0,54 ммоль), бикарбонат натрия (68,4 мг, 0,81 ммоль) и воду (0,54 мл) объединяли в сосуде и перемешивали в течение 15 минут. Этот раствор добавляли в сосуд, содержащий 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-2-(проп-1-ен-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (114 мг, 0,27 ммоль), растворенный в этаноле (1,3 мл). Смесь герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-гидрокси-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-2-(проп-1-ен-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида. MS ESI рассчитано для C24H29ClN6O [М+Н]+ 453, найдено 453.
Стадия 3: К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-гидрокси-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-2-(проп-1-ен-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида (109 мг, 0,24 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (42,9 мг, 0,26 ммоль), растворенных в ацетонитриле (1,6 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,144 мл, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-15% метанола/дихлорметан, линейный градиент) с получением 3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-2-(проп-1-ен-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она. MS ESI рассчитано для C25H27ClN6O2 [М+Н]+ 479, найдено 479.
Стадия 4: 3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R или 3)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-2-(проп-1-ен-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2, 4-оксадиазол-5(4Н)-он (107 мг, 0,22 ммоль) поглощали в метанол (1/1 мл) при комнатной температуре и добавляли метоксид натрия (25% масс. в метаноле, 1,3 мл, 5,58 ммоль). Реакционную смесь закрывали крышкой и нагревали до 75°C в течение трех дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали масс-инициируемой обращенно-фазовой (С-18) препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил : вода: 0,1% об/об трифторуксусной кислоты в качестве модификатора) с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2RS)-1-метоксипропан-2-ил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она в виде TFA соли. MS ESI рассчитано для C26H31ClN6O3 [М+Н]+ 511, найдено 511. Диастереомеры 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2RS)-1-метоксипропан-2-ил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она разделяли хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (Chiralpak AD-H, 21×250 мм, 20% этанола в CO2) с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2R или S)-1-метоксипропан-2-ил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она и 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S или R)-1-метоксипропан-2-ил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Более быстро проявляющийся в результате элюирования диастереомер: MS ESI рассчитано для C26H31ClN6O3 [М+Н]+ 511, найдено 511. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,89 (с, 1Н), 8,84 (д, J=2,4, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 3,84 (т, J=8,9, 1Н), 3,78 (дд, J=7,3, 10,8, 1Н), 3,64 (дд, J=5,2, 8,7, 1Н), 3,61-3,51 (м, 1Н), 3,17 (с, 3Н), 1,90-1,80 (м, 1Н), 1,76-1,69 (м, 1Н), 1,56 (с, 1Н), 1,53 (д, J=7,1, 3H), 1,34 (д, J=12,0, 1H), 1,25 (д, J=6,7, 3H), 0,98 (с, 1Н), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,73 (д, J=6,4, 3H), 0,63-0,49 (м, 2Н), 0,25-0,10 (м, 2Н).
Более медленно проявляющийся в результате элюирования диастереомер: MS ESI рассчитано для C26H31ClN6O3 [М+Н]+ 511, найдено 511. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,90 (с, 1Н), 8,85 (д, J=2,4, 1Н), 8,80 (д, J=1,6, 1Н), 8,36 (д, J=2,0, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 3,79-3,69 (м, 2Н), 3,64-3,50 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 1,79-1,68 (м, 2Н), 1,59-1,53 (м, 1Н), 1,51 (д, J=7,1, 3H), 1,39 (д, J=11,9, 1Н), 1,26 (д, J=6,5, 3Н), 1,01 (с, 1Н), 0,90-0,78 (м, 1Н), 0,74 (д, J=6,5, 3Н), 0,66-0,56 (м, 1Н), 0,52-0,45 (м, 1Н), 0,38-0,29 (м, 1Н), 0,24-0,15 (м, 1Н).
Примеры 12.3 и 12.4 были получены таким же способом, как Примеры 12.1 и 12.2, исходя из более медленно проявляющегося энантиомера (энантиомер 2) 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1S или R)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (Пример 4.1, Стадия 3).
Схема 17
Пример 13.1 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-N-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксамид
К перемешиваемой смеси 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (Пример 3.55, получали из Примера 3.2, Стадия 3, с использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 1.1, Стадия 5; 93 мг, 0,183 ммоль) и метансульфонамида (34,8 мг, 0,366 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли DMAP (44,7 мг, 0,366 ммоль) и EDC (70,2 мг, 0,366 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли при помощи DCM и промывали водой и 2н водным раствором HCl, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали масс-инициируемой обращенно-фазовой (С-18) препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил : вода: 0,1% об./об. трифторуксусной кислоты в качестве модификатора) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-N-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксамида в виде TFA соли. MS ESI рассчитано для C28H35ClN6O4S [М+Н]+ 587, найдено 587. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,99 (с, 1Н); 8,82 (с, 1Н); 8,57 (с, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 3,96 (д, J=14,9 Гц, 1Н); 3,79-3,88 (м, 2Н); 3,53-3,61 (м, 2Н); 3,39-3,41 (м, 1Н); 3,38 (с, 3Н); 3,03 (м, 1Н); 2,81-2,87 (м, 1Н); 2,24-2,30 (м, 1Н); 1,84-1,89 (м, 1Н); 1,52-1,71 (м, 3Н); 1,34-1,43 (м, 2Н); 1,01-1,15 (м, 2Н); 0,76-0,84 (м, 1Н); 0,66-0,72 (м, 5Н); 0,59-0,61 (м, 1Н); 0,46-0,48 (м, 1Н); 0,35 (кв, J=12,4 Гц, 2Н).
Пример 13.3 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-метил-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксамид
К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (Пример 3.22, получали из Примера 2.1, Стадия 4, с использованием процедуры подобной той, которая описана в Примере 1.1, Стадия 5; 50 мг, 0,09 ммоль) в DMF (2,0 мл) добавляли HATU (15 мг, 0,11 ммоль), DIPEA (0,03 мл, 0,18 ммоль) и 2,0 М метиламин в МеОН (0,09 мл, 0,18 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь разбавляли при помощи Н2О (10 мл), водный слой экстрагировали при помощи EtOAc и затем органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 10% MeOH/CH2Cl2) давала 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-метил-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксамид. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,71 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,17-8,19 (м, 2Н) 7,40-7,42 (м, 2Н), 7,24-7,26 (м, 3Н), 4,66-4,69 (м, 1Н), 3,98-4,06 (м, 4Н), 3,66-3,75 (м, 2Н), 3,41-3,50 (м, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 1,28-1,43 (м, 2Н), 1,10-1,19 (м, 1Н), 0,82-0,99 (м, 2Н), 0,74 (д, J=6,3 Гц, 3Н) 0,61-0,65 (м, 3Н), 0,41-0,45 (м, 2Н). MS ESI рассчитано для C31H35ClN6O2 [М+Н]+ 559, найдено 559.
Пример 13.5 N-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}метансульфонамид
Стадия 1: К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (Пример 3.22, получали из Примера 2.1, Стадия 4, с использованием процедуры, подобной той, которая описана для Примера 1.1, Стадия 5; 500 мг, 0,91 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли TEA (0,2 мл, 1,83 ммоль) и реакционную смесь деоксигенировали, продувая азотом в течение 5 минут. К этой реакционной смеси добавляли дифенилфосфорилазид (0,4 мл, 1,83 ммоль) и реакционную колбу герметично закрывали. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем добавляли Н2О (2 мл). Снова, реакционную колбу герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь затем разбавляли водой и EtOAc. Органический слой отделяли и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (2% MeOH/CH2Cl2) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-амина. MS ES/APCI рассчитано для C29H33ClN6O [M+H]+ 517, найдено 517.
