Композиция для лечения метаболических окислительных изменений у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (nash)

Авторы патента:

СТЬЮЗО Паола (IT)

ЛОГУЭРЧО Кармелина (IT)

ФЕДЕРИКО Алессандро (IT)

A61P1/16 - для лечения печени или расстройств желчного пузыря, например противогепатитные средства, желчегонные средства, средства, способствующие растворению конкрементов

A61K31/357 - имеющие два или более атома кислорода в одном кольце, например, кронэфиры, гуанадрел

A61K2121/00 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

Владельцы патента RU 2694896:

ИСТИТУТО БИОКИМИКО ИТАЛИАНО ДЖОВАННИ ЛОРЕНЦИНИ С.П.А. (IT)

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к применению композиции, содержащей силибин, для производства медикамента, предназначенного для лечения метаболических окислительных изменений при неалкогольном стеатогепатите (NASH), при котором осуществляется лечение пациентов, имеющих измененный липидомный (липидный) профиль, причем пациенты, имеющие измененный липидомный профиль, показывают высокое значение TBARS в TBARS-тесте по отношению к здоровым субъектам, где указанные здоровые субъекты демонстрируют значение TBARS 0,01±0,002 мкM/мкг белка. Изобретение обеспечивает возможность эффективного лечения NASH у специфической группы пациентов, имеющих повышенный уровень TBARS относительно значения 0,01±0,002 мкM/мкг белка. 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл., 3 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение имеет отношение к композиции, содержащей силибин и предназначенной для лечения метаболических окислительных изменений при неалкогольном стеатогепатите (NASH).

Уровень техники

Окислительный стресс, перекисное окисление липидов, лечение антиоксидантами - в последние годы эти термины широко распространены в литературе и в повседневной клинической практике. Фактически, при патогенезе различных болезней, включая рак, придается особое значение образованию свободных радикалов и их захвату с помощью антиоксидантов.

Было предоставлено доказательство того, что увеличение маркеров окислительного повреждения в циркулирующей периферической крови является показателем патологии органа у человека.

Среди множества маркеров окислительного стресса, которые рассматриваются как проявление патологии различных органов и систем, важную роль играет увеличение продуктов перекисного окисления липидов. При многих патологических состояниях в системе кровообращения присутствуют маркеры перекисного окисления липидов как показатель перекисного окисления клеточных мембран. Среди различных болезней несомненно метаболический синдром, а также хроническая печеночная недостаточность и поздние стадии многих видов рака представляют собой патогномоничные состояния хронических болезней, при которых окислительный стресс играет ключевую роль.

Неалкогольный стеатогепатит (NASH) является проявлением метаболического синдрома со стороны печени. Неалкогольный стеатогепатит (NASH) - это тип хронического повреждения печени, относящийся к метаболическим болезням и представляющий собой дегенеративное воспалительное прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD).

Наличие метаболического синдрома или одного или более компонентов этого синдрома (т.е. висцерального ожирения, повышенного кровяного давления, гипертриглицеридемии, гипергликемии натощак) значительно увеличивает риск возможности прогрессирования неалкогольной жировой дистрофии печени до стеатогепатита (NASH). В самом деле, NASH почти всегда присутствует у пациентов с метаболическим синдромом и оказывает воздействие на тяжесть течения заболевания и смертность.

Развитие болезни проходит через несколько стадий, которые включают изменение большого числа генов и белков, начиная с измененного транспорта липидов между периферией (жировой тканью) и печенью, вместе с конечным накоплением жирных кислот в печени, перекисным окислением как находящихся в кровообращении, так и внутрипеченочных липидов, что вызывает, в результате окислительного стресса, воспаление и смерть гепатоцитов, до запуска репаративных процессов, таких как фиброз и цирроз. В настоящее время не существует фармакологических средств, разрешенных для применения при лечении метаболического синдрома, в частности для лечения NASH. В последнем случае, были предприняты попытки длительного лечения инсулин-сенсибилизирующими препаратами или высокими дозами витамина E, которые не дали определенных результатов.

Наряду с тем, что во всем мире увеличивается применение природных веществ, известен также тот факт, что их использование не всегда является безопасным и эффективным. Показано, что пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени (NAFLD) положительно реагируют на длительное введение силибина. В частности, показано, что лечение пациентов с NAFLD силибином улучшает уровни трансаминаз, устойчивость к инсулину и гистологию печени. Гистологически NASH характеризуется хроническим воспалением и ранним фиброзом, по сравнению с другими хроническими болезнями печени, включенными в NAFLD.

