Стабилизированные водные композиции нейромышечных блокаторов
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к водной композиции, предназначенной для релаксации скелетных мышц, содержащей 1-100 мг/мл галогенида рокурония и эксципиент, выбранный из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты или их смеси; при этом pH композиции находится в пределах 2,0-7,0; и осмоляльность композиции находится в пределах 270-340 мОсм/кг. Также изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, предназначенной для релаксации скелетных мышц; к способу получения указанной водной композиции; к применению эксципиента, выбранного из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты или их смеси для ингибирования гидролитической деградации галогенида рокурония в составе водной композиции; и к набору, предназначенному для релаксации скелетных мышц. Группа изобретений обеспечивает стабильность водных растворов галогенида рокурония, ингибируя гидролитическую деградацию. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 3 пр.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к водной композиции, содержащей блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, и эксципиент на основе полиоксикислоты, а также к способу получения указанной композиции. Кроме того, изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей указанную водную композицию. Композиции настоящего изобретения также могут содержаться в контейнере, изготовленном из стекла или органического полимера. Дополнительно изобретение относится к фармацевтическому набору, включающему композиции настоящего изобретения.
Уровень техники
Анестезия обычно определяется как выключение некоторых функций организма пациента, чтобы можно было переносить диагностические или хирургические процедуры. Традиционно, анестезия включает компоненты обезболивания (анальгезия), потери сознания (гипноз), потери вегетативных функций и мышечной релаксации (обездвиживание). Эти эффекты может вызывать одно лекарственное средство, которое самостоятельно обеспечивает нужную комбинацию эффектов или комбинации лекарственных средств (таких как снотворные средства, седативные средства, релаксанты и анальгетики), обеспечивающие особые комбинации результатов.
Как правило, для релаксации скелетных мышц используются нейромышечные блокаторы. Их быстрое и непродолжительное действие являются ключевыми особенностями, обеспечивающими успех этих лекарственных средств. Например, в дополнение к общей релаксации скелетных мышц, с целью исключения неконтролируемых движений пациента в течение хирургической операции, нейромышечные блокаторы могут использоваться для парализации голосовых связок, что позволяет проводить интубацию трахеи или предотвращать спонтанную вентиляцию.
Обзорная статья относительно структуры, конформации и действия современных нейромышечных блокаторов доступна из C. Lee, Br. J. Anaesth. 2001, 87 (5), 755-769.
Большинство доступных в настоящее время нейромышечных блокаторов имеет структуру четвертичного аммония. Такая структура позволяет связываться с постсинаптическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором, что вызывает ингибирование или нарушение связывания ацетилхолина с рецептором и в результате приводит к миорелаксации.
Как правило, нейромышечные блокаторы вводят путем внутривенной инъекции. Это требует растворения, как правило, лиофилизированных порошков, содержащих действующее вещество и эксципиенты в растворителе, содержащем воду для инъекций и необязательные сорастворители. Недавно были разработаны новые лекарственные формы, которые обеспечивают готовые к применению продукты, которые уже растворены. Однако такие предварительно растворенные продукты, содержащие фармацевтические соединения, очень нестабильны и требуют перевозки и хранения в охлажденном состоянии. Это является очень неудобным и дорогостоящим.
Стабильность нейромышечных блокаторов в растворе рассматривали ранее. Например, в EP-B-0707853 описана фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество нейромышечного блокатора и от 0,01 до 30% по меньшей мере одного цвиттерионного вещества в качестве стабилизатора. Примеры таких подходящих цвиттерионных веществ включают аминокислоты с изоионной точкой не выше 7, в частности глицин, серин, метионин, аланин, изолейцин, лейцин, фенилаланин, пролин, гидроксипролин, триптофан, тирозин, валин и цистеин.
В EP-A-1874319 описаны композиции миорелаксанта, которые содержат один или более нейромышечных блокаторов, представляющих собой производные четвертичного аммония, имеющие пониженную склонность к гидролитической деградации и, как следствие, более продолжительный срок годности, при объединении с одним или более органическими анионами, содержащими по меньшей мере шесть атомов углерода и имеющими pKa меньше 4,0. Органические анионы могут быть выбраны из группы, состоящей из гентизиновой кислоты, сахарина, гликохолевой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой кислоты, N-ацетилтриптофана и димиристоилфосфатидилглицерина.
В WO2008/065142 описана фармацевтическая композиция в форме водного раствора для парентерального введения, содержащая рокуроний и сульфоалкилэфирное производное бета-циклодекстрина или их фармацевтически приемлемую соль, которую можно хранить при окружающей температуре и/или при более высоком pH с сохранением достаточно длительного срока годности.
В CN 1864667 B раскрыты лиофилизированные фармацевтические композиции, содержащие рокурония бромид и маннит. Однако водные формы, полученные на их основе, все же не обладают достаточно длительной стабильностью при повышенных температурах.
Тем не менее, существует постоянная потребность в лекарственных формах, включающих нейромышечные блокаторы, которые являются устойчивыми при комнатной температуре и обеспечивают приемлемый срок годности (приблизительно 18-24 месяца), требуемый для перевозки и хранения, что приводит к повышенной устойчивости в окружающей среде, облегченной транспортировке, а также к снижению розничных цен и затрат на маркетинг.
Описание фигур
На фиг.1 представлена диаграмма, на которой показана концентрация гидролизованного рокурония, образующегося с течением времени в растворах, содержащих различные эксципиенты.
На фиг.2 представлена диаграмма, на которой показана концентрация гидролизованного рокурония, образующегося с течением времени в растворах, содержащих в качестве эксципиента маннитол или D-глюконо-дельта-лактон.
