Способ прогнозировании оценки эффективности терапии хлорпромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Авторы патента:

Брюн Евгений Алексеевич (RU)

Застрожин Михаил Сергеевич (RU)

Сычев Дмитрий Алексеевич (RU)

Гришина Елена Анатольевна (RU)

G01N33/48 - биологических материалов, например крови, мочи (G01N 33/02-G01N 33/14,G01N 33/26,G01N 33/44,G01N 33/46 имеют преимущество; определение всхожести семян A01C 1/02); приборы для подсчета и измерения клеток крови (гемоцитометры) (подсчет клеток крови, распределенных по поверхности, путем сканирования этой поверхности G06M 11/02)

C12Q1/6827 - Способы измерения или испытания, использующие ферменты или микроорганизмы (устройства для измерения или испытания при работе с ферментами или микроорганизмами, например счетчики колоний C12M 1/34); составы для них; способы получения подобных составов

A61P25/18 - противопсихотические средства, т.е. нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении

A61K31/54 - содержащие шестичленные кольца по меньшей мере с одним атомом азота и по крайней мере с одним атомом серы в качестве гетероатомов, например сультиам

Владельцы патента RU 2695658:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) (RU)
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы "Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения города Москвы" (ГБУЗ "МНПЦ наркологии ДЗМ") (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства хлорпромазина у пациентов с психотической симптоматикой. Для этого по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP1A2 проводят расчет результирующего изменения скорости биотрансформации хлорпромазина (параметр Р) по формуле

где W_g - количество полиморфизмов гена CYP1A2 (основного пути биотрансформации хлорпромазина); A_i - изменение скорости биотрансформации хлорпромазина в зависимости от генотипа по каждому полиморфному маркеру гена CYP1A2. Если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации хлорпромазина на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства. Если изменение определено как замедление скорости биотрансформации хлорпромазина меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы. При изменении, определенном как ускорение скорости биотрансформации хлорпромазина меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы. Использование данного способа позволяет проводить индивидуальный подбор дозы хлорпромазина, определяя степень выраженности отклонения его скорости биотрасформации в зависимости от генотипа по каждому полиморфному маркеру гена CYP1A2. 1 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства из группы производных фенотиазина хлорпромазина у пациентов с любыми нозологиями.

Хлорпромазин применяется для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматикой, в том числе, включен в стандарты и протоколы лечения больных, страдающих алкогольной зависимостью, находящихся в состоянии актуализации патологического влечения. Хлорпромазин обладает мощным антипсихотическим действием. Применение хлорпромазина сопряжено с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (острая дистония, дискинезии, кардиотоксичность и др.), что ограничивает его применение в клинике. В настоящее время есть достаточно большое количество данных о влиянии полиморфизмов генов, кодирующих элементы биотрансформации хлорпромазина, на показатели его эффективности и безопасности.

Задачей изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать и предупреждать развитие нежелательных лекарственных реакций терапии хлорпромазином, либо наоборот, отсутствие ожидаемой эффективности терапии, посредством коррекции дозы препарата (либо рекомендации по его смене) в зависимости от наличия тех или иных полиморфизмов в генах, кодирующих изоферменты биотрансформации, принимающих участие в метаболизме хлорпромазина.

Сущность изобретения состоит в расчете значения параметра Р, являющегося оценочной величиной выраженности изменения скорости биотрансформации хлорпромазина, в зависимости от состояния генетического полиморфизма у каждого конкретного пациента. После проведения генотипирования по точкам, входящим в панель, разработанную нами, на основе имеющихся на сегодняшний день исследованиях уровня доказательности 3 выше и находящихся в открытом доступе в системе Medline, производится расчет значения параметра Р. В расчете используется следующий принцип: если ген кодирует основной изофермент биотрансформации хлорпромазинаCYP1А2 (Тау JK, Tan СН, Chong SA, Tan ЕС. Functional polymorphisms of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) gene and prolonged QTc interval in schizophrenia. SendtoProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry. 2007 Aug 15; 31(6):1297-302. Epub 2007 Jun 6.), то у пациента-гетерозиготы по функциональному полиморфизму данного гена отклонение в скорости биотрансформации будет принято на уровне 25%, а у мутантной гомозиготы 50%. Если имеются данные генотипирования по нескольким полиморфизмам одного гена, то полученные значения изменения скорости биотрансформации складываются друг с другом. Замедление биотрансформации имеет знак «-», ускорение знак «+». Если имеются нескольких изоферментов основного или альтернативного пути, то отклонение в скорости для каждого из изоферментов пути делится на количествоизоферментов, отвечающим за путь метаболизма. Данные процентные соотношения в отклонении скорости биотрансформации были выбраны на основании имеющихся на сегодняшний день мета-анализов авторитетных консорциумов по другим лекарственным средствам (напр. антидепрессантам).

