Способ повышения эффективности противохолерной вакцинации для профилактики на экспериментальных животных



Владельцы патента RU 2691411:

Федеральное казенное учреждение здравоохранения "Ростовский-на-Дону ордена трудового Красного Знамени научно-исследовательский противочумный институт" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (RU)

Изобретение относится к области экспериментальной медицины, а именно к способу повышения эффективности противохолерной вакцинации на модели экспериментальных животных. Для этого первоначально иммунизируют животных по следующей схеме: однократно таблетированную дозу вакцины, а именно 1/3 человекодозы, растирают в ступке и суспендируют в 6,5 мл дистиллированной воды, получая суспензию, которую вводят перорально кроликам по 0,5 мл. Далее одновременно с вакцинацией также перорально дают иммуномодулятор ликопид в следующей дозе: таблетку весом 10 мг растворяют в 1 мл дистиллированной воды, отбирают 0,27 мл и добавляют к ним еще 4,73 мл дистиллированной воды, затем однократно вводят кролику 0,5 мл полученного раствора, включающего 285 мкг ликопида. После этого через месяц иммунизированных и контрольных животных заражают холерой, оценку повышения эффективности противохолерной вакцины определяют по наличию выраженности холерогенного и энтеропатогенного эффектов в тонком кишечнике кроликов. Изобретение позволяет усилить противохолерный иммунитет у экспериментальных животных за счет сочетанного применения химической таблетированной холерной бивалентной вакцины и иммуномодулятора ликопида. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

 

Предполагаемое изобретение относится к области экспериментальной медицины, а именно к специфической профилактике инфекционных болезней, касающейся повышения эффективности противохолерной вакцинации на модели экспериментальных животных.

Вакцинация является самым эффективным средством, обеспечивающим профилактику социально-значимых инфекций и установление контроля за ними. Однако в настоящее время фиксируется увеличение числа населения со сниженной иммунологической реактивностью. Да и сами вакцины способны вызывать как активацию, так и супрессию отдельных иммунных функций, а вакцинация лиц с нарушениями иммунного статуса может усугубить эти нарушения и быть неэффективной (1), вследствие чего могут происходить обострения латентно протекающих процессов (2). Поэтому ведется активный поиск препаратов (адьювантов, иммуномодуляторов) способных, во-первых, усилить иммунизирующее действие современных вакцин, особенно у лиц с вторичными иммунодефицитами, а во-вторых, направить развитие иммунного ответа по гуморальному или клеточному типу в зависимости от свойств патогена (1; 3). Изучение возможности использования препаратов с иммуномодулирующей активностью на фоне вакцинации является одним из перспективных направлений современной вакцинологии, так как они могут оказывать положительное влияние на развитие антиген-специфического иммунитета, обеспечивая адекватный иммунный ответ на вакцины.

Известен способ увеличения иммунологической эффективности препаратов деацилированных липополисахаридов (ЛПС) сероваров Инаба или Огава возбудителя холеры, а также В-субъединицы холерного токсина посредством их конъюгации с полимерным иммуноадъювантным носителем - полиоксидонием. Полученные конъюгаты на основе деацилированных ЛПС стимулировали формирование антибактериального гуморального противохолерного иммунитета, а на основе В-субъединицы холерного токсина - антитоксический гуморальный иммунный ответ. Все конъюгаты снижали аллергические и другие побочные реакции на вакцинацию (4, 5).

Однако, для обеспечения формирования антибактериального и антитоксического противохолерного иммунитета предложенными способами необходимо получать несколько профилактических препаратов на основе конъюгации антигенов с полиоксидонием. Кроме этого технология их получения достаточно трудоемкая.

