Производные n2-(2-фенил)-пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамина и их применение в качестве mps1 ингибитора

Авторы патента:

ИННОЧЕНТИ Паоло (GB)

ХЕЛДЕР Свен (GB)

БЛАГГ Джулиан (GB)

НАУД Себастьен (GB)

ВУДУАРД Ханнах (GB)

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Владельцы патента RU 2693460:

КЭНСЭР РЕСЕРЧ ТЕКНОЛОДЖИ ЛИМИТЕД (GB)

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где в формуле I R₁ выбран из группы, включающей 5-членный гетероарил, необязательно содержащий один или большее количество (C₁-C₄)алкильных заместителей; R₂ выбран из группы, включающей (C₁-C₃)алкоксигруппу или (C₁-C₃)фторалкоксигруппу; и R₃ и R₄ связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют связанное атомом азота 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно сконденсировано с дополнительным 3-членным карбоциклическим кольцом, с образованием бициклической гетероциклической системы, или необязательно связано через спирановый атом углерода с дополнительным 4-, 5- или 6-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом с образованием спиробициклической кольцевой системы; и где гетероциклическое кольцо, бициклическая кольцевая система или спиробициклическая кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, , цианогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_iR_j, OR_i, где R_i и R_j все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил; где каждый "гетероарил" может содержать от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов O, N и S; и где каждый "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" может содержать 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов O, N и S. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений и фармацевтической композиции для лечения заболевания или патологического состояния, связанного с активностью киназы Mps1, на основе этих соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтические композиции на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения и/или предупреждения пролиферативных заболеваний, таких как рак. 7 н. и 10 з.п. ф-лы, 62 пр.

ВВЕДЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют контрольную точку веретена киназ монополярного веретена 1 (Mps1 - также обозначаемых, как TTK), непосредственно или косвенно путем взаимодействия с самой киназой Mps1. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям для применения в качестве терапевтических средств для лечения и/или предупреждения пролиферативных заболеваний, таких как рак. Настоящее изобретение также относится к способам получения этих соединений и к содержащим их фармацевтическим композициям.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак вызывается неконтролируемой и нерегулируемой пролиферации клеток. Вопрос о том, что именно делает клетку злокачественной и пролиферирующей неконтролируемым и нерегулируемым образом, являлся центральным объектом интенсивных исследований в последние десятилетия. Эти исследования были направлены на механизмы контроля, такие как ответственные за регуляцию клеточного цикла противораковыми средствами. Например, опубликованная заявка на патент WO 2009/103966 (CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED) относится к ингибированию киназной функции киназы контрольной точки 1 (CHK1) бициклиларилариламинами при лечении рака.

Основной ролью клеточного цикла является обеспечение безошибочной репликации ДНК, сегрегации хромосом и цитокинеза. Механизмы контроля, так называемые пути контрольной точки, наблюдают за прохождение через митоз на разных стадиях. Одной из наиболее изученных является контрольная точка сборки веретена деления, которая предупреждает начало анафазы при соответствующем напряжении и обеспечивает притяжение через кинетохоры (HARDWICK KG, 1998, "The spindle checkpoint", Trends Genet 14, 1-4). Большинство белков, участвующих в контрольной точке, осуществляют свои функции с помощью связывающих взаимодействий белков с участием только небольшого количества киназ (MUSACCHIO A et al, 2007, "The spindle-assembly checkpoint in space and time", Nature Reviews, Molecular and Cell Biology, 8, 379-393). Митотический комплекс контрольной точки (MCC), который содержит три белка контрольной точки (Mad2, BubR1/Mad3, Bub3) и кофактор APC/C, CDC20, концентрируется на кинетохорах и действует в качестве эффектора контрольной точки веретена. Другие капсидные белки, необходимые для усиления сигнала контрольной точки, включают Mad1 и киназы Bub1, Mps1 (также обозначаемые, как TTK) и Aurora-B (MUSACCHIO, ссылку см. выше).

Одним из первых компонентов сигнала контрольной точки сборки веретена, идентифицированным с помощью генетического скрининга почкующихся дрожжей, являлась усеченное Mps1 (монополярное веретено 1) для монополярных веретен, продуцируемое с помощью Mps1 мутантных клеток (WEISS E, 1996, "The Saccharomyces cerevisiae spindle pole body duplication gene MPS1 is part of a mitotic checkpoint", J Cell Biol 132, 111-123), однако оно все еще является одним из наименее изученных компонентов контрольной точки у высших эукариотов. Затем было показано, что ген Mps1 кодирует незаменимую обладающую двойной специфичностью киназу (LAUZE et al, 1995, "Yeast spindle pole body duplication gene MPS1 encodes essential dual specificity protein kinase", EMBO J 14, 1655-1663 и также POCH et al, 1994, "RPK1, essential yeast protein kinase involved in the regulation of the onset of mitosis, shows homology to mammalian dual-specificity kinases", Mol Gen Genet 243, 641-653), сохраняющуюся при переходе от дрожжей к людям (MILLS et al, 1992, "Expression of TTK, a novel human protein kinase, is associated with cell proliferation", J Biol Chem 267, 16000-16006). Активность Mps1 максимальна при переходе G₂/M и повышается при активации контрольной точки веретена нокодазолом (STUCKE et al, 2002, "Human Mps1 kinase is required for the spindle assembly checkpoint but not for centrosome duplication", EMBO J 21, 1723-1732 и также LIU et al, 2003, "Human MPS1 kinase is required for mitotic arrest induced by the loss of CENP-E from kinetochores", Mol Biol Cell 14, 1638-1651). Идентифицировано аутофосфорилирование Mps1 по Thr676 в петле активации и оно существенно для функции Mps1 (MATTISON et al, 2007, "Mps1 activation loop autophosphorylation enhances kinase activity", J Biol Chem 282, 30553-30561).

С учетом важности Mps1 при активации контрольной точки веретена разработка ингибиторов Mps1 должна быть важной не только как инструмента для дальнейших исследований ее связанных с клеточным циклом функций, но и в качестве формы противораковой терапии. Описаны ингибиторы Mps1 первого поколения. Цинкреазин, вызывающий ошибочную сегрегацию хромосом и гибель дрожжевых клеток (DORER et al, 2005, "A small-molecule inhibitor of Mps1 blocks the spindle-checkpoint response to a lack of tension on mitotic chromosomes", Curr Biol 15, 1070-1076) и SP600125, ингибитор JNK (c-Jun аминоконцевая киназа), также нарушают функцию контрольной точки веретена JNK-независимым образом путем ингибирования Mps1 (SCHMIDT et al, 2005, "Ablation of the spindle assembly checkpoint by a compound targeting Mps1", EMBO Rep 6, 866-872). Недавно идентифицированы три малые молекулы-ингибиторы Mps1 (KWIATOWSKI et al, 2010, "Small-molecule kinase inhibitors provide insight into Mps1 cell cycle function", Nat Chem Biol 6, 359-368; HEWITT et al, 2010, "Sustained Mps1 activity is required in mitosis to recruit O-Mad2 to the Mad1-C-Mad2 core complex", J Cell Biol 190, 25-34; и SANTAGUIDA et al, 2010, "Dissecting the role of MPS1 in chromosome biorientation и the spindle checkpoint through the small molecule inhibitor reversine", J Cell Biol 190, 73-87). Химическое ингибирование Mps1 вызывает преждевременное прекращение митоза, анеуплоидию Гросса и гибель линий раковых клеток человека (KWIATOWSKI, above). Ингибиторы Mps1 AZ3146 и реверсин сильно нарушают рекрутинг Mad1, Mad2 и CENP-E в кинетохоры (HEWITT, и SANTAGUIDA, above).