Целью настоящего изобретения является предоставление лечения метаболического синдрома, связанного с NASH.

Раскрытие изобретения

Изобретатели настоящего изобретения среди пациентов с метаболическим синдромом, в случаях, когда он сочетается с NASH, выявили группу пациентов, демонстрирующих изменение липидомного (липидного) профиля, связанное с высокими значениями TBARS в сыворотке, и неожиданно обнаружили, что лечение композицией, включающей силибин, обеспечивает возможность нормализации указанного липидомного профиля, таким образом, обеспечивая желательный результат лечения неалкогольного стеатогепатита.

Итак, изобретение имеет отношение к композиции, предназначенной для применения при лечении метаболических окислительных изменений у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (NASH), при этом указанная композиция содержит силибин, причем осуществляется лечение пациентов, имеющих измененный липидомный профиль.

В настоящем изобретении термин "измененный липидомный профиль" используется для определения липидомного профиля пациента с метаболическим синдромом, предпочтительно также с NASH, который является положительным при проведении ТВARS-анализа, который в частности демонстрирует высокие уровни TBARS при проведении TBARS-анализа ((исследование продуктов окисления, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой (TBARS)). При проведении TBARS-анализа в образце сыворотки пациента путем применения барбитуровой кислоты измеряются TBARS, т.е. промежуточные продукты, образованные в процессе перекисного окисления липидов (Armstrong, D., and Browne, R. The analysis of free radicals, lipid peroxides, antioxidant enzymes and compounds to oxidative stress as applied to the clinical chemistry laboratory. Free Radicals in Diagnostic Medicine 366, 43-58 1994). В настоящем изобретении, в том случае, когда считается, что наблюдаются высокие уровни TBARS или низкие уровни TBARS, это означает, что значения, обнаруженные при проведении TBARS-анализа, являются более высокими или низкими, чем значения, имеющиеся у здоровых субъектов. В настоящем изобретении, в случае упоминания средних значений TBARS у здоровых субъектов, средние значения составляют приблизительно 0,01±0,002 мкМ/мкг белка (мкМ TBARS относительно мкг плазменных белков).

Изобретатели настоящего изобретения установили особую группу пациентов с метаболическим синдромом, а также с NASH, у которых наблюдалось изменение сывороточной липидомики и которые реагировали на лечение композицией, содержащей силибин. Группа пациентов, установленная изобретателями в группе пациентов с метаболическим синдромом в сочетании с NASH, имеет липидомный профиль, связанный с измененным перекисным окислением липидов (высокие значения TBARS), который отличает ее от группы пациентов с метаболическим синдромом в сочетании с NASH, у которых, при общих условиях, не наблюдается высоких уровней циркулирующих маркеров перекисного окисления липидов (TBARS). Две группы пациентов ни в коей мере не перекрываются, если исходить из значений TBARS, определенных с помощью TBARS-анализа, что будет видно из экспериментально раздела, приведенного ниже. После завершения лечения композицией, включающей силибин, в группе пациентов изобретения была обнаружена нормализация липидомного профиля в сыворотке, вместе с соответствующим снижением значений TBARS при проведении TBARS-анализа, что подтверждает лечение окислительного стресса, характерного для NASH патологии. Далее изобретение будет описано подробно со ссылкой на следующие фигуры.

Краткое описание фигур

Фигура 1 - графики, полученные при исследовании методом масс-спектроскопии пула образцов сыворотки контрольной группы (CTR) (а)), первая группа NASH пациентов в нулевой момент времени (Т0, группа 1) (b)) и вторая группа NASH пациентов в нулевой момент времени (Т0, группа 2) (с)).

Фигура 2 - графики, полученные при исследовании методом масс-спектроскопии пула образцов сыворотки первой группы NASH пациентов после 12 месяцев лечения (Т12) композицией изобретения (группа 1) (b)) и второй группы NASH пациентов после 12 месяцев лечения (Т12) композицией изобретения (группа 2) (с)).

Осуществление изобретения

Таким образом, изобретение имеет отношение к композиции, предназначенной для лечения метаболических окислительных изменений при неалкогольном стеатогепатите (NASH), при этом указанная композиция содержит силибин, причем осуществляется лечение пациентов, имеющих измененный липидомный профиль.

