Композиции, включающие смесь рассасывающихся полимеров с точно управляемыми скоростями рассасывания, способы их обработки и изготовленные из них медицинские устройства со стабильными размерами

Изобретение относится к области рассасывающихся полимеров и, в частности, к рассасывающимся полимерным смесям, которые можно использовать для производства медицинских устройств. Рассасывающиеся полимерные смеси для производства медицинских устройств содержат первый тип рассасывающегося полимера, представляющий собой полилактид или сополимер лактида/гликолида, второй тип рассасывающегося полимера, представляющий собой поли(п-диоксанон), а также олигосополимер L-лактида/гликолида и/или олигомер поли(п-диоксанона), имеющие дополнительную карбоксильную группу, полученную путём взаимодействия концевой гидроксильной группы с циклическим ангидрилом. 9 н. и 9 з.п. ф-лы, 18 пр., 12 табл., 9 ил.

 

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к области рассасывающихся полимеров и, в частности, к рассасывающимся полимерным смесям, которые можно использовать для производства медицинских устройств.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рассасывающиеся полимеры и изготовленные из таких полимеров медицинские устройства хорошо известны специалистам в данной области. Стандартные рассасывающиеся полимеры включают полимолочную кислоту, поли(п-диоксанон), полигликолевую кислоту, сополимеры лактида, гликолида, п-диоксанона, триметиленкарбоната, ε-капролактона в различных комбинациях и т. п. Химический состав рассасывающихся полимеров составлен таким образом, что полимеры распадаются in vivo, например, посредством гидролиза, и побочные продукты метаболизируются или выводятся другим способом из тела пациента. Преимущества использования имплантируемых медицинских устройств, изготовленных из рассасывающихся полимеров, включают в себя, например, устранение потребности в дополнительных хирургических вмешательствах для удаления имплантата после выполнения им своей функции. В случае выполнения функции ушивания раны, когда необходимо «временное наличие» имплантата, желательно, чтобы поддержка могла обеспечиваться до заживления тканей.

«Рассасывающийся» используется в качестве общего термина, который может также включать в себя следующие термины: биологически абсорбируемый рассасываемый, биорассасывающийся, разлагаемый или биологически разлагаемый.

Рассасывающиеся полимеры, обычно применяемые для производства медицинских устройств, в отдельных случаях представляют собой полимерные смеси из рассасывающихся полимеров и сополимеров, разработанные для придания специальных характеристик и свойств изготовленному из них медицинскому устройству, в том числе скорости рассасывания, сохранение механических свойств (например, жесткости, прочности на разрыв и т. д.) после вживления, стабильность размеров и т. п.

Существует множество стандартных способов, используемых при производстве медицинских устройств из рассасывающихся полимеров и полимерных смесей. Способы включают литье под давлением, формование окунанием в раствор, экструзию, механическую обработку, резку, а также различные комбинации и эквиваленты. Наиболее подходящий и распространенный способ производства таких устройств представляет собой горячее формование с применением стандартных способов литья под давлением и экструзии.

Сохранение механических свойств после вживления часто является очень важным элементом рассасывающегося медицинского устройства. Устройство должно сохранять механическую целостность до заживления тканей в достаточной мере. В некоторых тканях тела заживление происходит медленнее, требуя более длительного сохранения механической целостности. Это часто связано с тканями, имеющими плохую васкуляризацию. Кроме того, существуют другие ситуации, в которых конкретный пациент может иметь предрасположенность к медленному заживлению, например, если он болен диабетом. Однако существует множество ситуаций, при которых происходит быстрое заживление и которые требуют применения быстро рассасывающихся медицинских устройств, таких как шовные нити или другие приспособления для фиксации; это часто связано с отличной васкуляризацией ткани. Примеры случаев, когда можно использовать такие быстро рассасывающиеся шовные нити или другие быстрорассасывающиеся устройства для фиксации, включают в себя определенные операции в детской хирургии, стоматологические операции, восстановление брюшины после эпизиотомии и ушивание неглубокой раны.

Когда происходит быстрое заживление, профиль сохранения механических свойств медицинского устройства может отражать более быструю потерю свойств. Сопутствующей этому характеристикой является скорость рассасывания (рассасывания, биорассасывания или резорбции), то есть время, необходимое для исчезновения медицинского устройства из послеоперационной раны.

Одним способом, который использовали для достижения быстрой потери механических свойств у рассасывающихся медицинских устройств, является применение предгидролиза и/или облучения гамма-лучами. Например, Hinsch et al., в патенте EP 0 853 949 B1, описывают способ снижения времени рассасывания гидролизуемого хирургического шовного материала, в котором хирургический шовный материал выдерживают в гидролитическом буфере, имеющем показатель pH в диапазоне от 4 до 10, в течение периода в диапазоне от 10 часов до 100 часов при температуре в диапазоне от 30°C до 65 °C.

Для снижения периода рассасывания рассасывающегося шовного материала также применяют облучение шовного материала во время производства, например, с помощью источника гамма излучения Co-60. Такой способ облучения производит дефекты в полимерной структуре шовного материала, что приводит к ускоренному снижению прочности при растяжении и укороченному периоду рассасывания in vivo после вживления шовного материала. Применение гамма излучения в условиях производства для надежного регулирования периодов рассасывания in vivo и контролирования потери механических свойств после вживления зачастую сложно в силу множества причин. Эти причины включают в себя требование высокой точности и неумышленное повреждение других важных свойств, например, обесцвечивание.

Хорошо известно, однако, что такие способы обработки, как предгидролиз и гамма облучение, могут обладать негативным влиянием на механические свойства устройства. Поэтому, например, шовные нити, которые рекламируют как быстро рассасывающиеся, зачастую обладают меньшей изначальной прочностью, чем их стандартные аналоги среди рассасывающихся шовных нитей.

В определенных хирургических операциях механические свойства, в частности прочность при растяжении, устройства для ушивания ран клинически очень важны; в этих устройствах для ушивания ран, таких как шовные нити, высокая прочность является по существу предпочтительной. Коммерчески доступная плетеная быстро рассасывающаяся шовная нить, продаваемая компанией ETHICON, Inc., г. Сомервилл, штат Нью-Джерси 08876, и известная как шовная нить VICRYL RAPIDE™™ (полиглактин 910), демонстрирует прочность при растяжении, составляющую приблизительно 60 процентов от прочности стандартного аналога, шовной нити Coated VICRYL™ (полиглактин 910). При проведении других хирургических процедур особенно важным механическим свойством медицинского устройства является жесткость, которая имеет важное значение при проникновении в ткани и т.д. Еще одна потребность состоит в создании устройства, показывающего стабильность размеров во время стерилизации, транспортировки и хранения.

В данной области существует постоянная потребность в новых медицинских устройствах, способных сохранять форму, которые быстро теряют свои механические свойства и быстро абсорбируются, но которые, тем не менее, обладают высокими начальными механическими свойствами, приближающимися к свойствам, демонстрируемым их аналогами, рассасывающимися с обычной скоростью.

На предшествующем уровне техники были попытки разрешить проблему быстрого рассасывания. Rose и Hardwick в патенте США № 7,524,891 описывают добавление определенных карбоновых кислот и их производных и ангидридов к полимолочной кислоте для получения однородных смесей, которые показывают более быстрое рассасывание. Следует отметить, что они ограничивали количество добавки 10 весовыми процентами. Они ясно описывают систему, в которой добавка примешивается по всему объему и не вступает в реакцию с полимолочной кислотой с образованием производного соединения.

На предшествующем уровне техники были попытки разрешения проблемы увеличения прочности. Например, Brown в публикации заявки на патент США № 2009/0274742 A1, озаглавленной «Мультимодальные устройства и смеси высокой прочности» (в дальнейшем по тексту именуемой «'742»), описывает упорядоченное вживляемое биологически разлагаемое мультимодальное устройство, содержащее смесь из первого полимерного компонента, имеющего первую молекулярную массу, с по меньшей мере вторым полимерным компонентом, имеющим молекулярную массу меньше, чем у первого компонента, причем полимерные компоненты в смеси имеют одноосную, двухосную или трехосную ориентацию. Brown говорит о достижении повышенных механических свойств в смесях из высокомолекулярного полилактида (например, с характеристической вязкостью 4,51 дл/г) с версиями этого полимера с более низкой молекулярной массой (Mw=5040 Да, Mn=3827 Да), но демонстрирует только повышение модуля без повышения максимального напряжения. Помимо этого, в '742 Brown упоминает более высокую скорость рассасывания по сравнению с высокомолекулярным полилактидом, когда добавка примешивается в количестве не более 10% по весу полимерных компонентов.

Бимодальная рассасывающаяся полимерная композиция описана в публикации заявки на патент США № US 2007/0149640 Al. Композиция включает в себя первое количество рассасывающегося полимера, полимеризованное с тем, чтобы иметь первое распределение молекулярной массы, и второе количество указанного рассасывающегося полимера, полимеризованное с тем, чтобы иметь второе распределение молекулярной массы, имеющее средневесовую молекулярную массу от приблизительно 20 000 до приблизительно 50 000 дальтон. Отношение средневесовых молекулярных масс указанного первого распределения молекулярной массы и указанного второго распределения молекулярной массы составляет, по меньшей мере, приблизительно два к одному, причем по существу однородная смесь указанных первого и второго количества указанного рассасывающегося полимера образована в соотношении от приблизительно 50/50 до приблизительно 95/5 процентов по весу. Также описаны медицинское устройство и способ получения медицинского устройства.

В заявке на патент США № 2009/0118241 Al описана бимодальная рассасывающаяся полимерная композиция. Композиция включает в себя первое количество рассасывающегося полимера, полимеризованное с тем, чтобы иметь первое распределение молекулярной массы, и второе количество указанного рассасывающегося полимера, полимеризованное с тем, чтобы иметь второе распределение молекулярной массы, имеющее средневесовую молекулярную массу от приблизительно 10 000 до приблизительно 50 000 дальтон. Отношение средневесовых молекулярных масс указанного первого распределения молекулярной массы и указанного второго распределения молекулярной массы составляет, по меньшей мере, приблизительно два к одному, причем по существу однородная смесь указанных первого и второго количества указанного рассасывающегося полимера образована в соотношении от приблизительно 50/50 до приблизительно 95/5 процентов по весу. Также описаны медицинское устройство, способ получения медицинского устройства и способ раздувания из расплава полукристаллической полимерной смеси.

Хотя такие полимерные смеси уже известны, в данной области существует постоянная потребность в создании новых полимерных рассасывающихся материалов, имеющих строго контролируемые показатели рассасывания, обеспечивающие медицинскому устройству улучшенные характеристики, включая жесткость, сохранение прочности в условиях in vivo (in situ), стабильность размеров, рассасываемость in vivo и удобство производства; в частности, существует потребность в ускоренном рассасывании и ускоренной потере механических свойств после вживления при сохранении высоких начальных механических свойств.

Как было упомянуто выше, рассасывающиеся полимеры и изготовленные из таких полимеров медицинские устройства хорошо известны специалистам в данной области. Стандартные рассасывающиеся полимеры включают в себя полимолочную кислоту, поли(п-диоксанон), полигликолевую кислоту, сополимеры лактида, гликолида, п-диоксанона, триметиленкарбоната, ε-капролактона в различных комбинациях и т. п. Химическую структуру рассасывающихся полимеров выбирают таким образом, чтобы обеспечить их разложение in vivo с сопутствующим метаболизмом или расщеплением иного типа, например, путем гидролиза, и выведение из тела пациента. Преимущества использования имплантируемых медицинских устройств, изготовленных из рассасывающихся полимеров, включают в себя, например, устранение потребности в дополнительных хирургических вмешательствах для удаления имплантата после выполнения им своей функции. В идеале при необходимости обеспечения «временного присутствия» имплантата может быть обеспечена поддержка ткани до ее заживления.

Иногда в качестве рассасывающихся полимеров, используемых для производства медицинских устройств, применяли полимерные смеси рассасывающихся полимеров и сополимеров, созданные для придания конкретных характеристик и свойств производимым медицинским устройствам, включая скорость рассасывания, сохранение прочности на разрыв, стабильность размеров и т.п.

Существует множество стандартных способов, используемых при производстве медицинских устройств из рассасывающихся полимеров и полимерных смесей. Способы включают литье под давлением, формование окунанием в раствор, экструзию, механическую обработку, резку, а также различные комбинации и эквиваленты. Особенно полезный и широко распространенный способ производства таких устройств представляет собой горячее формование с использованием стандартных способов литья под давлением. Специалистам в данной области известно, что способы производства, такие как горячее литье под давлением, могут приводить к получению литых изделий с низкими свойствами, особенно, например, с неприемлемой стабильностью размеров, механическими свойствами и сохранением механических свойств со временем после имплантации устройства. Существует ряд причин пониженной стабильности размеров. Они включают наличие остаточных напряжений, созданных в процессе производства. Другая причина отсутствия стабильности размера заключается в слишком низкой температуре стеклования, по меньшей мере, одного полимерного компонента, особенно если полимерный компонент плохо кристаллизуется после литья.

Следовательно, в данной области существует потребность в разработке новых рассасывающихся полимерных смесей, которые можно использовать в способах горячего литья под давлением и других стандартных способах для производства рассасывающихся медицинских устройств с улучшенными механическими свойствами, такими как жесткость, прочность, сохранение прочности на разрыв после имплантации, с отличной рассасываемостью, удобством производства и улучшенной стабильностью размеров.

Известно, что при использовании способов горячего литья под давлением технологические условия и элементы конструкции, снижающие напряжение сдвига при заполнении полости, как правило, помогают уменьшить индуцируемые течением остаточные напряжения. Аналогичным образом данные условия, помогающие повысить эффективность заполнения формы и однородность ее охлаждения, как правило, также приводят к уменьшению индуцируемых нагревом остаточных напряжений. Часто оказывается очень сложным, если не почти невозможным, полностью устранить остаточное напряжение в изделиях, полученных литьем под давлением. Некоторые используемые для этого подходы включают: (1) попытку кристаллизовать изделие еще во время его нахождения в форме для повышения механической жесткости для сопротивления искажениям; и (2) использование смол с высокой температурой стеклования (T_g).

Последний случай относится к ситуации, при которой подвижность полимерной цепи достигается только при значительно более высоких температурах, защищая тем самым изделие при умеренных температурах таким образом, чтобы изделие могло выдержать стерилизацию окисью этилена, перевозку и хранение. Материалы, обладающие высокими температурами стеклования, не всегда могут обладать и другими необходимыми характеристиками, такими как рассасываемость. Считается, что остаточные напряжения являются основной причиной усадки и коробления изделий. Коробление или искажение изделий может происходить при их извлечении из формы во время технологического цикла литья под давлением или в результате воздействия высоких температур в процессе нормального хранения или перевозки продукта.

Ранее в данной области предпринимались попытки решения проблемы недостаточной стабильности размеров медицинских устройств, образованных способом горячего формования из расплава смесей рассасывающихся полимеров. В патенте США № 4,646,741, автор Smith, описана смесь из расплава лактид/гликолидного сополимера и поли(п-диоксанона), используемая для изготовления хирургических зажимов и двухэлементных скоб. Описанные в патенте Smith смеси из расплава позволяют получить литые изделия, обладающие стабильностью размеров. В патенте Smith требуется, чтобы количество поли(п-диоксанона) в смеси было больше 25% вес., и не рекомендуется использовать меньшие количества. Описанные в патенте Smith полимерные смеси имеют недостатки, связанные с их использованием для производства медицинских устройств, включая ограниченную жесткость или модуль Юнга, более короткий период сохранения механических свойств после имплантации, большую чувствительность к влаге, ограничивающую доступное время открытого хранения во время производства, и, хотя это трудно характеризовать количественно, более сложный процесс горячего формования.

Как указано выше, считается, что остаточные напряжения являются основной причиной усадки и коробления изделий. Известно, что индуцируемые течением остаточные напряжения могут оказывать влияние на свойства полимерного медицинского изделия, изготавливаемого горячим формованием. Свободные от напряжения длинноцепочечные полимерные молекулы склонны принимать равновесную конформацию статистического клубка при температурах выше температуры плавления (т.е. в расплавленном состоянии). В процессе термообработки (например, литья под давлением) молекулы ориентируются в направлении потока по мере вытягивания полимера под воздействием сдвиговых напряжений. Отверждение расплава обычно происходит до полной релаксации полимерных молекул в равновесное состояние, что приводит к замораживанию частичной молекулярной ориентации в отформованном изделии. Данный тип замороженного, напряженного состояния часто называют остаточным напряжением, индуцированным течением. Растянутая молекулярная структура приводит к анизотропной неоднородной усадке и механическим свойствам в направлении, параллельном и перпендикулярном направлению течения.

Охлаждение также может привести к остаточным напряжениям. Например, вариация скорости охлаждения от стенки формы к ее центру могут приводить к появлению термоиндуцированного остаточного напряжения. Более того, несбалансированность скоростей охлаждения двух поверхностей может приводить к асимметричному термоиндуцированному остаточному напряжению. Такое несбалансированное охлаждение приводит к асимметричному распределению сжимающего усилия по изделию, что вызывает появление изгибающего механического момента, стремящегося покоробить изделие. Следовательно, для изделий с неоднородной толщиной или плохо охлаждаемыми областями возможно несбалансированное охлаждение и, таким образом, появление остаточных термических напряжений. Для умеренно сложных изделий распределение термоиндуцированного остаточного напряжения дополнительно усложняется из-за неоднородной толщины стенок, охлаждения формы и накладываемых ей ограничений.

Следует отметить, что общепринятый стандартный способ стерилизации представляет собой обработку газообразной окисью этилена в цикле процесса стерилизации. Рассасывающиеся полимерные устройства часто стерилизуют обработкой газообразной окисью этилена (ОЭ). Окись этилена может выступать в роли пластификатора сложных полиэфиров на основе лактона, например, лактид-гликолидных сополимеров, а также может немного понизить T_g; это может привести к «усадке» и/или «короблению» изделия, изготовленного литьем под давлением, особенно при обработке при температурах выше Tg. Данная проблема создает дополнительные сложности при обработке и использовании изделий при использовании лактид-гликолидных полимерных материалов для изготовления рассасываемых медицинских устройств. Следует отметить, что процесс стерилизации окисью этилена предполагает воздействие на изделие не только газообразной окисью этилена, но и повышенными температурами. Поскольку окись этилена может выступать в качестве пластификатора для синтетических рассасывающихся полиэфиров, проблемы усадки и коробления и общей нестабильности размеров в его присутствии часто еще больше усугубляются, особенно у частей, подвергаемых процессу стерилизации этиленоксидом.

Существует ряд технологических способ, стандартно используемых для снижения или полного устранения напряжений сдвига в ходе процесса горячего формования. Технологические условия и элементы конструкции, позволяющие снизить напряжение сдвига при заполнении полости, помогают уменьшить индуцируемые течением остаточные напряжения. Полимерные изделия часто проходят термообработку (термический отжиг) для изменения их качественных характеристик. Целью термообработки является морфологическое созревание структуры, например, кристаллизация и/или релаксация напряжений. При успешном проведении термообработки полученное изделие может показывать лучшую стабильность размеров и может показывать повышенные механические свойства.

Изделия, изготовленные литьем под давлением и извлеченные из машины для литья под давлением без искажений размеров или формы, могут быть плавно или резко охлаждены до комнатной температуры и могут иметь правильные размеры. Однако обычно в них все равно остаются напряжения, которые могут привести к искажению размеров или формы изделий при любом размораживании подвижности полимерных цепей. Как описано выше, это может произойти при повышении температуры или под воздействием пластификатора, такого как газообразная окись этилена. Для устранения данной потенциальной причины искажений формы или размеров изделий существует ряд стратегий; в том числе (термический) отжиг.

Если изделие может быть пространственно ограничено, термический отжиг можно использовать с двумя целями: одна заключается в попытке снизить степень ориентации молекул в полимерных цепях, что также известно как снижение напряжений; а другая состоит в повышении степени кристалличности изделия для повышения механической жесткости для сопротивления искажениям.

Для некоторых легко кристаллизующихся полимеров может оказаться возможной кристаллизация изделия еще до извлечения его из формы, однако такая ситуация не является стандартной. В данном случае полость формы для литья не только выполняет функцию образования формы изделия, она также может сохранять форму изделия в процессе кристаллизации. Для более сложных в кристаллизации полимеров продолжительность цикла такой обработки становится недопустимо большой, и способ литья под давлением становится практически нецелесообразным. Таким образом, необходимо извлекать изделие из формы до завершения процесса развития морфологии полимера.

Изделия, изготовленные литьем под давлением из полукристаллических полимеров, часто можно отжечь с использованием термообработки для повышения степени кристалличности и завершения процесса развития морфологии полимера. Часто изделия требуют физического ограничения для того, чтобы предотвратить искажения, для таких целей и проводится обработка. После кристаллизации изделие имеет повышенную механическую жесткость для сопротивления искажениям в условиях, которые обычно приводят к искажениям. Часто создание подходящих физических ограничений оказывается сложным, поскольку это часто требует значительных трудозатрат и экономически обременительно.

Предпочтительно проводить отжиг извлеченного из формы изделия без необходимости физических ограничений; однако в процессе отжига часто происходит искажение изделия, что делает его непригодным для многих приложений.

