Использование 3,4,5-триметокси-n'(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-илиден)бензогидразида гидрохлорида в качестве анксиолитического средства

Настоящее изобретение относится к применению 3,4,5-триметокси-N’(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-илиден)бензогидразида гидрохлорида в качестве анксиолитического средства. Технический результат – выявление выраженной анксиолитической активности и антикомпульсивного эффекта 3,4,5-триметокси-N’(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-илиден)бензогидразида гидрохлорида. 1 ил., 3 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области новых свойств биологически активного соединения, относящееся к группе 2,2,6,6-тетраметил-пиперидона:

(I): 3,4,5-триметокси-N`(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлорид

Технический результат: выявлен анксиолитический эффект соединения (I), который может применяться в медицине.

Одним из перспективных направлений развития психофармакологии является разработка и изучение соединений, избирательно воздействующих на обратный захват серотонина (5-НТ). В то же время, ряд авторов отмечает недостаточную клиническую эффективность известных модуляторов 5-НТ рецепторов и блокаторов обратного захвата 5-НТ (D.J. Nutt, CNS Spectr., 10, 49-56, 2005). Более того, установлено, что уменьшение содержания 5-НТ в структурах мозга вызывает снижение степени тревожности (J.D. Olivier, C.H. Vinkers, B. Olivier, Front. Pharmacol, 4, 74, 2013) тогда как использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в качестве анксиолитических средств приводит к обратному эффекту, т.е. к возрастанию уровня 5-НТ (7. J. Kent, S. Mathew, J. Gorman, Biol. Psychiat, 52, 1008-1030, 2002).

Еще с конца 50-х годов XX века значительный интерес привлекает группа производных пиперидина, представители которых обладают как нейролептической (группа бутирофенонов, в первую очередь, галоперидол), так и другими видами психотропной активности, в т.ч. антидепрессивной (ипрониазид, ниаламид и др.). Не ослабевает интерес к поиску новых соединений с антидепрессантными и анксиолитическими свойствами среди веществ данной группы и в настоящее время (J. Kent, S. Mathew, J. Gorman, Biol. Psychiat, 52, 1008-1030, 2002). Так, обнаружено противотревожное действие у веществ группы ацетамидов пиперидина (C.P. Kordik, С. Luo, M. Gutherman, Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(11), 3065-3072, 2006). Сходными эффектами обладают и производные фенциклидина (1-(1-фенилциклогексил)пиперидин, РСР) 6. R.Hajikhani, A. Ahmadi, N. Naderi, Adv. Clin. Exp. Med., 21(3), 307-312, 2012).

Среди соединений анксиолитического профиля, наиболее широко используемых для терапии тревожных расстройств, значительный интерес представляет производное имидазола афобазол, разработанный в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» и использованный в наших экспериментах в качестве препарата сравнения (С.Б. Середенин, М.В. Воронин, Экспер. и клин, фармакол, 72 (1), 3-10, 2009).

Впервые соединение I было синтезировано в Болгарии в 1974 году. Было показано, что это вещество обладает вазодилатирующим эффектом, что было продемонстрировано на изолированном сердце кролика, а также проявляет слабое кратковременное гипотензивное и спазмолитическое и сильное центральное никотинолитическое и анальгезирующее действие. (Trudove na Nauchnoizsledovatelskiya Khimikofarmatsevtichen Institut, Vol. 9, 19-26, 1974).

Несмотря на то, что соединение I было синтезировано достаточно давно, изучения его возможных нейрофармакологических эффектов до настоящего времени не проводилось. В связи с этим, представляется актуальным и важным выявление и изучение нейропсихотропного спектра действия этого вещества.

Фармакологическое изучение заявляемых соединений.

Для оценки анксиолитического эффекта заявляемых соединений были использованы базисные сертифицированные методики, рекомендуемые Фармакологическим комитетом МЗ РФ для исследования веществ, обладающих анксиолитическим действием (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению веществ с фармакологической активностью». М., Гриф и К, 2012, С. 255).

