Способы и композиции для лечения болезни сухого глаза и других глазных заболеваний
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения пациента, страдающего синдромом сухого глаза. Для лечения пациента, страдающего синдромом сухого глаза, а также для лечения дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ) у субъекта применяют на глазу субъекта офтальмологический фармацевтический состав, включающий терапевтически эффективное количество альфа-2 адренергического агониста. Указанный альфа-2 адренергический агонист представляет собой бримонидин или его фармацевтически приемлемую соль. Терапевтически эффективным количеством является количество от 0,15 до 0,07 мас.%. Также обеспечивается офтальмологическая композиция для местного применения, включающая бримонидин или его фармацевтически приемлемую соль и минеральное масло или вазелиновое желе. Группа изобретений обеспечивает эффективное лечение пациента, страдающего синдромом сухого глаза. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 5 пр.
По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной патентной заявке США №62/119,857, поданной 24 февраля 2015 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату для лечения заболеваний глаз, содержащему альфа-2 адренергический агонист, к способу получения фармацевтического препарата и способам лечения различных заболеваний глаз, включая синдром сухого глаза и дисфункцию мейбомиевых желез. Настоящее изобретение также относится к медицинскому аппликатору для местного применения альфа-2 адренергического агониста у субъекта, упаковке для медицинского аппликатора и способам применения медицинского аппликатора для лечения заболеваний глаз, в том числе дисфункции мейбомиевых желез.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Двумя основными классами болезни сухого глаза (синдрома сухого глаза) являются синдром сухого глаза с дефицитом слезной жидкости (ADDE) и синдром сухого глаза с повышенным испарением (EDE). Отмечают также случаи болезни сухого глаза со смешанным механизмом (т.е. и ADDE и EDE). ADDE вызван недостаточной выработкой слезной жидкости, и этот класс подразделяют на синдром сухого глаза, ассоциированный с синдромом Шегрена (при котором слезные и слюнные железы поражены аутоиммунным процессом, например, ревматоидным артритом) и синдром сухого глаза, не ассоциированный с синдромом Шегрена (дисфункция слезной железы при отсутствии системных аутоиммунных особенностей синдрома Шегрена, например, синдром сухого глаза вследствие старения). EDE вызван избыточной потерей жидкости пораженной поверхностью глаза при нормальной функции выработки слезы. Его причины могут быть внешними (например, заболевание глазной поверхности, вызванное внешним воздействием, ношение контактных линз или недостаток витамина А) или внутренними (например, дисфункция мейбомиевых желез и нарушения глазной щели).
Мейбомиевы железы - это сальные железы, расположенные в хряще глазного века, которые состоят из множества ацинусов, впадающих в центральный проток, который открывается на поверхности края века непосредственно перед кожно-слизистой каймой. Большая часть края века покрыта кожей. Ороговевший эпителий кожного типа, расположенный на крае века, резко переходит в неороговевший эпителий с задней стороны от просвета каналов мейбомиевых желез (PMID: 21413985). Кровеносные сосуды и нервные окончания расположены в более глубоких слоях кожи и в собственном веществе глаза.
Мейбомиевы железы вырабатывают смесь липидов и других компонентов, которые формируют внешний слой преокулярной слезной пленки. Функция этого липидного слоя заключается в уменьшении испарения слезной пленки. Дисфункция мейбомиевых желез (ДМЖ) приводит к синдрому сухого глаза с повышенным испарением. При ДМЖ отмечают следующие характерные результаты биомикроскопического исследования глаза при помощи щелевой лампы: телеангиэктазия края века, анастомоз сосудов кожно-слизистой каймы, недостаточное выделение секрета мейбомиевыми железами при нажатии пальцем, непрозрачный секрет мейбомиевых желез с повышенной пастообразной консистенцией, закупорка ацинусов мейбомиевых желез и облитерация отверстий протоков мейбомиевых желез. Одной из наиболее известных клинических особенностей, выявляемых при ДМЖ, является наличие множественных телеангиэктатических кровеносных сосудов, проходящих через край века. ДМЖ также сопровождает синдром сухого глаза с дефицитом слезной жидкости, как, например, болезнь «трансплантат против хозяина» (глазная болезнь ТПХ) и синдром сухого глаза, ассоциированный с синдромом Шегрена. Таким образом, лечение дисфункции мейбомиевых желез местным применением терапевтических агентов представляет собой перспективное лечение синдрома сухого глаза с повышенным испарением, а также синдрома сухого глаза со смешанным механизмом.
Традиционными способами купирования симптомов сухого глаза являются гигиена век, антибиотики для местного применения (мази эритромицина или бацитрацина), пероральные тетрациклины (тетрациклин, доксициклин или миноциклин), противовоспалительные соединения (циклоспорин) и кортикостероиды. Все эти способы обычно связаны с временными затратами, неприятны и часто неэффективны или могут иметь различную эффективность. Кроме того, мази, кремы и т.д. могут не проникать через такие барьеры как слизистые, кожно-слизистые и роговые слои (поверхностные ороговевшие слои кожи) и не достигать кровеносных сосудов и нервных окончаний, расположенных глубже в ткани века. Таким образом, необходимы способы и композиции для увеличения биодоступности лекарственных средств вблизи тканей-мишеней (кровеносных сосудов и нервных окончаний). Более того, единственным разрешенным препаратом для лечения синдрома сухого глаза в США является циклоспорин-А (Рестасис®), однако он показан только некоторым пациентам с болезнью сухого глаза, у которых предполагается подавление выработки слезной жидкости вследствие глазного воспаления, ассоциированного с сухим кератоконъюнктивитом. Несмотря на то, что болезни сухого глаза и другие заболевания глаз встречаются очень часто, на сегодняшний день отсутствует стабильно эффективное лечение этих заболеваний, и это остается актуальной терапевтической проблемой. Это обусловливает необходимость разработки новых способов терапевтического воздействия для лечения заболеваний глаз, в том числе ДМЖ и синдрома сухого глаза.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было установлено, что фармацевтические препараты, содержащие альфа-2-адренергический агонист, обладают превосходной эффективностью и другими преимуществами в лечении заболеваний глаз, в частности болезни сухого глаза. Настоящее изобретение основано на открытии того факта, что патофизиология ДМЖ имеет нервно-сосудистую природу, и лечение ингибиторами нейропептидов обладает терапевтическими преимуществами, а также на том, что местное применение лекарственных средств, содержащих альфа-2-адренергический агонист, таких как бримонидин, на глазу или на краю века в рамках лечения ДМЖ у пациентов с тяжелой формой заболевания сухого глаза смешанного типа (ДМЖ с тяжелой формой дефицита слезной жидкости) уменьшает выработку и синтез нейропептидов (таких как CGRP), уменьшает отек посредством вазоконстрикции и уменьшает количество демодекса в мейбомиевых железах.
Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к офтальмологическим фармацевтическим составам, содержащим альфа-2-адренергический(е) агонист(ы). Такими составами являются, например, офтальмологическая эмульсия типа «масло в воде», глазные капли и глазные гидрогели.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний глаз, включая синдром сухого глаза и ДМЖ у субъекта - пациента, являющегося человеком, страдающего заболеванием глаз. Способ включает этап введения в глаз субъекта офтальмологического лекарственного состава/композиции, содержащей терапевтически эффективное количество альфа-2-адренергического агониста или его фармацевтически приемлемой соли. Введение офтальмологического состава по изобретению в глаз осуществляется посредством применения внутри глаза, на глазу или вблизи глаза. В определенных вариантах осуществления изобретения применение препарата внутри глаза, на глазу или вблизи глаза включает нанесение на ткань глаза, веки, край века, глазную поверхность, мейбомиевы железы и/или слезные железы. В одном из вариантов осуществления изобретения офтальмологический препарат по изобретению применяют местно непосредственно на краю века субъекта. В одном варианте осуществления изобретения заявлен способ лечения пациента, страдающего заболеванием глаз. Способ включает этап введения в глаз пациента офтальмологического лекарственного состава/композиции, содержащей терапевтически эффективное количество бримонидина или его фармацевтически приемлемой соли в количестве около 0,15-0,07% от общей массы (масс. %) состава в каждый глаз пациента. Заболеванием глаза является ДМЖ или синдром сухого глаза, например, глазная болезнь «трансплантат против хозяина» (глазная болезнь ТПХ), синдром сухого глаза, ассоциированный с синдромом Шегрена, или синдром сухого глаза, не ассоциированный с синдромом Шегрена. В одном из вариантов осуществления изобретения синдром сухого глаза является осложнением рефракционной операции по методике LASIK или его следствием.
