Антидотная композиция для лечения при отравлениях метиловым спиртом и этиленгликолем

Изобретение относится к области медицины и представляет антидотную композицию для лечения при отравлениях метиловым спиртом и этиленгликолем, включающую раствор на основе этанола и глюкозы, отличающуюся тем, что она содержит следующие ингредиенты, мас.%: этиловый спирт 8.7-23.7, глюкоза 5,0-10,0, глицерин 0.9-2.5, натрия гидрокарбонат 0.3-1.5, вода – остальное, при этом весовое соотношение глюкозы и этанола составляет 1:1.7-3.1; весовое соотношение глицерина и этанола составляет 1:10; весовое соотношение натрия гидрокарбоната и этанола составляет 1:15-32. Использование заявленного изобретения позволяет повысить эффективность лечения при отравлении метанолом и этиленгликолем. 2 ил., 3 пр., 3 табл.

 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения острых отравлений метиловым спиртом, этиленгликолем, а также эфирами этиленгликоля.

Острые отравления токсичными спиртами, прежде всего метиловым спиртом (метанолом), а также этиленгликолем и его эфирами (метил- или этилцеллозольвом), происходят достаточно часто. Эти отравления отличаются тяжестью и высокой летальностью, по данным статистики, на их долю приходится 7-13 % от общего числа смертельных интоксикаций на территории России. Причиной таких отравлений обычно бывает употребление внутрь технических жидкостей и суррогатов алкоголя. [Федеральные клинические рекомендации «Токсическое действие метанола и гликолей (этиленгликоля)» - Гл. ред. Остапенко Ю.Н., М. 2013 – 37 с.].

Метанол широко применяется на производстве, в частности, в различных областях химической промышленности, в качестве компонента ряда моторных топлив, антифризов, в производстве полимерных материалов, в качестве растворителя жиров, масел и других органических веществ. В больших объемах метанол используется для препятствия образованию гидратов в стволах газодобывающих скважин, в магистральных газопроводах и при обслуживании инженерных коммуникаций. Этиленгликоль входит в состав ряда антифризов, тормозных жидкостей и антиобледенителей, применяется в органическом синтезе, кожевенной, текстильной, табачной, фармацевтической, парфюмерной промышленности, в производстве взрывчатых веществ и т.п.

Метанол является сильным ядом нервного и сердечно-сосудистого действия с выраженным кумулятивным эффектом. Токсическое действие метанола сопровождается нарушением иммунного гомеостаза, развитием тяжелого ацидоза, поражением и дистрофией зрительного нерва. Одно из последствий отравления – слепота. Опасен для жизни не только чистый метанол, но и жидкости, содержащие метанол в сравнительно небольшом количестве. Для человека прием внутрь 5-10 мл метанола приводит к тяжелому отравлению, а 30 г и более – к смерти. Смерть наступает от остановки дыхания, отека мозга.

Этиленгликоль является ядом нефро- и гепатотоксического действия. Смертельная доза этиленгликоля для человека составляет около 50 г, смерть наступает от поражения почек. [Федеральные клинические рекомендации «Токсическое действие метанола и гликолей (этиленгликоля)» - Гл. ред. Остапенко Ю.Н., М. 2013 – 37 с.].

Механизм токсического действия метанола, этиленгликоля и его эфиров связан с метаболитическим окислением этих спиртов в организме под действием соответствующих ферментов - алкогольдегидрогеназ. В результате этого «летального синтеза» образуются высоко токсичные альдегиды, непосредственно вызывающие поражения тканей и органов.

Известен способ детоксикации организма (Патент РФ 2325194 от 27.05.2008), включающем перитонеальный диализ путем введения в брюшную полость диализирующего раствора, содержащего альбумин. Диализирующий раствор фраксипарина, который предварительно смешивают с альбумином в течение 3-5 минут, а затем через инфузионную систему вводят в диализирующий раствор в течение 10-15 минут. При этом в раствор для диализа включают альбумина - 60-100 г/л, фраксипарина - 0,3-0,8 мл/л, диализирующий раствор остальное, время сеанса 5-7 часов, количество сеансов определяют достижением допустимых значений уровня уремических сольвентов.