Для всех примеров эксперименты проводились на белых беспородных мышах-самцах массой 20-25 г., содержавшихся в условиях лабораторного вивария при 12-ти часовом световом режиме со свободным доступом к воде и стандартному корму. Для исключения влияния суточных биоритмов на скорость биосинтеза и метаболизма нейромедиаторов, эксперименты проводили между 10 и 12 часами дня. Эксперименты проводились в соответствии с этическими правилами гуманного обращения с животными, утвержденными этической комиссией ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова».

Животным опытных групп однократно внутрибрюшинно вводили соединение I в дозах 5, 10, 20 и 40 мг/кг и препарат сравнения - афобазол в дозе 5 мг/кг. Афобазол и соединение I растворяли в физиологическом растворе. Мышам контрольной группы вводили внутрибрюшинно физиологический раствор из расчета 0,4 мл/20 г массы тела. Регистрацию эффектов осуществляли через 60 минут после введения препаратов.

Пример 1. Анксиолитическое действие соединения I в условиях методики приподнятого крестообразного лабиринта (Таблица 1).

Для оценки анксиолитического действия применялась стандартная методика приподнятого крестообразного лабиринта (ПКЛ), основанная на возникновении у животного стресса и страха при реализации ориентировочно-исследовательского поведения и норкового рефлекса в сложных условиях (новизна обстановки, страх высоты и освещенность) (S. Pellow, P. Chopin, S.E. File, M. Briley et al., J. Neurosci. Meth., 14 (3), 149-167, 1985).

Крестообразный лабиринт расположен на высоте 50 см от пола и состоит из двух открытых (не имеющих стенок) (ОР) и двух закрытых (имеющих стенки высотой 20 см) рукавов (ЗР), расположенных под углом 90°, а также центральной площадки (ЦП) размерами 5×5 см. Мышь помещали на центральную площадку ПКЛ головой к открытому рукаву. В течение 5 мин регистрировали время пребывания в OP, ЗР, число заходов (пересечение границы рукава четырьмя лапами) в ОР и ЗР. Заход в рукава ПКЛ засчитывали в том случае, когда животное пересекало границу рукава четырьмя лапами. Чем активнее мыши выходят в ОР лабиринта, тем меньше степень их тревожности. Каждая доза вещества была изучена на 10-ти животных. В виду того, что эксперимент проводился трижды в разные дни, для каждого дня учитывался свой контроль (контроль 1, контроль 2, контроль 3). Статистическую обработку полученных результатов и достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента. Вычисляли средние величины количества заходов и времени пребывания в отсеках для каждой группы и стандартные отклонения (Т.А. Воронина, С.Б. Середенин, М.А. Яркова, М.В. Воронин, Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая, Москва (2012), 264-275).

Установлено, что соединение I в дозах 10 и 20 мг/кг обладало выраженной анксиолитической активностью, что выражалось в значительном возрастании длительности пребывания животных в открытых рукавах ПКЛ и увеличении числа заходов в них (Таблица 1). По эффективности соединение I в дозе 10 мг/кг превосходило афобазол в дозе 5 мг/кг.

Пример 2. Антикомпульсивный эффект соединения I в тесте закапывания шариков (Фигура 1).

Методика закапывания шариков (marble burying test) используется для изучения антикомпульсивного действия веществ и основана на инстинкте грызунов избавляться от инородных предметов в убежище посредством их закапывания в подстилку, что является аналогом проявления обсессивно-компульсивного синдрома у человека (C.L. Broekkamp, H.W. Rijk, D. Joly-Gelouin, Eur. J. Pharmacol., 126 (3), 223-229, 1986). Соединение I и афобазол были изучены в дозах 10 и 5 мг/кг соответственно на 9-ти животных.