Признано, что нарушение регуляции митотической контрольной точки является признаком процесса злокачественной трансформации. Нарушение функции митотической контрольной точки в опухолях делает возможной разработки терапевтической стратегии с использованием малых молекул. Это основано на предположении о том, что фармакологическое разрушение уже поврежденной митотической контрольной точки может селективно сенсибилизировать опухоли. Это наблюдение привело к гипотезе о том, что ингибирование Mps1 может быть терапевтически полезным.

Задачей настоящего изобретения является получение соединений, которые являются активными ингибиторами Mps1.

Другой задачей настоящего изобретения является получение соединений, которые обладают одной или большим количеством полезных фармацевтических характеристик, такими как, например, благоприятная активность в клетках и/или in vivo, хорошая растворимость, и/или одной или большим количеством полезных характеристик DMPK (например, благоприятный профиль метаболической стабильности, полезное ингибирование Cyp, благоприятный профиль hERG, благоприятный профиль клиренса, благоприятный объем распределения и т.п.).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одним объектом настоящего изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, определенное в настоящем изобретении.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая включает соединение, определенное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и один или большее количество фармацевтически приемлемых инертные наполнители.

Другим объектом настоящего изобретения является соединение, определенное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или фармацевтическая композиция, определенная в настоящем изобретении, для применения в терапии.

Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения, определенного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для приготовления лекарственного средства для применения для лечения пролиферативного патологического состояния.

Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения, определенного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для приготовления лекарственного средства для применения для лечения рака. Предпочтительно, если лекарственное средство предназначено для лечения рака человека.

Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения, определенного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для приготовления лекарственного средства для применения для оказания ингибирующего воздействия на киназу Mps1.

Другим объектом настоящего изобретения является способ ингибирования киназы Mps1 in vitro или in vivo, указанный способ включает взаимодействие клетки с эффективным количеством соединения, определенного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Другим объектом настоящего изобретения является способ ингибирования пролиферации клеток in vitro или in vivo, указанный способ включает взаимодействие клетки с эффективным количеством соединения, определенного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения пролиферативного нарушения у пациента, нуждающегося в таком лечении, указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, определенного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, определенной в настоящем изобретении.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, определенного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, определенной в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к способу синтеза соединения, определенного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Другим объектом настоящего изобретения является соединение, определенное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, которое можно получить или получено, или непосредственно получено способом синтеза, определенным в настоящем изобретении.

Другим объектом настоящего изобретения являются новые промежуточные продукты, определенные в настоящем изобретении, которые являются подходящими для применения в любом из способов синтеза, указанных в настоящем изобретении.

Предпочтительные, подходящие и необязательные признаки любого конкретного объекта настоящего изобретения также являются предпочтительными, подходящими и необязательными признаками любого другого объекта.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Если не указано иное, то приведенные ниже термины, использующиеся в описании и формуле изобретения, обладают указанными ниже значениями.

Следует понимать, что указание на "лечение" включает профилактику, а также облегчение проявляющихся симптомов патологического состояния. Поэтому "лечение" заболевания, нарушения или патологического состояния включает: (1) предупреждение или задержку проявления клинических симптомов заболевания, нарушения или патологического состояния, развивающегося у человека, которые могут привести или предрасположить к заболеванию, нарушению или патологическому состоянию, но когда пока не предполагаются или проявляются клинические или субклинические симптомы заболевания, нарушения или патологического состояния, (2) подавление заболевания, нарушения или патологического состояния, т.е. остановку, ослабление или задержку развития заболевания или его рецидива (в случае поддерживающего лечения) или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома или (3) облегчение или смягчение протекания заболевания, т.е. обеспечение регрессии заболевания, нарушения или патологического состояния, по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания достаточно для проведения такого лечения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" меняется в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, массы тела и т.п. подвергающегося лечению млекопитающего.

В настоящем описании термин "алкил" включают обладающие и линейной, и разветвленной цепью алкильные группы. Указания на отдельные алкильные группы, такие как "пропил", специфичны только для вариантов с линейной цепью и указания на отдельные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как "изопропил", специфичны только для вариантов с разветвленной цепью. Например, "(C₁-C₆)алкил" включает (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₃)алкил, пропил, изопропил и трет-бутил. Аналогичное правило применимо к другим радикалам, например, "фенил(C₁-C₆)алкил" включает фенил(C₁-C₄)алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил.

Термин "(C_m-C_n)" или "группа (C_m-C_n)" при использовании по отдельности или в виде приставки означает любую группу, содержащую от m до n атомов углерода.

Термин "алкилен" используется в настоящем изобретении для обозначения обладающих и линейной, и разветвленной цепью мостиковых алкиленовых групп. Например, указание на (C₁-C₄)алкиленовые группы включает метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂-CH₂-), пропилен (-CH₂-CH₂-CH₂-) и бутилен (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), а также разветвленные группы, такие как, например, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂- или -CH₂-CH(CH₃)-.

Термин "(C₃-C₈)циклоалкил" означает углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или бицикло[2.2.2]октан, бицикло[2.1.1]гексан, бицикло[1.1.1]пентан и бицикло[2.2.1]гептил.

Термин "(C₁-C₈)гетероалкил" означает алкильную цепь, содержащую 1-8 атомов углерода, которая дополнительно содержит 1, 2 или 3 гетероатома, находящиеся в алкильной цепи, которые выбраны из группы, включающей N, O или S.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

Термин "фторалкил" используется в настоящем изобретении для обозначения алкильной группы, в которой один или большее количество атомов водорода заменены атомами фтора. Примеры фторалкильных групп включают -CHF₂, -CH₂CF₃ или перфторалкильные группы, такие как -CF₃ или -CF₂CF₃.