В отрасли известна практика отжига изделий для снижения зафиксированных при литье напряжений с использованием термической релаксации. Необходимые для снятия напряжений продолжительность и температура обработки могут варьироваться, но часто отжиг должен проводиться при температуре ниже T_g для избежания серьезных искажений. Однако даже при этом условии результаты обработки могут существенно различаться. Еще сложнее снизить уровни напряжений, не вызывая искажений, в смолах с большей молекулярной массой. Снижение зафиксированных при литье напряжений с использованием термической релаксации в высокотекучих полиэфирах с низкой молекулярной массой значительно легче выполнить, чем в полиэфирах с большей молекулярной массой.

Что касается молекулярной массы полимерной смеси, большая молекулярная масса обычно приводит к более высоким уровням напряжений и требует более продолжительного периода времени/более высоких температур обработки для релаксации напряжений. При этом большая молекулярная масса часто необходима для достижения высоких механических свойств и биологических характеристик. Данная ситуация часто создает трудности для производителя медицинских устройств.

В идеале для обеспечения более высокой степени кристалличности для повышения механической жесткости с целью улучшения сопротивляемости искажениям или для снижения степени молекулярной ориентации для ослабления непосредственных причин возникновения искажений изделия следует термически обрабатывать (отжигать) при температуре, не приводящей к искажениям изделия. К сожалению, в связи с природой обычно используемых синтетических рассасывающихся полиэфиров данную обработку часто требуется проводить при температурах выше их температуры стеклования, где избежать искажений практически невозможно.

Например, ниже описаны устройства из полилактидного гомополимера или сополимера лактида и гликолида. При нагреве до или выше точки стеклования находящиеся в напряженном состоянии полимерные цепи в данных изделиях, изготовленных литьем под давлением, будут стремиться срелаксировать и вернуться в естественное состояние («статистические трехмерные клубки»). Внешне это проявится как коробление, усадка или общее искажение размеров изделия. Из-за данной потенциальной деформации при производстве литых изделий на основе полилактида в промышленности существует общепринятая практика отказа от отжига при обработке. Такие отформованные изделия из полилактида имеют очень низкую степень кристалличности (если не являются аморфными или лишены кристалличности) и будут склонны к деформации при температурах, равных или превышающих соответствующие температуры стеклования. Благоприятной представляется возможность проведения отжига таких изделий для повышения степени кристалличности, чтобы придать им большую жесткость для сохранения стабильности размеров в условиях, обычно сопровождающих стерилизацию окисью этилена, транспортировку и хранение.

Существуют медицинские сферы применения, требующие от медицинского устройства значительной прочности на сжатие, как например, в случае имплантируемой скобы или фиксатора. Очевидно, что для получения устройства, соответствующего таким требованиям, с меньшей площадью сечения полимер, из которого оно образовано, должен обладать высокой собственной жесткостью, чтобы фиксатор мог надлежащим образом выполнять свои функции в предполагаемой сфере применения.

Для достижения более высокой жесткости в смеси из расплава лактид/гликолидного сополимера и поли(п-диоксанона) необходимо, например, свести к минимуму количество поли(п-диоксанона). В отличие от рекомендаций, изложенных в патенте Smith, как обсуждалось выше, было обнаружено, что можно получить высокую стабильность размеров для изделий, отлитых из смеси полилактида или сополимера с высоким содержанием лактида и поли(п-диоксанона), в которой содержание поли(п-диоксанона) составляет менее 25% вес. Добавление поли(п-диоксанона) даже в данных малых количествах повышает способность к достижению стабильности размеров в готовом изделии.

Хотя такие полимерные смеси уже известны, в данной области существует постоянная потребность в создании новых полимерных рассасывающихся материалов, обеспечивающих медицинскому устройству улучшенные характеристики, включая высокие начальные механические свойства (т. е. жесткость), возможность ускоренной потери механических свойств после имплантации, повышенная рассасываемость in vivо, стабильность размеров и удобство производства наряду с потребностью в создании новых медицинских устройств, изготовленных из таких полимерных материалов, а также новых способов производства медицинских устройств из таких полимерных материалов.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

Целью настоящего изобретения является создание новых рассасывающихся полимерных смесей, которые могут применяться в производственных процессах для получения новых рассасывающихся медицинских устройств и компонентов медицинских устройств посредством процессов формирования из расплава, таких как экструзия или литье под давлением.

Соответственно, раскрыты новые рассасывающиеся полимерные смеси. Рассасывающаяся смесь имеет первый тип рассасывающегося полимера и второй тип рассасывающегося полимера. Первый тип рассасывающегося полимера содержит по меньшей мере 50 процентов по весу смеси и дополнительно содержит приблизительно от 100 молярных долей до примерно 70 молярных долей полимеризованного лактида и приблизительно от 0 молярных долей до приблизительно 30 молярных долей полимеризованного гликолида, в то время как второй тип полимера включает поли(п-диоксанон). Максимальный процент по весу поли(п-диоксанона) в смеси составляет 50 процентов по весу, а минимальный процент по весу поли(п-диоксанона) в смеси является достаточным для того, чтобы полимерная смесь эффективно обеспечивала стабильность размеров изготовленного устройства. Как будет указано далее, первый тип рассасывающегося полимера или второй тип рассасывающегося полимера или первый тип рассасывающегося полимера и второй тип рассасывающегося полимера содержат первый полимерный компонент и второй полимерный компонент. Первый полимерный компонент имеет более высокую средневесовую молекулярную массу, чем второй полимерный компонент, и, по меньшей мере у одного из указанных компонентов, по меньшей мере, частично концевая группа замещена карбоновой кислотой.

Другим аспектом настоящего изобретения является рассасывающаяся полимерная смесь. Смесь имеет первый тип рассасывающегося полимера и второй тип рассасывающегося полимера. Первый тип рассасывающегося полимера содержит, по меньшей мере, 50 процентов по весу смеси и дополнительно содержит от приблизительно 100 молярных долей до примерно 70 молярных долей полимеризованного лактида и от приблизительно 0 молярных долей до приблизительно 30 молярных долей полимеризованного гликолида; и второй тип полимера включает поли(п-диоксанон). Максимальный процент по весу поли(п-диоксанона) в смеси составляет 50 процентов по весу, а минимальный процент по весу поли(п-диоксанона) в смеси является достаточным для того, чтобы полимерная смесь эффективно обеспечивала стабильность размеров изготовленного устройства. Кроме того, первый тип рассасывающегося полимера или второй тип рассасывающегося полимера или первый тип рассасывающегося полимера и второй тип рассасывающегося полимера содержат полимерный компонент и олигомерный компонент. Полимерный компонент имеет более высокую средневесовую молекулярную массу, чем олигомерный компонент, и, по меньшей мере, у одного из указанных компонентов, по меньшей мере, частично концевая группа замещена карбоновой кислотой. Минимальный процент по весу поли(п-диоксанона) в смеси зависит от молярного количества полимеризованного лактида в первом типе рассасывающегося полимера и рассчитывается по формуле:

весовой процент поли(п-диоксанона)= (215,6212/молярная доля полимеризованного лактида)^2,7027

когда первый тип рассасывающегося полимера не содержит олигомера, у которого группа замещена карбоновой кислотой, а поли(п-диоксанон) содержит олигомер, у которого группа замещена карбоновой кислотой. Новая полимерная смесь обеспечивает стабильность размеров произведенного из нее изделия.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является новая рассасывающаяся полимерная смесь. Смесь имеет первый тип рассасывающегося полимера и второй тип рассасывающегося полимера. Первый тип рассасывающегося полимера содержит, по меньшей мере, 50 процентов по весу смеси и дополнительно содержит от приблизительно 100 молярных долей до примерно 70 молярных долей полимеризованного лактида и от приблизительно 0 молярных долей до приблизительно 30 молярных долей полимеризованного гликолида; и второй тип рассасывающегося полимера включает поли(п-диоксанон). Максимальный процент по весу поли(п-диоксанона) в смеси составляет 50 процентов по весу, а минимальный процент по весу поли(п-диоксанона) в смеси является достаточным для того, чтобы полимерная смесь эффективно обеспечивала стабильность размеров изготовленного устройства. Первый тип рассасывающегося полимера или второй тип рассасывающегося полимера или первый тип рассасывающегося полимера и второй тип рассасывающегося полимера содержат полимерный компонент и олигомерный компонент. Полимерный компонент имеет более высокую средневесовую молекулярную массу, чем олигомерный компонент, и при этом, по меньшей мере, у одного из указанных компонентов, по меньшей мере, частично концевая группа замещена карбоновой кислотой. Минимальный процент по весу поли(п-диоксанона) в смеси зависит от молярного количества полимеризованного лактида в первом типе рассасывающегося полимера и рассчитывается по формуле:

Весовой процент поли(п-диоксанона)= (215,6212/молярная доля полимеризованного лактида)^2,7027-3,6273

Когда первый тип рассасывающегося полимера содержит олигомер, у которого группа замещена карбоновой кислотой, а поли(п-диоксанон) либо содержит, либо не содержит олигомер, у которого группа замещена карбоновой кислотой, причем полимерная смесь обеспечивает стабильность размеров произведенного изделия.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является медицинское устройство, изготовленное из нового полимера, представленного в данном изобретении.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ промышленного изготовления медицинского устройства с использованием вышеописанных полимерных смесей.

Эти и другие аспекты и преимущества в соответствии с настоящим изобретением станут более понятными после изучения следующего описания и прилагаемых чертежей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На ФИГ. 1 представлено изображение имплантируемой скобы или фиксатора, иллюстрирующее настоящее изобретение, и показано устройство с малой площадью сечения.

На ФИГ. 2 представлено изображение устройства, показанного на ФИГ. 1, с указанием критических размеров указанного устройства.

ФИГ. 3 представляет собой фотографию отлитого под давлением фиксатора, показанного на фиг.1, показывающего плохую стабильность размеров и неприемлемую степень коробления после термического отжига.

ФИГ. 4 представляет собой фотографию отлитого под давлением фиксатора, показанного на фиг.1, проявляющего повышенную стабильность размеров и приемлемый уровень коробления после термического отжига.

На ФИГ. 5 представлено изображение изделия в форме гантели для проведения испытания.

ФИГ. 6 представляет собой фотографию отлитого под давлением фиксатора образца ЗАЖ 11-4 до отжига, изготовленного из полимерной композиции, описанной в примере 4b, имеющей 7,5 вес. % поли(п-диоксанона).

ФИГ. 7 представляет собой фотографию отлитого под давлением фиксатора образца ЗАЖ 11-4 после отжига, выполненного из полимерной композиции, описанной в примере 4b, имеющей 7,5 вес. % поли(п-диоксанона), из которой изготовлены отлитые под давлением фиксаторы с неприемлемым короблением после отжига.

ФИГ. 8 показана фотография отлитого под давлением фиксатора образца ЗАЖ 11-5 до отжига, изготовленного из полимерной композиции, описанной в примере 4b, имеющей 10 вес. % поли(п-диоксанона).

ФИГ. 9 представляет собой фотографию отлитого под давлением фиксатора образца ЗАЖ 11-5 после отжига, выполненного из полимерной композиции, описанной в примере 4b, имеющей 10 вес. % поли(п-диоксанона), из которой изготовлены отлитые под давлением фиксаторы с повышенной стабильностью размеров и приемлемой степенью коробления после отжига.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одновременно находящаяся на рассмотрении заявка того же заявителя заявке на патент США № 12/887995 N 13/833690 включена в данный документ в качестве ссылки во всей ее полноте.

Новые полимерные смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, изготовлены из рассасывающихся полиэфирных полимеров и сополимеров. Один из компонентов смеси предпочтительно представляет собой либо поли(L(-)-лактид), либо лактид/гликолидный сополимер с высоким содержанием лактида. Другой компонент смеси представляет собой рассасывающийся полимер поли(п-диоксанон).

Поли(L(-)-лактид) или лактид/гликолидный сополимер с высоким содержанием лактида производят стандартным образом. Предпочтительным является следующий способ производства: лактоновые мономеры вместе со спиртовым инициатором, подходящим катализатором и красителем (при необходимости) загружают в реактор с перемешиванием, выполненный с возможностью поддерживать контролируемую атмосферу при контролируемом давлении. После продувки для удаления кислорода реагенты нагревают в атмосфере азота при перемешивании для проведения полимеризации с раскрытием цикла. По истечении подходящего периода времени образованную смолу выгружают и нарезают на фрагменты соответствующего размера. Частицы смолы обрабатывают для удаления остатков летучих веществ с последующим хранением в вакууме. Мольные доли полимеризованного лактида и полимеризованного гликолида в полимере с высоким содержанием лактида, который можно использовать в новых смесях, составляющих предмет настоящего изобретения, могут варьироваться для получения необходимых характеристик. Как правило, мольная доля полимеризованного лактида в полимере с высоким содержанием лактида составляет от приблизительно 70 процентов до приблизительно 100 процентов, чаще - от приблизительно 80 процентов до приблизительно 90 процентов, а предпочтительно - от приблизительно 83 процентов до приблизительно 87 процентов. Когда доля полимеризованного лактида в полимере с высоким содержанием лактида составляет 100 процентов, полимер представляет собой полилактид; для некоторых сфер хирургического применения предпочтительным является поли(L(-)-лактид). Как правило, молярная доля полимеризованного гликолида в полимере с высоким содержанием лактида составляет от приблизительно 0 процентов до приблизительно 30 процентов, чаще - от приблизительно 10 процентов до приблизительно 20 процентов, а предпочтительно - от приблизительно 13 процентов до приблизительно 17 процентов. В случае полимера, у которого группа(ы) замещена карбоновой кислотой, необходимо провести реакцию замещения конечной группы карбоновой кислотой, для чего удобно будет провести реакцию с циклическим ангидридом.

Поли(L(-)-лактидный) гомополимер или лактид/гликолидный сополимер с высоким содержанием лактида характеризуют с использованием химического анализа. Данные характеристики включают, без ограничений, характеристическую вязкость в диапазоне от приблизительно 0,60 до приблизительно 2,25 дл/г по результатам измерения в гексафторизопропаноле при температуре 25°C и концентрации 0,1 г/дл. По результатам анализа с использованием гель-проникающей хроматографии средневесовая молекулярная масса полимеров находится в диапазоне приблизительно от 35 000 до 175 000 дальтон. Следует понимать, что можно применять, а для определенных приложений и желательны к применению, смолы с большей молекулярной массой при условии, что оборудование, используемое для приготовления смеси и для образования медицинского устройства, способно работать с расплавами с вязкостью, характерной для данных высоких молекулярных масс. Например, в некоторых приложениях для производства медицинских устройств с определенными характеристиками, например, такими как большая прочность, может потребоваться применение смолы с характеристической вязкостью 2,5 дл/г. По результатам анализа с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии температура стеклования полимеров находится в диапазоне от -20 до 65 °C, а фазовый переход плавления происходит при температуре от приблизительно 120 до 180 °C. Анализ с использованием ядерного магнитного резонанса подтвердил, что смола представляла собой статистический сополимер L(-)-лактида и гликолида. Рентгеноструктурный анализ показал степень кристалличности приблизительно от 20 до 45 процентов.

Следует понимать, что компонент смеси, представляющий собой полилактидный гомополимер или лактид/гликолидный сополимер с высоким содержанием лактида, может быть основан на лактидном мономере в LL-конфигурации, т.е. L(-)-лактиде. Однако можно использовать и другие стереохимические изомеры, при условии, что полимерный компонент на основе лактида в готовом устройстве показывает достаточную степень кристалличности для эффективного обеспечения стабильности размеров. Таким образом, вместо поли(L(-)-лактида) можно использовать гомополимер поли(D(+)-лактид) на основе DD-конфигурации мономера. Лактид/гликолидный сополимерный компонент может быть полностью основан на DD-изомере или может содержать смеси DD-изомера и LL-изомера при условии удовлетворения требований к степени кристалличности в готовом устройстве. Также в небольших количествах можно использовать мезо-лактид, DL-изомер, однако также при условии удовлетворения требований к степени кристалличности готового устройства.

Поли(п-диоксаноновый) полимер, который можно использовать в новых полимерных смесях, составляющих предмет настоящего изобретения, производят стандартным способом. Предпочтительным является следующий способ производства такого полимера: лактоновый мономер вместе со спиртовым инициатором, подходящим катализатором и красителем (при необходимости) загружают в надлежащий реактор с перемешиванием. Краситель должен быть разрешен для клинического применения; такие красители включают в себя D&C Violet № 2 или D&C Blue № 6. После продувки для удаления кислорода реагенты нагревают в атмосфере азота с перемешиванием для проведения полимеризации с раскрытием цикла. По истечении подходящего времени образованную смолу выгружают в соответствующие емкости и дополнительно проводят полимеризацию в условиях, известных как «твердофазная» полимеризация. Альтернативный способ может включать полимеризацию в расплаве. По завершении данного реакционного периода полимерную смолу нарезают на фрагменты соответствующего размера. Частицы смолы обрабатывают для удаления остатков летучих веществ, удаляя непрореагировавший мономер, с последующим хранением в вакууме. Поли(п-диоксаноновые) полимеры, которые можно использовать в смесях, составляющих предмет настоящего изобретения, имеют характеристическую вязкость по меньшей мере приблизительно 0,80 дл/г при измерении при температуре 25°C и концентрации 0,1 г/дл. Поли(п-диоксаноновые) полимеры, особенно предпочтительные для использования в смесях, составляющих предмет настоящего изобретения, имеют следующие характеристики: в диапазоне от приблизительно 0,80 до приблизительно 2,30 дл/г по результатам измерения в гексафторизопропаноле при температуре 25°C и концентрации 0,1 г/дл. По результатам анализа с использованием гель-проникающей хроматографии средневесовая молекулярная масса полимеров находится в диапазоне приблизительно от 35 000 до 175 000 дальтон. Следует понимать, что можно применять, а для определенных приложений и желательны к применению, смолы с большей молекулярной массой при условии, что оборудование, используемое для приготовления смеси и для образования медицинского устройства, способно работать с расплавами с вязкостью, характерной для данных высоких молекулярных масс. Например, в некоторых приложениях для производства медицинских устройств с определенными характеристиками, например, такими как большая прочность, может потребоваться применение смолы с характеристической вязкостью 2,5 дл/г. По результатам анализа с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии, температура стеклования полимеров находится в диапазоне от -15 до -8 °C, а фазовый переход плавления происходит при температуре от приблизительно 100 до 107 °C. Анализ с использованием ядерного магнитного резонанса подтвердил, что смола представляет собой гомополимер поли(п-диоксанона), в композицию которой входит приблизительно 98 процентов полимеризованного п-диоксанона и приблизительно от 0 до 2 процентов мономера п-диоксанона при измерении по молярным количествам. Рентгеноструктурный анализ, как правило, показывал степень кристалличности приблизительно от 25 до 40 процентов, хотя наблюдались и степени кристалличности 55 процентов и выше. В случае поли(п-диоксанона), у которого группа(ы) замещена карбоновой кислотой, необходимо провести реакцию замещения конечной группы карбоновой кислотой, для чего удобно будет провести реакцию с циклическим ангидридом.

Новые полимерные смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, имеющие повышенную стабильность размеров, как правило, содержат первую рассасывающуюся смесь полимеров, содержащую первый тип рассасывающегося полимера, первый тип рассасывающегося полимера содержит, по меньшей мере, 50 процентов по весу смеси и дополнительно содержит от приблизительно 100 молярных долей до примерно 70 молярных долей полимеризованного лактида и от приблизительно 0 молярных долей до приблизительно 30 молярных долей полимеризованного гликолида; И второй тип рассасывающегося полимера, второй тип рассасывающегося полимера содержит поли(п-диоксанон), при этом максимальный процент по весу поли(п-диоксанона) в смеси составляет 50 процентов по весу, а минимальный процент по весу поли(п-диоксанона) в смеси является достаточно высоким для того, чтобы полимерная смесь эффективно обеспечивала стабильность размеров изготовленного устройства. Далее первый тип рассасывающегося полимера или второй тип рассасывающегося полимера или первый тип рассасывающегося полимера и второй тип рассасывающегося полимера содержат первый полимерный компонент и второй полимерный компонент, в котором первый полимерный компонент имеет более высокую средневесовую молекулярную массу, чем второй полимерный компонент, и где, по меньшей мере, у одного из указанных компонентов, по меньшей мере, частично концевая группа замещена карбоновой кислотой.

Иными словами, новые полимерные смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, как правило, представляют собой смесь лактид/гликолидного сополимера с высоким содержанием лактида или полилактидного гомополимера и поли(п-диоксанона). Например, лактид/гликолидный сополимер может представлять собой поли(L(-)-лактид и гликолид), имеющий композицию из 85 мольных процентов полимеризованного лактида и 15 мольных процентов полимеризованного гликолида. Максимальный процент по весу поли(п-диоксанона) в смеси составляет около 50. Минимальным количеством поли(п-диоксанона) является количество, необходимое для обеспечения стабильности размеров медицинского устройства. Смесь по настоящему изобретению и медицинские устройства, изготовленные из нее, будут дополнительно содержать компоненты смеси, подвергшиеся замещению, предпочтительно путем реакции с циклическим ангидридом, что приведет к появлению соединений с карбоксильными концевыми группами. Более предпочтительно, полимерные компоненты с замещенными группами будут представлять собой компоненты с более низкой молекулярной массой. Такие олигомеры, содержащие замещенные концевые карбоксильные группы, позволяют введение в смесь значительного количества карбоксильных групп, и при этом средневесовая молекулярная масса всей смеси останется достаточно высокой.

Таким образом, для случая сополимера 85/15 (в молярных долях) лактид/гликолид, минимальный процент по весу поли(п-диоксанона) может быть определен экспериментально.

