Противоопухолевое средство, содержащее таксановое соединение и усилитель противоопухолевого эффекта

Изобретение относится к области онкологии. Предоставлен новый способ лечения злокачественных опухолей с использованием комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI, в значительной мере оказывающего превосходные противоопухолевые эффекты с меньшим количеством побочных эффектов, где комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI и таксановое соединение вводят в комбинации. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл., 4 ил.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, содержащему комбинированное лекарственное средство из трифлуридина и гидрохлорида типирацила и таксановое соединение, и к усилителю противоопухолевого эффекта для таксанового соединения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Трифлуридин (другое наименование: α,α,α-трифтортимидин; далее в настоящем документе называемый также «FTD») создает помехи для синтеза ДНК посредством ингибирования синтеза посредством ингибирования синтеза тимидилата и создает помехи для функционирования ДНК посредством включения в ДНК, таким образом, проявляя противоопухолевые эффекты. В то же время, гидрохлорид типирацила (химическое наименование: гидрохлорид 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона; далее в настоящем документе называемый также «TPI») оказывает эффект ингибирования тимидинфосфорилaзы. Известно, что TPI супрессирует деградацию FTD in vivo посредством тимидинфосфорилaзы, таким образом, усиливая противоопухолевый эффект FTD (Патентный литературный источник 1). В настоящее время, противоопухолевое средство, содержащее FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5 (далее в настоящем документе называемый также «комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI») разработано в качестве лекарственного средства против солидных злокачественных опухолей и одобрено в Японии в качестве лекарственного средства против колоректального рака на поздних стадиях или рецидивирующего колоректального рака (непатентные литературные источники 1 и 2).

Для усиления противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI, исследовали способы комбинированной терапии, и исследования позволяют предполагать комбинированные эффекты комбинированного лекарственного средства или FTD с иринотеканом, оксалиплатином, доцетакселом или т.п. (Непатентные литературные источники 3-5).

[0003]

Таксановые соединения представляют собой противоопухолевые средства, которые стабилизируют микротрубочки в клетках и таким образом ингибируют деление клеток, таким образом, проявляя противоопухолевые эффекты. Таксановые соединения, такие как паклитаксел и доцетаксел, используют в клинике против широкого множества типов злокачественных опухолей, включая рак молочной железы, рак желудка и немелкоклеточный рак легкого. Опубликовано, что таксановые соединения можно использовать в комбинации со многими противоопухолевыми средствами, такими как карбоплатин (непатентный литературный источник 6).

СПИСОК ЦИТИРУЕМЫХ ДОКУМЕНТОВ

ПАТЕНТНЫЕ ЛИТЕРАТУРНЫЕ ИСТОЧНИКИ

[0004]

Патентный литературный источник 1: Международная публикация WO 96/30346

НЕПАТЕНТНЫЕ ЛИТЕРАТУРНЫЕ ИСТОЧНИКИ

[0005]

Непатентный литературный источник 1: Invest New Drugs 26 (5): 445-54, 2008.

Непатентный литературный источник 2: Lancet Oncol. 13 (10): 993-1001, 2012.

Непатентный литературный источник 3: Eur J Cancer. 43 (1): 175-83, 2007.

Непатентный литературный источник 4: Br J Cancer. 96 (2): 231-40, 2007.

Непатентный литературный источник 5: Cancer Sci. 99 (11): 2302-8, 2008.

Непатентный литературный источник 6: Curr Clin Pharmacol. 5 (3): 226-31, 2010.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

[0006]

Целью настоящего изобретения является предоставление нового способа лечения злокачественных опухолей с использованием a комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI, в значительной мере оказывающего превосходные противоопухолевые эффекты с меньшим количеством побочных эффектов.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

[0007]

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI, в значительной мере оказывающего превосходные противоопухолевые эффекты с приемлемыми побочными эффектами при использовании отдельно, неожиданно проявляет заметно усиленные противоопухолевые эффекты без серьезных побочных эффектов, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI используют в комбинации с таксановым соединением (особенно паклитакселом), по сравнению со случаем, когда либо комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI, либо таксановое соединение используют отдельно.

В непатентном литературном источнике 6 описано комбинированное использование FTD (TFT в непатентном литературном источнике 6) и доцетаксела, но описаны только комбинированные тесты in vitr, и нет исследования относительно побочных эффектов. Таким образом, в непатентном литературном источнике 6 не описано, можно ли комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI и доцетаксел фактически вводить в комбинации, так чтобы проявлять противоопухолевые эффекты с подавлением побочных эффектов. Кроме того, в непатентном литературном источнике 6 не описывают или не предполагают предпочтительных диапазонов концентраций, описанных по настоящему изобретению.

[0008]

Иными словами, настоящее изобретение относится к следующим аспектам.

[0009]

[1] Противоопухолевое средство, отличающееся тем, что

таксановое соединение и комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5 вводят в комбинации.

[2] Противоопухолевое средство по [1] выше, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии, и ежесуточная доза таксанового соединения на сутки введения таксанового соединения составляет 25-100% от рекомендованной дозы таксанового соединения для применения в монотерапии.

[3] Противоопухолевое средство по [1] или [2] выше, где таксановое соединение представляет собой паклитаксел.

[4] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [3] выше, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 35-70 мг/м2/сутки.

[5] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [4] выше, где ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 105-210 мг/м2/сутки по схеме один раз каждые три недели.

[6] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [4] выше, где ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 50-100 мг/м2/сутки по схеме один раз каждую неделю.