В другом аспекте настоящего изобретения заявлен медицинский аппликатор, включающий абсорбирующую головную часть аппликатора и удлиненную часть для удерживания, где требуемое количество композиции, содержащей альфа-2-адренергический агонист, впитывается в головную часть или прилипает к ней.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к офтальмологическим составам, содержащим альфа-2-адренергический агонист, для лечения заболеваний глаз, в том числе дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ) и синдрома сухого глаза.
К типичным альфа-2-адренергическим агонистам относятся 4-NEMD, 7-Ме-марсанидин, агматин, апраклонидин, бримонидин, каннрабигерол, клонидин, детомидин, дексмедетомидин, фадолмидин, гуанабенз, гуанфацин, лофексидин, марсанидин, медетомидин, метамфетамин, мивазелор, рилменидин, ромифидин, талипексол, тизадинид, толонидин, ксилазин, ксилометазолин и т.д., в том числе их фармацевтически приемлемые соли. В одном варианте осуществления настоящего изобретения альфа-2-адренергическим агонистом является бримонидин (5-бром-N-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-6-хиноксалинамин) и его соли.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения альфа-2-адренергический агонист может применяться в отдельности или в комбинации с агентами, не содержащими альфа-2-адренергический агонист, такими как кортикостероиды (например, метилпреднизон, гидрокортизон, бетаметазон и дексаметазон), антагонисты рецепторов кальцитонин-ген-связанного пептида или моноклональные антитела против рецепторов кальцитонин-ген-связанного пептида. Другие комбинации могут включать ингибиторы адреномедуллина, серотонина, кателицидина и нейропептидов, такие как нейропептид-тирозин.
В варианте осуществления изобретения композиция включает от около 0,001 до около 5 мг/мл бримонидина в водной среде. В другом варианте осуществления изобретения композиция включает около 0,15 мг/мл бримонидина в водном растворе. Отдельная композиция включает около 0,15 мг/мл бримонидина и около 0,5 мг/мл метилпреднизона в водном растворе.
Дополнительно в любую из композиций изобретения может быть включено определенное количество средства, усиливающего проницаемость, для увеличения проницаемости активного вещества в кожу или кожу века. Такими веществами могут быть алифатический спирт, жирная кислота и ее соль, сложный эфир жирной кислоты, алкиловый эфир полиспирта, алкиловый эфир полиоксиэтилена, глицерид, полиспирт и сложный эфир среднецепочечной жирной кислоты, полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты, алкиловый эфир молочной кислоты, терпенры и органический амин. В частности, средством, усиливающим чрескожную проницаемость, может быть этиловый спирт, глицерол, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и высшие алифатические спирты (насыщенный или ненасыщенный высший алифатический спирт, имеющий от 12 до 22 атомов углерода, как, например, олеиловый спирт, лауриловый спирт и стеариновый спирт), каприновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриловая кислота, стеариновая кислота, изостеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая и линоленовая кислота и их соли (например, натриевая соль, калиевая соль, магниевая соль, кальциевая соль и алюминиевая соль), в том числе сложный эфир жирной кислоты, как, например, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриловая кислота, стеариновая кислота, изостеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, валериановая кислота, пивалевая кислота, капроновая кислота, гептановая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, кротоновая кислота, сорбиновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и себациновая кислота с меньшим количеством алифатического спирта, как, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, пентанол, гексанол, гептанол и октанол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, диизопропиладипат и диэтилсебацинат, эфир полиспирта, как, например, глицерол, этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диглицерин, полиглицерин, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоль, сорбитан, сорбитол, метилглюкозид, олигосахарид и восстановленный олигосахарид с алкиловым спиртом, полиоксиэтиленовый эфир лаурилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир цетилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир стеарилового спирта и полиоксиэтиленовый эфир олеилового спирта, сложный глицериновый эфир жирной кислоты, имеющий от 6 до 16 атомов углерода (например, моноглицерид, диглицерид, триглицерид и их смесь), глицеринмонолаурат, глицеринмономиристат, глицеринмоностеарат, глицеринмоноолеат, глицериндилаурат, глицериндимиристат, глицериндистеарат, глицеринтрилаурат, глицеринтримиристат и глицеринтристеарат, этиленгликоль монокаприлат, пропиленгликоль монокаприлат, глицерин монокаприлат, моно 2-этиленгликоль этилгексаноат, моно 2-пропиленгликоль этилгексаноат, ди(2-пропилен)гликоль этилгексаноат, пропиленгликоль, дикаприлат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, метил лактат, этил лактат, метил 2-метоксипропионат и этил 2-метоксипропионат, моноэтаноламин, триэтаноламин, креатинин и меглумин. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения в состав композиции включают один или более сложный эфир жирной кислоты, полиоксиэтилен, изопропил миристат и полиоксиэтиленовый эфир олеилового спирта. В других вариантах осуществления настоящего изобретения в состав композиции могут быть добавлены средства, усиливающие проницаемость, или комбинация таких средств, среди которых 1-ацил-азациклогептан-2-он(азон), 1-ацил-глюкозид, 1-ацил- поли (оксиэтилен), 1 -ацил-сахарид, 2-(н-ацил)циклогексанон, 1-алканол, 1-алкановая кислота, 2-(н-ацил)-1,3-доксолан (SEP А), 1,2,3-триацилглицерид, 1-алкилацетат, алкил-сульфат, диалкилсульфат и фенил-алкил-амин.
Также дополнительно в любую из композиций изобретения может быть добавлено определенное количество увлажняющих веществ, среди которых гиалуроновая кислота, физиологический раствор и/или поливинилпирролидон. Офтальмологические композиции по настоящему изобретению, предназначенные для проникновения через барьеры, как правило, хоть и необязательно, включают определенное количество увлажняющего средства, которое способствует проникновению действующего вещества через клетки или межклеточные соединения барьеров, среди которых слизистые, кожно-слизистые и роговые слои.
При включении в состав композиций настоящего изобретения количество веществ, усиливающих проницаемость, составляет от 0,01% до 50% массы композиции, а в некоторых вариантах осуществления изобретения - от 0,1% до около 40% массы композиции, от 1% до около 35%, и в других вариантах осуществления изобретения от 5% до около 30% массы композиции; количество увлажняющего вещества составляет от 0,001% до 30% массы композиции, в других вариантах осуществления изобретения - от 0,01% до 25% массы композиции, и в последующих вариантах осуществления изобретения - от 0,1% до 10% массы композиции.
Помимо описанных выше компонентов при необходимости могут добавляться любые компоненты, используемые при производстве лекарственных средств соответствующей формы выпуска. Примерами таких компонентов являются основа матрицы для средств на адгезивной основе, мазевая основа, гелевая основа, растворитель, масло, сшивающий агент, поверхностно-активное вещество, камедь, смола, регулятор рН, стабилизатор, антиоксидант, консервант, абсорбент ультрафиолетовых лучей и смачивающее вещество. При необходимости может быть добавлен усилитель чрескожной абсорбции.