Группа пациентов, имеющих "измененный липидомный профиль" демонстрирует высокое значение TBARS при проведении TBARS-анализа по отношению к здоровым субъектам. TBARS-анализ определяет вещества, реагирующие на барбитуровую кислоту, которые образуются как побочные продукты перекисного окисления липидов. Следовательно, уровни TBARS представляют собой маркер перекисного окисления липидов. Пациент с метаболическим синдромом в сочетании с NASH, который является позитивным при проведении TBARS-анализа, демонстрирует высокие значения TBARS при проведении TBARS-анализа, т.е. в сыворотке пациента присутствует большое количество побочных продуктов перекисного окисления липидов клеточных мембран.

Изобретатели настоящего изобретения установили подгруппу пациентов с метаболическим синдромом, а также с NASH, у которых наблюдалось изменение липидомики, и которые реагировали на лечение композицией, содержащей силибин.

Композиция данного изобретения содержит силибин, предпочтительно образующий комплекс с фосфатидилхолином. Используемый в изобретении силибин может иметь форму экстракта Silybum marianum, т.е. Milk thistle. Известно, что экстракты Milk thistle могут быть оттитрованы по силибину или силимарину, в изобретении могут использоваться все эти экстракты. Предпочтительными являются экстракты Milk thistle, оттитрованные по силибину в пределах от 20 до 90%, более предпочтительно от 30 до 70%. Даже более предпочтительно композиция данного изобретения содержит экстракт Silibum marianum с титром силибина 33%.

Согласно изобретению композиция содержит предпочтительно витамин Е. Предпочтительно, композиция данного изобретения включает экстракт Milk thistle, образующий комплекс с фосфатидилхолином и ацетатом витамина Е.

Композиция данного изобретения также содержит эксципиенты, подходящие для приготовления фармацевтической композиции.

Предпочтительно, согласно изобретению, суточная доза силибина составляет в пределах от 150 до 300 мг/день, даже более предпочтительно доза составляет примерно 200 мг/день силибина.

Следовательно, группа пациентов с метаболическим синдромом в сочетании с NASH, установленная в ходе лечения согласно изобретению, имеет измененный липидомный профиль, который нормализуется при использовании композиции изобретения, как станет очевидно из предоставленной далее экспериментальной части.

Пример 1

Приготовление композиции, использованной в изобретении

Силибин (в форме экстракта Milk thistle), образующий комплекс с фосфатидилхолином, добавили к ацетату витамина E в количествах, указанных в таблице 1:

Приготовленную указанным образом композицию давали пациентам в форме пакетиков, содержащих порошкообразную композицию.

Пример 2

Установление двух групп пациентов

В исследование было включено 20 пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольным стеатогепатитом (NASH), а также 20 здоровых субъектов, которые составили контрольную группу. Сыворотку 20 пациентов исследовали на исходном уровне и после 12 месяцев лечения композицией изобретения посредством проведения TBARS-анализа. Затем, был оценен уровень TBARS, т.е. уровень реагирующих веществ в виде побочных продуктов перекисного окисления липидов клеточных мембран в сыворотке всех 40 субъектов.

Проведенный анализ сыворотки этих пациентов показал наличие двух разных групп пациентов (таблицы 2 и 3). 11 из 20 пациентов, участвующих в исследовании, относились к группе 1, а 9 относились к группе 2, исходя из обнаруженных значений TBARS, в таблице 2 представлены данные, относящиеся к этим двум группам.

Таблица 2 также показывает значения TBARS, определенные у пациентов не только в нулевой момент времени (Т0), но также определенные после 12 месяцев лечения (Т12).

Таблица 3 показывает средние значения уровней TBARS, измеренных в нулевой момент времени (Т0) и после 12 месяцев лечения для пациентов групп 1 и 2, и средние значения TBARS в контрольной группе (CTR). В момент времени Т0 группа 1 продемонстрировала значения TBARS более низкие, чем значения контрольной группы, в противоположность этому, было обнаружено, что пациенты в группе 2 продемонстрировали значения TBARS более высокие, чем в контрольной группе.

Первая группа пациентов (группа 1) в исходных состояниях продемонстрировала более низкое значение продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (TBARS), по сравнению с контрольными значениями. В этой группе после начала лечения композицией изобретения уровни TBARS сразу же повысились, однако эти значения вернулись к нормальным значениям в конце лечения, через 12 месяцев.

