Способ получения с-гидроксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения С-гидроксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана конденсацией 3,5-дибромфенилендиамина-1,2 с гликолевой кислотой, нитрованием 2-гидроксиметил-4,6-дибромбензимидазола смесью серной и азотной кислот, азидированием 2-гидроксиметил-4,6-дибром-5,7-динитробензимидазола и термоциклизацией 2-гидроксиметил-4,6-диазидо-5,7-динитробензимидазола. Технический результат - разработан способ получения нового соединения, которое может найти применение в медицине в качестве средства, ингибирующего агрегацию тромбоцитов. 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения С-гидроксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана.

С-Гидроксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксан является эффективным ингибитором агрегации тромбоцитов (IC50 0,4 мкМ) [А.А. Алексеев, диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук, Москва 2015 г], превосходящим по доза-зависимому ингибированию агрегации тромбоцитов ряд известных соединений, демонстрирующих выраженный антиагрегационный эффект [Патент RU №2396271, 2009 г.], наиболее активным из которых является Arg-Gly-Gly-Asp-Trp (IC50 6,3 мкМ).

Известен способ получения имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов конденсацией 3,5-дибром-фенилендиамина-1,2 с карбоновыми кислотами или их хлорангидридами, нитрованием 4,6-дибромбензимидазолов, азидированием 4,6-дибром-5,7-динитробензимидазолов и термоциклизацией 4,6-диазидо-5,7-динитробензимидазолов [В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 1250-1255]..

Способ получения С-гидроксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана в литературе не описан.

Способ включает конденсацию 3.5-дибром-фенилендиамина-1.2 с гликолевой кислотой, нитрование 2-гидроксиметил-4,6-дибромбензимидазола смесью серной и азотной кислот, азидирование 2-гидроксиметил-4,6-дибром-5,7-динитробензимидазола и термоциклизацию 2-гидроксиметил-4,6-диазидо-5,7-динитробензимидазола. Из-за потенциально высокой чувствительности к механическим воздействиям 2-гидроксиметил-4,6-диазидо-5,7-динитробензимидазола это соединение после реакции азидирования осаждают водой из ДМФА и термоциклизуют без предварительной очистки и сушки.

В связи с тем, что данные, подтверждающие строение синтезированных соединений в литературе не представлены, мы дополнительно подтвердили структуру полученных веществ методами физико-химического анализа.

Брутто-состав веществ подтвержден данными элементного анализа. Температура плавления определена на микроскопном столике «Boetius».

Строение синтезированных соединений подтверждено методами ИК-, ЯМР 1Н, 13С- и масс-спектроскопии высокого разрешения.

ИК-спектры регистрировали на приборе «Vector 22» в прессовке KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на приборе «Bruker AM-300», химические сдвиги измеряли относительно сигнала растворителя (ДМСО-d6, δН 2.5 м.д., δс 39.5 м.д.). Масс-спектры высокого разрешения регистрировали на приборе “Q Exactive” с ионизацией электрораспылением (ESI-MS) в положительной моде; напряжение на капилляре – 3500 В, диапазон сканирования масс 90-900 Да.

Предлагаемый способ получения С-гидроксиметилимидазо [4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 2-гидроксиметил-4,6-дибромбензимидазола.

1.00 г (3.76 ммолей ) 3.5-дибром-фенилендиамина-1.2 и 2.0 г (26.30 ммолей) гликолевой кислоты нагревали при 120 oС 2 ч., охлаждали до 20 oС, добавляли 10% водный р-р NaOH до слабощелочной реакции, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 1.06 г продукта (выход 92 %). т.пл. 234-236°С (С2Н5ОН/H2O).

Найдено % С 31,68; Н 2,16; N 8,91; Br 51,93 С8H6N2Br2O

Вычислено % С 31,41; Н 1,98; N 9,16; Br 52,23

m/z [M+Н]+найдено/вычислено 306.1907/306.8894

ИК (см-1, KBr) 3382, 3072, 2930, 2878, 1607, 1571, 1496, 1467, 1439, 1414, 1350, 1319, 1227, 1184, 1116, 1089, 960, 852, 783, 739, 619

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 4,85 (с, 2Н, СН2); 7,72 (с, 1Н, СН); 7,80 (с, 1Н, СН). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.) 60.2 (-CH2-OH), 112.7, 115.4, 119.1, 131.7, 138.8, 139.5 (-С=); 160.9 (-C –CH2-).

