Способ повышения эффективности протоколов экстракорпорального оплодотворения у пациенток с хроническим эндометритом и неудачами имплантации

Авторы патента:

Цыпурдеева Анна Алексеевна (RU)

Савичева Алевтина Михайловна (RU)

Коган Игорь Юрьевич (RU)

Гзгзян Александр Мкртичевич (RU)

Цыпурдеева Наталия Дмитриевна (RU)

A61P15/08 - для лечения расстройств половых желез или увеличения фертильности, например стимуляторы овуляции или сперматогенеза

A61K39/395 - антитела (агглютинины A61K 38/36); иммуноглобулины; иммунные сыворотки, например антилимфоцитные сыворотки

A61K31/704 - присоединенные к конденсированной карбоциклической кольцевой системе, например сеннозиды, тиоколхикозиды,эсцин, даунорубицин, дигитоксин

A61K31/545 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

Владельцы патента RU 2691993:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для повышения эффективности протоколов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у пациенток с хроническим эндометритом и неудачами имплантации. Для этого проводят антибактериальную терапию в комбинации джозамицин 500 мг 3 раза/день и цефиксим 400 мг 1раз/день в течение 14 дней с 1 дня менструального цикла за 1 месяц перед протоколом ЭКО и дополнительно вводят иммуновенин внутривенно капельно в дозе 100 мл - 5 г за 24 часа до переноса эмбрионов и 100 мл - 5 г через 7 дней после переноса эмбрионов в протоколе ЭКО. Способ расширяет арсенал средств для повышения шансов наступления беременности за счет комбинированной терапии и разработки новых режима дозирования и схемы назначения внутривенного иммуноглобулина. 1 пр.

Известен способ повышения эффективности протоколов ЭКО у пациенток с ХЭ и неудачами имплантации в анамнезе (Successful implantation after reducing matrix metalloproteinase activity in the uterine cavity / N. Yoshii, T. Hamatani, N. Inagaki [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 11. - P. 37), включающий эмпирическую антибактериальную терапию в течение двух недель с использованием фторхинолонов и кортикостероидов в таблетированном виде перед протоколом ЭКО. После лечения пациенты имели более высокий показатель наступления беременности (42%) по сравнению с группой контроля (26,6%) и также более низкий показатель самопроизвольных выкидышей (28,5% против 36,5%, соответственно).

Недостатком способа является применение только антибактериальной терапии.

Известен способ применения внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) в протоколе ЭКО у пациенток с неудачами имплантации путем введения перед переносом эмбрионов (ПЭ) в дозе 500 мг/кг (Coulam, СВ. Intravenous immunoglobulin for in-vitro fertilization failure / C.B. Coulam, L.W. Krysa, M. Bustillo // Hum. Reprod. - 1994. - Vol .9, N 12. - P. 2265-2269). У пациенток (n=16) с неоднократными попытками ЭКО, при наличии частоты оплодотворения ооцитов ≥ 50% и наличия ≥ 3-х эмбрионов в предыдущем протоколе, беременность наступила в 56% случаев, в группе пациенток (n=13) с меньшими показателями в предыдущих протоколах ЭКО беременность наступила лишь в 8% случаев.

Известен способ применения ВВИГ у пациенток в протоколе ЭКО (Coulam, С.В. Increased pregnancy rates after IVF/ET with intravenous immunoglobulin treatment in women with elevated circulating C56+ cells / C.B. Coulam, C. Goodman // EarlyPregnancy. - 2000. - Vol. 4, N 2. - P. 90-98) по следующей схеме: 500 мг/кг перед ПЭ, при положительном ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) 1 раз в месяц до 28 недель беременности.

Известен способ применения ВВИГ у пациенток в протоколе ЭКО (Treatment of recurrent IVF failure and human leukocyte antigensimilarity by intravenous immunoglobulin / T. Elram, A. Simon, S. Israel [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2005. - Vol. 11, N 6. - P. 745-749) по схеме: 30 г перед трансвагинальной пункцией (ТВП) яичников и 30 г при беременности 4 недели по данным УЗИ. В группе (n=10) беременность наступила в 70% случаев.