В композицию по изобретению может быть включено поверхностно-активное вещество, которое способствует растворению компонентов состава и/или их абсорбции. К таким веществам относятся анионное поверхностно-активное вещество, катионное поверхностно-активное вещество, неионное поверхностно-активное вещество и амфотерное поверхностно-активное вещество. Среди эффективных поверхностно-активных веществ - соли жирных кислот, алкилсульфат, полиоксиэтилен алкилсульфат, алкил сульфокарбоксилат, алкиловый эфир соли карбоновой кислоты, аминовая соль, четвертичная аммониевая соль, полисорбат 80, полоксамеры, полиоксиэтиленовое гдрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты, полиоксиэтиленовый алкиловый эфир, полиоксиэтиленовый эфир сорбитана и жирной кислоты, алкиловый бетаин, диметилалкилглицин и лецитин.
При необходимости в композиции по изобретению может быть включена камедь и/или смола, в том числе, например, натрия полиакрилат, простой эфир целлюлозы, альгинат кальция, карбоксивиниловый полимер, сополимер этилена и акриловой кислоты, поливинилпирролидоновый полимер, сополимер винилового спирта и винилпирролидона, полиакриламид с замещенным азотом, полиакриламид, катионный полимер, как, например, катионная гуаровая камедь, диметилакриловый полимер аммония, сополимер акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимер полиоксиэтилена и полипропилена, поливиниловый спирт, пуллулан, агар, нитроглицерин, хитозан, полисахарид из семян индийского финика, ксантановая камедь, каррагинан, высокометоксилированный пектин, низкометоксилированный пектин, гуаровая камедь, сенегальская камедь, микрокристаллическая целлюлоза, арабиногалактан, камедь карайи, трагакантовая камедь, альгинат, альбумин, казеин, курдлан, геллановая камедь, декстран, целлюлоза, полиэтиленимин, высокополимеризованный полиэтиленгликоль, катионный силиконовый полимер, синтетический латекс, акриловый силикон, триметилсилоксисиликат и фторсодержащая силиконовая смола.
В композициях может использоваться регулятор рН для приведения рН композиции в соответствие с необходимым диапазоном, например, рН 4-10 или рН 5-8, или любым диапазоном, который максимизирует проницаемость через кожу определенного лекарственного средства в композиции. Регулирование рН может осуществляться посредством применения различных химических веществ, таких как хлористоводородная кислота, лимонная кислота, натрия цитрат, уксусная кислота, натрия ацетат, аммония ацетат, янтарная кислота, винная кислота, L-натрия тартрат, натрия гидрат, калия гидрат, натрия карбонат, натрия гидрокарбонат, молочная кислота, кальция лактат, натрия лактат, натрия фурамат, натрия пропионат, борная кислота, аммония борат, малеиновая кислота, фосфорная кислота, натрия гидрогенфосфат, dl-яблочная кислота, адипиновая кислота, триэтаноламин, диизопропаноламин, меглюмин, моноэтаноламин, серная кислота и калийалюминийсульфат и т.п.
В состав препаратов изобретения могут включаться стабилизаторы. К эффективным стабилизаторам относятся, например, натрия бисульфит, натрия сульфит, натрия пиросульфит, натрия формальдегид сульфоксилат, L-аскорбиновая кислота, эриторбовая кислота, L-цистеин, тиоглицерин, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), пропилгаллат, аскорбилпальмитат, dl-альфатокоферол, нордигидрогваяретовая кислота, 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновая кислота, динатрия эдетат, тетранатрийэдетат дегидрат, натрия цитрат, натрия полифосфат, натрия метафосфат, глюконовая кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота и/или янтарная кислота.
Среди других необязательных компонентов композиций - смачивающие вещества, такие как глицерин, полиэтиленгликоль, сорбитол, маннитол, пропиленгликоль, 1,3-бутанедиол и гидрогенизованный мальтозный сироп; антиоксиданты, такие как натрия бисульфит, натрия сульфит, натрия пиросульфит, натрия формальдегид сульфоксилат, L-аскорбиновая кислота, эриторбовая кислота, L-цистеин, тиоглицерин, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), пропилгаллат, аскорбилпальмитат, dl-альфатокоферол, нордигидрогваяретовая кислота; консерванты, такие как метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, бензиновый спирт, фенилэтиловый спирт, бензалкония хлорид, фенол, крезол, тимеросал, дегидроуксусная кислота и сорбиновая кислота; абсорбенты ультрафиолетовых лучей, такие как октилметоксициннамат, глицерин монооктаноат ди-параметоксициннамат, 2-гидрокси-4-метоксибензофенон, пара-аминобензойная кислота, сложный эфир глицерина и пара-аминобензойной кислоты, сложный этиловый эфир N,N-дипропокси-пара-аминобензойной кислоты, сложный этиловый эфир N,N-дизтокси-пара-аминобензойной кислоты, сложный этиловый эфир N,N-диметил-пара-аминобензойной кислоты, бутиловый эфир N,N-диметил-пара-аминобензойной кислоты, гомометил N-ацетилантранилат, амилсалицилат, ментилсалицилат, гомометилсалицилат, октилсалицилат, фенилсалицилат, бензилсалицилат и п-изопропил фенил салицилат.
Составы не ограничены формой выпуска и могут включать, например, липосомы и другие везикулы, такие как трансферсомы, которые включают поверхностно-активные вещества и в особенности эффективны для стимуляции чрескожного проникновения больших молекул, таких как пептиды и протеины; а также тосомы, которые представляют собой липосомы, содержащие этанол, который выступает в качестве усилителя проницаемости.
В одном варианте осуществления изобретения жидкую композицию приготавливают с использованием физиологического раствора в качестве основной среды. Предпочтительный поддерживаемый рН такого раствора составляет от 4,5 до 8,0 с соответствующей буферной системой, при этом нейтральный рН является предпочтительным, однако не обязательным. Составы также могут содержать традиционные, фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества. Среди предпочтительных консервантов, которые можно использовать в лекарственных средствах настоящего изобретения, помимо прочих, - бензалкония хлорид, хлорбутанол, тимеросал, фенилмеркурацетат и фенилмеркурнитрат, поликватерниум-1 или смесь отдельных веществ. Предпочтительным поверхностно-активным веществом является, например, твин 80. Таким же образом в офтальмологических препаратах по настоящему изобретению могут использоваться различные предпочтительные несущие среды. К ним относятся, помимо прочих, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, циклодекстрин и очищенная вода (вода).
При необходимости, а также для удобства, могут добавляться регуляторы тоничности. К ним относятся, помимо прочих, соли, в частности натрия хлорид, калия хлорид, маннитол и глицерин, а также любой другой удобный офтальмологически приемлемый регулятор тоничности.
Могут использоваться различные буферы и регуляторы рН при условии офтальмологической приемлемости конечного продукта. Соответственно, такие буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. При необходимости могут использоваться кислоты или основания для регулирования рН таких составов.
Аналогичным образом, офтальмологически приемлемые оксиданты для применения в настоящем изобретении включают, помимо прочих, натрия метабисульфит, натрия тиосульфат, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
Другими вспомогательными веществами, которые могут входить в состав офтальмологических препаратов, являются хелатообразующие вещества и антибиотики. Предпочтительным хелатообразующим веществом является динатрия эдетат, несмотря на то, что могут также использоваться другие хелатообразующие вещества вместо него или вместе с ним. Антибиотиками, которые могут использоваться в настоящем изобретении, являются, помимо прочих, триметоприма сульфат/полимиксин В сульфат, гатифлоксацин, моксифлоксацина гидрохлорид, тобрамицин, тейкопланин, ванкомицин, азитромицин, кларитромицин, амоксициллин, пенициллин, ампициллин, карбенициллин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин и стрептомицин.
Ингредиенты обычно используют в следующих количествах: количество ингредиента (% масс./об.): активное вещество около 0,001-5; консервант 0-0,10; несущая среда 0-40; регулятор тоничности 0-10; буфер 0,01-10; регулятор рН в необходимом количестве рН 4,5-8,0; антиоксидант по необходимости; поверхностно-активное вещество по необходимости; очищенная вода по необходимости для получения 100%.