Вторая группа (группа 2) продемонстрировала очень высокое значение TBARS в исходных состояниях по сравнению со средним значением контроля. У этих пациентов лечение композицией изобретения значительно уменьшало средний уровень TBARS (p<0,01). В пределах группы, состоящей из 20 пациентов с метаболическим синдромом и NASH, действительно имелось две группы пациентов, которые различались по уровням TBARS в исходных состояниях: группа 1 продемонстрировала низкие значения в момент времени 0, а вторая наоборот имела высокие значения (по сравнению с контрольной группой здоровых субъектов), приближаясь к значениям контрольной группы после 12 месяцев лечения.

Затем две группы пациентов были дополнительно охарактеризованы в нулевой момент времени и через 12 месяцев лечения композицией изобретения (таблица 4). У всех пациентов в группе 1 индекс массы тела (BMI), инсулин и НОМА-индекс (Homeostasis Model Assessment (гомеостатическая модель оценки) - показатель инсулинорезистентности) не изменялись после 12 месяцев лечения, в крови группы 1 наблюдалось только понижение гликемии по сравнению с исходным уровнем (p<0,05). Наоборот, в группе 2, BMI, инсулинемия и НОМА-индекс были значительно понижены (p<0,0001) после лечения, тогда как гликемия в крови оставалась нормальной через 12 месяцев, как в исходном состоянии (Т0).

Следовательно, у пациентов в группе 1, которые в исходном состоянии демонстрировали более низкие значения TBARS по сравнению с контрольной группой, не наблюдалось изменений после лечения композицией изобретения, в отличие от пациентов в группе 2, имевших высокие значения TBARS по сравнению с контрольной группой, которые реагировали на лечение композицией, содержащей силибин.

Следовательно, применение композиции изобретения снижало индекс массы тела, инсулин и резистентность к инсулину (НОМА) только в одной группе 2, таким образом, лечение метаболического синдрома и NASH было продемонстрировано в отношении только этой группы пациентов.

Пример 3

Нормализация липидомного профиля группы 2

20 пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольным стеатогепатитом (NASH) разделили на две группы, как показано в примере 2, и лечили композицией изобретения в течение 12 месяцев в дозе 4 пакетика/день.

Был проведен липидомный анализ сыворотки 20 пациентов с метаболическим синдромом и NASH и 20 здоровых субъектов (контрольная группа) с помощью MALDI-TOF масс-спектроскопии. Основные пики, полученные в данном анализе, соответствовали следующим видам липидомного состава:

Лизо: лизофосфатидилхолин, который может иметь различные комбинации жирных кислот с различной длиной и насыщенностью связи в положении С-1.

лизо PC 16:0: лизофосфатидилхолин с пальмитиновой кислотой

лизо PC 18:2 лизофосфатидилхолин с линолевой кислотой

лизо PC 18:1 лизофосфатидилхолин с олеиновой кислотой

лизо PC 18:0 лизофосфатидилхолин со стеариновой кислотой

SM: сфингомиелин

PC: фосфатидилхолин, который может иметь различные комбинации жирных кислот с различной длиной и насыщенностью связи в положении в положениях С-1 и C2.

PC 16:0/18:2 фосфатидилхолин, который может иметь цепь пальмитиновой кислоты в положении С-1 и цепь линолевой кислоты в положении C2

PC 16:0/18:1 фосфатидилхолин, который может иметь цепь пальмитиновой кислоты в положении С-1 и цепь олеиновой кислоты в положении C2

PC 18:1/18:2 фосфатидилхолин, который имеет цепь олеиновой кислоты в положении С-1 и цепь линолевой кислоты в положении C2

PC 18:0/18:2 фосфатидилхолин, который имеет цепь стеариновой кислоты в положении С-1 и цепь линолевой кислоты в положении C2

PC 18:1/18:1 фосфатидилхолин, который имеет цепь олеиновой кислоты в положении С-1 и цепь олеиновой кислоты в положении C2

PC 18:2/18:2 фосфатидилхолин, который имеет цепь олеиновой кислоты в положении С-1 и цепь линолевой кислоты в положении C2

PC 18:1/20:4 фосфатидилхолин, который имеет цепь олеиновой кислоты в положении С-1 и цепь арахидоновой кислоты в положении C2

PC 18:0/20:4 фосфатидилхолин, который имеет цепь стеариновой кислоты в положении С-1 и цепь арахидоновой кислоты в положении C2

PC 18:0/20:3 фосфатидилхолин, который имеет цепь стеариновой кислоты в положении С-1 и цепь гомо-g-линоленовой кислоты в положении C2.