Подробное описание
Если не отмечено иное, концентрации в мг/мл основаны на общем объеме водной композиции, и концентрации в % соответствуют % масс., в расчете на общую массу соответствующей композиции.
По всему тексту в формулах в настоящем описании "Me" обозначает метил.
Нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония
Водная композиция настоящего изобретения содержит нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония.
Предпочтительно, нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, выбран из класса стероидных нейромышечных блокаторов.
Стероидные нейромышечные блокаторы получают из жесткой массивной стероидной структуры (см. формулу ниже), которая имеет заместители, имитирующие структуру ацетилхолина, то есть стероидная структура обычно замещена одной или более группами четвертичного аммония и одним или более карбоксилатами.
Основная структура стероидных соединений:
, где p равен 1 или 2, Y и Z независимо выбраны из CH2, O, NH или S, и 
обозначает одинарную или двойную связь.
Ацетилхолин: 
В одном из вариантов осуществления нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, получают из следующей стероидной структуры:
, где p равен 1 или 2, Y и Z независимо выбраны из CH2, O, NH или S, оба Y и Z предпочтительно представляют собой CH2, 
обозначает одинарную или двойную связь, и где стероидная структура дополнительно замещена по меньшей мере одним карбоксилатом, по меньшей мере одной группой четвертичного аммония и, необязательно, одной или более группами, выбранными из алкилов и третичных аминов или их комбинаций.
В предпочтительном варианте осуществления нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, является соединением следующей формулы:
,
где R1 и R3 независимо выбраны из третичных аминов и групп четвертичного аммония, предпочтительно, R1 и R3 независимо выбраны из циклических третичных аминов и циклических четвертичных аммониевых групп, где цикл необязательно дополнительно содержит один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы (то есть одна или более CH2 групп в цикле заменены необязательно замещенными гетероатомами), более предпочтительно, R1 и R3 представляют собой заместителями следующих формул:
,
где m равен целому числу от 1 до 5, X означает CH2, NR7, N+R7R8, O или S (где R7 и R8 независимо представляют собой H или C1-C4алкил, предпочтительно H или Me), и R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил; предпочтительно m равен 1 или 2, X представляет собой CH2, NR7, N+R7R8 или O (где R7 и R8 независимо представляют собой H или C1-C4алкил, предпочтительно H или Me) и R5 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил или бутенил.
В предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из:
;
и R3 выбран из:
;
R2 и R4 независимо выбраны из 
, где R6 представляет собой C1-C10алкил, предпочтительно C1-C4алкил, более предпочтительно метил или этил, при условии, что по меньшей мере один из R2 и R4 представляет собой 
.
Примерами современных нейромышечных блокаторов, представляющих собой производное четвертичного аммония, являются панкуроний, векуроний, рокуроний, рапакуроний и пипекуроний (схема 1).
Схема 1. Выбранные нейромышечные блокаторы, представляющие собой производное четвертичного аммония
В наиболее предпочтительном варианте осуществления нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, является солью рокурония.
Как очевидно из структуры, нейромышечные блокаторы, описанные выше, могут существовать в виде солей аммония. Фармацевтически приемлемые противоанионы включают галогениды, такие как хлориды, бромиды и йодиды, сульфаты, нитраты, тозилаты, глюконаты, ацетаты, формиаты, тартраты и т.д. Наиболее предпочтительными являются галогениды.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, является рокурония бромидом.
В зависимости от pH водной композиции нейромышечные блокаторы, представляющие собой производное четвертичного аммония, могут быть протонированы или депротонированы. Например, при pH до приблизительно 6 рокуроний главным образом присутствует в протонированной форме, и при pH выше 12 рокуроний может быть депротонирован:
Таким образом, по всему тексту настоящего описания, при ссылке на нейромышечные блокаторы, представляющие собой производное четвертичного аммония, включена любая протонированная или депротонированная форма.
Концентрация нейромышечного блокатора, представляющего собой производное четвертичного аммония, предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл в расчете на общий объем водной композиции, более предпочтительно, в диапазоне приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, наиболее предпочтительно, приблизительно от 5 до приблизительно 15 мг/мл.
Срок годности водных растворов нейромышечных блокаторов, представляющих собой производное четвертичного аммония, при комнатной температуре (25°C) значительно сокращается вследствие образования продуктов гидролиза. В частности, карбоксилатные группы легко гидролизуются до соответствующих карбоновых кислот и спиртов (см. пример гидролиза рокурония, ниже). В кислотных условиях гидролиз является обратимым. Впрочем, при избытке воды (например, в водном растворе) равновесие практически полностью сдвинуто в сторону образования продуктов гидролиза. В основных условиях гидролиз почти необратим (омыление). Для предотвращения гидролиза нейромышечных блокаторов, представляющих собой производное четвертичного аммония, растворы обычно охлаждают. Однако такое охлаждение невыгодно с экологической и экономичной точки зрения.
Пример гидролиза рокурония:
Полиоксикислота и соответствующие лактоны
Неожиданно было обнаружено, что добавление эксципиента, выбранного из полиоксикислоты, ее соответствующего лактона или их комбинации, значительно стабилизирует водные растворы нейромышечных блокаторов, представляющих собой производное четвертичного аммония, вызывая ингибирование гидролитической деградации.
Стабилизация растворов не только делает ненужным охлаждение лекарственных форм, но и позволяет применять процесс термической стерилизации (например, в автоклаве). Благодаря термической стабильности растворов из-за присутствия эксципиентов такой процесс термической стерилизации не оказывает отрицательного влияния на профиль стабильности продукта.