Известен способ применения ВВИГ у пациенток в протоколе ЭКО (Virro, M.R. Intravenous immunoglobulin for repeated IVF failure and unexplained infertility / M.R. Virro, E.E. Winger, J.L. Reed // Am. J. Reprod. Immunol- 2012. - Vol. 68. N 3. - P. 218-225. doi: 10.1111/j.1600-0897.2012.01169.x) в день ТВП.

Известен способ применения ВВИГ у пациенток в протоколе ЭКО (Immunomodulatory treatment with intravenous immunoglobulin and prednisone in patients with recurrent miscarriage and implantation failure after in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection / K.M. Nyborg, A.M. Kolte, E.C. Larsen, O.B. Christiansen // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 102, N 6. - P. 1650-1655. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.08.029) по схеме: 25 г 5 дней перед ПЭ и 1 день после, 25 г при положительном ХГЧ, далее еженедельно 25 г с 5 по 9 неделю, один раз в 2 недели до 14 недель беременности.

Анализ применения ВВИГ в протоколе ЭКО, в том числе у пациенток с неудачами имплантации показал, что ВВИГ у пациенток с ХЭ в протоколе экстракорпорального оплодотворения не применялись, а также, что существующие способы применения не обладают достаточной эффективностью и требуется дополнительная разработка режима дозирования и схемы назначения этих препаратов.

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств для повышения шансов наступления беременности в протоколе ЭКО у пациенток с ХЭ и неудачами имплантации за счет комбинированной терапии и разработки нового режима дозирования и схемы назначения ВВИГ.

Указанный технический результат достигается в способе повышения эффективности протоколов ЭКО у пациенток с ХЭ и неудачами имплантации, включающем антибактериальную терапию перед протоколом ЭКО, в котором антибактериальную терапию проводят в комбинации джозамицин 500 мг 3 раза/день и цефиксим 400 мг 1 раз/день в течение 14 дней (стандарт Европейской ассоциации по лечению воспалительных заболеваний органов малого таза - ВЗОМТ, 2012 г.) с 1 дня менструального цикла за 1 месяц перед протоколом ЭКО и дополнительно вводят иммуновенин внутривенно капельно в дозе 100 мл - 5 г за 24 часа до переноса эмбрионов и 100 мл - 5 г через 7 дней после переноса эмбрионов в протоколе ЭКО.

Для подтверждения эффективности способа были выделены три группы пациенток.

Первая группа - 46 пациенток с ХЭ и неудачами имплантации получали эмпирическую антибактериальную терапию в составе джозамицин 500 мг 3 раза/день и цефиксим 400 мг 1 раз/день в течение 14 дней с 1 дня менструального цикла за 1 месяц перед протоколом ЭКО.

Вторая группа - 29 пациенток с ХЭ и неудачами имплантации получали комбинированное лечение, предусматривающее антибактериальную терапию и использование ВВИГ в виде препарата иммуновенин производства Микроген НПО, Россия, 100 мл (5 г) внутривенно капельно за 24 ч до ПЭ и 100 мл (5 г) через 7 дней после ПЭ. Суммарная доза составила 200 мл (10 г) иммуновенина.

Третья группа - 18 пациенток с ХЭ и неудачами имплантации лечения не получали.

Эффективность проведенной терапии оценивалась по следующим показателям: частоте биохимической, клинической беременности, частоте родов, а также частоте самопроизвольных абортов и неразвивающихся беременностей.

В группе пациенток, получавших антибактериальное лечение, частота наступления биохимической беременности составила 56,5% (р=0,04) и частота клинической беременности составила 52,2% (р=0,03), что достоверно превышает таковую у пациенток без терапии (27,7% и 22,2%).