Затем был сделан пул сыворотки пациентов, т.е. пул сыворотки пациентов, относящихся к группе 1, и пул сыворотки пациентов из группы 2. Также был сделан пул сыворотки субъектов, относящихся к контрольной группе. Пулы были собраны и исследованы до и после лечения. Для каждого пула были сделаны графики MALDI-TOF масс-спектрометрии органических экстрактов, полученных из сыворотки самих пациентов.

Фигура 1 показывает следующие графики: спектрограмма а. представляет липидомный профиль пула нормальных субъектов (контрольная группа), спектрограмма Ь. показывает липидомный профиль пула пациентов, относящихся к группе 1, и спектрограмма с. показывает липидомный профиль пула пациентов, относящихся к группе 2 (в момент времени 0).

Как видно из фигуры 1, и пациенты группы 1 и пациенты группы 2 имели липидный профиль, отличный от профиля контрольной группы. В частности, все протестированные виды присутствовали в сыворотке пациентов в более низких количествах, чем у контрольных субъектов (эксперименты повторялись три раза).

Затем две группы пациентов были подвергнуты лечению композицией изобретения. После 12 месяцев лечения (4 пакетика/день) пулы сыворотки пациентов были еще раз проанализированы с помощью масс-спектроскопии. Фигура 2 показывает масс-спектр пула тех же самых пациентов в группе 1 и группе 2 (фигура 1), но только после 12 месяцев лечения силибином.

Как видно из фигуры 2, спектр пула пациентов группы 1 показал, что количество обнаруженных липидных видов оставалось низким, как в нулевой момент времени, а количество некоторых видов было намного понижено.

В противоположность этому, в результате липидомный профиль в группе 2 в момент времени Т12 (показан на фигуре е)) был более похож на профиль контрольной группы, таким образом демонстрируя, что происходит нормализация липидомного профиля после лечения композицией изобретения, как видно по результатам испытаний.

Величина значений, полученных с помощью масс-спектроскопии, затем была нормализована, полученные значения показаны в таблице 5 ниже:

Следовательно, как показано на фигурах, нормализованные данные подтверждают результаты. У NASH пациентов из группы 2 могут быть обнаружены повышенные циркулирующие уровни свободного холестерина, сфингомиелина и фосфатидилхолина после 12 месяцев лечения. Показатели интенсивности этих видов были низкие в исходных состояниях и возвращались к контрольным значениям после лечения композицией, содержащей силибин. Кроме того, результаты липидомного анализа показывают, что в группе пациентов с высокими значениями TBARS (группа 2) лечение композицией, включающей силибин, вызывало улучшение соотношения фосфатидилхолин/арахидоновая кислота. Как хорошо известно, сфингомиелин синтезируется в просвете аппарата Гольджи, а затем транспортируется к клеточным мембранам с помощью специфических переносчиков. Сфингомиелин обладает высоким сродством к холестерину, с которым он связывается на уровне клеточных мембран. Не желая быть связанными какой-либо теорией и исходя из вышеизложенных данных, изобретатели настоящего изобретения предполагают, что лечение согласно изобретению активизирует высвобождение свободного циркулирующего сфингомиелина и холестерина, посредством увеличения содержания лизо-фосфатидилхолина, который оказывает на мембраны действие, подобное действию поверхностно-активного вещества ("детергент-подобное" воздействие на мембраны).

Для уменьшения ошибки эксперимента выделение липидов и анализ липидомного профиля методом масс-спектрометрии проводили несколько раз для пула пациентов группы 1, группы 2 и контрольной группы, получив, таким образом, результаты, которые совмещаются с представленными выше, тем самым подтверждая, что липидомный профиль пациентов в группе 2 был нормализован.

Следовательно, результаты, полученные в ходе липидомного анализа, в добавление к снижению инсулинемии и резистентности к инсулину (смотри таблицу 3 примера 2), показывают, что только у пациентов с метаболическим синдромом и NASH группы 2 композиция, содержащая силибин, затрагивает клеточный промежуточный метаболизм, касающийся окисления липидов, уменьшая окислительный стресс, характерный для метаболического синдрома и NASH, и таким образом оказывая лечебное действие только в отношении этой специфической группы пациентов.

1. Применение композиции, содержащей силибин, для производства медикамента, предназначенного для лечения метаболических окислительных изменений при неалкогольном стеатогепатите (NASH), при котором осуществляется лечение пациентов, имеющих измененный липидомный (липидный) профиль, причем пациенты, имеющие измененный липидомный профиль, показывают высокое значение TBARS в TBARS-тесте по отношению к здоровым субъектам, где указанные здоровые субъекты демонстрируют значение TBARS 0,01±0,002 мкM/мкг белка.