Таким образом, водная композиция согласно настоящему изобретению содержит эксципиент, выбранный из полиоксикислоты следующей формулы: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, где n равен целому числу от 1 до 8, ее внутримолекулярного лактона или их смеси.
Предпочтительно n равен целому числу от 2 до 6, более предпочтительно n равен целому числу от 3 до 5, наиболее предпочтительно n равно 4.
Полиоксикислота согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой альдоновую кислоту, то есть полиоксикислоту, полученную в результате окисления альдозы (где альдегидная группа альдозы окислена до карбоксильной). Альдоновая кислота может присутствовать в соответствующей D- или L-форме. С экономичной точки зрения предпочтительна природная D-форма.
Предпочтительно, полиоксикислота настоящего изобретения представляет собой соответствующую альдоновую кислоту альдотетрозы (n=2), такой как эритроза, треоза; альдопентозы (n=3), такой как арабиноза, ликсоза, рибоза, ксилоза; альдогексозы (n=4), такой как аллоза, альтроза, глюкоза, манноза, гулоза, идоза, галактоза, талоза; или альдогептозы (n=5). Более предпочтительно полиоксикислота настоящего изобретения является соответствующей альдоновой кислотой альдогексозы, наиболее предпочтительно полиоксикислота представляет собой D-глюконовую кислоту.
В зависимости от значения pH водной композиции, полиоксикислота может присутствовать в соответствующей анионной форме (карбоксилата и/или алкоксида). Таким образом, по всему тексту настоящего описания при ссылке на полиоксикислоты включена любая протонированная или депротонированная форма. Предпочтительными противокатионами являются натрий, кальций и калий. Например, в воде при значении pH приблизительно 4 D-глюконовая кислота присутствует в виде смеси D-глюконовой кислоты и D-глюконата в соотношении приблизительно 2:3.
Соотношение полиоксикислоты и соответствующего карбоксилата предпочтительно находится в пределах приблизительно от 100:1 до приблизительно 1:100, более предпочтительно, в пределах приблизительно от 50:1 до приблизительно 1:50, еще более предпочтительно, в пределах приблизительно от 20:1 до приблизительно 1:20, наиболее предпочтительно, в пределах приблизительно от 5:1 до приблизительно 1:5.
Альтернативно, водная композиция настоящего изобретения содержит лактон описанных выше полиоксикислот. Лактон представляет собой циклический сложный эфир, который можно наблюдать как продукт конденсации спиртовой -OH группы и карбоксильной -COOH группы в одной молекуле. Наиболее стабильной структурой лактонов являются 5-членные гамма-лактоны и 6-членные дельта-лактоны, поскольку, как и во всех органических циклах, 5 и 6-членные кольца минимизируют напряжение углов связей.
Предпочтительно, водная композиция настоящего изобретения содержит дельта-лактон альдоновой кислоты альдогексозы (n=4), предпочтительно D-глюконо-дельта-лактон.
В водном растворе лактоны могут гидролизоваться до соответствующих оксикислот с образованием смеси при постоянном равновесии. На этот процесс может оказывать влияние концентрация, а также температура раствора. Таким образом, в другом варианте осуществления изобретения водная композиция содержит как полиоксикислоту, так и ее внутримолекулярный лактон. Предпочтительно, водная композиция настоящего изобретения содержит смесь D-глюконовой кислоты и D-глюконо-дельта-лактона.
Отношение полиоксикислоты к соответствующему лактону предпочтительно находится в пределах приблизительно от 100:1 до приблизительно 1:100, более предпочтительно, в пределах приблизительно от 50:1 до приблизительно 1:50, еще более предпочтительно, в пределах приблизительно от 20:1 до приблизительно 1:20, наиболее предпочтительно, в пределах приблизительно от 5:1 до приблизительно 1:5.
Концентрация эксципиента предпочтительно находится в пределах приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл в расчете на общий объем водной композиции, более предпочтительно, в пределах приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, наиболее предпочтительно, приблизительно от 15 приблизительно до 30 мг/мл.
Наиболее предпочтительные варианты осуществления
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной композиции, содержащей:
(i) нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония следующей формулы:
где R1 и R3 независимо выбраны из 
или 
,
где m равен 1 или 2, X представляет собой CH2, NR7, N+R7R8 или O (где R7 и R8 независимо представляют собой H или C1-C4алкил), и R5 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил или бутенил, R2 и R4 независимо выбраны из гидроксила или 
, где R6 является C1-C10алкилом, при условии, что по меньшей мере один из R2 и R4 представляет собой 
; и
(ii) эксципиент, выбранный из полиоксикислоты следующей формулы: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, где n равен целому числу от 3 до 5, внутримолекулярного лактона указанной полиоксикислоты или их смеси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной композиции, содержащей:
(i) соль рокурония; и
(ii) эксципиент, выбранный из полиоксикислоты следующей формулы: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, где n равен целому числу от 3 до 5, внутримолекулярного лактона указанной полиоксикислоты или их смеси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной композиции, содержащей:
(i) нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония следующей формулы:
где R1 и R3 независимо выбраны из 
или 
,
где m равен 1 или 2, X представляет собой CH2, NR7, N+R7R8 или O (где R7 и R8 независимо представляют собой H или C1-C4алкил), и R5 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил или бутенил, R2 и R4 независимо выбраны из гидроксила или 
, где R6 является C1-C10алкилом, при условии, что по меньшей мере один из R2 или R4 представляет собой 
; и
(ii) эксципиент, выбранный из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты, предпочтительно D-глюконо-дельта-лактона, или их смеси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной композиции, содержащей:
(i) соль рокурония; и
(ii) эксципиент, выбранный из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты, предпочтительно D-глюконо-дельта-лактона, или их смеси.