[7] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [6] выше, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы, рак легкого или рак молочной железы.

[8] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [6] выше, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой рак желудка.

[9] Усилитель противоопухолевого эффекта для усиления противоопухолевого эффекта таксанового соединения, где усилитель противоопухолевого эффекта состоит из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.

[10] Усилитель противоопухолевого эффекта для усиления противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, где усилитель противоопухолевого эффекта состоит из таксанового соединения.

[11] Противоопухолевое средство для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение, где противоопухолевое средство состоит из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.

[12] Противоопухолевое средство для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, где противоопухолевое средство состоит из таксанового соединения.

[13] Противоопухолевое средство, состоящее из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, где противоопухолевое средство используют в комбинации с таксановым соединением.

[14] Противоопухолевое средство состоящее из таксанового соединения, где противоопухолевое средство используют в комбинации с комбинированным лекарственным средством, содержащим трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.

[15] Набор препаратов, содержащий:

противоопухолевое средство, содержащее комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5; и

инструкцию, указывающую, что комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, вводят в комбинации с таксановым соединением пациенту со злокачественной опухолью.

[16] Способ лечения опухоли, включающий в себя:

введение таксанового соединения и комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, в комбинации млекопитающему.

[17] Способ лечения опухоли по [17] выше, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии, и ежесуточная доза таксанового соединения на сутки введения таксанового соединения составляет 25-100% от рекомендованной дозы таксанового соединения для применения в монотерапии.

[18] Способ лечения опухоли по [16] или [17] выше, где таксановое соединение представляет собой паклитаксел.

[19] Способ лечения опухоли по любому из [16] - [18] выше, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 35-70 мг/м2/сутки.

[20] Способ лечения опухоли по любому из [16] - [19] выше, где ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 105-210 мг/м2/сутки по схеме один раз каждые три недели.

[21] Способ лечения опухоли по любому из [16] - [19] выше, где ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 50-100 мг/м2/сутки по схеме один раз каждую неделю.

[22] Способ лечения опухоли по любому из [16] - [21] выше, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы.

[23] Способ лечения опухоли по любому из [16] - [21] выше, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой рак желудка.

[24] Способ усиления противоопухолевого эффекта таксанового соединения, где способ включает в себя:

введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, млекопитающему.

[25] Способ усиления противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, где способ включает в себя:

введение противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, млекопитающему.

[26] Способ лечения опухоли для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение, где способ включает в себя:

введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, пациенту со злокачественной опухолью.

[27] Способ лечения опухоли для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, где способ включает в себя:

введение противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, пациенту со злокачественной опухолью.

[28] Противоопухолевое средство по любому из [1] - [8] выше, для применения в лечении опухолей.

[29] Усилитель противоопухолевого эффекта по [9] или [10] выше для применения в усилении противоопухолевого эффекта.

[30] Противоопухолевое средство, состоящее из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для применения в лечении пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение.

[31] Противоопухолевое средство, состоящее из таксанового соединения, для применения в лечении пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.

[32] Применение противоопухолевого средства по любому из [1] - [8] выше для лечения опухоли.

[33] Применение усилителя противоопухолевого эффекта по [9] или [10] выше для усиления противоопухолевого эффекта.

[34] Применение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение.

[35] Применение противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.

[36] Применение противоопухолевого средства по любому из [1] - [8] выше для получения лекарственного средства для лечения опухоли.

[37] Применение усилителя противоопухолевого эффекта по [9] или [10] выше для получения лекарственного средства для усиления противоопухолевого эффекта.

[38] Применение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для получения лекарственного средства для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение.

[39] Применение противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, для получения лекарственного средства для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.

ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0010]

Настоящее изобретение позволяет лечение злокачественных опухолей, достигающее высоких противоопухолевых эффектов (особенно, эффекта регрессии опухоли, эффекта задержки роста опухоли (эффекта увеличения продолжительности жизни)) с подавлением побочных эффектов. Это позволяет пациентам со злокачественными опухолями оставаться живыми в течение более длительного периода времени.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

[0011]

Фиг. 1 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 75 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с паклитакселом в дозе 5 мг/кг/сутки.

Фиг. 2 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 75 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с паклитакселом в дозе 20 мг/кг/сутки.

Фиг. 3 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с паклитакселом в дозе 5 мг/кг/сутки.

Фиг. 4 представляет собой изображение, показывающее противоопухолевые эффекты у мышей, получавших комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (молярное отношение FTD и TPI 1:0,5) в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD, в комбинации с паклитакселом в дозе 20 мг/кг/сутки.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0012]

Настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, отличающемуся тем, что комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI и таксановое соединение вводят в комбинации, к усилителю противоопухолевого эффекта, к его применению, к способу лечения опухоли и к способу усиления противоопухолевого эффекта.

[0013]

FTD и TPI, которые используют по настоящему изобретению, представляют собой известные соединения, и их можно синтезировать способами, описанными, например, в Международной публикации WO 96/30346. Комбинированное лекарственное средство, содержащее FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5 также хорошо известно (непатентные литературные источники 1 и 2). Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI одобрено в Японии в качестве лекарственного средства против колоректального рака на поздних стадиях или рецидивирующего колоректального рака. Режим его дозирования определяют следующим образом: Сначала комбинированное лекарственное средство вводят перорально в дозе 70 мг/м2/сутки в отношении FTD, дважды в сутки в течение пяти последовательных суток, и затем проводят 2-суточный период отдыха. Этот цикл повторяют дважды, и затем проводят 14-суточный период отдыха. Это определяют как один курс, и курс повторяют.