Стадия 2: К раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-амина (70 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли TEA (27 мг, 0,27 ммоль) при 0°C с последующим медленным добавлением метансульфонилхлорида (15 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь затем разбавляли CH2Cl2 (70 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ТГФ (1 мл), МеОН (1 мл) и Н2О (0,5 мл) и затем добавляли LiOH (20 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (90% EtOAc/петролейный эфир). Выделенный продукт подвергали дополнительной очистке при помощи препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил : вода : 0,1% об./об. трифторуксусной кислоты в качестве модификатора) с получением N-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}метансульфонамида (TFA соль). MS ES/APCI рассчитано для C30H35ClN6O3S [М+Н]+ 595, найдено 595. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,26 (шир. с, 1Н), 8,77 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 8,23 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,29-7,21 (м, 3Н), 6,99 (с, 1Н), 4,75 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 3,92-3,88 (м, 4Н), 3,75-3,70 (м, 1Н), 3,54-3,49 (м, 2Н), 3,26 (с, 3Н), 3,25-3,20 (м, 1Н), 1,41-1,35 (м, 2Н), 1,08-1,07 (м, 1Н), 0,76-0,74 (м, 3Н), 0,70 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,58-0,55 (м, 1Н), 0,50-0,47 (м, 1Н), 0,40-0,27 (м, 2Н).
Примеры в Таблице 13 (помимо Примеров 13.1, 13.3 и 13.5) были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше.
Схема 18
Пример 14.1 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин
В сосуд, снабженный стержневой мешалкой, загружали 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Пример 3.3, Стадия 1) (67 мг, 0,133 ммоль), азид натрия (87 мг, 1,332 ммоль) и хлорид аммония (72,0 мг, 1,345 ммоль). Добавляли DMF (1,3 мл) и смесь дегазировали при помощи N2. Сосуд затем герметично закрывали и нагревали при 120°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка масс-инициируемой обращенно-фазовой ВЭЖХ (С-18) с элюированием смесью ацетонитрил/вода, содержащая 0,1% TFA, давала 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (TFA соль). MS ESI рассчитано для C25H27ClF3N9 [М+Н]+ 546, найдено 546. 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8,86 (д, J=1,5, 1H), 8,74 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,38 (т, J=2,1 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 5,36-5,27 (м, 1H), 3,92 (дд, J=9,0, 14,7 Гц, 1H), 3,87-3,79 (м, 1H), 3,73-3,66 (м, 1H), 3,61 (дд, J=5,5, 14,7 Гц, 1H), 2,48-2,36 (м, 1H), 2,21-2,10 (м, 2Н), 2,08-1,98 (м, 1H), 1,45 (дд, J=1,4, 11,7 Гц, 2Н), 1,23-1,13 (м, 1H), 1,13-1,04 (м, 1H), 1,02-0,94 (м, 1H), 0,72 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 0,71-0,56 (м, 3Н), 0,57-0,46 (м, 2Н).
Пример 14.2 5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-2-метил-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Стадия 1: Метоксид натрия (5,20 мг, 0,096 ммоль) добавляли к раствору 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (Пример 3.1, Стадия 1; 150 мг, 0,321 ммоль) в метаноле (321 мкл) и сосуд герметично закрывали и оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного метил-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбимидата. MS ESI рассчитано для C26H32ClFN6O [M+H]+ 499, найдено 499. Это вещество использовали далее на Стадии 2 без дополнительной очистки.
Стадия 2: Метилгидразин (79,2 мкл, 1,502 ммоль) добавляли в сосуд к раствору неочищенного метил-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбимидата (75 мг, 0,150 ммоль) в метаноле (1503 мкл) и реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали при 50°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-N'-метил-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидогидразида. MS ESI рассчитано для C26H34ClFN8 [М+Н]+ 513, найдено 513. Это вещество использовали далее на Стадии 3 без дополнительной очистки.
Стадия 3: CDI (26,5 мг, 0,164 ммоль) и DBU (99 мкл, 0,655 ммоль) добавляли к раствору неочищенного 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-N'-метил-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидогидразида (56,0 мг, 0,109 ммоль) в ацетонитриле (1213 мкл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Очистка масс-инициируемой обращенно-фазовой ВЭЖХ (С-18) с элюированием смесью ацетонитрил/вода, содержащая 0,1% TFA, давала содержащий примеси 5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-2-метил-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (TFA соль). Дополнительная очистка при помощи ПТСХ с использованием 5% MeOH/DCM давала чистый 5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-2-метил-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он. 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8,82 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,36 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 4,66 (дд, J=3,7, 9,8 Гц, 0,5Н), 4,63-4,49 (м, 2Н), 4,44 (дд, J=3,1, 9,5 Гц, 0,5Н), 3,86 (дд, J=8,5, 14,8 Гц, 1Н), 3,73-3,85 (м, 2Н), 3,53 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 2,28-2,18 (м, 1Н), 2,18-2,08 (м, 1Н), 2,07-1,90 (м, 2Н), 1,49-1,39 (м, 2Н), 1,25-1,16 (м, 1Н), 1,15-1,01 (м, 1Н), 0,99-0,93 (м, 1Н), 0,70 (дд, J=9,1, 19,3 Гц, 3Н), 0,70-0,61 (м, 1Н), 0,61-0,46 (м, 4Н). MS ESI рассчитано для C27H32ClFN8O [M+H]+ 539, найдено 539.
Пример 14.3 5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Стадия 1: Трет-бутилкарбазат (106 мг, 0,802 ммоль) и триэтиламин (418 мкл, 3,006 ммоль) добавляли в сосуд к раствору неочищенного метил-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбимидата (Пример 14.2, Стадия 1; 50 мг, 0,100 ммоль) в этаноле (100 мкл) и реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного трет-бутил 2-((4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)(имино)метил)гидразинкарбоксилата. MS ESI рассчитано для C30H40ClFN8O2 [M+H]+ 599, найдено 599. Это вещество использовали далее на Стадии 2 без дополнительной очистки. Стадия 2: Раствор неочищенного трет-бутил 2-((4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-((S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)(имино)метил)гидразинкарбоксилата (19,0 мг, 0,032 ммоль) в ацетонитриле (793 мкл) перемешивали при 80°C в течение 72 часов. Очистка реакционной смеси масс-инициируемой обращенно-фазовой ВЭЖХ (С-18) с элюированием смесью ацетонитрил/вода, содержащая 0,1% TFA, давала 5-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(2S)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (TFA соль). 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8,83 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,72 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,38 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 4,70 (дд, J=3,3, 9,9 Гц, 0,5Н), 4,65-4,51 (м, 2Н), 4,45 (дд, J=4,1, 9,9 Гц, 0,5Н), 3,90 (дд, J=8,4, 14,9 Гц, 1Н), 3,85-3,74 (м, 2Н), 3,55 (дд, J=6,0, 14,9 Гц, 1Н), 2,32-2,24 (м, 1Н), 2,19-2,11 (м, 1Н), 2,05-1,93 (м, 2Н), 1,50-1,42 (м, 2Н), 1,27-1,19 (м, 1Н), 1,15-1,04 (м, 1Н), 1,04-0,97 (м, 1Н), 0,73 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 0,72-0,63 (м, 1Н), 0,63-0,50 (м, 4Н). MS ESI рассчитано для C26H30ClFN8O [М+Н]+ 525, найдено 525.
