Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение



Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение
Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение

Владельцы патента RU 2693624:

МИЦУБИСИ ТАНАБЕ ФАРМА КОРПОРЕЙШН (JP)

Изобретение относится к соединению, имеющее формулу [I], в которой RA представляет собой (a) группу, имеющую изображенную ниже формулу (A-1), где цикл A1 представляет собой (1) C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (2) C3-8 циклоалкенильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 галогеналкильной группы, C1-6 алкоксиалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена, (4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена C1-6 алкильной группой, (5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и C1-6 алкильной группы, гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил, RB представляет собой группу, имеющую изображенную ниже формулу (B-4), в которой Xa представляет собой CR3a или N, (i) когда Xa представляет собой CR3a, Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой O или NR4c, Xb представляет собой O, Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c, (ii) когда Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой CHR3c; R3a представляет собой атом водорода, значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям и к способу лечения различных заболеваний и/или патологических состояний, вызванных повышением уровня альдостерона и/или чрезмерной выработкой альдостерона. Технический результат: получены новые соединения формулы [I], оказывающие ингибирующее действие на альдостеронсинтетазу. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 44 табл., 373 пр.

,

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается нового дизамещенного 1,2,4-триазинового соединения, которое оказывает ингибирующее действие на альдостеронсинтетазу (далее в настоящем тексте именуется Сур11B2) и может применяться для профилактики и/или лечения различных заболеваний или состояний, связанных с альдостероном.

Предшествующий уровень техники

Альдостерон представляет собой специфический лиганд для минералокортикоидного рецептора (далее в настоящем тексте именуется MR) и один из медиаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS). Альдостерон преимущественно образуется в надпочечниках, и считается, что он представляет собой минералокортикоидный гормон, который регулирует обмен натрия и воды за счет воздействия на дистальный каналец почки. В недавних исследованиях было показано, что альдостерон образуется в разных тканях, таких как сердце, кровеносные сосуды и мозг, и что MR широко распространен в тканях, таких как ткани сердечно-сосудистой системы. Поэтому альдостерон считают рисковым гормоном, который оказывает различные неблагоприятные воздействия на ткани сердечно-сосудистой системы (например, фиброз или некроз сердечной ткани; усиление воздействия катехоламина и снижение барорецепторного рефлекса), наряду с повышением риска гипертензии.

Блокирование воздействия альдостерона представляет собой эффективный способ лечения, например, сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с альдостероном и его рецептором. Антагонист MR (например, эплеренон или спиронолактон), который обладает сродством к MR и блокирует его рецепторную функцию, уже использовался для лечения гипертензии. Крупными клиническими испытаниями (RALES и EPHESUS) было подтверждено, что при комбинированном введении антагониста MR и традиционного терапевтического средства, такого как АСЕ ингибитор, в значительной степени снижался процент госпитализаций и уровень смертности, вызванные сердечными заболеваниями, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, и что прогноз для пациентов с острым инфарктом миокарда был в значительной степени улучшен (непатентные документы 1 и 2). С другой стороны, антагонист MR (например, спиронолактон или эплеренон) обладает значительными специфическими побочными эффектами (например, гиперкалиемия). Кроме того, применение спиронолактона часто вызывает гинекомастию, нарушения менструального цикла, эректильную дисфункцию и т.д. Соответственно, необходимо разработать соединение для лечения заболевания, связанного с альдостероном, которое не имеет побочных эффектов и является более безопасным. Ингибитор альдостеронсинтетазы (Сур11В2) был предложен в качестве альтернативного средства с учетом изложенного выше (т.е. в качестве другого подхода к блокированию или снижению воздействия альдостерона).

Сур11В2 представляет собой цитохромный Р450 фермент и известен как фермент, катализирующий цепочку реакций, превращающих 11-дезоксикортикостерон (т.е. предшественник альдостерона) в альдостерон. Сур11В2 вырабатывается преимущественно в клубочковой зоне коры надпочечников, и уровень альдостерона в плазме регулируется ферментативной активностью Сур11В2, присутствующего в надпочечниках. Кроме того, было подтверждено, что альдостерон вырабатывается в некоторых тканях, отличных от надпочечников, таких как сердечно-сосудистая система, почка, жировая ткань и мозг, а также привлек внимание тот факт, что нарушения в органах были связаны с альдостероном, который вырабатывался локально в каждом органе. Сообщалось, что ингибитор Сур11В2 подавлял выработку альдостерона в исследованиях с применением фермента и культур клеток, и что данный ингибитор подавлял выработку альдостерона в исследованиях с применением различных экспериментальных животных моделей. Также было подтверждено, что ингибитор Cyp11В2 снижает уровень альдостерона в плазме и снижает уровень альдостерона в моче, наряду с антигипертензивным эффектом у пациентов с гипертензией и первичным гиперальдостеронизмом (непатентные документы 3 и 4). Весьма реальным подходом к разработке эффективной терапии различных связанных с альдостероном заболеваний является разработка способа ингибирования биосинтеза альдостерона.

Несмотря на то, что арилпиридиновые соединения (Патентный документ 1), бензоимидазол-замещенные пиридиновые соединения (Патентный документ 2) и т.д. известны в качестве соединений, оказывающих ингибирующее действие на альдостеронсинтетазу (Сур11В2), ранее не сообщалось, что 1,2,4-триазиновое соединение, такое как соединение по настоящему изобретению, оказывает ингибирующее действие на альдостеронсинтетазу. Кроме того, 1,2,4-триазиновые соединения, имеющие формулы (а), (b) и (с):

перечислены в базе коммерческих соединений (Registry) под учетными номерами: 1070398-58-1, 1069628-74-5, 1060824-77-2. Однако, не разъясняется, каким типом физиологической активности обладают данные соединения.

Документ(ы) из предшествующего уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: WO2010/130796

Патентный документ 2: WO2012/012478

Непатентные документы

Непатентный документ 1: New England Journal of Medicine, 1999; 341: p.709-717

Непатентный документ 2: New England Journal of Medicine, 2003; 348: p.1309-1321

Непатентный документ 3: Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013; 13: p.1385-1401

Непатентный документ 4: Current Hypertension Reports, 2013; 15: p.484-488

Раскрытие изобретения

Проблема, на решение которой направлено настоящее изобретение

Настоящее изобретение касается нового дизамещенного 1,2,4-триазинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли, которые оказывают ингибирующее действие на альдостеронсинтетазу (Cyp11B2). Соединение по настоящему изобретению может применяться для профилактики и/или лечения различных заболеваний или состояний, связанных с альдостероном.

Способ решения заявленной проблемы

В частности, настоящее изобретение представляет собой следующее:

Настоящее изобретение касается соединения, имеющего изображенную ниже формулу [I]:

где

RA представляет собой

(a) группу, имеющую изображенную ниже формулу (А-1):

где цикл A1 представляет собой (1) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (2) арильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или (3) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или

(b) группу, имеющую изображенную ниже формулу (А-2):

где цикл A2 представляет собой циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, или арильную группу, которая может иметь заместители, AlkA1 представляет собой алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью или алкениленовую группу с прямой или разветвленной цепью, и Q1 представляет собой простую связь, атом кислорода или -N(Ra1)-, где Ra1 представляет собой атом водорода или алкильную группу;

RB представляет собой

(a) моноциклическую циклоалкильную группу,

(b) изоиндолинильную группу,

(c) группу, имеющую изображенную ниже формулу (В-1):

где цикл Ar1 представляет собой арильную группу, которая может иметь заместители,

(d) группу, имеющую изображенную ниже формулу (В-2):

где RB1 представляет собой алкоксикарбонильную группу или гетероарильную группу, к представляет собой целое число от 1 до 2,

(e) группу, имеющую формулу -N(RB2)(RB3),

где RB2 представляет собой алкилсульфонильную группу, которая может иметь заместители, и RB3 представляет собой алкильную группу, которая может иметь заместители; или

RB2 представляет собой атом водорода или алкильную группу, и RB3 представляет собой алкильную группу, замещенную алкилсульфонильной группой,

(f) алифатическую гетероциклическую группу, имеющую изображенную ниже формулу (В-3):

где цикл B представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, которая также может содержать один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, помимо атома азота, изображенного в формуле (В-3); RB4 представляет собой цианогруппу, алкильную группу, замещенную алкилсульфонильной группой, алкильную группу, замещенную алканоиламиногруппой, гетероарил-Огруппу или алкоксигруппу, замещенную карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; и RB5 представляет собой атом водорода,

(g) группу, имеющую изображенную ниже формулу (В-4):

где Xa представляет собой CR3a или N,

(i) когда Xa представляет собой CR3a,

Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой O или NR4c,

Xb представляет собой O, Xc представляет собой NR4c, или

Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c,

(ii) когда Xa представляет собой N,

Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c, или

Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой CHR3c;

R3a представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или аминогруппу,

каждый из R3b и R3c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и алкильной группы,

каждый из R4b и R4c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, алкильной группы и циклоалкильной группы;

RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу;

RB7 представляет собой

(i) алкильную группу, которая может иметь заместители,

(ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители,

(iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители,

(iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или

(v) атом водорода, или,

когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может иметь заместители, вместе с атомом азота, с которым они связаны,

(h) спироциклическую группу, имеющую изображенную ниже формулу (В-5):

где RB8 представляет собой атом водорода или алкильную группу, или

(i) группу, имеющую изображенную ниже формулу (В-6):

где m равно 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемую соль,

при условии, что следующие формулы (а), (b) и (с):

исключены.

Кроме того, настоящее изобретение касается способа профилактики или лечения различных заболеваний или состояний, связанных с альдостероном, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего приведенную выше формулу [I], или его фармакологически приемлемой соли. Кроме того, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанное соединение [I] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества, а также применения соединения [I] для производства указанной композиции. Также настоящее изобретение касается вышеуказанного соединения [I] или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение или его соль в качестве действующего вещества, для применения в профилактике или лечении различных заболеваний или состояний, связанных с альдостероном. Также настоящее изобретение касается способа получения вышеуказанного соединения [I] или его фармацевтически приемлемой соли.

Эффект настоящего изобретения

Соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль оказывают отличное ингибирующее действие на альдостеронсинтетазу (Сур11В2) и, следовательно, пригодны для профилактики или лечения различных заболеваний и/или патологических состояний, вызванных повышением уровня альдостерона и/или чрезмерной выработкой альдостерона, таких как гипертензия, первичный гиперальдостеронизм, или для улучшения прогноза течения данных заболеваний.

Наиболее эффективный способ осуществления настоящего изобретения

Определения для каждой группы можно свободно комбинировать, если не указано иное.

В контексте настоящего изобретения, термин «алкил» относится к насыщенной углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода (C1-6). В частности, предпочтительна алкильная группа, содержащая 1-4 атома углерода (C1-4). В частности, термин «алкил» включает метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, изо-амил, н-пентил и н-гексил. В частности, предпочтительны метил, этил, изо-пропил или трет-бутил.

Термин «циклоалкил» относится к моноциклической насыщенной углеводородной группе, содержащей 3-8 атомов углерода (C3-8), и адамантилу. Кроме того, термин «циклоалкил» также включает группу, где два атома углерода, входящих в цикл, соединены алкиленовой группой с образованием бициклического кольца. В частности, термин «циклоалкил» включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.2]октил, адамантил и т.д.

Термин «циклоалкенил» относится к циклической группе, содержащей 3-7 атомов углерода (C3-7), содержащей по меньшей мере одну двойную связь. В частности, термин «циклоалкенил» включает циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.

Термин «алкокси» относится к одновалентной группе, где описанный выше алкил связан с атомом кислорода. Термин «алкокси» включает алкил-О- группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода (C1-6). Алкил-О- группа, содержащая 1-4 атома углерода (C1-4), является предпочтительной. В частности, термин «алкокси» включает метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси и т.д.

Термин «алкилен» относится к двухвалентной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода (C1-6). Алкилен, содержащий 1-4 атома углерода (C1-4), является предпочтительным. В частности, термин «алкилен» включает метилен, этилен, триметилен и тетраметилен.

Термин «алкенилен» относится к двухвалентной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей 2-6 атомов углерода (C2-6), содержащей по меньшей мере одну двойную связь. Алкенилен, содержащий 2-4 атома углерода (C2-4), является предпочтительным. В частности, термин «алкенилен» включает винилен и пропенилен.

Термин «алкилендиокси» относится к двухвалентной группе, где оба конца алкилена связаны с атомом кислорода. В частности, термин «алкилендиокси» включает -O-алкилен-O-, содержащий 1-6 атомов углерода (C1-6). "-O-Алкилен-O-", содержащий 1-4 атома углерода (C1-4), является предпочтительным. Например, группа, где фенильная группа замещена алкилендиоксигруппой, включает следующие структуры.

,

Кроме того, структура, в которой два заместителя на одном и том же атоме углерода в циклоалкильной группе связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу (где данная алкиленовая группа может содержать 1-2 гетероатома в алкиленовой цепи, которые независимо выбраны из атома азота, атома кислорода или атома серы) охватывает, например, следующие структуры:

,

Также, структура, в которой два заместителя на одном и том же атоме углерода в циклоалкильной группе связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где данная алкиленовая группа может содержать 1-3 гетероатома в алкиленовой цепи, которые независимо выбраны из атома азота, атома кислорода или атома серы), охватывает, например, следующие структуры:

Атом галогена или галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Фтор и хлор являются предпочтительными.

Галогеналкил представляет собой описанный выше алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, и предпочтительно представляет собой трифторметил.

Алкоксиалкил представляет собой описанный выше алкил, замещенный 1-2 алкоксигруппами, и предпочтительно представляет собой метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил и т.д.

Алканоил представляет собой одновалентную группу, где карбонильная группа связана с описанным выше алкилом. Алканоил включает алкил-CO- группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода (C1-6). Алкил-CO- группа, содержащая 1-4 атома углерода (C1-4), является предпочтительной. В частности, алканоил включает ацетил, пропионил, пивалоил, бутаноил, пентаноил, гексаноил и гептаноил.

Арил представляет собой 6-10-членную ароматическую углеводородную группу, и предпочтителен моноциклический или бициклический арил. В частности, арил включает фенил и нафтил, и фенил является особенно предпочтительным.

Частично гидрированный арил представляет собой описанный выше арил, который частично гидрирован, и включает, например, циклическую группу, образованную конденсацией фенильной группы и циклоалкильной группы, а также циклическую группу, образованную конденсацией фенильной группы и циклоалкенильной группы. В частности, частично гидрированный арил включает дигидрофенил, циклогексенил, инданил, тетрагидронафтил и т.д.

Предпочтительно, арил, который может быть частично гидрирован, представляет собой фенил, нафтил, тетрагидронафтил и циклогексенил.

Гетероарил представляет собой 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, и предпочтителен моноциклический или бициклический гетероарил. Более предпочтительно, гетероарил представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. Кроме того, другой предпочтительный гетероарил представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, который содержит по меньшей мере 1 атом азота, и может дополнительно содержать 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. В частности, гетероарил включает пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазинил, триазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензофуранил, хинолил, изохинолил, имидазопиридил, бензопиранил и т.д.

Частично гидрированный гетероарил представляет собой описанный выше гетероарил, который частично гидрирован, и включает, например, циклическую группу, образованную конденсацией фенильной группы и алифатической гетероциклической группы. В частности, частично гидрированный гетероарил включает имидазолинил, дигидробензофуранил, дигидробензопиранил, тетрагидроимидазопиридил, изоиндолинил и т.д.

Гетероарил, который может быть частично гидрирован, включает пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазинил, триазинил, индолил, изоиндолил, изоиндолинил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, хинолил, изохинолил, имидазопиридил, тетрагидроимидазопиридил, бензопиранил, дигидробензопиранил и т.д. Тиенил, пиридил, индолил, индазолил, изохинолил, дигидробензофуранил, дигидробензопиранил и бензотиазолил являются предпочтительными. Например, гетероарил, который может быть частично гидрирован, обозначенный как RA в общей приведенной выше формуле [I], включает пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазинил, триазинил, индолил, изоиндолил, изоиндолинил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, хинолил, изохинолил, бензопиранил, дигидробензопиранил и т.д. Тиенил, пиридил, индолил, индазолил, изохинолил, дигидробензофуранил, дигидробензопиранил и бензотиазолил являются предпочтительными.

Также, в другом предпочтительном примере, гетероарил, который может быть частично гидрирован, включает изоиндолинил. Например, гетероарил, который может быть частично гидрирован, обозначенный как RB общей приведенной выше формуле [I], включает изоиндолинил.

Алифатический гетероциклический цикл представляет собой 4-9-членную циклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. Кроме того, алифатический гетероциклический цикл также включает группу, в которой два атома углерода, входящих в состав цикла, соединены алкиленовой группой с образованием бициклического кольца. В частности, являются предпочтительными азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиранил, азабицикло[2.2.2]октил (хинуклидинил), азабицикло[3.2.1]октил, оксабицикло[3.3.1]нонил, диазабицикло[2.2.1]гептил, оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонил и т.д.

Кроме того, другой предпочтительный пример алифатического гетероциклического цикла представляет собой 4-9-членный алифатический гетероциклический цикл, который содержит по меньшей мере 1 атом азота, и может дополнительно содержать 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. В частности, алифатический гетероциклический цикл включает азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, азабицикло[2.2.2]октил (хинуклидинил), азабицикло[3.2.1]октил, диазабицикло[2.2.1]гептил и т.д.

В другом предпочтительном примере, алифатический гетероциклический цикл представляет собой 4-9-членный алифатический гетероциклический цикл, который содержит 1-2 гетероатома, выбранных из атома кислорода или атома азота. В частности, алифатический гетероциклический цикл включает оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил и гомопиперидинил.

Алифатический гетероциклический карбонил представляет собой группу, в которой карбонильная группа связана с описанным выше алифатическим гетероциклическим циклом, и 4-9-членный алифатический гетероциклический цикл-(CO)-, который содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота. Особенно предпочтителен 5- или 6-членный алифатический гетероциклический цикл-(CO)-, который содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы и атома кислорода.

В качестве одного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше общую формулу [I]:

где

(A) в RA,

заместитель в (1) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, (2) арильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, и (3) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представленный циклом A1 в приведенной выше формуле (А-1), представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,

арильный фрагмент в арильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 6-10-членный моноциклический или бициклический арил,

гетероарильный фрагмент в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, который содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота;

цикл A2 в формуле (А-2) представляет собой 6-10-членную моноциклическую или бициклическую арильную группу, которая может иметь заместитель (а) циклоалкильной группой или (b) атомом галогена,

Q1 представляет собой простую связь, атом кислорода или -NH-;

(В) RB представляет собой

(a) моноциклическую циклоалкильную группу,

(b) изоиндолинильную группу,

(c) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-1):

где цикл Ar1 представляет собой 6-10-членную моноциклическую или бициклическую арильную группу,

(d) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-2):

где гетероарильная группа, обозначенная как RB1, представляет собой 5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, которая содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота,

(e) группу, имеющую приведенную выше формулу: -N(RB2)(RB3)

где RB2 представляет собой алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена 6-10-членной моноциклической или бициклической арильной группой, и RB3 представляет собой алкильную группу, которая может быть замещена 6-10-членной моноциклической или бициклической арильной группой или гетероарильной группой (где гетероарил представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота), или

RB2 представляет собой атом водорода или алкильную группу, и RB3 представляет собой алкильную группу, замещенную алкилсульфонильной группой,

(f) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-3):

где цикл B представляет собой 4-9-членную алифатическую гетероциклическую группу, которая также может содержать один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, помимо атома азота, изображенного в приведенной выше формуле (В-3);

гетероарильный фрагмент в гетероарил-O- группе, обозначенный как представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, который содержит по меньшей мере один атом азота, и также может содержать 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота,

(g) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):

где заместитель в (i) алкильной группе, которая может иметь заместители, обозначенный как RB7, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы, алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы; гетероарильной группы, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; арильной группы; гетероарильной группы, которая может быть частично гидрирована; алканоильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; алифатической гетероциклической карбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой, алканоильной группой и алкоксикарбонильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,

заместитель в (ii) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, и (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, обозначенный как RB7, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, алифатической гетероциклической карбонильной группой и гетероарильной группой, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; арильной группы; гетероарильной группы, которая может быть частично гидрирована; алканоильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; алифатической гетероциклической карбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой, алканоильной группой и алкоксикарбонильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы, или

когда RB7 представляет собой (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, или (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, два заместителя на одном и том же атоме углерода в цикле могут быть связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может иметь заместители (где заместитель в алкиленовой группе представляет собой оксогруппу или алкильную группу, и алкиленовая группа может содержать 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота),

в RB7, арил представляет собой 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, который содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота, алифатический гетероциклический цикл представляет собой 4-9-членный алифатический гетероциклический цикл, который содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома кислорода или атом азота, или

когда XC представляет собой NR4C, и RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может иметь заместители, вместе с атомом азота, с которым они связаны, заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой гидроксильную группу, и алифатическая гетероциклическая группа представляет собой 4-9-членный алифатический гетероциклический цикл, который может дополнительно содержать один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода или атома азота, отличного от атома азота, с которым связаны RB7 и R4c,

(h) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-5):

где RB8 представляет собой атом водорода, или

(i) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-6):

где m равно 2,

или его фармацевтически приемлемую соль

при условии, что следующие формулы (а), (b) и (с):

исключены.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:

где

в группе, имеющей приведенную выше формулу [А-1], цикл A1 представляет собой

(1) циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,

(2) арильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или

(3) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители,

где

заместитель в арильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,

заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы и алкильной группы,

арильный фрагмент в арильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой фенил или нафтил,

гетероарильный фрагмент в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой тиенил, пиридил, индазолил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, изохинолинил или бензопиранил;

в приведенной выше формуле [А-2], цикл A2 представляет собой (а) циклоалкильную группу, или (b) фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена,

AlkA1 представляет собой алкиленовую группу с линейной или разветвленной цепью, или алкениленовую группу с линейной или разветвленной цепью,

Q1 представляет собой простую связь, атом кислорода или -NH-;

в группе, имеющей приведенную выше формулу [В-1], Ar1 представляет собой фенильную группу;

в группе, имеющей приведенную выше формулу [В-2], гетероарильный фрагмент в гетероарильной группе, обозначенный как RB1, представляет собой пиразинил;

в группе, имеющей приведенную выше формулу -N(RB2)(RB3), RB2 представляет собой алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, и RB3 представляет собой алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой или пиридильной группой;