Таким образом, настоящее изобретение в целом относится к офтальмологическим композициям или составам, содержащим альфа-2 адренергический агонист и различные компоненты, примеры которых представлены выше (активные вещества, отличные от альфа-2 адренергический агонистов, например, кортикостероиды и другие активные вещества, вещества, увеличивающие проницаемость, увлажняющие вещества, поверхностно-активные вещества, камедь, смола, регулятор рН, стабилизатор, смачивающее вещество и/или регулятор тоничности), которые обычно применяют для изготовления лекарственных средств, например, в форме жидкости, эмульсии, суспензии, мази, геля, аэрозоля, спрея, полимера, пленки или пасты. Офтальмологические составы, содержащие воду, включают такие формы выпуска как офтальмологические эмульсии типа «масло в воде», гидрогели для глаз, растворы для закапывания глаз, глазные ванночки, лосьоны для глаз, вставки для глаз, мази для глаз и спреи для глаз, а также составы для внутриглазного применения. Такие составы по настоящему изобретению содержат около 0,01-5 мг/мл (около 0,001-0,5%), предпочтительно около 0,2% или менее (например, 0,05-0,2% предпочтительно 0,07-0,15%) бримонидина или его соли (например, бримонидина тартрат). Количество ингредиентов представлено в единицах либо процентного отношения массы к объему (% масс/об.), либо массы к массе (масс. %).
Для обеспечения соответствия рН офтальмологического состава и рН глазной жидкости или приемлемого физиологичного уровня рН, согласно представленному выше описанию, значение рН офтальмологического состава может быть при необходимости отрегулировано посредством добавления кислоты или основания. В этом отношении офтальмологические составы имеют значение рН в диапазоне около 6,8-8, предпочтительно около 7,4-8,0 или такое значение рН офтальмологического состава, которое практически соответствовало бы значению рН глазных жидкостей человека. Для создания необходимого рН офтальмологического состава в него можно включить эффективное количество по крайней мере одного буфера (также упоминаемого в настоящем документе как буферный компонент). Эффективное количество буферного компонента, используемого для буферизации, или поддержания, или стабилизации необходимого рН состава может варьировать и зависит в большей степени от особенностей применяемого буферного компонента, а также химического состава офтальмологического состава. После установления несоответствия значения рН буферизированного офтальмологического состава необходимому уровню рН можно отрегулировать рН водного буферизированного офтальмологического состава посредством добавления кислот или оснований в количестве, необходимом для достижения желаемого уровня рН. Примером кислоты, которую можно использовать для регуляции рН водного буферизированного офтальмологического состава, является 1Н хлористоводородная кислота, а примером основания, которое можно использовать для регуляции рН водного буферизированного офтальмологического состава, является 1Н натрия гидроксид. Впрочем, в варианте осуществления настоящего изобретения офтальмологические составы по настоящему изобретению содержат комбинацию двухосновного или одноосновного фосфата или борной кислоты и натрия бората в качестве буферных веществ. Составы содержат борную кислоту и натрия борат в количестве, достаточном для придания составу рН в диапазоне 7,5-8,0, или двухосновный или одноосновный фосфат в количестве, достаточном для придания составу рН в диапазоне 7,5-8,0. Кроме того, борная кислота и ее офтальмологически приемлемые соли с добавлением кислоты, а также комплексы борат-полиол, известные из уровня техники, могут способствовать эффективности консерванта.
Офтальмологические составы могут иметь осмоляльность или тоничность по крайней мере около 200 мОсм/кг, предпочтительно в диапазоне около 350 или 400 мОсм/кг. В предпочтительном варианте осуществления изобретения осмоляльность и тоничность состава в целом соответствует тоничности глазных жидкостей, в частности таковым человеческого глаза. В одном варианте осуществления изобретения регулятор тоничности выбирают из неорганических солей, таких как натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорид и магния хлорид, а также их смесей.
В целом при местном применении офтальмологических составов в форме, например, капель или мази на область роговицы, лекарственная форма быстро распространяется в слезную пленку и попадает в систему отведения слезы, таким образом уменьшая глазную биодоступность активного вещества. При применении настоящего изобретения специалист в данной области техники сможет решить эту проблему, корректируя схему применения (например, один раз в сутки, два раза в сутки или четыре раза в сутки и т.д.) и/или посредством использования систем доставки лекарственного средства, таких как мягкие контактные линзы, коллагеновые накладки, склеральные линзы и т.д., в качестве средств увеличения биодоступности альфа-2 адренергического агониста в прекорнеальной области и на глазной поверхности, краях век, роговице, передней камере глаза, что необходимо для лечения ДМЖ или синдрома сухого глаза. Такие системы доставки лекарственного средства и их производство известны из уровня техники.
Составы по настоящему изобретению могут быть упакованы в различные формы упаковки, используемые в области офтальмологических средств для местного применения. В одном варианте осуществления изобретения состав упакован в стерильные упаковки или флаконы или одноразовые контейнеры без консервантов (например, однодозовые флаконы). Каждый флакон, например объемом 0,9 мл, может быть изготовлен из полиэтилена низкой плотности и вмещает небольшое количество состава, например, 0,4 мл. В этом случае, когда лекарственную композицию стерилизуют и помещают в одноразовые однодозовые контейнеры для местного применения в форме капель, определенное количество флаконов в виде комплекта из 30 флаконов, 60 флаконов и т.д., может быть упаковано в лоток с крышкой, например, лоток из полипропилена с алюминиевой легко снимающейся крышкой. Все содержимое каждого лотка можно извлечь не нарушенным, и каждый раз используется один флакон или упаковка, которую необходимо выбросить непосредственно после применения. Например, пластиковые ампулы или флаконы или контейнеры могут изготавливаться с использованием BFS-технологии (выдувание-наполнение-запаивание). BFS-процессы могут включать формование пластика, литье, асептическое наполнение и герметичную запайку в рамках одной последовательной операции, и эти процессы известны из уровня техники.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения лекарственной формой изобретения являются глазные капли эмульсии типа «масло в воде», растворы глазных капель, содержащие активное вещество бримонидин или растворы его соли. В соответствии с изобретением глазные капли предпочтительно содержат водную или масляную суспензию активного вещества в фармацевтически приемлемых носителях и/или вспомогательных веществах. В связи с этим предпочтительный размер частиц используемого активного вещества составляет менее 0,22 мкм.
Пример различных компонентов (масс. %) офтальмологического жидкого состава для местного применения для применения в лечении заболевания глаз (например, синдром сухого глаза или ДМЖ) у пациентов-людей: бримонидина тартрат в количестве 0,01-0,2% массы, предпочтительно 0,075%; 5 мМ фосфатного (комбинация двуосновного и одноосновного) буфера с рН 7,4-8,0, предпочтительно около 8,0 с целью сделать бримонидин более неионным с величиной рКа 7,8; регулятор тоничности, влючая маннитол в количестве до 5% массы (в диапазоне 2-5% массы); этилендиаминтетраацетат натрия в количестве около 0,02% массы или менее, небольшое количество загустителей, таких как натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или натрия гиалуронат. Данный состав можно приготовить, подготовив вначале фосфатный буфер со стабилизированным рН, например, на уровне 7,8-8,0 и затем растворив в нем бримонидина тартрат, тщательно перемешивая. Затем остальные вспомогательные вещества добавляют в раствор и тщательно перемешивают. Готовый раствор фильтруют в стерильных условиях, используя фильтр с диаметром пор 0,22 микрона, и разливают в однодозовые ампулы однократного применения, используя, например, BFS-технологию.