Пример 14.5 метил 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксилат
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Пример 2.1, Стадия 4; 50 мг, 0,14 ммоль) растворяли в HCl (3 М в МеОН; 10 мл) и перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между водой и EtOAc. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 100% EtOAc/гексан) давала метил 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксилат. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,14 (шир. с, 1Н) 7,41-7,43 (м, 2Н), 7,24-7,27 (м, 3Н), 4,67-4,69 (м, 1Н), 3,98-4,06 (м, 4Н), 3,97 (с, 3Н), 3,69-3,70 (м, 2Н), 3,31-3,56 (м, 2Н), 1,28-1,43 (м, 2Н), 1,10-1,19 (м, 1Н), 0,82-0,99 (м, 2Н), 0,74 (д, J=6,3 Гц, 3Н) 0,61-0,65 (м, 3Н), 0,41-0,45 (м, 2Н). MS APCI рассчитано для C31H34ClN5O3 [М+H]+ 560, найдено 560.
Примеры в Таблице 14 (помимо Примеров 14.1-14.3 и 14.5) были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше.
Схема 19
Препаративный Пример 15.1 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил и 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил
Рацемический 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1RS)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Пример 4.1/4.2, Стадия 2) разделяли на его энантиомеры с использованием хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (Phenomenex, 21×250 мм, 25% метанола в CO2) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила и 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. Более быстро проявляющийся в результате элюирования энантиомер: MS ESI рассчитано для C21H22ClN5 [М+Н]+ 380, найдено 380. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 8,93 (с, 1Н), 8,84 (д, J=2,2, 1H), 8,77 (д, J=1,5, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,33 (т, J=1,7, 1H), 3,69 (м, 1H), 1,57-1,28 (м, 7Н), 1,11-0,97 (м, 1H), 0,72 (д, J=6,5, 3Н), 0,70-0,46 (м, 5Н). Более медленно проявляющийся в результате элюирования энантиомер: MS ESI рассчитано для C21H22ClN5 [М+Н]+ 380, найдено 380. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 8,93 (с, 1H), 8,84 (д, J=2,2, 1H), 8,77 (д, J=1,5, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,33 (т, J=1,7, 1H), 3,69 (м, 1H), 1,58-1,28 (м, 7Н), 1,11-0,96 (м, 1H), 0,72 (д, J=6,5, 3Н), 0,70-0,46 (м, 5Н).
Препаративный Пример 15.2 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1R или S)-1-гидроксиэтил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил и 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1S или R)-1-гидроксиэтил]-3-[(1R или S)-1-транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил
и 
4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Препаративный Пример 15.1, более медленно проявляющийся в результате элюирования энантиомер; 400 мг, 1,053 ммоль) растворяли в ТГФ (10,4 мл) и охлаждали до -78°C в атмосфере азота, затем добавляли комплекс 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагнийхлорид - хлорид лития (Aldrich, 1 M в ТГФ/толуоле, 2,32 мл, 2,32 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 часа добавляли ацетальдегид (190 мкл, 3,37 ммоль) и реакционную смесь оставляли для перемешивания при -78°C в течение 1,5 часов. Реакцию затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (5-75% EtOAc/DCM) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1R или S)-1-гидроксиэтил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила и 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(1S или R)-1-гидроксиэтил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. Более быстро проявляющийся в результате элюирования диастереомер: MS ESI рассчитано для C23H26ClN5O [М+Н]+ 424, найдено 424. Более медленно проявляющийся в результате элюирования диастереомер: MS ESI рассчитано для C23H26ClN5O [М+Н]+ 424, найдено 424.
Пример 15.1 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(S или R)-циклопропил(этокси)метил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (стереоизомер 1)
Стадия 1: 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Препаративный Пример 15.1, более медленно проявляющийся в результате элюирования энантиомер; 580 мг, 1,53 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) и охлаждали до -78°C в атмосфере азота. Добавляли циклопропанкарбоксальдегид (0,396 мл, 5,34 ммоль), с последующим добавлением комплекса 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагнийхлорид - хлорид лития (Aldrich, 1 M в ТГФ/толуоле, 3,05 мл, 3,05 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при -78°C. Через 30 минут добавляли дополнительное количество комплекса 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагнийхлорид - хлорид лития (Aldrich, 1 M в ТГФ/толуоле, 1,5 мл, 1,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 минут при -78°C. Реакцию гасили, выливая смесь в 30 мл насыщенного раствора NH4Cl. Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл) и органический слой промывали насыщенным солевым раствором (25 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием смеси 0 до 100% EtOAc/DCM давала первый и второй проявляющийся в результате элюирования диастереомер. 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(R или S)-циклопропил(гидрокси)метил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил; Диастереомер 1 (более быстро проявляющийся): MS ESI рассчитано для C25H28ClN5O [M+H]+ 450, найдено 450. 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(S или R)-циклопропил(гидрокси)метил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил; Диастереомер 2 (более медленно проявляющийся): MS ESI рассчитано для C25H28ClN5O [М+Н]+ 450, найдено 450.
Стадия 2: 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(S или R)-циклопропил(гидрокси)метил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (Диастереомер 2 (более медленно проявляющийся); 165 мг, 0,367 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли NaH (60%, 29,3 мг, 0,733 ммоль), затем через 5 минут добавляли иодэтан. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакцию затем гасили насыщенным раствором NH4Cl (5 мл) и разбавляли при помощи EtOAc (50 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором (15 мл каждый), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием смеси 0 до 60% EtOAc/гексан давала 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(S или R)-циклопропил(этокси)метил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил. MS ESI рассчитано для C27H32ClN5O [М+Н]+ 478, найдено 478.
Стадия 3: Гидроксиламин гидрохлорид (38,7 мг, 0,556 ммоль) растворяли в воде (1,5 мл) и добавляли бикарбонат натрия (70,1 мг, 0,835 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 минут, и происходило газовыделение. Раствор затем добавляли к 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(S или R)-циклопропил(этокси)метил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрилу (133 мг, 0,278 ммоль), суспендированному в EtOH (3 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc (100 мл) и промывали водой (2×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт, 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(S или R)-циклопропил(этокси)метил]-N-гидрокси-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамид, использовали на стадии 4. MS ESI рассчитано для C27H35ClN6O2 [М+Н]+ = 511, найдено = 511.
Стадия 4: К 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(S или R)-циклопропил(этокси)метил]-N-гидрокси-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамиду (143,2 мг, 0,28 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (91 мг, 0,560 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,169 мл, 1,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем разбавляли при помощи EtOAc (100 мл) и промывали 0,25 М HCl (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси 3:1 гексан : DCM, содержащий 2% МеОН, с последующей дополнительной очисткой на силикагеле с использованием смеси 50 до 100% EtOAc/гексан, с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(S или R)-циклопропил(этокси)метил]-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она. MS ESI рассчитано для C28H33ClH6O3 [М+Н]+ = 537, найдено = 537. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,89 (с, 1Н), 8,82 (д, J=11,4 Гц, 2H), 8,36 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,15 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 3,78 (м, 2H), 3,52 (м, 1Н), 0,60-1,74 (м, 18Н), 0,44-0,56 (м, 2H), 0,24-0,39 (м, 2H), -0,03-0,16 (м, 2H).
Примеры в Таблице 15 (помимо Примера 15.1) были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше. Пример 15.2 был получен из более быстро проявляющегося в результате элюирования диастереомера (диастереомер 1) Примера 15.1, Стадия 1. Примеры 15.3 и 15.4 были получены, исходя из более быстро проявляющегося в результате элюирования энантиомера Препаративного Примера 15.1. Примеры 15.5-15.8 были получены, исходя из более медленно проявляющегося в результате элюирования энантиомера Препаративного Примера 15.1.
Схема 20
Пример 16.1 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-{(2R)-4-[(1-фторциклопропил)карбонил]-2-метилпиперазин-1-ил}-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: В микроволновой сосуд добавляли (R)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилат (коммерчески доступный от Astatech) (155 мг, 0,776 ммоль), 2-бром-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил (более быстро проявляющийся в результате элюирования энантиомер 1 из Примера 4.1/4.2, Стадия 3; 178 мг, 0,388 ммоль), фторид цезия (177 мг, 1,164 ммоль), DMSO (1 мл) и DIEA (0,203 мл, 1,164 ммоль). Реакционный сосуд закрывали и нагревали до 100°C в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/гексан, с получением трет-бутил (3R)-4-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-циано-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилата. MS ESI рассчитано для C31H40ClN7O2 [M+H]+ 578, найдено 578.