Термин "фторалкоксигруппа" используется в настоящем изобретении для обозначения алкоксигруппы, в которой один или большее количество атомов водорода заменены атомами фтора. Примеры фторалкоксигрупп включают -OCHF₂, -OCH₂CF₃ или перфторалкоксигруппы, такие как -OCF₃ или -OCF₂CF₃.

Термин "гетероциклил", "гетероциклический" или "гетероцикл" означает неароматическую насыщенную моноциклическую, конденсированную или спиросочлененную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему (системы). Моноциклические гетероциклические кольца содержат примерно от 3 до 12 (предпочтительно от 3 до 7) кольцевых атомов и содержат в кольце от 1 до 5 (предпочтительно 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу. Бициклические гетероциклы содержат в кольце от 7 до 17 атомов, предпочтительно от 7 до 12 атомов. Бициклические гетероциклические кольца могут быть конденсированными, спиросочлененными или мостиковыми кольцевыми системами. Примеры гетероциклических групп включают циклические простые эфирные, такие как оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, диоксанил и замещенные циклические простые эфирные. Гетероциклы, содержащие азот, включают, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидротриазинил, тетрагидропиразолил и т.п. Типичные серусодержащие гетероциклы включают тетрагидротиенил, дигидро-1,3-дитиол, тетрагидро-2H-тиопиран, и гексагидротиепин. Другие гетероциклы включают дигидрооксатиолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидрооксадиазолил, тетрагидродиоксазолил, тетрагидрооксатиазолил, гексагидротриазинил, тетрагидрооксазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиримидинил, диоксолинил, октагидробензофуранил, октагидробензимидазолил, и октагидробензотиазолил. В число гетероциклов, содержащих серу, также включены окисленные серусодержащие гетероциклы, содержащие группы SO или SO₂. Примеры включают сульфоксидные и сульфоновые формы тетрагидротиенила и тиоморфолинила, такие как тетрагидротиен-1,1-диоксид и тиоморфолинил 1,1-диоксид. Подходящими гетероциклильными группами, которые содержат 1 или 2 оксогруппу (=O) или тиооксогруппу (=S) в качестве заместителей, являются, например, 2-оксопирролидинил, 2-тиоксопирролидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-тиоксоимидазолидинил, 2-оксопиперидинил, 2,5-диоксопирролидинил, 2,5-диоксоимидазолидинил или 2,6-диоксопиперидинил. Предпочтительными гетероциклильными группами являются насыщенные моноциклические 3- - 7-членные гетероциклилы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, например, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил 1,1-диоксид, тиоморфолинил, тиоморфолинил 1,1-диоксид, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил или гомопиперазинил. Как должен понимать специалист в данной области техники, любой гетероцикл может быть связан с другой группой через любой подходящий атом, например, через атом углерода или атом азота. Однако в настоящем изобретении указание на пиперидиновую группу или морфолиновую группу означает пиперидин-1-ильное или морфолин-4-ильное кольцо, которое присоединени через кольцевой атом азота.

"Мостиковые кольцевые системы" означают кольцевые системы, в которых два кольца обладают более, чем двумя общими атомами, см., например, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992. Примеры мостиковых гетероциклильных кольцевых систем включают азабицикло[2.2.1]гептан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, азабицикло[2.2.2]октан, азабицикло[3.2.1]октан и хинуклидин.

"Спиросочлененные бициклические кольцевые системы" являются такими, в которых две кольцевые системы обладают одним общим спирановым атомом углерода, т.е. гетероциклическое кольцо связано с другим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом через один общий спирановый атом углерода. Примеры спиросочлененных кольцевых систем включают 6-азаспиро[3.4]октан, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан, 2-азаспиро[3.3]гептаны, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаны, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октан, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан и 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонан.

"Гетероциклил(C_m-C_n)алкил" означает гетероциклильную группу, ковалентно присоединенную к (C_m-C_n)алкиленовой группе, которые обе определены в настоящем изобретении.

Термин "гетероарил" или "гетероароматический" означает ароматическое моно-, би- или полициклическое кольцо, содержащее один или большее количество (например, 1-4, предпочтительно 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу. Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от 5 до 12 элементов кольца и чаще от 5 до 10 элементов кольца. Гетероарильной группой может быть, например, 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое кольцо, например, бициклическая структура, образованная из конденсированных 5- и 6-членных колец или двух конденсированных 6-членных колец. Каждое кольцо может содержать примерно до 4 гетероатомов, обычно выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород. Обычно гетероарильное кольцо содержит до 3 гетероатомов, чаще до 2, например, 1 гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере один кольцевой атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или в основном не основными, как в случае индола или пиррола. Обычно количество основных атомов азота, содержащихся в гетероарильной группе, включая любую аминогруппу, являющуюся заместителем в цикле, равно менее 5.

Примеры гетероарила включают фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазенил, бензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиазолил, индазолил, пуринил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, птеридинил, нафтиридинил, карбазолил, феназинил, бензизохинолинил, пиридопиразинил, тиено[2,3-b]фуранил, 2H-фуро[3,2-b]-пиранил, 5H-пиридо[2,3-d]-o-оксазинил, 1H-пиразоло[4,3-d]-оксазолил, 4H-имидазо[4,5-d]тиазолил, пиразино[2,3-d]пиридазинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил. "Гетероарил" также включает частично ароматические би- или полициклические кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим кольцом и одно или большее количество других колец является неароматическим, насыщенным или частично насыщенным кольцом при условии, что по меньшей мере одно кольцо содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу. Примеры частично ароматических гетероарильных групп включают например, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, дигидробензтиенил, дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксолил, 2,2-диоксо-1,3-дигидро-2-бензотиенил, 4,5,6,7-тетрагидробензофуранил, индолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразинил и 3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазинил.

Примеры 5-членных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются только ими, пирролильную, фуранильную, тиенильную, имидазолильную, фуразанильную, оксазолильную, оксадиазолильную, оксатриазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиразолильную, триазолильную и тетразолильную группы.

Примеры 6-членных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются только ими, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил.

Бициклическая гетероарильная группа может представлять собой, например, группу, выбранную из группы, включающей:

a) бензольное кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;

b) пиридиновое кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;

c) пиримидиновое кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

d) пиррольное кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;

e) пиразольное кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

f) пиразиновое кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

g) имидазольное кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

h) оксазольное кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

i) изоксазольное кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

j) тиазольное кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

k) изотиазольное кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

l) тиофеновое кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;

m) фурановое кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;

n) циклогексильное кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома; и

o) циклопентильное кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих 6-членное кольцо, сконденсированное с 5-членным кольцом, включают, но не ограничиваются только ими, бензофуранильную, бензотиофенильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, бензизоксазолильную, бензотиазолильную, бензизотиазолильную, изобензофуранильную, индолильную, изоиндолильную, индолизинильную, индолинильную, изоиндолинильную, пуринильную (например, аденинильную, гуанинильную), индазолильную, бензодиоксолильную, пирролопиридиновую и пиразолопиридинильную группы.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два сконденсированных 6-членных кольца включают, но не ограничиваются только ими, хинолинильную, изохинолинильную, хроманильную, тиохроманильную, хроменильную, изохроменильную, хроманильную, изохроманильную, бензодиоксанильную, хинолизинильную, бензоксазинильную, бензодиазинильную, пиридопиридинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, циннолинильную, фталазинильную, нафтиридинильную и птеридинильную группы.