[0014]

Определение «таксановое соединение» по настоящему изобретению является частью основного общетехнического знания, и таксановое соединение может представлять собой любое соединение, которое обладает таксановым кольцом и обладает противоопухолевой активностью. Конкретными примерами таксанового соединения являются паклитаксел, доцетаксел, и кабазитаксел. Из них, предпочтительным является паклитаксел.

Паклитаксел (химическое наименование: (-)-(1S,2S,3R,4S,5R,7S,8S,10R,13S)-4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13-ил(2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат) представляет собой известное соединение, и его можно синтезировать способом, описанным в Международной публикации WO 99/45001. Можно использовать также его коммерческий продукт (Таксол inj. (зарегистрированное торговое наименование), Bristol-Myers).

Доцетаксел (химическое наименование: (2R,3S)-N-карбокси-3-фенилизосерин, N-трет-бутиловый сложный эфир, 13-сложный эфир с 5, 20-эпокси-1,2,4,7,10,13-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4-ацетат-2-бензоатом, тригидрат) представляет собой известное соединение, и его можно синтезировать способом, описанным в JP-B No. 06-051689. Можно использовать также его коммерческий продукт (Таксотер для внутривенной инфузии (зарегистрированное торговое наименование), Sanofi).

[0015]

По настоящему изобретению, комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI можно вводить людям и другим млекопитающим (например, крысам, мышам, кроликам, овцам, свиньям, коровам, кошкам, собакам и обезьянам). По настоящему изобретению, таксановое соединение можно вводить людям и другим млекопитающим (например, крысам, мышам, кроликам, овцам, свиньям, коровам, кошкам, собакам и обезьянам).

[0016]

По настоящему изобретению, ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI (молярное отношение FTD:TPI 1:0,5) на сутки введения составляет предпочтительно 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для применения в монотерапии, и более предпочтительно, 100%, с точки зрения усиления противоопухолевых эффектов таксанового соединения посредством комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI. Конкретно, рекомендованная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для применения в монотерапии у человека составляет 70 мг/м2/сутки в отношении FTD, что представляет собой дозу, одобренную в Японии, как указано выше. Соответственно, ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI на сутки введения составляет предпочтительно 35-70 мг/м2/сутки и более предпочтительно, 70 мг/м2/сутки в отношении FTD по настоящему изобретению.

По настоящему изобретению, «рекомендованная доза» представляет собой дозу, которую определяют посредством клинических исследований или т.п., и обеспечивает максимальный терапевтический эффект в пределах такого диапазона безопасности, чтобы не вызывать серьезных побочных эффектов. Конкретно, рекомендованная доза включает в себя дозы, одобренные, рекомендованные или советуемые государственными учреждениями или группами, включая Агентство фармацевтических препаратов и медицинских устройств Японии (PMDA), Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), и описанные на вкладышах в упаковку, в форме собеседования, в руководствах по лечению или т.п. Рекомендованная доза предпочтительно представляет собой дозу, одобренную государственным учреждением, выбранным из PMDA, FDA, и EMA.

[0017]

По настоящему изобретению, ежесуточная доза таксанового соединения на сутки введения составляет предпочтительно 50-100% от рекомендованной дозы таксанового соединения для применения в монотерапии, и более предпочтительно, 100%, с точки зрения усиления противоопухолевых эффектов таксанового соединения посредством комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI. Конкретно, в соответствии с одобренной информацией на вкладыше в упаковку или в форме собеседования, рекомендованная доза таксанового соединения, такого как паклитаксел, для применения в монотерапии у человека по схеме один раз каждые три недели составляет 210 мг/м2/сутки (например, рак головы и шеи, злокачественная опухоль пищеварительной системы, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, и рак эндометрия; предпочтительно немелкоклеточный рак легкого, рак желудка, рак эндометрия и рак молочной железы), и рекомендованная доза таксанового соединения для применения в монотерапии по схеме один раз каждую неделю составляет 100 мг/м2/сутки (например, рак головы и шеи, злокачественная опухоль пищеварительной системы, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, и рак эндометрия; предпочтительно, рак головы и шеи, рак пищевода и рак молочной железы). Соответственно, ежесуточная доза таксанового соединения, такого как паклитаксел, на сутки введения предпочтительно составляет 105-210 мг/м2/сутки и более предпочтительно, 210 мг/м2/сутки по схеме один раз каждые три недели, и ежесуточная доза предпочтительно составляет 50-100 мг/м2/сутки и более предпочтительно, 100 мг/м2/сутки по схеме один раз каждую неделю.

[0018]

Схему введения противоопухолевого средства по настоящему изобретению можно соответствующим образом определять, например, в зависимости от типов злокачественной опухоли и стадий заболевания. Для человека, комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI предпочтительно вводят при такой схеме введения, что 5 последовательных суток введения и 2-суточный период отдыха повторяют дважды, и затем следует 2-недельный период отдыха, или при такой схеме введения, что 5 последовательных суток введения и 9-суточный период отдыха повторяют дважды. Для человека, таксановое соединение, такое как паклитаксел, предпочтительно вводят по схеме один раз каждые три недели или по схеме один раз каждую неделю. Описанную выше схему введения можно повторять. Период отдыха можно предоставлять в зависимости от побочных эффектов и т.п.