По результатам рентгеноструктурного анализа смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, имели степень кристалличности, по меньшей мере, приблизительно 15 процентов, как правило, более приблизительно 25 процентов, а более предпочтительно - более приблизительно 35 процентов.

Новые полимерные смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, могут производиться из индивидуальных компонентов рядом стандартных способов с использованием стандартного технологического оборудования. Примеры технологических способов включают в себя химические реакции типа полимеризации с раскрытием цикла и поликонденсации, способы удаления летучих веществ и сушки смолы, способы сухого смешивания в сушильном барабане, смешивания в растворе, экструзионного смешивания в расплаве, литья под давлением, термического отжига и стерилизации окисью этилена. Альтернативой сухому смешиванию с последующим смешиванием смеси в расплаве могут включать использование двух или более питателей, предпочтительно весовых питателей непрерывного действия, которые подают смешиваемые компоненты в экструдер; причем экструдер может быть одношнекового или двухшнекового типа. В альтернативном варианте осуществления для подачи расплавов компонентов смеси можно использовать множество экструдеров, как например, в процессе совместной экструзии.

Смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, можно изготовить с использованием термических способов обработки. Примеры способов термической обработки для получения полимерных смесей, составляющих предмет настоящего изобретения, включают смешивание в расплаве в экструдере, которое может включать двухшнековое смешивание или одношнековую экструзию, совместную экструзию, двухшнековое смешивание с одновременным вакуумным удалением летучих веществ на экструдере с выходным отверстием, вакуумную барабанную сушку с термическим удалением летучих веществ, удаление мономера экстракцией растворителем при повышенной температуре и отжиг смолы.

В некоторых случаях может быть возможным и желательным применение способов обработки в растворе, таких как прядение из раствора, гель-прядение и электропрядение. Другие примеры стандартного производственного оборудования, которое может использоваться для производства новых полимерных смесей, составляющих предмет настоящего изобретения, могут включать в себя одношнековые и двухшнековые аппараты для интенсивного перемешивания, которые работают в непрерывном режиме или порционно.

Как полимерные компоненты, так и смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, могут разделяться на частицы стандартными способами, такими как комкование, гранулирование и измельчение.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой подачу частиц компонентов смеси соответствующего размера непосредственно в питатель машины для литья под давлением. Специалисту в данной области будет понятна возможность применения данного способа с другими технологическими способами, такими как, без ограничений, пленочная или волоконная экструзия. Преимуществом ограничения тепловой истории компонентов полимерной смеси является избежание возможности преждевременной деструкции полимера. Дополнительные способы термической обработки могут включать способ, выбранный из группы, состоящей из литья под давлением, прямого прессования, раздувного формования, экструзии с раздувом, термоформования, пленочной экструзии, волоконной экструзии, листовой экструзии, профильной экструзии, экструзии нетканого материала аэродинамическим способом из расплава, совместной экструзии, экструзии труб, вспенивания, центробежного формования, каландрования и экструзии. Как указано выше, частицы компонентов смеси соответствующего размера могут смешиваться в расплаве с использованием данных способов термической обработки.

Не стремясь предложить научное объяснение, авторы считают, что способ формирования устройства, такой как литье под давлением, может оказывать большое влияние на развитие морфологии готового изделия. Таким образом, полученная смешиванием в растворе смола может иметь морфологию с очень малым коэффициентом пропорциональности для неосновной фазы, поли(п-диоксанона). Высокий коэффициент пропорциональности неосновной фазы может быть индуцирован лишь в процессе формирования устройства с большими сдвиговыми усилиями (например, литья под давлением).

Другие примеры производственного технологического оборудования включают химические реакторы емкостью от 8 л до 284 л (от двух галлонов до семидесяти пяти галлонов), встраиваемые сушители для удаления летучих веществ объемом от 28 литров до 566 литров (от одного кубического фута до двадцати кубических футов), одношнековые и двухшнековые экструдеры диаметром от приблизительно 2,5 см до приблизительно 8 см (от одного до трех дюймов) и системы для литья под давлением емкостью от приблизительно 6350 кг до приблизительно 36287 кг (от приблизительно семи до приблизительно 40 тонн).

При необходимости полимерные смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, могут содержать другие стандартные компоненты и вещества. Другие компоненты, добавки или вещества вводят для придания полимерным смесям и медицинским устройствам, составляющим предмет настоящего изобретения, дополнительных качеств, включая бактерицидные характеристики, контролируемое высвобождение лекарственного средства, рентгеноконтрастность и остеоинтеграцию.

Другие такие компоненты вводят в количестве, достаточном для эффективного получения необходимых свойств или характеристик. Как правило, количество других вспомогательных веществ будет составлять от приблизительно 0,1 вес. % до приблизительно 20 вес. %, чаще от приблизительно 1 вес. % до приблизительно 10 вес. %, и предпочтительно от приблизительно 2 вес. % до приблизительно 5 вес. %.

Примеры бактерицидных веществ включают полихлорфеноксифенолы, такие как 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол (также известный как Триклозан).

Примеры рентгеноконтрастных веществ включают сульфат бария, тогда как примеры остеоинтегрирующих веществ включают трикальцийфосфат.

Разнообразие терапевтических веществ, которые можно использовать в полимерных смесях, составляющих предмет настоящего изобретения, огромно. В общем случае, терапевтические вещества, которые можно вводить посредством фармацевтических композиций из настоящего изобретения, включают в себя, без ограничений, противоинфекционные средства, такие как антибиотики и противовирусные средства; анальгетики и анальгетические комбинации; анорексики; антигельминтики; противоревматические средства; противоастматические средства; средства для предотвращения спаек; антиконвульсивные средства; антидепрессанты; антидиуретические средства; противодиарейные средства; антигистаминовые препараты; противовоспалительные средства; противомигренозные препараты; противозачаточные средства; противорвотные препараты; антинеопластические препараты; лекарства от болезни Паркинсона; средства для снятия зуда; антипсихотические средства; жаропонижающие средства, спазмолитические средства; антихолинергические средства; симпатомиметики; производные ксантина; сердечно-сосудистые препараты, включающие в себя блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы, такие как пиндолол, и антиаритмические препараты; антигипертензивные средства; диуретики; сосудорасширяющие средства, включая общие коронарные, периферические и церебральные; стимуляторы центральной нервной системы; средства от насморка и кашля, включая противоотечные средства; гормоны, такие как эстрадиол и другие стероидные гормоны, включая кортикостероиды; снотворные средства; иммуноподавляющие препараты; мышечные релаксанты; парасимпатолитические вещества; психостимуляторы; седативные средства; транквилизаторы; полученные из естественных источников или с помощью генетической инженерии белки, полисахариды, гликопротеины или липопротеины; олигонуклеотиды, антитела, антигены, холинергики, химиотерапевтические препараты, кровоостанавливающие препараты, противотромбозные средства, радиоактивные вещества и цитостатические препараты. Терапевтически эффективные дозировки можно определить способами in vitro или in vivo. Для каждой конкретной добавки можно провести независимые определения для подбора оптимальной необходимой дозировки. Определение эффективных уровней дозировки для достижения необходимых результатов находится в компетенции специалистов в данной области. Скорость высвобождения добавок также может варьироваться в пределах знаний специалиста в данной области для определения преимущественного профиля высвобождения средства в зависимости от терапевтических условий, на которые он направлен.

Подходящие стекла или керамики включают, без ограничений, фосфаты, такие как гидроксиапатиты, замещенные апатиты, тетракальцийфосфат, альфа- и бета-трикальцийфосфат, октакальцийфосфат, брушит, монетит, метафосфаты, пирофосфаты, фосфатные стекла, карбонаты, сульфаты и оксиды кальция и магния, а также их комбинации.

Подходящие полимеры, которые могут входить в композиции полимерных смесей, составляющих предмет настоящего изобретения, включают подходящие биосовместимые, биорассасывающиеся полимеры, которые могут представлять собой натуральные или синтетические полимеры. Подходящие синтетические биосовместимые, биорассасывающиеся полимеры включают полимеры, выбранные из группы, состоящей из алифатических полиэфиров, поли(аминокислот), сополимеров простых и сложных эфиров, полиалкиленоксалатов, полиамидов, поликарбонатов, полученных функционализацией тирозина, поли(иминокарбонатов), полиортоэфиров, полиоксаэфиров, полиамидоэфиров, полиоксаэфиров, содержащих аминогруппы, поли(ангидридов), полифосфазенов, полидигликолятов, а также их комбинаций. Следует понимать, что возможность введения в композицию дополнительных подходящих полимеров зависит от возможности получения стабильности размеров у готового устройства.

Для целей настоящего изобретения указанные выше необязательные алифатические полиэфиры включают, без ограничений, гомополимеры и сополимеры лактида (который включает молочную кислоту, D-, L- и мезо-лактид), гликолида (включая гликолевую кислоту), эпсилон-капролактона, п-диоксанона (1,4-диоксан-2-он), триметиленкарбоната (1,3-диоксан-2-он), алкилпроизводные триметиленкарбоната, а также их смеси.

Подходящие натуральные полимеры включают, без ограничений, коллаген, эластин, гиалуроновую кислоту, ламинин, желатин, кератин, сульфат хондроитина и децеллюляризованную ткань.

Хотя это не является предпочтительным, медицинские устройства, составляющие предмет настоящего изобретения, могут также содержать нерассасывающиеся полимеры в дополнение к смесям рассасывающихся полимеров, составляющих предмет настоящего изобретения. Примеры таких устройств могут включать, без ограничений, сетки, нити и скобы, в которых выгодно используются свойства как рассасывающихся, так и нерассасывающихся полимеров.

Подходящие нерассасывающиеся полимеры включают в себя, но не ограничиваются, следующими: акрилы; полиамид-имид (PAI); полиарилэфирэфиркетоны (PEEK); поликарбонаты; термопластичные полиолефины, такие как полиэтилен (ПЭ), полипропилен (PP), полиметилпентен (PMP) и полибутен-1 (ПБ-1); полиолефиновые эластомеры (ПОЭ), такие как полиизобутилен (ПИБ), этиленпропиленовый каучук (ЭПК); полибутилентерефталат (РВТ); полиэтилентерефталаты (ПЭТ); полиамиды (PA), такие как нейлон 6 и нейлон 66; поливинилиденфторид (ПВДФ); сополимер поливинилиденфторида и гексафторпропилена (ПВДФ/ГФП); полиметилметакрилат (ПММА), а также их комбинации и их эквиваленты.

Новые рассасывающиеся медицинские устройства, составляющие предмет настоящего изобретения, которые выполнены из новых рассасывающихся полимерных смесей, составляющих предмет настоящего изобретения, включают в себя, без ограничений, стандартные медицинские устройства, в особенности волокнистые устройства, такие как шовные нити и сетки на монофиламентной или мультифиламентной основе, тканые изделия, нетканые изделия, плетеные изделия, волокнистые пучки, жгуты и другие вживляемые медицинские устройства, включая скобы, фиксаторы, зажимы, устройства для фиксации тканей, сетчатые фиксирующие устройства, устройства для наложения анастомоза, шовные якоря и якоря для костей, винты для соединения тканей и костей, пластины для скрепления костей, протезы, опорные элементы, устройства для наращивания тканей, устройства для перевязки тканей, пластыри, подложки, каркасы для тканевой инженерии, композиты, костные трансплантаты, устройства для доставки лекарственных средств, стенты, костный воск и заменители костной ткани, их комбинации и эквиваленты.

Пример медицинского устройства, которое может быть отлито из полимерных смесей, составляющих предмет настоящего изобретения, представляет собой фиксатор ткани 10, показанный на ФИГ. 1. На ФИГ. 1 представлено изображение имплантируемой скобы или фиксатора, иллюстрирующее настоящее изобретение, и показано устройство с малой площадью сечения. Материал для изготовления данного устройства должен обладать высокой собственной жесткостью, чтобы фиксатор мог надлежащим образом выполнять свои функции в предполагаемом приложении.

Как показано на чертеже, фиксатор 10 имеет два элемента ножек 20, соединенных элементом соединительной перекладины 30 у проксимальных концов 22. Как показано на чертеже, дистальные концы 26 имеют элементы зазубрин 50, проходящие от них дистально. Элементы зазубрин 50 имеют дистальные прокалывающие ткань острия 60 и проксимальные зазубрины 70 с остриями 72. Как показано на ФИГ. 2, элементы зазубрин 50 имеют длину 74, показанную как размер Y. Острия 60 находятся на расстоянии 76 друг от друга, показанном как размер X.

Подходящие фиксаторы, которые можно изготовить из полимерных смесей, составляющих предмет настоящего изобретения, также раскрыты и описаны в принадлежащих одному и тому же правообладателю заявках на патент США №№ 12/464,143; 12/464,151; 12/464,165; и 12/464,177, которые включены в настоящий документ путем ссылки.

Способность изделий, изготовленных литьем под давлением, достигать некоторой степени кристалличности до отжига позволяют изделиям выдержать цикл отжига для дополнительной кристаллизации поли(лактидной и гликолидной) фазы смеси без излишнего коробления или усадки, т.е. сохраняя стабильность размеров.

Преимуществом изделий, изготовленных литьем под давлением из смесей, составляющих предмет настоящего изобретения, является благоприятная возможность проведения с ними цикла отжига для стимулирования созревания морфологии полимера. Часто это приводит к повышению степени кристалличности материала изделия. Данный процесс помогает обеспечить приемлемую стабильность размеров изделия в случае воздействия на него умеренно повышенных температур, особенно под действием окиси этилена во время стерилизации. Не стремясь предложить научное объяснение, авторы считают, что во многих технологических условиях непосредственно после окончания литья под давлением изделия являются практически полностью аморфными, но при хранении при комнатной температуре поли(п-диоксаноновая) фаза смеси начинает кристаллизоваться. Полимерные материалы будут кристаллизоваться только при хранении при температурах больше их температуры стеклования. Температура стеклования поли(п-диоксанона) составляет приблизительно минус 10 °C, что позволяет поли(п-диоксанону) начать кристаллизоваться в условиях хранения при комнатной температуре. В некоторых технологических условиях, как правило, при большем периоде времени выдержки изделия в форме может кристаллизоваться поли(п-диоксаноновый) компонент. В результате по существу благодаря данной фазе извлеченные из формы изделия обладают небольшой степенью кристалличности.

Способность поли(п-диоксаноновой) фазы смеси достигать некоторой степени кристалличности до проведения отжига позволяет поли(лактидной и гликолидной) фазе кристаллизоваться без избыточного искажения отлитого изделия. Причина заключается в повышении сопротивляемости изделия искажениям при повышенных температурах благодаря формированию в нем организованной полукристаллической молекулярной структуры. Например, при отжиге аморфного изделия из 100% сополимера лактида и гликолида изделие с большой вероятностью покоробится в процессе отжига при наличии в нем даже умеренных уровней напряжения. Диспергированный в объеме смеси полукристаллический поли(п-диоксанон) поддерживает стабильность размеров изделия под воздействием повышенных температур, необходимых для кристаллизации поли(лактидной и гликолидной) фазы смеси. Конечный результат представляет собой полукристаллическое изделие со стабильными размерами, изготовленное методом литья под давлением.

Ожидается, что если олигомеры с замещенными концевыми карбоксильными группами (низкомолекулярный полимер) включены в общую смесь, будет повышена скорость процесса кристаллизации, а также достигнута повышенная конечная степень кристалличности у сформированных таким образом медицинских устройств. Это увеличит стабильность размеров медицинских устройств по сравнению с медицинскими устройствами, изготовленными по той же общей композиции, но без замещенных компонентов у олигомеров. Чистым эффектом является возможность снижения количества необходимого поли(п-диоксанона), что дает возможность изготавливать еще более жесткие устройства.

Медицинские устройства, составляющие предмет настоящего изобретения, допускают термический отжиг при температуре, по меньшей мере, 45 градусов Цельсия в течение, по меньшей мере, одной минуты. Более предпочтительно медицинские устройства, составляющие предмет настоящего изобретения, термически отжигают при температуре приблизительно 60 градусов Цельсия в течение приблизительно 8 часов с последующим отжигом при температуре приблизительно 70 градусов Цельсия в течение приблизительно 4 часов, с последующим отжигом при температуре приблизительно 80 градусов Цельсия в течение приблизительно 4 часов.

Согласно результатам рентгеноструктурных измерений медицинское устройство, составляющее предмет настоящего изобретения, имеет степень кристалличности, по меньшей мере, приблизительно 15 процентов, как правило, более приблизительно 25 процентов, а более предпочтительно - более приблизительно 35 процентов.

Для дополнительной защиты изделия от коробления в процессе отжига изделие также можно механически ограничить с использованием оснастки для отжига. Теоретически изделие можно отжигать в полностью зафиксированном, или ограниченном, состоянии. Это потребует эквивалента отжига в форме для литья. Конечно, такой вариант часто является экономически неприемлемым. Однако фиксация ограниченного числа измерений в процессе отжига может оказаться экономически возможной. Изделия, представленные в настоящем изобретении, отжигали с использованием оснастки для отжига, которая предохраняла изделия от искажений в горизонтальной плоскости изделия. Хотя данная оснастка для отжига предназначена для защиты изделия от искажений при повышенных температурах во время отжига, она не защитит изделия с нестабильными размерами от коробления.

По мере снижения уровня лактида в поли(лактидной и гликолидной) части смеси кристаллизация поли(лактидной и гликолидной) фазы становится более сложной. В смесях с использованием поли(лактидного и гликолидного) сополимера с меньшим содержанием полимеризованного лактида для сохранения стабильности размеров отлитого изделия может потребоваться увеличение весовой доли поли(п-диоксанона). Такие сополимеры включают сополимер лактида и гликолида с соотношением 70/30.

Как указано выше, чем выше степень ориентации молекул, или напряжения, в образованном медицинском устройстве, тем сильнее будет склонность к усадке или короблению изделия; усадка и коробление обычно считаются нежелательными явлениями.

При формировании устройств с использованием технологических способов, индуцирующих, по меньшей мере, умеренную степень ориентации молекул, или напряжения, желательно поддерживать стабильность размеров изделия. Один такой технологический способ, обычно приводящий к, по меньшей мере, умеренному уровню напряжения, представляет собой литье под давлением. Иными словами, продавливание потока расплавленного полимера через узкий канал и затем в полость обычно сопровождается высокими скоростями сдвига и высокими уровнями напряжения. В такой ситуации молекулярные цепи стремятся ориентироваться в направлении течения, подготавливая тем самым систему к последующей усадке или короблению при воздействии температур, слегка превышающих температуру стеклования, в частности, в процессе обработки газообразной окисью этилена в ходе стерилизации.

Подтверждением наличия больших усилий сдвига в процессе получения изделия является наличие высокого уровня остаточных напряжений в изделии, которые можно измерить различными способами. Один такой способ состоит в наблюдении изделия через скрещенные поляризованные пленки. Другие способы оценки уровня остаточных напряжений используют способы сканирующей электронной микроскопии (СЭМ). Фазовая архитектура смесей по существу несмешивающихся полимеров, лактид/гликолидных сополимеров и поли(п-диоксанона), дает дополнительные подтверждения уровня напряжений, создаваемых в смеси в процессе обработки. В ситуациях высоких напряжений сдвига неосновная фаза, как правило, по своей природе имеет несферическую форму. Неосновная фаза обычно искажается с образованием структур от удлиненных эллипсоидов с отношением L/D более приблизительно 3 до змеевидных структур с отношением L/D 50 и выше. Медицинские устройства, составляющие предмет настоящего изобретения, как правило, имеют коэффициент пропорциональности неосновной фазы более приблизительно 3, чаще - более приблизительно 5, а предпочтительно - более приблизительно 20. В зависимости от поля сдвига можно представить себе возникновение некруговых сечений, больше напоминающих ленты. Когда неосновная фаза имеет по своей природе по существу сферическую форму, можно сделать вывод, что: (1) уровень воздействовавших на полимерный расплав сдвиговых усилий был относительно невелик или (2) используемые технологические условия позволили полимерному расплаву срелаксировать таким образом, чтобы последующие удлиненные домены изменили свою форму на структуры со значительно меньшим отношением L/D. В любом случае ожидаемый уровень остаточных напряжений будет невысоким. Только сферическая морфология неосновной фазы тогда может быть свидетельством низких остаточных напряжений.

Традиционно известные способы выявления фазовой архитектуры в смесях несмешивающихся полимеров включают фазоконтрастную микроскопию (микроскопию в поляризованном свете); атомно-силовую микроскопию (АСМ); электронную микроскопию, включая сканирующую электронную микроскопию, сканирующую туннельную микроскопию и просвечивающую электронную микроскопию (РЭМ, СТМ, ПЭМ). Другие потенциально полезные способы включают цифровую оптическую микроскопию высокого разрешения.

Для приготовления образцов можно использовать криогенное раскалывание или технику микротомирования, включая криогенное микротомирование. Для ряда систем полезным способом приготовления образцов оказывается травление растворителем.

Как известно специалисту в данной области, при анализе морфологии неосновной фазы важно понимать, что измерения для образца необходимо проводить под различными углами. В частности, для изделий с удлиненными структурными элементами, которые могут присутствовать в изделии, составляющем предмет настоящего изобретения, анализ при наблюдении только за сечением может привести к неверному заключению о том, что неосновная фаза по своей природе имеет сферическую форму. Только при анализе в продольном направлении можно будет установить, что на самом деле неосновная фаза по своей природе имеет удлиненную форму с высоким коэффициентом пропорциональности.