Известен способ повышения иммуногенности живых вакцин из rs (sr) штаммов бруцелл (6), заключающийся в том, что используют вакцины из штаммов 82 Brucella abortus и 75/79-АВ Brucella abortus, находящихся в RS-(SR) форме, в сочетании с иммуномодулятором имунофаном, при этом имунофан вводят одновременно с вакциной по 0,3-0,4 мл на морскую свинку. Способ повышает специфический бруцеллезный иммунитет у животных в 2 раза и через 6 месяцев сохраняет иммуногенность вакцинного препарата;

Также известно, что сочетанное применение живой чумной вакцины EV с иммуномодуляторами полиоксидонием и беталейкином существенно повышает ее защитные свойства в модельных опытах по заражению морских свинок, увеличивая как иммуногенную, так и протективную активность живой чумной вакцины (7).

За прототипы выбран способ комплексной профилактики сибирской язвы (8), при котором в серии экспериментов в одном шприце вводили сибиреязвенную вакцину СТИ-ПР с ликопидом В данном эксперименте иммунологическая эффективность вакцины СТИ-ПР под действием ликопида возросла в 1,8 раза по сравнению с одной вакциной, а при его сочетанном использовании с вакциной и с рифампицином - в 3,7 раз. (p<0,05).

Однако для вакцинации против холеры в России используют химическую таблетированную холерную бивалентную вакцину (Регистрационное удостоверение PN 0014665/01, производитель ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» Роспотребнадзора), которая представляет собой смесь холерогена-анатоксина и О-антигенов, полученных из инактивированных бульонных культур Vibrio cholerae O1 классического биовара штаммов 569В или КМ-76 серовара Инаба и М-41 серовара Огава. Вакцина обеспечивает у привитых выработку противохолерного антибактериального и антитоксического иммунитета примерно до шести месяцев.

В отечественной и зарубежной литературе нет каких-либо данных о способах усиления эффективности противохолерной вакцинации.

Техническая задача предполагаемого изобретения состояла в разработке нового способа, позволяющего усилить противохолерный иммунитет у экспериментальных животных за счет сочетанного применения химической таблетированной холерной бивалентной вакцины и иммуномодулятора ликопида.

Поставленная цель достигалась тем, что в способе повышения эффективности противохолерной вакцинации для профилактики на экспериментальных животных, включающием введение вакцины и дополнительных иммуномодулитующих средств, профилактику осуществляют по следующей технологии: первоначально иммунизируют животных для этого однократно таблетированную дозу вакцины, а именно 1/3 человекодозы растирают в ступке и суспендируют в 6,5 мл дистиллированной воды получая суспензию, которую вводят перорально животным (кроликам) по 0,5 мл, причем одновременно с вакцинацией также перорально дают иммуномодулятор ликопид для этого таблетку весом 10 мг растворяют в 1 мл дистиллированной, отбирают 0,27 мл и добавляют к ним еще 4,73 мл дистиллированной воды, затем однократно вводят кролику 0,5 мл полученного раствора включающего 285 мкг ликопида, после этого через месяц иммунизированных и контрольных животных заражают холерой, оценку повышения эффективности противохолерной вакцины определяют по наличию выраженности холерогенного и энтеропатогенного эффектов в тонком кишечнике кроликов, в результате кролики получающие иммуномодулятор при вакцинации не имеют признаков развития заболевания.

Кроме того перед вакцинацией экспериментальных животных поят 5% раствором пищевой соды для снижения повреждающего действия желудочного сока на противохолерную вакцину.

При этом заражают вакцинированных опытных и контрольных животных в перевязанные петли тонкого кишечника, причем в одну лигированную петлю вводят 1 мл 0,9% раствора хлорида натрия (контрольная петля), в другую (опытную) 109 клеток 24-часовой культуры V. cholerae 569В, выращенной в пептонной воде и суспендированной в 1 мл пептонного раствора.

Для проведения способа используют следующие препараты:

Химическую таблетированную холерную бивалентную вакцину (Регистрационное удостоверение PN 0014665/01, производитель ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» Роспотребнадзора).