Стадия 2: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.1 (Стадия 5), и исходя из трет-бутил (3R)-4-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-циано-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилата, получали трет-бутил (3R)-4-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-(N-гидроксикарбамимидоил)-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилат. MS ESI рассчитано для C31H43ClN8O3 [М+Н]+ 611, найдено 611.
Стадия 3: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.1 (Стадия 6), и исходя из трет-бутил (3R)-4-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-(N-гидроксикарбамимидоил)-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил}-3-метилпиперазин-1-карбоксилата, получали трет-бутил (3R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилат. MS ESI рассчитано для C32H41ClN8O4 [M+H]+ 637, найдено 637.
Стадия 4: Раствор HCl в 1,4-диоксане (4,0 М, 0,718 мл, 2,9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил (3R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (61 мг, 0,096 ммоль) в 1,4-диоксане (0,736 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,75 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-2-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (HCl соль). MS ESI рассчитано для C27H33ClN8O2 [М+Н]+ 537, найдено 537.
Стадия 5: 1-фторциклопропанкарбоновую кислоту (коммерчески доступная от Wuxi АррТес) (25,4 мг, 0,244 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (63,1 мг, 0,488 ммоль) и HATU (93,0 мг, 0,244 ммоль) добавляли к 0°C раствору 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-2-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-ону (HCl соль) (70,0 мг, 0,122 ммоль) в DMF (1 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение двух часов. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (с обращенной фазой, С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,1% TFA, с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-{(2R)-4-[(1-фторциклопропил)карбонил]-2-метилпиперазин-1-ил}-3-[(1R или S)-1-(транс-4-метилциклогексил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (TFA соль). MS ESI рассчитано для C31H36ClFN8O3 [M+H]+ 623, найдено 623. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,86 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,80 (д, J=2,2, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 4,06-3,39 (м, 5Н), 3,00-2,83 (м, 1Н), 2,08-1,82 (м, 1Н), 1,66-0,65 (м, 20Н), 0,54-0,09 (м, 4Н).
Пример 16.1 получали, как описано выше.
Схема 21
Препаративный Пример 17.1 (транс-4-этилциклогексил)метанол
Боран в ТГФ (1 М, 64,1 мл, 64,1 ммоль) добавляли по каплям к транс-4-этилциклогексанкарбоновой кислоте (10,0 г, 64,1 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при -60°C в атмосфере азота. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония при 0°C, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Органический слой промывали водой (2×200 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (транс-4-этилциклогексил)метанола. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 3,44 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 1,85-1,70 (дд, J=1,19, 10,5 Гц, 4Н); 1,50-1,35 (м, 1Н); 1,30-1,10 (м, 4Н); 0,95-0,85 (м, 6Н).
Препаративный Пример 17.2 [транс-4-(трифторметил)циклогексил]метанол
ВН3 (100 мл, 0,1 моль, 1,0 М раствор в ТГФ) добавляли по каплям к 0°C раствору транс-4-(трифторметил)циклогексанкарбоновой кислоты (19,6 г, 0,1 моль) в безводном ТГФ (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, гасили водой, экстрагировали при помощи EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением [транс-4-(трифторметил)циклогексил]метанола. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 3,48-3,47 (д, 2Н), 2,00-1,89 (м, 5Н), 1,51-1,43 (м, 1Н), 1,35-1,26 (м, 2Н), 1,05-0,96 (м, 2Н).
Препаративный Пример 17.3 (3-этилциклопентил)метанол (смесь цис и транс стереоизомеров)
Стадия 1: К перемешиваемому раствору 3-этилциклопентанона (4,00 г, 35,7 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляли LDA (2 М в ТГФ, 22,8 мл, 46,4 ммоль) при -78°C и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Добавляли 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид (14,0 г, 39,2 ммоль) в ТГФ (70 мл) при -78°C. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 17 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, медленно гасили водным раствором хлорида аммония и экстрагировали при помощи МТВЕ (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем (10 до 100% EtOAc/гексан) давала 3-этилциклопент-1-ен-1-ил трифторметансульфонат.
Стадия 2; К перемешиваемому раствору 3-этилциклопент-1-ен-1-ил трифторметансульфоната (1,0 г, 4,08 ммоль) в метаноле (15 мл) и DMF (10 мл) добавляли Pd(OAc)2 (45 мг, 0,20 ммоль), DPPF (226 мг, 0,40 ммоль) и Et3N (2,3 мл, 16,3 ммоль) и смесь дегазировали при помощи СО в течение 15 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере СО (баллон) в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали при помощи МТВЕ (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 100% EtOAc/гексан) давала метил 3-этилциклопент-1-енкарбоксилат.
Стадия 3: К перемешиваемому раствору метил 3-этилциклопент-1-енкарбоксилата (1,60 г, 10,3 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли 10% Pd/C (100 мг) и смесь продували водородом в течение 10 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода (баллон). Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали досуха с получением метил 3-этилциклопентанкарбоксилата в виде смеси цис и транс изомеров.
Стадия 4: К перемешиваемому раствору метил 3-этилциклопентанкарбоксилата (1,50 г, 9,61 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли LAH (1 М в ТГФ; 9,6 мл, 9,6 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщенным раствором Na2SO4, фильтровали через слой целита, промывая этилацетатом, и фильтрат концентрировали досуха с получением (3-этилциклопентил) метанола (смесь цис- и транс-изомеров).
Пример 17.1 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[4-(трифторметил)бензил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (рацемический)
Стадия 1: 4,6-дихлор-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (500 мг, 2,6 ммоль), PPh3 (762 мг, 2,91 ммоль) и ТГФ (20 мл) объединяли и перемешивали в атмосфере азота. Добавляли раствор 4-трифторметилбензилового спирта (513 мг, 2,91 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (587 мг, 2,91 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи в атмосфере N2. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в EtOAc (20 мл), добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (500 мг, 2,91 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 3 часов. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрования и промывали при помощи EtOAc. Собранный осадок суспендировали в EtOAc (50 мл) и интенсивно перемешивали с насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) в течение 30 минут. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали несколько раз при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси 20% до 100% EtOAc/гексан, с получением желаемого изомера, 4,6-дихлор-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,85 (с, 1Н); 7,96 (с, 1Н); 7,71 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 5,89 (с, 2Н). MS APCI рассчитано для C14H8Cl2F3N3 [M+H]+ 346, найдено 346.
Стадия 2: N-бромсукцинимид (352 мг, 1,98 ммоль) добавляли к раствору 4,6-дихлор-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (200 мг, 0,99 ммоль)при перемешивании в дегазированном хлороформе (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 2-бром-4,6-дихлор-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина. MS APCI рассчитано для C14H7BrCl2F3N3 [M+H]+ 426, найдено 426.
Стадия 3: В сосуд добавляли 2-бром-4,6-дихлор-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (200 мг, 0,47 ммоль), октагидроциклопента[b][1,4]оксазин гидрохлорид (коммерчески доступный от Enamine); 147 мг, 0,9 ммоль), фторид калия (81 мг, 1,41 ммоль), DIEA (246 мкл, 1,41 ммоль) и DMSO (2 мл). Сосуд герметично закрывали и нагревали до 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-60% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 4,6-дихлор-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[4-(трифторметил)бензил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (рацемат). MS APCI рассчитано для C21H19Cl2F3N4O [M+H]+ 471, найдено 471.