Пример 2. Получение 2-гидроксиметил-4,6-дибром-5,7-динитробензимидазола

К 1.11 г (3.63 ммолям) 2-гидроксиметил-4.6-дибромбензимидазола в 7 мл Н2SO4 (d=1.84 г/см3) при 0-5 oС и перемешивании прикапывали 1 мл HNO3 (d=1.50 г/см3), повышали температуру до 90-95 оС, перемешивали 3 ч, охлаждали до 20 oС, выливали в лёд, осадок отфильтровывали, нагревали 1,5 часа при кипячении в 40 мл 10% соляной кислоты, охлаждали до 4оС, осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили.

Получали 1,04 г продукта (выход 73 %). т.пл. 265-267°С (С2Н5ОН/H2O).

Найдено % С 23,98; Н 1,16; N 13,91; Br 40,03 С8H4N4Br2O5

Вычислено % С 24,27; Н 1,02; N 14,15; Br 40,36

m/z [M+Н]+найдено/вычислено 396.8602/396.8601

ИК (см-1, KBr) 3208, 2984, 2934, 1615, 1553, 1518, 1445, 1401, 1361, 1340, 1311, 1283, 1201, 1160, 1063, 1038, 991, 907, 873, 822, 809, 772, 743, 712, 654, 619

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 4,80 (с, СН2). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.) 57.3 (-CH2-OH), 99.5, 105.4, 131.8, 136.1, 140.3, 146.1 (-С=); 162.7 (-C –CH2-).

Пример 3. Получение С-гидроксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана

1.00 г (2.53 ммоля) 2-гидроксиметил-4,6-дибром-5,7-динитробензимидазола и 0.45 г (6.92 ммоля) NaN3 в 3 мл ДМФА перемешивали при 20 oС 10 ч. , добавляли 60 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали, переносили в 3 мл АсОН, нагревали 2 ч при 100 oС, охлаждали до 20 oС, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, нагревали 0.5 ч при 100 oС в 5 мл воды, охлаждали до 20 oС, отфильтровывали, сушили.

Получали 0,48 г продукта (выход 72 %). т.пл. 185°С разл.

Найдено % С 36,17; Н 1,78; N 31,63 С8H4N6O5

Вычислено % С 36,37; Н 1,53; N 31,81

m/z [M+Н]+найдено/вычислено 265.0316/265.0308

ИК (см-1, KBr) 3150, 2921, 1649, 1557, 1521, 1465, 1447, 1342, 1306, 1282, 1214, 1078, 994, 970, 924, 812, 744, 654

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 4.59 с, 4.66 с, 4.70 с (СН2)) в соотношении 0,17:1,00:0,50. Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.) 56.5, 56.9, 57.0 (-CH2-OH); 101.4, 103.8, 105.2 (С=N(O)O); 125.3, 128.2, 128.9 (=C-N=C, =C-NH-C); 137.4, 141.5 (C=NO); 156.9, 157.1 (С-CH2-).

ЯМР-спектры С-гидроксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана приведены для смеси таутомеров [Н.Л. Меркулова, В.М. Даниленко, В.Л. Королев, Т.С. Пивина, В.П. Ившин. Исследование таутомерии имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов методами хромато-масс-, ЯМР-спектроскопии и квантовой химии. //Тез. докл. Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии», Новосибирск, 5-9 июня, 2017, 232; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 1250-1255; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных [имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130; Investigation of the tautomerism of imidazo[4,5-e]benzo[1,2-c;3,4-c’]difuroxan derivatives by computational and experimental methods, Natalia L. Merkulova, Vjacheslav L. Korolev, Vitalii M. Danilenko, Ivan D. Nesterov, Tatyana S. Pivina, In Proc. of the 21-th Seminar “New Trends in Research of Energetic Materials”, NTREM 2018, Pardubice, the Czech Republic, April 17-20, 2018, 861-867] С-гидроксиметилимидазо [4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана.