в группе, имеющей приведенную выше формулу [В-3], цикл B представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил,

RB4 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из цианогруппы; алкильной группы, замещенной алкилсульфонильной группой; алкильной группы, замещенной алканоиламиногруппой; гетероарил-O- группы (где гетероарил представляет собой пиридил); и алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами;

в группе, имеющей приведенную выше формулу [В-4], RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или (v) атом водорода, или

когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c могут быть связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, вместе с атомом азота, с которым они связаны,

где

(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; фенильной группы; гетероарильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкоксикарбонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,

(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или

два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанный выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),

(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, алифатической гетероциклической карбонильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована; алканоильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; алифатической гетероциклической карбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой; и гетероарильной группы,

(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из алифатической гетероциклической группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, алкилсульфонильной группы и гетероарильной группы,

в приведенных выше пунктах (i)-(iv), алифатический гетероциклический цикл выбран из азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидротиофенила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, гомоморфолинила, тетрагидротиопиранила, тетрагидропиранила, 1-азабицикло[2.2.2]октила (хинуклидинила), 8-азабицикло[3.2.1]октила, 3-оксабицикло[3.3.1]нонила или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонила,

алифатический гетероциклический цикл в алифатическом гетероциклическом карбониле выбран из азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидротиофенила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, гомоморфолинила, тетрагидротиопиранила, тетрагидропиранила, 1-азабицикло[2.2.2]октила (хинуклидинила), 8-азабицикло[3.2.1]октила, 3-оксабицикло[3.3.1]нонила или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонила,

гетероарил выбран из пирролила, фуранила, тиенила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазинила, триазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензофуранила, хинолила, изохинолила, имидазопиридила или бензопиранила,

гетероарильная группа, которая может быть частично гидрирована, выбрана из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, имидазолинильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, тиазолильной группы, триазолильной группы, тетразолильной группы, пиридильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы, триазинильной группы, индолильной группы, изоиндолильной группы, изоиндолинильной группы, индазолильной группы, бензоимидазолильной группы, бензотиазолильной группы, бензофуранильной группы, дигидробензофуранильной группы, хинолильной группы, изохинолильной группы, имидазопиридильной группы, тетрагидроимидазопиридильной группы, бензопиранильной группы или дигидробензопиранильной группы, или

когда Xc представляет собой NR4c, и RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, вместе с атомом азота, с которым они связаны, то алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила или гомоморфолинила,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:

где

(A) в RA,

в группе, имеющей приведенную выше формулу [А-1], цикл A1 представляет собой

(1) циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,

(2) арильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или

(3) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители,

где

заместитель в арильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,

заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы и алкильной группы,

арильный фрагмент в арильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой фенил или нафтил,

гетероарильный фрагмент в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой тиенил, пиридил, индазолил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, изохинолинил или бензопиранил;

в приведенной выше формуле [А-2], цикл A2 представляет собой (а) циклоалкильную группу, или (b) фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена,

AlkA1 представляет собой алкиленовую группу с линейной или разветвленной цепью, или алкениленовую группу с линейной или разветвленной цепью,

Q1 представляет собой простую связь, атом кислорода или -NH-;

(В) группа, обозначенная как RB, представляет собой

(b) изоиндолинильную группу;

(c) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-1), где цикл Ar1 представляет собой фенильную группу;

(d) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-2), где гетероарильный фрагмент гетероарильной группы, обозначенный как RB1, представляет собой пиразинил;

(e) группу, имеющую формулу -N(RB2)(RB3)

где RB2 представляет собой алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, и RB3 представляет собой алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой или пиридильной группой, или

RB2 представляет собой атом водорода или алкильную группу, и RB3 представляет собой алкильную группу, замещенную алкилсульфонильной группой;

(f) алифатическую гетероциклическую группу, имеющую приведенную выше формулу (В-3):

где цикл B представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил,

RB4 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из алканоиламиногруппы или алкильной группы, замещенной алкилсульфонильной группой;

цианогруппы;

алкоксигруппы, замещенной карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; и

пиридил-O- группы,

RB5 представляет собой атом водорода;

(g) группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):

где

(i) когда Xa представляет собой CR3a,

Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой O или NR4c,

Xb представляет собой O, Xc представляет собой NR4c, или

Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c,

(ii) когда Xa представляет собой N,

Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c, или

Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой CHR3c,

где R3a представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или аминогруппу,

каждый из R3b и R3c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и алкильной группы,

каждый из R4b и R4c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, алкильной группы и циклоалкильной группы;

RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу;

RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или (v) атом водорода, или,

когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c могут быть связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, вместе с атомом азота, с которым они связаны,

где

(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; фенильной группы; гетероарильной группы, которая может быть частично гидрирована; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы, алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,

(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или

два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атом азота, атома кислорода или атома серы),

(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфониламиногруппы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, алифатической гетероциклической карбонильной группы, арильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована; алканоильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена алкильной группой, атомом галогена, гидроксильной группой и циклоалкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой; алкилсульфонильной группы; гетероарильной группы; и фенильной группы,

(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкоксигруппы, аминогруппы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, и алкилсульфонильной группы,

в приведенных выше пунктах (i)-(iv), алифатический гетероциклический цикл выбран из азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тиоранила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, гомоморфолинила, 1-азабицикло[2.2.2]октила (хинуклидинила), 8-азабицикло[3.2.1]октила, 3-оксабицикло[3.3.1]нонила или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонила,

алифатический гетероциклический цикл в алифатическом гетероциклическом карбониле выбран из азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тиоранила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, гомоморфолинила, 1-азабицикло[2.2.2]октила (хинуклидинила), 8-азабицикло[3.2.1]октила, 3-оксабицикло[3.3.1]нонила или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонила,

гетероарил выбран из пирролила, фуранила, тиенила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазинила, триазинила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензофуранила, хинолила, изохинолила, имидазопиридила или бензопиранила,

гетероарильная группа, которая может быть частично гидрирована, выбрана из пирролильной группы, фуранильной группы, тиенильной группы, имидазолильной группы, имидазолинильной группы, пиразолильной группы, оксазолильной группы, тиазолильной группы, триазолильной группы, тетразолильной группы, пиридильной группы, пиразинильной группы, пиримидинильной группы, пиридазинильной группы, тиазинильной группы, триазинильной группы, индолильной группы, изоиндолильной группы, изоиндолинильной группы, индазолильной группы, бензимидазолильной группы, бензотиазолильной группы, бензофуранильной группы, дигидробензофуранильной группы, хинолильной группы, изохинолильной группы, имидазопиридильной группы, тетрагидроимидазопиридильной группы, бензопиранильной группы или дигидробензопиранильной группы, или

когда Xc представляет собой NR4c, и RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, вместе с атомом азота, с которым они связаны, то алифатическая гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила или гомоморфолинила;

(h) азотсодержащую спирогетероциклическую группу, имеющую приведенную выше формулу (В-5):

где RB8 представляет собой атом водорода или алкильную группу; или

(i) алифатическую гетероциклическую группу, имеющую приведенную выше формулу (В-6):

где m равно 2,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где RA представляет собой фенил, который может иметь заместители, или его фармацевтически приемлемую соль.

Также, предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4), или его фармацевтически приемлемую соль.

Более предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где Xa в приведенной выше формуле (В-4) представляет собой N, или его фармацевтически приемлемую соль.

Более предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где в приведенной выше формуле (В-4),

Xa представляет собой N,

Xb представляет собой CH2, и Xc представляет собой NH; или Xb представляет собой NH, и Xc представляет собой CH2; и

RB6 представляет собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое более предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где в приведенной выше формуле (В-4), Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=O), и Xc представляет собой NR4c,

R3b представляет собой атом водорода или алкильную группу,

R4c представляет собой атом водорода, алкильную группу или циклоалкильную группу, и

RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое более предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где в приведенной выше формуле (В-4), Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=О), и Xc представляет собой NR4c, R3b представляет собой атом водорода или алкильную группу, R4c представляет собой атом водорода, алкильную группу или циклоалкильную группу, и RB6 представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где RA представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (А-1), и RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4), или его фармацевтически приемлемую соль.

Также, предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где RA представляет собой фенильную группу, которая может иметь заместители, и RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4), или его фармацевтически приемлемую соль.

Особенно предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где RA представляет собой фенильную группу, которая может иметь заместители, RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4) (где Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой NR4c, R3b представляет собой атом водорода или алкильную группу, и R4c представляет собой атом водорода, алкильную группу или циклоалкильную группу), или его фармацевтически приемлемую соль.

Более предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где в приведенной выше формуле (В-4), Xa представляет собой N, Xb представляет собой CH2, Xc представляет собой NH, и RB6 представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое более предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена, и RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4) (где Xa представляет собой N, Xb представляет собой CH2, Xc представляет собой NH, и RB6 представляет собой атом водорода), или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое более предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее приведенную выше формулу [I], где RB7 представляет собой циклоалкильную группу, которая может иметь заместители,

где заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой, и алканоильной группы; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или

два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),

где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и циклоалкильный фрагмент описанной выше циклоалкильной группы, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:

где

(A) RA представляет собой

(1) циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,

(2) циклоалкенильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,

(3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,

(4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена алкильной группой,

(5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и алкильной группы,

гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил,

(В) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):

где

(i) когда Xa представляет собой CR3a,

Xb представляет собой CHR3b, и Xc представляет собой O или NR4c,

Xb представляет собой O, и Xc представляет собой NR4c, или

Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c,

(ii) когда Xa представляет собой N,

Xb представляет собой CHR3b или C(=O), и Xc представляет собой NR4c, или

Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой CHR3c,

где R3a представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или аминогруппу,

каждый из R3b и R3c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и алкильной группы,

каждый из R4b и R4c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, алкильной группы и циклоалкильной группы;

RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу;

RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, или (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или

когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой (где алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой), вместе с атомом азота, с которым они связаны,

где

(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; фенильной группы; пиридильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкоксикарбонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,

где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тетрагидротиофенила, пиперидинила, пиперазинила, тиоморфолинила или морфолинила,

(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или

два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),

где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и

циклоалкильный фрагмент в (ii) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,

(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, морфолинилкарбонильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой имидазолил, имидазолинил, оксазолил, триазолил или пиридил); алканоильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; оксетанилкарбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил); и пиримидинильной группы,

где алифатический гетероциклический фрагмент в (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, гомоморфолинил, 3-оксабицикло[3.3.1]нонил или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонил,

(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из тетрагидропиранильной группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, алкилсульфонильной группы и пиридазинильной группы,

где гетероарильный фрагмент в (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой пиразолил, пиридил или имидазопиридинил,

алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической группе, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, представляет собой пиперазинил или пирролидинил (где алифатическая гетероциклическая группа образована из RB7 и R4c, связанных друг с другом своими концами, вместе с атомом азота, с которым они связаны, когда Xc представляет собой NR4c)],

или его фармацевтически приемлемую соль.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:

где

(A) RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,

(B) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):

где

(i) когда Xa представляет собой CR3a,

Xb представляет собой CHR3b, и Xc представляет собой O или NR4c,

Xb представляет собой O, и Xc представляет собой NR4c, или

Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c,

(ii) когда Xa представляет собой N,

Xb представляет собой CHR3b или C(=O), и Xc представляет собой NR4c, или

Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой CHR3c,

где R3a представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или аминогруппу,

каждый из R3b и R3c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и алкильной группы,

каждый из R4b и R4c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, алкильной группы и циклоалкильной группы;

RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу;

RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, или (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или

когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой (где алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой), вместе с атомом азота, с которым они связаны,

где

(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; фенильной группы; пиридильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкоксикарбонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,

где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тетрагидротиофенила, пиперидинила, пиперазинила, тиоморфолинила или морфолинила,

(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или

два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),

где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и

циклоалкильный фрагмент в (ii) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,

(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, морфолинилкарбонильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой имидазолил, имидазолинил, оксазолил, триазолил или пиридил); алканоильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; оксетанилкарбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил); и пиримидинильной группы,

где алифатический гетероциклический фрагмент в (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, гомоморфолинил, 3-оксабицикло[3.3.1]нонил или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонил,

(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из тетрагидропиранильной группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, алкилсульфонильной группы и пиридазинильной группы,

где гетероарильная группа в (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой пиразолил, пиридил или имидазопиридинил,

алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической группе, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, представляет собой пиперазинил или пирролидинил (где алифатическая гетероциклическая группа образована из RB7 и R4c, связанных друг с другом своими концами, вместе с атомом азота, с которым они связаны, когда Xc представляет собой NR4c),

или его фармацевтически приемлемую соль.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:

где

(A) RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,

(B) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):

где

Xa представляет собой N,

Xb представляет собой CHR3b или C(=О), и Xc представляет собой NR4c, или

Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой CHR3c,

где каждый из R3b и R3c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и алкильной группы,

каждый из R4b и R4c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, алкильной группы и циклоалкильной группы,

RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу,

RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, или (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или

когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой (где алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой), вместе с атомом азота, с которым они связаны,

где

(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; фенильной группы; пиридильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкоксикарбонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,

где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тетрагидротиофенила, пиперидинила, пиперазинила, тиоморфолинила или морфолинила,

(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или

два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),

где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и

циклоалкильный фрагмент в (ii) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,

(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, морфолинилкарбонильной группой и гетероарильной группой, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой имидазолил, имидазолинил, оксазолил, триазолил или пиридил); алканоильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; оксетанилкарбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил); и пиримидинильной группы,

где алифатический гетероциклический фрагмент в (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, гомоморфолинил, 3-оксабицикло[3.3.1]нонил или 3-оксо-9-азабицикло [3.3.1]нонил,

(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из тетрагидропиранильной группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, алкилсульфонильной группы и пиридазинильной группы,

где гетероарильная группа в (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой пиразолил, пиридил или имидазопиридинил,

алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической группе, которая может быть замещена алкильной группой (где алкил может быть замещен гидроксильной группой), которая образована из RB7 и R4c, связанных друг с другом своими концами, вместе с атомом азота, с которым они связаны, когда Xc представляет собой NR4c, представляет собой пиперазинил или пирролидинил,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:

где

(A) RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,

(B) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):

где

Xa представляет собой N,

Xb представляет собой CH2, и Xc представляет собой NH,

RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу,

RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, или (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или

когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой (где алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой), вместе с атомом азота, с которым они связаны,

где

(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; фенильной группы; пиридильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкоксикарбонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,

где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тетрагидротиофенила, пиперидинила, пиперазинила, тиоморфолинила или морфолинила,

(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или

два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),

где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и

циклоалкильный фрагмент в (ii) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,

(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, морфолинилкарбонильной группой и гетероарильной группой, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой имидазолил, имидазолинил, оксазолил, триазолил или пиридил); алканоильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; оксетанилкарбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил); и пиримидинильной группы,

где алифатический гетероциклический фрагмент в (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, гомоморфолинил, 3-оксабицикло[3.3.1]нонил или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонил,

(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из тетрагидропиранильной группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, алкилсульфонильной группы и пиридазинильной группы,

где гетероарильная группа в (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой пиразолил, пиридил или имидазопиридинил,

алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической группе, которая может быть замещена алкильной группой (которая может быть замещена гидроксильной группой), представляет собой пиперазинил или пирролидинил, где алифатическая гетероциклическая группа образована из RB7 и R4c, связанных друг с другом своими концами, вместе с атомом азота, с которым они связаны, когда Xc представляет собой NR4c,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:

где

(A) RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,

(B) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):

где

Xa представляет собой N,

Xb представляет собой CH2, и Xc представляет собой NH,

RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу,

RB7 представляет собой циклоалкильную группу, которая может иметь заместители,

где заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или

два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкилен может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),

где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и

где циклоалкильный фрагмент в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:

где

(A) RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,

(B) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):

где

Xa представляет собой N,

Xb представляет собой CH2, и Xc представляет собой NH,

RB6 представляет собой атом водорода,

RB7 представляет собой циклоалкильную группу, которая может иметь заместители,

где заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или

два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкилен может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),

где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и

где циклоалкильный фрагмент в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:

где

(A) RA представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (А-1):

где RA представляет собой

(1) циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,

(2) циклоалкенильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,

(3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,

(4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена алкильной группой,

(5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и алкильной группы,

где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил,

(В) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):

где

Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=О), Xc представляет собой NR4c, R3b представляет собой атом водорода или алкильную группу, и R4c представляет собой атом водорода, алкильную группу или циклоалкильную группу,

RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу,

RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, или (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или

когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой (где алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой), вместе с атомом азота, с которым они связаны,

где

(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и алкилсульфонильной группы; фенильной группы; пиридильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкоксикарбонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,

где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тетрагидротиофенила, пиперидинила, пиперазинила, тиоморфолинила или морфолинила,

(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или

два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),

где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и

циклоалкильный фрагмент в (ii) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,

(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, морфолинилкарбонильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой имидазолил, имидазолинил, оксазолил, триазолил или пиридил); алканоильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; оксетанилкарбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил); и пиримидинильной группы,

где алифатический гетероциклический фрагмент в (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, гомоморфолинил, 3-оксабицикло[3.3.1]нонил или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонил,

(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из тетрагидропиранильной группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, алкилсульфонильной группы, и пиридазинильной группы,

где гетероарильная группа в (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой пиразолил, пиридил или имидазопиридинил,

алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической группе, которая может быть замещена алкильной группой (где алкил может быть замещен гидроксильной группой), которая образована из RB7 и R4c, связанных друг с другом своими концами, вместе с атомом азота, с которым они связаны, когда Xc представляет собой NR4c, представляет собой пиперазинил или пирролидинил,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:

где

(A) RA представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (А-1):

где RA представляет собой

(1) циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,

(2) циклоалкенильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,

(3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,

(4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена алкильной группой,

(5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и алкильной группы,

где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил,

(B) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):

где

Xa представляет собой N, Xb представляет собой CH2, и Xc представляет собой NH,

RB6 представляет собой атом водорода,

RB7 представляет собой (i) алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, или (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или

когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена алкильной группой (где алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой), вместе с атомом азота, с которым они связаны,

где

(i) заместитель в алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и. алкилсульфонильной группы; фенильной группы; пиридильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, алканоильной группы и алкоксикарбонильной группы; алкилсульфонильной группы; алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, алкильной группы, алканоильной группы и алкилсульфонильной группы,

где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тетрагидротиофенила, пиперидинила, пиперазинила, тиоморфолинила или морфолинила,

(ii) заместитель в циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой и алканоильной группой; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и алкилсульфонильной группы, или

два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и оксогруппы (где алкиленовая группа может содержать в алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),

где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и

циклоалкильный фрагмент в (ii) циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октил или адамантил,

(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонильной группы и алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, морфолинилкарбонильной группой и гетероарильной группой, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой имидазолил, имидазолинил, оксазолил, триазолил или пиридил); алканоильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; оксетанилкарбонильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил); и пиримидинильной группы,

где алифатический гетероциклический фрагмент в (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, гомоморфолинил, 3-оксабицикло[3.3.1]нонил или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонил,

(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из тетрагидропиранильной группы; и алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, алкилсульфонильной группы и пиридазинильной группы,

где гетероарильная группа в (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой пиразолил, пиридил или имидазопиридинил,

алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической группе, которая может быть замещена алкильной группой (где алкил может быть замещен гидроксильной группой), который образован из RB7 и R4c, связанных друг с другом своими концами, вместе с атомом азота, с которым они связаны, когда Xc представляет собой NR4c, представляет собой пиперазинил или пирролидинил, или его фармацевтически приемлемую соль.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:

где

(A) RA представляет собой

(1) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,

(2) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,

(3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогеналкильной группы, алкоксиалкильной группы, алкоксигруппы и метилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,

(4) нафтильную группу, которая может быть замещена алкильной группой,

(5) тетрагидронафтильную группу,

(6) гетероарильную группу, которая может быть замещена цианогруппой или алкильной группой (где гетероарильная группа представляет собой пиридильную группу, тиенильную группу, индазолильную группу, индолильную группу, бензотиазолильную группу или изохинолильную группу), или

(7) дигидробензопиранильную группу,

(В) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):

где

(i) когда Xa представляет собой CR3a,

Xb представляет собой CHR3b, и Xc представляет собой O или NR4c,

Xb представляет собой O, и Xc представляет собой NR4c, или

Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c,

(ii) когда Xa представляет собой N,

Xb представляет собой CHR3b или C(=O), и Xc представляет собой NR4c, или

Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой CHR3c,

где R3a представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкильную группу или аминогруппу,

каждый из R3b и R3c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и алкильной группы,

каждый из R4b и R4c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, алкильной группы и циклоалкильной группы,

RB6 представляет собой атом водорода или алкильную группу,

RB7 представляет собой

(i) алкильную группу, которая может иметь заместители, где заместитель в алкильной группе представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, алкилсульфонильной группы, гидроксильной группы, алкильной группы и алканоильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой морфолинил, тиоморфолинил или пиперидинил),

(ii) циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель (где циклоалкильная группа представляет собой циклопентильную группу, циклогексильную группу, бицикло[2.2.2]октильную группу или адамантильную группу), где заместитель в циклоалкильной группе представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы (где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тиоморфолинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы или морфолинильной группы); аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и алканоильной группы; алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами; и алкилсульфонильной группы,

(iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из азетидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидропиранильной группы, пиперидинильной группы, тетрагидротиопиранильной группы или 3-оксабицикло[3.3.1]нонила), где заместитель в алифатической гетероциклической группе представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, алкоксигруппы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфониламиногруппы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, морфолинилкарбонильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой пиридил, имидазолил, имидазолинил, оксазолил или триазолил); алканоильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; пиримидинильной группы; и циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, или

(iv) пиразолильную группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:

где

(A) RA представляет собой

(1) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы и галогеналкильной группы,

(2) пиридильную группу, которая может быть замещена цианогруппой, или

(3) дигидробензопиранильную группу,

(B) RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):

где Xa представляет собой N,

Xb представляет собой CH2, и Xc представляет собой NH, или

Xb представляет собой NH, и Xc представляет собой CH2,

RB6 представляет собой атом водорода,

RB7 представляет собой

(i) алкильную группу, которая может иметь заместители, где заместитель в алкильной группе представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, гидроксильной группы, алкильной группы и алканоильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой морфолинил, тиоморфолинил или пиперидинил),

(ii) циклогексильную группу, которая может иметь заместители, где заместитель в циклогексильной группе представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из пиперидинильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкильной группы и алканоильной группы; и алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами,

(iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из азетидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидропиранильной группы, пиперидинильной группы, тетрагидротиопиранильной группы или 3-оксабицикло[3.3.1]нонила), где заместитель в алифатической гетероциклической группе представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из аминогруппы, которая может быть замещена алкилсульфонильной группой, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, и имидазолинильной группы, которая может быть замещена алкильной группой; алканоильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, или

(iv) пиразолильную группу, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:

где

RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена алкильной группой или галогеналкильной группой,

RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):

где

Xa представляет собой CR3a,

Xb представляет собой CHR3b,

R3a представляет собой атом водорода,

R3b представляет собой атом водорода или гидроксильную группу,

Xc представляет собой NR4c,

R4c представляет собой атом водорода или алкильную группу,

RB6 представляет собой атом водорода,

RB7 представляет собой циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой или аминогруппой, которая может быть замещена 1-2 алкильными группами, или его фармацевтически приемлемую соль.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее приведенную выше формулу [I]:

где

RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена,

RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4):

где

Xa представляет собой CR3a,

Xb представляет собой NR4b,

Xc представляет собой NR4c,

R3a представляет собой атом водорода,

R4b представляет собой атом водорода или алкильную группу,

R4c представляет собой атом водорода или алкильную группу,

RB6 представляет собой атом водорода,

RB7 представляет собой алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль.