Стадия 4: 4,6-дихлор-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[4-(трифторметил)бензил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (рацемат, 180 мг, 0,38 ммоль), 5-хлорпиридин-3-бороновую кислоту (65,7 мг, 0,42 ммоль), карбонат цезия (617 мг, 1,9 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид (46,3 мг, 0,076 ммоль) объединяли в сосуде, который предварительно сушили в печи и продували азотом. Добавляли диоксан (75 мл) и сосуд герметично закрывали и нагревали до 90°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[4-(трифторметил)бензил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (рацемический). MS APCI рассчитано для C26H22Cl2F3N5O [М+Н]+ 548, найдено 548.
Стадия 5: Ацетат палладия(II) (70 мг, 0,312 ммоль) и (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (195 мг, 0,313 ммоль) загружали в высушенную колбу. Добавляли N,N-диметилацетамид (18,7 мл) и смесь дегазировали в течение трех минут азотом. Добавляли серную кислоту (0,015 мл) и смесь дегазировали еще в течение трех минут азотом. Колбу герметично закрывали и нагревали до 80°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в отдельную колбу, которую предварительно продували азотом, содержащую 6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[4-(трифторметил)бензил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (рацемический; 0,5 г, 0,9 ммоль), цианид цинка (46 мг, 0,45 ммоль) и цинк (6 мг, 0,09 ммоль). Колбу продували азотом в течение пяти минут, герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан, линейный градиент) с получением 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[4-(трифторметил)бензил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (рацемический). MS APCI рассчитано для C27H22ClF3N6O [М+Н]+ 539, найдено 539.
Стадии 6 и 7: С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.1 (Стадии 5 и 6), и исходя из 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[4-(трифторметил)бензил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (рацемический), получали 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[4-(трифторметил)бензил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (рацемический). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,59 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,65 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,4, 2Н), 6,43 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 5,55 (д, J=17,2 Гц, 1Н), 4,82 (д, J=17,2 Гц, 1Н), 3,92-4,00 (м, 2Н), 3,46-3,51 (м, 2Н), 3,10-3,25 (м, 1Н), 3,05-3,10 (м, 1Н), 1,24-1,32 (м, 4Н), 0,86-0,91 (м, 2Н). MS APCI рассчитано для C28H23ClF3N7O3 [M+H]+ 598, найдено 598.
Примеры в Таблице 17 (помимо Примера 17.1) были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше.
Схема 22
Препаративный Пример 18.1 4,6-дихлор-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (рацемический)
С использованием процедуры, аналогичной той, которая описана в Примере 2.1 (Стадии 1 и 2), и исходя из 4,6-дихлор-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (Препаративный Пример 2.3) и (транс)-октагидроциклопента[b][1,4]оксазина⋅HCl (коммерчески доступный от Enamine), получали 4,6-дихлор-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (рацемический).
Препаративный Пример 18.2 3-(трибутилстаннанил)пиридазин
В герметично закрываемую пробирку загружали 3-бромпиридазин (1,0 г, 6,28 ммоль) и гексабутилдистаннан (3,6 мл, 6,28 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (4 мл) и реакционную смесь продували азотом в течение пяти минут. Добавляли Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (153 мг, 0,018 ммоль) и смесь снова дегазировали азотом в течение 5 минут. Пробирку герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывая этилацетатом, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием смеси 10% EtOAc/петролейный эфир, содержащий 0,1% Et3N, с получением 3-(трибутилстаннил)пиридазина. MS ES/APCI рассчитано для C16H30N2Sn [М+Н]+ 371, найдено 371. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,72 (дд, J=1,5, 2,4 Гц, 1Н), 8,56 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=2, 6 Гц, 1Н), 1,62-1,53 (м, 8Н), 1,39-1,33 (м, 6Н), 1,31-1,19 (м, 5Н), 0,95-0,90 (м, 8Н).
Пример 18.1 3-{4-[5-хлор-2-(диметиламино)пиридин-3-ил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (рацемический)
Стадия 1: 4,6-дихлор-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (рацемический, 422 мг, 1 ммоль), 5-хлор-2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (340 мг, 2 ммоль) и CS2CO3 (980 мг, 3 ммоль) добавляли к дегазированной смеси диоксан : вода (10 мл: 2 мл), с последующим добавлением [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]PdCl2 (130 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 24 часов. Добавляли воду и EtOAc. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc несколько раз. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0 до 60% EtOAc/гексан) с получением 6-хлор-4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (рацемический). MS ES рассчитано для C26H30Cl2FN5O [М+Н]+ 518, найдено 518.
Стадия 2: К раствору диметиламин гидрохлорида (580 мг, 7,25 ммоль) и бикарбоната натрия (812 мг, 9,67 ммоль) в смеси EtOH : вода (4 мл : 2 мл) добавляли 6-хлор-4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (рацемический) (125 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 5 часов. Реакционную смесь затем концентрировали и разбавляли при помощи EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 45% EtOAc/гексан) давала 5-хлор-3-{6-хлор-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил}-N,N-диметилпиридин-2-амин (рацемический). MS ES рассчитано для C28H36Cl2N6O [M+H]+ 543, найдено 543.
Стадия 3: В сосуд загружали H2SO4 (6 мг, 0,005 ммоль) и DMA (3 мл) и дегазировали при помощи N2 в течение 3 минут. Добавляли Pd(OAc)2 (13,5 мг, 0,005 ммоль) и dppf (33,4 мг, 0,005 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали при 80°C в течение 30 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. 1 мл этого раствора добавляли во второй сосуд, содержащий 5-хлор-3-{6-хлор-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил}-N,N-диметилпиридин-2-амин (рацемический, 81 мг, 0,14 ммоль), Zn(CN)2 (7,8 мг, 0,06 ммоль) и Zn (1,0 мг, 0,014 ммоль), в атмосфере N2. Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при 95°C в течение 18 часов. Добавляли воду (5 мл) и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0 до 50% EtOAc/гексан) с получением 4-[5-хлор-2-(диметиламино)пиридин-3-ил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (рацемический). MS ES рассчитано для C29H36ClN7O [М+Н]+ 534, найдено 534.
Стадия 4: Гидроксиламин гидрохлорид (4,3 мг, 0,07 ммоль) и бикарбонат натрия (7 мг, 0,08 ммоль) растворяли в воде (0,4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, обеспечивая возможность выделения газа. Этот раствор затем добавляли к раствору 4-[5-хлор-2-(диметиламино)пиридин-3-ил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила (рацемический, 26 мг, 0,05 ммоль) в этаноле (0,2 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой (2 мл). Твердое вещество отфильтровывали с получением (неочищенного) 4-[5-хлор-2-(диметиламино)пиридин-3-ил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-N-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида (рацемический). MS ES рассчитано для C29H39ClN8O2 [M+H]+ 567, найдено 567.
Стадия 5: К раствору 4-[5-хлор-2-(диметиламино)пиридин-3-ил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-N-гидрокси-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксимидамида (рацемический, 22 мг, 0,075 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (12 мг, 0,07 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 1,8-диазабициклоундец-7-ен (23 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи CH2Cl2 и промывали водой. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0 до 10% МеОН/CH2Cl2) с получением 3-{4-[5-хлор-2-(диметиламино)пиридин-3-ил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (рацемический). ЯМР показал 8:2 смесь ротамеров, 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) (для основного ротамера) δ 8,27 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,98 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 3,76-4,04 (м, 3Н), 3,35-3,51 (м, 3Н), 3,13 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 2,53 (с, 6Н), 2,34 (м, 1Н), 1,64-1,77 (м, 3Н), 1,44-1,56 (м, 3Н), 1,12-1,24 (м, 3Н), 0,71-0,84 (м, 7Н), 0,50-0,62 (м, 2Н), MS ES рассчитано для C30H37ClN8O3 [M+H]+ 593, найдено 593.