Пример офтальмологической эмульсии типа «масло в воде» для местного применения с различными компонентами (масс. %) для применения в лечении заболеваний глаз: бримонидина тартрат в количестве 0,02-0,2% массы, предпочтительно около 0,075%; поверхностно-активное вещество, например, полисорбат 80 в количестве около 0,02-2% массы или полоксамер/тилоксапол в количестве около 0,1% и 0,25% массы; карбомера сополимера (типа А или типа В) в количестве около 0,05% массы; регулятор тоничности (глицерин или включающий глицерин в количестве около 2,2% массы; фосфатный (комбинация двуосновного и одноосновного) буфер с рН 7,4-8,0, предпочтительно около 8,0 с целью сделать бримонидин более неионным с величиной рКа 7,8; этилендиаминтетраацетат натрия в количестве около 0,02% массы или менее; масло (например, касторовое масло) в количестве около 1,25% массы. В качестве альтернативы в качестве масла для масляной фазы можно использовать среднецепочечный триглицерид в количестве 0,5-4%, предпочтительно около 2%. Для приготовления данного состава все водорастворимые компоненты, за исключением бримонидина, смешивают и нагревают (до температуры около 60-70°С) для проведения водной фазы с буфером. В ходе масляной фазы масло (например, касторовое масло) нагревают до температуры около 60-70°С, после чего бримонидина тартрат растворяют или диспергируют в нем. Затем формируют крупнозернистую эмульсию посредством быстрого добавления масла в водную фазу и последующего смешивания с большими сдвиговыми усилиями. Готовую эмульсию получают с использованием гомогенизации под высоким давлением в соответствующем оборудовании, таком как микрофлюидайзер, с использованием нескольких непрерывных циклов для получения размера капель менее 200 нм. Готовую эмульсию стерилизуют с использованием фильтра с диаметром пор 0,22 микрона. В качестве альтернативы стерилизацию могут также проводить посредством автоклавирования при температуре около 121°С в течение 20 минут. Стерилизованную эмульсию разливают в однодозовые ампулы однократного применения с использованием BFS-технологии или других способов.
Другой пример офтальмологической эмульсии типа «масло в воде» для местного применения с различными компонентами (масс. %) для применения в лечении заболеваний глаз (например, синдром сухого глаза или ДМЖ): состав содержит коллоидные частицы со средним размером частиц 0,2 мкм или менее и более 0,02 мкм и имеет масляную сердцевину, окруженную граничной пленкой. Распределения совокупности коллоидных частиц по размеру может быть мономодальным. Эмульсия в любой области содержит 0,05-0,2% (например, 0,075%) альфа-2-адренергического агониста (например, бримонидина или его соли) от общей массы (масс. %) эмульсии, 0,5-4 масс. % (например, 2 масс. %) среднецепочечных триглицеридов, 0,02 масс. % бензалкония хлорида (или не содержит бензалкония хлорида при выпуске состав в однодозовых стерильных контейнерах), а также поверхностно-активные вещества. Поверхностно-активные вещества, например, состоят из смеси тилоксапола в количестве 0,3 масс. % и полоксамера в количестве 0,1 масс. %. Офтальмологическая эмульсия типа «масло в воде» может содержать одно или более из следующих масел: оливковое, соевое, кукурузное, минеральное, хлопковое, сафлоровое и кунжутное. Эмульсия не содержит веществ, которые могут генерировать отрицательный заряд и/или фосфолипиды. Офтальмологическую эмульсию типа «масло в воде» можно применять в лечении синдрома сухого глаза или ДМЖ.
Еще один пример офтальмологической эмульсии типа «масло в воде» для местного применения с различными компонентами (масс. %) для применения в лечении заболеваний глаз: содержит альфа-2-адренергический агонист в количестве около 0,05%; полисорбат 80 (например, около 1,0 масс. %); акрилат/С10-30 алкил акрилатный кроссполимер (около 0,05 масс. %); вода в нужном количестве; касторовое масло в количестве около 1,5 масс. %. Альфа-2-адренергический агонист - единственное активное вещество в офтальмологической эмульсии для местного применения, однако она содержит регулятор тоничности или смягчающий компонент (например, глицерин, количество которого можется составлять около 2,2 масс. %), буфер. рН данной офтальмологической эмульсии для местного применения может варьировать в пределах около 7,4-8,0. Офтальмологическая эмульсия для местного применения терапевтически эффективна в отношении увеличения выработки слезной жидкости.
Еще один пример офтальмологической эмульсии типа «масло в воде» для местного применения в различными компонентами (масс. %) для применения в лечении заболеваний глаз: содержит альфа-2-адренергический агонист бримонидина тартрат в количестве около 0,2 масс. % (предпочтительно 0,075 масс. %); полисорбат 80 (например, около 4 масс. %); глицерин около 2,2%; карбомера сополимер типа В (аллилпентаэритритол с поперечной межмолекулярной связью) в количестве около 0,05% или карбомер; натрия ацетат 0,05%; борная кислота около 0,1%; этилендиаминтетраацетат натрия около 0,02%; сорбиновая кислота около 0,1%; касторовое масло в количестве около 5%; вода в необходимом количестве до 20 мл (20 г), предпочтительно в составе подходящего буфера (борная кислота/натрий-ацетатный буфер можно заменить одно/двухосновным фосфатным буфером) и другие неограничивающие примеры, представленные в настоящем документе; натрия гидроксид (0,1 Н) в необходимом количестве для получения рН 7,4-8,0; вода в необходимом количестве для получения 20 мл (20 г). Офтальмологическая эмульсия для местного применения терапевтически эффективна в лечении заболеваний глаз.
Еще один пример офтальмологической эмульсии типа «масло в воде» для местного применения в различными компонентами (масс. %): содержит бримонидина тартрат в количестве 0,01-0,5%, предпочтительно в количестве около 0,075%; карбомера гомополимера типа В в количестве около 0,2-0,6%, предпочтительно в количестве около 0,4% или 0,25% и/или карбомера гомополимера типа С в количестве около 0,4-5%, предпочтительно в количестве около 4% или 2,5% и/или поликарбофил количестве около 0,2-0,5%, предпочтительно в количестве около 0,4% или 0,2%; глицерин в количестве около 0,5-1%, предпочтительно в количестве около 0,9%; бензалкония хлорид в количестве около 0,003-0,01%, предпочтительно в количестве около 0,007%; эдетат натрия в количестве около 0,03-0,07%, предпочтительно в количестве около 0,05%; натрия хлорид в количестве около 0,09%, предпочтительно в количестве около 0,06% или в количестве, необходимом для изотоничности, или маннитол в количестве, необходимом для изотоничности, или без регуляторов тоничности натрия хлорида и маннитола; полипропиленгликоль в количестве около 0,3-0,6%, предпочтительно в количестве около 0,5%; вода в необходимом количестве для получения 100 г и натрия гидроксид или хлористоводородная кислота в необходимом количестве для достижения рН 7,8. Офтальмологическая эмульсия для местного применения терапевтически эффективна в лечении заболеваний глаз. Несмотря на возможность использования консервантов, таких как бензалкония хлорид, в составе настоящего изобретения, согласно описанию неограничивающих примеров, предпочтительным является отсутствие консервантов в составах.
Пример офтальмологического состава для местного применения с различными компонентами (масс. %) на гелевой основе для применения в лечении заболеваний глаз: состав содержит альфа-2-адренергический агонист и гидрогель. В качестве гидрогеля можно использовать гиалуроновую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу или поливинилпирролидон.
Представленные примеры офтальмологических композиций для местного применения предназначены для иллюстрирования, тем не менее, не ограничивают настоящее изобретение, представленное в настоящем документе.
Настоящее изобретение также относится к герметичной упаковке, в которой герметично упакованы одна или более заранее упакованных одноразовых палочек-аппликатора. Палочки-аппликатора представляют собой удлиненную часть для удерживания и абсорбирующую головную часть аппликатора, содержащую требуемое количество композиции, содержащей альфа-2-адренергический агонист (примеры альфа-2-адренергических агонистов описаны в настоящем документе) и удлиненную часть для удерживания. Таким образом, представлен вариант осуществления настоящего изобретения медицинских палочек-аппликаторов с абсорбирующей головной частью аппликатора и удлиненной частью для удерживания, где требуемое количество композиции, содержащей альфа-2-адренергический агонист, впитывается в головную часть или прилипает к ней. Палочки-аппликаторы предназначены для однократного применения. Такие одноразовые палочки-аппликаторы доступны в продаже. Палочка(-и)-аппликатор(ы) для однократного применения извлекаются из герметичной упаковки и используются для нанесения терапевтически эффективного количества альфа-2-адренергического агониста непосредственно на веки субъекта, нуждающегося в лечении дисфункции мейбомиевых желез.