"Гетероарил(C_m-C_n)алкил" означает гетероарильную группу, ковалентно присоединенную к (C_m-C_n)алкиленовой группе, которые обе определены в настоящем изобретении. Примеры гетероарилалкильных групп включают пиридин-3-илметил, 3-(бензофуран-2-ил)пропил и т.п.

Термин "арил" означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, содержащее от 5 to 12 атомов углерода. Термин арил включает и одновалентные, и двухвалентные системы. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются только ими, фенил, бифенил, нафтил и т.п. В предпочтительном варианте осуществления арилом является фенил.

Термин "арил(C_m-C_n)алкил" означает арильную группу, ковалентно присоединенную к (C_m-C_n)алкиленовой группе, которые обе определены в настоящем изобретении. Примеры арил-(C_m-C_n)алкильных групп включают бензил, фенилэтил и т.п.

В настоящем описании также используются некоторые объединенные термины для описания групп, содержащих более одной функциональной группы. Такие термины должны быть понятны специалисту в данной области техники. Например, гетероциклил(C_m-C_n)алкил представляет собой (C_m-C_n)алкил, замещенный гетероциклилом.

Термин "необязательно замещенный" означает группы, структуры или молекулы, которые замещены, и те, которые не замещены.

Если необязательные заместители выбраны из "одной или большего количества" групп, следует понимать, что это определение включает все заместители, выбранные в виде одной из указанных групп, или заместители, выбранные из числа двух или большего количества указанных групп.

Выражение "соединение, предлагаемое в настоящем изобретении" означает такие соединения, которые раскрыты в настоящем изобретении, как типовые и конкретные.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении

Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы I, приведенной ниже:

в которой:

R₁ выбран из группы, включающей:

где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил, и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, 4- - 7-членный гетероциклил, NR_cR_d, OR_c, C(O)R_c, C(O)OR_c, OC(O)R_c, N(R_d)OR_c, C(O)N(R_d)R_c, N(R_d)C(O)R_c, S(O)_qR_c(где q равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_d)R_c или N(R_d)SO₂R_c, где R_c и R_d все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил; или

где 5- или 6-членный гетероарил необязательно сконденсирован с 4-, 5-, 6- или 7-членным гетероциклическим кольцом, где конденсированная кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_kR_l, OR_k, C(O)R_k, C(O)OR_k, OC(O)R_k, N(R_l)OR_k, C(O)N(R_l)R_k, N(R_l)C(O)R_k, S(O)_pR_k(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_k)R_l или N(R_k)SO₂R_l, где R_k и R_l все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил,

и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, 4- - 7-членный гетероциклил, NR_mR_n, OR_m, C(O)R_m, C(O)OR_m, OC(O)R_m, N(R_n)OR_m, C(O)N(R_n)R_m, N(R_n)C(O)R_m, S(O)_qR_m(где q равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_n)R_m или N(R_n)SO₂R_m, где R_m и R_n все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил; или

(ii) группу -C(O)N(R_f)R_e- или -S(O)₂N(R_f)R_e-;

где R_e и R_f все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил, который необязательно замещен галогеном или (C₁-C₂)алкоксигруппой;

или R_e и R_f связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_gR_h, OR_g, C(O)R_g, C(O)OR_g, OC(O)R_g, N(R_h)OR_g, C(O)N(R_h)R_g, N(R_h)C(O)R_g, S(O)_pR_h(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_h)R_g или N(R_h)SO₂R_g, где R_g и R_h все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил;

R₂ выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, (C₁-C₃)алкоксигруппу или (C₁-C₃)фторалкоксигруппу;

и или:

(i) R₃ выбран из группы, включающей водород или (C₁-C₃)алкил, и R₄ выбран из группы, включающей (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₉)циклоалкил, (C₃-C₉)циклоалкил-(C₁-C₄)алкил, арил, арил-(C₁-C₄)алкил, гетероциклил, гетероциклил-(C₁-C₄)алкил, гетероарил, гетероарил-(C₁-C₄)алкил, и где R₄ необязательно дополнительно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, фтор, хлор, цианогруппу, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂, (C₁-C₄)алкил, NR_oR_p, OR_o, C(O)R_o, C(O)OR_p, OC(O)R_o, N(R_p)OR_o, C(O)N(R_p)R_o, N(R_p)C(O)R_o, S(O)_pR_o(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_p)R_o или N(R_p)SO₂R_oили (C₃-C₆)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил-(C₁-C₂)алкил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил-(C₁-C₂)алкил, где R_o и R_p все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил или (C₃-C₆)циклоалкил-(C₁-C₄)алкил; или

(ii) R₃ и R₄ связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют связанное атомом азота 4-, 5- 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо,

где указанное кольцо необязательно сконденсировано с дополнительным 3-, 4-, 5- или 6-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, 5- или 6-членным гетероарильным кольцом или фенильным кольцом с образованием бициклической гетероциклической системы, или

связано через спирановый атом углерода с дополнительным 4-, 5- или 6-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом с образованием спиробициклической кольцевой системы;

и где гетероциклическое кольцо, бициклическая кольцевая система или спиробициклическая кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_iR_j, OR_i, C(O)R_i, C(O)OR_i, OC(O)R_i, N(R_j)OR_i, C(O)N(R_j)R_i, N(R_j)C(O)R_i, S(O)_qR_i(где q равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_j)R_i или N(R_j)SO₂R_i, где R_i и R_j все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В одном варианте осуществления соединением является соединение формулы I, определенное в настоящем изобретении, при условии, что указанным соединением не является одно из следующих:

N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;

N2-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;

N2-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;

N2-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;

N8-(2-метокси-2-метилпропил)-N2-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;

N2-(2-метокси-4-(1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;

N2-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;

N2-(2-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;

N2-(4-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;

N-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метил-8-(6-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;

N8-(2-метокси-2-метилпропил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;

N2-(2-(дифторметокси)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;

(4-(3-метокси-4-((8-((2-метокси-2-метилпропил)амино)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанол.

