Меченный тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-(4-фенокси-фенил)-3н-изохинолин

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитичекой химии и биологических исследованиях. Задачей настоящего изобретения является получение меченного тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-(4-фенокси-фенил)-3Н-изохинолина формулы:

1 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях.

При изучении физиологически активных соединений необходимы их меченые аналоги.

Известно, что замена атомов соединений на их меченые аналоги не приводит к изменению каких-либо свойств исходного соединения (Evans Е.А. - Tritium and its compounds, London Butterworths, 1974, p. 48) [1].

Кроме того, показано, что реакции дейтерия и трития с веществами, нанесенными на поверхность катализатора, происходят с близкими скоростями и одинаковой селективностью, а отношение скоростей этих реакций приближается к единице (Золотарев Ю.А., Дадаян А.К., Кост Н.В., Воеводина М.Э., Соколов О.Ю., Козик B.C., Шрам С.И., Азев В.Н., Бочаров Э.В., Богачук А.П., Липкин В.М., Мясоедов Н.Ф. "Количественный анализ пептида HLDF-6-амида и его метаболитов в тканях лабораторных животных с использованием их меченных тритием и дейтерием производных" // Биоорганическая химия, 2015, Т. 41, №6, С. 644-656 и Zolotarev Yu.A., Dadayan А.K., Borisov Yu.A., Kozik V.S., Nazimov I.V., Ziganshin R.H., Bocharov E.V., Chizhov A.O., Myasoedov N.F. "New Development in the Solid-State Isotope Exchange with Spillover Hydrogen in Organic Compounds" // J. Phys.Chem. C., 2013, Vol. 117, P. 16878-16884) [2, 3].

Также в работе [1] показано, что в биологических исследованиях принципиально важную роль играет распределение трития в молекулах меченых препаратов. В работе подчеркивается, что при исследовании метаболизма лекарственных препаратов стабильность положения трития является одним из наиболее важных условий биологического эксперимента. Для каждого конкретного исследования требуется определенное распределение трития в молекулах меченых препаратов. Химически устойчивый связанный атом трития может стать подвижным при взаимодействии тритийсодержащего соединения с энзимом. В результате этого атом трития может быть потерян, несмотря на полную сохранность углеродного скелета молекулы. Если же тритий находится в другом фрагменте молекулы вещества, или в молекулах вещества их несколько, то вероятность получения более достоверных данных значительно повышается. При этом важно не только распределение трития, но даже и его стереохимическая конформация. Например, показано, что конверсия холестерина-4-14С-7α-3Н в холевую кислоту в организме крысы in vivo ведет к потере, по меньшей мере, 93% трития из положения 7. Однако при использовании весь тритий оставался в холевой кислоте.

Известен 6,7-диметокси-4.4-диметил-1-(4-фенокси-фенил)-3Н-изохинолин формулы:

Установлено, что такие изохинолины увеличивают внутриклеточное поглощение доксорубицина в клетках MCF7 и усиливают антипролиферативный эффект доксорубицина с 5 до 95%. Считается, что подобные соединения классифицируются как ингибиторы Р-гликопротеина. [4] Colabufo N.A., Berardi F., Cantore M., Perrone M.G., Contino M., Inglese C., Niso M., Perrone R., Azzariti A., Simone G.M., Porcelli L., Paradiso A. "Small P-gp modulating molecules: SAR studies on tetrahydroisoquinoline derivatives" // Bioorg. Med. Chem., 2008, Vol. 16, №1, P. 362-373. Показано, что 6,7-диметокси-изохинолины имеют высокое сродство и селективность для рецепторов σ2. [5] Mach R.H., Huang Y., Freeman R.A., Wu L., Vangveravong S., Luedtke R.R. "Conformationally-flexible benzamide analogues as dopamine D3 and sigma 2 receptor ligands" // Bioorg.Med.Chem.Lett, 2004, Vol. 14, №1, P. 195-202. А эти рецепторы, по-видимому, участвуют в многочисленных фармакологических и физиологических функциях, а также модулируют ряд центральных нейромедиаторных систем. Исследования показывают, что эти рецепторы могут играть роль в патогенезе психических расстройств. [6] Mishina М., Ishiwata K., Ishii K., Kitamura S., Kimura Y., Kawamura K., Oda K., Sasaki Т., Sakayori О., Hamamoto M., Kobayashi S., Katayama Y. "Function of sigmal receptors in Parkinson's disease" // Acta. Neurol. Scand., 2005, Vol. 112, №2, P. 103-107. [7] Skuza G., Wedzony K. "Behavioral pharmacology of sigma-ligands" // Pharmacopsychiatry, 2004, Vol. 37, P. 183-188. Рецепторы σ2 (связанные с калиевыми каналами и высвобождением кальция) также участвуют в злокачественных опухолевых заболеваниях [4].