В тесте использовалось 6 клеток размерами 17×28 см и высотой 12 см. Перед посадкой мыши в клетку на слой плотно утрамбованных опилок толщиной 5 см выкладывалось 9 пластиковых шариков диаметром 1,5 см. Животное помещалось в один из углов и клетка накрывалась решеткой. Через 30 минут подсчитывалось количество закопанных шариков. Шарик считался закопанным при погружении на 2/3 своего объема в опилки. При статистической обработке данных вычисляли среднее количество закопанных шариков для каждой группы животных, их процентное отношение к общему числу шариков и стандартные отклонения. Достоверность различий между группами определяли с помощью точного критерия Фишера.

В тесте закапывания шариков установлено, что животные контрольной группы закапывают 61% от общего количества шариков. Мыши, которым вводили афобазол в дозе 5 мг/кг, закапывают 38% от общего количества шариков, а грызуны, получавшие соединение I в дозе 10 мг/кг - 32%.

Таким образом, соединение I в дозе 10 мг/кг обладает антикомпульсивным действием и по эффективности превосходит афобазол в дозе 5 мг/кг.

Пример 3. Изучение острой токсичности и возможных побочных эффектов соединений.

Острая токсичность соединения I при внутрибрюшинном однократном введении в дозе 200 мг/кг оценивалась в опытах на беспородных мышах-самцах массой 20-25 г. (Е.В. Арзамасцев, И.В. Березовская, Т.А. Гуськова и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая, Москва (2012), 13-25.). Оценка общего состояния, поведения и гибели животных проводилась через 1 ч, 24 ч, 4 сут, 10 сут и 14 сут после введения соединений. Степень нарушения координации движений оценивали по способности животных удерживаться на вращающемся стержне Rota Rod. Животных помещали на горизонтальный стержень диаметром 2,5 см, вращающийся с постоянной скоростью 10 оборотов в минуту. Регистрировали время удерживания животных на вращающемся стержне (максимально в течение 300 с).

При изучении возможных побочных эффектов соединения I в дозе 200 мг/кг (т.е. в 20 раз превышающей терапевтическую (10 мг/кг)) было показано, что данное вещество не вызывает развития побочных эффектов и признаков неврологического дефицита как через 1 ч, так и в более отдаленные сроки (24 ч, 4 сут, 10 сут и 14 сут) после введения соединений. Соединение I в дозе 200 мг/кг не нарушает координации движений животных (100% мышей удерживаются на вращающемся стержне в течение 5 минут).

Пример 4. Изучение нейрохимических эффектов соединения.

На следующем этапе исследований было проведено изучение эффектов соединения I на нейрохимический профиль структур мозга (Таблица 2, Таблица 3). Опыты проведены на 20 беспородных мышах массой тела 20-24 г. (питомник РАМН "Столбовая"), содержавшихся в условиях лабораторного вивария при 12-ти часовом световом режиме со свободным доступом к воде и стандартному корму.

Вещества вводились однократно внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг за 1 час до декапитации животных. Мышам контрольной группы вводили изотонический раствор 0,9% NaCl. Каждая экспериментальная группа состояла из 10 животных.

Животных декапитировали при помощи гильотины, после чего структуры мозга (фронтальная кора (ФК), гипоталамус, стриатум и гиппокамп) извлекались на льду, замораживались в жидком азоте и взвешивались. Перед экспериментами по определению содержания нейротрансмиттеров пробы размельчали в гомогенизаторе Поттера (тефлон-стекло) в 1 мл 0,1 н HCIO4 с добавлением 3,4-диоксибензиламина (0,5 нмоль/мл) в качестве внутреннего стандарта. Пробы центрифугировали при 10000 g в течение 10 мин. Содержание моноаминов и их метаболитов определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией (ВЭЖХ/ЭД) на хроматографе LC-304T (ВAS, США) с аналитической колонкой ReproSil-Pur ODS (C18, 100×4 мм, 3 мкм) (Dr.Maisch, Германия), при скорости элюции подвижной фазы 1,0 мл/мин и давлении до 200 атм. Мобильная фаза состояла из: 0.1 М цитратно-фосфатного буфера, содержащего 1.1 mM октансульфоновой кислоты, 0.1 mM ЭДТА и 9% ацетонитрила (pH 3.0). Измерение проводили с помощью электрохимического детектора LC-4B (ВAS США) на двойном стеклоугольном электроде (+0.85 V)против электрода сравнения Ag/AgCl. Регистрация образцов проводилась с применением аппаратно-програмного комплекса МУЛЬТИХРОМ 1,5 (АМПЕРСЕНД). Все использовавшиеся для анализа реактивы были высокой степени чистоты: о.с.ч., х.ч. или analytical grade.