«Способ лечения алкоголизма», патент RU 2323727, опубл. 10.05.2008, МПК A61K 31/4375, А61Р 25/32, обеспечивает полное восстановление функции АДГ и гомеостаза эндогенного этанола. В нем используют воздействие на этанол-окисляющие ферменты ингибиторами типа эметина гидрохлорида, что может быть использовано для медикаментозного лечения алкоголизма. Однако его применяют только для лечении больных от алкогольного опьянения этанолом путем ингибирования фермента АДГ. Аметин не обладает протекторными профилактическими и терапевтическими свойствами и свойствами антидота, ингибируя АДГ при отравлениях этанолом. Аметин не является биологически активной добавкой (БАД) и при его применении возможны серьезные вторичные негативные последствия при использовании в качестве лечебного препарата при отравлениях метанолом.

Известен антидотное средство (Патент 2418580 от 20.05.2011), которое представляет собой внутримолекулярный трициклический комплекс триэтаноламина с цинковыми солями неорганических или органических кислот (2,8,9-тригидроцинкатран), при этом отношение триэтаноламина к цинковым солям составляет 1:1. Изобретение также относится к способу лечения отравления этанолом путем введения в организм цинксодержащего антидота в 5 об. % этаноле в диапазоне доз 30-60 мг/кг массы тела. Технический результат заявленных изобретений заключается в предотвращении летального исхода при отравлении этанолом и снижении острой токсичности цинкосодержащего антидота.

Для лечения отравлений метанолом, этиленгликолем и аналогичными ядами используются вещества, ингибирующие алкогольдегидрогеназу и тем самым препятствующих образованию токсичных метаболитов. Известными антидотными препаратами являются этиловый спирт [Неотложная терапия острых отравлений и эндотоксикозов. Справочник для врачей / под. ред. Е.А. Лужникова. - 2-е изд. - М.: - ООО «МИА». - 2010. - 472 с.] и метилпиразол [Brent, J "Fomepizole for Ethylene Glycol and Methanol Poisoning". N. Engl. J. Med. 360 (21), p. 2216, 2009]. Также для этих целей запатентован ряд аминокислот [Островский Д.И. и др. RU 2627610]. Кроме ингибиторов алкогольдегидрогеназы в терапии отравлений используются дополнительные средства, такие как натрия гидрокарбонат, соли кальция, глюкоза, преднизолон, витамины [Федеральные клинические рекомендации «Токсическое действие метанола и гликолей (этиленгликоля)» - Гл. ред. Остапенко Ю.Н., М., 2013 - 37 с.].

В настоящее время в России наибольшее значение в клинической практике для лечения острых отравлений метанолом и этиленгликолем имеет этиловый спирт (этанол), что связано с его доступностью, низкой токсичностью и достаточно высокой эффективностью. Сродство алкогольдегидрогеназы к этанолу значительно выше, чем к другим спиртам, что обеспечивает преимущественное расщепление этанола и торможение биотрансформации указанных ядов.

Этанол, как противоядие при отравлениях токсичными спиртами, может вводиться в организм через рот или внутривенно в форме водных растворов. Его назначают из расчета 1-2 г этанола 96% на 1 кг веса за 24 часа в течение 3-4 суток и более [Электронное справочное руководство для врача скорой медицинской помощи. Гл. 15]. Пути введения этанола не имеют принципиального значения (внутрь или внутривенно), важно чтобы вводимая доза равномерно распределялась в течение суток и всего курса лечения. При внутривенном введении рекомендуется использовать 5-10% растворы спирта, или можно пользоваться 5% раствором спирта на глюкозе; при даче внутрь назначают первую дозу 150-200 мл 30-40% спирта, и далее по 40-50 мл через каждые 3 часа. Отмечается, что применения этанола в качестве антидота наиболее оправдано в ранние сроки отравления [http://meduniver.com/Medical/Neotlogka/264.html MedUniver].