Однако меченный тритием 6,7-диметокси-4.4-диметил-1-(4-фенокси-фенил)-3Н-изохинолин не описан.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений.

Достигается указанный технический результат получением меченного тритием 6,7-диметокси-4.4-диметил-1-(4-фенокси-фенил)-3Н-изохинолина формулы:

Ниже приведен пример реализации изобретения.

Пример 1.

Раствор 8 мг N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-фенокси-бензамина в 0.8 мл метанола упаривали в присутствии 90 мг катализатора Линдлара (Merck). После вакуумирования до давления 0.1 Па напускали газообразный тритий до давления 333 гПа и нагревали при 195°С в течение 15 мин. После удаления избыточного трития вакуумированием, вещество экстрагировали метанолом (5×1 мл) и смесью метанола с 1н НС1 (50:1) (5×1 мл). Фильтраты упаривали, лабильный тритий удаляли упариванием с метанолом (3×3 мл) и меченый препарат очищали хроматографическими методами. Выход меченого препарата составил 49%, молярная радиоактивность 140 Ки/ммоль.

Анализ и очистку меченого препарата проводили высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке 10×250 мм, Silasorb 300, 7 мкм, v-2.0 мл/мин, система хлороформ-триэтиламин-изо-пропанол (100:2.5:1), время удерживания - 10.14 мин (6,7-диметокси-4.4-диметил-1-(4-фенокси-фенил)-3Н-изохинолин); система хлороформ-изо-пропанол (100:1), время удерживания - 12.47 мин (N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-фенокси-бензамин); на колонке 4×150 мм, Kromasil C18, 7 мкм, v-0.8 мл/мин, система метанол-вода-триэтиламин (60:40:0.1), время удерживания - 5.75 мин (N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-фенокси-бензамин), система метанол-вода-трифторуксусная кислота (65:35:0.1), время удерживания - 3.90 мин (N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-фенокси-бензамин).

Для приема и обработки хроматографических данных использовалась система "МультиХром" (НТК "Амперсенд", Россия) на базе IBM PC/AT. Радиоактивность измеряли на сцинтилляционном счетчике с эффективностью регистрации трития 30% в диоксановом сцинтилляторе.

Для превращения меченного тритием N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-фенокси-бензамина в меченный тритием 6,7-диметокси-4.4-диметил-1-(4-фенокси-фенил)-3Н-изохинолин 1 мг меченного тритием N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-фенокси-бензамина растворяли в 0.15 мл ацетонитрила, при перемешивании добавляли 0.15 мл ацетонитрильного раствора POCl3 (100 мг/мл). Ампулу запаивали и продолжали перемешивание при 75°С в течение 105 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до 5°С и добавляли 50 мкл 1 М Na2CO3, затем реакционную смесь упаривали и остаток экстрагировали 4 мл смеси хлороформа с водой (3:1). Хлороформный слой промывали водой (3×0.5 мл), упаривали и остаток очищали хроматографией.

Суммарный выход меченного тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-(4-фенокси-фенил)-3Н-изохинолина составил 41% с молярной радиоактивностью - 125 Ки/ммоль.

Таким образом, получен меченный тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-(4-фенокси-фенил)-3Н-изохинолин.

Меченный тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-(4-фенокси-фенил)-3Н-изохинолин формулы:



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Alk представляет собой C1-C6алкильную группу; G представляет собой C=O и Q представляет собой CR51R52 или NR51, где R51 и R52, будучи одинаковыми или разными, независимо один от другого, представляют собой H, C1-C6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, фенокси, бензилокси, C1-С6алкокси и гидрокси; C3-C6циклоалкилС1-С6алкил; фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; фениламидоС1-С6алкил; фенилС1-С6алкиламидоС1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6алкоксигруппой; или R51 и R52, совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют группу C=O или С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; M1 представляет собой CR49, где R49 представляет собой H; M2 представляет собой CR50, где R50 представляет собой H; R38 представляет собой Н, C1-C6алкил, замещенный феноксигруппой; С3-С6циклоалкилС1-С6алкил; арилС1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксил, N-метиламидо, гидрокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, циано, галоген, перфторС1-С6алкил, нитро, формил, гидроксиС1-С6алкил и амино, причем арильный фрагмент представляет собой фенил или нафтил; и гетероарилС1-С6алкил, где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из С1-С6алкокси или гидроксиС1-С6алкила, пиразолил или изоксазолил, замещенные 1 или 2 С1-С6алкильными группами; R47 и R48 представляют собой С1-С6алкил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому индивидуальному соединению класса 3,4-дигидроизохинолина формулы (Iа): проявляющему анальгетическую и противовоспалительную активность, которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым производным пиримидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим высокой антисекреторной активностью со свойствами обратимого ингибитора протонного насоса, которые могут быть использованы при получении ценных лекарственных средств.

Изобретение относится к гетеро- 1Д1Клическим соединениям, в частности к выделению иэохинолина (ХН) из технической ИЗОХИНОЛИНОВОЙ фракции каменноугольной смолы, и может быть использовано в коксохимической промышленности .

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака, экспрессирующего рецептор гастриновысвобождающего пептида (GRPR).

Изобретение относится к органической химии, а именно к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл, выбранный из N- или C-связанного моно- или дизамещенного пиразола, N- или C-связанного, необязательно моно- или дизамещенного триазола или N- или C-связанного, необязательно дизамещенного имидазола, причем пятичленный ароматический гетероцикл может быть замещен одной или двумя группами, выбранными из атома водорода, метильной группы, этильной группы, атома фтора, гидроксиметильной группы, 2-гидроксипропан-2-ильной группы, трифторметильной группы, дифторметильной группы или фторметильной группы, за исключением случаев, когда R1 представляет собой N-связанный моно- или дизамещенный пиразол, R1 не является 3,5-диметил-1H-пиразол-1-илом, 5-метил-1H-пиразол-1-илом, 5-этил-3-метил-1H-пиразол-1-илом, 3,5-диэтил-1H-пиразол-1-илом, 4-фтор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-илом, 3-метил-1H-пиразол-1-илом или 1H-пиразол-1-илом.

Изобретение относится к твердой форме соединения формулы I-1, где форма представляет собой кристаллическое Соединение I-1⋅ гидрат I, характеризующаяся пиками, выраженными в единицах 2 тэта ±0,2, примерно при 6,5, 12,5, 13,7, 18,8 и 26,0 градуса на картине дифракции рентгеновского излучения на порошках, полученной с использованием излучения Cu K альфа; или где форма представляет собой кристаллическое Соединение I-1⋅ безводную форму A, характеризующаяся пиками, выраженными в единицах 2 тэта ±0,2, примерно при 6,1, 12,2, 14,5, 22,3 и 31,8 градуса на картине дифракции рентгеновского излучения на порошках, полученной с использованием излучения Cu K альфа; или где форма представляет собой кристаллическое Соединение I-1⋅ безводную форму В, характеризующаяся пиками, выраженными в единицах 2 тэта ±0,2, примерно при 7,2, 8,3, 12,9, 19,5 и 26,6 градуса на картине дифракции рентгеновского излучения на порошках, полученной с использованием излучения Cu K альфа; или где форма представляет собой кристаллическое Соединение I-1⋅ безводную форму С, характеризующаяся пиками, выраженными в единицах 2 тэта ±0,2, примерно при 6,8, 13,4, 15,9, 30,9 и 32,9 градуса на картине дифракции рентгеновского излучения на порошках, полученной с использованием излучения Cu K альфа; или где форма представляет собой кристаллическое Соединение I-1⋅ DMSO сольват, характеризующаяся пиками, выраженными в единицах 2 тэта ±0,2, примерно при 8,9, 14,8, 16,5, 18,6, 20,9, 22,2 и 23,4 градуса на картине дифракции рентгеновского излучения на порошках, полученной с использованием излучения Cu K альфа; или где форма представляет собой кристаллическое Соединение I-1⋅ DMAC сольват, характеризующаяся пиками, выраженными в единицах 2 тэта ±0,2, примерно при 6,0, 15,5, 17,7, 18,1, 20,4 и 26,6 градуса на картине дифракции рентгеновского излучения на порошках, полученной с использованием излучения Cu K альфа; или где форма представляет собой кристаллическое Соединение I-1⋅ ацетоновый сольват, характеризующаяся пиками, выраженными в единицах 2 тэта ±0,2, примерно при 8,9, 15,5, 15,8, 16,7, 22,3, 25,7 и 29,0 градуса на картине дифракции рентгеновского излучения на порошках, полученной с использованием излучения Cu K альфа; или где форма представляет собой кристаллическое Соединение I-1⋅ изопропанольный сольват, характеризующаяся пиками, выраженными в единицах 2 тэта ±0,2, примерно при 6,9, 17,1, 17,2, 19,1, 19,6, 23,7, 24,4 и 28,9 градуса на картине дифракции рентгеновского излучения на порошках, полученной с использованием излучения Cu K альфа.

