Способ получения оптических изомеров мета-хлорбензгидриламина

Авторы патента:

C07C211/15 - замещенного атомами галогена или нитро- или нитрозогруппами

C07C209/88 - разделение оптических изомеров

C07B57/00 - Разделение оптически активных соединений

Владельцы патента RU 2692684:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения оптических изомеров (R)-(-)- и (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина. Способ заключается в перетирании рацемического мета-хлорбензгидриламина с оптически активной винной кислотой в условиях отсутствия растворителя в течение не менее 30 мин при комнатной температуре. Способ характеризуется тем, что перетирают рацемический мета-хлорбензгидриламин с 50 мол.% (S,S)-(-)-винной кислоты, затем к реакционной массе добавляют неполярный растворитель, перемешивают ее до растворения непрореагировавшего (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина, отфильтровывают кристаллический осадок тартрата и промывают его на фильтре неполярным растворителем от непрореагировавшего амина. Полученный (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина (S,S)-(-)-тартрат нейтрализуют неорганическим основанием до щелочной реакции, экстрагируют неполярным растворителем, отделяют органический слой, сушат полученный экстракт, отгоняют растворитель из экстракта и получают (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламин. Из фильтрата отгоняют неполярный растворитель и получают (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин, который повторно перетирают с меньшим чем 50 мол.% количеством (S,S)-(-)-винной кислоты до исчезновения винной кислоты и получают (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина (S,S)-(-)-тартрат. Затем к реакционной массе добавляют неполярный растворитель, перемешивают ее до растворения непрореагировавшего (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина, отфильтровывают кристаллический осадок тартрата и промывают его на фильтре неполярным растворителем от непрореагировавшего амина. Из фильтрата отгоняют неполярный растворитель и получают энантиомерно обогащенный (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин. Процедуру обогащения амина повторяют до установления постоянного значения величины его удельного вращения. Предлагаемый способ позволяет проводить процесс в отсутствие растворителя при комнатной температуре, снизить его продолжительность и увеличить энантиомерный избыток получаемых аминов. 1 ил., 1 пр.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения оптических изомеров и может быть использовано в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения оптических изомеров через образование диастереомеров, которые, в отличие от энантиомеров, обладают индивидуальными физическими свойствами и могут быть отделены друг от друга, например, по различию в растворимости [Илиел Э. Основы органической стереохимии; Пер. с англ. / Илиел Э., Вайлен С., Дойл М. - М.: Бином, 2007. - С. 220].

Растворитель, используемый при кристаллизации, оказывает значительное влияние на полноту расщепления диастереомеров, поэтому выбор растворителя является самым трудоемким и ключевым этапом для проведения успешного разделения оптических изомеров при использовании данного метода.

Известен способ получения диастереомеров мета-хлорбензгидриламина (тартратов) [п. 4, 6 ф-лы RU 2537361 С1, МПК(2006.01) С07С 275/18, С07С 273/0, A61K 31/17, А61Р 25/08, опубл. 10.01.2015], в котором из рацемической смеси мета-хлорбензгидриламина в присутствии (R,R)-(+)- или (S,S)-(-)-винных кислот в органическом растворителе получают индивидуальные диастереомерные соли мета-хлорбензгидриламина (тартраты) с их последующей дискриминацией по различию в растворимости.

Недостатками этого способа являются трудности, связанные с выбором растворителя для отделения одного диастереомера от другого; использование многократных перекристаллизаций для диастереомерного обогащения тартратов, что снижает выход целевых энантиомеров мета-хлорбензгидриламина; использование больших объемов растворителей; ведение процесса при нагревании до 60-65°С.