Растворитель
Основным растворителем водной композиции настоящего изобретения является вода. В дополнение к воде могут присутствовать другие со-растворители.
Подходящими со-растворителями для парентерального введения являются бензилбензоат, этанол, глицерин, гликоли, такие как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль (в особенности ПЭГ 300 и ПЭГ 3350).
В предпочтительном варианте осуществления количество воды в растворителе составляет по меньшей мере 50% масс., более предпочтительно по меньшей мере 80% масс., в особенности по меньшей мере 95% масс., в расчете на общее количество растворителя. Наиболее предпочтительно, вода является единственным растворителем, присутствующим в водной композиции настоящего изобретения.
Буферное вещество
Помимо прочего, водная композиция настоящего изобретения содержит дополнительное буферное вещество. Буферное вещество обычно включает слабую кислоту и ее сопряженное основание или слабое основание и ее сопряженную кислоту. Предпочтительно, буферное вещество настоящего изобретения представляет собой буфер на основе цитрата, ацетата, фосфата или их комбинаций. Более предпочтительно, буферное вещество настоящего изобретения является буфером на основе цитрата и ацетата.
Было обнаружено, что водную композицию настоящего изобретения можно еще больше стабилизировать, если довести показатель pH от нейтрального до кислого, предпочтительно ниже pH 7 или 6. Предпочтительно, значение pH водной композиции настоящего изобретения находится в пределах приблизительно от 2,0 или выше до приблизительно 7,0 или ниже, более предпочтительно, приблизительно от 3,0 или выше до приблизительно 5,0 или ниже, наиболее предпочтительно, приблизительно от 3,8 или выше до приблизительно 4,0 или ниже.
Как известно специалисту в данной области, значение pH композиции можно регулировать путем добавления подходящих кислот и оснований, таких как, например, уксусная кислота и гидроксид натрия.
Дополнительные эксципиенты
В композиции настоящего изобретения могут быть включены дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые являются обычными в данной области, включая масло, консерванты, солюбилизирующие, суспендирующие, эмульгирующие или загущающие вещества, хелатирующие вещества, антиоксиданты и восстанивители, противомикробные консерванты, наполнители, предохраняющие вещества, регуляторы тоничности и специальные эксципиенты, и т.д. Предпочтительно, указанные эксципиенты подходят для парентерального введения.
Подходящими маслами являются, например, арахисовое масло, хлопковое масло, соевое масло и кунжутное масло.
Подходящими солюбилизирующими, суспендирующими, эмульгирующими или загущающими веществами являются, например, гуммиарабик (аравийская камедь), стеарат алюминия, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), поливинилпирролидон (ПВП), дезоксихолат натрия, лецитин, гидролизованный коллаген, полиоксиэтилированные жирные кислоты, полиоксиэтилированное касторовое масло, полисорбат 80 и 20, додецилсульфат натрия (ДСН) и сорбит.
Подходящими хелатирующими веществами являются, например, различные соли EDTA.
Подходящими антиоксидантами и восстановителями являются, например, аскорбат, сульфит натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиоглицерин, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT) и цистеин.
Подходящими консервантами являются, например, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, бензиловый спирт, хлорбутанол, парабены, фенол, 2-феноксиэтенол и тиомерсал (тимеросал).
Подходящими наполнителями, предохраняющими веществами или регуляторами тоничности являются, например, такие соли, как хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия, хлорид магния, сульфат магния и хлорид кальция, аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, глицин и гистидин, а также альбумин, гидролизованный коллаген, глюкоза, сахароза, маннит, инозит, сорбит, лактоза, лимонная кислота, имидазол, ПЭГ 3350, ПВП и полисорбат 80.
Специальными эксципиентами являются, например, гамма-циклодекстрины, гидроксид алюминия, фосфат алюминия, полилактид (ПЛА), полилактид-гликолид (ПЛГ), диоксид кремния, цинк, протамин и сахарин натрия.
Предпочтительно, количество дополнительных эксципиентов обычно составляет менее чем 10% масс. в расчете на общую массу композиции, более предпочтительно, менее чем 5% масс., в особенности, менее чем 1% масс..
Получение
Композиция настоящего изобретения может быть легко получена.
Способ получения водной композиции настоящего изобретения включает:
обеспечение нейромышечного блокатора-производного четвертичного аммония, где нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, необязательно может быть лиофилизирован;
обеспечение эксципиента, выбранного из полиоксикислоты следующей формулы: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, где n равен целому числу от 1 до 8, внутримолекулярного лактона указанной полиоксикислоты или их смеси, где указанный эксципиент необязательно лиофилизирован;
смешивание нейромышечного блокатора-производного четвертичного аммония и эксципиента в воде (предпочтительно воде для инъекций) с получением жидкой водной композиции (предпочтительно раствора).
Предпочтительные варианты осуществления применительно к нейромышечному блокатору, представляющему собой производное четвертичного аммония, и эксципиенту более подробно описаны выше.
Лиофилизация особенно полезна для сохранения очень чувствительных (в частности, термочувствительных) нейромышечных блокаторов, представляющих собой производное четвертичного аммония, и эксципиентов. Нейромышечный блокатор, представляющий собой производное четвертичного аммония, предпочтительно добавляют в концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл, в расчете на общий объем водной композиции, более предпочтительно, приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, наиболее предпочтительно, приблизительно от 5 до приблизительно 15 мг/мл. Эксципиент предпочтительно добавляют в концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл, более предпочтительно, приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, наиболее предпочтительно, приблизительно от 15 до приблизительно 30 мг/мл.