При этом, существующие антидотные составы на основе этанола обладают рядом недостатков. Прежде всего, в Российской Федерации не существует готовых лекарственных форм этанола, предназначенных для внутривенного введения, поэтому необходимые антидотные растворы требуют изготовления непосредственно перед использованием, что крайне неудобно в условиях экстренной помощи. Кроме того, на основе этанола не известно антидотов, пригодных одновременно и для инъекционного, и для перорального применения. Растворы с содержанием этанола 5-10%, рекомендуемые для внутривенного введения, неудобны для перорального использования из-за черезмерного объема дозы. В свою очередь, растворы с 30-40% этанола, рекомендуемые для перорального использования, непригодны в качестве внутривенных средств из-за опасности повреждения сосудов. Отсутствие универсальной формы этанол-содержащего антидота является существенным недостатком, особенно когда речь идет об экстренной помощи, оказываемой вне стационара. Например, в случае бессознательного состояния пострадавшего, единственно возможным путем введения антидота является инъекционный. Напротив, если пострадавший от отравления находится в сознании, то первая помощь быстрее и проще может быть оказана ему путем перорального введения антидота, особенно при недостатке квалифицированного медперсонала, при наличии большого числа пострадавших или в условиях повышенной сложности. Таким образом, разработка антидотного средства, пригодного как для внутривенного, так и перорального использования при лечении отравлений токсичными спиртами, является актуальной задачей.

Наиболее близким по сути к настоящему изобретению является раствор, содержащий 5% этанола и 5% глюкозы, использующийся для лечения отравлений метанолом и этиленгликолем [http://meduniver.com/Medical/Neotlogka/264.html MedUniver], который был принят в качестве прототипа.

Технической проблемой является разработка состава композиции разработка антидотного средства, пригодного как для внутривенного, так и перорального использования при лечении отравлений токсичными спиртами, является актуальной задачей.

Технический результат заключается в повышение эффективности лечения и оказания первой (экстренной) помощи пострадавшим от отравления метанолом и этиленгликолем.

Антидотная композиция для профилактики и лечения при отравлениях метиловым спиртом и этиленгликолем согласно изобретению представляет собой водный раствор для внутривенного и перорального введения, содержащий следующие ингредиенты, масс %:

этанол - от 8.7 до 23.7,

глюкоза - от 5,0 до 10,0

при этом весовое соотношение глюкозы к этанолу составляет 1:1.7-3.1;

глицерин - от 0.9 до 2.5,

при этом весовое соотношение глицерина к этанолу составляет 1:10;

гидрокарбоната натрия - от 0.3 до 1.5,

при этом весовое соотношение гидрокарбоната натрия к этанолу составляет 1:15-32;

Вода - остальное.

Добавка глицерина - снижает раздражающее действие композиции при ее введении (особенно при внутривенном). Кроме того, глицерин усиливает антидотное действие композиции в отношении этиленгликоля (как конкурентный ингибитор).

Гидрокарбонат натрия - используется как регулятор кислотности организма, добавлен в состав для купирования ацидоза, которым сопровождаются отравления токсичными спиртами.

Образцы заявленной антидотной композиции и Прототип получают следующим образом.

Образец №1. В мерной колбе вместимостью 100 мл

растворяют 5.0 г D-глюкозы и 0.5 г гидрокарбоната натрия в 70 мл воды, приливают 1.6 г глицерина и 20.8 мл этилового спирта 96% и перемешивают, после чего доводят объем до метки водой. Получают раствор №1.

Образец №2. В мерной колбе вместимостью 100 мл растворяют 10 г D-глюкозы и 1.0 г гидрокарбоната натрия в 65 мл воды, приливают 2.0 г глицерина и 2 6 мл этилового спирта 96% и перемешивают, после чего доводят объем до метки водой. Получают раствор №2.

Образец №3. В мерной колбе вместимостью 100 мл растворяют 10 г D-глюкозы и 1.5 г гидрокарбоната натрия в 60 мл воды, приливают 2.5 г глицерина и 31.2 мл этилового спирта 96% и перемешивают, после чего доводят объем до метки водой. Получают раствор №3.