В группе пациенток, получавших комбинированное лечение, частота наступления биохимической беременности составила 75,8% (р=0,002) и частота клинической беременности составила 68,9% (р=0,002), что достоверно превышает таковую у пациенток без терапии (27,7% и 22,2%).

От общего количества наступлений беременности частота родов в группе пациенток, получавших антибактериальное лечение, составила 83,4%, в группе с применением комбинированного лечения - 85%, в группе без лечения - 50% (различия статистически не достоверны).

Применение антибактериальной терапии в комбинации с ВВИГ в преконцепционный период у пациенток с ХЭ и неудачами имплантации повышает частоту наступления клинической беременности в 2,5 раза и родов - в 3 раза.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

Пациентке с неудачами имплантации в анамнезе и ХЭ проводят антибактериальную терапию в комбинации джозамицин 500 мг 3 раза/день и цефиксим 400 мг 1раз/день в течение 14 дней с 1 дня менструального цикла за 1 месяц перед протоколом ЭКО, и дополнительно вводят ВВИГ иммуновенин внутривенно капельно в дозе 100 мл - 5 г за 24 часа до переноса эмбрионов и 100 мл - 5 г через 7 дней после переноса эмбрионов в протоколе ЭКО.

Способ подтверждается следующим клиническим примером.

Пример. Пациентка А., 31 года, страдает вторичным бесплодием в течение 3-х лет, в анамнезе 3 попытки ЭКО без эффекта. По данным иммуногистохимического исследование выявлен умеренно выраженный ХЭ. Диагноз: Бесплодие вторичное. Хронический эндометрит. Отягощенный гинекологический анамнез (1 искусственный аборт с выскабливанием полости матки, 3 попытки ЭКО, 1 операционная лапаро/гистероскопия, диагностическая гистероскопия). За 1 месяц до вступления в протокол ЭКО с 1 дня менструального цикла проведена эмпирическая антибактериальная терапия в составе комбинации двух препаратов: джозамицин 500 мг 3 раза/день и цефиксим 400 мг 1 раз/день в течение 14 дней. В протоколе ЭКО за 24 часа до ПЭ получала ВВИГ иммуновенин внутривенно капельно 100 мл (5 г). Через 7 дней после ПЭ повторно вводили иммуновенин внутривенно капельно 100 мл (5 г). Через 14 дней после ПЭ получен положительный результат анализа крови на ХГЧ (>500 МЕ/л). Через 21 день по результатам ультразвукового исследования органов малого таза определено плодное яйцо в полости матки. В 38 недель беременности произошли срочные роды через естественные родовые пути доношенным живым плодом.

Заявляемый способ позволяет расширить арсенал средств для повышения шансов наступления беременности за счет комбинированной терапии и разработки новых режима дозирования и схемы назначения ВВИГ у пациенток с ХЭ и неудачами имплантации.

Способ повышения эффективности протоколов экстракорпорального оплодотворения у пациенток с хроническим эндометритом и неудачами имплантации, включающий антибактериальную терапию перед протоколом ЭКО, отличающийся тем, что антибактериальную терапию проводят в комбинации джозамицин 500 мг 3 раза/день и цефиксим 400 мг 1раз/день в течение 14 дней с 1 дня менструального цикла за 1 месяц перед протоколом ЭКО и дополнительно вводят иммуновенин внутривенно капельно в дозе 100 мл - 5 г за 24 часа до переноса эмбрионов и 100 мл - 5 г через 7 дней после переноса эмбрионов в протоколе ЭКО.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой -(С1алкил)nN(R9)2; R3 и R5 представляют собой H; R4 представляет собой -фенил(R13)q; каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1-3алкила, -(С1-3алкил)nциклопентила и -(С1-2алкил)N(R16)2; альтернативно, два смежных R9 могут вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать гетероциклил(R17)q, где гетероциклил выбирают из пиперазина, пирролидина и пиперидина; каждый R13 представляет собой заместитель, присоединенный к арильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из галогенида, -морфолинила, -N(R9)2 и -(С1алкил)nNHSO2R18; каждый R16, R17 и R18 представляют собой метил; A представляет собой C; каждый q является целым числом от 1 до 2; и каждый n является целым числом 0 или 1.