Известен способ получения оптических изомеров мета-хлорбензгидриламина, выбранный в качестве прототипа, в котором рацемический амин обрабатывают оптически активной (R,R)-(+)-винной кислотой (L-(+)-винной кислотой) в условиях отсутствия растворителя [Куксенок В.Ю., Синтез производных мочевин, содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры. Первый пример получения энантиомерно обогащенных форм препарата галодиф, диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук, Томск, 2016, 178 с.]. Мольное соотношение (R,R-(+)-винной кислоты к амину составляет 1:2. Реакцию проводят при помощи активного перетирания образующейся пасты при комнатной температуре в течение 30 мин. После исчезновения винной кислоты из реакционной массы полученную диастереомерную соль тщательно промывают гексаном от непрореагировавшего амина. Гексановый маточник отгоняют под вакуумом, получая энантиомерно обогащенный (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламин. Полученный диастереомерно обогащенный (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (+)-тартрат для дальнейшего обогащения перекристаллизовывают из метанола. Энантиомерно обогащенный амин повторно обрабатывают (R,R)-(+)-винной кислотой в тех же условиях для удаления примеси минорного (-)-энантиомера.

Однако в способе имеются трудности, связанные с использованием гексана для промывки (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (+)-тартрата, что сужает возможность применения других растворителей; с использованием перекристаллизации (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (+)-тартрата из метанола (лимитированный продукт) для его дальнейшего обогащения, что является дополнительными затратами в способе получения оптических изомеров мета-хлорбензгидриламина; с отсутствием способа получения (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина.

Технический результат предложенного изобретения заключается в получении индивидуальных оптических изомеров (энантиомеров) мета-хлорбензгидриламина в условиях отсутствия растворителя при комнатной температуре.

Способ получения оптических изомеров (R)-(-)- и (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина, также как в прототипе, заключается в перетирании рацемического мета-хлорбензгидриламина с оптически активной винной кислотой в условиях отсутствия растворителя в течение не менее 30 мин. при комнатной температуре.

Согласно изобретению перетирают рацемический мета-хлорбензгидриламин с 50 мол. % (S,S)-(-)-винной кислоты, затем к реакционной массе добавляют неполярный растворитель, перемешивают ее до растворения непрореагировавшего (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина, отфильтровывают кристаллический осадок тартрата и промывают его на фильтре неполярным растворителем от непрореагировавшего амина.

Полученный (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина (S,S-(-)-тартрат нейтрализуют неорганическим основанием до щелочной реакции, экстрагируют неполярным растворителем, отделяют органический слой, сушат полученный экстракт, отгоняют растворитель из экстракта и получают (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламин. Из фильтрата отгоняют неполярный растворитель и получают (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин, который повторно перетирают с меньшим, чем 50 мол. %, количеством (S,S)-(-)-винной кислоты до исчезновения винной кислоты, получая (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина (S,S)-(-)-тартрат. Затем к реакционной массе добавляют неполярный растворитель, перемешивают ее до растворения непрореагировавшего (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина, отфильтровывают кристаллический осадок тартрата и промывают его на фильтре неполярным растворителем от непрореагировавшего амина. Из фильтрата отгоняют неполярный растворитель и получают энантиомерно обогащенный (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин. Процедуру обогащения амина повторяют до установления постоянного значения величины его удельного вращения.

Использование предложенного способа получения энантиомеров мета-хлорбензгидриламина позволяет: расширить ряд используемых расщепляющих агентов; расширить ряд используемых растворителей для промывки полученного тартрата; исключить стадию перекристаллизации тартрата из метанола для его дальнейшего обогащения; получить оба оптических изомера мета-хлорбензгидриламина.

На фиг. 1 показана схема осуществления способа получения оптических изомеров мета-хлорбензгидриламина.

Далее предлагается пример, иллюстрирующий способ разделения рацемического мета-хлорбензгидриламина на оптические антиподы в отсутствие растворителя с использованием (S,S)-(-)-винкой кислоты.

Пример.

1. Расщепление рацемического мета-хлорбензгидриламина (S,S)-(-)-винной кислотой в отсутствие растворителя.