Среди композиций, пригодных для нанесения с помощью аппликатора по настоящему изобретению - жидкие композиции, которые абсорбируются абсорбирующей головкой аппликатора, или мази, которые прилипают к абсорбирующей головке аппликатора; стандартными жидкими композициями являются водные растворы альфа-2-адренергического агониста и суспензии альфа-2-адренергического агониста в минеральном масле или вазелиновом желе.
В отношении аспекта медицинского аппликатора по изобретению, термин «требуемое количество композиции» означает заданное количество композиции, содержащей альфа-2-адренергический агонист, которое абсорбируется или прилипает к абсорбирующей головной части палочки-аппликатора. Требуемое количество можно легко определить экспериментально на основании характеристик композиции и материала абсорбирующей головки. Например, в случае жидкой композиции заданное количество представляет собой количество жидкой композиции, при взятии которого абсорбирующая головная часть палочки-аппликатора не будет перенасыщенной, однако будет полностью или почти полностью насыщена препаратом. Это позволяет избежать проблемы объединения жидкой композиции в упаковке при хранении или выпадения палочки в случае, если упаковку наклонить.
Абсорбирующая головная часть палочки-аппликатора обычно состоит из абсорбирующих волокон, зафиксированных на одном конце палочки-аппликатора. Абсорбирующие волокна могут быть изготовлены из натуральных или синтетических материалов, способных впитывать требуемое количество жидкой композиции и затем регулируемо высвобождать жидкую композицию при контакте с краем века субъекта. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения абсорбирующие волокна включают тканые или нетканые хлопковые волокна. В других вариантах осуществления изобретения абсорбирующие волокна могут состоять из абсорбирующего пеноматериала, например, пенополиуретана. Абсорбирующие волокна могут быть приклеены к концу аппликатора. Аппликаторы могут изготавливаться из любого материала, обычно используемого для этих целей, включая дерево, бумагу, пластик и т.п. В одном варианте осуществления настоящего изобретения палочками-аппликаторами являются доступные в продаже палочки с ватным наконечником для нанесения жидких материалов.
Системы упаковки одноразовых палочек-аппликаторов известны из уровня техники. В одном варианте осуществления изобретения один или более палочек-аппликаторов в соответствии с изобретением могут быть герметично упакованы в пакет, выполненный из подходящего гибкого материала (например, фольги). Таким образом, вариант осуществления настоящего изобретения в аспекте медицинского аппликатора является комбинацией медицинского аппликатора и его герметичной упаковки. Комбинация содержит по меньшей мере один аппликатор, имеющий головную часть с жидким абсорбентом и удлиненную часть для удерживания, а также герметичную упаковку с минимум одним вложенным аппликатором.
В целом в данном аспекте требуемое количество композиции, содержащей альфа-2-адренергический агонист (например, водный раствор бримонидина или суспензия бримонидина в минеральном масле или вазелиновом желе), абсорбируется или прилипает к головке аппликатора. Жидкая композиция содержит около 0,001-5 мг/мл бримонидина или бримонидин и, необязательно, кортикостероиды (например, метилпреднизон), антагонисты рецепторов CRGP или моноклональные антитела против рецепторов CRGP, ингибиторы адреномедуллина, ингибиторы серотонина, ингибиторы кателицидина или нейропептиды.
В другом варианте осуществления изобретения палочки-аппликаторы могут быть упакованы в жесткий лоток, изготовленный из отлитого синтетического пластичного материала и представляющий собой сформованный корпус, имеющий углубление, таким образом, внешнее сжатие головок аппликаторов не выдавит из них жидкость. В другом варианте осуществления изобретения жесткий лоток может иметь отдельные секции, каждая из которых содержит одну или более палочек-аппликаторов для легкого извлечения необходимого количества аппликаторов. Гибкий, газонепроницаемый покровный лист, который можно снять, герметично защищает жесткий лоток, обеспечивает газонепроницаемое уплотнение для лотка или секций лотка и дополняет герметизацию углубления типа гнезда. Покрытие предпочтительно состоит из верхнего слоя, изготовленного из материала наподобие бумаги, снаружи которого представлена информация о типе аппликатора и медицинского материала, наносимого на его головную часть, а также название торговой марки или логотип изготовителя изделия.
В другом варианте осуществления изобретения упаковка включает корпус, подобный лотку, который имеет ниши-впадины и поддерживающие планки, форма и расположение которых соответствуют головке и держателю аппликатора, что позволяет разместить их головные части под держателями и в специальных нишах, защищающих головки, при этом части держателей аппликаторов, за которые их нужно брать, наклонены и/или выступают вверх для исключения контакта с любыми поверхностями дна лотка. В этом случае тампоны или палочки-аппликаторы удобнее брать. Упаковка закрыта гибким газонепроницаемым покровным листом, согласно описанию выше.
Наиболее важные примеры использования аппликаторов настоящего изобретения представлены в двух по существу разных формах упаковки. В одной из них каждый тампон или палочка-аппликатор герметично упакованы в отдельную секцию корпуса, подобного лотку. В другой форме упаковки корпус, подобный лотку, является нераздельным и удерживает определенное количество тампонов или палочек-аппликаторов либо в одной ячейке, когда при снятии одного нераздельного покрывного листа со всех тампонов или палочек-аппликаторов они одновременно попадают в поле зрения при более удобном взятии, либо в отдельных ячейках, когда каждый аппликатор можно извлечь отдельно, так как разделяемая часть покрывного листа снимается с верхней части упаковки. Головные части палочек-аппликаторов по настоящему изобретению содержат требуемое количество жидкой композиции, содержащей альфа-2-адренергический агонист.
В другом аспекте изобретение относится к способам лечения субъектов или пациентов, являющихся людьми, страдающих заболеваниями глаз, посредством введения в глаз пациента офтальмологического фармацевтического состава, содержащего терапевтически эффективное количество одного или более альфа-2-адренергических агонистов или их фармацевтически приемлемые соли. Альфа-2-адренергический агонист или смесь таковых содержится в количестве, достаточном для обеспечения необходимого терапевтического эффекта у пациента, страдающего заболеванием глаз, кому назначено лечение композицией. Терапевтически эффективное количество должно быть достаточным для уменьшения симптомов заболевания после лечения.
В одном варианте осуществления изобретения альфа-2-адренергическим агонистом выступает бримонидин или его фармацевтически приемлемая соль. Глазом субъекта или пациента, являющегося человеком, является вся структура глаза, или ткань, или железа внутри или снаружи глаза, как, например, ткань глаза, веки, край века субъекта, глазная поверхность, мейбомиевы железы или слезная железа пациента, являющегося человеком. Офтальмологический фармацевтический состав предназначен для местного применения и/или доставляется внутрь глаза, на глаз или вокруг глаза. В одном варианте осуществления изобретения заболеванием глаз является синдром сухого глаза или ДМЖ. Синдром сухого глаза может сопровождаться дефицитом слезной жидкости (ADDE) или быть связанным с повышенным испарением (EDE) или включать и ADDE, и EDE (смешанный механизм развития синдрома сухого глаза). В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения лечение ДМЖ выполняется в соответствии с настоящим изобретением посредством применения терапевтически эффективного количества альфа-2-адренергического агониста непосредственно на край века субъекта с использованием аппликаторов, описанных в настоящем документе. Жидкую композицию наносят на кожу краев нижнего и верхнего век у основания ресниц с помощью одноразовых стерильных аппликаторов. Для применения на краю нижнего века необходимо оттянуть веко вниз и нанести. Для нанесения на край верхнего века следует закрыть веки и выполнить нанесение.
Фактическая доза активных компонентов настоящего изобретения зависит от конкретного вещества, а также от заболевания, лечение которого следует проводить; выбор необходимой дозы находится в компетенции специалиста в данной области.
Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в настоящем описании, указывают на уровень специалистов в данной области, к которым имеет отношение настоящее изобретение. Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в настоящем документе, включены путем отсылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент была конкретно и отдельно упомянута и включена путем отсылки.
РАБОЧИЕ ПРИМЕРЫ
Следующие действующие образцы дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение. В представленных ниже примерах действия выполняются в рамках стандартных клинических процедур и методик, широко известных и применимых на практике специалистами в данной области, за исключением случаев, когда обратное подробно описано. Действующие образцы предлагаются с целью иллюстрации и не с целью ограничения.
ПРИМЕР 1: Лечение синдрома сухого глаза смешанного типа (дисфункция мейбомиевых желез(ДМЖ) с дефицитом слезной жидкости в тяжелой форме)
Пациент с тяжелой формой синдрома сухого глаза смешанного типа (дисфункция мейбомиевых желез(ДМЖ) с дефицитом слезной жидкости в тяжелой форме) применял 0,15% водный раствор бримонидина 2 раза в сутки на области края века. Наличие выраженного покраснения конъюнктивы и края века было отмечено до применения бримонидина. Существенное уменьшение покраснения конъюнктивы и края века отмечалось через 15 минут после нанесения бримонидина (фото глаз пациента, полученные до и после лечения бромонидина, не представлены). Пациент отмечал уменьшение дискомфорта в области глаз после применения бримонидина.
ПРИМЕР 2: Лечение пациента с дисфункцией мейбомиевых желез, страдающего глазной болезнью ТПХ.
Целью этого рабочего примера является демонстрация улучшения комфорта (уменьшение симптомов) и уменьшения дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ) благодаря применению офтальмологического раствора бримонидина тартрата (АЛЬФАГАН® П) 0,15% у пациентов с хронической глазной болезнью «трансплантат против хозяина» (глазная болезнь ТПХ).
В общей сумме 18 пациентов с хронической болезнью ТПХ (количество глаз n=36) были исследованы с использованием субъективных конечных точек. У всех пациентов отмечали телеангиэктазию края века, экскориацию края века, кератинизацию и недостаточное выделение секрета мейбомиевыми железами или его отсутствие при надавливании пальцем. На глазную поверхность каждого глаза применяли одну каплю раствора бримонидина 2 раза в сутки, и пациенты были проинструктированы относительно немедленного осторожного закрытия век. Пациенты кончиками пальцев распределяли раствор глазных капель, который вытекал через веко/ресницы, по краю века. Пациентов наблюдали в течение 6 месяцев или более. На контрольных визитах пациентов просили оценить общее изменение комфорта и признаков ДМЖ (покраснение края века) относительно их исходного состояния. Субъективную глобальную оценку (SGA) проводили следующим образом: Вопрос (пациенту): сравнивая период до применения бримонидина и настоящее время, что Вы можете сказать об общем комфорте в области глаз и покраснении краев век/глаз? Ответы распределяли по 5-балльной шкале следующим образом: «Значительное ухудшение», «Ухудшение», «Без изменений», «Улучшение» и «Значительное улучшение». Во время каждого визита доктор (Сандип Джейн, доктор медицины) проводил клиническую оценку (всех признаков и симптомов в целом) для выполнения общей оценки изменений симптомов и признаков ДМЖ у пациентов. Ответы на опрос относительно общего клинического впечатления (CGI) распределяли по 7-балльной шкале следующим образом: «Значительное ухудшение», «Умеренное ухудшение», «Минимальное ухудшение», «Без изменений», «Минимальное улучшение», «Умеренное улучшение» и «Значительное улучшение».
Основным критерием эффективности было соответствие показателей CGI (SGA) клинической конечной точке (изменение среднего значения по опроснику OSDI). В обзоре эффективности и безопасности препарата Рестасис по сравнению со слезой в уменьшении симптомов болезни сухого глаза (RESTORE) определяли минимальное клинически значимое различие (МКЗР) для индекса заболевания глазной поверхности (опросник о результатах лечения на 12 пунктов, заполняемый пациентами, предназначенный для количественной оценки инвалидизации вследствие синдрома сухого глаза) (РМШ: 20065224). Опрос относительно общего клинического впечатления (CGI) и Субъективная глобальная оценка (SGA) служили основной для оценки МКЗР (MSID) для общего показателя OSDI (от 0 до 100). Общий показатель OSDI оценивает глазную поверхность как здоровую (0-12 баллов) или имеющую заболеваний легкой (13-22 балла), умеренной (23-32 балла) или тяжелой (33-100 баллов) степени. Показатели CGI и SGA коррелировали с изменением показателя OSDI для всех категорий OSDI.
Среднее (±SD) значение SGA составляло 4,4±0,69, что свидетельствует о том, что большинство пациентов отмечали субъективные преимущества применения бримонидина. Ни один из пациентов не отмечал усугубление симптомов или признаков. Из опрошенных пациентов 11% (n=2) не отмечали изменений, 33% пациентов (n=6) отмечали улучшение, при этом 55% пациентов (n=10) отмечали значительное улучшение. Среднее (±SD) значение CGI составляло 6,2±0,88, что свидетельствует о том, что у большинства пациентов отмечали клинические улучшения после применения бримонидина. Ни у одного из пациентов не отмечали клинического ухудшения. У 83% пациентов (n=15) отмечали умеренное или значительное улучшение CGI. Переносимость глазных капель была хорошей. Были отмечены следующие субъективные положительные эффекты: уменьшение покраснения края века и глазной поверхности, уменьшение потребности в одновременном применении глазных капель искусственных слез, уменьшение дискомфорта в области век, более легкое открывание глаз по утрам. Были отмечены следующие положительные клинические эффекты: уменьшение телеангиэктазии век, уменьшение экскориации края века, улучшение выделения секрета мейбомиевыми железами при надавливании пальцем.
Таким образом было показано, что применение бримонидина в лечении дисфункции мейбомиевых желез у пациентов с глазной болезнью ТПХ имело благоприятный эффект приблизительно у 90% изученных пациентов без существенных побочных эффектов.
ПРИМЕР 3: Лечение пациента(ов) с диагностированным синдромом сухого глаза, ассоциированного с синдромом Шегрена
Пациенткой была52-летняя женщина с установленным синдромом Шегрена. В рамках предыдущей терапии пациентка получала глазные капли, содержащие стероиды, использовала бандажные контактные линзы, принимала доксициклин, эвоксак и обильно смазывала глазную поверхность. У пациентки отмечалось лишь незначительное уменьшение признаков и симптомов даже после столь агрессивного лечения. Через некоторое время пациентка прошла предварительное обследование перед лечением, затем получала лечение в соответствии с настоящим изобретением. У пациентки наблюдали выраженные симптомы дискомфорта в области глаз, тяжелой формы дефицита слезной жидкости (тест Ширмера I: 4 мм для правого глаза, 3 мм для левого глаза), запущенное заболевание глазной поверхности с результатом окрашивания роговицы бенгальским розовым 3+ для обоих глаз, а также дисфункцию мейбомиевых желез (ДМЖ) обоих глаз. Пациентка получала бримонидин 0,15% 2 раза в сутки в оба глаза. Пациентка получила рекомендации закапывать бримонидин на поверхность глаза и закрывать веки для распределения избыточного количества препарата по краям век обоих глаз. Пациентка отмечала уменьшение симптомов и покраснения при лечении бримонидином.