Ректальное лекарственное средство коррекции нарушений сперматогенеза при мужской инфертильности // 2686334

Изобретение относится к области медицины и представляет собой ректальное лекарственное средство коррекции нарушений сперматогенеза при мужской инфертильности, содержащее водорастворимые соединения цинка и L-аргинина и фармацевтически приемлемый носитель, выполненное в форме, выбранной из группы, включающей заключенные в ректальную капсулу или микроклизму раствор или суспензию, а также пену, мазь, крем, гель и суппозиторий, причем средство содержит в мг на терапевтическую единицу: L-аргинина 50-250, цинка 10-50.

Рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (фсг), включающий альфа-2,3- и альфа-2,6-сиалирование // 2682270

Изобретение относится к области биотехнологии и может быть использовано для получения рекомбинантного альфа-2,3- и альфа-2,6-сиалированного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Соли вольфрама (vi) для применения в лечении инфертильности, для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего, а также для повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий // 2679623

Группа изобретений относится к ветеринарии и медицине. Предложены: способ поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего или повышения эффективности вспомогательной репродуктивной технологии у млекопитающего, включающий введение пациенту соли вольфрама (VI) или его сольвата; способ изготовления лекарственного средства указанного назначения, применение композиции, содержащей соль вольфрама (VI) или ее сольват в концентрации, равной по меньшей мере 850 мг/кг, и по меньшей мере одно фармацевтически или ветеринарно приемлемое вспомогательное вещество или носитель, для изготовления лекарственного средства того же назначения; применение композиции, содержащей соль вольфрама (VI) или ее сольват в концентрации, равной 100 мг/кг или более, и по меньшей мере одно вспомогательное вещество или носитель для изготовления пищевой композиции для поддержания нормальной репродуктивной функции и фертильности у недиабетической самки млекопитающего.

Производные пиразолопиримидона или пирролотриазона, способ их получения и их фармацевтические применения // 2674977

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему свойствами антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).

Способ повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с повторными неэффективными попытками имплантации // 2669726

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и патологической анатомии. Используют аутологичную обогащенную тромбоцитами плазму крови, при этом подготовку эндометрия пациентки проводят по стандартизованному протоколу заместительной гормональной терапии на фоне мониторинга роста эндометрия, с 3/4 дня цикла назначают эстрадиолавалерат 2 мг 2 раза в день и трансдермальную форму эстрадиола в стартовой дозе 1,25 г 2 раза в день.

Способ стимуляции нарушенного сперматогенеза и синтеза тестостерона с помощью трансплантации неонатальной тестикулярной ткани // 2669027

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и андрологии, и может быть использовано для стимуляции нарушенного сперматогенеза и усиления синтеза тестостерона при наличии андрогенной недостаточности.

Способ восстановления рецептивности эндометрия у женщин с маточной формой бесплодия с использованием кавитированного раствора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста // 2667611

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для повышения рецептивности эндометрия у пациенток с маточной формой бесплодия при наличии тонкого рефрактерного эндометрия при подготовке к проведению экстракорпорального оплодотворения.

Способ лечения гипопластического варианта хронического эндометрита у пациенток с привычным невынашиванием беременности с использованием кавитированного раствора интерферона гамма // 2667185

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для восстановления рецептивности эндометрия у пациенток с привычным невынашиванием беременности, обусловленным течением хронического эндометрита.

Способ лечения синдрома поликистозных яичников // 2665969

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин. Для этого в начале лечения определяют уровень витамина Д в крови и затем ежедневно вводят витамин Д в дозе 6000 ME до достижения значений 25(OH)D3 не ниже 45 нг/мл, после чего продолжают введение поддерживающей дозы, обеспечивающей содержание витамина Д в крови на достигнутом уровне под динамическим контролем витамина Д в крови.