2. Применение по п. 1, при котором лечение заключается в нормализации липидомного профиля пациентов, имеющих измененный липидомный профиль.

3. Применение по п. 1 или 2, при котором композиция включает силибин, образующий комплекс с фосфатидилхолином.

4. Применение по п. 1, при котором силибин имеет форму экстракта Silybum marianum, т.е. Milk thistle.

5. Применение по п. 1, при котором композиция включает витамин E.

6. Применение по п. 1, при котором пациенты, имеющие измененный липидомный профиль, после лечения имеют показатели BMI, HOMA и инсулина ниже, чем в исходном состоянии.

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к терапии и гастроэнтерологии, и касается лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у пациентов с метаболическим синдромом (МС).

Азотсодержащие гетероциклические производные и их применение в лекарственных препаратах // 2694254

Изобретение относится к новому соединению формулы (II), которое обладает свойствами ингибитора клеточной пролиферации. Соединение может найти применение в производстве лекарственного препарата для профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа.

2,2-дифторопропионамидные производные бардоксолон-метила, полиморфные формы и способы их применения // 2693833

Изобретение относится к полиморфной форме соединения N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-циано-2,2,6a,6b,9,9,12a-гептаметил-10,14-диоксо-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-октадекагидропицен-4a-ил)-2,2-дифторпропанамида, имеющего формулу, указанную ниже, при этом полиморфная форма является кристаллической, имеющей картину порошковой рентгеновской дифракции (CuKα), содержащую пики при 10,601, 11,638, 12,121, 13,021, 13,435, 15,418, 15,760, 17,830, 18,753 и 19,671 ±0,2°2θ.

Применение лактитола и пероральная лекарственная форма для лечения и профилактики неалкогольной жировой болезни печени // 2692243

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к применению лактитола в терапевтически эффективном количестве (1-20 г в сутки) для лечения и профилактики неалкогольной жировой болезни печени у млекопитающего.

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат и способ его получения // 2690674

Изобретение относится к новой соли – дигидрату оротата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и способу его получения. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат соответствует формуле С8Н11NO⋅C5H4N2O4⋅2H2O.

Комбинированное средство, содержащее удхк и гимекромон (варианты) // 2689798

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, содержащее активные вещества 250-500 мг урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и 200-600 мг гимекромона, макрогола цетостеарат и вспомогательные вещества.

Способ получения средства, обладающего антигепатотоксической активностью // 2689379

Настоящее изобретение относится к способу получения средства, обладающего антигепатотоксической активностью. Способ включает экстракцию растительного сырья водным раствором спирта этилового, упаривание в вакууме, очистку и сушку, причем в качестве растительного сырья используют сбор, содержащий 15% мас.

Соль гетероциклического соединения, замещенного галогеном // 2689315

Изобретение относится к солям тиофенового соединения, замещенного α-галогеном, общей формулы(I): (где R представляет собой атом водорода или метокси группу; X представляет собой атом галогена; A выбран из группы, состоящей из: ;M представляет собой щелочной или щелочноземельный металл; и n равен 1, когда M представляет собой щелочной металл, и равен 2, когда M представляет собой щелочноземельный металл), которое обладает сильным LPA рецепторным антагонистическим действием.

Способ лечения неалкогольной жировой болезни печени при метаболическом синдроме // 2686042

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и гепатологии, и может быть использовано для лечения неалкогольной жировой болезни печени при метаболическом синдроме.

Способ получения средства, обладающего противовоспалительной, гепатопротекторной, желчегонной активностями // 2684729

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего противовоспалительной и гепатопротекторной, желчегонной активностями.

Новое соединение, выделенное из pseudolysimachion rotundum var. subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, композиция, содержащая указанное соединение, для предотвращения или лечения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких и их применение // 2685732

Изобретение относится к новому (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-хлор-8a-гидрокси-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-1Н-3,6-метанциклопента[е][1,3]диоксепин-7-ил-3,4-дигидроксибензоату (KS534), представленному химической формулой (1).

Комбинация, содержащая новое производное 3-(4-(бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты и другой активный ингредиент, для активирования фермента рецептора g-белка 40 // 2680248

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации для активирования фермента рецептора G-белка 40 (GPR40), которая содержит новое производное 3-(4-(бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты и второй активный ингредиент, который выбран из группы, состоящей из лекарственных средств на основе ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (DPPIV), на основе сульфонилмочевины, на основе тиазолидиндиона (TZD), на основе бигуанида и на основе ингибитора натрий/глюкоза котранспортера 2 (SGLT2).