Медицинские устройства, составляющие предмет настоящего изобретения, имеют характеристическую вязкость, по меньшей мере, приблизительно 0,6 дл/г по результатам измерения в гексафторизопропаноле при температуре 25 градусов Цельсия и концентрации 0,1 г/дл. Кроме того, характеристическая вязкость полимера с высоким содержанием лактида составляет, по меньшей мере, приблизительно 0,6 дл/г, а характеристическая вязкость поли(п-диоксанона) составляет, по меньшей мере, приблизительно 0,6 дл/г, оба значения получены по результатам измерения в гексафторизопропаноле при температуре 25 градусов Цельсия и концентрации 0,1 г/дл.

Медицинские устройства, составляющие предмет настоящего изобретения, будут сохранять стабильность размеров при погружении в воду при повышенной температуре. Предпочтительно они будут сохранять стабильность размеров при погружении в воду при температуре 49 градусов Цельсия. Наиболее предпочтительно они будут сохранять стабильность размеров при погружении в воду при температуре 70 градусов Цельсия. Вода, используемая в данных тестах стабильности размеров, присутствует в качестве теплопередающей среды, то есть, может быть использована обычная чистая вода.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что уровень кислотности может быть выражен различными способами. Они включают в себя миллиэквиваленты на грамм (мэкв/г). Мы намерены описать концепцию уровня кислотности, которая будет использована в настоящем документе. Определяется число молей групп карбоновой кислоты, присоединенных к цепи исследуемой смолы. Если смола представляет собой полилактон, определяется число молей мономера лактона, входящее в состав указанной смолы. В настоящем документе уровень кислотности определен как число молей указанных групп карбоновой кислоты, присоединенных к цепочкам, поделенное на число молей указанного мономера лактона, входящее в состав указанной смолы. В случае смол, содержащих повторяющиеся полимерные звенья, образованные не из лактонов, число молей повторяющихся полимерных звеньев будет учтено.

Таким образом, если смола была образована содержащей 10 молей полимеризованного гликолида и 90 молей полимеризованного лактида, и имела концевые группы, соответствующие 1,7 молей групп карбоновой кислоты, можно рассчитать, что смола имела уровень кислотности, равный 1,7 процента [100 X 1,7/(90+10)=1,7]. В другом примере, если смола была образована содержащей 81 моль полимеризованного лактида, 9 молей полимеризованного гликолида и 10 молей повторяющихся звеньев адипината гексаметилена и имела концевые группы, соответствующие 2,0 моля групп карбоновой кислоты, можно рассчитать, что эта вторая смола имела уровень кислотности, равный 2,0 процента [100 X 2,0/(81+9+10)=2,0].

Для медицинского устройства по настоящему изобретению, такому как хирургическая шовная нить или отлитое устройство фиксации, основанные на полилактиде или сополимере с высоким содержанием лактида, минимальный уровень кислотности составляет 0,3 процента, а максимальный уровень кислотности, который может входить в состав и при этом поддерживать высокие механические свойства, зависит от молекулярной массы компонента смеси с более низкой молекулярной массой. Когда компонент с более низкой молекулярной массой смешивают с компонентом смеси с более высокой молекулярной массой, обладающим средневесовой молекулярной массой 80 000 дальтон, максимальный предел уровня кислотности составляет приблизительно 12 процентов, если доля инициатора для компонента смеси с более низкой молекулярной массой, IR₂, равна 10; если IR₂ составляет 20, максимальный предел уровня кислотности составляет приблизительно 6 процентов.

Мы определили, что когда компонент с более низкой молекулярной массой смешивают с компонентом смеси с более высокой молекулярной массой, обладающим средневесовой молекулярной массой 80 000 дальтон, зависимость максимального предела уровня кислотности от доли инициатора для компонента смеси с более низкой молекулярной массой, IR₂, может быть рассчитана по следующей формуле:

Макс. уровень кислотности=110 x IR₂^-0,983 (1)

Мы определили, что когда компонент с более низкой молекулярной массой смешивают с компонентом смеси с более высокой молекулярной массой, обладающим средневесовой молекулярной массой 120 000 дальтон, зависимость максимального предела уровня кислотности от доли инициатора для компонента смеси с более низкой молекулярной массой, IR₂, может быть рассчитана по следующей формуле:

Макс. уровень кислотности=140 x IR₂^-0,994 (2)

Долю инициатора, IR, определяют как соотношение числа молей инициатора к полному молярному количеству мономеров. IR₁ обозначает долю инициатора для первого компонента смеси, а IR₂ обозначает долю инициатора для второго компонента смеси.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения значения IR₁ могут находиться в диапазоне от приблизительно 250 до приблизительно 1200, а значения IR₂ могут находиться в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 100.

Таким образом, максимальное количество кислоты, которое может входить в состав новых смесей, составляющих предмет настоящего изобретения, зависит от значения IR₂, а также от молекулярной массы компонента смеси с более высокой молекулярной массой. Поэтому когда значение IR₂ равно 10, максимальная величина кислотности составляет приблизительно 12 процентов, если средневесовая молекулярная масса компонента с высокой молекулярной массой равна 80 000 дальтон, и приблизительно 14 процентов, если средневесовая молекулярная масса компонента с высокой молекулярной массой равна 120 000 дальтон. Соответственно, когда значение IR₂ равно 20, максимальная величина кислотности составляет приблизительно 6 процентов, если средневесовая молекулярная масса компонента с высокой молекулярной массой равна 80 000 дальтон, и приблизительно 7 процентов, если средневесовая молекулярная масса компонента с высокой молекулярной массой равна 120 000 дальтон.

Чем ниже значения IR₂, тем более высокие максимальные уровни кислотности являются возможными. Например, максимальный уровень кислотности составляет приблизительно 20 процентов, когда первый полимерный компонент имеет средневесовую молекулярную массу 80 000 дальтон, и причем максимальный уровень кислотности составляет приблизительно 26,5%, когда первый полимерный компонент имеет средневесовую молекулярную массу 120 000 дальтон.

Новые полимерные смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, выполнены из рассасывающихся (со)полимеров и (со)олигомеров сложных полиэфиров. Предпочтительно, один из компонентов смеси представляет собой сополимер лактида/гликолида. Другой компонент смеси представляет собой со-олигомер лактида/гликолида со значительным числом концевых групп кислотной природы. Еще одним возможным компонентом смеси может быть поли(п-диоксанон) со значительным числом концевых групп концевых групп кислотной природы.

Смеси по настоящему изобретению имеют ряд вариантов осуществления. Три предпочтительных варианты осуществления будут теперь описаны как категории или случаи I, II и III.

Случай I относится к ситуациям, в которых первый тип рассасывающегося полимера состоит из смеси сополимера л/г и олигомера л/г с карбоксильными группами на концах. Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя ситуации, в которых первый тип рассасывающегося полимера состоит из смеси полилактидного гомополимера и гомоолигомера с карбоксильными группами на концах.

Случай II относится к ситуациям, в которых второй тип рассасывающегося полимера состоит из смеси поли(п-диоксанона) и олигомер п-диоксанона с карбоксильными группами на концах.

Случай III относится к ситуациям, в которых первый тип рассасывающегося полимера состоит из смеси л/г сополимера и л/г олигомера с карбоксильными группами на концах, а второй тип рассасывающегося полимера состоит из смеси поли(п-диоксанона) и олигомера п-диоксанона с карбоксильными группами на концах. Также другие варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя ситуации, в которых первый тип рассасывающегося полимера состоит из смеси полилактидного гомополимера и гомоолигомера с карбоксильными группами на концах.

Сополимер лактида/гликолида будет производиться обычным способом. Предпочтительным способом производства является способ, описанный ниже. Лактоновые мономеры вместе со спиртовым инициатором, подходящим катализатором и красителем (при необходимости) загружают в стандартный реактор с перемешиванием. После продувания для удаления кислорода реагенты нагревают в атмосфере азота при перемешивании для проведения полимеризации с раскрытием цикла. По истечении подходящего периода времени образованную смолу выгружают и нарезают на фрагменты соответствующего размера. Частицы смолы обрабатывают для удаления остатков летучих веществ с последующим хранением в вакууме. Мольные доли полимеризованного лактида и полимеризованного гликолида в сополимере с высоким содержанием лактида, который можно использовать в новых смесях, составляющих предмет настоящего изобретения, могут варьироваться для получения необходимых характеристик. Как правило, молярная доля полимеризованного лактида в полимере с высоким содержанием лактида составляет от приблизительно 70 процентов до приблизительно 100 процентов, как правило, от приблизительно 85 процентов до приблизительно 95 процентов. Когда доля полимеризованного лактида в полимере с высоким содержанием лактида составляет 100 процентов, полимер представляет собой полилактид; для некоторых сфер хирургического применения предпочтительным является полилактид. Как правило, молярная доля полимеризованного гликолида в сополимере с высоким содержанием лактида составляет от приблизительно 0 процентов до приблизительно 30 процентов, как правило, от приблизительно 5 процентов до приблизительно 15 процентов.

Мы обнаружили, что полимеры, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть произведены с использованием надлежащих металлических катализаторов, таких как оловянные катализаторы или титановые катализаторы. Оловянные катализаторы включают в себя октоат олова и хлорид олова. Мы дополнительно обнаружили, что уровень катализатора преимущественно составляет от приблизительно 3 до 30 м. д. на основании содержания металла.

Соответствующие количества полимерных компонентов с более высокой и более низкой молекулярной массой, присутствующие в новых смесях, составляющих предмет настоящего изобретения, будут достаточно эффективными для обеспечения желаемых характеристик и свойств. Новые рассасывающиеся полимерные смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, будут, как правило, содержать от приблизительно 1,25вес. % до приблизительно 50вес. % компонента с более низкой молекулярной массой, чаще от приблизительно 12% вес. до приблизительно 22вес. %. Компонент с более высокой молекулярной массой будет, как правило, составлять оставшуюся часть смесей.

В таблице 1 приведены параметры и диапазоны для новых полимерных смесей, составляющих предмет настоящего изобретения. Как упоминалось ранее, существует множество вариантов осуществления, в которых сополимер лактид/гликолид с высоким содержанием полилактида или лактида замещен на концах карбоксильной группой или поли(п-диоксанон) замещен на концах карбоксильной группой, или оба замещены на концах карбоксильной группой. Для данного полимера с замещением, IV₁ относится к характеристической вязкости компонента смеси 1 с более высокой молекулярной массой, IV₂ относится к характеристической вязкости соответствующего компонента смеси 2 с более низкой молекулярной массой, IV_СМЕСЬ относится к характеристической вязкости смеси. Аналогично, M_w1 обозначает средневесовую молекулярную массу компонента смеси 1, M_w2 обозначает средневесовую молекулярную массу компонента смеси 2, Mw_СМЕСЬ обозначает средневесовую молекулярную массу смеси, а M_{wУСТРОЙСТВО} обозначает средневесовую молекулярную массу устройства. Измерения характеристической вязкости производились при концентрации приблизительно 0,1 г/дл при 25°C в гексафторизопропаноле (ГФИП).

Таблица 1.
Показатель	Размеры	Минимальное значение	Предпочтительный рабочий диапазон	Максимальное значение
IV1	дл/ г	0,9	1,4-1,7 Предпочтительно: 1,45-1,55	2,5
IV2		0,1	0,20-0,25 Предпочтительно: 0,22-0,23	0,65
IVСМЕСИ		0,8	1,1-1,4 Наиболее часто наблюдаемый: 1,15-1,25	2
IVУСТРОЙСТВА	0,5	0,90-1,05 Наиболее часто наблюдаемый: 0,95-1,0	1,8
Mw1	дальтон	42 000	75 000-100 000 Наиболее часто выбранный: 80 000-90 000	175 000
Mw2		1 400	4 700-5 200 Наиболее часто выбранный: 4800-5000	24 000
MwСМЕСЬ		35 000	55 000-75 000 Наиболее часто наблюдаемый: 58 000-65 000	120 000
MwУСТРОЙСТВО	18 000	40 000-55 000 Наиболее часто наблюдаемый: 42 000-46 000	100 000
Уровни кислотности	%	0,3	1,2-2,2 Наиболее частый 1,7	23, если смешано со смолой с Mw 80 тыс. дальтон(1) 28, если смешано со смолой с Mw 120 тыс. дальтон(1)
Весовой процент низкомолекулярного компонента	%	1,25 (предполагая IR2, равную 5)	12-22(используя IR2, равную 20)	Приблизительно 50% вес(1)
(1) Максимальные уровни кислотности зависят от конкретного применения (шовная нить и пр.), Mw компонента с высокой молекулярной массой и от значения IR2 (2) Хотя в таблице 1 перечислены IVустройство и Mwустройство, эти обозначения можно применять к любому медицинскому устройству, выполненному из полимерных смесей, обладающих признаками изобретения, а не только к волокнам

В некоторых случаях изделия могут быть сделаны непосредственно из компонентов смеси посредством термических процессов; примеры включают в себя прямую экструзию расплава физической смеси компонентов смеси или прямое литье под давлением физической смеси компонентов смеси. Поясним, что физическую смесь компонентов смеси вносят в питающий бункер оборудования для формования, экструдера, машины для литья под давлением и т. п. Поскольку по меньшей мере один из компонентов [компонент смеси, представляющий собой сополимер лактид/гликолид с высоким содержанием полилактида или лактида, либо компонент смеси, представляющий собой поли(п-диоксанон)] является смесью высокомолекулярного компонента и низкомолекулярного компонента, смеси по настоящему изобретению будут иметь по меньшей мере три компонента, один из которых должен быть по существу замещен на концах карбоксильной группой. Если и сополимер лактид/гликолид с высоким содержанием полилактида или лактида, и поли(п-диоксанон) представляют собой смеси высокомолекулярного компонента и низкомолекулярного компонента, смеси по настоящему изобретению будут иметь по меньшей мере четыре компонента, один из которых должен быть по существу замещен на концах карбоксильной группой.

Анализ с использованием ядерного магнитного резонанса может быть использован для подтверждения того, что высушенная сополимерная смола представляет собой статистический сополимер лактида и гликолида. Следует понимать, что могут использоваться различные изомеры лактида, такие как L-лактид или D-лактид или мезо-лактид.

Характеристики полимерных смесей, составляющих предмет настоящего изобретения, будут достаточно эффективными, чтобы обеспечить необходимые физические свойства, позволяющие хирургическим устройствам работать согласно их предназначению, и при этом терять эти механические свойства со значительно большей скоростью, чем стандартные синтетические рассасывающиеся полимеры схожей композиции.

Для целей настоящей заявки мы хотим определить термин «блокирование» или «присоединение» концевых групп. «Блокирование» или «присоединение» концевых групп является химической модификацией концов полимерной цепи. Эти термины также обозначают химическую модификацию концов цепи низкомолекулярных полимеров или олигомеров. Для ясности рассмотрим полимеризацию с раскрытием цикла, которую начинают с инициатора и мономеров лактона. Для начала рассмотрим монофункциональный спирт в качестве инициатора, например, 1-додеканол. В этом случае полученные полимерные цепи имеют алкильную функциональную группу на одном конце и спиртовую функциональную группу на другом. Теперь можно химически модифицировать спиртовую функциональную группу в карбоксильную функциональную группу. Это можно легко осуществить путем реакции спиртового конца цепи с циклическим ангидридом, таким как дигликолевый ангидрид или янтарный ангидрид. Для целей настоящей заявки мы можем сказать, что этот полимер имеет присоединенные концевые группы функциональной карбоновой кислоты.

Аналогично, можно рассмотреть использование инициатора, содержащего и функциональную группу карбоновой кислоты, и спиртовую группу, такого как гликолевая кислота. В этом случае полученные полимерные цепи имеют функциональную группу карбоновой кислоты на одном конце и спиртовую функциональную группу на другом. Теперь можно снова химически модифицировать спиртовую функциональную группу в функциональную группу карбоновой кислоты. Для целей настоящей заявки мы можем сказать, что этот полимер имеет присоединенные концевые группы функциональной карбоновой кислоты. Поясним, что мы не считаем полимер, инициированный гликолевой кислотой, имеющим присоединение концевых групп, пока его концевые группы не превращены в карбоновую кислоту, например, дополнительно реакцией с циклическим ангидридом.

Наконец, можно рассмотреть использование инициатора, содержащего две спиртовые функциональные группы, такой как диэтиленгликоль. В этом случае полученные полимерные цепи имеют спиртовые функциональные группы на обоих концах. Теперь можно химически модифицировать обе спиртовые функциональные группы в функциональные группы карбоновой кислоты, например, путем взаимодействия сформированного полимера/олигомера с циклическим ангидридом. Для целей настоящей заявки мы можем сказать, что последние два полимера имеют присоединение концевых групп функциональной группой карбоновой кислоты.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что замещение может быть достигнуто множеством способов. Такие способы могут включать в себя также, например, прямое окисление концов цепи.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения полимерная смесь содержит обычный краситель. Краситель должен быть разрешен для клинического применения; такие красители включают в себя, без ограничений, D&C Violet № 2 и D&C Blue № 6 и их аналогичные комбинации. Следует заметить, что один или более компонент смеси может быть окрашен, или краситель может быть введен на стадии составления смеси. В дополнение к этому, в другом варианте осуществления один полимерный компонент смеси может быть окрашен первым красителем с заданной концентрацией, а второй полимерный компонент окрашен тем же или другим красителем с той же или другой концентрации.

Другие такие компоненты (красители и т. п.) вводят в количестве, достаточном для эффективного получения необходимых свойств или характеристик. Как правило, количество других вспомогательных веществ (других компонентов) будет составлять от приблизительно 0,01 вес. % до приблизительно 20 вес. %, чаще - от приблизительно 0,1 вес. % до приблизительно 10 вес. %, а предпочтительно - от приблизительно 0,1 вес. % до приблизительно 5 вес. % от общего веса смеси. В конкретном случае с красителями, предпочтительное количество, как правило, может варьироваться приблизительно от 0,02 до 0,2 процента по весу от общего веса конечного устройства.

Для целей настоящей заявки мы хотим использовать термин «шовная нить» для обозначения хирургических шовных нитей и, в более широком смысле, волокнистые устройства, включая монофиламентную и мультифиламентную пряжу, применяемые в медицинской области. Они включают в себя, без ограничений, волокна, применяемые для создания хирургических сеток; а также волокна, применяемые для создания хирургических тканей и лент, полученных посредством любого известного способа обработки (плетеные, тканые, нетканые и пр.). Шовные нити, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть использованы для множества применений, включая, без ограничений, фиксацию раны, ушивание раны, общее сближение тканей и закрепление имплантатов.

Современные хирургические шовные нити по существу имеют диапазон от размера 5 (тяжелая плетеная шовная нить для ортопедии) до размера 11/0 (например, тонкая монофиламентная шовная нить для офтальмологии). Фактический диаметр нити для заданного Фармакопеей США размера изменяется в зависимости от класса материала шовной нити. Диаметры шовных нитей из класса синтетических рассасывающихся шовных нитей приведены в Фармакопее США (USP), а также Европейской Фармакопее. Чаще всего используют стандарт USP.

Полимерные компоненты медицинских устройств, составляющих предмет настоящего изобретения, должны иметь характеристическую вязкость, по меньшей мере, приблизительно 0,5 дл/г при измерении в гексафторизопропаноле при 25°C при концентрации 0,1 г/дл, при условии, что медицинское устройство полностью растворимо в этом растворителе.

Литье под давлением

Способ литья под давлением хорошо известен в полимерной промышленности. Он разработан с возможностью изготовления изделий различных форм и размеров путем плавления полимера, его перемешивания и последующего впрыскивания расплавленной смолы в литьевую форму подходящей геометрии. После отверждения смолы изделие по существу извлекают из формы и продолжают технологический процесс.

Для целей настоящего изобретения можно использовать стандартную машину для литья под давлением емкостью 27 216 кг (30 тонн) с электрическим управлением. Полимерные смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть обработаны следующим общим способом. Полимер и полимерные смеси могут подавать под током азота самотеком из питателя в подогреваемый цилиндр. В цилиндре полимер по существу перемещают вперед плунжером шнекового типа в подогреваемую камеру. При продвижении шнека вперед расплавленный полимер и полимерные смеси продавливают через упирающееся в форму сопло, позволяя полимеру и полимерным смесям попасть в специально сконструированную полость пресс-формы через систему литника и распределительного канала. В полости пресс-формы происходит образование смеси в изделие, которое оставляют охлаждаться в течение периода времени при заданной температуре. Затем его извлекают или выталкивают из формы и отделяют от литника и распределительного канала.

Дополнительным аспектом новых полимерных смесей по настоящему изобретению является постоянство средневесовой молекулярной массы при термической обработке. Преимущество того, что средневесовая молекулярная масса практически не изменяется во время термической обработки, такой как экструзия расплава, заключается в приобретении более высоких механических свойств готовыми устройствами, формируемыми таким образом. Мы обнаружили, что, в случае получения мультифиламентной пряжи, желательно, чтобы нити пряжи имели минимальную средневесовую молекулярную массу приблизительно 35 000 дальтон. Если средневесовая молекулярная масса полимерной смеси падает слишком сильно во время термической обработки, будет сложно достичь минимальной средневесовой молекулярной массы в полученном медицинском устройстве, и, следовательно, обеспечить данному элементу минимально необходимые механические свойства.

Еще одним дополнительным признаком новых рассасывающихся полимерных смесей, обладающих признаками настоящего изобретения, является введение в состав дополнительного полимерного компонента, причем указанный дополнительный полимерный компонент выбран из группы, состоящей из нерассасывающихся полимеров, быстро рассасывающихся полимеров и медленно рассасывающихся полимеров.