[0019]

Ежесуточную частоту введения противоопухолевого средства по настоящему изобретению можно соответствующим образом определять, например, в зависимости от типов злокачественных опухолей и стадий заболевания. Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI предпочтительно вводят дважды в сутки, и таксановое соединение, такое как паклитаксел, предпочтительно вводят один раз в сутки.

Порядок введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и таксанового соединения, такого как паклитаксел, по настоящему изобретению можно соответствующим образом определять, например, в зависимости от типов злокачественных опухолей и стадий заболевания. Любое можно вводить раньше, или оба можно вводить одновременно.

[0020]

Конкретными примерами злокачественной опухоли, являющейся объектом лечения, по настоящему изобретению являются рак головы и шеи, злокачественная опухоль пищеварительной системы (например, рак пищевода, рак желудка, злокачественная опухоль двенадцатиперстной кишки, рак печени, злокачественная опухоль желчевыводящих путей (включая рак желчного пузыря и злокачественную опухоль желчных протоков), рак поджелудочной железы, злокачественная опухоль тонкого кишечника и колоректальный рак (включая рак толстого кишечника и прямой кишки, рак толстого кишечника и рак прямой кишки)), рак легкого (немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого), рак молочной железы, рак яичника, рак тела матки (включая рак шейки матки и рак эндометрия), злокачественн опухоль почки, рак мочевого пузыря и рак предстательной железы. В настоящем документе, злокачественная опухоль включает в себя не только первичные опухоли, но также метастазирующие злокачественные опухоли в других органах (например, печени). Из них, с точки зрения противоопухолевых эффектов и побочных эффектов, злокачественные опухоли, являющиеся объектами лечения, представляют собой предпочтительно рак головы и шеи, злокачественную опухоль пищеварительной системы, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы и рак эндометрия, более предпочтительно злокачественную опухоль пищеварительной системы, даже более предпочтительно, колоректальный рак и рак желудка, и особенно предпочтительно, рак желудка. Противоопухолевое средство по настоящему изобретению можно использовать для послеоперационной вспомогательной химиотерапии для предотвращения рецидива после хирургического удаления опухолей или использовать для предоперационной вспомогательной химиотерапии, проводимой до хирургического удаления опухолей.

[0021]

Схемы введения активных ингредиентов являются различными, и таким образом, активные ингредиенты невозможно смешивать и составлять в один препарат. Поэтому противоопухолевое средство по настоящему изобретению получают таким образом, что активные ингредиенты составляют во множество препаратов. Иными словами, FTD и TPI предпочтительно составляют в форме комбинированного препарата, и таксановое соединение, такое как паклитаксел, предпочтительно составляют в форме отдельного препарата.

[0022]

Множество препаратов можно упаковывать и продавать в одной упаковке, подходящей для комбинированного введения, или в отдельных упаковках, при условии, что активные ингредиенты вводят в их соответствующих дозах, указанных по настоящему изобретению.

[0023]

Лекарственная форма противоопухолевого средства по настоящему изобретению не является ограниченной конкретными формами, и может быть выбрана соответствующим образом согласно цели терапии. Конкретными примерами лекарственной формы являются пероральные препараты (включая таблетки, таблетки с покрытием, порошки, гранулы, капсулы и жидкости), инъекции, суппозитории, адгезивные пластыри и мази. Комбинированное лекарственное средство из FTD и TPI предпочтительно получают в форме перорального препарата. Таксановое соединение, такое как паклитаксел, можно получать в любой из вышеуказанных лекарственных форм, и его предпочтительно получают в форме инъекции.

[0024]

Для противоопухолевого средства по настоящему изобретению, каждое из комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и отдельного лекарственного средства таксанового соединения, такого как паклитаксел, можно получать с использованием фармацевтически приемлемых носителей в соответствии с известным способом, подходящим для лекарственной формы. Примерами такого носителя являются носители общего назначения, общепринятые в лекарственных средствах, такие как наполнители, связующие средства, дезинтегрирующие средства, смазывающие средства, разбавители, солюбилизаторы, суспендирующие средства, средства для придания тоничности, регуляторы pH, буферы, стабилизаторы, красители, ароматизаторы и средства для улучшения запаха.

[0025]

Настоящее изобретение также относится к усилителю противоопухолевого эффекта, содержащему комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI для усиления противоопухолевого эффекта таксанового соединения у пациентов со злокачественными опухолями (особенно, пациентов с раком желудка). Усилитель противоопухолевого эффекта можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых для вышеуказанного противоопухолевого средства.

Настоящее изобретение также относится к усилителю противоопухолевого эффекта, содержащему таксановое соединение, для усиления противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI у пациентов со злокачественными опухолями (особенно, пациентов с раком желудка). Усилитель противоопухолевого эффекта можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых для вышеуказанного противоопухолевого средства.

[0026]

Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, содержащему комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI, для лечения пациентов со злокачественными опухолями (особенно, пациентов с раком желудка), получающих таксановое соединение. Противоопухолевое средство можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых выше.

Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, содержащему таксановое соединение, для лечения пациентов со злокачественными опухолями (особенно, пациентов с раком желудка), получающих комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI. Противоопухолевое средство можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых выше.

Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, содержащему комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI, и противоопухолевое средство вводят в комбинации с таксановым соединением пациентам со злокачественными опухолями (особенно, пациентам с раком желудка). Противоопухолевое средство можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых выше.

Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, содержащему таксановое соединение, и противоопухолевое средство вводят в комбинации с комбинированным лекарственным средством FTD⋅TPI пациентам со злокачественными опухолями (особенно, пациентам с раком желудка). Противоопухолевое средство можно получать в виде любой из лекарственных форм, упомянутых выше.