В агатовую ступку загрузили 3 г (13,8 ммоль) рацемического мета-хлорбензгидриламина (1) и 1.035 г (6,9 ммоль) (S,S)-(-)-винной кислоты и растирали полученную смесь в течение 30 минут при комнатной температуре. Конец реакции контролировали методом ТСХ (элюент н-С₄Н₉ОН:АсОН:H₂O=(4:2:1) по исчезновению (S,S)-(-)-винной кислоты. Затем к реакционной массе добавили 15 мл гексана и перемешивали до растворения непрореагировавшего (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (2), после чего отфильтровали кристаллический осадок тартрата (3), тщательно промыли его на фильтре гексаном (3 раза по 10 мл). Получили диастереомерно обогащенный тартрат (3) с выходом 48%.

Гексан из фильтрата отогнали на роторном испарителе и получили энантиомерно обогащенный (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин (2) с выходом 46%.

(S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина (S,S)-(-)-тартрат (3). Выход 48%). Т. пл. 162-165°С. ЯМР ¹Н (D₂O, 300 MHz), δ_м.д.: 4.44 (с, 2Н, СН-СН), 5.63 (с, 3Н), 7.29 (д, J=3.6 Hz, 1Н), 7.44 (м, 7Н).

(R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин (2). Выход 46%. Масло. [α]_D^[20] (5%, EtOH)=- 6.12; е.е. 30%. ЯМР ¹Н (DMSO, 300 MHz), δ_м.д.: 5.11 (с, 1H, СН-NH₂), 7.16-7.43 (м, 9Н, Ar), 7.58 (с, 2Н, NH₂).

2. Нейтрализация (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина (S,S)-(-)-тартрата (3).

1 г (2,7 ммоль) тартрата (3) растворяли в 100 мл воды и нейтрализовали водным раствором NaOH до значения рН=8-9. Образовавшийся маслообразный амин экстрагировали гексаном (3 раза по 20 мл), отделяли органический слой от водного и сушили органический экстракт над безводным Na₂SO₄, после чего отогнали гексан и получили энантиомерно обогащенный (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламин (4) с выходом 80%).

(S)-(+)-мета-хлорбензгидриламин (4). Выход 80%). Масло, е.е. 25%. ЯМР ¹Н (DMSO, 300 MHz), δ_м.д. : 5.11 (с, 1H, CH-NH₂), 7.16-7.43 (м, 9Н, Ar), 7.58 (с, 2H,NH₂).

3. Энантиомерное обогащение (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (2) с использованием (S,S)-(-)-винную кислоты в отсутствие растворителя.

В агатовую ступку загрузили энантиомерно обогащенный (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин (2) с предыдущей стадии обогащения (см. пункт 1,

примера) и (S,S)-(-)-винную кислоту в количестве 25 мол. % в случае первого обогащения, либо 15 мол. % в случае второго и последующих обогащений.

Смесь растирали 30 мин. при комнатной температуре. Конец реакции контролировали методом ТСХ (элюент н-С₄Н₉ОН:АсОН:H₂O (4:2:1) по исчезновению винной кислоты. Затем к реакционной массе добавили 15 мл гексана и перемешивали до растворения непрореагировавшего (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (2), после чего отфильтровали кристаллический осадок тартрата (3), тщательно промыли его на фильтре гексаном (3 раза по 10 мл). Гексан из фильтрата отогнали на роторном испарителе и получили энантиомерно обогащенный (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин (2) с выходом 20%. Энантиомерное обогащение (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (2) повторяли до постоянного значения его величины удельного вращения.

(R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина (2). Выход 20%. Масло. [a]_D^[20] (5%, EtOH)=- 8.36; е.е. 73%. ЯМР ¹Н (DMSO, 300 MHz), δ_м.д. : 5.11 (с, 1Н, СН-NH₂), 7.16-7.43 (м, 9Н, Ar), 7.58 (с, 2Н, NH₂).