«Ликопид®» (глюкозаминилмурамилдипептид) (Регистрационное удостоверение №ЛС-001438, производитель ЗАО «Пептек», Россия) - синтетический аналог структурного фрагмента оболочки (пептидогликана) бактериальных клеток, является активатором врожденного и приобретенного иммунитета, усиливает защиту организма от вирусных, бактериальных и грибковых инфекций, оказывает адьювантный эффект в развитии иммунологических реакций.

Способ осуществляется следующим образом.

Перед применением химической таблетированной холерной вакцины экспериментальных животных (кроликов) поят 5% раствором пищевой соды по 2 мл для снижения повреждающего действия желудочного сока на вакцину.

Рассчитывают дозу вакцины согласно весу экспериментальных животных, взятых в эксперимент, а именно взрослые кролики - 1800-2000 г, исходя из человекодозы, рекомендованной производителем.

Для вакцинации кроликов одну таблетку вакцины (1/3 человекодозы) растирают в ступке и тщательно суспендируют в 6,5 мл дистиллированной воды. Полученную суспензию однократно вводят взрослым кроликам per os по 0,5 мл.

После этого рассчитывают дозу иммуномодулятора ликопида, исходя также из человекодозы, рекомендованной производителем.

Для кроликов таблетку иммуномодулятора (10 мг) растворяют в 1 мл дистиллированной воды, отбирают 0,27 мл, приливают к ним 4,73 мл дистиллированной воды. Сразу после вакцины однократно вводят кроликам per os по 0,5 мл полученного раствора, содержащего 0,285 мг ликопида.

Влияние иммунокоррекции на протективность химической таблетированной холерной бивалентной вакцины оценивают после заражения животных через месяц и через семь месяцев после вакцинации.

Способность иммуномодулятора ликопида усиливать эффективность противохолерной вакцинации у экспериментальных животных подтверждают следующими примерами:

Пример 1. Оценка влияния иммуномодулятора на протективность химической таблетированной холерной бивалентной вакцины на модели изолированной петли тонкого кишечника взрослых кроликов в первый месяц поствакцинального периода

Перед иммунизацией взрослых кроликов (две группы по 4 кролика) поят 2 мл 5% раствора пищевой соды для снижения повреждающего действия желудочного сока на противохолерную вакцину. Сразу после этого животных этих групп однократно иммунизируют перорально прививочной дозой, которую рассчитывают по весу вакцинируемых животных (1,8-2,0 кг) согласно рекомендуемой производителем человекодозе. Опытной группе кроликов одновременно с вакциной однократно перорально вводят 0,5 мл раствора включающего 285 мкг ликопида. Контрольным кроликам (третья группа) перорально вводят 2,5 мл физиологического раствора.

Через месяц у всех иммунизированных (опытных) и контрольных (интактных) животных, после 24-х часового голодания, перевязывают петли тонкого кишечника. Всем животным в одну лигированную петлю вводят 1 мл 0,9% раствора хлорида натрия (контрольная петля), в другую (опытная петля) - 109 клеток 24-часовой культуры V. cholerae cholerae 569В, выращенной в пептонной воде и суспендированной в 1 мл пептонного раствора. Через 18 часов животных усыпляют и вскрывают. О защитном эффекте вакцины и ликопида судят по наличию выраженности патологоанатомической картины в опытных перевязанных петлях тонкого кишечника животных из опытной и контрольной групп, а именно: наличию жидкости в опытных петлях (холерогенный эффект) и отека слизистой и подслизистой оболочек, кровоизлияний (энтеропатогенный эффект).

При оценке патологоанатомической картины в перевязанных петлях тонкого кишечника у контрольных (интактных) зараженных животных контрольной группы, у всех животных выявлены отек слизистой и подслизистой оболочек, кровоизлияния и некроз покровного эпителия ворсин, что свидетельствовало о наличии ярко выраженного энтеропатогенного эффекта. Опытные перевязанные петли тонкого кишечника всех контрольных животных растянуты и заполнены полупрозрачным содержимым, что свидетельствует о ярко выраженном холерогенном эффекте.

