Холестеролсульфохлорид и способ его получения

Изобретение относится к холестеролсульфохлориду структурной формулы (1). Изобретение также относится к способу получения холестеролсульфохлорида. Технический результат: получено новое соединение холестеролсульфохлорида, являющегося промежуточным продуктом в синтезе сульфаниламидных препаратов, востребованных в химии и фармацевтике. 2 н.п. ф-лы, 4 пр.

(1)

 

Изобретение относится к области получения сульфохлоридов, в частности холестеролсульфохлорида.

Сульфохлориды являются важными промежуточными соединениями при синтезе других функциональных производных [Wright S.W., Hallstrom K.N. J. Org. Chem. 2006. V. 71. P. 1080].

Холестерол – стероид животного происхождения, участвует в синтезе различных стероидных соединений, включая азастероиды и витамин D [Morzycki J.W. Steroids. 2014. V. 83. P. 62].

Сульфатированные стероиды получили значительное внимание из-за их широкого спектра биологической активности и противовирусное деятельности [Richmond V., Garrido Santos G.A., Murray A.P., Maier M.S. Steroids. 2011. V. 76. P. 1160].

Основной способ получения сульфохлоридов, это обработка углеводородов различной структуры хлорсульфоновой кислотой.

Известен способ получения ароматических сульфохлоридов сульфохлорированием ароматических углеводородов избытком хлорсульфоновой кислоты в присутствии хлористого натрия и поверхностно-активного вещества, в качестве которого используют алифатические четвертичные аммониевые соли [RU 958414]. Недостатком способа является сложность приготовления реакционной смеси и длительность процесса.

Известен способ получения ароматических сульфохлоридов взаимодействием ароматических углеводородов избытком хлорсульфоновой кислоты в присутствии в качестве катализатора полиамида формулы NH₂(CH₂CH₂NH)_nH, где n=1-3 [RU 1490112]. Недостатком способа является применение дорогостоящих реагентов.

Известен способ получения сульфохлоридов N-ациланилина или его производных. Согласно способу проводят обработку соответствующего N-ациланилина хлорсульфоновой кислоты в присутствии в качестве катализатора 60-65%-ного олеума и температуре 42-47°С [RU 1268570]. Недостатком способа является агрессивность реакционной смеси.

Известен способ получения 6-метилурацил-5-сульфохлорида, путем последовательного взаимодействия исходного 6-метилурацила с хлорсульфоновой кислотой при 80-90°С и далее смесью ее с хлористым тионилом при 60-75°С в присутствии каталитических количеств диметилформамида [RU 2087471]. Недостатком способа является сложность и многостадийность процесса.

Известен способ получения сульфохлоридов ряда 6-арилпиридазин-3(2Н)-онов [RU 245504]. 6-Арилпиридазин-3(2Н)-оны обрабатывают хлорсульфоновой кислотой при температуре 0-5°С с последующим проведением реакции в начале при 20-50°С в течении 1-4 часов, а затем при температуре 90-140°С с последующим выделением реакционной смеси при этой температуре в течение 3-4 часов при перемешивании. Недостатком способа является длительность процесса.

Более простой способ получения сульфохлоридов достигается взаимодействием дитиокарбоната формулы R-S-CO-S-R с газообразным хлором в водной среде при 0-10°С с последующим выделением целевого продукта фильтрованием или экстрагированием [RU 1563591]. Недостатком способа является использование токсичного хлора.

В качестве прототипа выбран способ получения сульфохлоридов окислением тиолов или дисульфидов диоксидом хлора [RU 2289574]. Согласно этому способу тиолы или дисульфиды окисляют диоксидом хлора в среде органического растворителя при мольном соотношении тиола или дисульфида к диоксиду хлора, равном 1:2÷4, соответственно, при температуре 10-30°С. После окончания реакции смесь промывают водой, растворитель из органической фазы отгоняют. Продукты реакции делили с помощью жидкостной колоночной хроматографии или вакуумной перегонкой. Недостатком способа является многостадийность процесса.

Полученное с количественным выходом соединение является новым, не описанным в литературе веществом.

Технический результат изобретения состоит в получении нового соединения холестеролсульфохлорида, расширяющего ряд сульфохлоридов и являющегося важным промежуточным продуктом в синтезе сульфаниламидных препаратов, востребованных в химии и фармацевтике. Технический результат способа состоит в том, что холестеролсульфохлорид получают в одну стадию с сохранением структуры холестерольного фрагмента исходного тиола и высоким выходом целевого продукта.

Технический результат достигается тем, что новое химическое соединение холестеролсульфохлорид структурной формулы:

получают окислением исходного соединения диоксидом хлора путем барботирования окислителя с воздухом в органический раствор при комнатной температуре и постоянном перемешивании, разделение, выделение целевого продукта, при этом окислению подвергают тиохолестерол при мольном соотношении реагентов тиохолестерол : диоксид хлора – 1:5÷20, соответственно, выделение холестеролсульфохлорида осуществляют путем хроматографического разделения.

Способ осуществляется следующим образом.