Способ получения оптических изомеров (R)-(-)- и (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина, заключающийся в перетирании рацемического мета-хлорбензгидриламина с оптически активной винной кислотой в условиях отсутствия растворителя в течение не менее 30 мин при комнатной температуре, отличающийся тем, что перетирают рацемический мета-хлорбензгидриламин с 50 мол.% (S,S)-(-)-винной кислоты, затем к реакционной массе добавляют неполярный растворитель, перемешивают ее до растворения непрореагировавшего (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина, отфильтровывают кристаллический осадок тартрата и промывают его на фильтре неполярным растворителем от непрореагировавшего амина, полученный (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина (S,S)-(-)-тартрат нейтрализуют неорганическим основанием до щелочной реакции, экстрагируют неполярным растворителем, отделяют органический слой, сушат полученный экстракт, отгоняют растворитель из экстракта и получают (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламин, из фильтрата отгоняют неполярный растворитель и получают (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин, который повторно перетирают с меньшим чем 50 мол.% количеством (S,S)-(-)-винной кислоты до исчезновения винной кислоты, получая (S)-(+)-мета-хлорбензгидриламина (S,S)-(-)-тартрат, затем к реакционной массе добавляют неполярный растворитель, перемешивают ее до растворения непрореагировавшего (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламина, отфильтровывают кристаллический осадок тартрата и промывают его на фильтре неполярным растворителем от непрореагировавшего амина, из фильтрата отгоняют неполярный растворитель и получают энантиомерно обогащенный (R)-(-)-мета-хлорбензгидриламин, процедуру обогащения амина повторяют до установления постоянного значения величины его удельного вращения.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым химическим соединениям - полифторалкил--нитроалкиламинам и их N-ацилпроизводным общей формулы 1 где а) RF=CF3; C2F5; C3F7; C4F9; C6F13; H(CF2CF2)n, где n=1,2,3; R=H, алкил C1-C4, Ph; R1=H; C(O)R3, где R3=H, алкил C1-C6, Ph; R2=H; б) RF=C2F5; C3F7; C4F9; H(CF2CF2);n, где n=1,2,3; R1=HHCl; R2=H.

Способ получения (2r)-метил-4,4,4-трифторбутиламина или его кислотно-аддитивной соли, 4,4,4-трифтор-2-метил-n[(s)-1- фенилэтил]-бутирамид и (2r)-метил-4,4,4-трифторбутил[(1s)- фенилэтил]амин или его кислотно-аддитивная соль и способ получения (r)-4-[5-(n-[4,4,4-tpифtop-2-metилбуtил]- kapбamoил)-1-metилиhдoл-3-ил-metил]-3-metokcи-n- ортотолилсульфонилбензамида // 2055069

Изобретение относится к получению фармацевтического интермедиата. .

N-[(1-оксиметил-2-окси-2-n-нитрофенил)этил]-амиды, обладающие рострегулирующей активностью // 2015138

Способ получения трет-бутил-дихлорамина // 1721045

Способ получения 2,2-динитроэтиламина // 1696426

Изобретение относится к замещенным этиламинам, в частности к получению 2,2- динитроэтиламина, который может быть использован при получении ряда полинитросоединений.

Способ получения 2,2-динитроэтиламина // 1696425

Способ получения 2,2-динитроэтиламина // 1696424

Способ получения хлорметилнитраминов // 407884

[пдтентно-цуии^'г'ч-йй! // 368235

Способ получения тетра-(дифторамино)алканов // 274100

-полифторалкил--нитроалкиламины и способ их получения // 2131410

Способ межфазного переноса люминесцирующих коллоидных полупроводниковых нанокристаллов // 2675918

Изобретение относится к области нанотехнологий и может быть использовано в химии, биологии и медицине для визуализации и диагностики. Осуществляют межфазный перенос нанокристаллов из органической фазы в водную, используя в качестве катализатора межфазного переноса энантиомеры хиральных молекул с добавлением в органическую фазу 1-(2-пиридилазо)-2-нафтола (ПАН).