У зараженных вакцинированных животных патоморфологических изменений в опытных петлях тонкого кишечника не выявлено в 75% случаях. У инфициированных вакцинированных животных, получавших иммуномодулятор, энтеропатогенный и холерогенный эффекты отсутствовали у всех взятых в эксперимент животных этой группы, то есть у 100%.

Таким образом приведенные в примере данные свидетельствуют о том, что предложенный способ вызывает у взрослых кроликов формирование более напряженного противохолерного иммунитета.

Пример 2. Оценка влияния ликопида на протективность химической таблетированной холерной бивалентной вакцины на модели изолированной петли тонкого кишечника взрослых кроликов через семь месяцев после вакцинации.

Технологию проведения иммунизации осуществляют также, как в примере 1. Опытной группе кроликов одновременно с вакциной однократно перорально вводят по 0,5 мл раствора включающего 285 мкг ликопида. Контрольным кроликам (третья группа) перорально дают по 2,5 мл физиологического раствора.

При заражении вакцинированных (опытных) и контрольных (интактных) животных, в перевязанные петли тонкого кишечника 109 клеток 24-часовой культуры V. cholerae cholerae 569В, выращенной в пептонной воде и суспендированной в 1 мл пептонного раствора выявлено, что через семь месяцев протективный эффект вакцины регистрировался только у 25% вакцинированных животных. У вакцинированных животных, получавших иммуномодулятор, через семь месяцев поствакцинального периода напряженность противохолерного иммунитета уменьшилась, но была в три раза выше, чем у только вакцинированных животных. Признаков развития заболевания не регистрировалось у 75% животных. У всех зараженных интактных животных (контрольных) присутствовали признаки развития холерогенного и энтерогенного эффектов.

Следовательно приведенные в примере данные свидетельствуют о том, что применение ликопида увеличивает в три раза протективность противохолерной вакцины даже в отдаленные сроки поствакцинального периода.

Пример 3. Оценка действия ликопида на защитные свойства низкой дозы химической таблетированной холерной бивалентной вакцины на модели изолированной петли тонкого кишечника взрослых кроликов.

Последовательность технологических действий такая же, как в примере 1. Две группы животных перорально получают по 2 мл 5% раствора пищевой соды и половинную дозу противохолерной вакцины (для этого рекомендованную производителем человекодозу вакцины разбавляют в два раза). Опытной группе кроликов одновременно с вакциной однократно дают 0,5 мл раствора включающего 285 мкг ликопида. Контрольным кроликам (третья группа) перорально вводят 2,5 мл ЗФР.

При оценке результатов заражения через месяц после вакцинации всех взятых в эксперимент животных в перевязанные петли тонкого кишечника (109 клеток 24-часовой культуры V. cholerae cholerae 569В, выращенной в пептонной воде и суспендированной в 1 мл пептонного раствора) выявлено, что у вакцинированных кроликов, как и у контрольных интактных, наблюдают патогенетическую картину, характерную для холеры: отек слизистой и подслизистой оболочек, кровоизлияния и некроз покровного эпителия ворсин (энтеропатогенный эффект), опытные перевязанные петли тонкого кишечника растянуты и заполнены полупрозрачным содержимым (холерогенный эффект).

У кроликов, получавших иммуномодулятор при вакцинации, признаков развития заболевания не регистрировали.

Пример 4. Оценка влияния ликопида на протективную активность химической таблетированной холерной бивалентной вакцины на модели белых мышей

Перед иммунизацией беспородным белым мышам (две группы по 10 штук) перорально вводят по 0,1 мл 5% раствора пищевой соды для снижения повреждающего действия желудочного сока на противохолерную вакцину, затем однократно дозу вакцины, которую рассчитывают согласно весу вакцинируемых животных (18-20 г), исходя из человекодозы, рекомендованной производителем.

Для этого одну таблетку вакцины (1/3 человекодозы) растирают в ступке и тщательно суспендируют в 6,5 мл дистиллированной воды Для иммунизации белых мышей к 0,1 мл суспензии добавляют 1,9 мл дистиллированной воды, перемешивают и вводят перорально каждому животному по 0,1 мл.