Частные и неограничивающие примеры соединений, которые включены в предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:

3-[4-[(цис-3-гидрокситетрагидрофуран-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[[транс-4-(N-метилкарбамоилметилокси)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

3-[4-[[(1-ацетил-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин,

3-[4-[[(7-экзо-9-эндо)-9-гидрокси-3-оксабицикло[3.3.1]нонан-7-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-[2-(метилсульфониламино)этил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(2-циано-5-пиридил)-3-[4-[[1-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[[транс-4-(4-гидроксипиперидино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-((R)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[(3S)-1-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

3-[4-[[цис-3-(диметиламино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,

3-[4-[[1-[(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)метил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,

3-[4-[[транс-4-(ацетоамино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,

3-[4-[[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[1-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]азетидин-3-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

3-[4-[[транс-4-(N-метилкарбамоилметилокси)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин,

3-[4-[[цис-3-(ацетоамино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,

5-(4-хлорфенил)-3-[(3S,4S)-4-[(цис-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

3-[4-[[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,

5-(4-хлорфенил)-3-[4-[[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(транс-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)-1Н-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)-1Н-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(4-хлорфенил)-3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)-1Н-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(3-метилбутаноил)амино]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[[((2R)-4-метилморфолин-2-ил)метил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,

3-[4-[[2-(1,1-диоксотиоморфолино)этил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,

3-[4-[[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[(пиперазин-1-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(дигидробензопиран-5-ил)-3-[4-(изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

3-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-5-(о-толил)-1,2,4-триазин и

5-(2-циано-5-пиридил)-3-[4-(изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

или их фармацевтически приемлемую соль.

Если соединение [I] по настоящему изобретению содержит в молекуле хиральный атом (атомы) углерода, может существовать несколько стереоизомеров вследствие наличия хирального атома(ов) углерода (т.е. диастереоизомеры или энантиомеры). Однако любой из таких стереоизомеров и любая их комбинация также включены в настоящее изобретение.

Соединение [I] по настоящему изобретению включает, например, радиоизотопно меченое соединение (например, меченое посредством 3H, 13C, 14C, 15N, 18F, 32P, 35S, 125I и т.д.) и его дейтерированное производное.

Соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладает ингибирующим действием на альдостеронсинтетазу, и поэтому пригодно для профилактики или лечения различных заболеваний и/или патологических состояний, вызванных повышением уровня альдостерона и/или чрезмерной выработкой альдостерона, или для улучшения прогноза при данных заболеваниях. Данные заболевания включают, например, первичный гиперальдостеронизм (односторонние или двусторонние аденомы надпочечников, односторонняя или двусторонняя гиперплазия надпочечников, альдостерон-продуцирующая карцинома надпочечников, односторонний вызванный множественным образованием узелков в надпочечнике альдостеронизм, глюкокортикоид-реактивный альдостеронизм, наследственный альдостеронизм или эктопические альдостерон-продуцирующие опухоли и т.д.), вторичный альдостеронизм (гипертензия, вызванная выработкой эстрогенов, вазоренальная гипертензия, гипертензия беременных, злокачественная гипертензия, феохромоцитома, застойная сердечная недостаточность, псевдогипоальдостеронизм, хроническая печеночная недостаточность, связанная с асцитом (цирроз печени и т.д.), неправильное применение лекарственных средств, таких как слабительное и мочегонное, или гиперальдостеронемия, связанная с нефротическим синдромом, синдромом Бартера или синдромом Гительмана и т.д.), гипертензию (первичная гипертензия, вторичная гипертензия (вазоренальная гипертензия, ренальная паренхиматозная гипертензия, первичный гиперальдостеронизм, феохромоцитома, синдром апноэ во сне, синдром Иценко-Кушинга, медикаментозная гипертензия, аортостеноз или гиперпаратиреоз и т.д.), устойчивая к лечению артериальная гипертензия, минералокортикоид-обусловленная гипертензия и т.д.), сердечную недостаточность (застойная сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, правожелудочковая недостаточность, систолическая дисфункция, диастолическая дисфункция и т.д.), кардиомиопатию, гипертрофию сердца (гипертрофия левого желудочка и т.д.), инфаркт миокарда, некроз миокарда, недостаточность вследствие ишемии миокарда, заболевание коронарной артерии, фиброз или реструктурирование миокарда или кровеносных сосудов (сердечно-сосудистый фиброз и реструктурирование, вызванные гипертензией и/или нарушением васкулярной эндотелиальной функции, и т.д.), васкулярный рестеноз, утолщение стенки кровеносного сосуда, атеросклероз сосудов, почечную недостаточность (хроническая почечная недостаточность и т.д.), острую почечную недостаточность, хроническое заболевание почек, ренальный фиброз, нефропатию (диабетическая нефропатия и т.д.), гипокалиемию, ожирение, метаболический синдром, синдром апноэ во сне, ретинопатию (диабетическая ретинопатия и т.д.), болезнь печени, атипичный липидный метаболизм, гиперактивность симпатической нервной системы, идиопатическую и/или циклическую эдему, головную боль, тревогу, депрессивные расстройства и т.д.

В частности, соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль пригодны для профилактики или лечения первичного гиперальдостеронизма, вторичного альдостеронизма, гипертензии, сердечной недостаточности, атеросклероза сосудов, нефропатии или ретинопатии.

Как описано выше, соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладают отличным ингибирующим действием на Сур11В2, и в результате исследования ингибирующего действия на Сур11В2 человека, согласно способу, описанному ниже в Экспериментальном примере 1, каждое из соединений [I], описанных в разделе Примеры настоящей заявки, показало значение IC50 100 нМ или ниже. Кроме того, соединение [I] по настоящему изобретению включает соединение, которое демонстрирует высокую селективность к Сур11В2.

Например, значение IC50 (нМ) соединения, описанного в примере 22 (химическое название которого 3-[4-[[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин), в отношении Сур11В2 человека в 500 раз выше, чем то же значение относительно Сур11B1 человека, благодаря высокой селективности к Сур11В2 человека.

Соединение [I] по настоящему изобретению можно применять в медицине как в свободной форме, так и в форме его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемая соль включает, например, неорганическую соль, такую как гидрохлорид, сульфат, фосфат или гидробромид, органическую соль, такую как ацетат, фумарат, оксалат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, тозилат или малеат.

Соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль включает любую его внутреннюю соль и аддукт, а также его сольват или гидрат.

Соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить перорально или парентерально отдельно или в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой традиционный для данной области техники носитель и включает, например, растворитель, связующее средство (сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, траганкант, поливинилпирролидон и т.д.), наполнитель (лактоза, сахароза, кукурузный крахмал, фосфат калия, сорбит, глицин и т.д.), смазывающее средство (стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, оксид кремния и т.д.), разрыхлитель (картофельный крахмал) и смачивающее средство (лаурилсульфат натрия и т.д.).

Дозированная форма для указанной фармацевтической композиции не ограничена одной конкретной формой и включает традиционные для медицины препараты, такие как, например, таблетка, гранула, капсула, порошок, инъекция, ингалянт и суппозиторий.

Дозировка соединения [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли варьируется в зависимости от способа введения, возраста, массы тела, состояния пациента и т.д. При парентеральном введении дозировка обычно составляет 0,001-10 мг/кг/день, и предпочтительно 0,01-10 мг/кг/день. При пероральном введении дозировка обычно составляет 0,01-100 мг/кг/день, и предпочтительно 0.1-10 мг/кг/день.

Соединение [I] по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать отдельно или в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами, в зависимости, например, от заболевания, которое необходимо вылечить. Такое лекарственное средство включает, например, одно или два или более лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из (1) антигипертензивного средства, такого как ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, антагониста рецептора ангиотензина II, антагониста кальция, β-блокатора, α/β-блокаторов; (2) мочегонного средства, такого как тиазидный диуретик и петлевой диуретик; (3) терапевтического средства от сердечной недостаточности, такого как нитроглицерин и препарат дигиталиса; (4) противоаритмического средства, такого как блокатор Na каналов; (5) антилипемического средства, такого как ингибитор HMG-CoA редуктазы; (6) антитромбогенного средства, такого как ингибитор свертывания крови и тромболитическое средство; (7) терапевтического средства от диабета/осложнений диабета, такого как инсулин, ингибитор α-глюкозидазы, средства для преодоления резистентности к инсулину, усилитель секреции инсулина и ингибитор альдозоредуктазы; (8) средства против ожирения; (9) средства химиотерапии; и (10) иммуномодулирующего средства, такого как иммунодепрессант и иммуноусилитель.

Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно получать, например, как описано далее.

Способ синтеза A1

[где Rbb1 представляет собой алкильную группу, X1 представляет собой атом галогена, X2 представляет собой атом водорода или атом галогена, цикл B1 представляет собой изоиндолинильную группу, алифатическую гетероциклическую группу, имеющую приведенную выше формулу (В-3), группу, имеющую приведенную выше формулу (В-4) или спироциклическую группу, имеющую приведенную выше формулу (В-5), и цикл A1 такой, как указано выше.]

Соединение общей формулы [Ib], которое представляет собой одно из целевых соединений [I] по настоящему изобретению, можно получать, например, как описано ниже.

Во-первых, соединение общей формулы [Ia] получают реакцией нуклеофильного присоединения соединения общей формулы [а] с соединением общей формулы [b], или с соединением общей формулы [с] в присутствии литийорганического соединения, и затем полученное соединение общей формулы [а-1] окисляют. Полученное соединение [Ia] вводят в реакцию с соединением общей формулы [d] или с его солью, и полученный продукт необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль, получая целевое соединение [Ib] или его фармацевтически приемлемую соль.

Реакцию нуклеофильного присоединения между соединениями [а] и [b] можно проводить в подходящем растворителе традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол, алифатические углеводороды, такие как гексан, или их смесь. Применяемое количество соединения [b] может составлять 1,0-1,5 эквивалента, предпочтительно 1,2 эквивалента относительно соединения [a]. Данную реакцию можно проводить при температуре от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно при температуре от 0°C до комнатной температуры.

Реакцию нуклеофильного присоединения между соединениями [а] и [с] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии литийорганического соединения традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол, алифатические углеводороды, такие как гексан, или их смесь. Литийорганическое соединение включает н-бутиллитий и втор-бутиллитий. Применяемое количество соединения [с] может составлять 1,0-2,0 эквивалента, предпочтительно 1,3-1,5 эквивалента относительно соединения [а]. Применяемое количество литийорганического соединения может составлять 1,0-2,0 эквивалента, предпочтительно 1,2-1,4 эквивалента относительно соединения [а]. Данную реакцию можно проводить при температуре от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно при температуре от -78 до -40°C.

Реакцию окисления соединений [а-1] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии окислителя традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол, простые эфиры, такие как диоксан, галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, амиды, такие как N-метилпирролидон, или их смесь. Окислитель включает, например, 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ) и диоксид марганца. Применяемое количество окислителя может составлять 1,0-1,5 эквивалента, предпочтительно 1,2 эквивалента относительно соединения [а-1]. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.

Реакцию соединения [Ia] с соединением [d] или его солью можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии основания или без него. Соль неорганической кислоты, такую как, например, гидрохлорид и сульфат, можно использовать в качестве соли соединения [d]. Растворитель не должен участвовать в реакции и включает, например, амиды, такие как N-метилпирролидон, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол, диметилсульфоксид, воду, или их смесь. Предпочтительно, реакцию проводят в присутствии основания для ускорения реакции. Данное основание включает, например, диизопропилэтиламин, диазабициклоундецен и карбонат натрия, и предпочтительно диизопропилэтиламин. Применяемое количество соединения [d] или его соли может составлять 1,0-10 эквивалента, предпочтительно 2,0-7,0 эквивалента относительно соединения [Ia]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 250°C, предпочтительно при температуре 150-240°C.

Способ синтеза A2

[где символы имеют указанные выше значения.]

Реакцию превращения соединения [Ia] в соединение [Ib] также можно осуществлять, например, как описано ниже.

Во-первых, соединение [Ia] окисляют, получая соединение общей формулы [е]. Полученное соединение вводят в реакцию с соединением [d] или его солью, получая продукт, и полученное соединение необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль, получая требуемое соединение [Ib] или его фармацевтически приемлемую соль.

Реакцию окисления соединения [Ia] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии окислителя традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, галогенированные алифатические углеводороды, такие как дихлорметан. Окислитель включает, например, м-хлорпербензойную кислоту (mCPBA), перманганат калия и оксон (Aldrich). Применяемое количество окислителя может составлять 2,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 2,0 эквивалента относительно соединения [Ia]. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.

Реакцию соединения [е] и соединения [d] или его соли можно проводить, например, в подходящем растворителе. В качестве соли соединения [d] можно использовать соль соединения [d], аналогичную описанной выше в способе синтеза A1. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, ароматические углеводороды, такие как толуол, амиды, такие как диметилформамид, ацетонитрил или их смесь. Предпочтительно, реакцию проводят в присутствии основания для ускорения реакции. Основание включает, например, диизопропилэтиламин, диазабициклоундецен и карбонат натрия, и предпочтительно диизопропилэтиламин. Применяемое количество соединения [d] или его соли может составлять 1,0-10 эквивалента, предпочтительно 2,0-5,0 эквивалента относительно соединения [е]. Данную реакцию можно проводить при температуре 0-100°C, предпочтительно при комнатной температуре.

Способ синтеза A3

где символы имеют указанные выше значения.

Целевое соединение [Ic] можно получать реакцией конденсации соединения общей формулы [Ib'] и соединения общей формулы [f] или его соли.

Реакцию конденсации соединения общей формулы [Ib'] и соединения общей формулы [f] или его соли можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии конденсирующего средства и основания традиционным способом. В качестве соли соединения [f] можно использовать соль соединения [d], аналогичную описанной выше в способе синтеза A1. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, амиды, такие как диметилформамид, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, и ароматические углеводороды, такие как толуол, ацетонитрил, или их смесь. Конденсирующее средство включает, например, о-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид. Основание включает, например, амины, такие как диизопропилэтиламин. Применяемое количество конденсирующего средства может составлять 1,0-5,0 эквивалента, предпочтительно 1,2-3,0 эквивалента относительно соединения [Ib']. Применяемое количество основания может составлять 0-10 эквивалентов, предпочтительно 2,0-6,0 эквивалентов соединения [Ib']. Данную реакцию можно проводить при температуре 0-100°C, предпочтительно при комнатной температуре.

Способ синтеза B

где Raa1 и Raa2 одинаковые или различаются, и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, или оба связаны друг с другом своими концами, образуя алкиленовую группу с линейной или разветвленной цепью; и другие символы имеют указанные выше значения.

Целевое соединение [Ib] также можно получать, например, как описано ниже.

Во-первых, соединение общей формулы [g] вводят в реакцию с соединением [d] или его солью, получая соединение общей формулы [h]. Целевое соединение [Ib] можно получать, вводя соединение [h] в реакцию сочетания с соединением общей формулы [i].

Реакцию соединения [g] и соединения [d] или его соли можно проводить таким же образом, как реакцию соединения [Ia] и соединения [d] или его соли. В качестве соли соединения [d] можно использовать соль соединения [d], аналогичную описанной выше в способе синтеза A1.

Реакцию сочетания соединения [h] и соединения [i] можно проводить традиционным способом в подходящем растворителе в присутствии основания, фосфониевого конденсирующего средства, палладиевого катализатора и воды. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диоксан, амиды, такие как диметилформамид, ароматические углеводороды, такие как толуол, или их смесь. Фосфониевое конденсирующее средство включает, например, бромтрис(пирролидино)фосфония гексафторфосфат (PyBROP) и бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфоний (BOP). Основание включает, например, амины, такие как триэтиламин, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и фосфат калия. Палладиевый катализатор включает, например, бис(трифенилфосфин)палладия хлорид, тетракис(трифенилфосфин)дипалладий, ацетат палладия и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид. Применяемый лиганд включает, например, три-трет-бутилфосфин, трифенилфосфин и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (xantphos). Применяемое количество описанного выше фосфониевого конденсирующего средства может составлять 1,0-2,0 эквивалента, предпочтительно 1,2-1,5 эквивалента относительно соединения [h]. Применяемое количество описанного выше основания может составлять 2,0-6,0 эквивалентов, предпочтительно 3,0-4,0 эквивалента относительно соединения [h]. Применяемое количество соединения [i] может составлять 1,0-4,0 эквивалента, предпочтительно 2,0-3,0 эквивалента относительно соединения [h]. Применяемое количество описанного выше палладиевого катализатора может составлять 0,01-0,1 эквивалента, предпочтительно 0,05 эквивалента относительно соединения [h]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 150°C, предпочтительно при температуре 80-120°C.

Способ синтеза C1

где символы имеют указанные выше значения.

Целевое соединение [Ib] также можно получать, например, реакцией сочетания соединения общей формулы [j] и соединения [i].

Реакцию сочетания соединения [j] и соединения [i] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии палладиевого катализатора и основания в присутствии лиганда или без него, традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол, амиды, такие как диметилформамид, воду или их смесь. Палладиевый катализатор включает, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий и бис(трифенилфосфин)палладия хлорид. Основание включает, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия и фосфат калия. Лиганд включает, например, три(трет-бутил) фосфин и третичный фосфин, такой как трифенилфосфин. Применяемое количество соединения [i] может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 1,1-1,5 эквивалента относительно соединения [j]. Применяемое количество палладиевого катализатора может составлять 0,01-0,1 эквивалента, предпочтительно 0,05 эквивалента относительно соединения [j]. Применяемое количество основания может составлять 2,0-6,0 эквивалентов, предпочтительно 3,0-4,0 эквивалента относительно соединения [j]. Применяемое количество лиганда может составлять 0,02-0,2 эквивалента, предпочтительно 0,1 эквивалента относительно соединения [j]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 200°C, предпочтительно при 80-150°C.

Способ синтеза C2

где X3 представляет собой атом галогена (например, атом брома), и другие символы имеют указанные выше значения.

Целевое соединение [Ib] также можно получать, например, как описано ниже.

Во-первых, соединение [j] превращают в оловоорганическое соединение общей формулы [k]. Затем целевое соединение [Ib] можно получить введением соединения [k] в реакцию сочетания с соединением общей формулы [l].

Реакцию получения соединения [k] из соединения [j] можно проводить введением соединения [j] в реакцию с бис(триметилоловом) в подходящем растворителе в присутствии палладиевого катализатора традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диоксан, ароматические углеводороды, такие как толуол, амиды, такие как диметилформамид или их смесь. Палладиевый катализатор включает, например, тетракис(трифенилфосфин) дипалладий и бис(трифенилфосфин)палладия хлорид. Применяемое количество бис(триметилолова) может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 1,5-2,0 эквивалента относительно соединения [j]. Применяемое количество палладиевого катализатора может составлять 0,01-0,1 эквивалента, предпочтительно 0,03 эквивалента относительно соединения [j]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 150°C, предпочтительно при температуре 80-120°C.

Реакцию сочетания соединения [k] и соединения [l] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии палладиевого катализатора традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диоксан, ароматические углеводороды, такие как толуол, амиды, такие как диметилформамид или их смесь. Палладиевый катализатор включает, например, тетракис(трифенилфосфин)дипалладий и бис(трифенилфосфин)палладия хлорид. Применяемое количество соединения [l] может составлять 1,0-1,5 эквивалента, предпочтительно 1,0-1,2 эквивалента относительно соединения [k]. Применяемое количество палладиевого катализатора может составлять 0,01-0,1 эквивалента, предпочтительно 0,1 эквивалента относительно соединения [k]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 150°C, предпочтительно при температуре 80-120°C.

Способ синтеза C3

где цикл A3 представляет собой циклоалкенильную группу, которая может иметь заместители, цикл A4 представляет собой циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, и символы имеют указанные выше значения.

Целевое соединение [Id] можно получать каталитическим восстановлением соединения общей формулы [m].

Каталитическое восстановление соединения [m] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии основания и катализатора в атмосфере водорода традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, спирты, такие как метанол, сложные эфиры, такие как этилацетат, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, или их смесь. Катализатор включает, например, палладий на угле. Основание включает, например, амины, такие как триэтиламин. Применяемое количество катализатора может составлять 0,3-1,0, предпочтительно 0,3 (по весу) относительно соединения [m]. Применяемое количество основания может составлять 3-10, предпочтительно 5 из расчета объем/вес относительно соединения [m]. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.

Способ синтеза C4

где Z1 представляет собой защитную группу для аминогруппы (например, алкоксикарбонильную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа), X4 представляет собой атом галогена (например, атом хлора и атом брома), и другие символы имеют указанные выше значения.

Целевое соединение [Ie] можно получать, как описано ниже.

Во-первых, с соединения общей формулы [n] снимают защиту, получая соединение общей формулы [o]. Целевое соединение [Ie] можно получать введением соединения [o] в реакцию замещения с соединением общей формулы [p].