2-аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4н-хромен-3-карбонитрила n-ацетиламиноэтаноат, проявляющий противоопухолевую активность // 2674987

Изобретение относится к соединению 2-аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрила N-ацетиламиноэтаноату. Технический результат: получено новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве средства, проявляющего противоопухолевую активность.

Применение эрибулина и ленватиниба в качестве комбинированной терапии для лечения рака // 2672585

Группа изобретений относится к способам и композициям для применения при лечении заболеваний, ассоциированных с избыточной клеточной пролиферацией, таких как рак.

Производные конденсированного 1,4-дигидродиоксина в качестве ингибиторов фактора транскрипции 1 белков теплового шока // 2671979

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой A1 выбирают из N или CR1, A2 выбирают из N или CR2 при условии, что только один из A1 или A2 может представлять собой N; R1 и R2 каждый независимо выбирают из водорода, фтора, хлора; R4 выбирают из фтора, хлора, брома, йода, CF3, циано, (1-4C)алкила, или группы формулы: W-X-Y-Z, где W представляет собой (1-3C)алкилен; X представляет собой -O-; Y отсутствует; Z представляет собой водород; Q выбирают из группы формулы II, где A4a и A4b каждый независимо выбирают из N или CR9, где каждый присутствующий R9 независимо выбирают из водорода, галогена, (1-3C)алкила или (1-3C)алкокси; A4c представляет собой N или CR10; R10 выбирают из галогена, гидрокси или группы W1-X1-Y1-X4-Z1, где W1 отсутствует; X1 отсутствует или представляет собой -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; Y1 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRkRl]q-, в которой q представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rk и Rl каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X4 отсутствует или представляет собой -O-, -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; и Z1 представляет собой (1-6C)алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 4-7-членный гетероциклил, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота или серы; и где Z1 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена и (1-4C)алкила, пирролидинила, морфолинила; и где любая алкильная или гетероциклильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z1, необязательно дополнительно замещена NRoRp или (1-2C)алкилом; где Ro и Rp выбирают из (1-2C)алкила; при условии, что R10 представляет собой только водород, галоген или т-бутил, когда, по меньшей мере, один из A4a и A4b представляет собой N или CR9, в котором R9 представляет собой определенный выше заместитель, но не являющийся водородом; или Q представляет собой группу формулы III, где A5 выбирают из N или CR5, где R5 выбирают из водорода; кольцо А представляет собой: конденсированное фенильное кольцо; конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; конденсированное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; или конденсированное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; A6 выбирают из N, O, S, CR6, C(R6)2, NR60, где R6 выбирают из водорода и R60 представляет собой водород, O- или (1-6C)алкил; A7 выбирают из N, CR7, S, S(O)2 или C(R7)2; m представляет собой 0, 1 или 2; R7 и R11 каждый независимо представляет собой галоген, циано, оксо или группу W2-X2-Y2-X3-Z2, где W2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRxRy]r-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rx и Ry каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X2 отсутствует, представляет собой -O-, -N(Rz)- или -N(Rz)-C(O)O, где Rz выбирают из водорода или метила; Y2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRaaRbb]s-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Raa и Rbb каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X3 отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)O-, -N(Rcc)- или -N(Rcc)-C(O)O-, где Rcc выбирают из водорода или метила; и Z2 представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; и где Z2 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, (1-4C)-алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, при условии, что когда R7 представляет собой водород (то есть, когда W2, X2, Y2 и X3 отсутствуют и Z2 представляет собой водород), то тогда кольцо А представляет собой неконденсированное диоксановое кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Способ получения стволовых клеток с индуцированной плюрипотентностью из мезенхимальных стволовых клеток путем использования фракции флоротаннина // 2668803

Изобретение относится к области клеточной биологии и биотехнологии, в частности к композиции среды для дедифференцировки мезенхимальных стволовых клеток, полученных без повреждения эмбриона, в стволовые клетки с индуцированной плюрипотентностью и способу получения стволовых клеток с индуцированной плюрипотентностью.

Медные комплексы пиридинилметиленамино-бензо-15-крауны-5 и способ их получения // 2661871

Изобретение относится к медным комплексам пиридинилметиленамино-бензо-15-краун-5, общей структурной формулы: где R - пиридинил-4-ил, пиридинил-3-ил. Также предложен способ их получения.