Образец №4. В мерной колбе вместимостью 100 мл растворяют 5.0 г D-глюкозы и 0.3 г гидрокарбоната натрия в 7 0 мл воды, приливают 0.9 г глицерина и 11.5 мл этилового спирта 96% и перемешивают, после чего доводят объем до метки водой. Получают раствор №4.

Прототип. В мерной колбе вместимостью 100 мл растворяют 5.0 г D-глюкозы в 8 0 мл воды, приливают 5.2 мл этилового спирта 96% и перемешивают. Получают раствор, используемый в качестве Прототипа.

Количественный состав образцов заявленной антидотной композиции и Прототипа приведен в таблице 1.

Заявителю не известны какие-либо источники информации, в которых бы содержались сведения об идентичных антидотных композициях, которые содержат совокупность ингредиетов в определенных количествах и соотношениях, что позволяет сделать вывод о соответствии заявленного изобретения условию патентоспособности «Новизна».

Как показывают приведенные ниже примеры, заявленная антидотная композиция обеспечивает важный технический результат, состоящий в значительном повышении эффективности лечения отравлений, вызванных метанолом и этиленгликолем.

Заявителем не выявлены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии совокупности заявленных отличительных признаков на достигаемый технический результат. Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения условию патентоспособности «Изобретательский уровень».

Реализация изобретения поясняется примерами.

Пример 1. Исследование лечебного действия образцов заявленной антидотной композиции на модели острого отравления метанолом.

Исследование проводилось на белых нелинейных крысах самцах массой 190-210 г, возраст 14-15 недель. Число животных в каждой экспериментальной группе составляло 15 особей. Для моделирования отравления крысам внутрижелудочно вводили метанол в виде 75%-ного водного раствора в дозе 12.1 мл/кг (7.9 г/кг в пересчете на чистый метанол), что соответствовало 1.2×LD50 для крыс. Через 30 мин после отравления крысам давали антидот (образец заявленной антидотной композиции или прототип). Лечение осуществляли в условиях перорального и внутривенного способов введения антидота.

Количество антидотного раствора дозировалось в соответствии с концентрацией в нем этанола, с таким расчетом, чтобы животные в одной экспериментальной серии получали одинаковую дозу этанола. Внутривенное введение антидота было двукратным (2 равные дозы с интервалом 1 ч), а пероральное введение - однократным. Суммарная дозировка этанола при внутривенном введении антидота составляла 1 мл/кг, а при внутрижелудочном введении - 1.5 мл/кг. Животные контрольной группы не получали лечения.

Эффективность лечебного действия исследованных образцов оценивали по количеству выживших животных через 3 суток после отравления метанолом. Результаты эксперимента приведены в таблице 2.

Полученные результаты свидетельствуют, что на модели отравления метанолом заявляемая антидотная композиция (растворы №1-4) значительно увеличивает выживаемость крыс по сравнению с контролем. При этом в условиях перорального введения заявляемая антидотная композиция действует существенно эффективнее Прототипа, а при внутривенном введении ее лечебная эффективность сопоставима с Прототипом. Таким образом, на модели отравления метанолом заявляемая антидотная композиция обладает преимуществом перед Прототипом.

Пример 2. Исследование лечебного действия образцов заявленной антидотной композиции на модели острого отравления этиленгликолем.

Исследование проводилось на белых нелинейных крысах самцах массой 190-210 г, возраст 14-15 недель. Число животных в каждой экспериментальной группе составляло 15 особей. Для моделирования отравления крысам внутрижелудочно вводили этиленгликоль в дозе 7 г/кг, что соответствовало 1.5×LD50 для крыс. Через 1 ч после затравки крысам давали антидот (образец заявленной антидотной композиции или прототип). Лечение осуществляли в условиях перорального и внутривенного способов введения антидота.