Реакцию снятия защиты с соединения [n] с получением соединения [o] можно проводить путем удаления защитной группы традиционным способом, в зависимости от типа защитной группы Z1. Например, когда Z1 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, такую защитную группу можно удалять обработкой соединения [n] кислотой в подходящем растворителе традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, сложные эфиры, такие как этилацетат, галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, спирты, такие как метанол или их смесь. Кислота включает, например, соляную кислоту и трифторуксусную кислоту.

Реакцию замещения между соединением [o] и соединением [p] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии основания традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, амиды, такие как диметилформамид, или их смесь. Основание включает, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, органические амины, такие как триэтиламин. Применяемое количество соединения [p] может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 2,0 эквивалента относительно соединения [o]. Применяемое количество основания может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 2,0 эквивалента относительно соединения [o]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 100°C, предпочтительно при температуре 50-60°C.

Способ синтеза C5

где символы имеют указанные выше значения.

Целевое соединение [If] можно получать реакцией конденсации соединения [o] и соединения [q].

Реакцию конденсации можно проводить в подходящем растворителе в присутствии конденсирующего средства и основания традиционным способом. Можно использовать растворитель, конденсирующее средство, основание, температуру реакции и т.д., аналогичные описанным в Способе синтеза A3.

Способ синтеза D

где W1 представляет собой атом кислорода или атом серы, каждый из X5 и X6 представляет собой уходящую группу (например, п-толуолсульфонилоксигруппу), m представляет собой целое число 2 или 3, и другие символы имеют указанные выше значения.

Целевое соединение [Ig] можно получать реакцией соединения общей формулы [r] с соединением общей формулы [s].

Реакцию соединения [r] и соединения [s] можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, амиды, такие как диметилформамид, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или их смесь. Основание включает, например, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия. Применяемое количество соединения [s] может составлять 1,0-1,2 эквивалента, предпочтительно 1,0 эквивалента относительно соединения [r]. Применяемое количество основания может составлять 2,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 2,0-2,5 эквивалента относительно соединения [r]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 100°C, предпочтительно при температуре 80-100°C.

Способ синтеза E

где AlkB1 представляет собой метиленовую группу, и другие символы имеют указанные выше значения.

Целевое соединение [Ih] можно получать реакцией соединения [е] с соединением общей формулы [t].

Реакцию соединения [е] и соединения [t] можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, амиды, такие как диметилформамид, или их смесь. Основание включает, например, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и н-бутиллитий. Применяемое количество соединения [t] может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 1,1-2,0 эквивалента относительно соединения [е]. Применяемое количество основания может составлять 1,0-2,0 эквивалента, предпочтительно 1,1-1,5 эквивалента относительно соединения [е]. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.

Способ синтеза F68

где Rbb3 представляет собой алкильную группу, которая может иметь заместители, Rbb4 представляет собой алкильную группу, X7 представляет собой реакционно-способный остаток (например, атом галогена, такой как атом хлора), и другие символы имеют указанные выше значения.

Целевое соединение [Ii] можно получать, как описано ниже.

Во-первых, соединение [Ia] вводят в реакцию с соединением общей формулы [u], получая соединение общей формулы [v]. Целевое соединение [Ii] можно получать введением соединения [v] в реакцию сульфонирования с соединением общей формулы [w].

Реакцию соединения [Ia] с соединением [u] или его солью можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии основания или без него. Соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид и гидросульфат, можно использовать в качестве соли соединения [u]. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, амиды, такие как N-метилпирролидон, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол, диметилсульфоксид, воду, или их смесь. Предпочтительно, реакцию проводят в присутствии основания для ускорения реакции. Основание включает диизопропилэтиламин, диазабициклоундецен и карбонат натрия, и предпочтительно диизопропилэтиламин. Применяемое количество соединения [u] или его соли может составлять 1,0-10 эквивалентов, предпочтительно 2,0-7,0 эквивалентов соединения [Ia]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 250°C, предпочтительно при температуре 150-240°C.

Реакцию соединения [v] и соединения [w] можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, амиды, такие как диметилформамид или их смесь. Основание включает, например, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, н-бутиллитий и диизопропиламид лития. Применяемое количество соединения [w] может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 2,0 эквивалента относительно соединения [v]. Применяемое количество основания может составлять 1,0-2,0 эквивалента, предпочтительно 1,5 эквивалента относительно соединения [v]. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.

Способ синтеза F69

где Rbb3' представляет собой алкилсульфонильную группу, которая может иметь заместители, и Rbb4' представляет собой алкильную группу, которая может иметь заместители, или

Rbb3' представляет собой алкильную группу, замещенную алкилсульфонильной группой, и Rbb4' представляет собой атом водорода или алкильную группу, и другие символы имеют указанные выше значения.

Целевое соединение [Ij] можно получать реакцией соединения [е] с соединением общей формулы [х].

Реакцию соединения [е] и соединения [х] можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии основания. Реакцию превращения можно проводить аналогично реакции превращения соединения [v] в целевое соединение [Ii].

Способ синтеза G1

где Rbb5 представляет собой

(1) моноциклическую циклоалкильную группу,

(2) группу, имеющую изображенную ниже формулу:

где цикл Ar1 представляет собой арильную группу, которая может иметь заместители, AlkB1 и AlkB2 одинаковые или различаются, и каждый представляет собой метиленовую группу, Q2' представляет собой атом кислорода или простую связь, каждый из р и q независимо равны 0 или 1, и p+q равно 1 или 2, или

(3) группу, имеющую изображенную ниже формулу:

и другие символы имеют указанные выше значения.

Целевое соединение [Ik] можно получать, как описано ниже.

Во-первых, соединение общей формулы [у] вводят в реакцию с гидразином или его гидратом, получая соединение общей формулы [z]. Затем полученное соединение вводят в реакцию с соединением общей формулы [аа], получая целевое соединение [Ik].

Реакцию соединения [у] и гидразина или его гидрата можно проводить в подходящем растворителе традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, или их смесь. Применяемое количество гидразина может составлять 1,0-1,1 эквивалента, предпочтительно 1,0 эквивалент относительно соединения [у]. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.

Реакцию соединения [z] и соединения [аа] можно проводить, например, в подходящем растворителе. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, спирты, такие как этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, амиды, такие как диметилформамид или их смесь. Применяемое количество соединения [аа] может составлять 1,0-1,1 эквивалента, предпочтительно 1,0 эквивалент относительно соединения [z]. Данную реакцию можно проводить при температуре 0-100°C, предпочтительно при температуре 60°C.

Способ синтеза G2

где Rbb6 представляет собой гетероарильную группу, Z2 представляет собой защитную группу для аминогруппы (например, алкоксикарбонильную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа), X8 представляет собой атом галогена, и другие символы имеют указанные выше значения.

Целевое соединение [Il] можно получать, как описано ниже.

Во-первых, с соединения общей формулы [ab] снимают защиту, получая соединение общей формулы [ас]. Затем можно получить целевое соединение [Il] реакцией сочетания полученного соединения [ас] с соединением общей формулы [ad].

Снятие защиты с соединения [ab] можно проводить таким же образом, как снятие защиты с соединения [n].

Реакцию сочетания соединения [ас] и соединения [ad] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии палладиевого катализатора и основания, в присутствии лиганда или без него, традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол, спирты, такие как трет-бутанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, амиды, такие как диметилформамид или их смесь. Палладиевый катализатор включает, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий и ацетат палладия. Основание включает, например, алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид натрия, карбонат цезия и фосфат калия. Лиганд включает, например, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (xantphos) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил. Применяемое количество соединения [ас] может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 1,4 эквивалента относительно соединения [ab]. Применяемое количество палладиевого катализатора может составлять 0,01-0,05 эквивалента, предпочтительно 0,04 эквивалента относительно соединения [ab]. Применяемое количество основания может составлять 1,5-3,0 эквивалента, предпочтительно 1,5 эквивалента относительно соединения [ab]. Применяемое количество лиганда может составлять 0,03-0,3 эквивалента, предпочтительно 0,12 эквивалента относительно соединения [ab]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 150°C, предпочтительно при температуре 80-120°C.

Исходное соединение для получения соединения по настоящему изобретению можно получать известным способом или описанными ниже способами.

Способ получения исходного соединения (а)

где Rbb7 представляет собой алкоксигруппу, и другие символы имеют указанные выше значения.

Соединение [Ib'], используемое в описанном выше способе синтеза A3, можно получать, например, как описано ниже.

Во-первых, соединение [6] получают введением соединения [е] в реакцию замещения с соединением [5]. Затем, соединение [Ib'] можно получать гидролизом полученного соединения.

Реакцию замещения между соединением [е] и соединением [5] можно проводить в подходящем растворителе традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, амиды, такие как диметилформамид, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, ароматические углеводороды, такие как толуол, ацетонитрил или их смесь. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. Применяемое количество соединения [5] может составлять 2,0-4,0 эквивалента, предпочтительно 2,5 эквивалента относительно соединения [е].

Гидролиз соединения [6] с получением соединения [Ib'] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии основания и воды традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, спирты, такие как этанол, и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран. Основание включает, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия. Данную реакцию можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. Применяемое количество основания может составлять 1,0-3,0 эквивалента, предпочтительно 2,0 эквивалента относительно соединения [6].

Способ получения исходного соединения (b)

где Z3 представляет собой защитную группу для аминогруппы (например, алкоксикарбонильную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа), X10 представляет собой атом галогена (например, атом хлора и атом брома), и другие символы имеют указанные выше значения.

Соединение [Ibʺ] можно получать, например, как описано ниже.

Во-первых, защитную группу удаляют из соединения [7], получая соединение [8]. Затем полученное соединение вводят в реакцию замещения с соединением [9], получая соединение [10]. Затем можно получить соединение [Ibʺ] гидролизом соединения [10].

Удаление защитной группы (Z3) из соединения [7] можно проводить, например, таким же образом, как удаление защитной группы из соединения [n].

Реакцию замещения между соединением [8] и соединением [9] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии основания традиционным способом. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, нитрилы, такие как ацетонитрил, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, амиды, такие как диметилформамид или их смесь. Основание включает, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, и органические амины, такие как диизопропилэтиламин. Применяемое количество соединения [9] может составлять 1,0-2,0 эквивалента, предпочтительно 1,5 эквивалента относительно соединения [8]. Применяемое количество основания может составлять 2,0-4,0 эквивалента, предпочтительно 2,0 эквивалента относительно соединения [8]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 100°C, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 60°C.

Гидролиз соединения [10] с получением соединения [Ibʺ] можно проводить таким же образом, как гидролиз соединения [6] с получением соединения [Ib'].

Способ получения исходного соединения (с)

где символы имеют указанные выше значения.

Соединение [j], используемое в описанных выше способах синтеза C1 и C2, можно получать, например, хлорированием соединения [h].

Хлорирование соединения [h] с получением соединения [j] можно проводить, например, реакцией соединения [h] с донором хлора в подходящем растворителе, в присутствии лиганда или без него. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как диоксан, галогенированные алифатические углеводороды, такие как дихлорметан или их смесь. Донор хлора включает, например, N-хлорсукцинимид (NCS) и оксихлорид фосфора. Лиганд включает, например, третичный фосфин, такой как трифенилфосфин. Применяемое количество донора хлора может составлять 2,0-10 эквивалентов, предпочтительно 3,0-5,0 эквивалентов относительно соединения [h]. Применяемое количество лиганда может составлять 2,0-10 эквивалентов, предпочтительно 3,0-5,0 эквивалентов относительно соединения [h]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 150°C, предпочтительно при температуре 100°C.

Способ получения исходного соединения (d)

где символы имеют указанные выше значения.

Соединение [r], используемое в описанном выше способе синтеза D, можно получать, например, как описано ниже.

Во-первых, соединение [11] вводят в реакцию с метиленбромидом, получая соединение [12]. Соединение [r] можно получать реакцией полученного соединения [12] с морфолином и с соединением [13] или его гидратом.

Реакцию соединения [11] и метиленбромида можно проводить, например, в подходящем растворителе в присутствии основания. Растворитель, который не мешает прохождению реакции, включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как толуол или их смесь. Основание включает, например, диизопропиламид лития. Данную реакцию можно проводить при температуре от -78 до -50°C, предпочтительно при температуре -78°C.

Реакцию соединения [12] с морфолином и с соединением [13] можно проводить в подходящем растворителе в присутствии кислоты. Растворитель не должен участвовать в реакции и включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, спирты, такие как метанол или их смесь. Кислота включает, например, уксусную кислоту. Применяемое количество морфолина может составлять 4,0-10 эквивалентов, предпочтительно 4,2 эквивалента относительно соединения [12]. Применяемое количество соединения [13] может составлять 1,0-1,2 эквивалента, предпочтительно 1,0 эквивалент относительно соединения [12]. Применяемое количество кислоты может составлять 3,0-4,0 эквивалента, предпочтительно 3,0 эквивалента относительно соединения [12]. Данную реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до 100°C, предпочтительно при температуре 70°C.

В настоящем тексте, ТГФ означает тетрагидрофуран, а ДМФА означает диметилформамид.

Примеры

Пример 1 (Способ А)

Соединение 1 (200 мг) и соединение 2 (117 мг) суспендировали в ДМФА (2 мл). В суспензию добавляли диизопропилэтиламин (197 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (323 мг) и перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5). Полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая 3-[4-[((S)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-1,2,4-триазин (158 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 439 [M+H]+

Пример 2 (Способ В)

Соединение 1 (100 мг) и соединение 2 (80 мг) суспендировали в ДМФА (3 мл). В суспензию добавляли диизопропилэтиламин (193 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (125 мг) и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, и осадок собирали фильтрованием. Полученные неочищенные кристаллы суспендировали и промывали этилацетатом, собирали фильтрованием и сушили, получая 3-[4-[[транс-4-(ацетоамино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(дигидробензопиран-7-ил)-1,2,4-триазин (53 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI) 480 [M+H]+

Пример 3-121

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 1 или 2, получая соединения, приведенные ниже в таблицах 1-12. Однако, символ "*" рядом с номером примера означает, что соединение в указанном примере получали таким же образом, как описано в примере 1. Отсутствие символа "*" означает, что соединение получали таким же образом, как описано в примере 2.

Пример 122

(1) Соединение 1 (121,0 мг) суспендировали в ацетонитриле (3,5 мл). В суспензию добавляли соединение 2 (101,0 мг), которое синтезировали согласно способу, описанному в международной публикации № WO 2002/030891, и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (270,7 мг) и перемешивали в течение 20 часов. В реакционную смесь добавляли воду, экстрагировали хлороформом, затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-92:8), получая соединение 3 (88,1 мг) в виде желтого твердого вещества. MS (APCI) 544 [M+H]+

(2) Соединение 3 (80,0 мг) растворяли в хлороформе (1 мл). В полученный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли метанол (2 мл) и пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (Waters, PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор аммиака в метаноле), после чего из элюата упаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в хлороформе (1,5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (10 мкл), 35% формалин (60 мкл), триацетоксиборгидрид натрия (95,5 мг) и перемешивали в течение 23 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивали в течение 5 минут. Полученную смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем растворитель упаривали, Остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-90:10). Полученную фракцию упаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в смеси растворителей этилацетат/диэтиловый эфир, затем полученный раствор обрабатывали раствором (4 моль/л) HCl в этилацетате, после чего супернатант удаляли центрифугированием. Осадок суспендировали и промывали диэтиловым эфиром, и супернатант удаляли центрифугированием, получая 3-[4-[[транс-4-диметиламино-4-(гидроксиметил)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин (30,4 мг, в виде бледно-желтого порошка) в виде дигидрохлорида.

MS (APCI) 472 [M+H]+

Пример 123

(1) Соединение 1 (76 мг) и соединение 2 (70 мг) суспендировали в ДМФА (2,5 мл). В суспензию добавляли диизопропилэтиламин (78 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (86 мг) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор гидроксида калия, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали гексаном, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (125 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI) 558 [M+H]+

(2) Соединение 3 (70 мг) растворяли в смеси этанола (1 мл) и ТГФ (1 мл). В полученный раствор добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия (220 мкл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, затем остаток суспендировали в ДМФА (1 мл), добавляли раствор (2 моль/л) метиламина в ТГФ (110 мкл), диизопропилэтиламин (38 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (63 мг) и перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор карбоната калия, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 20:80-0:100), получая соединение 4 (35 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI) 558 [M+H]+

(3) Соединение 4 (545 мг) растворяли в хлороформе (1 мл). В полученный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (700 мкл) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, затем пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 5 (23 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI) 458 [M+H]+

(4) Соединение 5 (19 мг) растворяли в хлороформе (1 мл). В полученный раствор добавляли 37%-ный формалин (100 мкл), уксусную кислоту (2,5 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (27 мг) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая 5-(4-фторфенил)-3-[4-[[(2R,4S)-1-метил-2-(N-метилкарбамоил)пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (14 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI) 471 [M+H]+

Пример 124

(1) В раствор соединения 1 (1200 мг) в смеси метанола (40 мл) и триэтиламина (5 мл) добавляли влажный 10%-ный палладий на угле (360 мг), и полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 4,5 часов. Палладий на угле удаляли фильтрованием, затем промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 2 (960 мг) в виде желтого вязкого вещества как смесь изомеров цис:транс = 7:3.

MS (ESI) 362 [M+H]+

(2) В раствор соединения 2 (960 мг) в ДМФА (9 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (9 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре, и затем перемешивали в течение еще 2 дня при температуре 50°C.Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель упаривали при пониженном давлении. При охлаждении на ледяной бане добавляли водный раствор карбоната калия и дважды экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили карбонатом калия, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (750 мг) в виде желтого вязкого вещества как смесь изомеров цис:транс = 1:9.

MS (ESI) 262 [M+H]+

(3) Соединение 3 (690 мг) растворяли в ацетонитриле (30 мл). В полученный раствор добавляли бромэтилацетат (354 мкл) и карбонат натрия (564 мг) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-60:40), затем выделяли методом ВЭЖХ (Chiralpak IA, гексан/2-пропанол/диэтиламин = 80/20/0,1, скорость потока: 20 мл/мин), получая соединение 4 (470 мг) в виде коричневого вязкого вещества.

MS (ESI) 348 [M+H]+

(4) Соединение 4 (470 мг) растворяли в смеси этанола (8 мл) и ТГФ (8 мл). В полученный раствор добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия (2,7 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали, и полученный остаток растворяли в воде, после чего добавляли раствор (1 моль/л) соляной кислоты (2,7 мл) для доведения уровня pH раствора до 4. Растворитель упаривали, полученный остаток суспендировали и промывали водой, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 5 (135 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS (ESI) 320 [M+H]+

(5) Соединение 5 (133 мг) и соединение 6 (180 мг) суспендировали в ДМФА (4 мл). В суспензию добавляли диизопропилэтиламин (296 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (316 мг) и перемешивали в течение 3,5 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли водный раствор карбоната калия, дважды экстрагировали хлороформом, и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-95:5), затем выделяли методом ВЭЖХ (Chiralpak IA, этанол/ТГФ/диэтиламин = 95/5/0,5, скорость потока: 20 мл/мин), получая 3-[4-[[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(транс-4-метилциклогексил)-1,2,4-триазин (65 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS (ESI) 444 [M+H]+

Пример 125

В раствор соединения 1 (5,3 г) в хлороформе (22 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (11 мл) и перемешивали в течение 2,1 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный раствор (2 моль/л) гидроксида натрия, и четыре раза экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая 5-(4-фторфенил)-3-[4-[(пиперидин-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (3,2 г) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 400 [M+H]+

Пример 126-130

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 125, получая соединения, приведенные ниже в таблице 13.

Пример 131

(где стереохимия заместителей у атома углерода, обозначенного символом "*", означает транс-конфигурацию, и не описывает их абсолютную конфигурацию.)

В раствор соединения 1 (85 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали в течение 22 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, полученный раствор пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении, получая рацемическое соединение 2 (57 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 434/436 [M+H]+

Оптический изомер рацемического соединения 2 (45 мг) выделяли методом ВЭЖХ (Chiralpak IA (30×250), этанол/ТГФ/диэтиламин = 90/10/0,1, скорость потока: 20 мл/мин), и фракцию, содержащую каждый изомер, упаривали при пониженном давлении, получая 5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(транс-3-фторпиперидин-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (21 мг) в виде желтого твердого вещества.

Пример 131а

Время удерживания: 7,21 минут (Chiralpak IA-3 (4,6×150), этанол/ТГФ/диэтиламин = 90/10/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин)

Оптическая чистота 100% ее

MS (APCI) 434/436 [M+H]+

Пример 131b (энантиомер примера 131а)

Время удерживания: 10, 12 минут

Пример 132-134

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 131, получая соединение, приведенное ниже в таблице 14. Однако, стереохимия заместителей у атома углерода, обозначенного символом "*", означает транс- или цис-конфигурацию, и не описывает их абсолютную конфигурацию.

Пример 135

Описанное в примере 125 соединение 1 (107 мг) и соединение 2 (42 мг) растворяли в ДМФА (3 мл). В полученный раствор добавляли диизопропилэтиламин (94 мкл), 1-гидроксибензотриазол (54 мг) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (77 мг) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5), обрабатывали раствором (4 моль/л) HCl в этилацетате. Осадок собирали фильтрованием и сушили, получая 5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-((R)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин 2 гидрохлорид (53 мг) в виде оранжевого порошка.

MS (APCI) 486 [M+H]+

Пример 136-145

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 135, получая соединения, приведенные ниже в таблице 15.

Пример 146

В раствор полученного в примере 125 соединения (соединение 1, 151 мг) в хлороформе (5 мл) добавляли соединение 2 (61 мг), уксусную кислоту (22 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (160 мг) и перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем дважды экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в этилацетате, оставляли на 2 дня, получая кристаллы, которые собирали фильтрованием и сушили, получая 5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-(2-пиридилметил)пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (87 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 491 [M+H]+

Пример 147

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 146, получая соединение, приведенное ниже в таблице 16.