Конкретные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают, например, соединения формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где, если не указано иное, каждый из R₁, R₂, R₃, R₄ или R_a-o обладает любым из значений, определенных выше в настоящем изобретении, или в любом из параграфов (1)-(58) ниже в настоящем изобретении:

(1) R₁ выбран из группы, включающей:

где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил, и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, (C₁-C₂)алкил, 4- - 7-членный гетероциклил, NR_cR_d, OR_c, C(O)R_c, C(O)OR_c, OC(O)R_c, N(R_d)OR_c, C(O)N(R_d)R_c, N(R_d)C(O)R_c, S(O)_qR_c(где q равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_d)R_c или N(R_d)SO₂R_c, где R_c и R_d все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил; или

где 5- или 6-членный гетероарил необязательно сконденсирован с 4-, 5-, 6- или 7-членным гетероциклическим кольцом, где конденсированная кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_kR_l, OR_k, C(O)R_k, C(O)OR_k, OC(O)R_k, N(R_l)OR_k, C(O)N(R_l)R_k, N(R_l)C(O)R_k, S(O)_pR_k(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_k)R_l или N(R_k)SO₂R_l, где R_k и R_l все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил,

и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_mR_n, OR_m, C(O)R_m, C(O)OR_m, OC(O)R_m, N(R_n)OR_m, C(O)N(R_n)R_m, N(R_n)C(O)R_m, S(O)_qR_m(где q равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_n)R_m или N(R_n)SO₂R_m, где R_m и R_n все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(ii) группу -C(O)N(R_f)R_e- или -S(O)₂N(R_f)R_e-;

или R_e и R_f связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_gR_h, OR_g, C(O)R_g, C(O)OR_g, OC(O)R_g, N(R_h)OR_g, C(O)N(R_h)R_g, N(R_h)C(O)R_g, S(O)_pR_h(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_h)R_g или N(R_h)SO₂R_g, где R_g и R_h все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(2) R₁ выбран из группы, включающей:

где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, NR_cR_d, OR_c, или S(O)_qR_c(где q равно 0, 1 или 2), где R_c и R_d все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

или

где 5- или 6-членный гетероарил необязательно сконденсирован с 4-, 5-, 6- или 7-членным гетероциклическим кольцом, где конденсированная кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_kR_l, OR_k, C(O)R_k, C(O)OR_k, OC(O)R_k, N(R_l)OR_k, C(O)N(R_l)R_k, N(R_l)C(O)R_k, S(O)_pR_k(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_k)R_l или N(R_k)SO₂R_l, где R_k и R_l все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(ii) группу -C(O)N(R_f)R_e- или -S(O)₂N(R_f)R_e-;

или R_e и R_f связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_gR_h, OR_g, C(O)R_g, C(O)OR_g, OC(O)R_g, N(R_h)OR_g, C(O)N(R_h)R_g, N(R_h)C(O)R_g, S(O)_pR_h(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_h)R_g или N(R_h)SO₂R_g, где R_g и R_h все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(3) R₁ выбран из группы, включающей:

(i) 5- или 6-членный гетероарил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_aR_b, OR_a, C(O)R_a, или S(O)_pR_a(где p равно 0, 1 или 2), где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил, и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей OR_c, где R_c и R_d все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил; или

где 5- или 6-членный гетероарил необязательно сконденсирован с 4-, 5-, 6- или 7-членным гетероциклическим кольцом, где конденсированная кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_kR_l, OR_k, C(O)R_k, или S(O)_pR_k(где p равно 0, 1 или 2), где R_k и R_l все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(ii) группу -C(O)N(R_f)R_e- или -S(O)₂N(R_f)R_e-;

где R_e и R_f все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

или R_e и R_f связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_gR_h, OR_g, C(O)R_g, или S(O)_pR_h(где p равно 0, 1 или 2), где R_g и R_h все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(4) R₁ выбран из группы, включающей:

(i) 5- или 6-членный гетероарил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_aR_b или OR_a, где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил, и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей OR_c, где R_c и R_d все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил; или

где 5- или 6-членный гетероарил необязательно сконденсирован с 4-, 5-, или 6-членным гетероциклическим кольцом, где конденсированная кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_kR_l или OR_k, где R_k и R_l все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(ii) группу -C(O)N(R_f)R_e- или -S(O)₂N(R_f)R_e-;

где R_e и R_f все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

или R_e и R_f связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_gR_h или OR_g, где R_g и R_h все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(5) R₁ выбран из группы, включающей:

(i) 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома азота или 1 или 2 атома азота и один атом кислорода, указанный гетероарил необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_aR_b или OR_a, где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил, и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей OR_c, где R_c и R_d все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил; или

(ii) группу -C(O)N(R_f)R_e- или -S(O)₂N(R_f)R_e-;

где R_e и R_f все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

или R_e и R_f связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, включающей N, O или S, где указанное кольцо необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_gR_h или OR_g, где R_g и R_h все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(6) R₁ выбран из группы, включающей:

(i) 5-членный гетероарил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_aR_b или OR_a, где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил, и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей OR_c, где R_c и R_d все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил; или

где 5-членный гетероарил необязательно сконденсирован с 4-, 5-, или 6-членным гетероциклическим кольцом, где конденсированная кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_kR_l или OR_k, где R_k и R_l все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(ii) группу -C(O)N(R_f)R_e- или -S(O)₂N(R_f)R_e-;

где R_e и R_f все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

или R_e и R_f связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_gR_h или OR_g, где R_g и R_h все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(7) R₁ выбран из группы, включающей:

(i) гетероарил формулы:

где R₁₀, R₁₁ и R₁₂ все независимо выбраны из группы, включающей водород галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_aR_b, OR_a, где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил, и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, NR_cR_d, OR_c, где R_c и R_d все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

и один из X₁, X₂ и X₃означает O или NR₁₃, где R₁₃ означает водород или (C₁-C₂)алкильную группу, которая необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу и (C₁-C₂)алкоксигруппу;

и один из X₄ и X₅означает O или NR₁₄, где R₁₄ означает водород или (C₁-C₂)алкильную группу, которая необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу и (C₁-C₂)алкоксигруппу; или

(ii) группу -C(O)N(R_f)R_e- или -S(O)₂N(R_f)R_e-;

где R_e и R_f все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

или R_e и R_f связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_gR_h или OR_g, где R_g и R_h все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(8) R₁ выбран из группы, включающей:

(i) гетероарил формулы:

где R₁₀, R₁₁ и R₁₂ все независимо выбраны из группы, включающей водород, цианогруппу или (C₁-C₂)алкильную группу, которая необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу и (C₁-C₂)алкоксигруппу;

и один из X₁, X₂ и X₃означает O или NR₁₃, где R₁₃ означает водород или (C₁-C₂)алкильную группу;

и один из X₄ и X₅означает O или NR₁₄, где R₁₄ означает водород или (C₁-C₂)алкильную группу; или