Количество антидотного раствора дозировалось в соответствии с концентрацией в нем этанола, с таким расчетом, чтобы животные в одной серии получали одинаковую дозу этанола. Внутривенное введение антидота было двукратным (с интервалом 1 ч), а пероральное введение - однократным. Суммарная дозировка этанола при внутривенном введении антидота составляла 1 мл/кг, а при внутрижелудочном введении - 1.5 мл/кг. Животные контрольной группы не получали лечения.

Эффективность лечебного действия исследованных образцов оценивали по количеству выживших животных через 3 суток после отравления. Результаты эксперимента приведены в таблице 3.

Полученные результаты свидетельствуют, что на модели отравления этиленгликолем заявленная антидотная композиция (растворы №1-4) значительно увеличивает выживаемость крыс по сравнению с контролем. При этом в условиях перорального введения заявленная антидотная композиция действует существенно эффективнее Прототипа, а при внутривенном введении ее лечебная эффективность сопоставима с Прототипом. Таким образом, на модели отравления этиленгликолем заявленная антидотная композиция обладает преимуществом перед Прототипом.

Пример 3. Оценка раздражающего действия заявленной антидотной композиции в условиях ее внутривенного введения.

Исследование проводилось на белых нелинейных крысах самцах массой 190-210 г, возраст 14-15 недель. Эксперимент был проведен на 20 животных (9 экспериментальных групп по 2 особи в каждой, и 2 особи в группе контроля). Образцы заявленной антидотной композиции (растворы №1-4) и прототип вводили крысам в хвостовую вену. Количество вводимых растворов рассчитывались с учетом концентрации в них спирта таким образом, чтобы животные получали одинаковую дозу (0.1 мл/кг) чистого этанола. В соответствии с этим, объем раствора, введенного внутривенно на одно животное, в случае Прототипа составлял 2 мл, раствора №1 - 0.5 мл, для раствора №2 - 0.4 мл, для раствора №3 - 0.33 мл, для раствора №4 - 0.9 мл. Скорость введения растворов составляла 2 мл/мин. Животные контрольной группы не получали инъекций. Оценку раздражающего воздействия растворов на венозную ткань проводили на основании данных морфологического исследования хвостовой вены сразу и через 24 ч после введения.

Исследование проводили методом световой микроскопии. На рисунках 1 и 2 изображены примеры срезов венозного участка в области точки закола, полученные сразу после введения растворов Прототипа и образца заявленной антидотной композиции (увеличение (X) 400, ткани окрашены гематоксилином и эозином).

Рисунок 1 - Срез хвостовой вены крысы, сделанный сразу после введения композиции по прототипу.

Рисунок 2 - Срез хвостовой вены крысы, сделанный сразу после введения образца №2 заявленной антидотной композиции.

По результатам морфологических исследований можно заключить, что как заявленная антидотная композиция, так и прототип, обладают умеренным раздражающим действием на стенки вены. Введение прототипа и растворов №1-4 вызывало во всех экспериментах похожие изменения. Во всех случаях после инъекции наблюдалось набухание стенки вены, повреждение эндотелия и миоцитов, а так же частичное тромбирование просвета сосуда. При этом вызываемые изменения носили обратимый характер, так как нормальное состояние венозной ткани вскоре после инъекции восстанавливалось. Об этом свидетельствовали исследования у крыс через 24 ч после инъекции, хвостовые вены которых показали такую же морфологическую картину, как у интактных животных.

Таким образом можно заключить, заявленная антидотная композиция при однократном внутривенном введении не вызывает необратимых повреждений стенок сосудов, и по уровню раздражающего эффекта она сопоставимо с прототипом.

Антидотная композиция для лечения при отравлениях метиловым спиртом и этиленгликолем, включающая раствор на основе этанола и глюкозы, отличающаяся тем, что она содержит следующие ингредиенты, мас.%:

Этиловый спирт – 8.7-23,7

Глюкоза – 5,0-10,0

Глицерин – 0.9-2.5

Натрия гидрокарбонат – 0.3-1.5

Вода – остальное,

при этом весовое соотношение глюкозы и этанола составляет 1:1.7-3.1;

весовое соотношение глицерина и этанола составляет 1:10;

весовое соотношение натрия гидрокарбоната и этанола составляет 1:15-32.