В спектре ЯМР1Н С-гидроксиметилимидазо [4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана регистрируются три сигнала (Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 4.59 с, 4.66 с, 4.70 с (СН2)) в соотношении 0,17:1,00:0,50. Регистрация трех, а не четырех сигналов, отвечающих всем представленным таутомерным формам (1-4) С-гидроксиметилимидазо [4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана вероятно связана со слиянием (вырождением) сигналов изомеров 1 и 3 вследствие легкости миграции NH протона имидазольного цикла [Г.Н. Тен, Т.Г. Бурова, В.И. Баранов. О механизме процесса переноса протона в имидазоле.//Журн. структ. хим. 2007, 674-685].

Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.) 56.5, 56.9, 57.0 (-CH2-OH); 101.4, 103.8, 105.2 (С=N(O)O); 125.3, 128.2, 128.9 (=C-N=C, =C-NH-C); 137.4, 141.5 (C=NO); 156.9, 157.1 (С-CH2-). Низкая интенсивность, а также уширение сигналов в спектрах ЯМР 13С С-гидроксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана приводит к уменьшению количества сигналов ароматических атомов углерода.

Способ получения С-гидроксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана конденсацией 3,5-дибромфенилендиамина-1,2 с гликолевой кислотой, нитрованием 2-гидроксиметил-4,6-дибромбензимидазола смесью серной и азотной кислот, азидированием 2-гидроксиметил-4,6-дибром-5,7-динитробензимидазола и термоциклизацией 2-гидроксиметил-4,6-диазидо-5,7-динитробензимидазола.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана. Технический результат: разработан способ получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана путем нитрования имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана в системе HNO3/Ac2O при температуре от -5 до 20°С, который позволяет повысить выход целевого продукта.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и (II), и их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) и мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), которые являются конформационно ограниченными.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), в которой R1 представляет собой бензил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном; -(С(R3)2)m-гетероарильную группу, в которой гетероарил представляет собой 5 или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N или О, и необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, С1-3-алкокси или C1-3-галогеналкила; или -(С(R3)2)n-гетероциклоалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная группа представляет собой тетрагидропиранильную группу или тетрагидрофуранильную группу; R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена или С1-3 галогеналкила; 5- или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 атомов N и необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила или С1-3-алкокси; или тетрагидропиранильной группы; R3 представляет собой Н или С1-3 алкил; m представляет собой 1-3; и n представляет собой 0-3.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) , а также к фармацевтическим композициям на их основе, способу их получения и применению таких соединений или содержащих их фармацевтических композиций при лечении заболеваний, таких как рак.

Изобретение относится к способу получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана - эффективного ингибитора АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли или моногидрата натриевой соли соединения общей формулы (АА). Соединение обладает ингибиторной активностью в отношении интегразы ВИЧ.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ia): в которой кольцо Аа представлено следующей формулой (IIa-1), где Т1а является атомом азота, U1a является атомом азота, Ха является CR9a (где R9a представляет собой атом водорода), Ya является CR10a (где R10a представляет собой атом водорода), R1a является атомом водорода, кольцо Ва является С4-7 циклоалканом, бензолом или 4-6-членным неароматическим гетероциклом, содержащим 1 гетероатом, выбранный из атома азота, L1a является одинарной связью, L2a является одинарной связью, C1-3 алкиленовой группой (С1-3 алкиленовая группа не замещена или замещена цианогруппой) или C1-3 галогеналкиленовой группой, L3a является одинарной связью или представлен любой из следующих формул: ,na является 0 или 1, R3a является гидроксигруппой, атомом галогена, цианогруппой или метильной группой, значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения.

Изобретение относится к 3-арил-4а-изопропил-4аH-хромено[6',7':4,5]фуро[3,2-с][1,2]оксазин-8-онам формулы (I) Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью.

Изобретение относится к способу получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана, отличающемуся тем, что алкилирование имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана проводят этиловым эфиром бромуксусной кислоты.

Изобретение относится к соединениям бензоксазепина формулы I, обладающим ингибирующей активностью киназы PI3, фармацевтической композиции на их основе, их применению и к набору для лечения.
Наверх