Пример 18.4 3-{4-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (рацемический)
Стадия 1: NaH (24 мг, 0,6 ммоль) добавляли к раствору 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этанола (70 мг, 0,4 ммоль) в DMF (1,0 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Добавляли раствор 6-хлор-4-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (рацемический, Пример 18.1, Стадия 1; 100 мг, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl и экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием смеси О до 50% EtOAc/гексан давала 4-[2-(2-{[трет-бутил (диметил)силил]окси}этокси)-5-хлорпиридин-3-ил]-6-хлор-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (рацемический). MS APCI рассчитано для C34H49Cl2N5O3Si [M+H]+ 674, найдено 674.
Стадии 2-4: С использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в Примере 18.1 (Стадии 3-5), и исходя из 4-[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этокси)-5-хлорпиридин-3-ил]-6-хлор-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (рацемический), получали 3-{4-[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этокси)-5-хлорпиридин-3-ил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (рацемический).
Стадия 5: TBAF (0,1 мл, 1 М в ТГФ, 0,1 ммоль) добавляли к раствору 3-{4-[2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этокси)-5-хлорпиридин-3-ил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (рацемический, 20 мг, 0,027 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в CH2Cl2/IPA (4:1, 15 мл) и промывали два раза с использованием воды (10 мл). Слои разделяли и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка на колонке с силикагелем с использованием смеси 0 до 10% МеОН/CH2Cl2 давала 3-{4-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (рацемический). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (шир. с, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 4,70 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 3,90 (т, J=12,2 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 3Н), 3,45-3,74 (м, 2Н), 3,17-3,32 (м, 2Н), 3,10 (т, J=12,4 Гц, 2Н), 2,39 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,66-1,76 (м, 2Н), 1,45-1,62 (м, 6Н), 1,02-1,32 (м, 2Н), 0,88 (м, 1Н), 0,77 (д, J=7,4 Гц, 3Н), 0,42-0,60 (м, 2Н), MS ES рассчитано для C30H36ClN7O5 [М-1]- 608, найдено 608.
Пример 18.9 5-хлор-3-{2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил}пиридин-2(1Н)-он
Стадия 1: 4,6-дихлор-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (рацемический, 460 мг, 1,08 ммоль), (2-(бензилокси)-5-хлорпиридин-3-ил)бороновую кислоту (коммерчески доступная от Combi-Blocks Inc.; 372 мг, 1,41 ммоль) и 2М водный раствор Na2CO3 (5 мл, 10 ммоль) добавляли к дегазированному 1,2-диметоксиэтану (15 мл), с последующим добавлением [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (159 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 6 часов. Добавляли воду и EtOAc. Водный слой экстрагировали несколько раз при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0 до 30% EtOAc/гексан) с получением 4-[2-(бензилокси)-5-хлорпиридин-3-ил]-6-хлор-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (рацемический). MS ES рассчитано для C33H37Cl2N5O2 [М+Н]+ 606, найдено 606.
Стадия 2: 4-[2-(бензилокси)-5-хлорпиридин-3-ил]-6-хлор-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (рацемический, 450 мг, 0,74 ммоль), цианид цинка (43 мг, 0,37 ммоль) и Pd(PPh3)4 (128 мг, 0,11 ммоль) загружали в высушенный сосуд. К реакционной смеси добавляли дегазированный DMA (4 мл) и реакционную смесь помещали в атмосферу Ar, герметично закрывали и нагревали при 90°C в течение 12 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли холодную воду. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 50% EtOAc/гексан) давала 4-[2-(бензилокси)-5-хлорпиридин-3-ил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли на хиральной OD колонке с использованием смеси 2% IPA/98% гептана. MS ES рассчитано для C34H37ClN6O2 [М+Н]+ 597, найдено 597.
Стадии 3 и 4: Исходя из более быстро проявляющегося в результате элюирования энантиомера 4-[2-(бензилокси)-5-хлорпиридин-3-ил]-2-[(транс)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила, получали 3-{4-[2-(бензилокси)-5-хлорпиридин-3-ил]-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в Примере 18.1 (Стадии 4 и 5).
Стадия 5: К раствору 3-{4-[2-(бензилокси)-5-хлорпиридин-3-ил]-2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (23 мг, 0,03 ммоль) в безводном CH2Cl2 при 0°C добавляли Et3SiH (0,029 мл, 0,18 ммоль) и PdCl2 (2 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа и затем концентрировали. Остаток очищали на С-18 колонке, элюируя смесью 40% воды/60% ацетонитрила, с получением 5-хлор-3-{2-[(4aR,7aR)-гексагидроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4аН)-ил]-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил}пиридин-2(1Н)-она. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (с, 1Н), 8,04 (шир. с, 1Н), 7,76 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,83-3,93 (м, 3Н), 3,62 (м, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 1,49-1,82 (м, 6H), 1,19-1,25 (м, 2Н), 0,91-1,00 (м, 2Н), 0,78 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,57-0,74 (м, 3Н), MS ES рассчитано для C28H32ClN7O4 [М+Н]+ 566, найдено 566.
Пример 18.15 3-{3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-ил]-4-(пиразин-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: В герметично закрываемую пробирку загружали 4,6-дихлор-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (Пример 2.1, Стадия 2; 700 мг, 1,52 ммоль), 4-(трибутилстаннил)пиридазин (619 мг, 1,67 ммоль) и комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (68 мг, 0,084 ммоль). Добавляли диоксан (8 мл), который предварительно продували азотом. Пробирку герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси 25-40% этилацетата/петролейный эфир в качестве элюента, с получением 6-хлор-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-4-(пиразин-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина. MS ES/APCI рассчитано для C28H31ClN6O [M+H]+ 503, найдено 503.
Стадия 2: В герметично закрываемую пробирку добавляли 6-хлор-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-4-(пиразин-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (250 мг, 0,497 ммоль) и Zn(CN)2 (46 мг, 0,397 ммоль). Добавляли DMF (4 мл) и смесь продували азотом в течение 5 минут. Добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2⋅дихлорметан (20,2 мг, 0,024 ммоль) и смесь снова дегазировали азотом в течение 5 минут. Пробирку герметично закрывали и нагревали до 140°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси 30-45% этилацетата/петролейный эфир в качестве элюента, с получением 3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-4-(пиразин-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ES/APCI рассчитано для C29H31N7O [М+Н]+ 494, найдено 494.
Стадии 3 и 4: С использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в Примере 2.1 (Стадии 5 и 6), 3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-4-(пиразин-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил преобразовывали в 3-{3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-4-(пиразин-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он. MS ES/APCI рассчитано для C30H32N8O3 [M+H]+ 553, найдено 553. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,91 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 9,46 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,10 (дд, J=2,0, 5,4 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,48 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,31-7,21 (м, 3Н), 4,95-4,90 (м, 1Н), 4,07-3,82 (м, 5Н), 3,67-3,56 (м, 2Н), 3,40-3,30 (м, 1Н), 1,40-1,30 (м, 2Н), 1,10-1,00 (м, 1Н), 0,77-0,42 (м, 8Н), 0,37-0,34 (м, 2Н).
Примеры в Таблице 18 (помимо Примеров 18.1, 18.4, 18.9 и 18.15) были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше. В некоторых случаях, энантиомеры разделяли с использованием хиральных колонок и стандартных методов разделения.