Затем для мышей к 0,1 мл раствора иммуномодулятора добавляли 1,9 мл дистиллированной воды, перемешивают и вводят каждому животному по 0,1 мл раствора, содержащего 2,85 мкг ликопида.

Контрольным животным дают 0,2 мл ЗФР. Через месяц иммунизированных (опытных) животных и контрольных мышей заражают внутрибрюшинно агаризованной культурой Vibrio cholerae cholerae 569В в дозе 10 LD50. О защитном эффекте препаратов судят по количеству выживших на третьи сутки после заражения животных. 100% гибель контрольных (интактных) мышей в течение суток подтверждает наличие холерной инфекции.

Результаты экспериментов по изучению влияния иммуномодулятора ликопида на способность вакцины защищать мышей от генерализованной холеры показывают, что в этой группе выжили 100% вакцинированных животных. Из группы контрольных вакцинированных животных в живых остались около 70%, интактные мыши контрольной группы полностью погибли (см. таблицу).

Приведенные в примере данные свидетельствуют о том, что однократное использование при противохолерной вакцинации иммуномодулятора ликопида предотвращает развитие генерализованной холеры у 100% белых мышей, повышая эффективность специфической профилактики этого заболевания.

Приведенные результаты свидетельствуют о том, что иммуномодулятор повышает иммуногенные и протективные свойства антигенов, входящих в состав химической таблетированной холерной бивалентной вакцины.

Использование предполагаемого изобретения позволит путем сочетанного применения противохолерной вакцины и ликопида повысить эффективность противохолерной вакцинации в эксперименте, что может служить одним из подходов к совершенствованию специфической профилактики холеры.

Источники информации:

1. Симбирцев А.С., Петров А.В., Пигарева Н.В., Николаев А.Т. Новые возможности применения рекомбинантных цитокинов в качестве адъювантов при вакцинации // Биопрепараты. - 2011. - Т. 41, №1. - С. 16-20.

2. Медуницын Н.В. История, принципы конструирования комбинированных вакцин и проблемы вакцинопрофилактики при их применении // Журн. микробиол. - 2001. - №1. - С. 90-91.

3. Медуницын Н.В., Покровский В.И. Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней. Руководство для врачей. Гэотар-Медиа, 2005.

4. Петров Р.В.; Хаитов P.M.; Некрасов А.В.; Берестецкая Т.З.; Голубинский Е.П.; Урбанович Л.Я.; Марков Е.Ю.; Медведев С.А. Способ получения вакцины против холеры. Патент Российской Федерации №2021817. http://ru-patent.info/20/20-24/2021817.html.

5. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов А.В., Берестецкая Т.З., Наумов А.В., Горькова А.В., Джапаридзе М.Н., Щуковская Т.Н. Способ получения вакцины против холеры. Патент Российской Федерации №2021816. http://ru-patent.info/20/20-24/2021816.html.

6. Львова О.В., Ощепков В.Г., Попова Т.Г., Бронников B.C., Гуськова Т.В. Способ повышения иммуногенности живых вакцин из rs (sr)штаммов бруцелл, Патент Российской Федерации №2391999 http://bd.patent.su/2391000-2391999/pat/servl/servletb901.html.

7. Пономарёва Т.С, Дерябин П.Н., Тугамбаев Т.И., Мельникова Н.Н., Адамбеков Д.А. Иммуномодуляция, как способ повышения иммуногенности живой чумной вакцины. Вестник КГМА имени И.К. Ахунбаева, 2015, №3. -С. 95-97.

8. Кожухов В.В., Пименов Е.В., Дармов И.В., Маслов А.В., Сероглазов В.В., Амосов М.Ю., Комоско Г.В. Патент Российской Федерации №2216349. https://findpatent.ru/patent/221/2216349.html.