Изобретение относится к 6-хлор-3-(фенил-d5)-инден-1-ону (I), к способам получения соединения (I) и к использованию соединения (I) для получения фармацевтически приемлемых солей дейтерированных 1-пиперазино-3-фенилинданов, применяемых для лечения шизофрении.
Изобретение относится к способу получения изотопно-меченых веществ и может быть использовано для введения радиоактивной метки в белки с целью изучения их поведения в различных системах, включая биологические.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1: [Формула 1] В формуле 1 R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу или хлорогруппу, R2 представляет собой Sn(R6)3, N=N-NR7R8, (R14-)I+R13 или борную кислоту (B(OH)2) или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана и пирокатехина, где R6 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу, R7 и R8 соединяются вместе посредством N с образованием 3-7-членной циклической структуры, R13 представляет собой С1-6-алкилзамещенную фенильную группу, С1-6-алкоксизамещенную фенильную группу или фенильную группу или тиенил, R14 представляет собой галоген, тетрафторборатную группу, нитратную группу, трифлатную группу, сульфонилоксигруппу, толуолсульфонилоксигруппу или перхлоратную группу, R3 представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, R4 или R5 независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N.

Изобретение относится к меченному тритием по глициновому остатку лаурил-глицил-пролил-допамину формулы I, который может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой: В формуле 1: R представляет собой BR3R4, BX3- или BX3-M+ (X представляет собой галоген; M+ представляет собой ион щелочного металла), R1 представляет собой метильную, этильную, н-пропильную, изо-пропильную, н-бутильную, изо-бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, бензильную, пара-метоксибензильную или пара-нитробензильную группу, R2 представляет собой водород, бензилоксикарбонил, ацетил, трифторэтилкарбокси, трет-бутилоксикарбонил, флуоренилметилоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил, трифторацетил, аллилоксикарбонил, бензил, пропаргилоксикарбонил, бензоил, фталоил, толуолсульфонил или нитробензолсульфонил, R3 и R4 оба объединены с B (атом бора) с образованием кольца, служащего в качестве защитной группы для B, где кольцо выбрано из группы, включающей пинакол, 2,2-диметил-1,3-пропандиол, N-метилдиэтаноламин, 1,8-диаминонафталин, N-метилиминодиуксусную кислоту, 1,1,1-трисгидроксиметилэтан и катехин, Y представляет собой I, F или Br, NO2, NH2, Sn(R6)3, замещенную или незамещенную фенильную йод группу или замещенную или незамещенную тиенильную йод группу, где заместитель(и) фенильной группы или тиенила включает C1-6 алкильные, C1-6 алкокси, гидрокси, амино и нитро группы, R6 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода.

Изобретение относится к способу получения 1-амино-3-[18F]-фторциклобутанкарбоновой кислоты ([18F]-FACBC), которая находит применение при визуализации опухолей посредством позитронно-эмиссионной томографии.

Изобретение относится к способу получения 13С-мочевины. Способ включает взаимодействие диоксида 13С-углерода (13CO2) с окисью пропилена при температуре 90-100°C в присутствии каталитической системы в составе бромида цинка и бромида тетрабутиламмония, взятых в мольном соотношении 1:2,0-6,2.

Изобретение относится к способу получения производного мочевины с хелатным центром, тропного к простат-специфичному мембранному антигену для связывания технеция-99м/рения 188/186 для диагностики рака предстательной железы.

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитичекой химии и биологических исследованиях. Задачей настоящего изобретения является получение меченного тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1--3Н-изохинолина формулы: 1 пр.

Наверх