Синтез холестеролсульфохлорида проводят окислением тиохолестерола диоксидом хлора путем барботирования окислителя с воздухом в органический раствор при комнатной температуре и постоянном перемешивании. Нами был использован диоксид хлора в виде водного раствора с концентрацией 7-8 г/л. Мольное соотношение реагентов тиохолестерол : диоксид хлора исследовали в интервалах 1:5÷20, соответственно. По окончании реакции окисления поводили хроматографическое разделение и выделение целевого продукта в виде твердого вещества – холестеролсульфохлорид.

Спектральный анализ подтвердил структуру нового соединения.

ИК спектр (KBr, ν, см^–1): 1165, 1375 см^-1 (SO₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.71 с (3Н, С¹⁹Н₃), 0.89-2.37 м (40Н), 3.49-3.11 м (1Н, С³Н), 5.56 д (1Н, С⁶Н, J 4.5 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.87 (С¹⁹Н₃), 18.66 (С²¹Н₃), 18.73 (С¹⁸Н₃), 20.97 (С¹¹Н₂), 22.56 (С²⁶Н₃), 22.81 (С²⁷Н₃), 23.44 (С²Н₂), 23.83 (С²³Н₂), 24.25 (С¹⁵Н₂), 28.01 (С²⁵Н), 28.19 (С¹⁶Н₂), 28.71 (С⁴Н₂), 31.70 (С⁸Н), 31.90 (С⁷Н₂), 32.88 (С²²Н₂), 35.77 (С²⁰Н), 36.19 (С¹Н₂), 37.84 (С¹⁰), 39.51 (С²⁴Н₂), 39.68 (С¹²Н₂), 42.31 (С¹³), 49.95 (С⁹Н), 56.16 (С¹⁷Н), 56.61 (С¹⁴Н), 75.28 (С³Н), 124.68 (С⁶Н), 137.40 (С⁵).

Примеры.

Пример 1. Диоксид хлора (0.025 г, 0.370 ммоль) из водного раствора (3,6 мл) потоком воздуха барботировали через раствор тиохолестерола в дихлорметане (0.03 г, 0.074 ммоль). Мольное соотношение тиохолестерол : диоксид хлора равно 1:5. Реакцию проводили в трехгорлой колбе, снабженной обратным холодильником и термометром, при постоянном перемешивании в течение 1 часа при комнатной температуре до обесцвечивания раствора диоксида хлора. Контроль над ходом реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии. После окончания реакции реакционную смесь разделяли на колонке с SiO₂ (элюент – хлороформ, хлороформ-метанол). Получили 0.017 г холестеролсульфохлорида (20 % от теоретического).

Пример 2. Процесс окисления тиохолестерола проводили аналогично примеру 1 за исключением того, что мольное соотношение тиохолестерол : диоксид хлора равное 1:7. Выход холестеролсульфохлорида (33 % от теоретического).

Пример 3. Процесс окисления тиохолестерола проводили аналогично примеру 1 за исключением того, что мольное соотношение тиохолестерол : диоксид хлора равное 1:10. Выход холестеролсульфохлорида (93 % от теоретического).

Пример 4. Процесс окисления тиохолестерола проводили аналогично примеру 1 за исключением того, что мольное соотношение тиохолестерол : диоксид хлора равное 1:20. Выход холестеролсульфохлорида (98 % от теоретического).

Синтезированное вещество, сочетающие холестерольный фрагмент с сульфохлоридной группой, являются потенциальным биологически активным соединением. Холестерин является легкодоступным и относительно дешевым сырьем, которое можно использовать в синтезе различных биологически важных соединений, таких как стероидные гормоны, производные витамина D, экдистероиды, брассиностероиды и иные. Холестерин используется во многих химических и ферментативных реакциях многоступенчатых стероидных превращений, ведущих к продуктам, имеющим практическое значение [Morzycki J.W. Steroids. 2014. V. 83. P. 62].

Сульфохлориды являются важными промежуточными продуктами в синтезе сульфаниламидных препаратов востребованных в химии и фармацевтике [Новожилов Ю.В., Карабанова М.В., Ясинский О.А. Ярославский педагогический вестник. Серия Естественные науки. 2009. Вып. 1. С. 73].

Таким образом, нами синтезировано новое соединение, которое может использоваться в дальнейшем как самостоятельное биологически активное вещество, так и в качестве прекурсора для получения биологически активных соединений с заданными свойствами. Синтез холестеролсульфохлорида проходит в одну стадию с сохранением структуры холестерольного фрагмента исходного тиола и высоким выходом целевого продукта.

1. Холестеролсульфохлорид структурной формулы

2. Способ получения холестеролсульфохлорида по п.1, включающий окисление исходного соединения диоксидом хлора путем барботирования окислителя с воздухом в органический раствор при комнатной температуре и постоянном перемешивании, разделение, выделение целевого продукта, отличающийся тем, окислению подвергают тиохолестерол при мольном соотношении реагентов тиохолестерол:диоксид хлора - 1:5÷20 соответственно, процесс окисления ведут до обесцвечивания раствора диоксида хлора, выделение холестеролсульфохлорида осуществляют путем хроматографического разделения.