Антитела к h7cr // 2691428

Изобретение относится к области иммунологии. Предложены гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, а также антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфически связываются с H7CR человека.

Составы на основе биспецифических антител к il-4/il-13 // 2690850

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использована в качестве стабильных фармацевтических составов на основе антител. Предложен стабильный состав на основе антитела, содержащий биспецифическое антитело к IL-4/IL-13 или его антиген-связывающий агент, буферную систему, поддерживающую pH 7, маннит.

Снижение уровней или активности системных регуляторных т-клеток для лечения заболевания или повреждения цнс // 2690670

Настоящее изобретение относится к медицине. а именно к неврологии и психиатрии, и касается лечения болезни Альцгеймера.

Способ коррекции дерматологических реакций у онкологических больных при применении терапии ингибиторами egfr // 2689993

Изобретение относится к медицине, в частности онкологии, и может быть использовано для лечения больных с кожной токсичностью. Способ включает выполнение лечебного плазмафереза при развитии кожной токсичности 2-3-й степени в сроки за 24 часа до и через 24 часа после введения ингибитора EGFR, при необходимости процедуру повторяют.

Способ лечения плоскоклеточного рака ротоглотки // 2689875

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии и лучевой терапии, и может быть использовано для лечения плоскоклеточного рака ротоглотки. Вводят цетуксимаб в стартовой дозе 400 мг/м2 с последующей дозой 250 мг/м2 1 раз в неделю.

Способы лечения рака с применением антагонистов аксиального связывания pd-1 и vegf антагонистов // 2689760

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения или замедления развития рака у субъекта. Для этого субъекту вводят эффективное количество анти-PD-L1 антитела, VEGF антагониста, оксалиплатина, лейковорина и 5-FU, где анти-PD-L1 антитело включает вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи, при этом (a) вариабельный участок тяжелой цепи включает HVR-H1, HVR-H2 и HVR-H3, где (i) HVR-H1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:15; (ii) HVR-H2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:16; (iii) HVR-H3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3; (b) вариабельный участок легкой цепи включает HVR-L1, HVR-L2 и HVR-L3, где (iv) HVR-L1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17; (v) HVR-L2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18; (vi) HVR-L3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19.

Гетеродимерный белок il-15 и его применения // 2689717

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению гетеродимерных белков IL-15/IL-15Rα, и может быть использовано в медицине для противоопухолевой терапии.

Антитела к бета-амилоиду // 2689674

Данное изобретение относится к иммунологии. Предложено антитело против человеческого бета-амилоида и его антиген-связывающий фрагмент.

Новое антитело к tslp-рецептору человека // 2689528

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу к TSLP-рецептору. Также раскрыты экспрессионный вектор, клетка-хозяин для получения указанного антитела.

Эмульгированная вакцина для получения концентрированных композиций иммуноглобулинов igy; способы и их применения // 2689386

Группа изобретений относится к ветеринарии и касается вакцинных композиций. Предложены: эмульгированная вакцинная композиция для иммунизации птиц к вирусу репродуктивно-респираторного синдрома свиней (PRRS), содержащая: (i) антигены вируса PRRS, (ii) легкое минеральное масло Marcol и (iii) дисперсный адъювант, выбранный из группы, состоящей из биоразлагаемых полимерных частиц, микрочастиц или наночастиц, представляющий собой хитозан, причем антигены имеют титр выше, чем DIE50% 104/мл, её применение при приготовлении концентрированной композиции иммуноглобулинов IgY для лечения PRRS; концентрированная композиция иммуноглобулинов IgY, нейтрализующих вирус, вызывающий PRRS, способ её получения и её применение для производста лекарственного средства для лечения PRRS.

Способ лечения кожных заболеваний, ожогов, поверхностных и глубоких ран // 2691063

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и дерматологии, и может быть использовано для лечения кожных заболеваний, выбранных из дерматитов и ожогов I и II степени.