[0027]

Настоящее изобретение также относится к набору препаратов, содержащему комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI и инструкцию, указывающую, что комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводят в комбинации с таксановым соединением пациентам со злокачественными опухолями (особенно, пациентам с раком желудка). В настоящем документе, «инструкция» может представлять собой любую инструкцию, в которой указаны вышеописанные дозы, но предпочтительно представляет собой инструкцию, в которой рекомендованы вышеуказанные дозы, независимо от того, обладает ли такая рекомендация обязательным характером или нет. Конкретные примеры инструкции представляют собой вкладыши в упаковку и публикации. Набор препаратов, содержащий инструкцию, можно предоставлять в упаковке, на которой напечатана инструкция, или к которой прикреплена инструкция, или в упаковке, в которой инструкция упакована вместе с противоопухолевым средством.

[0028]

Настоящее изобретение также относится к способу лечения опухоли, включающему в себя введение таксанового соединения и комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, в комбинации млекопитающему.

Настоящее изобретение также относится к способу усиления противоопухолевого эффекта таксанового соединения, и способ включает в себя введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, млекопитающему.

Настоящее изобретение также относится к способу усиления противоопухолевого эффекта комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, и способ включает в себя введение противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, млекопитающему.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения опухоли для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение, и способ включает в себя введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, пациенту со злокачественной опухолью.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения опухоли для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, и способ включает в себя введение противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, пациенту со злокачественной опухолью.

[0029]

Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству по настоящему изобретению для применения в лечении опухоли.

Настоящее изобретение также относится к усилителю противоопухолевого эффекта по настоящему изобретению для применения в усилении противоопухолевого эффекта.

Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, состоящему из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для применения в лечении пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение.

Настоящее изобретение также относится к противоопухолевому средству, состоящему из таксанового соединения для применения в лечении пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.

[0030]

Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства по настоящему изобретению для лечении опухоли.

Настоящее изобретение также относится к применению усилителя противоопухолевого эффекта по настоящему изобретению для усиления противоопухолевого эффекта.

Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение.

Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.

[0031]

Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения опухоли.

Настоящее изобретение также относится к применению усилителя противоопухолевого эффекта по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для усиления противоопухолевого эффекта.

Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, для получения лекарственного средства для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего таксановое соединение.

Настоящее изобретение также относится к применению противоопухолевого средства, состоящего из таксанового соединения, для получения лекарственного средства для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего комбинированное лекарственное средство, содержащее трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5.

ПРИМЕРЫ

[0032]

Настоящее изобретение более конкретно описано ниже по отношению к примерам и эталонным примерам, но настоящее изобретение не предназначено для ограничения этими примерами. Множество модификаций может быть выполнено специалистом в данной области в рамках технических идей по настоящему изобретению.

[0033]

Эталонный пример 1

Культивируемые клетки (1 × 107 клеток/мышь) линии клеток рака толстого кишечника человека (KM20C) трансплантировали в брюшную полость мышей BALB/cA Jcl-nu в возрасте 5-6 недель. Мышей разделяли на группы (n=10) таким образом, что каждая группа обладала равной средней массой тела, и сутки разделения на группы определяли как сутки 0.

Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (смесь FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5) получали для введения в дозах 75, 100, 150, 300 и 450 мг/кг/сутки в отношении FTD. Введение лекарственного средства начинали с суток 3. Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили перорально в течение пяти последовательных суток, и затем проводили 2-суточный период отдыха. Этот цикл повторяли в течение 6 недель.

В качестве показателя противоопухолевого эффекта, количество живых мышей подсчитывали в каждой группе, и сравнивали продолжительность жизни и увеличенную продолжительность жизни для групп. Увеличенную продолжительность жизни (ILS) рассчитывали в соответствии со следующим уравнением.

ILS (%)=[{(средняя продолжительность жизни в группе введения)/(средняя продолжительность жизни в контрольной группе)} - 1] × 100

В таблице 1 показаны результаты.

[0034]

Таблица 1

Группа Доза Средняя продолжительность жизни (сутки) ILS
(%)
(мг/кг/сутки в отношении FTD) Среднее±SD
Контроль - 40,0±4,3 -
Комбинация FTD⋅TPI 75 50,0±9,1 25,0
Комбинация FTD⋅TPI 100 75,8±42,6 89,5
Комбинация FTD⋅TPI 150 125,7±64,8 214,3
Комбинация FTD⋅TPI 300 75,6±17,5 89,0
Комбинация FTD⋅TPI 450 54,1±18,3 35,3

[0035]

Как показано в таблице 1, для комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI показан эффект увеличения продолжительности жизни во всех группах при 75-450 мг/кг/сутки в отношении FTD. Из них, для группы 150 мг/кг/сутки показана максимальная продолжительность жизни. Таким образом, рекомендованная доза (RD) комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для мышей составляет 150 мг/кг/сутки в отношении FTD. Иными словами, результаты показывают, что комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI проявляет эффект увеличения продолжительности жизни по меньшей мере в дозе 50%-300% от RD.

В то же время, известно, что RD комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для человека составляет 70 мг/м2/сутки в отношении FTD. Соответственно, как и в случае дозы комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI в отношении FTD, 150 мг/кг/сутки для мышей соответствует 70 мг/м2/сутки для людей.