Обработку полученных данных проводили с использованием непарного t-критерия Стьюдента в программе Excel 2003. Подсчитывались средние значения и стандартные ошибки среднего (M±s.e.m.). Различия между экспериментальными группами считались статистически достоверными при p<0,05; на уровне тенденции - при 0,05<p<0,1.

Было обнаружено, что вещество вызывало значительный рост величины комплексных показателей во фронтальной коре, характеризующих скорость превращения дофамина (ДА) в его метаболиты диоксифенилуксусную (ДОФУК) и гомованилиновую (ГВК) кислоты, ДОФУК/ДА и ГВК/ДА - до 170 и 233% соответственно. Достоверных эффектов изучаемого вещества на тонус серотонинергической системы выявлено не было.

Таким образом, соединение I в дозе 10 мг/кг обладает выраженной анксиолитической и антикомпульсивной активностью, не вызывая при этом неврологического дефицита и превосходит афобазол в дозе 5 мг/кг по эффективности.

Описание чертежа.

Фигура 1. Антикомпульсивный эффект соединения I в сравнении с афобазолом в тесте закапывания шариков.

По оси OX (абсцисс) - экспериментальные группы: 1 столбец - контроль, 2 столбец - аофбазол 5 мг/кг, 3 столбец - соединение I 10 мг/кг

По оси ОУ (ординат) - количество зарытых шариков в процентах по отношению к общему числу шариков

* - достоверность различий по сравнению с контролем при p<0,05 (сравнение двух выборочных долей вариант)

Применение 3,4,5-триметокси-N'(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-илиден)бензогидразида гидрохлорида в качестве анксиолитического средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к набору, пригодному для лечения шизофрении. Набор содержит терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции и инструкции для внутримышечного впрыска композиции.

Изобретение относится к медицине. Предложена фармацевтическая композиция для лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, содержащая опиоидный антагонист с κ-активностью, где указанным опиоидным антагонистом с κ-активностью является налмефен или его фармацевтически приемлемая соль, и вортиоксетин или его фармацевтически приемлемую соль, совместно с фармацевтически приемлемым наполнителем.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для терапии болезни Альцгеймера. Предложено применение пептида общей формулы ацетил-D-LYS-Lys-ARG-ARG-амид для лечения болезни Альцгеймера.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства из растительного сырья, обладающего анксиолитическим и антидепрессивным действием.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения вещества, обладающего диуретической и антидепрессантной активностью.

Настоящее изобретение относится к сложному α-азари-лалдегидному эфиру, к способу его получения и к его применению. Химическая структура соответствующего сложного α-азари-лалдегидного эфира представлена формулой I.

Настоящее изобретение относится к производным индолкарбоксамида, которые модулируют нейрогенез, их фармацевтическим композициям и применению для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, глубокой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции ("химический мозг"), синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта и нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса или злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, выбранными из спирта, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина.

Изобретение относится к комплексам агомелатина и сульфокислот формулы (I), где х представляет собой 0 или 1 и RSO3H представляет собой 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту, которые обладают хорошей растворимостью и стабильностью и могут найти применение для лечения нарушений мелатонинергической системы.

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных 4-арил-гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-онов общей формулы: проявляющих ингибирующую активность в отношении фосфодиэстеразы подтипа 4.