9. Коготкова О.И., Буравцева НП., Еременко Е.И., Ефременко В.И., Аксенова Л.Ю. Сочетанное применение в эксперименте живой противосибиреязвенной вакцины СТИ с ликопидом // Иммунология. - 2004. - №2. - С. 109-111.

1. Способ повышения эффективности противохолерной вакцинации для профилактики на экспериментальных животных, включающий введение вакцины и дополнительных иммуномодулирующих средств, отличающийся тем, что профилактику осуществляют по следующей технологии: первоначально иммунизируют животных, для этого однократно таблетированную дозу вакцины, а именно 1/3 человекодозы, растирают в ступке и суспендируют в 6,5 мл дистиллированной воды, получая суспензию, которую вводят перорально животным (кроликам) по 0,5 мл, причем одновременно с вакцинацией также перорально дают иммуномодулятор ликопид, для этого таблетку весом 10 мг растворяют в 1 мл дистиллированной воды, отбирают 0,27 мл и добавляют к ним еще 4,73 мл дистиллированной воды, затем однократно вводят кролику 0,5 мл полученного раствора, включающего 285 мкг ликопида, после этого через месяц иммунизированных и контрольных животных заражают холерой, оценку повышения эффективности противохолерной вакцины определяют по наличию выраженности холерогенного и энтеропатогенного эффектов в тонком кишечнике кроликов, в результате кролики, получающие иммуномодулятор при вакцинации, не имеют признаков развития заболевания.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что перед вакцинацией экспериментальных животных поят 5% раствором пищевой соды для снижения повреждающего действия желудочного сока на противохолерную вакцину.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что заражают вакцинированных опытных и контрольных (интактных) животных в перевязанные петли тонкого кишечника, причем в одну дотированную петлю вводят 1 мл 0,9% раствора хлорида натрия (контрольная петля), в другую (опытную) 109 клеток 24-часовой культуры V. cholerae 569В, выращенной в пептонной воде и суспендированной в 1 мл пептонного раствора.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к синтетическим иммуномодуляторам на основе хлорароматического производного мочевины. Применяют соединение мета-хлорбензгидрилмочевины в качестве иммуномодулятора при хроническом алкоголизме.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к иммуномодулирующей композиции для лечения состояния, отличающегося гиперчувствительностью к Ara h 1 и/или Ara h 2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулы (I) или к его энантиомеру, диастереоизомеру, его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, где Het представляет собой 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин, индолизин, 1,2-диметил-1H-пиррол; Т представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или алкил(C1-C4)-NR1R2 группу, R1 и R2 представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или R1 и R2 вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкильную группу, которая представляет собой морфолин или пиперазин, R3 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, которая представляет собой пиррольную группу или пирроло[2,3-b]пиридинильную группу, R4 представляет собой арильную или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, R5 представляет собой атом водорода, R7 представляет собой группу R'7, R'7-CO-, R'7-O-СО-, NR'7R''7-CO-, R'7-SO2-, где R'7 и R''7 представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которая необязательно замещена 1-2 группами, выбранными из: (i) гетероарильной группы, необязательно замещенной пиразин-2-ильной группой, (ii) арильной группы, арилокси группы, ариламино группы или арилтио группы, где арил и арилокси группы, необязательно замещены одним или двумя атомами галогена, или группой, выбранной из: метильной группы, [2-(морфолин-4-ил)этил]амино группы, [2-(диметиламино)этил]амино группы, [2-(диметиламино)этокси] группы, диметиламинометил группы, морфолинил-СН2 группы, (4-метилпиперазин-1-ил)-СН2 группы, трифторметокси группы; метокси группы; циано группы или (4-метилпиперазин-1-ил) группы; (iii) фенилкарбамоильной группы, (iv) циклоалкила, (v) гетероциклоалкила, (vi) бензилокси группы, (vii) -NH2 или гидрокси; линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, которая замещена арильной группой, где арильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена или метокси группой, трифторметильную группу, циклоалкил, гетероциклоалкил; арильную группу; (4-метилпиперазин-1-ил)фенильную группу, или гетероарил, р=р'=0, q=1 или 2 и q'=1, при этом также предполагается, что: "арил" означает фенильную или нафтильную группу, "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент, и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, состоящую из 4-10 кольцевых членов, и содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, SO, SO2 и азота, причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные группы могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из: линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы; линейной или разветвленной (С2-С6)алкинильной группы; линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси; гидроксила; оксо; циано; -COOR'; -NR'R''; R'CONR''-; NR'R''CO-; трифторметила; трифторметокси; галогена; арила; гетероарила; при этом предполагается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.