(ii) группу -C(O)N(R_f)R_e- или -S(O)₂N(R_f)R_e-;

где R_e и R_f все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

или R_e и R_f связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_gR_h или OR_g, где R_g и R_h все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(9) R₁ выбран из группы, включающей:

(i) гетероарил формулы:

и один из X₁, X₂ и X₃означает O или NR₁₃, где R₁₃ означает водород или (C₁-C₂)алкильную группу;

и один из X₄ и X₅означает O или NR₁₄, где R₁₄ означает водород или (C₁-C₂)алкильную группу; или

(ii) группу -C(O)N(R_f)R_e- или -S(O)₂N(R_f)R_e-;

где R_e и R_f все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

или R_e и R_f связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_gR_h или OR_g, где R_g и R_h все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(10) R₁ выбран из группы, включающей:

(i) 5-членный гетероарил формулы:

где R₁₀, R₁₁ и R₁₂ все независимо выбраны из группы, включающей водород или (C₁-C₂)алкильную группу, которая необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу и (C₁-C₂)алкоксигруппу; или

(ii) группу -C(O)N(R_f)R_e- или -S(O)₂N(R_f)R_e-;

где R_e и R_f все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

или R_e и R_f связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_gR_h или OR_g, где R_g и R_h все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(11) R₁ выбран из группы, включающей:

(i) 5-членный гетероарил формулы:

(ii) группу -C(O)N(R_f)R_e- или -S(O)₂N(R_f)R_e-;

где R_e и R_f все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил, или R_e и R_f связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;

(12) R₁ означает 5- или 6-членный гетероарил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_aR_b, OR_a, C(O)R_a, C(O)OR_a, OC(O)R_a, N(R_b)OR_a, C(O)N(R_b)R_a, N(R_b)C(O)R_a, S(O)_pR_a(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_b)R_a или N(R_b)SO₂R_a,

или где 5- или 6-членный гетероарил необязательно сконденсирован с 4-, 5-, 6- или 7-членным гетероциклическим кольцом, где конденсированная кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_kR_l, OR_k, C(O)R_k, C(O)OR_k, OC(O)R_k, N(R_l)OR_k, C(O)N(R_l)R_k, N(R_l)C(O)R_k, S(O)_pR_k(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_k)R_l или N(R_k)SO₂R_l; где R_k и R_l все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_mR_n, OR_m, C(O)R_m, C(O)OR_m, OC(O)R_m, N(R_n)OR_m, C(O)N(R_n)R_m, N(R_n)C(O)R_m, S(O)_qR_m(где q равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_n)R_m или N(R_n)SO₂R_m, где R_m и R_n все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(13) R₁ означает 5- или 6-членный гетероарил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_aR_b, OR_a, C(O)R_a, C(O)OR_a, OC(O)R_a, N(R_b)OR_a, C(O)N(R_b)R_a, N(R_b)C(O)R_a, S(O)_pR_a(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_b)R_a или N(R_b)SO₂R_a,

где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, NR_cR_d, OR_c, или S(O)_qR_c(где q равно 0, 1 или 2), где R_c и R_d все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил; или

где 5- или 6-членный гетероарил необязательно сконденсирован с 4-, 5-, 6- или 7-членным гетероциклическим кольцом, где конденсированная кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_kR_l, OR_k, C(O)R_k, C(O)OR_k, OC(O)R_k, N(R_l)OR_k, C(O)N(R_l)R_k, N(R_l)C(O)R_k, S(O)_pR_k(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_k)R_l или N(R_k)SO₂R_l; где R_k и R_l все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(14) R₁ означает 5- или 6-членный гетероарил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_aR_b, OR_a, C(O)R_a, или S(O)_pR_a(где p равно 0, 1 или 2), где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил, и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей OR_c, где R_c и R_d все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил; или

где 5- или 6-членный гетероарил необязательно сконденсирован с 4-, 5-, 6- или 7-членным гетероциклическим кольцом, где конденсированная кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_kR_l, OR_k, C(O)R_k, или S(O)_pR_k(где p равно 0, 1 или 2), где R_k и R_l все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(15) R₁ означает 5- или 6-членный гетероарил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_aR_b или OR_a, где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил, и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей OR_c, где R_c и R_d все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил; или

(16) R₁ означает 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома азота или 1 или 2 атома азота и один атом кислорода, указанный гетероарил необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_aR_b или OR_a, где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил, и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей OR_c, где R_c и R_d все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил; или

(17) R₁ означает 5-членный гетероарил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, (C₁-C₂)алкил, NR_aR_b или OR_a, где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил, и где любой алкильный фрагмент, содержащийся в замещающей группе, необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей OR_c, где R_c и R_d все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил; или

(18) R₁ означает гетероарил формулы:

(19) R₁ означает гетероарил формулы:

где R₁₀, R₁₁ и R₁₂ все независимо выбраны из группы, включающей водород цианогруппу или (C₁-C₂)алкильную группу, которая необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу и (C₁-C₂)алкоксигруппу;

и один из X₁, X₂ и X₃означает O или NR₁₃, где R₁₃ означает водород или (C₁-C₂)алкильную группу;

и один из X₄ и X₅означает O или NR₁₄, где R₁₄ означает водород или (C₁-C₂)алкильную группу;

(20) R₁ означает гетероарил формулы:

и один из X₁, X₂ и X₃означает O или NR₁₃, где R₁₃ означает водород или (C₁-C₂)алкильную группу;

и один из X₄ и X₅означает O или NR₁₄, где R₁₄ означает водород или (C₁-C₂)алкильную группу;

(21) R₁ означает гетероарил формулы:

и один из X₁, X₂ и X₃означает O или NR₁₃, где R₁₃ означает водород или (C₁-C₂)алкильную группу;

и один из X₄ и X₅означает O или NR₁₄, где R₁₄ означает водород или (C₁-C₂)алкильную группу;

(22) R₁ означает гетероарил формулы:

(23) R₁ означает 5-членный гетероарил формулы:

(24) R₁ означает 5-членный гетероарил формулы:

(25) R₁ означает 5-членный гетероарил формулы:

где R₁₀, R₁₁ и R₁₂ все независимо выбраны из группы, включающей водород или (C₁-C₂)алкильную группу;

(26) R₁ означает 5-членный гетероарил формулы:

где R₁₀ и R₁₁ все независимо выбраны из группы, включающей водород или (C₁-C₂)алкильную группу, которая необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу и (C₁-C₂)алкоксигруппу;

(27) R₁ означает 5-членный гетероарил формулы:

где R₁₀ и R₁₁ все независимо выбраны из группы, включающей водород или (C₁-C₂)алкильную группу;

(28) R₁ означает 5- или 6-членный гетероарил формулы:

где R₁₀ означает метил и R₁₁ означает водород или метил;