Способ селективного разделения рацемической смеси сальбутамола // 2667002

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ селективного разделения рацемической смеси сальбутамола методом сверхкритической флюидной хроматографии, заключающийся в том, что проводят разделение рацемической смеси сальбутамола элюированием с помощью подвижной фазы из сверхкритического CO2, спирта и динамического модификатора из раствора рацемической смеси сальбутамола в спирте с применением колонки, состоящей из силикагеля с привитым к нему хиральным селектором, отличающийся тем, что в качестве рацемической смеси сальбутамола используют соль сальбутамола, в качестве хирального селектора применяют макроциклический гликопептид эремомицин, а также тем, что в составе подвижной фазы используют динамический модификатор в концентрации 10÷200 мМ по отношению к спирту, состоящий либо из смеси изопропиламина с трифторуксусной кислотой в мольном соотношении 1:1÷3:1, либо из смеси изопропиламина с ацетатом аммония в мольном соотношении 1:1÷5:1, при этом в качестве спирта используют метанол, разделение проводят при температуре 18÷25°C.

Способ получения бензил-[(3as, 4r, 6s, 6ar)-6-гидрокси-2, 2-диметилтетрагидро-3ah-циклопента[d][1,3] диоксол-4-ил]карбамата и промежуточных соединений в этом способе // 2588673

Настоящее изобретение относится к способу получения бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI) и к промежуточным продуктам этого способа.

Способ межфазного переноса неорганических коллоидных полупроводниковых нанокристаллов // 2583097

Изобретение может быть использовано в химии, биологии и медицине в целях визуализации и диагностики. Неорганические коллоидные полупроводниковые нанокристаллы переносят из органической в водную фазу, не смешивающуюся с органической фазой, с помощью катализатора межфазного переноса.

Способ получения гераниаля // 2579122

Изобретение относится к способу получения гераниаля, который используют в парфюмерии в качестве ароматизаторов и отдушек, из смеси изомеров гераниаля и нераля (цитраля).

Способ получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина с использованием этого соединения // 2566826

Изобретение относится к способу получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина, включающему стадии получения реакционной смеси, включающей 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин формулы 1, путем взаимодействия 1-пальмитоилглицерина формулы 2, и ацетилирующего агента; и выделения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина путем кристаллизации реакционной смеси в насыщенном углеводородном растворителе, имеющем 5-7 атомов углерода; где количество ацетилирующего агента составляет 1,3-1,4 эквивалента в расчете на 1-пальмитоилглицерин, причем соединения формул 1 и 2 являются рацемическими или оптически активными соединениями.

Получение оптически чистого пропан-1,2-диола // 2553262

Изобретение относится к способу оптически чистого пропан-1,2-диола, который используется в косметической продукции, в качестве пищевой добавки, а также в качестве носителя и раствора-носителя для красителей, антиоксидантов и эмульгаторов.

Способ получения (s)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина) // 2544859

Изобретение относится к способу получения (S)-(+)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина) формулы (I). Способ включает стадии (a)-(g).

Способ получения производных r-бета-аминофенилмасляной кислоты // 2494090

Изобретение относится к способу получения производных R-бета-аминофенилмасляной кислоты формулы , где Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный заместителями в количестве от одного до пяти, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, метил, трифторметил и трифторметокси; R1 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; и R2 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу, включающую алкоксикарбонил и ацил, которые могут найти применение в синтезе ряда хиральных лекарств.

Способ получения (s)-(-)-2-(n-пропиламино)-5-метокситетралина и (s)-(-)-2-(n-пропиламино)-5-гидрокситетралина, их соли с n-(3,5-динитробензоил)- -фенилглицином, способ получения (6s)-(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил(2-тиенил)этил]амино-1-нафтола (ротиготина) (варианты) // 2473538

Изобретение относится к новому способу получения оптически активных соединений: (S)-(-)-2-(N-пропиламино)-5-метокситетралина и (S)-(-)-2-(N-пропиламино)-5-гидрокситетралина. .