[0036]

Эталонный пример 2

Линию клеток рака желудка человека (SC-2) трансплантировали в правую часть грудной клетки мышей BALB/cA Jcl-nu в возрасте 5-6 недель. После трансплантации опухоли, измеряли больший диаметр (мм) и меньший диаметр (мм) опухоли, и рассчитывали объем опухоли (TV). Мышей разделяли на группы (n=6) таким образом, что каждая группа обладала равным средним TV, и сутки разделения на группы определяли как сутки 0. Паклитаксел вводили в дозах 10, 20 и 30 мг/кг/сутки на сутки 1 и 8. В результате, после второго введения при 30 мг/кг/сутки, четыре из шести мышей погибли. Рекомендованная доза паклитаксела для мышей, таким образом, составляла 20 мг/кг/сутки.

[0037]

Пример: Комбинированное использование комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и паклитаксела на SC-2

Линию клеток рака желудка человека (SC-2) трансплантировали в правую часть грудной клетки мышей BALB/cA Jcl-nu в возрасте 5-6 недель. После трансплантации опухоли, измеряли больший диаметр (мм) и меньший диаметр (мм) опухоли, и рассчитывали объем опухоли (TV). Мышей разделяли на группы (n=6) таким образом, что каждая группа обладала равным средним TV, и сутки разделения на группы определяли как сутки 0.

Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI (смесь FTD и TPI в молярном отношении 1:0,5) получали для введения в дозе 150 мг/кг/сутки в отношении FTD. Паклитаксел (TXL, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) получали для введения в дозах 5 и 20 мг/кг/сутки. Комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI перорально вводили на сутки 1-14 последовательно, и паклитаксел вводили через хвостовую вену на сутки 1 и Сутки 8. В группах комбинированного введения, дозы и схемы введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и паклитаксела являлись такими же, как для соответствующих групп монотерапии.

В качестве показателя противоопухолевого эффекта, TV на сутки 3, 7, 12, 15, 19, 22, 26 и 29 рассчитывали в каждой группе. В соответствии со следующим уравнением, рассчитывали относительный объем опухоли (RTV) по отношению к объему на сутки 0 и сравнивали с RTV для группы без лечения (контрольной). Комбинированный эффект оценивали следующим образом: когда среднее значение RTV для группы комбинированного введения являлся статистически значимо меньшим (закрытая процедура тестирования; тест пересечения-объединения, p < 0,01), чем значения для соответствующих групп монотерапии, комбинированное введение рассматривали как обладающее эффектом усиления. Результаты показаны в таблице.

TV (мм3)=(больший диаметр × меньший диаметр2)/2

RTV=(TV на сутки 29)/(TV на сутки 0)

RTV наносили на график для указанных суток измерения и RTV сравнивали изменения RTV в течение суток в контрольной группе, в группе введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI, в группе введения паклитаксела, и в группе комбинированного введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и паклитаксела.

Скорость ингибирования роста опухоли (IR) на сутки 29 на основании значений RTV рассчитывали в соответствии со следующим уравнением.

IR (%)=[1 - (среднее значение RTV в группе лечения)/( среднее значение RTV в контрольной группе)] × 100

Результаты для контрольной группы и групп введения одного лекарственного средства на сутки 29 показаны в таблице 2.

Для оценки уменьшения массы тела в качестве показателя побочных эффектов, массу тела измеряли в каждой группе на каждые сутки измерения.

[0038]

Таблица 2

Лекарственное средство Доза RTVa) IRb)
(мг/кг/сутки) (среднее ±SD) (%)
Контроль - 61,73±8,78 -
Комбинация FTD⋅TPI 75 31,80±4,18** 48,5
Комбинация FTD⋅TPI 150 20,24±2,23** 67,2
Паклитаксел (TXL) 5 44,97±1,78** 27,1
Паклитаксел (TXL) 20 10,13±2,94** 83,6
Комбинация FTD⋅TPI+TXL 75+5 16,64±0,98 **## 73,0
Комбинация FTD⋅TPI+TXL 75+20 2,70±0,50 **## 95,6
Комбинация FTD⋅TPI+TXL 150+5 13,77±1,16 **## 77,7
Комбинация FTD⋅TPI+TXL 150+20 1,47±0,65 **## 97,6

**: p < 0,01 по сравнению с контролем по критерию Даннета.

##: общее максимальное p < 0,01 по закрытой процедуре тестирования (тест пересечения-объединения), соответственно.

a): Относительный объем опухоли (RTV) на сутки 29 рассчитывали как отношение TV на сутки 29 к TV на сутки 0 в соответствии со следующей формулой:

RTV=(TV на сутки 29)/(TV на сутки 0)

b): Скорость ингибирования роста опухоли (IR) на сутки 29 на основании RTV рассчитывали в соответствии со следующей формулой:

IR (%)=[1 - (средний RTV в группе лечения)/(средний RTV в контрольной группе)] × 100

[0039]

Как показано в таблице 2 и на фиг. 1-4, статистически значимо усиленные противоопухолевые эффекты наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 75-150 мг/кг/сутки в отношении FTD, и паклитаксел вводили при 5-20 мг/кг/сутки. В группах комбинированного введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI и паклитаксела не наблюдали серьезного уменьшения массы тела (более 20% уменьшения), и побочные эффекты являлись приемлемыми.