Массовое отношение нейромышечного блокатора, представляющего собой производное четвертичного аммония, к эксципиенту предпочтительно находится в пределах приблизительно от 0,5:1 до приблизительно 1:5, более предпочтительно, в пределах приблизительно от 1:1 до приблизительно 1:4, наиболее предпочтительно, в пределах приблизительно от 1:2 до приблизительно 1:3.
Необязательно может быть добавлено буферное вещество, такое как смесь цитрата натрия и ацетата натрия. Концентрация буфера предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 0,5 до приблизительно 50 мг/мл, в расчете на общий объем водной композиции, более предпочтительно, приблизительно от 1 до приблизительно 25 мг/мл, наиболее предпочтительно, приблизительно от 5 до приблизительно 10 мг/мл. Композицию предпочтительно доводят до значения pH в пределах приблизительно от 2,0 или выше до приблизительно 7,0 или ниже, более предпочтительно, приблизительно от 3,0 или выше до приблизительно 5,0 или ниже, наиболее предпочтительно, приблизительно от 3,8 или выше до приблизительно 4,0 или ниже. Значение pH композиции может быть доведено путем добавления подходящих кислот и оснований, таких как уксусная кислота и гидроксид натрия.
Кроме того, необязательно может быть отрегулирована осмоляльность композиции. Например, регулирование может быть выполнено путем регулирования концентрации эксципиента и/или посредством добавления дополнительных регуляторов тоничности, таких как NaCl. Осмоляльность водной композиции предпочтительно находится в пределах приблизительно от 270 до приблизительно 340 мОсм/кг, более предпочтительно, в пределах приблизительно от 285 до приблизительно 315 мОсм/кг.
Температура в процессе получения композиции предпочтительно находится в пределах приблизительно от 5 до приблизительно 50°C, более предпочтительно, в пределах приблизительно от 15 до приблизительно 50°C, и более предпочтительно, в пределах приблизительно от 18 до приблизительно 30°C.
Наиболее предпочтительные варианты осуществления
В наиболее предпочтительном варианте осуществления способ получения водной композиции настоящего изобретения включает:
обеспечение нейромышечного блокатора-производного четвертичного аммония следующей формулы:
где R1 и R3 независимо выбраны из 
или 
,
где m равен 1 или 2, X представляет собой CH2, NR7, N+R7R8 или O (где R7 и R8 независимо представляют собой H или C1-C4алкил), и R5 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил или бутенил, R2 и R4 независимо выбраны из гидроксила или 
, где R6 является C1-C10алкилом, при условии, что по меньшей мере один из R2 или R4 представляет собой 
;
обеспечение эксципиента, выбранного из полиоксикислоты следующей формулы: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, где n равен целому числу от 3 до 5, внутримолекулярного лактона указанной полиоксикислоты или их смеси;
смешивание нейромышечного блокатора, представляющего собой производное четвертичного аммония, и эксципиента в воде для инъекций, с получением жидкой водной композиции (предпочтительно раствора), где концентрация нейромышечного блокатора, представляющего собой производное четвертичного аммония, находится в пределах приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл, и концентрация эксципиента находится в пределах приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл, в расчете на общий состав водной композиции.
В другом варианте осуществления способ получения водной композиции настоящего изобретения включает:
обеспечение нейромышечного блокатора, представляющего собой производное четвертичного аммония, следующей формулы:
где R1 и R3 независимо выбраны или из 
или 
,
где m равен 1 или 2, X представляет собой CH2, NR7, N+R7R8 или O (где R7 и R8 независимо представляют собой H или C1-C4алкил), и R5 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил или бутенил, R2 и R4 независимо выбраны из гидроксила или 
, где R6 является C1-C10алкилом, при условии, что по меньшей мере один из R2 или R4 представляет собой 
;
обеспечение эксципиента, выбранного из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты, предпочтительно D-глюконо-дельта-лактона, или их смеси;
смешивание нейромышечного блокатора, представляющего собой производное четвертичного аммония, и эксципиента в воде для инъекций, с получением жидкой водной композиции (предпочтительно раствора), где концентрация нейромышечного блокатора, представляющего собой производное четвертичного аммония, находится в пределах приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл, и концентрация эксципиента находится в пределах приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, в расчете на общий объем водной композиции.
В другом варианте осуществления способ получения водной композиции настоящего изобретения включает:
обеспечение соли рокурония;
обеспечение эксципиента, выбранного из полиоксикислоты следующей формулы: HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH, где n равен целому числу от 3 до 5, внутримолекулярного лактона указанной полиоксикислоты или их смеси;
смешивание соли рокурония и эксципиента в воде для инъекций, с получением жидкой водной композиции (предпочтительно раствора), где концентрация соли рокурония находится в пределах приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, и концентрация эксципиента находится в пределах приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл, в расчете на общий объем водной композиции.
В предпочтительном варианте осуществления способ получения водной композиции настоящего изобретения включает:
обеспечение соли рокурония;
обеспечение эксципиента, выбранного из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты, предпочтительно D-глюконо-дельта-лактона, или их смеси;
смешивание соли рокурония и эксципиента в воде для инъекций, с получением жидкой водной композиции (предпочтительно раствора), где концентрация соли рокурония находится в пределах приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, и концентрация эксципиента находится в пределах приблизительно от 5 до приблизительно 50 мг/мл, в расчете на общий объем водной композиции.