Пример 148

В раствор соединения 2 (398 мг) в хлороформе (5 мл) добавляли полученное в примере 125 соединение (соединение 1, 1,0 г) и триацетоксиборгидрид натрия (795 мг) при охлаждении на ледяной бане и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем трижды экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 30:70-0:100), и сушили, получая 3-[4-[[1-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)этил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин (1,02 г) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 543 [M+H]+

Пример 149

В раствор описанного в примере 148 соединения (соединение 1, 200 мг) в хлороформе (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при охлаждении на ледяной бане и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь разбавляли метанолом, результирующий раствор пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в хлороформе (2 мл) добавляли триэтиламин (153 мкл) и метил хлорформиат (57 мкл) в атмосфере аргона при охлаждении на ледяной бане и перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем 4 раза экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая 5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-[2-(метоксикарбониламино)этил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (126 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 501 [M+H]+

Пример 150

В раствор описанного в примере 148 соединения (соединение 1, 200 мг) в хлороформе (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при охлаждении на ледяной бане и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, полученный раствор пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в хлороформе (2 мл) добавляли триэтиламин (153 мкл) и мезил хлорид (57 мкл) в атмосфере аргона при охлаждении на ледяной бане, и перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем 4 раза экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая 5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-[2-(метилсульфониламино)этил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (85 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 521 [M+H]+

Пример 151

Описанное в примере 125 соединение (соединение 1, 300 мг) и соединение 2 (151 мг) суспендировали в ДМФА (6 мл). В суспензию добавляли диизопропилэтиламин (392 мкл) и перемешивали в течение 13,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол/концентрированный водный 10%-ный раствор аммиака = 90:9:1), и полученный кристаллический остаток осаждали из смешанного раствора этанол/этилацетат, кристаллы собирали фильтрованием и сушили, получая 3-[4-[[1-[(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)метил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин (91 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 482 [M+H]+

Пример 152-156

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 151, получая соединения, приведенные ниже в таблице 17.

Пример 157а, пример 157b

Соединение 1 (297 мг) и соединение 2 (180 мг) суспендировали в ДМФА (8 мл). В суспензию добавляли диизопропилэтиламин (265 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (347 мг) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили. Полученный остаток выделяли методом ВЭЖХ (Chiralpak IF (30×250), 2-пропанол/ТГФ/диэтиламин = 75/25/0,1, скорость потока: 20 мл/мин), затем полученную фракцию упаривали при пониженном давлении, получая 3-[4-[[(7-экзо-9-эндо)-9-гидрокси-3-оксабицикло[3.3.1]нонан-7-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин (пример 157а, желтое твердое вещество, 83 мг) и 3-[4-[[(7-экзо-9-экзо)-9-гидрокси-3-оксабицикло[3.3.1]нонан-7-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин (пример 157b, желтое твердое вещество, 82 мг).

Пример 157а

Время удерживания: 5,41 минут (Chiralpak IF-3 (4,6×150), 2-пропанол/ТГФ/диэтиламин = 75/25/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин)

MS (ESI) 507 [M+H]+

Пример 157b

Время удерживания: 8,48 минут (Chiralpak IF-3 (4,6×150), 2-пропанол/ТГФ/диэтиламин = 75/25/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин)

MS (APCI) 507 [M+H]+

Пример 158

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 157, получая соединения, приведенные ниже в таблице 18.

Пример 159а, пример 159b

Соединение 1 (250 мг) и соединение 2 (144 мг) растворяли в ДМФА (7,5 мл). В полученный раствор добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (430 мг) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали, затем полученный концентрат разбавляли водой и добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия, после чего трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 50:50-0:100), получая рацемат 5-(4-фторфенил)-3-[4-[[(4-метилморфолин-2-ил)метил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазина (300 мг) в виде желтого твердого вещества.

Затем два изомера, имеющие разную пространственную конфигурацию по атому углерода, обозначенному символом "*" в приведенной выше формуле рацемата, выделяли методом ВЭЖХ (Chiralpak IA (30×250), этанол/диэтиламин = 100/0,1, скорость потока: 20 мл/мин). Полученную фракцию, содержащую каждый из изомеров, упаривали при пониженном давлении, и полученный концентрат обрабатывали раствором (4 моль/л) HCl в этилацетате, после чего центрифугировали, чтобы удалить супернатант. Осадок суспендировали, промывали диэтиловым эфиром, и супернатант удаляли центрифугированием и сушили, получая два стереоизомера 5-(4-фторфенил)-3-[4-[[(4-метилморфолин-2-ил)метил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазина в виде 2HCl соли (пример 159а, в виде бледно-желтого порошка, 150 мг и пример 159b, в виде бледно-желтого порошка, 134 мг).

Пример 159а

Время удерживания: 10,60 минут (Chiralpak IA-3 (4,6×150), этанол/диэтиламин = 100/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин)

Оптическая чистота >99,8% ее

Абсолютная конфигурация R

MS (APCI) 430 [M+H]+

Пример 159b

Время удерживания: 12,63 минут (Chiralpak IA-3 (4,6×150), этанол/диэтиламин = 100/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин)

Оптическая чистота 97,2% ее

Абсолютная конфигурация S

MS (APCI) 430 [M+H]+

Пример 160-168

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 159, получая соединения, приведенные ниже в таблицах 19 и 20. Однако, стереохимия заместителя у атома углерода, обозначенного символом "*", не описывает их абсолютную конфигурацию.

Пример 170

Соединение 1 (2 г) и соединение 2 (11,6 г) суспендировали в N-метилпирролидоне (3,5 мл) и перемешивали в течение 1,5 часов при температуре 235°C в реакторе для проведения реакций в микроволновой печи (Initiator, Biotage). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, затем полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-65:35). Полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан (1:5), собирали фильтрованием и сушили, получая 3-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (2,6 г) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 350 [M+H]+

Пример 171-173

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 170, получая соединения, приведенные ниже в таблице 21.

Пример 174

В раствор соединения 1 (142 мг) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли соединение 2 (100 мг) и перемешивали в течение 6,5 часов при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, после чего полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 30:70-0:100), получая 3-[4-(2-метил-4-пиридил)пиперазин-1-ил]-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (76 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 347 [M+H]+

Пример 175-208

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 174, получая соединения, приведенные ниже в таблицах 22-25.

Пример 209

В раствор соединения 1 (100 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли 25%-ную водную м-хлорпербензойную кислоту (202 мг) и перемешивали в течение 15,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали водным раствором тиосульфата натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в ацетонитриле (2 мл), и в суспензию добавляли соединение 2 (106 мг) и диизопропилэтиламин (98 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем перемешивали еще 3 часа при температуре 60°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой и дважды экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 90:10-60:40), получая 5-(3-метил-2-нафтил)-3-[4-(изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (123 мг) в виде желтого вязкого вещества.

MS (APCI) 405 [M+H]+

Пример 210

(1) Соединение 1 (1 г) и соединение 2 (3,4 г) суспендировали в ТГФ (30 мл) и перемешивали в течение 1 дня в атмосфере аргона при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, получая соединение 3 (1,3 г) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 258 [M+H]+

(2) Соединение 3 (100 мг) и 1H-бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (217 мг) суспендировали в диоксане (4 мл). В полученную суспензию добавляли триэтиламин (163 мкл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере аргона. В реакционную смесь добавляли дихлорбис (трифенилфосфин)палладий (14 мг). В смесь добавляли соединение 4 (179 мг) и карбонат натрия (206 мг), затем воду (1 мл) и перемешивали в течение 4 часов при температуре 100°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 65:35-50:50), получая 5-(2-циано-5-пиридил)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1,2,4-триазин (22 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 344 [M+H]+

Пример 211

В смешанный раствор соединения 1 (60 мг), соединения 2 (63 мг) и дихлорбис (трифенилфосфин)палладия (10 мг) в диоксане (2 мл) добавляли водный раствор (2 моль/л) карбоната натрия (1,0 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при 150°C в реакторе для проведения реакций в микроволновой печи (Initiator, Biotage). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, затем полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали смесью растворителей гексан/этилацетат (2:1), собирали фильтрованием и сушили, получая 5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)-3-морфолино-1,2,4-триазин (50 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 296 [M+H]+

Пример 212-213

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 211, получая соединения, приведенные ниже в таблице 26.

Пример 214

(1) Соединение 1 (400 мг) растворяли в ДМФА (10 мл). В полученный раствор добавляли соединение 2 (70 мг), диизопропилэтиламин (360 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (781 мг) и перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 50:50-0:100), получая соединение 3 (443 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 551 [M+H]+

(2) Соединение 3 (430 мг) растворяли в смеси этанола (8 мл) и ТГФ (2 мл). В полученный раствор добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия (8 мл) и перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в воде. Значение pH раствора доводили до 4-5 добавлением водного раствора (1 моль/л) соляной кислоты и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении, получая соединение 4 (349 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 523 [M+H]+

(3) Соединение 4 (100 мг) растворяли в ДМФА (1,9 мл). В полученный раствор добавляли раствор (1 моль/л) диметиламина в ТГФ (190 мкл), диизопропилэтиламин (70 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (95 мг) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5), обрабатывали раствором (4 моль/л) HCl в этилацетате, и супернатант удаляли центрифугированием, затем сушили осадок, получая 5-(4-трифторметилфенил)-3-[4-[[транс-4-(N,N-диметилкарбамоилметилокси)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (желтый порошок, 83 мг) в виде HCl соли.

MS (APCI) 550 [M+H]+

Пример 215

(1) В раствор соединения 1 (152 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в этилацетате, затем добавляли водный 40%-ный раствор карбоната калия. Водный слой насыщали карбонатом калия, после чего трижды экстрагировали смесью растворителей этилацетат/ТГФ. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (102 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 268 [M+H]+

(2) Соединение 2 (30 мг), соединение 3 (30 мг) и карбонат натрия (24 мг) суспендировали в ацетонитриле (3 мл) и перемешивали в течение 14 часов при температуре 60°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая 5-(2-циано-5-пиридил)-3-[4-(изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (20 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 367 [M+H]+

Пример 216-227

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 215, получая соединения, приведенные ниже в таблице 27.

Пример 228

(1) В раствор соединения 1 (177 мг) в смеси метанола (7 мл) и триэтиламина (1,2 мл) добавляли влажный 10%-ный палладий на угле (53 мг) и перемешивали в течение 1 часа в атмосфере водорода. Палладий на угле удаляли фильтрованием, затем промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/хлороформ; градиент: 70:30-40:60), получая соединение 2 (87 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI) 370 [M+H]+

(2) В раствор соединения 2 (112 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, затем полученный раствор пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток, соединение 3 (82 мг) и карбонат натрия (64 мг) суспендировали в ацетонитриле (3 мл) и перемешивали в течение 19 часов при температуре 65°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли хлороформом, затем промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-50:50), получая 3-[4-(изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-ил]-5-фенэтил-1,2,4-триазин (101 мг) в виде желтого вязкого вещества.

MS (APCI) 369 [M+H]+

Пример 229-230

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 228, получая соединения, приведенные ниже в таблице 28.

Пример 231

(1) В раствор соединения 1 (500 мг) в безводном ДМФА (3,7 мл) добавляли соединение 2 (1100 мг) и перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре в атмосфере аргона, затем перемешивали в течение 3 часов при температуре 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, затем трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 85:15-60:40), получая соединение 3 (85 мг) в виде желтого вязкого вещества.

MS (APCI) 390/392 [M+H]+

(2) В раствор соединения 2 (80 мг) в хлороформе (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, полученный раствор пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток, соединение 4 (57 мг) и карбонат натрия (45 мг) суспендировали в ацетонитриле (1,5 мл) и перемешивали в течение 15 часов при температуре 60°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, затем дважды экстрагировали хлороформом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 90:10-60:40), получая 5-(4-хлорфенил)-3-[(R)-4-(изопропилкарбамоилметил)-2-метилпиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (57 мг) в виде оранжевого вязкого вещества.

MS (APCI) 389/391 [M+H]+

Пример 232

(1) В раствор соединения 1 (407 мг) в дихлорметане (2,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, затем полученный раствор пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 2 (258 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 310 [M+H]+

(2) Соединение 2 (79 мг), соединение 3 (104 мг) и карбонат натрия (56 мг) суспендировали в ацетонитриле (3 мл) и перемешивали в течение 3,5 часов при температуре 75°C в атмосфере аргона. В реакционную смесь затем добавляли соединение 3 (3 мг) и перемешивали еще 18 часов при такой же температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол 90:10). Затем полученный кристаллический остаток растворяли в этилацетате, в полученный раствор добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток суспендировали и промывали диэтиловым эфиром, собирали фильтрованием и сушили, получая 3-[4-[(S)-1-(изопропилкарбамоил)этил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазина гидрохлорид (27 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 423 [M+H]+

Пример 233

(1) Раствор диизопропиламина (6,5 мл) в безводном ТГФ (40 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере аргона. В полученный раствор по каплям добавляли раствор (1,59 моль/л) н-бутиллития в гексане (26,6 мл), после чего перемешивали в течение 30 минут при температуре -10°C. Затем полученную реакционную смесь по каплям добавляли в раствор соединения 1 (3,6 г) и метиленбромида (7,4 г) в безводном ТГФ (40 мл) при температуре -78°C в течение 7 минут и перемешивали 30 минут при такой же температуре в атмосфере аргона. Раствор (6 моль/л) соляной кислоты (20 мл) медленно добавляли в полученный раствор, чтобы погасить реакцию. Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры, после чего смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая соединение 2 (4,1 г) в виде бледно-желтого раствора.

MS (ESI) 295/297 [M-H]-

(2) В раствор соединения 2 (4,0 г) в ТГФ (20 мл) добавляли морфолин (5,1 мл) и перемешивали в течение 30 часов при температуре 50°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок удаляли фильтрованием, промывали ТГФ, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли соединение 3 (1,8 г). В реакционную смесь по каплям добавляли уксусную кислоту (2,3 мл) в течение 5 минут, и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре, затем перемешивали еще 19 часов при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали при пониженном давлении, затем концентрат разбавляли этилацетатом и промывали водным 20%-ным раствором карбоната калия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 99:1-92:8), получая соединение 4 (317 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS (APCI) 193 [M+H]+

(3) В раствор соединения 4 (80 мг) в безводном ДМФА (3 мл) добавляли гидрид натрия (42 мг) в атмосфере аргона и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли соединение 5 (173 мг) и перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре, затем перемешивали еще 1 день при температуре 100°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли воду. Полученную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 70:30-50:50), получая 5-циклогексилметил-3-морфолино-1,2,4-триазин (16 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 263 [M+H]+

Пример 234

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 233, получая 3-морфолино-5-фенэтил-1,2,4-триазин.

MS (APCI) 271 [M+H]+

Пример 235

(1) В раствор соединения 1 (400 мг) в N-метилпирролидоне (1 мл) добавляли соединение 2 (2 мл) и перемешивали в течение 1 часа при температуре 200°C в реакторе для проведения реакций в микроволновой печи (Initiator, Biotage). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, затем полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 70:30-50:50), получая соединение 3 (436 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 277 [M+H]+

(2) В раствор соединения 3 (50 мг) в безводном ТГФ (3 мл) добавляли гидрид натрия (13 мг) в атмосфере аргона и перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли метансульфонил хлорид (34 мкл) и перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь медленно добавляли воду, разбавляли этилацетатом, затем полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/этилацетат 95:5), получая 3-[N-бензил-N-(метилсульфонил)амино]-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (56 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества.

MS (APCI) 355 [M+H]+

Пример 236

В раствор соединения 2 (66 мг) в безводном ДМФА (1,5 мл) добавляли гидрид натрия (15 мг) в атмосфере аргона и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли соединение 1 (80 мг) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем медленно добавляли воду, и полученную смесь разбавляли зтилацетатом, после чего полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 65:35-45:55), получая 3-[N-(метилсульфонил)-N-(2-пиридилметил)амино]-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (112 мг) в виде бледно-желтого вязкого вещества.

MS (APCI) 356 [M+H]+

Пример 237-238

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 235 или 236, получая соединения, приведенные ниже в таблице 29.

Пример 239

В раствор бензилового спирта (83 мкл) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли гидрид натрия (24 мг) в атмосфере аргона и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. В полученную смесь добавляли соединение 1 (100 мг) и перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь медленно добавляли воду и разбавляли зтилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/этилацетат 95:5), получая 3-бензилокси-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (67 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 278 [M+H]+

Пример 240

Раствор соединения 1 (2,4 г) и гидразин гидрата (510 мкл) в этаноле (20 мл) перемешивали в течение 7 часов при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляли соединение 2 (1,6 г) и перемешивали в течение 15,5 часов при комнатной температуре, затем перемешивали еще 1 час при температуре 70°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-60:40), получая 3-[1-(трет-бутилоксикарбонил)-пиперидин-3-ил]-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (1,1 г) в виде оранжевого твердого вещества.

MS (APCI) 355 [M+H]+

Пример 241-243

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 240, получая соединения, приведенные ниже в таблице 30.

Пример 244

(1) К соединению 1 (1,1 г) добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (4 мл) и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-90:10), получая соединение 2 (752 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

MS (APCI) 255 [M+H]+

(2) Соединение 2 (100 мг), 2-иодпиразин (111 мг), xantphos (27 мг) и трет-бутоксид натрия (57 мг) суспендировали в толуоле (2 мл) и дегазировали при пониженном давлении, затем реакционную колбу заполняли аргоном. В реакционную смесь добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (14 мг) и перемешивали в течение 50 минут при температуре 120°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, затем растворитель упаривали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-60:40), получая 3-[1-(пиримидин-2-ил)-пиперидин-3-ил]-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (49 мг) в виде бледно-коричневого вязкого вещества.

MS (APCI) 333 [M+H]+

Пример 245

(1) В раствор соединения 1 (6,1 г) в метаноле (80 мл) добавляли гидразин гидрат (3,9 мл) и перемешивали в течение 7 часов при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацет и перемешивали в течение 1 часа. Осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, получая соединение 2 (4,2 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

MS (APCI) 152 [M+H]+

(2) Раствор соединения 2 (290 мг) и соединения 3 (330 мг) в этаноле (3 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем в полученную реакционную смесь добавляли ацетат аммония (745 мг) и перемешивали 30 минут при температуре 150°C в реакторе для проведения реакций в микроволновой печи (Initiator, Biotage). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 70:30-50:50). Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей гексан/диэтиловый эфир (1:1), собирали фильтрованием и сушили, получая 3-(2-метил-5-пиридил)-5-(о-толил)-1,2,4-триазин (21 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS (APCI) 263 [M+H]+

Пример 246

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 245, получая 3-бензилоксиметил-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин.

MS (APCI) 296 [M+H]+

Пример 247

Соединение 1 (200 мг) и соединение 2 (168 мг) растворяли в ДМФА (4 мл). В полученный раствор добавляли диизопропилэтиламин (676 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (491 мг) и перемешивали в течение 21 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли зтилацетатом, полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/этилацетат; градиент: 95:5-50:50), получая 3-[4-[(3-этилпентаноил)амино]пиперидино]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин (224 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 386 [M+H]+

Пример 248

(1) В раствор соединения 1 (400 мг) и диизопропилэтиламина (676 мкл) в хлороформе (12 мл) добавляли 4-нитрофенил хлорформиат (281 мг) и перемешивали в течение 30 минут, при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали зтилацетатом, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (356 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 439 [M+H]+

(2) В раствор соединения 2 (100 мг) и диизопропилэтиламина (340 мкл) в хлороформе (3 мл) добавляли изопропилметиламин (85 мг) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водным раствором карбоната калия и дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали диизопропиловым эфиром, собирали фильтрованием и сушили, получая 5-(4-фторфенил)-3-[4-(N-изопропил-N-метилуреидо)пиперидино]-1,2,4-триазин (66 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI) 373 [M+H]+

Пример 249

Соединение 1 (100 мг) и соединение 2 (89 мг) суспендировали в ацетонитриле (3 мл). В полученную суспензию добавляли диизопропилэтиламин (240 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, и в полученный раствор добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия, затем дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-90:10), получая 5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(1-метилпиперидин-4-ил)оксикарбониламино]пиперидино]-1,2,4-триазин (95 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 431/433 [M+H]+

Пример 250

Соединение 1 (40 мг) и соединение 2 (40 мг) растворяли в ДМФА (1,5 мл). В полученный раствор добавляли диизопропилэтиламин (96 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (79 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: этилацетат/метанол 92:8), получая 5-(4-хлорфенил)-3-[4-[1-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]ацетиламино]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (48 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI) 458 [M+H]+

Пример 251

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 250, получая 5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(3-метилбутаноил)амино]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин.

MS (ESI) 375/377 [M+H]+

Пример 252

Соединение 1 (120 мг) и соединение 2 (109 мг) растворяли в ДМФА (3,4 мл). В полученный раствор добавляли диизопропилэтиламин (266 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (193 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, добавляли водный раствор карбоната калия и трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-97:3), получая 3-[4-[[[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбамоил]гидроксиметил]пиперидино]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин (110 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI) 457 [M+H]+

Пример 253

Соединение 1 (200 мг) и соединение 2 (114 мг) растворяли в ДМФА (7 мл). В полученный раствор добавляли диизопропилэтиламин (500 мкл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (303 мг) и перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-97:3), получая 5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(изопропиламино)оксалил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин (267 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 389 [M+H]+

Пример 254

В раствор соединения 1 (100 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли соединение 2 (50 мг), уксусную кислоту (2 капли) и триацетоксиборгидрид натрия (120 мг) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и затем экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5) и обрабатывали раствором (4 моль/л) HCl в этилацетате, получая 3-[4-(3-пиридилметил)пиперазин-1-ил]-5-(о-толил)-1,2,4-триазина дигидрохлорид (120 мг) в виде желтого порошка.

MS (ESI) 347 [M+H]+

Пример 255

В раствор соединения 1 (100 мг) в безводном ТГФ (3,6 мл) добавляли циклопентил изоцианат (51 мкл) и перемешивали в течение 3 часов при температуре 80°C. Затем в реакционную смесь добавляли хлорид меди (I) (36 мг) и перемешивали в течение 17,5 часов при такой же температуре, и затем добавляли циклопентил изоцианат (25 мкл), после чего перемешивали в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли концентрированным водным раствором аммиака, который разбавляли в 3 раза, и дважды экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 70:30-40:60), получая 3-[4-(N-циклопентилкарбамоилокси)пиперидино]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин (66 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI) 386 [M+H]+

Пример 256

В суспензию гидрида натрия (20 мг) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли соединение 2 (62 мкл) в атмосфере аргона и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли соединение 1 (100 мг) и перемешивали 35 минут при комнатной температуре. В полученную смесь медленно добавляли воду, дважды экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-50:50), получая 5-бензилокси-3-морфолино-1,2,4-триазин (127 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 273 [M+H]+

Пример 257

В раствор соединения 1 (50 мг) в безводном ТГФ (1,2 мл) добавляли диизопропилэтиламин (65 мкл) и соединение 2 (36 мкл) и перемешивали в течение 50 минут при комнатной температуре, затем перемешивали еще 18 часов при температуре 50°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем дважды экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: хлороформ/этилацетат 80:20), получая 5-(4-хлорбензил)амино-3-морфолино-1,2,4-триазин (42 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

MS (APCI) 306/308 [M+H]+

Пример 258-262

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в примере 2, получая соединения, приведенные ниже в таблице 31.