Изобретение относится к пиразолотиазоловому соединению, представленному формулой [I], где R1 представляет собой водород, С1-6алкил или С1-6алкокси; Z представляет собой -OR3 или -NR4R5; где R3 представляет собой С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный С3-6циклоалкилом, С3-6циклоалкил, фенил или пиридил; R4 представляет собой водород или С1-6алкил; R5 представляет собой С1-6алкил, С3-6циклоалкил или насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из оксана, пиперидина, пирролидина, оксетана, указанный С1-6алкил в R5 необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из следующих (1)-(5): (1) гидрокси,(2) С1-6алкокси и дифторС1-6алкокси, (3) С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил, замещенный (дифторС1-6алкокси)С1-6алкилом, и С3-6циклоалкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкилом, (4) насыщенная гетероциклическая группа, выбранная из тетрагидропирана, необязательно замещенная (дифторС1-6алкокси)С1-6алкилом, и (5) фенил, замещенный фтором, и фенил, замещенный С1-6алкокси, указанный С3-6циклоалкил в R5 необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из следующих (1)-(3): гидрокси, (2) С1-6алкокси и дифторС1-6алкокси, и (3) нитрил, и указанные оксан, пиперидин, пирролидин, оксетан в R5 необязательно замещены одной группой, выбранной из группы, состоящей из следующих (1)-(3): (1) С1-6алкил, (2) С1-6алкилкарбонил, и (3) С1-6алкоксикарбонил; R2 представляет собой гидрокси или -NHR8, где R8 представляет собой гетероарил (пиримидин, тиазол), гетероарил (пиридин), необязательно замещенный фтором или С1-6алкилом, 1,2-оксазол, необязательно замещенный С1-6алкилом, или -COL1, -COOL2 или -SO2L3, указанный L1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из следующих (1)-(5): (1) С1-6алкил, дифторС1-6алкил и С1-6алкил, замещенный С1-6алкокси, (2) С3-6циклоалкил, (3) фенил, (4) пиридин и тиенил, и (5) С1-6диалкиламино и С3-6циклоалкиламино, указанный L2 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из следующих (1)-(3): (1) С1-6алкил, моногалогенС1-6алкил, дигалогенС1-6алкил, тригалогенС1-6алкил, и С1-6алкил, замещенный С1-6алкокси, (2) С3-6циклоалкил, и (3) С1-6диалкиламиноС1-6алкил, и указанный L3 представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил, или его фармацевтически приемлемой соли или его гидрату.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIB-А) и его фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть применены в медицине: ,где А обозначает C-R2 или N; D обозначает C-R4 или N; Е обозначает -СН2- или -СН(СН3)-; Y обозначает группу формулы: где знак (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы; R1g обозначает водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, трифторметил, гидроксиизопропил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, гидроксиизопропиламинокарбонил, 1-гидрокси-2-метилпроп-2-иламинокарбонил, метоксиэтиламинокарбонил, циклопропиламинокарбонил, оксазолилметиламинокарбонил, гидроксиоксетанил, метоксиоксетанил, пиперазинилкарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, оксопиперазинилкарбонил, метилсульфонилазетидинилкарбонил или трет-бутоксикарбонилпиперазинилкарбонил; R2g и R3g обозначают водород или галоген; R7a и R7b обозначают водород или C1-С6-алкил; R8a и R8b обозначают водород, галоген или C1-С6-алкил; или R8a и R8b вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, обозначают циклопропил; R9a и R9b независимо обозначают водород или C1-С6-алкил; R2 обозначает водород или галоген; R4 обозначает водород; R5 обозначает C1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном, гидроксигруппой или C1-С6-алкоксигруппой; V обозначает C-R22 или N; R21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил, метилсульфонил, метилсульфоксиминил, этилсульфоксиминил или (метил)(N-метил)сульфоксиминил; или R21 обозначает циклопропил, циклобутил, циклогексил, оксетанил, азетидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, диазепанил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил, 3-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил или 6-тиа-2-азаспиро[3.3]гептанил, любая из этих групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, C1-С6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, оксогруппу, аминогруппу, карбоксигруппу и С2-С6-алкоксикарбонил; R22 обозначает водород, галоген или C1-С6-алкил; и R23 обозначает водород, C1-С6-алкил, трифторметил или C1-С6-алкоксигруппу.