Фармацевтическая композиция
Водная композиция согласно настоящему изобретению предназначена для применения в качестве фармацевтической композиции. Таким образом, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей или состоящей из водной композиции настоящего изобретения. В случае фармацевтических применений, водная композиция настоящего изобретения предпочтительно представляет собой раствор и инъекционную форму, и в особенности фармацевтическую композицию можно вводить парентерально. Кроме того, осмоляльность водной композиции предпочтительно находится в пределах приблизительно от 270 до приблизительно 340 мОсм/кг, более предпочтительно осмоляльность водной композиции находится в пределах приблизительно от 285 до приблизительно 315 мОсм/кг.
Фармацевтические композиции могут применяться в анестезии, в особенности для релаксации скелетных мышц, которая, например, требуется в процессе хирургической операции или механической вентиляции, или для облегчения эндотрахеальной интубации. Однако, поскольку пациенты все еще могут чувствовать боль после полной релаксации мышц, пациенту необходимо ввести общий анестетик и/или анальгетик, чтобы предотвратить интранаркозное восстановление сознания.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции для парентерального введения, содержащей:
5-20 мг/мл рокуроний бромида, 15-35 мг/мл смеси, включающей D-глюконовую кислоту и ее соответствующие лактоны, и 1-10 мг/мл буферного вещества, включающего ацетат и цитрат, в расчете на общий объем жидкой фармацевтической композиции, в воде, где pH композиции находится в пределах 3,8-4,0, и осмоляльность находится в диапазоне 285-315 мОсм/кг.
Фармацевтическую композицию можно вводить, например, посредством инъекции или инфузии.
Кроме того, водная композиция настоящего изобретения может быть частью медицинского набора, который готов к клиническому применению. Такие наборы, как правило, включают два или более отделений, содержащих расходуемые материалы и, необязательно, оборудование для прямого клинического применения. Наборы согласно настоящему изобретению могут, например, включать дополнительное соответствующее лекарственное средство, например, дополнительные релаксанты, анестетики общего действия, местные анестетики, седативные, снотворные средства и/или анальгетики.
Контейнер
Водная композиция настоящего изобретения может содержаться в контейнере, изготовленном из стекла или органических полимеров, таких как полиэтилен и/или полипропилен, которые могут быть проницаемы для кислорода. Контейнеры, такие как флаконы или ампулы, изготовленные из органических полимеров, обладают преимуществом, так как они не ломаются и просты в обращении. Предпочтительно органический полимер полупроницаем для кислорода.
Предпочтительно, контейнер не включает ПВХ (поливинилхлорид), DEHP (бис-(2-этилгексил)фталат) и латекс (природный каучук). Подходящие контейнеры, например, доступны под торговой маркой Mini-Plasco® (BBraun Melsungen, Germany).
Примеры
Материалы:
Следующие материалы были получены от коммерческих поставщиков и использованы в исходном виде без какой-либо дополнительной обработки:
Рокурония бромид: Farmahispania S.A., Spain, для инъекций,
Ацетат натрия.3H2O: Verdugt B.V., Germany,
NaOH: 1 моль/л (1н) SV, PANREAC QUIMICA S.L.U., Spain,
Уксусная кислота (ледяная): (Reag. Ph. Eur.) PA-ACS-ISO, PANREAC QUIMICA S.L.U., Spain,
Хлорид натрия: Esco France S.A.S., France,
D-Глюкозы моногидрат: Cargill S.L.U., Spain,
D-Маннит: Roquette, S.A., France,
D-(+)-Глюконо-дельта-лактон: Sigma-Aldrich Quimica SA, Spain,
Глицерофосфат натрия.5H2O: Dr. Paul Lohmann GmbH KG, Germany,
L-Серин: 99% PS, PANREAC QUIMICA S.L.U., Spain,
Глицин: (RFE, USP, BP, Ph. Eur.) PRS-CODEX, PANREAC QUIMICA S.L.U., Spain,
Гидроксиэтилкрахмал (HES): BBraun Crissier (Switzerland), степень молярного замещения 0,55, средняя молекулярная масса (Mn) 70000, отношение C2/C6 2-7.
Solutol® HS15 и Kollidon® 12PF были получены от BASF (Germany).
Солюбилизатор Solutol® HS 15 (полиэтиленгликоль 660 - 12-гидроксистеарат) представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, полученное из 12-гидроксистеариновой кислоты и этиленоксида. Kollidon® 12PF включает растворимый поливинилпирролидон.
Вода для инъекций (WFI) была получена от BBraun Rubi (Spain).
Пример 1
Гидролиз рокурония (48 дней, 40°C/55°C)
В бесцветных стеклянных флаконах объемом 20 мл бромид рокурония (10 мг/мл), эксципиенты (см. таблицу 1) и ацетат натрия.3H2O (2,0 мг/мл) растворяли в воде. В случае HES, Solutol® и Kollidon® 0,33% NaCl добавляли к раствору в качестве регулятора тоничности. pH раствора доводили до 4,0, добавляя уксусную кислоту (50% об/об) или гидроксид натрия (1,0M). Затем составы автоклавировали при использовании цикла избыточной стерилизации (121°C, 15 мин). Затем образцы помещали на хранение при 40±2°C и 55±3°C в климатическую камеру и анализировали составы через 6, 17, 33 и 48 дней. Оценку стабильности растворов проводили на основе внешнего вида растворов, значения pH, осмоляльности, содержания рокурония и его соответствующего продукта гидролиза (дез-17-ацетил-рокурония), определяемого ВЭЖХ (метод, адаптированный для бромида рокурония, British Pharmacopoeia 2008).
Относительные результаты стабильности 48-дневного исследования представлены в таблице 1.
|
Таблица 1.