Решаемая задача I.

Рассмотрим смеси сополимера поли(лактид/гликолид) (л/г) и поли(п-диоксанон) (PDS) при заданном вес. % PDS, например, сополимер 85/15 л/г, смешанный с 20 вес. % PDS. При необходимости улучшить некоторые механические свойства смеси, например, получить материал с повышенной жесткостью, можно увеличить молярный процент полимеризованного лактида в сополимере лактид/гликолид. Рассмотрим, например, сополимер 95/5 л/г; это изменение приведет к увеличению общей степени кристалличности в смеси и сделает смесь механически более жесткой. Следует отметить, что при таком сценарии также повысится температура стеклования сополимера лактид/гликолид, что содействует дальнейшему достижению более высокой жесткости. Существует, однако, непредвиденная проблема при увеличении молярных долей лактида в сополимере лактид/гликолид: полученная смесь гораздо дольше рассасывается после имплантации.

Решение задачи I.

Было обнаружено, что при смешивании либо первого типа рассасывающегося полимера или второго типа рассасывающегося полимера или первого и второго типов рассасывающегося полимера с компонентом, имеющим более низкую молекулярную массу, в котором, по меньшей мере, у одного из двух компонентов, по меньшей мере, частично концевая группа замещена карбоновой кислотой, появляется возможность изготовления высокомодульной полимерной смеси, которая подходит для изготовления имплантируемых медицинских устройств со стабильными размерами, которые рассасываются за меньший промежуток времени, чем ранее доступные рассасывающиеся смеси. Поясним, что для данной композиции сополимера лактид/гликолида и данного массового процента поли(п-диоксанона), смеси по настоящему изобретению рассасываются быстрее, таким образом, снижая время рассасывания после имплантации.

Решаемая задача II.

Рассмотрим смеси сополимера поли(лактид/гликолид) и поли(п-диоксанон) (PDS) при заданном соотношении лактид/гликолид. Скажем, 90/10 л/г сополимер смешивают с 11 вес. % PDS. Для получения более жесткого материала можно попытаться уменьшить количество поли(п-диоксанона), что повысит механическую жесткость смеси. При этом возникнет риск понижения стабильности размеров формованных деталей, изготовленных из данной смеси.

Может возникнуть непредвиденная проблема: при слишком малом вес. % поли(п-диоксанон), из смеси невозможно будет изготовить детали со стабильными размерами.

Решение задачи II.

Было обнаружено, что при смешивании либо первого типа рассасывающегося полимера или второго типа рассасывающегося полимера или первого и второго типов рассасывающегося полимера с компонентом, имеющим более низкую молекулярную массу, в котором, по меньшей мере, у одного из двух компонентов, по меньшей мере, частично концевая группа замещена карбоновой кислотой, появляется возможность изготовления полимерной смеси, подходящей для изготовления имплантируемых медицинских устройств, показывающих достаточно высокую стабильность размеров изготовленных частей, причем полимер будет более высокомодульным по сравнению с ранее доступными рассасывающимися смесями благодаря более низкому содержанию поли(п-диоксанона) в вес. % Также смеси по настоящему изобретению показывают повышенную стабильность размеров. Например, при использовании сополимера поли(лактид/гликолид) 95/5, минимальное количество поли(п-диоксанона), необходимое для получения детали со стабильными размерами, составляет 9,2 вес. % от смеси. Использование описанных здесь изобретательских концепций позволит уменьшить весовой процент поли(п-диоксанона) в смеси, например, до 5,5%, и при этом данная смесь останется пригодной для изготовления медицинских устройств со стабильными размерами; однако данные детали будут иметь более высокую жесткость, чем детали, изготовленных из смеси на основе 9,2 вес. % поли(п-диоксанона) и 90,8 процентов по весу 95/5 сополимера л/г. Дополнительным преимуществом данного изобретения является уменьшение времени, необходимого для рассасывания медицинской детали в организме.

ДАЛЬНЕЙШИЕ ПОДРОБНОСТИ

Новые полимерные смеси по настоящему изобретению изготавливают из комбинации рассасывающегося полиэфирного полимера и сополимеров, которые, по меньшей мере, частично замещены на концах карбоксильной группой. Предпочтительно, первый тип рассасывающегося полимера представляет собой либо поли(L(-)-лактид), поли(D(+)-лактид) или сополимер лактид/гликолид, содержащий большое количество лактида, которые содержат полимер или олигомер с более низкой молекулярной массой, по меньшей мере, частично замещенный на концах карбоксильной группой. Второй тип рассасывающегося полимера представляет собой рассасывающийся полимер поли(п-диоксанон). Поли(п-диоксанон) может содержать низкомолекулярный поли(п-диоксанон), по меньшей, мере частично замещенный на концах карбоксильной группой.

Следует понимать, что в случае сополимера лактид/гликолид с высоким содержанием лактида, лактид может являться по существу L(-)-лактидом или D(+)-лактидом; при этом специально не обособляется мезо-лактид или рацемическая смесь лактида, являющаяся смесью L(-)-лактида и D(+)-лактида в соотношении 50:50. В дальнейшем станет понятно, что стереокомплекс, состоящий из поли(L(-)-лактида) и поли(D(+)-лактида) может быть использован в любой пропорции, причем смесь 50/50 является особенно предпочтительной, если необходимо достичь высокой прочности или получить высокомодульный полимер. Далее сополимер лактид/гликолид с высоким содержанием лактида может представлять собой стереокомплекс сополимера поли(L(-)-лактид/гликолид) и сополимера поли(D(+)-лактид/гликолид) в любой пропорции, при этом смесь 50/50 снова будет наиболее предпочтительной.

Первый тип рассасывающегося полимера, выполненного из поли(L(-)-лактида), поли(D(+)-лактида), стереокомплекса поли(L(-)-лактид)/поли(D(+)-лактид) или сополимера лактид/гликолид с высоким содержанием лактида, может состоять из первого количества сополимера лактид/гликолид с высоким содержанием полилактида или лактида, имеющего первую средневесовую молекулярную массу от примерно 40000 дальтон приблизительно до 175000 дальтон; и второго количества сополимера лактид/гликолид с высоким содержанием полилактида или лактида, имеющего средневесовую молекулярную массу от около 1400 дальтон до примерно 24000 дальтон, причем, по меньшей мере, к одному из указанных компонентов по меньшей мере частично присоединена концевая группа карбоновой кислоты; при этом по существу однородная смесь первого и второго количества рассасывающегося полимера состоит из полимеров в соотношении от около 50/50 вес. % до 99/1 вес. %, а более предпочтительно от около 78/22 вес. % до около 88/12 вес. %

Полимеры с высоким содержанием лактида, как правило, могут быть синтезированы с использованием процедуры, описанной в одновременно находящейся в рассмотрении заявке на патент США № 20120071566 А1 (включенной в данный документ в качестве ссылки), за исключением выбора инициатора. В случае изготовления смолы с высокой и средневесовой молекулярной массой и без замещений, может быть использован моно-спирт, например, додеканол; в случае изготовления смолы с высокой и средневесовой молекулярной массой и с замещениями, можно также использовать гидроксикислоту, такую как молочная или гликолевая кислота, с последующим замещением в образовавшейся смоле. С другой стороны, в указанном последнем случае можно было бы применить диол в качестве инициатора, что приведет к реакции замещения на одном или обоих концах молекул образовавшейся смолы. Низкомолекулярные соолигомеры лактид/гликолид с высоким содержанием лактида или олигомеры лактида с низкой молекулярной массой, олиголактиды, могут быть получены с использованием гидроксикислот, таких как молочная или гликолевая кислота, с последующей реакцией замещения у полученного олигомера, или с использованием диола в качестве инициатора, что приведет к реакции замещения на одном или обоих концах молекул образовавшегося олигомера.

Первый тип рассасывающегося полимера [поли (L(-)-лактид), поли(D(+)-лактид), стереокомплекс поли(L(-)-лактид)/поли(D(+)-лактид), сополимер лактид/гликолид с высоким содержанием лактида или стереокомплекс сополимеров поли(L(-)-лактид/гликолид) и поли(D(+)-лактид/гликолид)] будет производиться обычным способом. Предпочтительный способ производства выглядит следующим образом:

а) вначале проводят полимеризацию с раскрытием цикла (ROP) соответствующего мономера лактида [L(-) или D(+), и т.д.] и мономера гликолида при молярном соотношении лактида и гликолида от 100/0 до 70/30, при этом соотношение мономера к инициатору должно составлять от примерно 300:1 до примерно 2000:1.

б) далее проводят ROP соответствующего мономера лактида [L(-) или D(+), и т.д.] и мономеров гликолида в молярном соотношении лактида и гликолида от 100/0 до 70/30, с соотношением мономера к инициатору от около 10:1 до примерно 100:1. В конце реакции полимеризации в реактор добавляют циклический ангидрид в количестве, по меньшей мере, эквимолярном количеству использованного инициатора. После протекания реакции в течение примерно 60 мин, полученный в результате продукт полимеризации выгружают из реактора.

в) смешивают первый и второй компоненты из стадий а) и б) либо с использованием растворителя, либо в расплавленном виде, способы смешения в расплавленном виде являются предпочтительными.

Смешивание первого и второго компонентов из описанных выше стадий а) и б) могут быть выполнены в формовочном оборудовании, используемом для изготовления устройства. Таким образом применять машину для литья под давлением можно не только для формирования необходимой медицинской детали, но также и для проведения стадии с), смешивания. Точно так же, экструдер для расплава можно использовать не только для формирования необходимой медицинской детали, например, волокна или пленки, но для проведения стадии с) смешивание.

Второй тип рассасывающегося полимера может содержать поли(п-диоксанон) с унимодальным распределением молекулярной массы или может состоять из двух или более поли(п-диоксанонов) с различными молекулярными массами. В последнем случае второй компонент смеси может включать: первое количество полимера поли(п-диоксанон), имеющего первую молекулярную массу от примерно 42000 дальтон до приблизительно 175000 дальтон; и второе количество полимера поли(п-диоксанона), имеющего средневесовую молекулярную массу в диапазоне от примерно 1400 дальтон до примерно 24000 дальтон, причем, по меньшей мере, к одному из указанных компонентов по меньшей мере частично присоединена концевая группа карбоновой кислоты; По существу однородная смесь первого и второго количества рассасывающегося полимера состоит из полимеров в соотношении от около 50/50% вес до 99/1 вес. %

Второй тип рассасывающегося полимера получают обычным способом следующим образом:

а) вначале проводят ROP п-диоксанона с соотношением мономера и инициатора от примерно 300:1 до примерно 2,000:1, что приведет к получению высокомолекулярного поли(п-диоксанона).

б) далее проводят ROP п-диоксанона с соотношением мономера и инициатора от примерно 10:1 до примерно 100:1,что приведет к получению низкомолекулярного поли(п-диоксанона). В конце реакции полимеризации в реактор добавляют циклический ангидрид в количестве, по меньшей мере, эквимолярном количеству использованного инициатора. После протекания реакции в течение примерно 60 мин, полученный в результате продукт полимеризации выгружают из реактора.

в) смешивают первый и второй полимеры п-диоксанона из стадий а) и б) либо с использованием растворителя, либо в расплавленном виде, способы смешения в расплавленном виде являются предпочтительными.

Следует понимать, что можно было бы выгодно уменьшить количество необходимых операций смешивания (раствора или расплава) путем объединения нескольких компонентов смеси в одной процедуре смешивания. Например, можно было бы объединить высокомолекулярный сополимер лактид/гликолид с высоким содержанием лактида, низкомолекулярный сополимер лактид/гликолид с высоким содержанием лактида, замещенный на концах карбоксильной группой, и высокомолекулярный поли(п-диоксанон) и провести единую операцию смешивания расплавов.

Следующие примеры иллюстрируют принципы и способы осуществления в соответствии с настоящим изобретением, хотя не ограничиваются ими.

ПРИМЕР 1

Синтез сополимера L(-)-лактида и гликолида с соотношением 85/15 полимер с нормальной молекулярной массой

В стандартный подходящий реактор из нержавеющей стали емкостью 57 л (15 галлонов) с масляной рубашкой и возможностью перемешивания добавляли 43,778 кг L(-)-лактида и 6,222 кг гликолида, 121,07 г додеканола и 9,02 мл 0,33M раствора октоата олова в толуоле. Реактор закрывали и запускали цикл продувки при перемешивании со скоростью вращения 12 об/мин в направлении вверх. Реактор откачивали до давления менее 27 Па (200 мТорр) с последующим напуском газообразного азота до получения давления, слегка превышающего атмосферное. Цикл повторяли несколько раз для получения сухой атмосферы.

В конце последнего напуска азота давление устанавливали на уровне, слегка превышающем уровень атмосферного давления. Сосуд нагревали со скоростью 180°C в час до температуры масла приблизительно 130°C. Сосуд выдерживали при температуре 130°C до полного расплавления мономера и до тех пор, пока температура массы не достигала 110°C, и в данный момент направление перемешивания изменяли на вращение вниз. Когда температура массы достигала 120°C, скорость перемешивания уменьшали до 7,5 об/мин и нагревали сосуд до температуры масла приблизительно 185°C со скоростью нагрева приблизительно 60°C в час, пока температура расплавленной массы не достигала 180°C. Температуру масла поддерживали на уровне 185°C в течение 2,5 часов.

В конце реакционного периода скорость перемешивания уменьшали до 5 об/мин, температуру масла поднимали до 190°C и выгружали полимер из сосуда в подходящие емкости для последующего отжига. Емкости помещали в азотную печь для отжига с температурой 105°C в течение приблизительно 6 часов; на данном этапе в печи поддерживали постоянный поток азота для снижения вызванной влагой деструкции.

По окончании цикла отжига емкости с полимером извлекали из печи и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Кристаллизовавшийся полимер извлекали из емкостей, упаковывали и помещали в холодильник минимум на 24 часа при температуре приблизительно -20°C. Полимер извлекали из холодильника и переносили в стандартный гранулятор производства компании Cumberland с сортирующим ситом для получения полимерных гранул до размера приблизительно 0,48 см (3/16 дюйма). Затем гранулированный полимер просеивали для удаления мелкой фракции и после этого взвешивали. Вес нетто гранулированного полимера составил 39,46 кг, полимер помещали в стандартный сушильный барабан емкостью 85 л (3 куб. фута) производства компании Patterson-Kelley.

Сушильный барабан закрывали и откачивали до давления менее 27 Па (200 мТорр). После снижения давления до менее 27 Па (200 мТорр) включали вращение барабана со скоростью 8-15 об/мин и сушили массу в вакууме в течение 10 часов. По истечении 10-часовой вакуумной сушки температуру масла поддерживали на уровне 120°C в течение 32 часов. В конце данного периода нагрева массу оставляли охлаждаться в течение, по меньшей мере, 4 часов при продолжающемся вращении и глубоком вакууме. Полимер выгружали из барабана, напустив в сосуд азот, открывая шибер и позволяя гранулам полимера высыпаться в предназначенные для них сосуды для долговременного хранения.

Сосуды для долговременного хранения были герметичны и имели клапаны для откачки, позволяя хранить смолу в вакууме. Смолу охарактеризовали. Она показала характеристическую вязкость 1,79 дл/г по результатам измерения в гексафторизопропаноле при температуре 25°C и концентрации 0,10 г/дл. Анализ с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) при скорости нагревания 10 °C/мин показал температуру стеклования полимера 59°C и температуру фазового перехода плавления 150°C при теплоте плавления 35 Дж/г. Анализ с использованием ядерного магнитного резонанса (NMR) подтвердил, что смола представляла собой статистический сополимер полимеризованного L(-)-лактида и гликолида с содержанием 85 процентов полимеризованного L(-)-лактида и 15 процентов гликолида при измерении по мольным количествам.

ПРИМЕР 2

Синтез замещенного низкомолекулярного л/г полимера, 85/15 олигосополимера L-лактида/гликолида

В подходящий стандартный реактор из нержавеющей стали емкостью 8 литров (2 галлона) с масляной рубашкой и возможностью перемешивания добавляли 4 728,6 грамма L(-)- лактида и 671,5 грамма гликолида, а также 204,63 г диэтиленгликоля (DEG) в качестве инициатора и 0,97 мл 0,33 M раствора октоата олова в толуоле. Реактор закрывали для запуска цикла продувки при перемешивании со скоростью вращения 25 об/мин в направлении вверх. Давление в реакторе снижали до уровня 27 Па (200 мТорр) и поддерживали при этих условиях в течение 15 минут, а затем вводили сухой газообразный азот. Цикл повторили еще раз для получения сухой атмосферы. В конце последнего напуска азота давление устанавливали на уровне, слегка превышающем уровень атмосферного давления. Далее, температуру масляного теплоносителя повышали до 130°C со средней скоростью нагрева 3°C/мин. Когда температура партии достигала 120°C, мешалку останавливали и повторно запускали в направлении вниз (обратном направлении) на 20 об/мин. После этого контроллер масляной рубашки устанавливали на 185°C со средней скоростью нагрева 1°C в минуту. Когда расплавленная масса партии достигала температуры 180°C, реакция продолжалась в течение еще 3 часов и 30 минут при 25 об/мин, при этом поддерживая номинальную температуру партии на 185 °C.

После трех часов перемешивания при температуре в диапазоне от 180°C до 185°C, мешалку останавливали и добавляли в реактор 447,6 грамм дигликолевого ангидрида. Перемешивание продолжали в течение 60 минут при 20 об/мин в направлении вниз. В конце периода реакции полимер выгружали из сосуда в алюминиевые лотки и помещали в холодильник. Позже, полимер измельчали в стандартном грануляторе производства компании Cumberland с сортирующим ситом с размером ячеек 0,48 см (3/16 дюйма). Процедура сушки при повышенной температуре для этого материала не проводилась.

Смолу хранили под вакуумом, а затем характеризовали. Она показала характеристическую вязкость 0,17 дл/г по результатам измерения в гексафторизопропаноле при температуре 25°C и концентрации 0,10 г/дл. Анализ с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) при скорости нагревания 10°C/мин показал температуру стеклования полимера 38 °C. Кристаллизации не наблюдалось; однако данная смола начинала кристаллизоваться при воздействии соответствующих температур на протяжении соответствующего времени. Анализ с использованием ядерного магнитного резонанса (NMR) подтвердил, что смола представляла собой статистический сополимер полимеризованного L(-)-лактида и гликолида с содержанием 85 процентов полимеризованного L(-)-лактида и 15 процентов гликолида при измерении по мольным количествам.

ПРИМЕР 3

Синтез поли( п -диоксанона): полимера с нормальной молекулярной массой

В подходящий стандартный реактор из нержавеющей стали емкостью 246 л (65 галлонов) с масляной рубашкой и возможностью перемешивания добавили 164,2 кг мономера п-диоксанона (PDO), 509 грамма додеканола, 164 грамма красителя D&C Violet № 2 и 100 г 0,33M раствора октоата олова в толуоле. Реактор закрывали и запускали цикл продувки при перемешивании со скоростью вращения 12 об/мин в направлении вверх. Реактор откачивали до давления менее 67 Па (500 мТорр) с последующим напуском газообразного азота. Цикл повторяли несколько раз для получения сухой атмосферы.

В конце последнего напуска азота давление устанавливали на уровне, слегка превышающем уровень атмосферного давления. Сосуд нагревали со скоростью 180°C в час до температуры масла приблизительно 100°C. Температуру масла удерживали на уровне 100°C до тех пор, пока температура массы не достигала 50°C, и в этот момент направление перемешивания изменяли на вращение вниз. Когда температура смеси достигала 90°C, температуру масла устанавливали на 95°C. Поддерживая данные условия, из сосуда отбирали образцы и измеряли их вязкость по Брукфильду. Когда вязкость полимерной массы достигала по меньшей мере 110 сантипуаз, массу считали готовой к выгрузке. Скорость вращения уменьшали до 5 об/мин и к выпускному порту сосуда присоединяли предварительно подогретый фильтр. Полимер выгружали из сосуда в подходящие емкости при продувке азотом, закрывали и переносили в азотную полимеризационную печь с установленной температурой 80°C. Проводили твердофазную полимеризацию в течение приблизительно 96 часов; на данном этапе в печи поддерживали постоянный поток азота для снижения вызванной влагой деструкции.

По окончании цикла твердофазной полимеризации емкости с полимером извлекали из печи и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Кристаллизовавшийся полимер извлекали из емкостей и помещали в холодильник минимум на 24 часа при температуре приблизительно -20°C. Полимер извлекали из холодильника и измельчали в стандартном грануляторе производства компании Cumberland с сортирующим ситом до получения полимерных гранул размером приблизительно 0,48 см (3/16 дюйма). Затем гранулы просеивали для удаления любой мелкой фракции и помещали в стандартный сушильный барабан емкостью 566 л (20 куб. футов) производства компании Patterson-Kelley.

Сушильный барабан закрывали и откачивали до давления менее 267 Па (2 мм. рт. ст.). Когда давление опускалось ниже 267 Па (2 мм.рт.ст.), включали вращение барабана со скоростью 6 об/мин без подогрева на 10 часов. По истечении 10 часов вакуумирования температуру масла поддерживали на уровне 95°C со скоростью нагрева 120°C в час. Температуру масла выдерживали на уровне 95°C в течение 32 часов. В конце данного периода нагрева массу оставляли охлаждаться в течение, по меньшей мере, 4 часов при продолжающемся вращении и откачке. Полимер выгружали из барабана, напустив в сосуд азот, открывая выпускной клапан и позволяя гранулам полимера высыпаться в предназначенные для них сосуды для долговременного хранения. Сосуды для долговременного хранения были герметичны и имели клапаны для откачки, позволяя хранить смолу в вакууме.