Настоящее изобретение относится к замещенным производным бензимидазола, имидазо[1,2-а]пиридина и пиразоло[1,5-а]пиридина и их аналогам, которые являются активными модуляторами активности TNFα человека, и поэтому полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения и онкологические нарушения.

Изобретение описывает применение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата в качестве антагониста гистаминовых рецепторов третьего типа.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (IIB) или его фармацевтически приемлемой соли, где q равно 1; А обозначает C-R2; G обозначает остаток пиридазинильного кольца; Е обозначает -О-, -СН2- или -СН(СН3)-; Q обозначает -СН2-; Z обозначает водород; V обозначает N; R2 обозначает водород; R15 обозначает водород, метил или дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород; R21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил; и R23 обозначает водород.

Данное изобретение относится к иммунологии. Предложено моноклональное антитело, связывающее полипептид KIR3DL2, а также содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики заболеваний, сопровождающихся экспрессией KIR3DL2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к {1-[(2,5-диметилфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-2-ил}(пиридин-4-ил)метанолу. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на его основе, его применению и способу лечения ревматоидного артрита и/или болезни Крона.

Изобретения касаются вакцинных композиций, содержащих вакцину против PRRSV (вирус репродуктивного и респираторного синдрома свиней) и вторую вакцину против вируса свиней, которые, по существу, не оказывают иммуноингибирования в отношении друг друга.

Изобретение относится к способу получения нанокапсул вакцины «КС» от чумы свиней в альгинате натрия. Указанный способ характеризуется тем, что 55 мг вакцины «КС» растворяют в 3 мл петролейного эфира и диспергируют в суспензию альгината натрия в петролейном эфире, содержащую 550 мг указанного полимера, в присутствии 60 мг препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества при перемешивании 1000 об/мин, далее приливают 5 мл этилацетата, выпавший осадок отфильтровывают и сушат при комнатной температуре.

Изобретение относится к способу получения нанокапсул вакцины «КС» от чумы свиней. Указанный способ характеризуется тем, что вакцину «КС» растворяют в петролейном эфире, затем диспергируют в суспензию натрий карбоксиметилцеллюлозы в петролейном эфире в присутствии препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества при перемешивании 1000 об/мин, далее приливают бутилхлорид, выпавший осадок нанокапсул отфильтровывают и сушат при комнатной температуре.

Изобретение относится к вирусологии. Предложен аттенуированный штамм «СКА-2015 ВНИИВВиМ» вируса африканской чумы свиней VIII-го серотипа.

Изобретение относится к области вирусологии и касается аттенуированного штамма вируса африканской чумы свиней (АЧС) 2-го серотипа. .

Изобретение относится к области биотехнологии. .
Изобретение относится к области ветеринарной биотехнологии, вирусологии и микробиологии. .

Изобретение относится к области иммунологии. .

Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложены композиция вакцины и способ вакцинации домашней птицы.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2018-09-25 2019-06-13T09:00:03
Наверх