[0040]

Вышеуказанные результаты показывают, что противоопухолевый эффект значительно усиливается с подавлением побочных эффектов, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводят при 75-150 мг/кг/сутки в отношении FTD, и паклитаксел вводят при 5-20 мг/кг/сутки. Как показано в эталонных примерах, рекомендованная доза комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI для применения в монотерапии составляет 150 мг/кг/сутки (в отношении FTD), и рекомендованная доза паклитаксела для применения в монотерапии составляет 20 мг/кг/сутки. Это показывает, что заметное усиление противоопухолевого эффекта наблюдали, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводили при 50-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии, и паклитаксел вводили при 25-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии. Как показано в эталонном примере 1, установлено, что эффект увеличения продолжительности жизни в группах введения комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI при 300-450 мг/кг/сутки превышал эффект в группе при 75 мг/кг/сутки, в которой наблюдали усиление противоопухолевого эффекта посредством комбинированного введения с таксановым соединением, как показано в вышеуказанном примере. Таким образом, предполагают, что значительный эффект усиления противоопухолевого эффекта проявляется, когда комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI вводят при 75-450 мг/кг/сутки (соответствующих 50-300% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии) в комбинации с таксановым соединением при 50-100% от рекомендованной дозы для применения в монотерапии.

[0041]

Настоящее изобретение не ограничено указанными выше вариантами осуществления и примерами, и его можно различным образом модифицировать в объеме формулы изобретения. Технический объем настоящего изобретения включает в себя варианты осуществления, полученные посредством соответствующей комбинации технических средств, описанных в различных вариантах осуществления настоящего изобретения. Содержание всех академических литературных источников и патентных литературных источников, описанных в настоящем документе, приведено в настоящем документе в качестве ссылки.

1. Способ лечения опухоли, включающий в себя

введение паклитаксела и комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, в комбинации млекопитающему, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии, и ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 25-100% от рекомендованной дозы паклитаксела для применения в монотерапии, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы.

2. Способ лечения опухоли по п.1, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 35-70 мг/м2/сут.

3. Способ лечения опухоли по п.1, где ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 105-210 мг/м2/сут по схеме один раз каждые три недели.

4. Способ лечения опухоли по п.1, где ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 50-100 мг/м2/сут по схеме один раз каждую неделю.

5. Способ лечения опухоли по п.1, где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой рак желудка.

6. Способ усиления противоопухолевого эффекта паклитаксела, где способ включает в себя

введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, млекопитающему, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии, при условии, что ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 25-100% от рекомендованной дозы паклитаксела для применения в монотерапии на сутки его введения, и где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы.

7. Способ лечения опухоли для лечения пациента со злокачественной опухолью, получающего паклитаксел, где способ включает в себя

введение противоопухолевого средства, состоящего из комбинированного лекарственного средства, содержащего трифлуридин и гидрохлорид типирацила в молярном отношении 1:0,5, пациенту со злокачественной опухолью, где ежесуточная доза комбинированного лекарственного средства на сутки введения комбинированного лекарственного средства составляет 50-100% от рекомендованной дозы комбинированного лекарственного средства для применения в монотерапии, при условии, что ежесуточная доза паклитаксела на сутки введения паклитаксела составляет 25-100% от рекомендованной дозы паклитаксела для применения в монотерапии на сутки его введения, и где злокачественная опухоль, являющаяся объектом лечения, представляет собой злокачественную опухоль пищеварительной системы.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где в формуле I R1 выбран из группы, включающей 5-членный гетероарил, необязательно содержащий один или большее количество (C1-C4)алкильных заместителей; R2 выбран из группы, включающей (C1-C3)алкоксигруппу или (C1-C3)фторалкоксигруппу; и R3 и R4 связаны друг с другом так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют связанное атомом азота 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно сконденсировано с дополнительным 3-членным карбоциклическим кольцом, с образованием бициклической гетероциклической системы, или необязательно связано через спирановый атом углерода с дополнительным 4-, 5- или 6-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом с образованием спиробициклической кольцевой системы; и где гетероциклическое кольцо, бициклическая кольцевая система или спиробициклическая кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, дифторметил, , цианогруппу, (C1-C4)алкил, NRiRj, ORi, где Ri и Rj все независимо выбраны из группы, включающей H или (C1-C4)алкил; где каждый "гетероарил" может содержать от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов O, N и S; и где каждый "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" может содержать 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов O, N и S.

Настоящее изобретение относится к каротеноидному производному, имеющему общую формулу (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, обладающему противовоспалительной активностью, а также к содержащей в качестве активного ингредиента каротеноидное производное, имеющее общую формулу (I), или его фармацевтически приемлемую соль фармацевтической композиции (I)В формуле (I) X представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу, R1 и R2 в общей формуле (I) являются одним и тем же или различными и каждый представляет собой -CO-A-B-D; A, B и D имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретения относится к новым соединениям формулы (I), а также к фармацевтическим композициям на их основе и применению. Технический результат: получены новые соединения, а также фармацевтические композиции, обладающие ингибирующей активностью Bcl-2, пригодные для лечения опосредованных заболеваний, таких как рак, аутоиммунные заболевания.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции, проявляющей цитотоксическое действие в отношении клеток рака мочевого пузыря человека.

Данное изобретение относится к биотехнологии. Предложен набор, содержащий молекулу биспецифического антитела и материал, необходимый для генетической трансдукции CD8+Т-клеток, причем молекула биспецифического антитела содержит домен, связывающий антиген, трансдуцированный в CD8+Т-клетки, и домен, связывающий опухолеспецифический антиген.