Смолу охарактеризовали. Она показала характеристическую вязкость 1,90 дл/г по результатам измерения в гексафторизопропаноле при температуре 25°C и концентрации 0,10 г/дл. Анализ с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) при скорости нагревания 10°C/мин показал температуру стеклования полимера -8°C (минус восемь градусов Цельсия) и температуру фазового перехода плавления 114°C при теплоте плавления 88 Дж/г. Анализ с использованием ядерного магнитного резонанса подтвердил, что смола представляла собой гомополимер поли(п-диоксанона) с остаточным содержанием мономера менее 2 процентов.

ПРИМЕР 4

Получение тройной смеси с использованием олигомера л/г с замещением из примера 2.

а) Подготовка сухих смесей

Соответствующие количества сополимера 85/15 л/г стандартного распределения молекулярной массы из примера 1, олигомера 85/15 л/г с проведенным замещением из примера 2, и поли(п-диоксанона) со стандартным распределением молекулярной массы из примера 3, все в измельченном виде (перемолоты), были объединены в сухие смеси. Состав данных сухих смесей, в пересчете на массу, был выбран в зависимости от конкретного варианта применения и хирургической необходимости. Пример процедуры описывается непосредственно ниже.

В чистую стандартную 85-литровую (3 куб. фута) сушилку производства компании Patterson-Kelley помещали 3,652 грамма гранул сополимера 85/15 лактид/гликолид из примера 1, 748 г гранул олигомера 85/15 лактид/гликолид с проведенным замещением из примера 2, а также 1,100 г поли(п-диоксанона) со стандартным распределением молекулярной массы, полученного согласно примеру 3. Барабан закрывали и емкость откачивали до давления менее 27 Па (200 мТорр). Включали вращение со скоростью 7,5 об/мин и продолжали перемешивание в течение минимум одного часа. Затем сухую смесь выгружали в переносные вакуумируемые емкости для хранения, которые хранили под вакуумом до готовности к использованию на стадии смешивания в расплаве. Сухие смеси, приготовленные в этом исследовании, перечислены в таблице 2.

Таблица 2
Изготовление сухих смесей для данного исследования согласно настоящему изобретению с контрольной партией, не содержащей олигомера с замещением
ID образца	85/15 л/г по прим. 1 (граммы)	поли(п-диоксанон) по прим. 3 (граммы)	85/15 л/г олигомер с замещением по прим. 2 (граммы)	вес. % поли(п-диоксанона) в готовой смеси
4A	3 652	1 100	748	20
4B	4 109	550	842	10
4C	4 223	413	865	7,5
4D	4 337	275	888	5
4E	4 451	138	912	2,5
4F	4 400	1 100	0	20

b) перемешивание расплавленной тройной смеси с использованием олигомера л/г с замещением из примера 2.

После получения сухих смесей и их кондиционирования в вакууме в течение, по меньшей мере, трех суток, они могут быть смешаны в расплаве. Сухие смеси из примеров 4A-4F, были смешаны в расплаве следующим образом. На стандартный двухшнековый экструдер ZSK-30 устанавливали шнеки, выполненные с возможностью смешивания в расплаве с использованием двух портов для вакуумирования с целью удаления остаточного мономера. В конструкции шнека существует несколько различных типов элементов, включая транспортирующие, сжимающие, перемешивающие и уплотняющие элементы, что будет понятно специалисту в данной области. На экструдер устанавливали фильеру с тремя отверстиями, а рядом с выходным отверстием экструдера устанавливали бак с охлаждаемой водой, температура которой могла составлять от 4 до 21°C (от 40 до 70°F). На конце бака с водой размещали стренговый гранулятор и классификатор гранул. Горячие зоны экструдера нагревали до температуры от 160 до 180°C и устанавливали температуру вакуумных охлаждаемых ловушек -20°C. Подготовленные гранулы сухой смеси извлекали из вакуумированных емкостей и под потоком азота помещали в двухшнековый питающий бункер. Скорость вращения шнеков экструдера устанавливали 175-225 об/мин и включали питатель, обеспечивая подачу сухой смеси в экструдер.

После заполнения смесью полимерного расплава всего экструдера до получения стабильной подачи включали откачку через два порта для вакуумирования. Выходящие из экструдера нити полимерной смеси пропускали через бак с водой и подавали на стренговый гранулятор. Гранулятор нарезал нити на гранулы соответствующего размера; было обнаружено, что достаточно приготовить гранулы диаметром 1 мм и длиной приблизительно 3 мм. Затем гранулы подавали в классификатор. Классификатор отделял гранулы значительно большего или меньшего размера от гранул необходимого размера, вес которых обычно составлял приблизительно 10-15 мг на гранулу. Данный процесс продолжали до тех пор, пока вся сухая полимерная смесь не проходила через процесс смешивания в расплаве на экструдере и не превратилась в по существу однородные гранулы. В процессе экструзии отбирали образцы полимера и определяли такие его характеристики, как характеристическая вязкость, молекулярная масса и композиция. По окончании процесса смешивания в расплаве гранулированный полимер помещали в полиэтиленовые мешки, взвешивали и хранили в холодильнике при температуре ниже -20°C до проведения процедуры удаления летучего остаточного мономера.

После чего смесь полимеров в расплаве помещали в стандартную 85-литровую (3 куб. фута) сушилку производства компании Patterson-Kelley, которую помещали под вакуум. Сушильный барабан закрывали и откачивали до давления менее 27 Па (200 мТорр). Когда давление опускалось ниже 27 Па (200 мТорр), включали вращение барабана со скоростью 10 об/мин без подогрева на 6 часов. По истечении 6 часов температуру масла поддерживали на уровне 85°C со скоростью нагрева 120°C в час. Температуру масла выдерживали на уровне 85°C в течение 12 часов. В конце данного периода нагрева массу оставляли охлаждаться в течение, по меньшей мере, 4 часов при продолжающемся вращении и откачке. Гранулы смешанного в расплаве полимера выгружали из барабана, напустив в сосуд азот, открывая выпускной клапан и позволяя гранулам полимера высыпаться в предназначенные для них сосуды для долговременного хранения. Сосуды для хранения были герметичны и оснащены клапанами для откачки, что позволяло хранить изобретенную смесь смол в условиях вакуума.

Предлагаемые в изобретении смеси смолы характеризовали. Анализ с использованием ядерного магнитного резонанса подтвердил, что смеси были тщательно перемешаны в требуемых весовых количествах, остаточное содержание мономеров во всех смесях составляло менее 1%. Балы оценена характеристическая вязкость полученных смесей по результатам измерения в гексафторизопропаноле при температуре 25°C и концентрации 0,10 г/дл. Вязкость расплава полученных композиций расплавленной смеси была проведена с использованием устройства измерения индекса расплава (MT987 Extrusion Plastometer, Tinius Olsen, Уиллоу Гроу, штат Пенсильвания, США). Измерения проводились при температуре 190°C с использованием диска весом 6 600 г. Диаметр фильеры составлял 0,066 см (0,0260 дюйма), длина - 0,800 см (0,315 дюйма). Результаты характеристической вязкости (IV) и индекса текучести расплава (ИТР), приведены в табл. 3

Таблица 3
Данные индекса текучести расплава и характеристической вязкости смесей по данному изобретению и контрольной смеси, не содержащей олигомерный компонент с замещением
ID образца	вес. % поли(п-диоксанона) в смеси	ИТР (г/10мин)	IV (дл/г)
4A	20	0,268	1,40
4B	10	0,204	1,37
4C	7,5	0,200	1,44
4D	5	0,182	1,46
4E	2,5	0,202	1,46
4F	20	0,115	1,74

ПРИМЕР 5

Калориметрическая оценка композиций смесей по данному изобретению

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) также использовалась для исследования тепловых переходов и кинетики композиций смесей по настоящему изобретению и контроля. Были использованы следующие способы/условия:

а) Первые измерения тепла - от 5 до 8 миллиграмм исследуемого образца резко охлаждали до -60°C [минус 60 градусов по Цельсию] в чашке ДСК, оборудованной устройством для продувки азотом, а затем проводили постоянное сканирование при скорости нагрева 10°С/мин

б) Второе измерения тепла - исследуемый образец после плавления в ДСК при 185 °C, и последующего быстрого охлаждения (-60°C/мин) до -60°С затем нагревали при постоянной скорости нагрева 5°C/мин до 185°C.

Краткое изложение результатов для контрольных гранул и гранул смесей по настоящему изобретению, полученных на ДСК, приведено ниже в таблице 4. Гранулы подверглись удалению летучих веществ при повышенной температуре, достаточной для достижения почти максимальной степени кристалличности. Это будет отражено в результатах по первому нагреву. Результаты по второму нагреву отражают присущие исследованным образцам свойства кристаллизационных, так как тепловая история будет стерта, что хорошо известно специалистам в данной области техники.

Таблица 4
Калориметрические свойства контрольного образца и сухих смесей по данному изобретению, содержащих олигомер с замещением
ID смеси	Комментарии	Данные первого нагрева (10°C/мин)	Данные второго нагрева (5°C/мин)
Tg (°C)	Tm (°C)	ΔHm (Дж/г)	Tg (°C)	Tm (°C)	ΔHm (Дж/г)
4F	80 вес. % сополимер 85/15 лак/гли+20% поли(п-диоксанона), PDS (контрольный образец, не по изобретению)	55,8	148	26,1	55,2	151	1,0
4A	Смесь 66,4 вес. % сополимера по прим. 1+13,6 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+20 вес. % PDS	55,1	147	24,8	53,2	150	0,5
4B	Смесь 74,7 вес. % сополимера по прим. 1+15,3 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+10 вес. % PDS	54,7	147	25,8	52,9	150	0,4
4D	Смесь 78,9 вес. % сополимера по прим. 1+16,1 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+5 вес. % PDS	53,7	148	26,6	52,2	150	0,5
4E	Смесь 80,9 вес. % сополимера по прим. 1+16,6 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+2,5 вес. % PDS	55,2	147	19,3	52,5	150	0,4

Пример 6A

Литье под давлением контрольных полимеров и смесей, а также бимодальных смесей по данному изобретению в форме зажимов и гантелей

Способ литья под давлением хорошо известен в полимерной промышленности. Он разработан с возможностью изготовления изделий различных форм и размеров путем плавления пластичной смолы, ее перемешивания и последующего впрыскивания расплавленной смолы в литьевую форму подходящей геометрии. Для целей настоящего изобретения, были исследованы две формы для литья под давлением: зажимы и гантели. Эти формы показаны на фиг. 1 и 5, соответственно. После отверждения смолы изделие по существу извлекают из формы и продолжают технологический процесс. Для целей настоящего изобретения можно использовать стандартную машину для литья под давлением емкостью 27 216 кг (30 тонн) с электрическим управлением. Полимеры и смеси по примерам 1 и 6 были обработаны с помощью машины для литья под давлением по следующей общей схеме.

Полимер подавали под током азота самотеком из питателя в подогреваемый цилиндр, где он правился. В цилиндре полимер перемещали вперед плунжером шнекового типа в подогреваемую камеру на передней части шнека в дистальном конце камеры. Шнек поступательно двигался вперед, из-за чего расплавленный полимер продавливался через упирающееся в форму сопло, что позволяло полимерам попасть в специально сконструированную полость пресс-формы через систему литника и распределительного канала. В полости пресс-формы происходило формирование полимера в изделие, которое затем оставляли охлаждаться в течение периода времени при заданной температуре. Затем данную часть извлекали или выталкивали из формы и отделяли от распределительного канала.

Цикл литья под давлением состоял из целой последовательности отдельных операций. Цикл начинали с закрытия формы с последующим впрыскиванием расплавленного полимера в полость пресс-формы. После заполнения полости давление продолжали поддерживать для компенсации усадки материала. Затем шнек-плунжер проворачивали и извлекали, подавая следующую «порцию» в переднюю часть шнека. Во время подготовки следующей загрузки в цилиндр, изделие охлаждали в форме до достаточной температуры, открывали форму и извлекали из нее изделие. Следующий цикл инициируется при закрытии формы. Время цикла колебалось от примерно 25 секунд до примерно 75 секунд, и было основано на ряде факторов, включая размер изделия и композицию материала.

Пример 6B

Отжиг отлитых изделий

После отливки под давлением изделия, представленные в 6А, затем подвергали циклу термального отжига для доведения морфологии полимера до окончательного состояния. Изделия, представленные в ПРИМЕРЕ 6А, отжигали с использованием оснастки для отжига, которая предохраняла изделия от искажений в горизонтальной плоскости изделия. Хотя данная оснастка для отжига предназначена для защиты изделия от искажений при повышенных температурах во время отжига, она не защитит изделия с нестабильными размерами от коробления. Цикл отжига, использованный для обработки изделий, представленных в примере 6А, состоял из трех этапов: 60°C в течение 8 часов, 70°C в течение 4 часов и затем 80°C в течение 4 часов. Целью этапа с температурой отжига 60°C являлась дополнительная кристаллизация поли(п-диоксаноновой) фазы в смеси до достижения температур кристаллизации поли(лактидной и гликолидной) фазы. На этапе с температурой отжига 70°C начинается кристаллизация поли(лактидной и гликолидной) фазы до достижения последнего этапа цикла. Наконец, на этапе с температурой отжига 80°C происходит дополнительная кристаллизация поли(лактидной и гликолидной) фазы. Следует отметить, что для заданного устройства и заданной композиции можно подобрать такие условия отжига, которые позволят оптимизировать определенные ключевые рабочие характеристики устройства. Данные благоприятные условия отжига могут быть подобраны путем экспериментирования, изменения температуры и продолжительности отжига и измерения эффекта обработки.

После отжига отлитых изделий из примера 6А их идентифицировали как отожженные изделия примера 6B.

ПРИМЕР 7

Калориметрические свойства отожженных гантелей

Калориметрические данные, полученные с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) при скорости нагревания 10 °C/мин для образцов массой от 5 мг до 8 мг, полученные у ряда отожженных гантелей (Гант). В исследование были включены образцы на основе: контрольной смеси 80 вес. % сополимера 85/15 л/г и 20 вес. % PDS [Образец Гант 6A]; чистый сополимер 85/15 л/г из примера 1 [Гант 6В]; смесь по данному изобретению, изготовленная из 66,4 вес. % сополимера 85/15 л/г, 13,6 вес. % олигомера 85/15 л/г с замещением и 20 вес. % PDS [Гант 6C]; а также смеси по данному изобретению, состоящие из: от 74,7 до 80,9 вес. % сополимера 85/15 л/г с бимодальным распределением молекулярной массы, от 15,3 до 16,6 вес. % олигомера 85/15 л/г с замещением и от 2,5 до 10 вес. % PDS с нормальным распределением молекулярной массой [образцы Гант 6D, 6E DB и Гант 6F соответственно]. Полученные результаты ДСК отожженных гантелей (центральная часть), изготовленных из данных различных смесей, приведены ниже в таблице 5.

Таблица 5
Калориметрические свойства (ДСК) отожженных1 гантелей: контрольные образцы из сополимера 85/15 л/г, контрольные образцы, изготовленные из смесей, известных на данном уровне техники и смеси по настоящему изобретению, основанные на компонентах, содержащих олигомеры с замещением
ID образца гантели	Комментарии	Данные ДСК первого нагрева (10 °C/мин)
Tg [PDS] (°C)	Tg [Сополимер на основе лактида] (°C)	Tm (°C)	ΔHm (Дж/г)
Гант 6A	Контрольная партия образцов из смесей, известных на данном уровне техники, смесь 80% 85/15 л/г+20% PDS	-19,6	46,3	102/147	28,9
Гант 6B	Сополимер 85/15 л/г по примеру 1	Н/Д	53,5	148	26,5
Гант 6C	Смесь 66,4 вес. % сополимера по прим. 1+13,6 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+20 вес. % PDS	-14,2	47,1	104/147	29,6
Гант 6D	Смесь 74,7 вес. % сополимера по прим. 1+15,3 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+10 вес. % PDS	-14,9	49,8	104/148	30,0
Гант 6E	Смесь 78,9 вес. % сополимера по прим. 1+16,1 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+5 вес. % PDS	-13,9	48,9	105/148	28,7
Гант 6F	Смесь 80,9 вес. % сополимера по прим. 1+16,6 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+2,5 вес. % PDS	Не обнаружено	50,1	102/148	29,5
1 Условия отжига: 60°C в течение 8 ч, далее 70°C в течение 4 ч и затем 80°C в течение 4 ч.

Результаты ДСК, показанные в таблице 5 выше, позволяют сделать следующие выводы. Была определена температура стеклования PDS в данных смесях, содержащих данный компонент в количестве 5 вес. % или более. Это указывает на морфологию разделения фаз. Наблюдения за плавлением позволило выявить две температуры фазового перехода плавления, T_m1 и T_m2, хотя эти температуры накладывались у образцов, изготовленных из смесей на основе сополимера 85/15 л/г и PDS. Один из температур фазового перехода плавления соответствует PDS, а вторая соответствует сополимеру л/г. Точка плавления PDS варьировались от 102°С до 105°С, в то время как точка плавления л/г варьировалась от 147°С до 148°С. Наличие двух эндотермических пиков и тот факт, что они остаются достаточно стабильными по температуре, даже при том, что относительные количества компонентов смеси изменяется, является достаточно показательным для морфологии разделения фаз. Объединенные температуры плавления ΔH_m двух эндотермических пиков плавления указаны в последнем столбце табл. 5 Хорошо установлено, что теплота плавления пропорциональна степени кристалличности детали. Таким образом, возможно моделировать степень кристалличности на основе ΔH_m.

Отмечено, что все отожженные отлитые гантели, приготовленных из смол на основе трехкомпонентных смесей сополимера л/г, олигомера л/г с замещением и PDS, перечисленные в таблице 5, показывали более высокие значения ΔH_m по сравнению с чистым сополимером л/г [Образец Гант 6B]. Такие более высокие значения ΔH_m означают ожидаемые более высокие уровни кристалличности. Было установлено, что тройные смеси по данному изобретению (образцы 6C, 6D, 6E и 6F) показали значения ΔH_m, сопоставимые или несколько более высокие, чем те, что были получены при оценке нормально распределенного контрольного образца Гант 6А.

ПРИМЕР 8

Оценка жесткости и прочности отожженных гантелей

Есть определенные преимущества минимизации количества PDS в смеси. К их числу относится изготовление более жестких и прочных изделий; механическое сохранение прочности после имплантации изделий, приготовленных таким образом, также будет повышено при уменьшении удельного количества PDS в смеси компонентов.

Отожженные гантели были испытаны на механической испытательной машине Instron Model 5544 (Норвуд, штат Массачусетс, США) с использованием датчика нагрузки 45 кг (100 фунтов). Все инструменты были заново откалиброваны во время тестирования. Образцы были загружены при растяжении со скоростью 1,3 см/мин (0,5 дюйма/мин) до разрыва. Максимальное усилие было записано как предел прочности образца на разрыв. Модуль Юнга был рассчитан как наклон линии, соединяющей две точки, расположенные на линейном участке кривой сила-растяжение испытуемого образца. Была использована следующая формула:

E=(ΔF/A₀)/(ΔL/L₀)

где Е - рассчитанный модуль Юнга, ΔF - изменение силы, измеренное в выбранных точках, А₀ является начальной площадью поперечного сечения образца, ΔL - изменение поперечного смещения в выбранных точках и L₀ - начальная длина образца. Начальная площадь поперечного сечения и начальная длина образца, использованные в расчетах, составляют 0,0183 см² (2,83x10^-3 дюйма²) и 0,64 см (0,25 дюйма) соответственно.

Краткое резюме механических свойств при растяжении, оцененных в данном исследовании, приведено ниже в таблице 6.

Таблица 6
Данные предела прочности на разрыв и модуль Юнга (жесткость) для выбранных отожженных образцов гантелей, изготовленных из контрольной смеси и смесей по данному изобретению, изготовленных с добавлением олигомера с замещением
ID образца	Комментарии	Максимальная нагрузка (фунт-сила);	СТ. ОТКЛ.	Модуль упругости Юнга(тыс. фунтов на кв. дюйм)	СТ. ОТКЛ.
Гант 6A	Контрольная партия образцов из смесей, известных на данном уровне техники, смесь 80% 85/15 л/г+20% PDS	117,0 (26,30)	1,68	898,4 (130,3)	4,81
Гант 6C	Смесь 66,4 вес. % сополимера по прим. 1+13,6 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+20 вес. % PDS	112,5 (25,30)	2,29	868,0 (125,9)	4,68
Гант 6D	Смесь 74,7 вес. % сополимера по прим. 1+15,3 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+10 вес. % PDS	116,4 (26,16)	0,99	950,8 (137,9)	5,78
Гант 6E	Смесь 78,9 вес. % сополимера по прим. 1+16,1 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+5 вес. % PDS	123,3 (27,72)	0,61	982,5 (142,5)	3,38
Гант 6F	Смесь 80,9 вес. % сополимера по прим. 1+16,6 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+2,5 вес. % PDS	126,5 (28,43)	0,62	1006 (145,9)	4,72

Данные о механических свойствах, сгенерированные и суммированные в таблице 6, показывают, что при одном и том же уровне поли(п-диоксанона) в смеси, гантели, изготовленные из смесей по настоящему изобретению, являются менее жесткими, чем изготовленные из контрольной смеси (см. образец Гант 6A по сравнению с образцом Гант 6С). Однако, при уменьшении содержания PDS, гантели, изготовленные из смесей по настоящему изобретению, становятся все более прочными и жесткими.