48-дневное исследование стабильности |
|||||
| Образец | Эксципиент (мг/мл) | Доведение pH до pH=4 | Теоретическая осмоляльность (мОсм/кг) | Стабильность через 48 дня | |
| 1 | NaCl | 3,3 | Уксусная кислота 50% об/об |
242 | 0 |
| 2 | D-глюкоза | 20,0 | 240 | 0 | |
| 3 | D-маннит | 20,0 | 239 | 0 | |
| 4 | D-глюконо-δ-лактон | 25,0 | NaOH 1,0M | 270 | + |
| 5 | глицерофосфат | 15,0 | Уксусная кислота 50% об/об |
- | − |
| 6 | L-серин | 15,0 | - | 0 | |
| 7 | глицин | 10,0 | - | 0 | |
| 8 | HES | 10,0 | - | 0 | |
| 9 | Solutol® | 5,0 | - | 0 | |
| 10 | Kollidon® | 5,0 | - | 0 | |
| 0=нормальна; −=низкая стабильность; +=высокая стабильность |
Оценка срока годности (25°C)
Длительность срока годности (10%-ая потеря активности) образцов при 25°C оценивали с помощью построения модели Аррениуса на основе данных, полученных из 48-дневного исследования гидролиза бромида рокурония (см. таблицу 2).
Приближенную оценку срока годности получали при использовании характеристических графиков кинетики. Экспериментально измеряли, как концентрация рокурония изменяется при протекании реакции гидролиза. Данный метод является приближенным, таким образом, экспериментальные данные подвержены влиянию случайной ошибки, и при первом скрининге составов исследование не проводят при нескольких температурах.
Константу скорости определяли при каждой температуре, используя диаграмму рассеяния временной зависимости концентрации рокурония согласно кинетике реакции нулевого порядка и натурального логарифма концентрации рокурония согласно кинетике реакции первого порядка и их интегрированное уравнение скорости реакции.
| Порядок реакции | Интегрированное уравнение реакции | Кинетический график | Угол наклона | Уравнение Аррениуса | График Аррениуса |
| Нулевой | [ROC]=[ROC]0-Kt | [ROC] от t | -K | lnK=lnA-(E/RT) | lnK от 1/T |
| Первый | [ROC]=[ROC]0e-Kt | ln[ROC] от t | -K | ||
| [ROC]=концентрация рокурония, [ROC]0=начальная концентрация рокурония, K=постоянная скорости, t=время, T=Температура, A=предэкспоненциальный фактор, E=энергия активации |
Из графика Аррениуса можно определить значения A и E. С этими параметрами можно использовать уравнение Аррениуса для проекции константы скорости при любой температуре.
После получения константы скорости при требуемой температуре (например, 25°C), срок годности оценивают через соответствующий порядок кинетической реакции.
|
Таблица 2.
Оценка срока годности |
|||
|
Оценка срока годности (месяцы)
уровень достоверности 90%, 25°C |
|||
| No. | Состав |
Нулевой порядок
(K деградации) |
1-ый порядок
(K деградации) |
| 1 | 0,33% NaCl | 18,7 | 19,9 |
| 2 | 2,0% D-глюкоза | 32,2 | 34,7 |
| 3 | 2,0% D-маннит | 36,4 | 39,6 |
| 4 | 2,5% D-глюконо-δ-лактон | 119,4 | 130,8 |
| 5 | 1,5% глицерофосфат | 15,0 | 16,4 |
| 6 | 1,5% L-серин | 63,2 | 70,2 |
| 7 | 1,0% глицин | 35,6 | 40,2 |
| 8 | 1,0% HES | 20,5 | 22,3 |
| 9 | 0,5% Solutol® | 36,9 | 41,1 |
| 10 | 0,5% Kollidon® | 8,9 | 9,6 |
Пример 2
Гидролиз рокурония (9 недель, 55°C)
В ампулах Mini-Plasco® объемом 5 мл бромид рокурония (10 мг/мл), эксципиенты (см. Таблицу 3) и ацетат натрия.3H2O (2,0 мг/мл) растворяли в воде. Значение pH растворов доводили путем добавления уксусной кислоты (50% об/об) или гидроксида натрия (1,0M). Затем составы автоклавировали с использованием циклов, оптимизированных для их форматов, и помещали в климатические камеры при температуре 55±3°C. Составы анализировали через 7, 18, 20, 32, 33, 46, 47 и 61 день. Оценку стабильности растворов проводили на основе внешнего вида растворов, значения pH, осмоляльности, содержания рокурония и его соответствующего продукта гидролиза (дез-17-ацетилрокурония), определенного ВЭЖХ (метод адаптирован для бромида рокурония, British Pharmacopoeia 2008).
|
Таблица 3.
Составы примера 2 |
||||
| Образец | Эксципиент (мг/мл) | Регулирование pH (pH) | ||
| 1 | NaCl | 3,3 | Уксусная кислота 50% об/об |
3,3 |
| 2 | NaCl | 3,3 | 4,0 | |
| 3 | D-глюкоза | 20 | 4,0 | |
| 4 | D-маннит | 20 | 4,0 | |
| 5 | Глицин | 10 | 4,0 | |
| 6 | D-глюконо-δ-лактон | 25 | 1,0M NaOH | 3,3 |
| 7 | D-глюконо-δ-лактон | 25 | 4,0 |
Концентрация гидролизованного рокурония (дез-17-ацетил-рокурония) в отдельных образцах, согласно данным ВЭЖХ, показана на фиг.1. Как видно из фиг.1, растворы рокурония, содержащие D-глюконо-6-лактон, значительно более устойчивы к гидролизу, чем растворы, содержащие другие эксципиенты.