(29) R₁ означает 5-членный гетероарил формулы:

(30) R₁ означает триазольное или имидазольное кольцо, необязательно содержащее один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_aR_b, OR_a, C(O)R_a, C(O)OR_a, OC(O)R_a, N(R_b)OR_a, C(O)N(R_b)R_a, N(R_b)C(O)R_a, S(O)_pR_a(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_b)R_a или N(R_b)SO₂R_a,

где триазольное или имидазольное кольцо необязательно сконденсировано с 4-, 5-, 6- или 7-членным гетероциклическим кольцом, где конденсированная кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_kR_l, OR_k, C(O)R_k, C(O)OR_k, OC(O)R_k, N(R_l)OR_k, C(O)N(R_l)R_k, N(R_l)C(O)R_k, S(O)_pR_k(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_k)R_l или N(R_k)SO₂R_l, где R_k и R_l все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил,

(31) R₁ означает триазольное или имидазольное кольцо, необязательно содержащее один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_aR_b, OR_a, C(O)R_a, C(O)OR_a, OC(O)R_a, N(R_b)OR_a, C(O)N(R_b)R_a, N(R_b)C(O)R_a, S(O)_pR_a(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_b)R_a или N(R_b)SO₂R_a,

(32) R₁ означает триазольное или имидазольное кольцо, необязательно содержащее один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_aR_b, OR_a, C(O)R_a, C(O)OR_a, OC(O)R_a, N(R_b)OR_a, C(O)N(R_b)R_a, N(R_b)C(O)R_a, S(O)_pR_a(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_b)R_a или N(R_b)SO₂R_a, где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил;

(33) R₁ означает триазольное или имидазольное кольцо, необязательно содержащее один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_aR_b, OR_a, где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(34) R₁ означает триазольное или имидазольное кольцо, необязательно замещенное группой (C₁-C₂)алкил;

(35) R₁ означает триазольное кольцо, необязательно содержащее один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_aR_b, OR_a, C(O)R_a, C(O)OR_a, OC(O)R_a, N(R_b)OR_a, C(O)N(R_b)R_a, N(R_b)C(O)R_a, S(O)_pR_a(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_b)R_a или N(R_b)SO₂R_a,

(36) R₁ означает триазольное кольцо, необязательно содержащее один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_aR_b, OR_a, C(O)R_a, C(O)OR_a, OC(O)R_a, N(R_b)OR_a, C(O)N(R_b)R_a, N(R_b)C(O)R_a, S(O)_pR_a(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_b)R_a или N(R_b)SO₂R_a,

(37) R₁ означает триазольное кольцо, необязательно содержащее один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_aR_b, OR_a, C(O)R_a, C(O)OR_a, OC(O)R_a, N(R_b)OR_a, C(O)N(R_b)R_a, N(R_b)C(O)R_a, S(O)_pR_a(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_b)R_a или N(R_b)SO₂R_a, где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил;

(38) R₁ означает триазольное кольцо, необязательно содержащее один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_aR_b, OR_a, где R_a и R_b все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(39) R₁ означает триазольное кольцо, необязательно замещенное группой (C₁-C₂)алкил;

(40) R₂ выбран из группы, включающей хлор, (C₁-C₂)алкоксигруппу или (C₁-C₂)фторалкоксигруппу;

(41) R₂ выбран из группы, включающей хлор, метоксигруппу, этоксигруппу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу;

(42) R₂ выбран из группы, включающей метоксигруппу, этоксигруппу, или дифторметоксигруппу;

(43) R₂ означает метоксигруппу;

(44) R₂ означает этоксигруппу;

(45) R₂ означает дифторметоксигруппу;

(46) или:

(i) R₃ выбран из группы, включающей водород или (C₁-C₂)алкил, и R₄ выбран из группы, включающей (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₉)циклоалкил, (C₃-C₉)циклоалкил-(C₁-C₂)алкил, арил, арил-(C₁-C₂)алкил, гетероциклил, гетероциклил-(C₁-C₂)алкил, гетероарил, гетероарил-(C₁-C₂)алкил, и где R₄ необязательно дополнительно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, фтор, хлор, цианогруппу, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂, (C₁-C₄)алкил, NR_oR_p, OR_o, C(O)R_o, C(O)OR_p, OC(O)R_o, N(R_p)OR_o, C(O)N(R_p)R_o, N(R_p)C(O)R_o, S(O)_pR_o(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_p)R_o или N(R_p)SO₂R_oили (C₃-C₆)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил-(C₁-C₂)алкил, где R_o и R_p все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил или (C₃-C₆)циклоалкил-(C₁-C₂)алкил; или

(47) или:

(i) R₃ выбран из группы, включающей водород или метил и R₄ выбран из группы, включающей (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил-(C₁-C₂)алкил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил-(C₁-C₂)алкил, и где R₄ необязательно дополнительно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, фтор, хлор, цианогруппу, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂, (C₁-C₄)алкил, NR_oR_p, OR_o, C(O)R_o, C(O)OR_p, OC(O)R_o, N(R_p)OR_o, C(O)N(R_p)R_o, N(R_p)C(O)R_o, S(O)_pR_o(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_p)R_o, N(R_p)SO₂R_oили (C₃-C₆)циклоалкил, где R_o и R_p все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил или (C₃-C₆)циклоалкил-(C₁-C₂)алкил; или

где указанное кольцо необязательно сконденсировано с дополнительным 3-, 4-, 5- или 6-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом с образованием бициклической гетероциклической системы, или

(48) или:

(i) R₃ выбран из группы, включающей водород или метил и R₄ выбран из группы, включающей (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил-(C₁-C₂)алкил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил-(C₁-C₂)алкил, и где R₄ необязательно дополнительно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, фтор, хлор, цианогруппу, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂, (C₁-C₄)алкил, NR_oR_p, OR_o, S(O)_pR_o(где p равно 0, 1 или 2), или (C₃-C₆)циклоалкил, где R_o и R_p все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил или (C₃-C₆)циклоалкил-(C₁-C₂)алкил; или

и где гетероциклическое кольцо, бициклическая кольцевая система или спиробициклическая кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_iR_j, OR_i, C(O)R_i, S(O)_qR_i(где q равно 0, 1 или 2), где R_i и R_j все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил;

(49) или:

(i) R₃ выбран из группы, включающей водород и R₄ выбран из группы, включающей (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил-(C₁-C₂)алкил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил-(C₁-C₂)алкил, и где R₄ необязательно дополнительно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, фтор, хлор, цианогруппу, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂, (C₁-C₄)алкил, NR_oR_p, OR_o, S(O)_pR_o(где p равно 0, 1 или 2), или (C₃-C₆)циклоалкил, где R_o и R_p все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил или (C₃-C₆)циклоалкил-(C₁-C₂)алкил; или