Пример 263а и 263b

(На схеме выше, стереохимия заместителей у атома углерода, обозначенного символом "*", означает транс конфигурацию, и не описывает их абсолютную конфигурацию.)

Соединение 1 (200 мг), соединение 2 (74 мг) и 1-гидроксибензотриазол (101 мг) суспендировали в ДМФА (4 мл). В полученную суспензию добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (165 мг) и перемешивали в течение 15,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и затем трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая рацемат соединения 3 (224 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 447/449 [M+H]+

Затем два изомера, имеющие разную пространственную конфигурацию атома углерода, обозначенного символом "*" в соединении 3 (206 мг), которое представляет собой смесь диастереоизомеров, выделяли методом ВЭЖХ (Chiralpak IF (30×250), метил-трет-бутиловый эфир/метанол/диэтиламин = 80/20/0,1, скорость потока: 20 мл/мин), фракцию, содержащую каждый из изомеров, упаривали при пониженном давлении, получая 5-(4-хлорфенил)-3-[(3R)-4-[(транс-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)карбамоилметил]-3-метилпиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин в виде желтого твердого вещества (пример 263а, желтое твердое вещество, 86 мг и пример 263b, желтое твердое вещество, 83 мг).

Пример 263а

Время удерживания: 11,28 минут (Chiralpak IF-3 (4,6×150), метил-трет-бутиловый эфир/метанол/диэтиламин = 80/20/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин)

Оптическая чистота >99,8% ее

MS (APCI) 447/449 [M+H]+

Пример 263b (диастереоизомер примера 263а)

Время удерживания: 13,14 минут

Оптическая чистота 99,73% ее

MS (APCI) 447/449 [M+H]+

Для получения соединений в описанных выше примерах, в качестве исходного вещества и промежуточного вещества можно использовать любые коммерчески доступные реагенты или любые соединения, полученные химической модификацией реагентов традиционными методами и другими основанными на них методами. Кроме того, их можно получать методами, описанными ниже в разделе сравнительные примеры.

Сравнительный пример 1

Раствор соединения 2 (2,9 г) в безводном ТГФ (25 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере аргона, по каплям добавляли раствор (1,64 моль/л) н-бутиллития в гексане (8,6 мл) и перемешивали в течение 1 часа при такой же температуре. Затем по каплям добавляли раствор соединения 1 (1,3 г) в ТГФ (15 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали 1 час при температуре -78°C. Медленно добавляли в полученный раствор 10%-ный водный раствор хлорида аммония, чтобы погасить реакцию, и затем температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток (неочищенный продукт 3) растворяли в смеси толуола (35 мл) и диоксана (35 мл) и порциями добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (2,8 г). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре, полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и затем промывали смесью водного раствора (2 моль/л) гидроксида натрия и тиосульфата натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан (2:1), собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 4 (2,3 г) в виде коричневого твердого вещества.

MS (APCI) 258 [M+H]+

Сравнительный пример 2-10

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 1, получая соединения, приведенные ниже в таблице 32.

Сравнительный пример 11

Раствор соединения 2 (5,3 мл) в безводном ТГФ (60 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере аргона, по каплям добавляли раствор (1,65 моль/л) н-бутиллития в гексане (29 мл) и перемешивали в течение 1 часа при той же температуре. Затем в реакционную смесь по каплям добавляли раствор соединения 1 (4,0 г) в ТГФ (20 мл) и перемешивали в течение 1 часа при температуре -78°C. Медленно добавляли в полученный раствор 10%-ный водный раствор хлорида аммония, чтобы погасить реакцию, затем температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли зтилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток (неочищенный продукт 3) растворяли в толуоле (160 мл) и порциями добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (8,6 г). После перемешивания в течение 20 часов при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли зтилацетатом и затем промывали смесью водных растворов (2 моль/л) гидроксида натрия и тиосульфата натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали диизопропиловым эфиром, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 4 (7,5 г) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 274/276 [M+H]+

Сравнительный пример 12

В раствор соединения 1 (3,0 г) в безводном ТГФ (250 мл) по каплям добавляли раствор (0,5 моль/л) соединения 2 в ТГФ (52 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона. Температуру полученной реакционной смеси медленно повышали до комнатной температуры, перемешивали в течение 15 часов, и затем медленно добавляли разбавленную соляную кислоту при охлаждении на ледяной бане. Значение pH реакционной смеси доводили до нейтрального насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и затем разбавляли зтилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт 3 растворяли в толуоле (250 мл) и порциями добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (6,4 г). После перемешивания в течение 40 минут при комнатной температуре, полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали смесью водных растворов (2 моль/л) гидроксида натрия и тиосульфата натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан (1:2), собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 4 (3,3 г) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 218 [M+H]+

Сравнительный пример 13-17

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 12, получая соединения, приведенные ниже в таблице 33.

Сравнительный пример 18

В раствор соединения 1 (2,3 г) в дихлорметане (45 мл) добавляли суспензию 25%-ной водной м-хлорпербензойной кислоты (4,7 г) в дихлорметане (45 мл) и перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали водным раствором тиосульфата натрия, затем добавляли смесь насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и воды (около 1:1) и перемешивали. Реакционную смесь фильтровали, и полученные кристаллы промывали водой и дихлорметаном. Фильтрат экстрагировали хлороформом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный кристаллический остаток объединяли с ранее полученными кристаллами, и объединенное вещество суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая соединение 2 (2,4 г) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 290 [M+H]+

Сравнительный пример 19-32

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 18, получая соединения, приведенные ниже в таблицах 34 и 35.

Сравнительный пример 33

(1) В раствор соединения 1 (1,2 г) в ДМФА (40 мл) добавляли соединение 2 (1,8 г) и перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре в атмосфере аргона. После упаривания при пониженном давлении, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-90:10). Полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан (1:1), собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (1,3 г) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 382 [M+H]+

(2) Соединение 3 (1,3 г) растворяли в смеси этанола (15 мл) и ТГФ (15 мл), добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия (7 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде, затем добавляли водный раствор (1 моль/л) соляной кислоты при охлаждении льдом для доведения pH раствора до 4-5. Осадок собирали фильтрованием, промывали и сушили, получая соединение 4 (1,3 г) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 354 [M+H]+

Сравнительный пример 34-39

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 33, получая соединения, приведенные ниже в таблице 36.

Сравнительный пример 40

(1) В раствор соединения 1 (10 г) в ацетонитриле (200 мл) добавляли соединение 2 (13,5 мл) и перемешивали в течение 7,5 часов при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли водой, затем дважды экстрагировали хлороформом, и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 50:50-0:100). Полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали диэтиловым эфиром, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (10,2 г) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 346 [M+H]+

(2) Соединение 3 (10,2 г) растворяли в смеси этанола (80 мл) и ТГФ (10 мл), добавляли водный раствор (2 моль/л) гидроксида натрия (22 мл) и перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали 10 минут при охлаждении на ледяной бане, и затем осадок собирали фильтрованием, промывали смешанным растворителем ТГФ/этанол (1:1) и сушили, получая соединение 4 (10 г) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI) 316 [M-Na]-

Сравнительный пример 41-45

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 40, получая соединения, приведенные ниже в таблице 37.

Сравнительный пример 46

(1) В раствор соединения 1 (1240 мг) в хлороформе (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли хлороформом, затем добавляли водный раствор карбоната калия при охлаждении на ледяной бане и дважды экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили карбонатом калия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле (32 мл), затем добавляли этил хлорацетат (420 мкл) и карбонат натрия (1030 мг) и перемешивали в течение 20 часов при температуре 65°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 70:30-50:50), получая соединение 2 (672 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 370 [M+H]+

(2) Соединение 2 (672 мг) растворяли в смеси этанола (10 мл) и ТГФ (10 мл). В полученный раствор добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия (1,8 мл) и. перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Осадок собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (582 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI) 340 [M-Na]+

Сравнительный пример 47-48

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 46, получая соединения, приведенные ниже в таблице 38.

Сравнительный пример 49

В смешанный раствор соединения 1 (100 мг), соединения 2 (109 мг) и дихлорбис (трифенилфосфин)палладия (12 мг) в диоксане (3,3 мл) добавляли водный раствор (2 моль/л) карбоната натрия (0,7 мл) и перемешивали в течение 15 минут при температуре 150°C в реакторе для проведения реакций в микроволновой печи (Initiator, Biotage). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 85:15-50:50), получая соединение 3 (97 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 384 [M+H]+

Сравнительный пример 50-62

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 49, получая соединения, приведенные ниже в таблицах 39 и 40.

Сравнительный пример 63

Смешанный раствор соединения 1 (200 мг), соединения 2 (169 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (31 мг), раствора (1 моль/л) три-трет-бутилфосфина в толуоле (66 мкл) и карбоната цезия (870 мг) в ТГФ (12 мл) дегазировали при пониженном давлении, и затем реакционную колбу заполняли аргоном. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при кипячении, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли зтилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный кристаллический остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (157 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 368 [M+H]+

Сравнительный пример 64

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 63, получая соединение, приведенное ниже в таблице 41.

Сравнительный пример 65

(1) Раствор соединения 1 (2,0 г) в диоксане (6 мл) дегазировали при пониженном давлении, и затем реакционную колбу заполняли аргоном. В полученную реакционную смесь добавляли гексаметилдиолово (2,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (233 мг), снова дегазировали при пониженном давлении, затем реакционную колбу заполняли аргоном, и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1,3 часов при кипячении. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 95:5-75:25-50:50), и полученный сырой продукт снова очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 95:5-70:30-34:66), получая соединение 2 (1,3 г) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 426/428/430 [M+H]+

(2) Раствор соединения 2 (250 мг) и соединения 3 (138 мг) в диоксане (6 мл) дегазировали при пониженном давлении, и затем реакционную колбу заполняли аргоном. В реакционную смесь добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (850 мг) и снова дегазировали при пониженном давлении, после чего реакционную колбу заполняли аргоном и перемешивали в течение 17,5 часов при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли водный 10%-ный раствор фторида калия. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-50:50), получая соединение 4 (192 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 422 [M+H]+

Сравнительный пример 66

Соединение 1 (1,0 г) и соединение 2 (885 мг) суспендировали в ДМФА (20 мл). В полученную суспензию добавляли диизопропилэтиламин (1,0 мл), 1-гидроксибензотриазол (598 мг) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (848 мг) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая соединение 3 (1,6 г) в виде желтого порошка.

MS (APCI) 500 [M+H]+

Сравнительный пример 67-75

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 66, получая соединения, приведенные ниже в таблице 42.

Сравнительный пример 76

(1) Соединение 1 (5,0 г) и соединение 2 (19,5 г) суспендировали в ТГФ (175 мл) и перемешивали в течение 18 часов при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, получая соединение 3 (6,5 г) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 282 [M+H]+

(2) В раствор трифенилфосфина (699 мг) в диоксане (22 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (356 мг) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляли соединение 3 (150 мг) и перемешивали в течение 40 минут при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и добавляли триэтиламин (296 мкл) и воду, после чего фильтровали, чтобы удалить нерастворимые вещества, и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток незамедлительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 80:20), получая соединение 4 (146 мг) в виде красного твердого вещества.

MS (APCI) 300/302 [M+H]+

Сравнительный пример 77

(1) Соединение 1 (5,0 г) и соединение 2 (9,1 г) суспендировали в ТГФ (180 мл) и перемешивали в течение 20 часов при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили, получая соединение 3 (5,8 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS (APCI) 183 [M+H]+

(2) В раствор трифенилфосфина (13,0 г) в диоксане (550 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (6,7 г) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляли соединение 3 (3,0 г) и перемешивали 1 час при кипячении. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли триэтиламин (5,1 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Нерастворимую фракцию удаляли фильтрованием, промывали диоксаном, и затем фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток незамедлительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 95:5-75:25), получая соединение 4 (2,5 г) в виде оранжевого твердого вещества.

MS (APCI) 201/203 [M+H]+

Сравнительный пример 78

(1) В суспензию соединения 1 (500 мг) и соединения 2 (624 мг) в ацетонитриле (6 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1040 мкл) и перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и затем трижды экстрагировали хлороформом, после чего полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/этилацетат 67:33), получая соединение 3 (409 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 347 [M+H]+

(2) Соединение 3 (400 мг) растворяли в метаноле (2,3 мл), добавляли водный раствор (2 моль/л) гидроксида натрия (1,2 мл) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Осадок фильтровали и сушили, получая соединение 4 (184 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI) 331 [M-Na]-

Сравнительный пример 79

(1) В раствор соединения 1 (3,0 г) и соединения 2 (2,37 г) в ТГФ (300 мл) добавляли триэтиламин (3,3 мл) и перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли ДМФА (100 мл) и перемешивали еще 7 часов при комнатной температуре, затем разбавляли водой. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 65:35-50:50), получая соединение 3 (3,29 г) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 374 [M+H]+

(2) В раствор соединения 3 (664 мг) в ТГФ (20 мл) добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (10 мл) и перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали и промывали этилацетатом, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 4 (599 мг) в виде бледно-желтого порошка.

MS (APCI) 274 [M+H]+

Сравнительный пример 80

(1) В раствор соединения 1 (450 мг) в ацетонитриле (16 мл) добавляли соединение 2 (403 мг) и диизопропилэтиламин (580 мкл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере аргона, после чего перемешивали еще 4 часа при температуре 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 70:30-50:50), получая соединение 3 (390 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI) 391/393 [M+H]+

(2) В раствор соединения 3 (390 мг) в хлороформе (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, затем пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 4 (296 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI) 291/293 [M+H]+

Сравнительный пример 81

В раствор соединения 1 (750 мг) в ТГФ (30 мл) добавляли пиперазин (1,3 г) и перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали водным 20%-ным раствором карбоната калия, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/10%-ный водный раствор аммиака в метаноле; градиент: 97:3-90:10), получая соединение 2 (524 мг) в виде желтого вязкого вещества.

MS (APCI) 256 [M+H]+

Сравнительный пример 82-83

Соответствующее исходное вещество обрабатывали таким же образом, как описано выше в сравнительном примере 79 или сравнительном примере 80, получая соединения, приведенные ниже в таблице 43.

Сравнительный пример 84

(1) Соединение 1 (100 мг) и диизопропилэтиламин (240 мкл) растворяли в хлороформе, добавляли изовалерил хлорид (217 мкл) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смешанным раствором этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (120 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 286 [M+H]+

(2) В раствор соединения 2 (120 мг) в хлороформе (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (74 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (ESI) 186 [M+H]+

Сравнительный пример 85

(1) В раствор соединения 1 (10 мл) в воде (120 мл) добавляли периодат натрия (13 г) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли ацетонитрил (180 мл), и осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, в полученный остаток добавляли ацетонитрил (180 мл), и нерастворимую фракцию удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в воде, после чего добавляли ацетон-1,3-дикарбоновую кислоту (17,8 г) и концентрированную соляную кислоту (6,6 мл). Затем в реакционную смесь по каплям добавляли бензиламин при комнатной температуре в течение 1 часа, и перемешивали 2,5 часа после нагревания до 50°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия, pH полученной реакционной смеси доводили до 9-10 и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили карбонатом калия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смешанным раствором этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (9,9 г) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (ESI) 232 [M+H]+

(2) Соединение 2 (3,0 г) растворяли в метаноле (40 мл). В полученный раствор добавляли 20%-ный водный гидроксид палладия на угле (900 мг) и ди-трет-бутил дикарбонат (3,1 г), и перемешивали 6 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную колбу заполняли аргоном, затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,0 г) и перемешивали 20 часов при комнатной температуре. Гидроксид палладия на угле удаляли фильтрованием и затем промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали и промывали гексаном, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (2,6 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(3) Соединение 3 (1,0 г) растворяли в метаноле (10 мл). В полученный раствор добавляли боргидрид натрия (157 мг) при охлаждении на ледяной бане и перемешивали в течение 1 часа при той же температуре, после чего перемешивали еще 17 часов при комнатной температуре. В полученную реакционную смесь снова добавляли боргидрид натрия (157 мг) и перемешивали в течение еще 1 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель упаривали при пониженном давлении, получая соединение 4 (917 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 244 [M+H]+

(4) Соединение 4 (400 мг) растворяли в ТГФ (16 мл). В полученный раствор добавляли дифенилфосфорил азид (1360 мг), трифенилфосфин (1280 мг) и раствор (2,2 моль/л) диэтил азодикарбоксилата в толуоле (2,3 мл) при охлаждении на ледяной бане, и температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 100:0-80:20), получая соединение 5 (320 мг) в виде бесцветного вязкого вещества.

MS (APCI) 269 [M+H]+

(5) Соединение 5 (320 мг) растворяли в метаноле (10 мл). В полученный раствор добавляли 10%-ный водный палладий на угле (160 мг) и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Палладий на угле удаляли фильтрованием и затем промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали и промывали смешанным раствором этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 6 (280 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 243 [M+H]+

Сравнительный пример 86

(1) Соединение 1 (13,6 г), полученное методом, описанным в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 16 (2006) page 5408, растворяли в метаноле (80 мл). В полученный раствор добавляли раствор (5 моль/л) метоксида натрия в метаноле (16,7 мл) и перемешивали в течение 16 часов при температуре 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли диэтиловым эфиром, добавляли раствор (0,5 моль/л) соляной кислоты, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали, получая смесь соединения 2 и соединения 3.

Полученную реакционную смесь растворяли в ацетоне (80 мл). В раствор добавляли Amberlyst 15 (Aldrich, 1,4 г) и перемешивали в течение 3 часов при температуре 65°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем фильтровали, фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая смесь соединения 3 и соединения 4. Затем полученную реакционную смесь растворяли в метаноле (120 мл), добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия (120 мл), после чего перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нейтролизовывали раствором (1 моль/л) соляной кислоты, затем метанол упаривали, и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали и промывали диэтиловым эфиром, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (5,0 г) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 185 [M+H]+

(2) Соединение 3 (2,0 г) растворяли в метаноле (24 мл), добавляли метил ортоформиат (8,0 мл) и Amberlyst 15 (Aldrich, 200 мг) и перемешивали в течение 3,5 часов при температуре 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смешанным раствором этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 5 (1040 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Соединение 5 (1040 мг) растворяли в толуоле (25 мл). В полученный раствор добавляли дифенилфосфорил азид (1490 мг) и триэтиламин (750 мкл) и перемешивали в течение 1 часа при температуре 80°C. Затем добавляли бензиловый спирт (4,6 мл) и перемешивали 17 часов при температуре 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 70:30-50:50), получая соединение 6 (954 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 336 [M+H]+

(3) Соединение 6 (954 мг) растворяли в ацетоне (15 мл). В полученный раствор добавляли Amberlyst 15 (Aldrich, 280 мг) и перемешивали в течение 1,5 часов при температуре 65°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 7 (833 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 290 [M+H]+

(4) Соединение 7 (350 мг) растворяли в метаноле (12 мл) и добавляли боргидрид натрия (92 мг) при комнатной температуре, после чего перемешивали в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор хлорида аммония, и метанол упаривали при пониженном давлении, затем полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая соединение 8 (бесцветное твердое вещество, 362 мг) в виде смеси цис:транс изомеров (1:1).

MS (APCI) 292 [M+H]+

(5) Соединение 8 (352 мг) растворяли в этаноле (12 мл), добавляли 5%-ный водный палладий на угле (100 мг), перемешивали в течение 4,5 часов в атмосфере водорода. Палладий на угле удаляли фильтрованием и затем промывали этанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток сушили, получая соединение 9 (бесцветное твердое вещество, 180 мг) в виде смеси цис:транс изомеров (1:1).

MS (APCI) 158 [M+H]+

Сравнительный пример 87

(1) В раствор соединения 1 (2,0 г) в хлороформе (5 мл) добавляли соединение 2 (1,24 г) и уксусную кислоту (0,63 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем трижды экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-95:5) и сушили, получая соединение 3 (900 мг) в виде коричневого твердого вещества.