Группа изобретений относится к медицине и касается конъюгата, включающего по меньшей мере один агент селективности, специфично связывающийся с по меньшей мере одним переносчиком нейромедиатора и выбранный из группы, включающей селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибитор обратного захвата норадреналина (ИОЗН), ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина (ИОЗНД) и ингибитор обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина (ИОЗСНД), и по меньшей мере одну нуклеиновую кислоту, выполненную с возможностью специфично связываться с молекулой-мишенью, экспрессируемой в клетке, в которой экспрессируется переносчик нейромедиатора.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей анксиолитической активностью. Фармацевтическая композиция для получения твердой лекарственной формы содержит N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в указанном соотношении, мас.%: N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид - 1,0; микрокристаллическая целлюлоза - 88,0; поперечносшитый поливинилпирролидон - 4,0; поливинилпирролидон - 6,0; магния стеарат - 1,0.

Изобретение относится к набору, пригодному для лечения шизофрении. Набор содержит терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции и инструкции для внутримышечного впрыска композиции.

Изобретение относится к новому соединению формулы (1) и его энантиомеру. Соединение обладает свойствами аффинного связывания с субъединицами α2δ потенциально-зависимых кальциевых каналов и может быть использовано при лечении нейропатической боли, в частности головной боли и мигрени, в лечении заболеваний центральной нервной системы и/или периферической нервной системы, например, выбранных из эпилепсии, ишемического цереброваскулярного заболевания, инсульта, церебральных новообразований, болезни Альцгеймера, болезни Пика, болезни Хантингтона, деменции, болезни Паркинсона и других.В формуле (1) R1 представляет собой С1-4 алкильную группу,R2 представляет собой или иR3 представляет собой водород или С1-4 алкильную группу.

Изобретение относится к медицине, в частности к ветеринарии, а именно к способу нормализации эмоционально-психического состояния домашних животных. Для этого в организм животных вводят лекарственное средство, содержащее действующую субстанцию в виде активированной - потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства из растительного сырья, обладающего анксиолитическим и антидепрессивным действием.

Настоящее изобретение относится к сложному α-азари-лалдегидному эфиру, к способу его получения и к его применению. Химическая структура соответствующего сложного α-азари-лалдегидного эфира представлена формулой I.

Настоящее изобретение относится к производным индолкарбоксамида, которые модулируют нейрогенез, их фармацевтическим композициям и применению для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, глубокой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции ("химический мозг"), синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта и нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса или злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, выбранными из спирта, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой А выбран из замещенного 3-12-членного циклогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила или циклического гетерогидрокарбила, где указанный гетероциклогидрокарбил или циклический гетерогидрокарбил содержит 1 или 2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N и S; В выбран из С(=O); X представляет собой одинарную связь; D и L независимо выбраны из СН2; Т представляет собой С; М выбран из C(Y)(R1a), когда Q выбран из C(R1b)(R1c), или М выбран из C(R1b)(R1c), когда Q выбран из C(Y)(R1a); где А выбран из структурного звена, показанного в формуле (A1) или (А2), значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к созданию нового, малотоксичного (LD50 520 мг/кг), биологически активного вещества, обладающего анксиолитическим и ноотропным действием.

Группа изобретений относится к медицине. Предложены: применение композиции галактоолигосахаридов, содержащей дисахариды Gal (β1-3)-Glc; Gal (β1-3)-Gal; Gal (β1-6)-Gal; Gal (α1-6)-Gal; трисахариды Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc; Gal (β1-3)-Gal (β1-4)-Glc; тетрасахарид Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc и пентасахарид Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc, для профилактики или лечения эмоциональных расстройств при психоневрологических заболеваниях или старении и соответствующий способ профилактики или лечения.

Изобретение относится к соединению, представляющему собой гидробромидную соль N-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3S)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}-N'-(3-фтор-2-метилфенил) мочевины, композиции, содержащей указанное соединение, и способам к применению указанного соединения для лечения заболевания или состояния, при котором показан антагонист CXCR2.

Настоящее изобретение относится к применению 3,4,5-триметокси-N’бензогидразида гидрохлорида в качестве анксиолитического средства. Технический результат – выявление выраженной анксиолитической активности и антикомпульсивного эффекта 3,4,5-триметокси-N’бензогидразида гидрохлорида. 1 ил., 3 табл., 4 пр.

Наверх