Производные бензо[1,3]диоксина и их применение в качестве lpar5 антагонистов // 2647727

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где А выбран из группы, состоящей из R11-O-C(O)- и Het1; R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, Ar-(C1-C4)алкила-, Ar, Het2, Ar-С(O)-, R14-N(R15)-C(O)-, (C1-C4)алкил-O-, Ar-О-, Ar-(C1-C4)алкил-O-, Het3-S(O)2-, (C1-C4)алкил-NH- и ди((C1-C4)алкил)N-и или R1 и R2, или R2 и R3, или R3 и R4, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать карбоциклическое кольцо, которое выбрано из группы, состоящей из бензола и 5-7-членного циклоалкана, где бензольное кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)алкила и (C1-C4)алкил-O-, и циклоалкановое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила; R5 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила; R11, R12, R14 и R15, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила; одна из групп Z1 и Z2 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, и другая выбрана из группы, состоящей из водорода, (C1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила и фенила, где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга, являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила, и фенильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и (C1-C4)алкила; Ar представляет собой фенил или ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N, О и S, и где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)алкила и (C1-C4)алкил-O-; Het1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один-четыре одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N и О, который присоединен через атом углерода кольца и является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C1-C4)алкила и оксогруппы; Het2 представляет собой насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N и О, который присоединен через атом углерода кольца или атом азота кольца и является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила; Het3 представляет собой насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце атом азота, через который Het3 присоединяется, и не содержит или содержит в кольце один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов N и О, и который является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила; где все алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими фторсодержащими заместителями; или их фармацевтически приемлемая соль; при условии, что соединение формулы I не является 6-хлор-4-циклогексил-4-фенил-4H-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновой кислотой, метиловым эфиром 6-хлор-4-циклогексил-4-фенил-4H-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновой кислоты или 6-хлор-4,4-дициклогексил-4Н-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновой кислотой.

Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса // 2640807

Изобретение относится к способу получения энантиомерно обогащенного соединения, имеющего Формулу III, где А представляет собой (С1-С6)алкил-O-, фенил-(С1-С6)алкил-O-; арил, выбранный из фенила, нафтила, бензо[1,3]диоксола, 2,3-бензо[1,4]диоксина, который возможно замещен 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкил-O-, гидрокси, амино и галогено; или гетероарил, имеющий четыре или пять атомов углерода и один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, который возможно замещен 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкил-O-, гидрокси, амино и галогено; В представляет собой фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкил-O-, гидрокси, амино и галогено; и R1 и R2 независимо представляют собой (С1-С6)алкил, фенил-(С1-С6)алкил-, гидрокси-(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С2-С6)алкенил или (С2-С6)алкинил; при условии, что R1 отличается от R2; где абсолютной конфигурацией асимметрического атома углерода, несущего R1 и R2, является R-конфигурация; включающему (а) взаимодействие ацилгидразина Формулы XI с кетоном Формулы XII с образованием соединения Формулы XIII, где R1 отличается от R2, (б) восстановление соединения Формулы XIII в присутствии хирального катализатора с образованием соединения Формулы R-XIV и (в) взаимодействие соединения Формулы R-XIV с соединением Формулы B-CO-LG, где LG представляет собой уходящую группу, с образованием соединения, имеющего Формулу III.

Бициклическое соединение // 2640416

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают гемнезависимой активирующей функцией в отношении растворимой гуанилатциклазы.

Композиции, содержащие цвиттерионный сложный эфир алканоатов аммония // 2694893

Изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой композицию для очищения кожи или волос человека, содержащую цвиттерионное поверхностно-активное вещество на основе сложного эфира алканоата аммония ,где R1 представляет собой линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную гидрофобную группу от С5 до С21; R2 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкильную, гидроксиалкильную или ароматическую группу; R3 представляет собой линейную или разветвленную алкильную, гидроксиалкильную или ароматическую группу; R4 представляет собой линейную или разветвленную алкильную, гидроксиалкильную или ароматическую группу; R5 представляет собой линейную или разветвленную алкильную, гидроксиалкильную или ароматическую группу; и любой из R2, R4 или R5 может быть соединен в циклическую структуру; X представляет собой -CO2-, -SO3- или -SO4-; и дополнительный косметически приемлемый ингредиент, причем указанная композиция содержит менее 0,05 мас.% алкиламидоамина и аминоалкиламина и менее 0,1 мас.% всех поверхностно-активных веществ, отличных от цвиттерионного поверхностно-активного вещества на основе сложного эфира алканоата аммония.