(ii) R₃ и R₄ связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют связанное атомом азота 4-, 5-, или 6-членное гетероциклическое кольцо,

где указанное кольцо необязательно связано через спирановый атом углерода с дополнительным 4-, 5- или 6-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом с образованием спиробициклической кольцевой системы;

и где гетероциклическое кольцо, бициклическая кольцевая система или спиробициклическая кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_iR_j, OR_i, C(O)R_i, S(O)_qR_i(где q равно 0, 1 или 2), где R_i и R_j все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил;

(50) или:

(i) R₃ выбран из группы, включающей водород и R₄ выбран из группы, включающей (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил-(C₁-C₂)алкил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил-(C₁-C₂)алкил, и где R₄ необязательно дополнительно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, фтор, хлор, цианогруппу, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂, (C₁-C₄)алкил, NR_oR_p или OR_o, где R_o и R_p все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил; или

и где гетероциклическое кольцо, бициклическая кольцевая система или спиробициклическая кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_iR_j, OR_i, C(O)R_i, S(O)_qR_i(где q равно 0, 1 или 2), где R_i и R_j все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил;

(51) или:

(i) R₃ выбран из группы, включающей водород и R₄ выбран из группы, включающей (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил-(C₁-C₂)алкил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил-(C₁-C₂)алкил, и где R₄ необязательно дополнительно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, (C₁-C₄)алкил или OR_o, где R_o выбран из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил; или

и где гетероциклическое кольцо, бициклическая кольцевая система или спиробициклическая кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, цианогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_iR_j, OR_i,, где R_i и R_j все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил;

(52) R₃ выбран из группы, включающей водород или (C₁-C₃)алкил, и R₄ выбран из группы, включающей (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₉)циклоалкил, (C₃-C₉)циклоалкил-(C₁-C₄)алкил, арил, арил-(C₁-C₄)алкил, гетероциклил, гетероциклил-(C₁-C₄)алкил, гетероарил, гетероарил-(C₁-C₄)алкил, и где R₄ необязательно дополнительно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, фтор, хлор, цианогруппу, CF₃, CHF₂, OCF₃, OCHF₂, (C₁-C₄)алкил, NR_oR_p, OR_o, C(O)R_o, C(O)OR_p, OC(O)R_o, N(R_p)OR_o, C(O)N(R_p)R_o, N(R_p)C(O)R_o, S(O)_pR_o(где p равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_p)R_o или N(R_p)SO₂R_oили (C₃-C₆)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил-(C₁-C₂)алкил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил-(C₁-C₂)алкил, где R_o и R_p все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил или (C₃-C₆)циклоалкил-(C₁-C₄)алкил;

(53) R₃ выбран из группы, включающей водород и R₄ выбран из группы, включающей (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил-(C₁-C₂)алкил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, 4-, 5- или 6-членный гетероциклил-(C₁-C₂)алкил, и где R₄ необязательно дополнительно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, (C₁-C₄)алкил или OR_o, где R_o выбран из группы, включающей H или (C₁-C₂)алкил

(54) R₃ и R₄ связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют связанное атомом азота 4-, 5- 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо; и где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_iR_j, OR_i, C(O)R_i, C(O)OR_i, OC(O)R_i, N(R_j)OR_i, C(O)N(R_j)R_i, N(R_j)C(O)R_i, S(O)_qR_i(где q равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_j)R_i или N(R_j)SO₂R_i, где R_i и R_j все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил;

(55) R₃ и R₄ связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют связанное атомом азота 4-, 5- 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо сконденсировано с дополнительным 3-, 4-, 5- или 6-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, 5- или 6-членным гетероарильным кольцом или фенильным кольцом с образованием бициклической гетероциклической системы; и где бициклическая кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_iR_j, OR_i, C(O)R_i, C(O)OR_i, OC(O)R_i, N(R_j)OR_i, C(O)N(R_j)R_i, N(R_j)C(O)R_i, S(O)_qR_i(где q равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_j)R_i или N(R_j)SO₂R_i, где R_i и R_j все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил;

(56) R₃ и R₄ связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют связанное атомом азота 4-, 5- 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо где указанное кольцо сконденсировано с дополнительным 3-, 4-, 5- или 6-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, 5- или 6-членным гетероарильным кольцом или фенильным кольцом с образованием бициклической гетероциклической системы; и где бициклическая кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_iR_j, OR_i, C(O)R_i, C(O)OR_i, OC(O)R_i, N(R_j)OR_i, C(O)N(R_j)R_i, N(R_j)C(O)R_i, S(O)_qR_i(где q равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_j)R_i или N(R_j)SO₂R_i, где R_i и R_j все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил;

(57) R₃ и R₄ связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют связанное атомом азота 4-, 5- 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо где указанное кольцо связано через спирановый атом углерода с дополнительным 4-, 5- или 6-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом с образованием спиробициклической кольцевой системы;

и где спиробициклическая кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, (C₁-C₄)алкил, NR_iR_j, OR_i, C(O)R_i, C(O)OR_i, OC(O)R_i, N(R_j)OR_i, C(O)N(R_j)R_i, N(R_j)C(O)R_i, S(O)_qR_i(где q равно 0, 1 или 2), SO₂N(R_j)R_i или N(R_j)SO₂R_i, где R_i и R_j все независимо выбраны из группы, включающей H или (C₁-C₄)алкил;

(58) R₃ и R₄ связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют связанное атомом азота 4-, 5- 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо где указанное кольцо связано через спирановый атом углерода с дополнительным 4-, 5- или 6-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом с образованием спиробициклической кольцевой системы;

Предпочтительно, если R₁ является таким, как определено выше в любом из параграфов (1)-(39). В одном варианте осуществления R₁ является таким, как определено выше в любом из параграфов (12)-(39). В предпочтительном варианте осуществления R₁ является таким, как определено выше в любом из параграфов (20)-(39).

Предпочтительно, если R₂ является таким, как определено выше в любом из параграфов (40)-(45). В одном варианте осуществления R₂ является таким, как определено выше в параграфе (42). В предпочтительном варианте осуществления R₁ является таким, как определено выше в параграфе (44).

Предпочтительно, если R₃ и R₄ являются такими, как определено выше в любом из параграфов (46)-(58). В одном варианте осуществления R₃ и R₄ являются такими, как определено выше в параграфе (49).

В одном варианте осуществления R₁ означает триазол или имидазол, который необязательно замещен, как определено выше в настоящем изобретении.

В предпочтительной группе соединений, предлагаемых в настоящем изобретении:

R₁ является таким, как определено выше в любом из параграфов (1)-(39);

R₂ является таким, как определено выше в любом из параграфов (40)-(45); и