Изобретение относится к биотехнологии. Описан способ получения микровезикул, содержащих трансгенный продукт и/или лентивирусную РНК, содержащую трансген.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены выделенные антитела, способные специфически связывать IL-33.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой противоопухолевую композицию, состоящую из цисплатина и ингибитора 6-фосфоглюконатдегидрогеназы Physcion, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит растворитель этилацетат в соотношениях: ицисплатин 1-128 мкМ : Physcion 25 мкМ : этилацетат 0,5%; цисплатин 1-128 мкМ : Physcion 50 мкМ : этилацетат 1%; цисплатин 1-128 мкМ : Physcion 150 мкМ : этилацетат 3%, с обеспечением возможности повышения чувствительности опухолевой клеточной линии карциномы легкого до 2,2 раза и опухолевой клеточной линии рака поджелудочной железы до 1,6 раза по сравнению с монотерапией цисплатином.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, лучевой терапии, и может быть использовано для проведения адъювантной гипертермической электротерапии в сочетании с дистанционной конформной фракционированной лучевой терапией на фоне применения темозоломида у нейроонкологических больных при первичных глиомах головного мозга WHO Grade III-IV.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле [I] X представляет собой CH или N, кольцо Cy представляет собой формулу или формулу ,R5 представляет собой (1) галоген, (2) гидрокси, (3) C1-6 алкилсульфанил, (4) C1-6 алкил (указанный C1-6 алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C6 арила и C1-6 алкокси), (5) C3-7 циклоалкил, (6) -ORd или (7) формулу , m1 равен 0, 1, 2 или 3 и, когда m1 равен 2 или 3, каждый R5 выбран независимо друг от друга.

Раскрыты фармацевтическая композиция, включающая 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту (Соединение 1) в Форме I и твердую дисперсию, включающую по существу аморфный N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид (Соединение 2), способы лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения заболеваний, опосредованных CFTR, таких как кистозный фиброз, способы производства, способы введения и их наборы.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу выбора штамма молочнокислых бактерий для применения с целью уменьшения или предотвращения гастроинтестинальной боли у человека.
Изобретение относится к композициям с модифицированным высвобождением, содержащим куркумин. Монолитные фармацевтические композиции с отсроченным высвобождением, специфичным к толстой кишке, для лечения кишечных расстройств воспалительного, иммунологического и/или системного происхождения, содержат ядро, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу, где диспергирован куркумин; гастрорезистентное покрытие ядра, где массовое соотношение куркумина к гидроксипропилметилцеллюлозе составляет 3:1/2:1.

Изобретение относится к полимерному комплексу макролидного антибиотика азитромицина, представляющее собой продукт взаимодействия антибиотика азитромицина с сополимером акриламида с 2-акриламидо-2-метилпропансульфокислотой общей формулы (1), содержащий 25,5 мол.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано при оздоровлении организма человека. Для этого проводят комплекс процедур и сеансов, включающих лечебное голодание.

Изобретение относится к химической промышленности и представляет собой производное натриевой соли альгиновой кислоты, полученное биотехнологическим методом, имеющее среднечисловую молекулярную массу 3134 Да, и не образующее геля в 10% водном растворе, обладает выраженными противовоспалительными, регенерирующими и гастропротективными эффектами при средней эффективной дозе 0,1 мг на дозу.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой способ лечения больных сальмонеллезом телят, включающий пероральное введение препарата диастоп в дозе 10 мл/кг массы тела два раза в сутки в течение 3 дней и дополнительно внутримышечно вводят препарат биферон-Б в дозе 0,1 мл/кг массы тела один раз в сутки в течение 3 дней.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам лечения воспалительных заболеваний кишечника, и включает в себя глюкокортикостероидную терапию, где дополнительно используются низкомолекулярные гепарины в дозе 9500 МЕ/мл по 0,3-0,8 мл в стуки в течение 7-14 дней.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой группу r представляет собой 0; R1a представляет собой С1-С4 алкил, замещенный ОН; галоген; или незамещенный оксазолил; R1b, R1c, R1d и R1e каждый независимо представляют собой водород;R3 представляет собой -O-; R4 представляет собой метилен; R5a и R6a каждый независимо представляют собой водород; R7 представляет собой водород или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одной метокси-группой; R9 отсутствует; каждый R10 независимо представляет собой метил или этил; R15 представляет собой пиридил, замещенный одним заместителем, выбранным из пиперидина, замещенного -CO2H; -NCH3-СН2-фенил-CO2H; -O-фенил, замещенный -CO2H и/или -OCH3; -O-фенил, замещенный -C(O)OR10; имидазол, замещенный -CO2H и СН3; -CH3N-CH2-CO2H; и -NH-CH2-CH2-CO2H.

Группа изобретений относится к медицине, и касается применения соединения, представленного формулой I или его аддукта, гидрата или сольвата, для предупреждения и/или лечения ожирения.

Группа изобретений относится к медицине и касается комбинированной композиции для лечения рассеянного склероза (MS) и хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (CIDP), включающей (i) антитело, фрагмент или производное, направленное против белка оболочки HERV-W (HERV-W Env), и (ii) лекарственное средство, ингибирующее ретровирусную обратную транскриптазу.

Изобретение относится к области онкологии. Предоставлен новый способ лечения злокачественных опухолей с использованием комбинированного лекарственного средства FTD⋅TPI, в значительной мере оказывающего превосходные противоопухолевые эффекты с меньшим количеством побочных эффектов, где комбинированное лекарственное средство FTD⋅TPI и таксановое соединение вводят в комбинации. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл., 4 ил.

Наверх