ПРИМЕР 9

Данные по гидролизу отожженных гантелей in vitro

Данные гидролиза, полученные от тех же образцов отожженных гантелей, которые были использованы для сбора данных о механических свойствах, сгенерированы и суммированы выше в таблице 6. Используемая методология аналогична описанной в заявке на патент США № 2013/0330827 А1, озаглавленной «Методология in vitro прогнозирования времени рассасывания in vivo биорассасывающихся полимерных имплантатов и медицинских устройств», включенной в данный документ в качестве ссылки. Указанные здесь данные были собраны с использованием автоматического титрования при 70 °С в фосфатном буфере при рН 7,27, они приведены в таблице 7 ниже.

Таблица 7
Время достижения гидролиза эфирных групп в 10, 50, и 90 процентов у различных отожженных гантелей, полученные in vitro при 70°С в фосфатном буфере при рН 7,27
ID образца	Комментарии	t10% (ч)	t50% (ч)	t90% (ч)
Гант 6A	Контрольная партия образцов из смесей, известных на данном уровне техники, смесь 80% 85/15 л/г+20% PDS	25	156	287
Гант 6C	Смесь 66,4 вес. % сополимера по прим. 1+13,6 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+20 вес. % PDS	21	124	272
Гант 6D	Смесь 74,7 вес. % сополимера по прим. 1+15,3 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+10 вес. % PDS	30	133	284
Гант 6E	Смесь 78,9 вес. % сополимера по прим. 1+16,1 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+5 вес. % PDS	39	161	395
Гант 6F	Смесь 80,9 вес. % сополимера по прим. 1+16,6 вес. % олигомера с замещением по прим. 2+2,5 вес. % PDS	44	169	363

Ряд выводов можно сделать из гидролизных данных, указанных в таблице 7 выше. Например, при одинаковом количестве PDS (20%), гантели, изготовленные из смеси, содержащей олигомер с замещением (образец Гант 6с) подвергались процессу гидролиза быстрее, чем гантели, изготовленные из контрольной смеси (образец Гант 6А).

При уменьшении содержания PDS, гантели, содержащие образец с замещением, показывают повышение времени рассасывания. Затем для достижения более быстрого время гидролиза, было обнаружено, что некоторые сополимеры л/г могут быть заменены на олигомеры л/г с замещением. Например, можно было бы использовать в изобретении смесь, состоящую из 74,7 вес. % сополимера 85/15 л/г (аналогично смеси из прим. 1), 15,3 вес. % олигомера 85/15 л/г с замещением (аналогично смеси из прим. 2) и 10 вес. % PDS, вместо смеси, состоящей из 90 вес. % сополимера 85/15 л/г (аналогично смеси из прим. 1) и 10 вес. % PDS. Поясним, что присутствие олигомера с замещением сокращает время гидролиза.

ПРИМЕР 10

Данные по сохранению прочности на разрыв (BSR) отожженных гантелей In Vitro

Данные о сохранении прочности на разрыв in vitro полученные от тех же образцов отожженных гантелей, которые были использованы для сбора данных о механических свойствах, сгенерированы и суммированы выше в таблице 6, так же, как данные о гидролизе in vitro суммированы в таблице 7. Поясним, что данные направлены на исследование потери механических свойств со временем; в данном случае исследовалась прочность на разрыв. Данные о сохранении прочности на разрыв in vitro были собраны при комнатной температуре после инкубации при 37 °С в фосфатном буфере при рН 7,27; опять же, данные суммированы в таблице 8 ниже.

Таблица 8
Предел прочности на разрыв различных отожженных гантелей после инкубации in vitro при 37 °С в фосфатном буфере при рН 7,27
ID образца	0 день (N (фунты))/(СТ. ОТКЛ.)	14 день (N (фунты))/(СТ. ОТКЛ.)	14 день (%)	28 день (N (фунты))/(СТ. ОТКЛ.)	28 день (%)	56 день (N (фунты))/(СТ. ОТКЛ.)	56 день (%)
Гант 6A	125 (28,1)/(1,85)	53,4 (12,0)/(1,56)	42,7	34,6 (7,78)/(2,08)	27,7	22 (4,90)/(2,06)	17,4
Гант 6C	113 (25,3)/(2,25)	29,9 (6,72)/(2,35)	26,6	17,0 (3,83)/(1,41)	15,1	8,59 (1,93)/(0,72)	7,62
Гант 6D	122 (27,5)/(1,29)	40,1 (9,01)/(1,28)	32,8	14,1 (3,16)/(1,30)	11,5	4,72 (1,06)/(0,43)	3,86
Гант 6E	130 (29,2)/(0,84)	24,6 (5,54)/(1,46)	19,0	4,80 (1,08)/(0,62)	3,70	1,1 (0,25)/(0,12)	0,86
Гант 6F	133 (29,9)/(0,35)	3,8 (0,86)/(0,77)	2,87	1,0 (0,23)/(0,07)	0,77	0,3 (0,06)/(0,03)	0,20

Ряд выводов можно сделать из данных по удержанию прочности, приведенных в таблице 8 выше. Нулевой день (0 день) или базовая сила увеличивается с понижением содержания PDS. Однако при фиксированном уровне PDS 20%, отожженные гантели на основе смеси, содержащей олигомер с замещением, показали намного более высокую скорость потери механических свойств, чем соответствующие отожженные гантели на основе смеси, не содержащей олигомер с замещением. В частности, отожженные гантели Гант 6А, контрольные изделия, показали удержание прочности в 43, 28, и 17 через 14, 28 и 56 дней инкубации соответственно. В отличие от этого, отожженные гантели Гант 6С, содержащие те же 20 вес. % PDS, так же, как и контрольные образцы, Гант 6А, показали удержание прочности примерно 27, 15 и 8 через 14, 28 и 56 дней инкубации соответственно.

При рассмотрении данных таблицы 8 обнаружился удивительный и неожиданный результат: сохранение прочности на разрыв значительно снижается у образцов с низким содержанием PDS. Тестовые изделия, изготовленные из смесей, состоящих из сополимера лактид/гликолид с высоким содержанием лактида (или полилактидного гомополимера) и поли(п-диоксанона) обычно лучше сохраняют прочность на разрыв лучше при более низких уровнях PDS; а данные по смесям по настоящему изобретению удивительно конфликтуют с вышеуказанным.

Есть возможности и потребности создания рассасывающихся отлитых под давлением хирургических устройств, показывающих повышенную стабильность размеров по сравнению с устройствами, изготовленными согласно предшествующему уровню техники. Есть и другие возможности и потребности создания подобных устройств, которые рассасываются быстрее, чем изготовленные согласно предшествующему уровню техники. Наконец, существуют и другие возможности и потребности создания подобных устройств, теряющих прочность быстрее, чем изготовленные согласно предшествующему уровню техники. Предложенные в изобретении устройства и смеси по настоящему изобретению удовлетворяют указанные потребности.

ПРИМЕР 11

Стабильность размеров

Отлитые под давлением изделия из примеров 6А и 6B [отлитые изделия до и после отжига] в виде зажимов (также называемых фиксаторами и скобками; смотри ФИГ.. 1 и 2) были испытаны на стабильность размеров. Размеры отлитых изделий измеряли до проведения отжига и после проведения отжига; кроме того, изделия фотографировали [см. ФИГ. с 6 по 9]. Хотя точного совпадения размеров не ожидали, очевидно, что определенные размеры критично значимы для функционирования устройства. В некоторых случаях были обнаружены неприемлемые уровни искажений; тем не менее, изделия, изготовленные из смесей по настоящему изобретению, показали приемлемую стабильность размеров.

Испытуемые изделия из примеров 6А и 6В в виде зажимов являются геометрически сложным и имеют ряд критических размеров. Например, слишком сильное искажение ножек отлитого изделия приведет к снижению способности устройства прокалывать и удерживать ткань. Аналогичным образом значительная усадка зазубрин отлитого изделия приведет к снижению функциональности изделия из-за снижения способности удерживать ткань. У каждой конструкции будут свои критические размеры. Считается, что конструкция зажимов по примерам 6А и 6В является представительным примером устройства относительно стабильности размеров; это чувствуется отчасти из-за геометрической сложности и из-за ожидаемого значимого сдвига, генерируемого в процессе формования указанных мелких деталей. Соответственно, малые размеры изделия приводят к повышению степени ориентации молекул в процессе литья под давлением, что в свою очередь приводит к повышенной склонности к искажениям извлеченного изделия [изделия, извлеченного из полости пресс-формы] при повышенных температурах, которые могут воздействовать на изделие во время отжига и/или стерилизации, и/или хранения. Изделия оценивали и характеризовали по принципу «годен/не годен». Отлитые изделия отбраковывали при наличии значительного коробления, изделие считали годным при отсутствии признаков избыточного искажения. Аналогичным образом, при обнаружении избыточного искажения изделие считали негодным. В принципе все изделия, изготовленные литьем под давлением, после литья имеют некоторый уровень остаточного напряжения, поэтому изделия с допустимыми уровнями искажений считали прошедшими тест на стабильность размеров. Для изделий, представленных в ПРИМЕРАХ 6A и 6B, критическим размером является расстояние между наконечниками ножек; см. ФИГ. 1.

На ФИГ. 2 представлено изображение устройства, показанного на ФИГ. 1, с указанием критических размеров указанного устройства. Изменение данных размеров из-за недостаточной стабильности размеров изделия может привести к снижению качественных характеристик устройства или сделать его полностью непригодным к использованию. Расстояние между ножками менее 0,292 см (0,115 дюйма) для зажимов, представленных в примерах 6A и 6B, считали допустимыми, тогда как расстояние между ножками, равное или превышающее 0,292 см (0,115 дюйма), считали недопустимым и обозначали такую ситуацию как «причина отбраковки один» или «fm1». Аналогичным образом длину элементов зазубрин зажимов, представленных в примере 6A и 6B, также считали критическим размером. Длину зазубрины меньше или равную 0,345 см (0,136 дюйма) считали недопустимой, и такую ситуацию обозначали как «причина отбраковки 2» или «fm2». Делали фотографии и определяли размеры с использованием цифрового микроскопа модели VHX-600 компании Keyence при увеличении 20X. Сводная информация по результатам испытаний представлена в таблице 9.

Таблица 9
Калориметрические (ДСК) свойства отожженных(1) контрольных зажимов и соответствующие зажимы, изготовленные из смесей с олигомерных компонентов с замещением.
ПРИМЕР	Комментарии	Данные первого нагрева (10 °C/мин)	Стабильность размеров
Tg [на основе PDS] (°C)	Tg [на основе сополимера л/г] (°C)	Tm (2) (°C)	ΔHm (Дж/г)
Зажимы на основе ТОЛЬКО сополимера лактид/гликолид - пример 1
ЗАЖ 11-1	Унимодальный сополимер 85/15 л/г (Контроль 1)	Формованные детали не в состоянии держать форму, наблюдались проблемы со слипанием и искажения
Зажимы на основе смесей, компонентами которых являлись:
ЗАЖ 11-2	Смеси, известные на данном уровне техники, состоящие из 80% унимодального сополимера 85/15 л/г и 20% PDS (Контроль 2)	-9,8	52,6	103/148	33,6	ДА
Зажимы на основе смесей, в которых часть на основе лактида содержала олигомерный компонент с замещением:
ЗАЖ 11-3	Смесь из 80,9% прим. 1, 16,6% прим. 2 и 2,5% PDS	-7,0	51,5	148	21,2	НЕТ
ЗАЖ 11-4	Смесь из 76,8% прим. 1, 15,7% прим. 2 и 7,5% PDS	-13,3	48,6	104/146	30,7	НЕТ
ЗАЖ 11-5	Смесь из 74,7% прим. 1, 15,3% прим. 2 и 10% PDS	-10,5	49,2	104/147	31,2	ДА
ЗАЖ 11-6	Смесь из 66,4% прим. 1, 13,6% прим. 2 и 20% PDS	-7,6	48,4	104/146	37,5	ДА
(1) Анализ был проведен на верхней (соединенной) части отожженного отлитого зажима. Были использованы следующие условия отжига: 60°C в течение 8 ч, далее 70°C в течение 4 ч и затем 80°C в течение 4 ч. (2) Здесь указаны два значения; первое представляет точку плавления компонента смеси на основе PDS, а второе значение представляет наблюдаемую точку плавления компонента смеси на основе лактида.

В таблице 9 выше предоставлены калориметрические свойства отожженных зажимов по примеру 6В, а также результаты испытаний на стабильность размеров. Калориметрический данные получены с помощью тестирования в ДСК (первый нагрев), как описано ранее в этой заявке. Измерения первого нагрева ДСК были использованы для расчета теплоты плавления, ΔH_m (Дж/г) отожженных зажимов [см. пример 6B]. Эти значения прямо пропорциональны относительным уровнем кристалличности тестируемых изделий.

Отожженные изделия, представленные в таблице 9, делятся на три типа. В одном случае, отожженные зажимы основаны на смесях, в которых компоненты смесей не содержат олигомерных компонентов с замещением [пример ЗАЖ 11-2]. Во втором случае, отожженные зажимы основаны только на сополимере лактид/гликолида из примера 1 [ЗАЖ 11-1]. Третий тип изготовлен на основе серии тройных смесей, содержащих различное количество олигомерных компонентов с замещением [образцы ЗАЖ 11-3, ЗАЖ 11-4, ЗАЖ 11-5 и ЗАЖ 11-6]; количество компонента с наименьшим содержанием в смеси, поли(п-диоксанона), составляло 2,5, 7,5, 10 или 20 вес. %

Была проведена оценка зажимов из примера ЗАЖ 11-1. Данные изделия основаны только на сополимере 85/15 лактид/гликолид. Зажимы по образцу ЗАЖ 11-1 использовались в качестве контрольной группы - Контроль 1. Хотя изделия показывали кристалличность после отжига, отлитые детали не смогли удерживать форму в процессе; их размеры были нестабильны и наблюдались значительные искажения.

Отлитые под давлением зажимы из примера ЗАЖ 11-2 основаны на известной в данной сфере смеси 80% сополимера (с унимодальным распределением молекулярной массы) 85/15 л/г и 20% PDS, они представляли собой вторую контрольную группу - Контроль 2. Как и следовало ожидать, данные изделия показали стабильность размеров. Стабильность размеров обеспечивается наличием 20% вес поли(п-диоксанона). Отожженные зажимы из примера ЗАЖ 11-2 показали ΔH_m 33,6 Дж/г, что свидетельствует о значительном уровне кристалличности. Наличие в смеси поли(п-диоксанон), тем не менее, уменьшало жесткость изделия. Сведение к минимуму количество поли(п-диоксанона) в смеси, может привести к изготовлению более жестких изделий, что было бы выгодно в некоторых случаях применения. Для достижения стабильности размеров детализированных отлитых изделий, как было принято согласно предшествующему уровню техники, необходимо как минимум около 12,4% вес поли(п-диоксанона) в смеси.

Отлитые под давлением зажимы из примеров от ЗАЖ 11-3 до ЗАЖ 11-6 основаны на смесях 85/15 л/г, в которых присутствует олигомерный компонент с замещением. В частности, рассматривались тройные смеси, изготовленные из сополимера 85/15 л/г со стандартным распределением молекулярной массы в количестве от 66,4 вес. % до 80,9 вес. %, смешанного с олигомером 85/15 л/г с замещением в количестве от 13,6 вес. % до 16,6 вес. %, и с PDS со стандартным распределением молекулярной массы, в которых последний полимер присутствует в количестве 2,5, 7,5, 10 и 20 вес. % соответственно. Изделия по данному изобретению образцов ЗАЖ 11-5 и 11-6 ЗАЖ показали стабильность размеров; это соответствует уровню PDS 10 и 20 вес. % соответственно. На основе калориметрических данных таблицы 9, данные два отожженных зажима, изготовленные из тройных смесей согласно изобретению, показали относительно высокие уровни кристалличности. Следует заметить, что отожженный зажим образца ЗАЖ 11-5 содержал только 10 вес. % PDS, но при этом показал ΔH_m 31,2 Дж/г, что близко к значению в 33,6 Дж/г, показанных контрольным образцом (контроль - 2) ЗАЖ 11-2, в смеси которого содержится в два раза большее количество PDS, 20 вес. % Соответствующие зажимы, изготовленные с 2,5 и 7,5 вес. % PDS, не обладают стабильностью размеров, как указано в таблице 9; в обоих данных случаях уровень кристалличности понижен, о чем свидетельствуют более низкие значения ΔH_m: 21,2 Дж/г и 30,7 Дж/г соответственно. Стабильность размеров, как было обнаружено, находится в зависимости от ΔH_m (кристалличности) изделия; если отожженное изделие показывает ΔH_m более чем приблизительно 31 Дж/г, изделие, как правило, показывает стабильность размеров.

Еще одно доказательство стабильности или нестабильности размеров представлено на фотографиях, показанных на фиг. 6 на фиг. 9, где изображены отлитые под давлением зажимы, изготовленные из композиции по примеру 6В, содержащей 7,5 или 10 вес. % поли(п-диоксанона) в смеси. ФИГ. 6 представляет собой фотографию отлитого под давлением фиксатора образца ЗАЖ 11-4 до отжига, изготовленного из полимерной композиции, описанной в примере 6B, имеющей 7,5 вес. % поли(п-диоксанона). ФИГ. 7 представляет собой фотографию отлитого под давлением фиксатора образца ЗАЖ 11-4 после отжига, изготовленного из полимерной композиции, описанной в примере 6B, имеющей 7,5 вес. % поли(п-диоксанона); отлитые под давлением фиксаторы показали неприемлемое коробление после отжига.

ФИГ. 8 представляет собой фотографию отлитого под давлением фиксатора образца ЗАЖ 11-5 до отжига, изготовленного из полимерной композиции, описанной в примере 6B, имеющей 10 вес. % поли(п-диоксанона). ФИГ. 9 представляет собой фотографию отлитого под давлением фиксатора образца ЗАЖ 11-5 после отжига, изготовленного из полимерной композиции, описанной в примере 6B, имеющей 10 вес. % поли(п-диоксанона); отлитые под давлением фиксаторы показали надлежащую стабильность размеров и приемлемое коробление после отжига.

Возвращаясь к данным, представленным в таблице 9, можно понять, что в случае отожженных зажимов образцов ЗАЖ 11-3 до 11-6, были обнаружены два отдельных явления стеклования и два отдельных эндотермических пика плавления. Это соответствует пикам компонента смеси поли(п-диоксанона) [PDS] и пика компонента смеси на основе лактида (соответствующих полимерных компонентов и олигомерных компонентов с замещением). Наблюдение двух температур стеклования является общепринятым доказательством расслаивания компонентов. Все температуры стеклования поли(п-диоксанона) находились в пределах от примерно -7°С до приблизительно -13°С, в то время как температуры стеклования компонентов смеси на базе полимеров с высоким содержанием лактида находились в пределах от примерно 48°С до приблизительно 53°С.

Две точки плавления, которые наблюдались у отожженных отлитых под давлением изделий, изготовленных из различных смесей, представлены в таблице. 9 Наблюдение двух точек плавления является доказательством того, что каждый компонент смеси был способен к кристаллизации и был частично кристаллизован в отожженном изделии. Все температуры плавления поли(п-диоксанона) находились в пределах от 103°C до 104 °C, в то время как температура плавления компонентов смеси на базе полимеров с высоким содержанием лактида находилась в пределах между 146°C и 148°С.

Полагается, что варианты воплощения настоящего изобретения могут быть выполнены различными способами. Дальнейшие примеры практики представлены ниже. Примеры с 12 по 16 поддерживают три категории практики, случай I, случай II и случай III.

Случай I относится к ситуациям, в которых первый тип рассасывающегося полимера состоит из смеси сополимера л/г и олигомера л/г с карбоксильными группами на концах. Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя ситуации, в которых первый тип рассасывающегося полимера состоит из смеси полилактидного гомополимера и гомоолигомера с карбоксильными группами на концах.

Случай II относится к ситуациям, в которых второй тип рассасывающегося полимера состоит из смеси поли(п-диоксанона) и олигомер п-диоксанона с карбоксильными группами на концах.

Случай III относится к ситуациям, в которых первый тип рассасывающегося полимера состоит из смеси л/г сополимера и л/г олигомера с карбоксильными группами на концах, а второй тип рассасывающегося полимера состоит из смеси поли(п-диоксанона) и олигомера п-диоксанона с карбоксильными группами на концах. Также другие варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя ситуации, в которых первый тип рассасывающегося полимера состоит из смеси полилактидного гомополимера и гомоолигомера с карбоксильными группами на концах.