Схема 23
Пример 9.1 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[1-метил-2-(метилсульфанил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (рацемат)
3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-(1-метилэтенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (синтезировали способом, аналогичным способу Примера 9.1; 100 мг, 0,22 ммоль) поглощали в МеОН (1,5 мл) при комнатной температуре и добавляли тиометоксид натрия (376 мг, 5,4 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при 65°C в течение 2 часов. Реакцию затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0 до 100% EtOAc/гексан) с получением 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[1-метил-2-(метилсульфанил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (рацемат). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,69-8,74 (м, 1Н), 8,57-8,62 (м, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,89-7,94 (м, 1Н), 3,71-3,93 (м, 2Н), 3,22-3,38 (м, 1Н), 3,06-3,19 (м, 1Н), 2,88-2,99 (м, 1Н), 2,07 (с, 3Н), 1,48-1,59 (м, 1Н), 1,53 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 1,22-1,38 (м, 2Н), 1,08-1,21 (м, 1Н), 0,85-1,07 (м, 3Н), 0,78 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,66-0,75 (м, 1Н), 0,47-0,66 (м, 2Н); MS ES рассчитано для C25H29ClN6O2S [M+H]+ 513, найдено 513.
Пример 19.2 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[1-метил-2-(метилсульфонил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (рацемат)
К 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[1-метил-2-(метилсульфанил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-ону (Пример 19.1, 10 мг, 0,02 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли m-СРВА (10 мг, 0,06 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и затем в течение 14 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка при помощи С-18 обращенно-фазовой хроматографии (0 до 100% CH3CN/Н2О) давала 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[1-метил-2-(метилсульфонил)этил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (рацемат). 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,72-8,85 (м, 2Н), 8,24-8,35 (м, 2Н), 3,81-4,17 (м, 4Н), 3,48-3,79 (м, 1Н), 2,98 (с, 3Н), 1,99-2,14 (м, 1Н), 1,46-1,65 (м, 1Н), 1,59 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 1,02-1,37 (м, 3Н), 0,82-1,02 (м, 3Н), 0,78 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 0,44-0,68 (м, 2Н); MS ES рассчитано для C25H29ClN6O4S [М+Н]+ 545, найдено 545.
Пример 19.5 3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-{2-метил-1-[(метилсульфонил)метил]пропил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (рацемический)
К перемешиваемому раствору 3-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-(3-метилбут-1-ен-2-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (синтезировали способом, аналогичным способу Примера 9.1; 20 мг, 0,046 ммоль) в безводном этаноле (0,7 мл) добавляли метансульфинат натрия (47 мг, 0,46 ммоль) с последующим добавлением уксусной кислоты (27 мкл, 0,046 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 12 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Kromasil C18, вода/МеОН + 0,1% TFA) с получением 3-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-{2-метил-1-[(метилсульфонил)метил]пропил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (TFA соль, рацемат). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,90 (шир. с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 5 8,43 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 4,07-3,96 (м, 2Н), 3,84-3,79 (м, 1Н), 3,67-3,64 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,21-2,16 (м, 1Н), 1,39 (д, J=11,6 Гц, 2Н), 1,22-1,15 (м, 2Н), 1,04 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 0,83 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 0,70 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 0,78-0,41 (м, 6Н), MS ES/APCI рассчитано для C27H33ClN6O4S [М+Н]+ 573, найдено 573.
Примеры в Таблице 19 (помимо Примеров 19.1, 19.2 и 19.5) были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны выше.
Схема 24
Пример 20.1 6-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}пиридин-2(1Н)-он
Стадия 1: Смесь 6-хлор-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (Пример 2.1, Стадия 3; 130 мг, 0,242 ммоль), 2-метокси-6-(три-н-бутилстаннил)пиридина (122 мг, 0,308 ммоль) и Pd(PPh3) (28,0 мг, 0,0242 ммоль) в DMF (2,9 мл) дегазировали и нагревали при 100°C в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором KF (10 мл), водой (2×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 50% EtOAc/гексан) давала 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-(6-метоксипиридин-2-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин. MS ES рассчитано для C35H37ClN6O2 [М+Н]+ 609, найдено 609.
Стадия 2: Смесь 4-(5-хлорпиридин-3-ил)-6-(6-метоксипиридин-2-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (63,0 мг, 0,104 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (198 мг, 1,04 ммоль) и хлорида лития (44,1 мг, 1,04 ммоль) в DMA (1,0 мл) нагревали при 100°C в течение 24 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на колонке с силикагелем (0 до 10% CH2Cl2/МеОН) давала 6-{4-(5-хлорпиридин-3-ил)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}пиридин-2(1Н)-он. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,69 (шир. с, 1Н), 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,50 (дд, J=9,0, 6,8 Гц, 1Н), 7,32-7,41 (м, 2Н), 7,23-7,31 (м, 3Н), 6,79-6,86 (м, 1Н), 6,58 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 4,08-4,14 (м, 2Н), 3,92-4,07 (м, 2Н), 3,62-3,74 (м, 1Н), 3,36-3,54 (м, 3Н), 1,39-1,51 (м, 2Н), 1,02-1,18 (м, 1Н), 0,80-0,94 (м, 1Н), 0,75 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,55-0,71 (м, 4Н), 0,36-0,52 (м, 2Н), MS ES рассчитано для C34H35ClN6O2 [М+Н]+ 595, найдено 595.
Пример 20.1 получали, как описано выше.
Схема 25
Схема 26
Пример 21.1 3-{4-(циклобутилметокси)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Стадия 1: К раствору 4,6-дихлор-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (Пример 2.1, Стадия 2; 400 мг, 0,87 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли циклобутилметанол (337 мг, 3,92 ммоль), Cs2CO3 (848 мг, 2,61 ммоль) и BINAP (108 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь деоксигенировали, продувая азотом в течение 10 минут, и затем добавляли Pd2dba3 (159 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь снова деоксигенировали в течение 5 минут, продувая азотом. Реакционную колбу герметично закрывали и смесь нагревали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали, разбавляли водой (30 мл) и EtOAc (60 мл) и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой (2×10 мл), затем насыщенным солевым раствором (2×30 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (30% EtOAc/петролейный эфир) с получением 6-хлор-4-(циклобутилметокси)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина. MS ES/APCI рассчитано для C29H37ClN4O2 [М+Н]+ 509, найдено 509.
Стадия 2: К раствору 6-хлор-4-(циклобутилметокси)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (120 мг, 0,23 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли Zn(CN)2 (83 мг, 0,70 ммоль) и смесь деоксигенировали, продувая азотом в течение 10 минут. Добавляли продукт присоединения Pd(dppf)Cl2 и дихлорметана (57,7 мг, 0,07 ммоль) и реакционную смесь снова деоксигенировали в течение 5 минут. Реакционную колбу герметично закрывали и смесь нагревали при 140°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc (50 мл) и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой (2×50 мл), затем насыщенным солевым раствором (2×30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (40% EtOAc/петролейный эфир) с получением 4-(циклобутилметокси)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрила. MS ES/APCI рассчитано для C30H37N5O2 [M+H]+ 500, найдено 500.
Стадии 3 & 4: С использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны для Примера 2.1 (Стадии 5 и 6), 4-(циклобутилметокси)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонитрил преобразовывали в 3-{4-(циклобутилметокси)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он. MS ES/APCI рассчитано для C31H38N6O4 [M+H]+ 559, найдено 559. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,66 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,39-7,37 (м, 2Н), 7,24-7,15 (м, 3Н), 4,60-4,54 (м, 2Н), 4,43 (дд, J=6,7, 11,0 Гц, 1Н), 4,25-4,15 (м, 1Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 3,92-3,82 (м, 4Н), 3,45-3,35 (м, 1Н), 3,12-3,05 (м, 1Н), 2,80-2,73 (м, 1Н), 2,12-2,09 (м, 2Н), 1,96-1,85 (м, 4Н), 1,68-1,60 (м, 2Н), 1,32-1,29 (м, 3Н), 1,20-1,16 (м, 1Н), 1,01-0,99 (м, 2Н), 0,84 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 0,80-0,77 (м, 2Н).