Пример 3
Маннит, стандартный эксципиент, сравнивали с D-глюконо-6-лактоном при одном и том же уровне концентрации:
В ампулах Mini-Plasco® объемом 10 мл бромид рокурония (10 мг/мл), эксципиенты (см. таблицу 4) и ацетат натрия.3H2O (2,0 мг/мл) растворяли в воде. Затем составы автоклавировали с использованием циклов, оптимизированных для их форматов, и помещали в климатические камеры при температуре 25±2°C/60±5% относительной влажности, 40±2°C/75±5% относительной влажности и 55±3°C. Составы анализировали через 0, 7, 19 и 33 дня. Оценку стабильности растворов проводили на основе внешнего вида растворов, значения pH, осмоляльности, содержания рокурония и его соответствующего продукта гидролиза (дез-17-ацетилрокурония), определенного ВЭЖХ (метод адаптирован для бромида рокурония, British Pharmacopoeia 2008.
|
Таблица 4.
Составы примера 3 |
|||
| Составы | |||
| Исходный материал | FA | FB | |
| Действующее вещество | Бромид рокурония (г) | 1,00 | 1,00 |
| Буферное вещество | Ацетат натрия.H2O (мг) | 200,0 | 500,0 |
| Цитрат нитрия.H2O (мг) | -- | 500,0 | |
| Регулирование pH | Уксусная кислота 50% q.s.p. | pH 3,8-4,2 | Без коррекции |
| Регулятор тоничности | Глюконолактон (г) | -- | 2,5 |
| Маннит (г) | 2,5 | -- | |
| Растворитель | Вода для инъекций (мл) | 100,0 | 100,0 |
| Осмоляльность (мОсм/кг) | 321 | 298 | |
| pH раствора | 3,8-4,2 | 3,8-4,2 |
Концентрация гидролизованного рокурония (дез-17-ацетил-рокуроний) в отдельных образцах, определенная ВЭЖХ, показана на фиг.2. Как видно из фиг.2, растворы рокурония, содержащие D-глюконо-6-лактон, значительно более устойчивы к гидролизу, чем раствор, содержащий маннит.
1. Водная композиция, предназначенная для релаксации скелетных мышц, содержащая:
(i) галогенид рокурония, концентрация которого находится в пределах 1-100 мг/мл в расчете на общий объем водной композиции; и
(ii) эксципиент, выбранный из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты или их смеси;
при этом pH водной композиции находится в пределах 2,0-7,0; и осмоляльность водной композиции находится в пределах 270-340 мОсм/кг.
2. Водная композиция по п.1, где внутримолекулярный лактон D-глюконовой кислоты представляет собой D-глюконо-дельта-лактон.
3. Водная композиция по п.1, дополнительно содержащая буферное вещество, где буферное вещество выбрано из буфера на основе цитрата, ацетата, фосфата или их комбинации.
4. Водная композиция по п.3, где буферное вещество представляет собой буфер на основе цитрата и ацетата.
5. Жидкая фармацевтическая композиция, предназначенная для релаксации скелетных мышц, содержащая или состоящая из водной композиции по п.1.
6. Жидкая фармацевтическая композиция по п.5, предназначенная для применения в анестезии или для применения в качестве миорелаксанта.
7. Способ получения водной композиции по любому из пп.1-3, включающий стадии:
a) обеспечения галогенида рокурония в концентрации 1-100 мг/мл в расчете на общий объем водной композиции;
b) обеспечения эксципиента, выбранного из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты или их смеси;
c) смешивания галенида рокурония со стадии a) и эксципиента со стадии b) в воде с получением водной композиции;
d) регулирование значения pH водной композиции в пределах 2,0-7,0; и
e) регулирование осмоляльности водной композиции в пределах 270-340 мОсм/кг.
8. Способ по п.7, где галогенид рокурония и указанный эксципиент лиофилизированы.
9. Способ по п.7, где концентрация эксципиента находится в пределах 1-100 мг/мл в расчете на общий объем водной композиции.
10. Способ по п.7, где концентрация галогенида рокурония находится в пределах 5-50 мг/мл и концентрация эксципиента находится в пределах 5-50 мг/мл в расчете на общий объем водной композиции.
11. Способ по п.7, где концентрация галогенида рокурония находится в пределах 5-15 мг/мл и концентрация эксципиента находится в пределах 5-30 мг/мл в расчете на общий объем водной композиции.
12. Способ по п.7, дополнительно включающий:
добавление буфера на основе цитрата и ацетата.
13. Способ по п.12, включающий:
регулирование значения pH водной композиции в пределах 3,0-5,0.
14. Способ по п.12, включающий:
регулирование значения pH водной композиции в пределах 3,8-4,0.
15. Способ по п.7, где эксципиент представляет собой D-глюконо-дельта-лактон.
16. Применение эксципиента, выбранного из D-глюконовой кислоты, внутримолекулярного лактона D-глюконовой кислоты или их смеси, для ингибирования гидролитической деградации галогенида рокурония в составе водной композиции по п.1.
17. Применение по п.16, где внутримолекулярный лактон D-глюконовой кислоты представляет собой D-глюконо-дельта-лактон.
18. Водная композиция по п.1, где композиция содержится в контейнере, изготовленном из органического полимера или стекла.
19. Водная композиция по п.18, где контейнер изготовлен из полупроницаемого полиолефинового пластика.
20. Водная композиция по п.18, где контейнер изготовлен из полиэтилена, полипропилена или их смеси.
21. Набор, предназначенный для релаксации скелетных мышц, включающий композицию по любому из пп.1-3 или 5-6 и дополнительное лекарственное средство, представляющее собой релаксант, анестетик общего действия, местный анестетик, седативное средство, снотворное средство и/или анальгетик.