Краткое описание различных вариантов тезиса приведены в таблице 10 ниже:

Таблица 10.
Случай	Смешивание в расплаве	Синтез олигомера	Описание	Количество (кг)
I	Пример 14		Высокомол л/г	Mw=80,000	65
		Пример 12←→	Низкомол л/г с замещ	Mw=5 000	15
			PDS	Mw=72 000	20
	Всего...	100
II	Пример 15		Высокомол л/г	Mw=80,000	80
			Высокомол PDS	Mw=72 000	10
		Пример 13←→	Низкомол PDS с замещ	Mw=5 000	10
	Всего...	100
III	Пример 16		Высокомол л/г	Mw=80,000	70
		Пример 12←→	Низкомол л/г с замещ	Mw=5 000	10
			Высокомол PDS	Mw=72 000	15
		Пример 13←→	Низкомол PDS с замещ	Mw=5 000	5
	Всего...	100

ПРИМЕР 12

Изготовление замещенного низкомолекулярного л/г полимера, 85/15 олигосополимера L -лактида/гликолида

В подходящий реактор из нержавеющей стали емкостью 8 литров (2 галлона) с масляной рубашкой и возможностью перемешивания добавляли 6 125,4 грамма L(-)- лактида и 870,55 грамма гликолида, 190,1 г гликолевой кислоты и 1,26 мл 0,33 M раствора октоата олова в толуоле. Реактор закрывали и инициировали цикл продувки при перемешивании со скоростью вращения 7 об/мин в направлении вверх. Реактор откачивали до давления менее 27 Па (200 мТорр), и поддерживали при этих условиях в течение по меньшей мере 15 минут, а затем вводили газообразный азот. Цикл повторили еще раз для получения сухой атмосферы. В конце последнего напуска азота давление устанавливали на уровне, слегка превышающем уровень атмосферного давления. Температуру масляного теплоносителя повышали до 130°C со средней скоростью нагрева 120°C/час. Когда температура партии достигала 120 °C, мешалку останавливали и повторно запускали в направлении вниз на 7 об/мин. Контроллер масляной рубашки устанавливали на 180°C со средней скоростью нагрева 60°C в час. Когда партия достигала температуры 180°C, реакция продолжалась в течение еще 4 часов и 30 минут при 7 об/мин. Мешалку останавливали и добавляли в реактор 290,2 грамм дигликолевого ангидрида. Перемешивание продолжали в течение 60 минут при 10 об/мин в направлении вниз. В конце периода реакции полимер выгружали из сосуда в алюминиевые лотки и помещали в холодильник. Полимер измельчали и просеивали через 0,48 см (3/16ʺ) сетчатый фильтр.

ПРИМЕР 13

Изготовление замещенного низкомолекулярного олигомера поли( п -диоксанона).

В подходящий реактор из нержавеющей стали емкостью 8 литров (2 галлона) с масляной рубашкой и возможностью перемешивания добавляли 6 855 грамма п-диоксанона, 255 г гликолевой кислоты и 2,00 мл 0,33 M раствора октоата олова в толуоле. Реактор закрывали и инициировали цикл продувки при перемешивании со скоростью вращения 7 об/мин в направлении вверх. Реактор откачивали до давления менее 27 Па (200 мТорр), и поддерживали при этих условиях в течение, по меньшей мере, 15 минут, а затем вводили газообразный азот. Цикл повторили еще раз для получения сухой атмосферы. В конце последнего напуска азота давление устанавливали на уровне, слегка превышающем уровень атмосферного давления. Температуру масляного теплоносителя повышали до 90°C со средней скоростью нагрева 120°C/час. Когда температура партии достигала 90°C, мешалку останавливали и повторно запускали в направлении вниз на 7 об/мин. Контроллер масляной рубашки устанавливали на 90°C со средней скоростью нагрева 60°C в час. Когда партия достигала температуры 90°C, реакция продолжалась в течение еще 6 часов при 7 об/мин. Мешалку останавливали и добавляли в реактор 398 грамм дигликолевого ангидрида. Перемешивание продолжали в течение 60 минут при 10 об/мин в направлении вниз. В конце периода реакции полимер выгружали из сосуда в алюминиевые лотки и помещали в холодильник. Полимер измельчали и просеивали через 0,48 см (3/16ʺ) сетчатый фильтр.

ПРИМЕР 14

Получение тройной смеси с использованием олигомера л/г с замещением из примера 12

[Это пример типа по случаю I, в котором компонент, представляющий собой сополимер лактид/гликолид представляет собой низкомолекулярный компонент, причем, по меньшей мере, у одного компонента по меньшей мере частично концевая группа замещена карбоновой кислотой.]

Шестьдесят пять килограмм гранул или измельченного материала сополимера лактид/гликолид со средневесовой молекулярной массой приблизительно 80000 дальтон смешивали в сухом виде с 15 кг гранул или измельченного материала из примера 12 со средневесовой молекулярной массой приблизительно 5000 дальтон. Эта смесь соединялась при проведении операции смешивания в расплаве, в результате чего была получена смесь высокомолекулярного сополимера лактид/гликолид и низкомолекулярного сополимера лактид/гликолид с карбоксильными концевыми группами. В эту смесь дополнительно добавили 20 кг поли(п-диоксанона) со средневесовой молекулярной массой 72000 дальтон, так, чтобы количество поли(п-диоксанона) составило приблизительно 20 вес. % от конечной смеси.

Альтернативно, можно было провести единую операцию расплава смеси, при которой исходным материалом стало бы 65 килограмм сополимера лактид/гликолид со средневесовой молекулярной массой приблизительно 80000 дальтон, 15 кг гранул или измельченного материала из примера 12 со средневесовой молекулярной массой приблизительно 5000 дальтон и 20 кг поли(п-диоксанона) со средневесовой молекулярной массой 72000 дальтон. Таким образом количество поли(п-диоксанона) составит приблизительно 20 вес. % от конечной смеси.

ПРИМЕР 15

Получение тройной смеси с использованием олигомера ( п -диоксанона) с замещением из примера 13

[Это пример типа по случаю II, в котором компонент, представляющий собой полимерный компонент поли( п -диоксанон) представляет собой низкомолекулярный компонент, причем по меньшей мере у одного компонента по меньшей мере частично концевая группа замещена карбоновой кислотой.]

Десять килограмм гранул или измельченного материала поли(п-диоксанона) со средневесовой молекулярной массой приблизительно 72 000 дальтон смешивали в сухом виде с 10 кг гранул или измельченного материала из примера 13 со средневесовой молекулярной массой приблизительно 5000 дальтон. Эта смесь соединялась при проведении операции смешивания в расплаве, в результате чего была получена смесь высокомолекулярного поли(п-диоксанона) и низкомолекулярного поли(п-диоксанона) с карбоксильными концевыми группами. В эту смесь дополнительно добавили 80 кг сополимера лактид/гликолид со средневесовой молекулярной массой 80 000 дальтон, так, чтобы количество поли(п-диоксанона) составило приблизительно 20 вес. % от конечной смеси.

Альтернативно, можно было провести единую операцию расплава смеси, при которой исходным материалом стало бы 80 килограмм сополимера лактид/гликолид со средневесовой молекулярной массой приблизительно 80000 дальтон, 10 кг гранул или измельченного материала из примера 13 со средневесовой молекулярной массой приблизительно 5000 дальтон и 10 кг поли(п-диоксанона) со средневесовой молекулярной массой 72000 дальтон. Таким образом количество поли(п-диоксанона) составит приблизительно 20 вес. % от конечной смеси.

ПРИМЕР 16

Получение смеси из четырех компонентов использованием олигомера л/г с замещением из примера 12 и олигомера ( п -диоксанона) с замещением из примера 13

[Это пример типа по случаю III, в котором компонент, в котором компонент, представляющий собой сополимер лактид/гликолид представляет собой низкомолекулярный компонент, причем по меньшей мере у одного компонента по меньшей мере частично концевая группа замещена карбоновой кислотой и в котором полимерный компонент поли( п -диоксанон) представляет собой низкомолекулярный компонент, причем по меньшей мере у одного компонента, по меньшей мере, частично концевая группа замещена карбоновой кислотой.]

Семьдесят килограмм гранул или измельченного материала сополимера лактид/гликолид со средневесовой молекулярной массой приблизительно 80000 дальтон смешивали в сухом виде с 10 кг гранул или измельченного материала из примера 12 со средневесовой молекулярной массой приблизительно 5000 дальтон. Эта смесь соединялась при проведении операции смешивания в расплаве, в результате чего была получена смесь высокомолекулярного сополимера лактид/гликолид и низкомолекулярного сополимера лактид/гликолид с карбоксильными концевыми группами.

Пятнадцать килограмм гранул или измельченного материала поли(п-диоксанона) со средневесовой молекулярной массой приблизительно 72 000 дальтон смешивали в сухом виде с 5 кг гранул или измельченного материала из примера 13 со средневесовой молекулярной массой приблизительно 5000 дальтон. Эта смесь соединялась при проведении операции смешивания в расплаве, в результате чего была получена смесь высокомолекулярного поли(п-диоксанона) и низкомолекулярного поли(п-диоксанона) с карбоксильными концевыми группами. Две смеси, описанные выше, соединялись вместе, таким образом количество поли(п-диоксанона) составляло приблизительно 20 вес. % от конечной смеси

Альтернативно, можно было провести единую операцию расплава смеси, при которой исходным материалом стало бы 70 килограмм сополимера лактид/гликолид со средневесовой молекулярной массой приблизительно 80000 дальтон, 10 кг гранул или измельченного материала из примера 12 со средневесовой молекулярной массой приблизительно 5000 дальтон и 15 кг поли(п-диоксанона) со средневесовой молекулярной массой 72000 дальтон и 5 килограмм материала из примера 13. Таким образом количество поли(п-диоксанона) составит приблизительно 20 вес. % от конечной смеси.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что аналогичные смеси разного состава могут быть изготовлены подобным же образом.

ПРИМЕР 17

Расчет минимальной весовой доли поли( п -диоксанона) в смеси, составляющей предмет настоящего изобретения, в которой полимер с высоким содержанием лактида содержит олигомер с замещением

В случае, если полимер с высоким содержанием лактида содержит олигомер с замещением, весовой процент поли(п-диоксанона) можно рассчитать с помощью приведенного ниже уравнения.

вес. % поли(п-диоксанона)=(215,6212/мольная доля полимеризованного лактида)^2,7027-3,6273, в котором полимер на основе лактида содержит олигомер с замещением

Например, по результатам расчетов при композиции сополимера лактида и гликолида с высоким содержанием лактида, содержащего олигомер с замещением взята в соотношении 82/8 (на основе мольных количеств), минимальная весовая доля поли(п-диоксанона) [содержащего олигомер с замещением или не содержащего] в смеси составила 10,0 процентов, а максимальная - приблизительно 50 процентов. Аналогичным образом, по результатам расчетов при композиции бимодального сополимера лактида и гликолида с соотношением 86/14 (на основе мольных количеств) минимальная весовая доля унимодального или бимодального поли(п-диоксанона) в смеси составила 8,4 процентов, а его максимальное количество - 50 процентов. В таблице 11 представлены диапазоны количества поли(п-диоксанона) в смеси, составляющей предмет настоящего изобретения, выраженные как его минимальная и максимальная весовые доли. Следует отметить, что в данном случае поли(п-диоксанон) в этом случае может как содержать олигомер с замещением, так и не содержать.

Таблица 11
Обладающие признаками изобретения композиции смесей, представляющие собой смеси лактид/гликолидного (со)полимера, содержащего замещенный олигомер и поли(п-диоксанон)
Мольная доля полимеризованного лактида в (со)полимере на основе лактида, содержащего замещенный олигомер	Минимальный вес. % поли(п-диоксанонового) полимера в смеси	Максимальный вес. % поли(п-диоксанонового) полимера в смеси
100	4,4	50
99	4,6	50
98	4,8	50
97	5,0	50
96	5,3	50
95	5,5	50
94	5,8	50
93	6,1	50
92	6,4	50
91	6,7	50
90	7,0	50
89	7,3	50
88	7,6	50
87	8,0	50
86	8,4	50
85	8,8	50
84	9,2	50
83	9,6	50
82	10,0	50
81	10,5	50
80	11,0	50
79	11,5	50
78	12,0	50
77	12,5	50
76	13,1	50
75	13,7	50
74	14,4	50
73	15,0	50
72	15,8	50
71	16,5	50
70	17,3	50

ПРИМЕР 18

Расчет минимальной весовой доли поли( п -диоксанона), содержащего олигомер с замещением, в смеси, составляющей предмет настоящего изобретения, в которой полимер с высоким содержанием лактида не содержит олигомер с замещением

В случае, если полимер с высоким содержанием лактида не содержит олигомер с замещением, весовой процент поли(п-диоксанона), содержащего олигомер с замещением, можно рассчитать с помощью приведенного ниже уравнения.

вес. % поли(п-диоксанона), содержащего олигомер с замещением=(215,6212/мольная доля полимеризованного лактида)^2,7027, в котором полимер на основе лактида не содержит олигомер с замещением

Например, по результатам расчетов при композиции сополимера лактида и гликолида с высоким содержанием лактида, не содержащего олигомер с замещением взята в соотношении 82/8 (на основе мольных количеств), минимальная весовая доля поли(п-диоксанона) [содержащего олигомер с замещением] в смеси составила 13,6 процентов, а максимальная - приблизительно 50 процентов. Точно так же, если композиция сополимера лактида и гликолида с высоким содержанием лактида, не содержащего олигомер с замещением взята в соотношении 86/14 (на основе мольных количеств), минимальная весовая доля поли(п-диоксанона), содержащего олигомер с замещением в смеси составит 20 процентов, а максимальная - приблизительно 50 процентов. В таблице 12 представлены диапазоны количества поли(п-диоксанона), содержащего замещенный олигомер, в смеси, составляющей предмет настоящего изобретения, выраженные как его минимальная и максимальная весовые доли.

Таблица 12
Обладающие признаками изобретения композиции смесей, представляющие собой смеси лактид/гликолидного (со)полимера, не содержащего замещенный олигомер и поли(п-диоксанона), содержащего замещенный олигомер
Мольная доля полимеризованного лактида в (со)полимере на основе лактида, не содержащего замещенный олигомер	Минимальный вес. % поли(п-диоксанона), содержащего замещенный олигомер, в смеси	Максимальный вес. % поли(п-диоксанона), содержащего замещенный олигомер, в смеси
100	8,0	50
99	8,2	50
98	8,4	50
97	8,7	50
96	8,9	50
95	9,2	50
94	9,4	50
93	9,7	50
92	10,0	50
91	10,3	50
90	10,6	50
89	10,9	50
88	11,3	50
87	11,6	50
86	12,0	50
85	12,4	50
84	12,8	50
83	13,2	50
82	13,6	50
81	14,1	50
80	14,6	50
79	15,1	50
78	15,6	50
77	16,2	50
76	16,7	50
75	17,4	50
74	18,0	50
73	18,7	50
72	19,4	50
71	20,1	50
70	20,9	50

Хотя настоящее изобретение показано и описано применительно к подробным вариантам его осуществления, специалистам в данной области будет понятно, что возможны различные изменения в его форме и деталях без отступления от сущности и объема заявленного изобретения. Следует понимать, что описанные здесь варианты осуществления являются только примерами, и что специалист в данной области может внести множество изменений и модификаций, включая, без ограничений, все вышеописанные, без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Предполагается, что объем настоящего изобретения включает все подобные модификации и варианты.

1. Рассасывающаяся полимерная смесь для производства медицинских устройств, содержащая:

по меньшей мере 50 вес.% первого типа рассасывающегося полимера, представляющего собой полилактид или сополимер лактида/гликолида, в котором количество полимеризованного лактида составляет от 100 мол.% до 70 мол.% , а количество полимеризованного гликолида составляет от 0 мол.% до 30 мол.%; и

второй тип рассасывающегося полимера, представляющий собой поли(п-диоксанон),

а также олигосополимер L-лактида/гликолида и/или олигомер поли(п-диоксанона), имеющие дополнительную карбоксильную группу, полученную путём взаимодействия концевой гидроксильной группы с циклическим ангидридом,

в которой минимальный вес.% поли(п-диоксанона) в смеси составляет 4,4 вес.%.

2. Смесь по п. 1, в которой первый тип рассасывающегося полимера выбран из группы, состоящей из поли (L(-)-лактида), поли(D(+)-лактида), стереокомплекса поли(L(-)-лактида)/поли(D(+)-лактида) и сополимера лактида/гликолида.

3. Рассасывающаяся смесь полимеров по п.1, в которой рассасывающаяся смесь полимеров имеет средневесовую молекулярную массу по меньшей мере 35000 дальтон.

4. Смесь по п. 1, в которой первый рассасывающийся полимер представляет собой смесь полилактида или сополимера лактида/гликолида, имеющего первую средневесовую молекулярную массу от примерно 42000 дальтон приблизительно до 175000 дальтон; и полилактида или сополимера лактида/гликолида, имеющего вторую средневесовую молекулярную массу от около 1400 дальтон до примерно 24000 дальтон, в таких количествах, что смесь указанных первого и второго количеств полилактида или сополимера лактида/гликолида, образована в соотношении от приблизительно 50/50 до приблизительно 99/1 процентов по весу.

5. Смесь по п. 1, в которой первый тип рассасывающегося полимера выбран из группы, состоящей из поли (L(-)-лактида), поли(D(+)-лактида), стереокомплекса поли(L(-)-лактида)/поли(D(+)-лактида) и сополимера лактида/гликолида, данная смесь имеет средневесовую молекулярную массу от примерно 42000 дальтон до приблизительно 175000 дальтон.

6. Смесь по п. 1, в которой второй тип рассасывающегося полимера представляет собой смесь поли(п-диоксанона), имеющего первую средневесовую молекулярную массу от примерно 42000 дальтон приблизительно до 175000 дальтон; и поли(п-диоксанона), имеющего вторую средневесовую молекулярную массу от около 1400 дальтон до примерно 24000 дальтон, в таких количествах, что смесь указанных первого и второго количеств поли(п-диоксанона) образована в соотношении от приблизительно 50/50 до приблизительно 99/1 процентов по весу.

7. Смесь по п. 1, в которой первый тип рассасывающегося полимера представляет собой смесь полилактида или сополимера лактида/гликолида, имеющего первую средневесовую молекулярную массу от примерно 42000 дальтон приблизительно до 175000 дальтон; и полилактида или сополимера лактида/гликолида, имеющего вторую средневесовую молекулярную массу от около 1400 дальтон до примерно 24000 дальтон, в таких количествах, что смесь указанных первого и второго количеств полилактида или сополимера лактида/гликолида образована в соотношении от приблизительно 50/50 до приблизительно 99/1 процентов по весу; и где рассасывающийся полимер второго типа представляет собой смесь поли(п-диоксанона), имеющего первую средневесовую молекулярную массу от примерно 42000 дальтон приблизительно до 175000 дальтон, и поли(п-диоксанона), имеющего вторую средневесовую молекулярную массу от около 1400 дальтон до примерно 24000 дальтон, в таких количествах, что смесь указанных первого и второго количеств поли(п-диоксанона)образована в соотношении от приблизительно 50/50 до приблизительно 99/1 процентов по весу.

8. Рассасывающаяся полимерная смесь для производства медицинских устройств, содержащая:

по меньшей мере, 50 вес.% первого типа рассасывающегося полимера, представляющего собой полилактид или сополимер лактида/гликолида, в котором количество полимеризованного лактида составляет от 100 мол.% до 70 мол.% , а количество полимеризованного гликолида составляет от 0 мол.% до 30 мол.%; и

рассасывающийся полимер второго типа, представляющий собой поли(п-диоксанон),

а также олигомер поли(п-диоксанона), имеющий дополнительную карбоксильную группу, полученную путём взаимодействия концевой гидроксильной группы с циклическим ангидридом,

при этом минимальная весовая доля поли(п-диоксанона) в смеси зависит от молярного количества полимеризованного лактида в первом типе рассасывающегося полимера и рассчитывается по уравнению:

весовой процент поли(п-диоксанона) = (215,6212/мольный процент полимеризованного лактида)2,7027,

где полимерная смесь обеспечивает стабильность размеров произведенного изделия.

9. Рассасывающаяся полимерная смесь для производства медицинских устройств, содержащая:

по меньшей мере 50 вес.% первого типа рассасывающегося полимера, представляющего собой полилактид или сополимер лактида/гликолида, в котором количество полимеризованного лактида составляет от 100 мол.% до 70 мол.% , а количество полимеризованного гликолида составляет от 0 мол.% до 30 мол.%; и

рассасывающийся полимер второго типа, представляющий собой поли(п-диоксанон),

а также олигосополимер L-лактида/гликолида или олигомер поли(п-диоксанона), имеющие дополнительную карбоксильную группу, полученную путём взаимодействия концевой гидроксильной группы с циклическим ангидридом,

причем минимальный весовой процент поли(п-диоксанона) в смеси зависит от молярного количества полимеризованного лактида в рассасывающемся полимере первого типа и рассчитывается по уравнению:

весовой процент поли(п-диоксанона) = (215,6212/мол.% полимеризованного лактида)2,7027-3,6273,

где полимерная смесь обеспечивает стабильность размеров произведенного изделия.

10. Применение рассасывающейся полимерной смеси по п. 1 для изготовления медицинского устройства.

11. Применение рассасывающейся полимерной смеси по п. 8 для изготовления медицинского устройства.

12. Применение рассасывающейся полимерной смеси по п.9 для изготовления медицинского устройства.

13. Способ производства медицинского устройства, содержащий стадию переработки рассасывающейся полимерной смеси по п. 1 в медицинское устройство.

14. Способ производства медицинского устройства, содержащий стадию переработки рассасывающейся полимерной смеси по п. 8 в медицинское устройство.

15. Способ производства медицинского устройства, содержащий стадию переработки рассасывающейся полимерной смеси по п.9 в медицинское устройство.

16. Способ по п. 13, в котором способ содержит процесс плавки.

17. Способ по п. 14, в котором способ содержит процесс плавки.

18. Способ по п. 15, в котором способ содержит процесс плавки.