ПРИМЕР 4: Лечение пациента(ов) с диагностированным синдромом сухого глаза, не ассоциированным с синдромом Шегрена (ДМЖ, не вызванная глазной болезнью ТПХ)
Пациенткой была 59-летняя женщина с постоянными жалобами на покраснение, раздражение, жжение и покалывание в обоих глазах. Обследование перед лечением показало нормальную выработку слезной жидкости (тест Ширмера I: 16 мм для правого глаза, 13 мм для левого глаза). Отмечали выраженную телеангиэктазию краев век, а также закупорку мейбомиевых желез и недостаточное выделение секрета при нажатии пальцами. Аутоиммунные заболевания не обнаружены. Был поставлен диагноз ДМЖ. После агрессивного лечения, включавшего глазные капли, содержащие стероиды, и доксициклин в таблетках, у пациентки отмечали лишь незначительное уменьшение признаков и симптомов. Чтобы продемонстрировать эффективность настоящего изобретения пациентке был назначен бримонидин 0,15% 2 раза в сутки. Пациентка применяла глазные капли, содержащие бримонидин, в оба глаза и распределяла их на верхнее и нижнее веко обоих глаз. На последнем контрольном визите пациентка отмечала уменьшение симптомов сухости и жжения, а также уменьшение покраснения в обоих глазах при длительном применении бримонидина. Побочные эффекты не отмечались, переносимость капель была хорошей. Пациентка хочет продолжать лечение бримонидином.
ПРИМЕР 5: Лечение пациентов с диагностированным синдромом сухого глаза с повышенным испарением, связанным с рефракционной операцией по методике LASIK.
Пациенткой была 55-летняя женщина с выраженными симптомами глазного дискомфорта. У пациентки была проведена рефракционная операция по методике LASIK на обоих глазах. Ранее пациентка получала доксициклин в форме таблеток, теплые компрессы, мазь эритромицина и периодически глазные капли, содержащие стероиды. У пациентки отмечали лишь незначительное уменьшение признаков и симптомов. Обследование пациентки перед лечением в соответствии с настоящим изобретением продемонстрировало пограничный дефицит слезной жидкости (тест Ширмера I: 10 мм для правого глаза, 11 мм для левого глаза), легкое окрашивание флюоресцеином роговицы и снижение чувствительности роговицы на обоих глазах. Выраженную телеангиэктазию края века и дисфункцию мейбомиевых желез (ДМЖ) отмечали в обоих глазах. Чтобы продемонстрировать эффективность настоящего изобретения было назначено применение глазных капель, содержащих бримонидин 0,15%, в оба глаза. Пациентка закапывала глазные капли на поверхность глаза и распределяла избыток капель по краям век обоих глаз. На последнем контрольном визите пациентка отмечала уменьшение симптомов на 90% с момента начала приема бримонидина, а также выражала желание продолжать лечение этими глазными каплями.
В настоящем описании содержатся принципы настоящего изобретения с описанием предпочтительных вариантов осуществления изобретения, а также примеры, представленные в целях иллюстрирования, чтобы предоставить возможность любому специалисту в данной области получить и использовать настоящее изобретение. Различные модификации представленных вариантов осуществления изобретения будут очевидными для специалистов, и изложенные общие принципы могут применяться для других вариантов осуществления изобретения без использования изобретательских навыков. Таким образом, настоящее изобретение не ограничивается представленными в настоящем документе вариантами осуществления, однако должно получить максимально широкое распространение в соответствии с принципами и элементами новизны, раскрытых в настоящем документе, представленной формуле изобретения и его эквивалентах.
1. Способ лечения пациента, страдающего синдромом сухого глаза, включающий применение на глазу пациента, нуждающегося в таком лечении, офтальмологического фармацевтического состава, включающего терапевтически эффективное количество альфа-2 адренергического агониста, где указанный альфа-2 адренергический агонист представляет собой бримонидин или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п. 1, где синдром сухого глаза включает дисфункцию мейбомиевых желез (ДМЖ).
3. Способ по п. 1, где указанный состав применяют непосредственно на краю века пациента.
4. Способ по п. 1, где синдром сухого глаза представляет собой синдром сухого глаза с дефицитом слезной жидкости (ADDE).
5. Способ по п. 4, где ADDE представляет собой синдром сухого глаза, ассоциированный с синдромом Шегрена, глазную болезнь «трансплантат против хозяина» (глазная болезнь ТПХ) или синдром сухого глаза, не ассоциированный с синдромом Шегрена.
6. Способ по п. 5, где ADDE представляет собой глазную болезнь ТПХ.
7. Способ по п. 1, где синдром сухого глаза представляет собой синдром сухого глаза с повышенным испарением влаги (EDE).
8. Способ по п. 1, где синдром сухого глаза представляет собой болезнь сухого глаза со смешанным механизмом, включающий синдром сухого глаза с дефицитом слезной жидкости (ADDE) и синдром сухого глаза с повышенным испарением влаги (EDE).
9. Способ по п. 1, где синдром сухого глаза является осложнением после рефракционной операции по методике LASIK или вызван одной или более причинами, выбранными из группы, включающей недостаток витамина А, заболевания глазной поверхности, аллергию, старение, ношение контактных линз и применение медикаментов, а также нарушения глазной щели.
10. Способ по п. 1, где офтальмологический фармацевтический состав выбран из группы, включающей офтальмологическую эмульсию типа «масло в воде», глазные капли, глазной гидрогель, глазные ванночки, лосьоны для глаз, вставки для глаз, спреи для глаз и мази для глаз.
11. Способ по п. 10, где офтальмологический фармацевтический состав представляет собой офтальмологическую эмульсию типа «масло в воде», включающую одно или более масел, выбранных из группы, включающей касторовое, оливковое, соевое, кукурузное, минеральное, хлопковое, сафлоровое и кунжутное.
12. Способ по п. 11, где офтальмологическая эмульсия типа «масло в воде» включает бримонидин или его фармацевтически приемлемую соль, включающие частицы со средним размером 0,2 мкм или менее.
13. Способ по п. 1, где офтальмологический фармацевтический состав представляет собой глазной гидрогель, включающий по меньшей мере одно из группы, включающей карбомер гомополимер типа В, карбомер гомополимер типа С, поликарбофил, гиалуроновую кислоту, карбоксимелилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
14. Способ по п. 1, где офтальмологический фармацевтический состав представляет собой стерилизованный состав без консервантов, содержащийся в одноразовых однодозовых контейнерах для местного применения.
15. Способ по п. 14, где бримонидин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в количестве от около 0,5% до около 0,0001% по массе от общей массы (% масс.) указанного состава.
16. Способ по п. 15, где бримонидин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в количестве не более чем около 0,2% масс.
17. Способ по п. 15, где бримонидин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в количестве от около 0,2% до 0,05% масс.
18. Способ по п. 15, где бримонидин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в количестве от около 0,15% до около 0,07% масс.
19. Способ лечения дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ) у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий применение терапевтически эффективного количества альфа-2 адренергического агониста на каждом глазу субъекта, где указанный альфа-2 адренергический агонист представляет собой бримонидин или его фармацевтически приемлемую соль.
20. Способ по п. 19, где глаз включает ткань или железу внутри или вокруг глаза, выбранные из группы, включающей ткань глаза, край века субъекта, глазную поверхность, мейбомиеву железу и слезную железу пациента, являющегося человеком.
21. Способ по п. 20, где бримонидин или его фармацевтически приемлемую соль применяют непосредственно на краю века субъекта.
22. Офтальмологическая композиция для местного применения, включающая альфа-2 адренергический агонист и минеральное масло или вазелиновое желе, где указанный альфа-2 адренергический агонист представляет собой бримонидин или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Офтальмологическая композиция для местного применения по п. 22, дополнительно включающая метилпреднизон.
24. Способ лечения пациента, страдающего синдромом сухого глаза, включающий применение на глазу пациента, нуждающегося в таком лечении, офтальмологического фармацевтического состава, включающего терапевтически эффективное количество бримонидина или его фармацевтически приемлемой соли, где терапевтически эффективным количеством является количество от около 0,15% до около 0,07% масс.
25. Способ по п. 24, где терапевтически эффективное количество составляет около 0,15% масс.
26. Способ по п. 25, где синдром сухого глаза включает дисфункцию мейбомиевых желез (ДМЖ), глазную болезнь «трансплантат против хозяина» (глазную болезнь ТПХ), синдром сухого глаза, ассоциированный с синдромом Шегрена, или синдром сухого глаза, не ассоциированный с синдромом Шегрена, или является осложнением после рефракционной операции по методике LASIK.