MS (APCI) 296 [M+H]+

(2) Соединение 3 (900 мг) растворяли в метаноле (15 мл), тремя порциями добавляли боргидрид натрия (340 мг) при охлаждении на ледяной бане, и температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-90:10) и сушили, получая соединение 4 (390 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 298 [M+H]+

(3) В раствор соединения 4 (390 мг) в хлороформе (6,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6,5 мл) при охлаждении на ледяной бане и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, затем пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 5 (201 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 198 [M+H]+

Сравнительный пример 88

(1) Соединение 1 (999,5 мг) растворяли в хлороформе (10 мл), добавляли триэтиламин (650 мкл) и безводную метансульфокислоту на ледяной бане, и перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли хлороформом, промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью н-гексана и этилацетата, затем собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая соединение 2 (1056,1 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 311 [M+NH4]+

(2) Соединение 2 (501,0 мг) растворяли в диметилформамиде (5,5 мл), добавляли метантиолат натрия (237,9 мг) при комнатной температуре и перемешивали в течение 15,5 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем сушили над безводным сульфатом натрия, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 93:7-80:20), получая соединение 3 (77,5 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 146 [М-C5H8O2+H]+

(3) Соединение 3 (70,0 мг) растворяли в хлороформе (3 мл). В полученный раствор добавляли 30%-ную водную м-хлорпербензойную кислоту (168,1 мг) при комнатной температуре и перемешивали в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляли хлороформом, промывали водным раствором (1 моль/л) гидроксида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток сушили в вакууме, получая соединение 4 (80,0 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 295 [М+NH4]+

(4) Соединение 4 (78,0 мг) суспендировали в метаноле (3 мл), добавляли раствор (4 моль/л) хлороводорода в этилацетате (705 мкл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 22 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток сушили в вакууме, получая соединение 5 (61,2 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (APCI) 178 [M+H]+

Сравнительный пример 89

(1) Соединение 1 (900,0 мг) суспендировали в хлороформе (9 мл). В полученную суспензию добавляли уксусную кислоту (258 мкл), соединение 2 (1594,4 мг), триэтиламин (628 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (1432,8 мг) при комнатной температуре и перемешивали в течение 25 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, затем экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-92:8), получая соединение 3 (1265,3 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 307 [M+H]+

(2) Соединение 3 (1255,1 мг) растворяли в хлороформе (13 мл). В полученный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (13 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 часов. Растворитель упаривали, и полученный остаток суспендировали в метаноле (15 мл), затем добавляли раствор (4 моль/л) хлороводорода в 1,4-диоксане (10 мл), после чего упаривали растворитель. Полученный остаток сушили в вакууме, получая соединение 4 (1059,7 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

MS (APCI)207 [M+H]+

Сравнительный пример 90

(1) Соединение 1 (5,90 г) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли раствор (2 моль/л) триметилсилилдиазометана в гексане (12,6 мл) в атмосфере азота на ледяной бане. Через несколько часов в полученный раствор добавляли раствор (2 моль/л) триметилсилилдиазометана в гексане (20 мл), и после подтверждения сохранения желтого цвета реакционной смеси упаривали растворитель. Полученный остаток оставляли кристаллизоваться при комнатной температуре, суспендировали и промывали гексаном, затем собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая соединение 2 (6,50 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS (ESI) 272 [M+H]+

(2) Соединение 2 (5,43 г) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), по каплям добавляли раствор (3 моль/л) метилмагний бромида в диэтиловом эфире (28 мл) в атмосфере азота на ледяной бане. После завершения прикапывания, полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли хлорид натрия и насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом магния, затем растворитель упаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 75:25-50:50), получая соединение 3 (2,75 г) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (ESI) 272 [M+H]+

(3) К соединению 3 (2,71 г) добавляли трифторуксусную кислоту (11,56 мл) и перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли концентрированную соляную кислоту и метанол, и перемешивали в течение 2 минут. После упаривания при пониженном давлении, в концентрат добавляли этанол и диэтиловый эфир и перемешивали в течение ночи. Растворитель отгоняли и сушили в вакууме, получая соединение 4 (3,43 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS (APCI) 172 [M+H]+

Сравнительный пример 91

(1) Соединение 1 (10,0 г) суспендировали в 1,2-дихлорэтане (60 мл). В полученную суспензию добавляли соединение 2 (3,75 г), тетрагидрофуран (40 мл) и уксусную кислоту (2,93 мл), затем добавляли 1,2-дихлорэтан (40 мл), тетрагидрофуран (60 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (8,67 г) и перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивали 4 часа при комнатной температуре, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и сушили сульфатом магния, после чего упаривали растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол 95:5), получая соединение 2 (5,335 г) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 378 [M+H]+

(2) Соединение 2 (2,50 г) растворяли в смеси метанола (80 мл) и тетрагидрофурана (40 мл). В полученный раствор добавляли 10%-ный палладий на угле (0,80 г) и перемешивали в течение 21 часа при комнатной температуре при нормальном давлении в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали, и растворитель упаривали. Полученный остаток суспендировали и промывали гексаном, затем собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (1,213 г) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 198 [M+H]+

Сравнительный пример 92

(1) В раствор соединения 1 (400 мг) в метаноле (15 мл) добавляли винилсульфон (380 мкл) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток суспендировали и промывали диизопропиловым эфиром, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (516 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 335 [M+H]+

(2) Соединение 2 (516 мг) растворяли в смеси этилацетата (1,5 мл) и метанола (1,5 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (3 мл) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток суспендировали и промывали зтилацетатом, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (357 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 235 [M+H]+

Сравнительный пример 93

(1) В суспензию соединения 1 (350 мг) в хлороформе (14 мл) добавляли триэтиламин (294 мкл) и ацетилхлорид (120 мкл) при охлаждении на ледяной бане, и перемешивали в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смешанным раствором диизопропиловый эфир/этилацетат, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (328 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 291 [M+H]+

(2) Соединение 2 (328 мг) растворяли в метаноле (10 мл). В полученный раствор добавляли влажный 5%-ный палладий на угле (65 мг) и перемешивали в течение 3 часов в атмосфере водорода. Палладий на угле удаляли фильтрованием, затем промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток сушили, получая соединение 3 (172 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 157 [M+H]+

Сравнительный пример 94

В раствор соединения 1 (2 г) в ТГФ (14 мл) добавляли тетраизопропил ортотитанат (2,3 мл) и раствор (1 моль/л) этилмагний бромида в ТГФ (35 мл) при комнатной температуре, затем перемешивали в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/10%-ный водный раствор аммиака в метаноле; градиент: 100:0-90:10), получая соединение 2 (545 мг) в виде бесцветного твердого вещества. Соединение 2 (545 мг) растворяли в хлороформе (4 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, затем пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (88 мг) в виде бесцветного вязкого вещества.

MS (ESI) 171 [M+H]+

Сравнительный пример 95

(1) Соединение 1 (500 мг) растворяли в пиридине (2 мл) и уксусном ангидриде (1 мл) и перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (410 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 271 [M+H]+

(2) Соединение 2 (410 мг) растворяли в диоксане (4 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в диоксане (4 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (360 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 171 [M+H]+

Сравнительный пример 96

(1) Соединение 1 (195 мг) растворяли в диметилацетамиде (4 мл). В полученный раствор добавляли карбонат натрия (190 мг), иодид натрия (290 мг) и бис(2-хлорэтил)сульфон (190 мг) при комнатной температуре, после чего смесь нагревали до 80°C. После перемешивания в течение 3 часов при той же температуре, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и водный раствор карбоната калия. Органический слой экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (233 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 333 [M+H]+

(2) Соединение 2 (233 мг) растворяли в диоксане (1,5 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в диоксане (1,5 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (170 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,99 (3H, ушир.с), 3,39-3,92 (8H, м), 2,95 (1H, м), 2,25 (2H, ушир.с), 2,03 (2H, д, J=12,4 Гц), 1,56 (2H, ушир.с), 1,37 (2H, м)

Сравнительный пример 97

(1) Соединение 1 (1 г) растворяли в смеси толуола (15 мл) и метанола (5 мл), добавляли раствор (2 моль/л) триметилсилилдиазометана в гексане (3,5 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли уксусную кислоту (1 мл), затем упаривали при пониженном давлении, получая соединение 2 (1,06 г) в виде бесцветного вязкого вещества.

MS (APCI) 258 [M+H]+

(2) Соединение 2 (1,06 г) растворяли в ТГФ (21 мл). В полученный раствор добавляли дибензиламин (1,2 мл), уксусную кислоту (235 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (2,62 г) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 90:10-80:20), получая соединение 3 (354 мг) в виде бесцветного твердого вещества. Соединение 3 (353 мг) растворяли в метаноле (10 мл), добавляли 5%-ный водный гидроксид палладия на угле (176 мг) и перемешивали в течение 3 часов в атмосфере водорода. Гидроксид палладия на угле удаляли фильтрованием, затем промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 100:0-90:10), получая соединение 4 (70 мг) в виде бесцветного вязкого вещества.

MS (APCI) 259 [M+H]+

Сравнительный пример 98

(1) Соединение 1 (3,2 г) растворяли в смеси толуола (36 мл) и метанола (12 мл), добавляли раствор (2 моль/л) триметилсилилдиазометана в гексане (11 мл) и перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. В полученную реакционную смесь добавляли уксусную кислоту (2,5 мл), затем растворитель упаривали при пониженном давлении, получая соединение 2 (3,3 г) в виде бесцветного вязкого вещества.

MS (APCI) 352 [M+H]+

(2) Соединение 2 (3,3 г) растворяли в метаноле (50 мл), добавляли 5%-ный водный палладий на угле (1,0 г) и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Палладий на угле удаляли фильтрованием, затем промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (2,5 г) в виде бесцветного вязкого вещества.

MS (APCI) 262 [M+H]+

(3) Соединение 3 (2,48 г) растворяли в диметилформамиде (50 мл). В полученный раствор добавляли метиламина гидрохлорид (955 мг), диизопропилэтиламин (6,6 мл) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (5,4 г) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворитель упаривали при пониженном давлении, затем в остаток добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и водный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 4 (1,7 г) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 275 [M+H]+

(4) Соединение 4 (2,4 г) растворяли в ТГФ (45 мл), добавляли реагент Лоуссона (4,0 г) и перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 30:70-50:50), получая соединение 5 (1,7 г) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 291 [M+H]+

(5) Соединение 5 (1,9 г) растворяли в смеси ТГФ (15 мл) и метанола (45 мл). В полученный раствор добавляли гексагидрат хлорида никеля (II) (5,5 г) и боргидрид натрия (2,5 г) при охлаждении на ледяной бане, затем перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/гексан, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 6 (982 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 229 [M+H]+

(6) Соединение 6 (1,0 г) растворяли в диоксане (10 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в диоксане (4,6 мл) и перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая соединение 7 (770 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 129 [M+H]+

Сравнительный пример 99

(1) В раствор соединения 1 (3,0 г) в ТГФ (30 мл) добавляли раствор (1 моль/л) метилмагний бромида в ТГФ (47 мл) в атмосфере аргона при охлаждении на ледяной бане, затем температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры, и перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли воду и насыщенный водный раствор хлорида натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 75:25-50:50), получая соединение 2 (545 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 256 [M+H]+

(2) Соединение 2 (300 мг) растворяли в хлороформе (2 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом и пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (165 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 156 [M+H]+

Сравнительный пример 100

(1) В раствор соединения 1 (1,5 г) в ТГФ (35 мл) добавляли тетраизопропил ортотитанат (1,9 мл) и раствор (1 моль/л) этилмагний бромида в ТГФ (29 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 50 минут. Реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 65:35-50:50), получая соединение 2 (1,93 г) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 258 [M+H]+

(2) Соединение 2 (1,85 г) растворяли в дихлорметане (20 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом и пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая соединение 3 (225 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 158 [M+H]+

Сравнительный пример 101

(1) В раствор соединения 1 (400 мг) и этоксида натрия (8 мг) в этаноле (1 мл) добавляли раствор нитрометана (182 мкл) в этаноле (1 мл) при охлаждении на ледяной бане. Температуру полученной реакционной смеси повышали до комнатной температуры, и реакционную смесь перемешивали в течение 23 часов. Смесь разбавляли водой и 4 раза экстрагировали хлороформом. Кроме того, в водный слой добавляли хлорид натрия, и полученную реакционную смесь дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей этилацетат/диизопропиловый эфир, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (286 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 255 [M+NH4]+

(2) Суспензию соединения 2 (150 мг) и 20%-ного водного гидроксида палладия на угле (75 мг) в метаноле (6 мл) перемешивали в течение 18 часов в атмосфере водорода. Палладий на угле удаляли фильтрованием и промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, полученный остаток суспендировали и промывали этилацетатом, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 3 (81 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 208 [M+H]+

Сравнительный пример 102

(1) В суспензию соединения 1 (857 мг) в хлороформе (15 мл) добавляли триэтиламин (832 мкл) и уксусный ангидрид (454 мкл) при охлаждении на ледяной бане, и перемешивали в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили, затем растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая соединение 2 (1,03 г) в виде бесцветного вязкого вещества.

MS (APCI) 257 [M+H]+

(2) Соединение 2 (1,0 г) растворяли в этилацетате (10 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (10 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Осадок собирали фильтрованием, сушили при пониженном давлении, получая соединение 3 (830 мг) в виде бесцветного порошка.

MS (APCI) 157 [M+H]+

Сравнительный пример 103

(1) В соединение 1 (2,5 г) добавляли тионилхлорид (15,4 мл) и перемешивали в течение 3 часов при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в ТГФ (18,5 мл), и данную суспензию по каплям добавляли в смешанный раствор водного 40%-ного раствора метиламина (18,5 мл) и хлороформа (37 мл) в течение 5 минут при охлаждении на ледяной бане. Температуру полученной реакционной смеси повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов, затем трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью растворителей хлороформ/диизопропиловый эфир, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 2 (2,56 г) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 176 [M+H]+

(2) Литий алюминий гидрид (2,22 г) суспендировали в ТГФ (128 мл), порциями добавляли в полученную суспензию соединение 2 (2,56 г) в течение 5 минут при температуре 65°C, и температуру суспензии поднимали до 80°C, затем перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь медленно охлаждали льдом, после чего медленно добавляли воду (2,22 мл). Затем в полученный раствор последовательно добавляли водный 15%-ный раствор гидроксида натрия (2,22 мл) и воду (6,66 мл) и перемешивали 18 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли безводный сульфат натрия, затем нерастворимую фракцию удаляли фильтрованием и промывали смешанным растворителем метанол/хлороформ/этилацетат. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая соединение 3 (2,09 г) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 162 [M+H]+

Сравнительный пример 104

(1) В раствор соединения 1 (1,0 г) в хлороформе (20 мл) добавляли (R)-3-гидроксипирролидин (545 мг), уксусную кислоту (270 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (1,29 г) и перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: хлороформ/метанол 97:3), получая соединение 2 (бледно-коричневое вязкое вещество, 1,06 г) как смесь цис-изомера и транс-изомера.

MS (APCI) 285 [M+H]+

(2) Соединение 2 (1,05 г) растворяли в этилацетате (10 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (3,7 мл) и перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли этилацетат (20 мл), затем осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая соединение 3 (бледно-коричневый порошок, 834 мг) как смесь цис-изомера и транс-изомера.

MS (APCI) 185 [M+H]+

Сравнительный пример 105

(1) В раствор соединения 1 (1,0 г) в хлороформе (20 мл) добавляли (S)-3-гидроксипирролидин (537 мг), уксусную кислоту (270 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (1,29 г) и перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем дважды экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (элюент: хлороформ/метанол 97:3), получая соединение 2 (бледно-коричневое вязкое вещество, 1,02 г) как смесь цис-изомера и трансизомера.

MS (APCI) 285 [M+H]+

(2) Соединение 2 (1,01 г) растворяли в этилацетате (10 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (3,6 мл) и перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли этилацетат (20 мл), затем осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая соединение 3 (бледно-коричневый порошок, 796 мг) как смесь цис-изомера и транс-изомера

Сравнительный пример 106

(1) В раствор соединения 1 (200 мг) в ТГФ (3 мл) по каплям добавляли раствор (1 моль/л) триэтилборана в ТГФ (2,3 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в толуоле (2,5 мл). В реакционную смесь добавляли соединение 2 (559 мг), бис(дибензилиденацетон)палладий (27 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (xantphos, 27 мг) и фосфат калия (592 мг) и перемешивали в течение 22 часов при кипячении. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли зтилацетатом. Полученный раствор промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 98:2-95:5), получая соединение 3 (450 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 292 [M+H]+

(2) Соединение 3 (126 мг) растворяли в дихлорметане (1 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/концентрированный водный раствор аммиака в метаноле; градиент: 100:0:0-80:18:2), получая соединение 4 (66 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS (APCI) 192 [M+H]+

Сравнительный пример 107

(1) Смесь соединения 1 (344 мг), соединения 2 (397 мг), бис(дибензилиденацетон)палладия (45 мг), 2-(дициклогексилфосфино)-2'-(диметиламино)бифенила (DavePhos, 157 мг) и -трет-бутоксида натрия (288 мг) в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 2,5 часов при кипячении. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, затем нерастворимую фракцию удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; градиент: 98:2-92:8), получая соединение 3 (364 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS (APCI) 290 [M+H]+

(2) Соединение 3 (126 мг) растворяли в смеси хлороформа (3 мл) и метанола (3 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (4,7 мл) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, в полученный остаток добавляли водный 40%-ный раствор карбоната калия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая соединение 4 (211 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 190 [M+H]+

Сравнительный пример 108

(1) Соединение 1 (500 мг), соединение 2 (677 мг) и карбонат натрия (529 мг) суспендировали в ацетонитриле (10 мл) и перемешивали в течение 18 часов при температуре 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол; градиент: 100:0-95:5), получая соединение 3 (711 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (APCI) 300 [M+H]+

(2) Соединение 3 (690 мг) растворяли в смеси этилацетата (15 мл) и метанола (2 мл), добавляли раствор (4 моль/л) HCl в этилацетате (12 мл) и перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток суспендировали и промывали этилацетатом, собирали фильтрованием и сушили, получая соединение 4 (608 мг) в виде бесцветного порошка.

MS (APCI) 200 [M+H]+

Сравнительный пример 109

(1) Смешанный раствор соединения 1 (300 мг), соединения 2 (316 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (92 мг), раствора (1 моль/л) три-трет-бутилфосфина в толуоле (200 мкл) и фторида калия (232 мг) в смеси ТГФ и воды (10:1) (4 мл) дегазировали при пониженном давлении, после чего реакционную колбу заполняли аргоном. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при температуре 150°C в реакторе для проведения реакций в микроволновой печи (Initiator, Biotage). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 80:20-65:35), получая соединение 3 (367 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 378 [M+H]+

(2) В раствор соединения 3 (360 мг) в хлороформе (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,6 мл) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли метанолом, пропускали через колонку с сильной катионообменной смолой (PoraPak Rxn Сх, элюент: 1 моль/л раствор NH3 в метаноле), и элюат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле (8 мл), добавляли этил хлорацетат (123 мкл) и карбонат натрия (202 мг) и перемешивали в течение 2,5 часов при температуре 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат; градиент: 50:50-20:80), получая соединение 4 (315 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 364 [M+H]+

(3) Соединение 4 (309 мг) растворяли в смеси этанола (3 мл) и ТГФ (2 мл), добавляли водный раствор (1 моль/л) гидроксида натрия (1,7 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде, затем добавляли водный раствор (1 моль/л) соляной кислоты при охлаждении на ледяной бане, и уровень pH полученного раствора доводили до 3-4. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили, получая соединение 5 (266 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (APCI) 336 [M+H]+

Экспериментальный пример 1 (ингибирование hCYP11B2)

Метод проведения эксперимента

Плазмиду pcDNA3.1-human CYP11B2 трансфицировали в линию клеток V79 фибробластов легкого китайского хомячка для получения линии клеток, устойчиво экспрессирующих ген человеческого CYP11B2.

Клетки выращивали в среде Игла/Хэма, модифицированной по Дульбекко, с добавлением 10%-ной фетальной бычьей сыворотки и 1%-ного раствора G418 дисульфата при 37°C, 95% воздуха и 5% CO2, и собирали выращенные клетки.

Затем клетки фракционировали для получения митохондрий согласно способу, описанному в работе Chabre et al. JCE & M 85 (11) 4060-68, 2000. В частности, клетки, суспендированные в 5 ммоль/л буферном Tris-HCl растворе (pH 7,4), содержащем 250 ммоль/л сахарозы, гомогенизировали в Teflon (зарегистрированная торговая марка) Potter Elvehjem гомогенизаторе, после чего полученную суспензию центрифугировали (800×g, 15 мин.). Супернатант отделяли и снова центрифугировали (10000×g, 15 мин.), получая пеллету (митохондриальная фракция).

Митохондриальную фракцию разбавляли буфером, содержащим 10 ммоль/л KH2PO4, 10 ммоль/л Tris, 20 ммоль/л KCl, 25 ммоль/л сахарозы, 5 ммоль/л MgCl2 и 0,05 % альбумина бычьей сыворотки, и распределяли в 96-луночный планшет. В каждую лунку добавляли 0,5 мкмоль/л деоксикортикостерона, 150 мкмоль/л НАДФН и соединение для каждой концентрации и инкубировали в течение 1,5-2 часов при комнатной температуре для выработки альдостерона. Количество образовавшегося альдостерона в инкубированном растворе определяли методом HTRF (гомогенная флуоресценция с временным разрешением). Значения IC 50 (нмоль/л) вычисляли путем анализа степени подавления выработки альдостерона (%) для каждой концентрации соединений методом нелинейной регрессии логистической кривой роста.

Результаты эксперимента

Таблица 44

Пример № hCYP11B2 IC50 (нмоль/л)
12 6,9
16 16
18 7,9
19 17
22 17
26 8,5
27 13
28 8,4
29 18
38 14
40 4,9
44 17
47 11
48 9,0
50 6,3
54 7,2
55 8,7
59 19

Промышленное применение

Соединение [I] по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль оказывают ингибирующее действие на альдостеронсинтетазу, и поэтому могут применяться в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения различных заболеваний и/или патологических состояний, вызванных повышением уровня альдостерона и/или чрезмерной выработкой альдостерона, таких как гипертензия, первичный гиперальдостеронизм, или для улучшения прогноза течения данных заболеваний.

1. Соединение, имеющее формулу [I]:

где

RA представляет собой

(a) группу, имеющую изображенную ниже формулу (A-1):

где цикл A1 представляет собой

(1) C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой,

(2) C3-8 циклоалкенильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой,

(3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 галогеналкильной группы, C1-6 алкоксиалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,

(4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена C1-6 алкильной группой,

(5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и C1-6 алкильной группы,

гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил,

RB представляет собой

группу, имеющую изображенную ниже формулу (B-4):

где Xa представляет собой CR3a или N,

(i) когда Xa представляет собой CR3a,

Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой O или NR4c,

Xb представляет собой O, Xc представляет собой NR4c, или

Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c,

(ii) когда Xa представляет собой N,

Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c, или

Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой CHR3c;

R3a представляет собой атом водорода,

каждый из R3b и R3c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, гидроксильной группы и C1-6 алкильной группы,

каждый из R4b и R4c представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из атома водорода, C1-6 алкильной группы и C3-8 циклоалкильной группы;

RB6 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу;

RB7 представляет собой

(i) C1-6 алкильную группу, которая может иметь заместители, (ii) C3-8 циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, (iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, или (iv) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, или

когда Xc представляет собой NR4c, RB7 и R4c связаны друг с другом своими концами, образуя алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой (где C1-6 алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой), вместе с атомом азота, с которым они связаны,

где

(i) заместитель в C1-6 алкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-4 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; C3-8 циклоалкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и C1-6 алкилсульфонильной группы; фенильной группы; пиридильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкильной группы, C1-6 алканоильной группы и C1-6 алкоксикарбонильной группы; C1-6 алкилсульфонильной группы; C1-6 алкоксигруппы; и алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, оксогруппы, C1-6 алкильной группы, C1-6 алканоильной группы и C1-6 алкилсульфонильной группы,

где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тетрагидротиофенила, пиперидинила, тиоморфолинила, пиперазинила или морфолинила,

(ii) заместитель в C3-8 циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена C1-6 алкилсульфонильной группой и C1-6 алканоильной группой; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами; C3-8 циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и C1-6 алкилсульфонильной группы, или

два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше C3-8 циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкильной группы и оксогруппы (где C1-6 алкиленовая группа может содержать в C1-6 алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),

где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и

C3-8 циклоалкильный фрагмент в (ii) C3-8 циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или бицикло[2.2.2]октил,

(iii) заместитель в алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилсульфонильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкоксикарбонильной группы и C1-6 алкилсульфонильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами, C3-8 циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, морфолинилкарбонильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой имидазолил, имидазолинил, оксазолил, триазолил или пиридил); C1-6 алканоильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; C3-8 циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; оксетанилкарбонильной группы, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой; C1-6 алкоксигруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена оксогруппой (где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пиперидинил или тетрагидропиранил); и пиримидинильной группы,

где алифатический гетероциклический фрагмент в (iii) алифатической гетероциклической группе, которая может иметь заместители, представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, гомоморфолинил, 3-оксабицикло[3.3.1]нонил или 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонил,

(iv) заместитель в гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из тетрагидропиранильной группы; и C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами, C1-6 алкилсульфонильной группы и пиридазинильной группы,

где гетероарильный фрагмент в (iv) гетероарильной группе, которая может быть частично гидрирована и может иметь заместители, представляет собой пиразолил, пиридил или имидазопиридинил,

алифатический гетероциклический фрагмент в алифатической гетероциклической группе, которая может быть замещена алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, представляет собой пиперазинил или пирролидинил (где алифатическая гетероциклическая группа образована из RB7 и R4c, связанных друг с другом своими концами, вместе с атомом азота, с которым они связаны, когда Xc представляет собой NR4c),

при условии, что следующие формулы (a), (b) и (c):

исключены.