Пример 21.2 3-{4-(1-циклобутилэтокси)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (смесь диастереомеров)
Стадия 1: К перемешиваемому раствору 1-циклобутилэтан-1-ола (1,76 г, 17,60 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 60% NaH (1,4 г, 35,19 ммоль) несколькими порциями при 0°C. После перемешивания в течение 20 минут медленно добавляли 4,6-дихлор-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (Препаративный Пример 2.3, 3,5 г, 11,73 ммоль) в DMF (30 мл) в течение 10 минут. Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. По прошествии этого времени реакцию гасили льдом, разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью (12-15% EtOAc/петролейный эфир) с получением 6-хлор-4-(1-циклобутилэтокси)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина. MS ES/APCI рассчитано для C20H28ClN3O [М+Н]+ 362, найдено 362.
Стадия 2: К перемешиваемому раствору 6-хлор-4-(1-циклобутилэтокси)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (3,5 г, 11,73 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли комплекс 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагний хлорид хлорид лития (1,0 М в ТГФ/толуол, 29,8 мл, 29,84 ммоль) при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2,5 часов и затем добавляли по каплям 1,3 дибром-5,5 диметилгидантоин (8,5 г, 29,84 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем медленно нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl (50 мл) при 0°C и экстрагировали при помощи EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью 8-10% EtOAc/петролейный эфир) с получением 2-бром-6-хлор-4-(1-циклобутилэтокси)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина. MS ES/APCI рассчитано для C20H27BrClN3O [М+Н]+ 440, найдено 440.
Стадия 3: К раствору 2-бром-6-хлор-4-(1-циклобутилэтокси)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (1,5 г, 3,40 ммоль) в DMSO (15 мл), в микроволновой пробирке, добавляли (R)-3-фенилморфолин (797 мг, 4,77 ммоль) и фторид цезия (3,6 г, 23,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 125°C в микроволновой печи в течение 45 минут. Реакционную смесь затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью 8-10% EtOAc/петролейный эфир) с получением (3R)-4-(6-хлор-4-(1-циклобутилэтокси)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-фенилморфолина. MS ES/APCI рассчитано для C30H39ClN4O2 [М+Н]+ 523, найдено 523.
Стадии 4-6: С использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны для Примера 21.1 (Стадия 2) и Примера 2.1 (Стадии 5 и 6), (3R)-4-(6-хлор-4-(1-циклобутилэтокси)-3-((транс-4-метилциклогексил)метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)-3-фенилморфолин преобразовывали в 3-{4-(1-циклобутилэтокси)-3-[(транс-4-метилциклогексил)метил]-2-[(3R)-3-фенилморфолин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (смесь диастереомеров). 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,70 (с, 1Н), 7,56-7,55 (м, 1Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,24-7,15 (м, 3Н), 5,72-5,65 (м, 1Н), 4,59 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 4,00-3,95 (м, 1Н), 3,91-3,79 (м, 5Н), 3,12-3,10 (м, 1Н), 2,60-2,55 (м, 1Н), 2,01-1,94 (м, 7Н), 1,83-1,80 (м, 2Н), 1,28-1,24 (м, 4Н), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,04-1,01 (м, 2Н), 0,84 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,81-0,75 (м, 2Н).
Примеры 21.1 и 21.2 были получены, как описано выше.
Пример 2: FRET Анализ
Методы: HDM2 FRET анализ был разработан для оценки ингибиторной активности соединений в отношении связывания р53 белка. Усеченный вариант HDM2 с остатками 17-125 (содержащий р53 связывающую поверхность. Science (1994) 265, 346-355), с N-концевой His и Тиоредоксиновой меткой генерировали в рЕТ32а векторе экспрессии и экспрессировали в Е. coli штамме BL21 (DE3)Rosetta. Белок очищали с использованием Ni-аффинной хроматографии, затем вытеснительной по размеру хроматографии с использованием Superdex 75 26/60 колонки. Для оценки ингибирования р53 связывания с HDM2, использовали FITC меченный 8-мер пептид (SEQ ID NO: 1: Ac-Phe-Arg-Dpr-Ас6с-(6-Br)Trp-Glu-Glu-Leu-NH2; Anal Biochem. 2004 Aug 1;331 (1):138-46) с сильным сродством в отношении р53 кармана связывания HDM2. Буфер для анализа HDM2 содержал 1× Фосфатно-Буферный Солевой Раствор (Invitrogen, Cat#14190), 0,01% BSA (Jackson ImmunoResearch, Cat# 001-000-162), 0,01% Tween-20. В 1× буфер для анализа добавляли рекомбинантный HDM2 белок, пептид и Lumi4-Tb Криптат-конъюгированное мышиное анти-6xHis антитело (cisbio, Cat#Tb61 HISTLB) и переносили в планшет ProxiPlate PLUS (PerkinElmer, Cat#6008269), содержащий соединения, так, чтобы конечная концентрация DMSO составляла 0,1%. Конечные концентрации реагентов в лунках аналитического планшета были следующими: 0,5 нМ HDM2, 0,25 нМ анти HIS (Tb метка) антитела и 3 нМ пептида. После двух часов инкубации при комнатной температуре во влажной камере планшеты считывали на EnVision планшет-ридере со следующими установками: возбуждение: УФ, 340 нм, два эмиссионных фильтра: 520 нм и 495 нм, соответственно. Отношение em520/em495 использовали для расчета % ингибирования и для получения значения ИК50 с использованием 4-параметрового логистического уравнения.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИК50: Кривые доза-ответ строили на основании данных ингибирования, из 10-точечных серийных разведении ингибиторных соединений. Концентрацию соединения наносили на график против сигнала em520/Cem495 отношения. Для получения значений ИК50 кривые доза-ответ подгоняли к стандартной сигмоидальной кривой, и значения ИК50 получали при помощи анализа нелинейной регрессии. Значения ИК50 в приведенной выше таблице округлены до ближайшего целого числа.
Пример 3: Анализ клеточной жизнеспособности
Кроме того, соединения могут быть испытаны на активность в отношении HDM2 белка с использованием анализа клеточной жизнеспособности (SJSA-1 или НСТ-116 клеточная линия), который определяет количество жизнеспособных клеток в культуре после обработки соединением по настоящему изобретению в течение некоторого периода времени, например, 72 часа, на основании количественного определения присутствующего АТР (Cell Viability. IC50). [CellTiter-Glo® люминесцентный анализ клеточной жизнеспособности от Promega]. Значения ИК50 для соединений примеров, для которых значения были определены в SJSA-1 клеточной линии, находились в пределах от 32 до 7963 нМ. Значения ИК50 для соединений примеров, для которых значения были определены в НСТ-116 клеточной линии, находились в пределах от 31 до 9866 нМ.
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
или стереоизомер такого соединения;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения;
или фармацевтически приемлемая соль стереоизомера такого соединения.
2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
или стереоизомер такого соединения;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения;
или фармацевтически приемлемая соль стереоизомера такого соединения.
3.Соединение по п. 1, представляющее собой:
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
4. Соединение по п. 1, представляющее собой:
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
5. Соединение, представляющее собой:
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
6. Соединение по п. 1, представляющее собой:
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
7. Соединение по п. 1, представляющее собой:
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
8. Соединение, представляющее собой:
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
9. Соединение по п. 1, представляющее собой:
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
10. Соединение по п. 1, представляющее собой:
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
11. Соединение, представляющее собой:
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
12. Соединение по п. 1, представляющее собой:
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
13. Соединение по п. 2, представляющее собой:
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
14. Соединение по п. 2, представляющее собой:
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
15. Соединение по п. 2, представляющее собой:
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
16. Фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-15, в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.
17. Соединение по любому из пп. 1-15 для применения в лечении рака.