2. Соединение по п. 1, где

RA представляет собой

(1) 3-7-членную моноциклическую циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой,

(2) 3-7-членную моноциклическую циклоалкенильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой,

(3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 галогеналкильной группы, C1-6 алкоксиалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и метилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,

(4) нафтильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой,

(5) тетрагидронафтильную группу,

(6) гетероарильную группу, которая может быть замещена цианогруппой или C1-6 алкильной группой (где гетероарильная группа представляет собой пиридильную группу, тиенильную группу, индазолильную группу, индолильную группу, бензотиазолильную группу или изохинолильную группу), или

(7) дигидробензопиранильную группу,

RB7 представляет собой

(i) C1-6 алкильную группу, которая может иметь заместители, где заместитель в C1-6 алкильной группе представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, C1-6 алкилсульфонильной группы, гидроксильной группы, C1-6 алкильной группы и C1-6 алканоильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой морфолинил, тиоморфолинил или пиперидинил),

(ii) C3-8 циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель (где C3-8 циклоалкильная группа представляет собой циклопентильную группу, циклогексильную группу или бицикло[2.2.2]октильную группу), где заместитель в C3-8 циклоалкильной группе представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы (где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из тиоморфолинильной группы, пиперидинильной группы, пиперазинильной группы или морфолинильной группы); аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкильной группы и C1-6 алканоильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами; и C1-6 алкилсульфонильной группы,

(iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из азетидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидропиранильной группы, пиперидинильной группы, тетрагидротиопиранильной группы или 3-оксабицикло[3.3.1]нонила), где заместитель в алифатической гетероциклической группе представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из атома галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 алкилсульфонильной группы, C1-6 алкилсульфониламиногруппы, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами, морфолинилкарбонильной группы и гетероарильной группы, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой и может быть частично гидрирована (где гетероарил, который может быть частично гидрирован, представляет собой пиридил, имидазолил, имидазолинил, оксазолил или триазолил); C1-6 алканоильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; пиримидинильной группы; и циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, или

(iv) пиразолильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, где

RA представляет собой

(1) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы и C1-6 галогеналкильной группы,

(2) пиридильную группу, которая может быть замещена цианогруппой, или

(3) дигидробензопиранильную группу,

RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (B-4):

где Xa представляет собой N,

Xb представляет собой CH2, и Xc представляет собой NH, или

Xb представляет собой NH, и Xc представляет собой CH2,

RB6 представляет собой атом водорода,

RB7 представляет собой

(i) C1-6 алкильную группу, которая может иметь заместители, где заместитель в C1-6 алкильной группе представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, гидроксильной группы, C1-6 алкильной группы и C1-6 алканоильной группы (где алифатический гетероциклический цикл представляет собой морфолинил, тиоморфолинил или пиперидинил),

(ii) циклогексильную группу, которая может иметь заместители, где заместитель в циклогексильной группе представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из пиперидинильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкильной группы и C1-6 алканоильной группы; и C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена1-2 C1-6 алкильными группами,

(iii) алифатическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель (где алифатическая гетероциклическая группа выбрана из азетидинильной группы, тетрагидрофуранильной группы, пирролидинильной группы, тетрагидропиранильной группы, пиперидинильной группы, тетрагидротиопиранильной группы или 3-оксабицикло[3.3.1]нонила), где заместитель в алифатической гетероциклической группе представляет собой 1-3 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из аминогруппы, которая может быть замещена C1-6 алкилсульфонильной группой, карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами, имидазолинильной группы, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой; C1-6 алканоильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и C3-8 циклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой, или

(iv) пиразолильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 1, где

RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой или C1-6 галогеналкильной группой,

RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (B-4):

где

Xa представляет собой CR3a,

Xb представляет собой CHR3b,

R3a представляет собой атом водорода,

R3b представляет собой атом водорода или гидроксильную группу,

Xc представляет собой NR4c,

R4c представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу,

RB6 представляет собой атом водорода, и

RB7 представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой или аминогруппой, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами,

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п. 1, где

RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена,

RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (B-4):

где

Xa представляет собой CR3a,

Xb представляет собой NR4b,

Xc представляет собой NR4c,

R3a представляет собой атом водорода,

R4b представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу,

R4c представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу,

RB6 представляет собой атом водорода, и

RB7 представляет собой C1-6 алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п. 1, где

RB представляет собой группу, имеющую приведенную выше формулу (B-4):

где

Xa представляет собой N,

Xb представляет собой CHR3b, и Xc представляет собой NR4c, или

Xb представляет собой NR4b, и Xc представляет собой CHR3c,

R3b и R3c представляют собой атом водорода,

R4b и R4c представляют собой атом водорода, и

RB6 представляет собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п. 1, где

Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c,

R3b представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и

R4c представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п. 1, где

Xa представляет собой N, Xb представляет собой CH2, Xc представляет собой NH, и

RB6 представляет собой атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп. 1, 7 или 8, где

RA представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 галогеналкильной группы, C1-6 алкоксиалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена,

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по любому из пп. 1, 7, 8 или 9, где

RB7 представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может иметь заместители,

где заместитель в C3-8 циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой 1-2 группы, независимо выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы; алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и оксогруппы; аминогруппы, которая может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена C1-6 алкилсульфонильной группой и C1-6 алканоильной группой; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещена карбамоильной группой, которая может быть замещена 1-2 C1-6 алкильными группами; C3-8 циклоалкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой; и C1-6 алкилсульфонильной группы, или

два заместителя на одном и том же атоме углерода в описанной выше C3-8 циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, связаны друг с другом своими концами, образуя C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкильной группы и оксогруппы (где C1-6 алкиленовая группа может содержать в C1-6 алкиленовой цепи 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота),

где алифатическая гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, и

C3-8 циклоалкильный фрагмент в описанной выше C3-8 циклоалкильной группе, которая может иметь заместители, представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или бицикло[2.2.2]октил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

3-[4-[(цис-3-гидрокситетрагидрофуран-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[[транс-4-(N-метилкарбамоилметилокси)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

3-[4-[[(1-ацетил-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин,

3-[4-[[(7-экзо-9-эндо)-9-гидрокси-3-оксабицикло[3.3.1]нонан-7-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-[2-(метилсульфониламино)этил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[[транс-4-(4-гидроксипиперидино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-((R)-2-гидроксибутаноил)пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[(3S)-1-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

3-[4-[[цис-3-(диметиламино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,

3-[4-[[1-[(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)метил]пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,

3-[4-[[транс-4-(ацетоамино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,

3-[4-[[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[1-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]азетидин-3-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

3-[4-[[транс-4-(N-метилкарбамоилметилокси)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-трифторметилфенил)-1,2,4-триазин,

3-[4-[[цис-3-(ацетоамино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,

5-(4-хлорфенил)-3-[(3S,4S)-4-[(цис-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

3-[4-[[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,

5-(4-хлорфенил)-3-[4-[[1-(N,N-диметилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(транс-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(4-хлорфенил)-3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)-1H-пиразол-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(4-хлорфенил)-3-[4-[(3-метилбутаноил)амино]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

5-(4-фторфенил)-3-[4-[[((2R)-4-метилморфолин-2-ил)метил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

3-[4-[[1-(N-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(п-толил)-1,2,4-триазин,

3-[4-[[2-(1,1-диоксотиоморфолино)этил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,

3-[4-[[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбамоилметил]пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин,

5-(дигидробензопиран-5-ил)-3-[4-(изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

3-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-5-(o-толил)-1,2,4-триазин и

5-(2-циано-5-пиридил)-3-[4-(изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-ил]-1,2,4-триазин,

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Способ лечения различных заболеваний и/или патологических состояний, вызванных повышением уровня альдостерона и/или чрезмерной выработкой альдостерона, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества cоединения по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемой соли.

13. Способ по п. 12, где заболевания и/или патологические состояния представляют собой первичный гиперальдостеронизм или гипертензию.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к формуле (1а) где: m равно 1 или 2; р равно 0 или 1; q равно 0 или 1; W представляет собой С или N;Z представляет собой CH2, N или О; Y представляет собой О, S или CH2; X1 и X2 представляют собой насыщенные углеводородные группы, которые вместе содержат в общей сложности от пяти до девяти атомов углерода и которые соединены таким образом, что фрагмент: образует мостиковую бициклическую кольцевую систему; R1 может представлять собой Н, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или CH2-Wa, где Wa представляет собой 6-членное арильное кольцо или пиридильное кольцо; R2 может независимо представлять собой Н, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или CH2-Wa, где Wa представляет собой 6-членное арильное кольцо или пиридильное кольцо; R3 может независимо представлять собой Н, ОН или С1-6 алкильную группу, где один атом углерода необязательно замещен гетероатомом, выбранным из О; R4 может представлять собой Н, необязательно замещенный С1-5 алкил или С1-5 алкинил, причем необязательный заместитель представляет собой один атом фтора; и при этом, если Z представляет собой О, R3 представляет собой Н или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются агонистами мускаринового рецептора M1.

Настоящее изобретение относится к способу получения AZD5363 или соли AZD5363, включающему: (а) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона: или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и (b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.

Изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям Формулы I, включая их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой тиазолильную, пиразинильную, пиридинильную или пиримидинильную группу, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым аминоиндановым соединениям, представленным формулами (I) или (II): ,где: А является фенилом или моноциклическим ароматическим 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S; R1 и R4, независимо, являются С1-С6 алкилом или СН2СН2ОН; или R1 и R4 объединены с образованием 4-6-членного карбоциклического или насыщенной 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей один дополнительный кольцевой гетероатом, такой как О; R2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена; R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-С6 алкила; или q равен 2, и две группы R3 связаны с образованием насыщенной 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1-2 атома кислорода; m равен от 1 до 3; n равен от 1 до 3; p равен от 0 до 2; q равен от 0 до 2; и X- является ионом галогена, трифторацетатом, сульфатом, и т.д., а также к способам получения и применения этих соединений.

Настоящее изобретение относится к изоксазолиновым ингибиторам FAAH формулы (I) или их фармацевтически приемлемым формам, где каждый из G, Ra, Rb, Rc и Rd имеет значение, определенное в настоящей заявке, фармацевтическим композициям и способам лечения FAAH-опосредованного состояния.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где А является таким, как указано в формуле изобретения, R выбран из группы, состоящей из Н и С1-6 алкила, пир каждый независимо выбран из 0, 1 и 2, при условии, что n+р=2; Y представляет собой -О- или -S-; R1, R2, R3, R4 независимо в каждом положении выбраны из Н и C1-6 алкила; R5 выбран из группы, состоящей из -С(O)-СН2-индол-3-ила, -С(O)-(СН2)2-индол-3-ила, -С(O)-(CH2)3-индол-3-ила, транс-С(O)-(СН=СН)-индол-3-ила, -SO2-4-фторфенила, -С(O)-СН(н-пропила)2, -С(O)-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенила), -С(O)-СН(NH2)-СН2-индол-3-ила и -С(O)-СН2СН3; и R6 представляет собой Н.

Изобретение относится к новому циклическому карбодиимидному соединению, представленному следующей формулой (i): (где X представляет собой любую из двухвалентных групп, представленных следующими формулами (i-1)-(i-3), или четырехвалентную группу, представленную следующей формулой (i-4), когда X является двухвалентным, q имеет значение 0, и когда X является четырехвалентным, q имеет значение 1, и Ar1-Ar4, каждый независимо, представляют собой ароматическую группу и могут быть замещены алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или фенильной группой) (i-1), где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 6, где m и n, каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 3, где R1 и R2, каждый независимо, представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или фенильную группу, которое является полезным в качестве агента замыкания конца цепи полимерных соединений, а именно агента захвата для кислотной группы.

Изобретение относится к спиропроизводным партенина формулы 1b, где R/R' выбрано из группы, состоящей из фенила или замещенного фенила, такого как 4-ClC6H4, 2-NO2C6H4, 2,4-(MeO)2C6H3, 4-MeC6H4, и формулы 1d, где R представляет собой 4-MeOC6H4, 2-NO2C6H4, 3-NO2C6H4, 3-MeC6H4, 3-MeCO2C6H4.

Изобретение относится к замещенным карбо- и гетероциклическим спиросоединениям формулы (I), которые ингибируют тиолпротеазы, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 6-(пиримидиноаминопиридин)бензоимидазола формулы (I') или его стереоизомеру, где A1 и A2 независимо выбраны из азота; R1 выбран из C1-6алкила; R2 выбран из C1-6алкила; R3 и R5 независимо выбраны из галогена; R4 выбран из азотсодержащего 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного Q2, где азотсодержащий 5-6-членный гетероциклил представляет собой азотсодержащий 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; азотсодержащего 7-9-членного мостикового гетероциклила, необязательно замещенного Q2, где азотсодержащий 7-9-членный мостиковый гетероциклил представляет собой азотсодержащий 7-9-членный мостиковый гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; 6-10-членного конденсированного гетероциклила, который содержит 1, 2 или 3 одинаковых или различных гетероатома и необязательно замещен Q2, где гетероатомы выбраны из атома азота и атома кислорода, и содержат по меньшей мере один атом азота; азотсодержащего 7-11-членного спирогетероциклила, необязательно замещенного Q2, где азотсодержащий 7-11-членный спирогетероциклил представляет собой азотсодержащий 7-11-членный спирогетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; Q2 выбран из амино или ди-C1-6алкиламино; или из C1-6алкила, 3-8-членного циклоалкила, оксациклобутанила, азотсодержащего 5-6-членного гетероциклила или азотсодержащего 8-членного мостикового гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен заместителем, где заместитель выбран из C1-6алкила и 3-8-членного циклоалкила; n выбран из 0, 1.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (3), включающему стадии: (а) предоставления водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2); и (б) обработки водного кислотного раствора стадии (а) таким образом, что соединение формулы (2) дегидратирует с образованием соединения формулы (1), и соединение формулы (1) восстанавливают с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3), ,в котором: обработку стадии (б) проводят при одном или более значениях температуры, больших, чем значение температуры окружающей среды, в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе металла платиновой группы (PGM) и газообразного водорода; и в котором для соединений формул (1), (2) и (3): i) R1 представляет собой -OH, R2 представляет собой -OH и R3 - -H; или ii) R1 представляет собой -OCH3, R2 представляет собой -H и R3 - -CH3; или iii) R1 представляет собой -OH, R2 представляет собой -H и R3 - -CH3; или iv) R1 представляет собой -OCH3, R2 представляет собой -H и R3 - -H; или v) R1 представляет собой -OH, R2 представляет собой -H и R3 - -H; или vi) R1 представляет собой -OCH3, R2 представляет собой -OH и R3 - -H.

Изобретение относится к соединению формулы (I) , а также к фармацевтическим композициям на его основе и к применению для лечения или профилактики диабета, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, хронической болезни почек и опухолей.

Изобретение относится к производному азола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил или пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила); каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; азольный цикл, представленный формулой (α), имеет любую из структур формулы группы (II), приведенных в формуле изобретения, и где Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; X1 и X2 являются такими, что: (i) если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и (ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь; Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси), 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой) или С3-7 циклоалкан.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазолона и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистической активностью в отношении рецептора V1b аргинина-вазопрессина.

Изобретение относится к гетероциклическому производному никотина с оксо-мостиком, выбранному из соединений, имеющих структуру, описываемую формулами (А) или (В), либо к их оптическому изомеру: , где R1 представляет собой азото-, кислородо- и/или серосодержащий пяти- или шестичленный гетероцикл; галогенированный азото-, кислородо- и/или серосодержащий пяти- или шестичленный гетероцикл; либо замещенный или незамещенный фенил, где заместитель представляет собой галоген; R3 и R4 вместе образуют -CH2-CH2- или -CH2-CH2-CH2-; R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород; и Y представляет собой нитро.

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), и/или их стереоизомерным формам, и/или смесям этих форм в любом соотношении и/или физиологически толерантной соли соединения формулы (I), где: Х означает -С(O)- или -SO2-, U означает атом кислорода или -(С0-С4)алкилен, А означает атом кислорода, -С(O)-NH-, -NH-C(O)- или -(С0-С4)алкилен, V означает: 1) -(С2-С9)алкилен, где алкилен является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой -OH, 2) -(С3-С9)алкенилен, D означает -(С1-С2)алкилен, Y означает: 1) ковалентную связь, 2) -(С6-С14)арилен-, или 3) Het, где Het означает пиридил или -имидазолил-, R1 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, R3 означает: 1) -(С2-С6)алкилен-NH2, 2) -(С1-С4)алкилен-SO2-(С1-С4)алкилен-NH2 или 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил или пиперидил, где Het является незамещенным или замещен -NH2, R6 означает: 1) атом водорода, 2) -(С1-С6)алкил, где алкил является незамещенным или замещенным, независимо друг от друга, группой R16, 3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het означает пиридил, где -(С0-С4)алкилен и Het являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, 4) -(С0-С4)алкилен-фенил, где -(С0-С4) алкилен и фенил являются незамещенными или замещенными, независимо друг от друга, группой R16, или 5) -(С0-С4) алкилен-(С3-С8)циклоалкил, R7 означает атом водорода, галоген или -(С1-С6)алкил, R8 означает атом водорода или -(С1-С6)алкил, R9 означает атом водорода, и R16 означает -NH2, которые являются ингибиторами ингибитора фибринолиза, активируемого активированным тромбином, а также к способу их получения, лекарственному средству на их основе и применению для профилактики, вторичной профилактики и лечения одного или более нарушений, связанных с тромбозами, эмболиями, гиперкоагулируемостью или фиброзными изменениями.

Изобретение относится к соединениям формулы I где A является -(C=O); L201 отсутствует; M отсутствует или его выбирают из O или NR1; где R1 выбирают при каждом его появлении из водорода; L101 выбирают из -C1-C8 алкилена, -C2-C8 алкенилена или C1-C8 алкилен-O; или -C1-C8 алкилена, -C2-C8 алкенилена или C1-C8 алкилен-O, каждый из которых замещен независимо 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из C1-C8 алкила или галогена, или два атома водорода на атоме углерода -C1-C8 алкилена, -C2-C8 алкенилена или C1-C8 алкилен-O могут быть заменены заместителями, где два заместителя, взятые вместе, образуют C3-C12 циклоалкильное кольцо; Z101 является фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 галогенами; или тиенилом; W101 отсутствует; X и Y, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; R является -C1-C8 алкилом; R' является -C1-C8 алкилом, -C2-C8 алкенилом или CHQ1Q2; Q1 и Q2 каждый независимо является F, Cl или Br; G выбирают из -OH или -NHS(O)2-R2; R2 является -C3-C12 циклоалкилом; m является 1; m' является 1; и s является 1.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где: каждый R1, R1a и R2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, CN, CF3, OCF3, ОСН3, СН2ОН, С3циклоалкилокси, СООН, CONR3R4 и тетразола; Аr представляет собой группу следующей формулы: е представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4; f представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3; где каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, метокси, OCF3, OCF2H, изопропокси, метила, пропила, 4-фторфенила, тиофена, фурана, 5-фторфурана, 5-фтортиофена, 5-хлортиофена, 5-хлорфурана, OSO2CF3, OSO2CH3, циклопропила и циклопропилокси; где R9 выбран из группы, состоящей из Н и метила; А представляет собой -CRaRb-; В представляет собой группу формулы -(CRcRd)n-; где каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, метила, этила, изопропила, циклопропила, фенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила и тиофен-2-ила; где Rc и Rb - оба представляют собой Н; где каждый R3 и R4 представляет собой Н, n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1; а представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10, которые способны ингибировать 11-β-гидроксистероид-дегидрогеназу типа 1 (11β-HSD-1) и которые, пригодны при лечении состояний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет 2 типа (NIDDM), инсулинорезистентность, ожирение, дислипидемия.

Изобретение относится к соединению, имеющее формулу [I], в которой RA представляет собой группу, имеющую изображенную ниже формулу, где цикл A1 представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, C3-8 циклоалкенильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 галогеналкильной группы, C1-6 алкоксиалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена, нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена C1-6 алкильной группой, гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и C1-6 алкильной группы, гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил, RB представляет собой группу, имеющую изображенную ниже формулу, в которой Xa представляет собой CR3a или N, когда Xa представляет собой CR3a, Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой O или NR4c, Xb представляет собой O, Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c, когда Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C, Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой CHR3c; R3a представляет собой атом водорода, значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям и к способу лечения различных заболеваний иили патологических состояний, вызванных повышением уровня альдостерона иили чрезмерной выработкой альдостерона. Технический результат: получены новые соединения формулы [I], оказывающие ингибирующее действие на альдостеронсинтетазу. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 44 табл., 373 пр. ,

Наверх