При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации хлорпромазина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации хлорпромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50)(ускорении скорости биотрансформации хлорпромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Предложенный способ оптимизации режима дозирования хлорпромазина, основанный на анализе результатов генотипирования по полиморфным маркерам, способным оказывать влияние на изменение активности генов, кодирующих изоферменты биотрансформации хлорпромазина, обладает высокой точностью, информативностью и объективностью, так как в основе лежит способ достоверной оценки генетического аппарата и алгоритмах, включенных в мета-анализы авторитетных консорциумов при расчете аналогичных показателей в отношении других лекарственных средств.

Предложенный способ является простым и доступным и может быть использован в медицинских учреждениях разного типа без применения специального оборудования, за исключения оборудования для проведения генотипирования.

Технический результат достигается за счет того, что авторами впервые определены степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации хлорпромазина в зависимости от состояния генетического аппарата, установлена достоверная связь между выраженностью данного отклонения и степенью изменения индивидуального ответа на хлорпромазин, а также разработаны рекомендации по оптимизации режима дозирования хлорпромазина в зависимости от степени выраженности данного отклонения.

Степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации хлорпромазина в зависимости от состояния генетического аппарата определены на основании анализа данных литературных источников, а также статистического и математического анализа большого количества клинического материала.

Способ осуществляется следующим образом. После получения результатов генотипирования по любым полиморфным маркерам генов CYP1A2 данные заносятся в таблицу Excel. Далее запускается разработанное нами программное обеспечение и в него загружается сформированный Excel-файл и программа автоматически рассчитывает искомые показатели с помощью нижеследующих формул:

где:

W_g - количество полиморфизмов гена CYP1A2 (основного пути биотрансформации хлорпромазина), данные которых были занесены в таблицу Excel;

A_i - изменение скорости биотрансформации хлорпромазина, в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP1A2.

По значению параметра «Результирующее изменение скорости биотрансформации хлорпромазина» судят о рисках развития нежелательных лекарственных реакций и отсутствия терапевтической эффективности терапии хлорпромазином.

При значении параметра Р в интервале [50; ∞) (отклонении скорости биотрансформации хлорпромазина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации хлорпромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации хлорпромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Предлагаемый способ апробирован на 13 пациентах с подтвержденным диагнозом «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии, неосложненный. Воздержание в условиях, исключающих употребление психоактивных веществ (F 10.212)» согласно критериям МКБ-10. Пациенты находились на стационарном лечении в ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ в 2017 году. Возраст больных колебался от 18 до 55 лет; средний возраст составил 35,18±8,55 лет. Все пациенты были мужского пола.

Для купирования патологического влечения пациентам на 5-10 день пребывания в стационаре после купирования абстинентного синдрома назначался хлорпромазин в форме драже (Хлорпромазин, производитель ОАО «Валента Фармацевтика») в период обострения патологического влечения. Подбор терапевтической дозы хлорпромазина осуществлялся на основании оценки тяжести клинической картины обострения патологического влечения в соответствии со стандартами оказания наркологической медицинской помощи. Суточная дозировка оставалась неизменной на протяжении всего периода терапии, компонентном которой был хлорпромазин. Суточные дозы хлорпромазина представлены в таблице 1.

По результатам генотипирования CYP1A2 по полиморфному маркеру -163C>A(rs762551) у 13 пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, были получены следующие данные:

Количество пациентов, являющихся носителем не мутантного гена CYP1A2 (генотип CC составило - 9 (69%);

Количество пациентов, являющихся гетерозиготными носителями полиморфизма -163С>Агена CYP1A2(генотип СА) составило - 4 (31%).

Пациентов с мутантным генотипом АА обнаружено не было.

За время проведения исследования (5 дней терапии хлорпромазином) у 6 пациентов было зафиксировано развитие дозозависимых нежелательных лекарственных реакций (холинолитические эффекты, дискинезия), при чем распределение по частоте встречаемости нежелательных реакций было следующим:

в группе пациентов с генотипом СС - 2 НЛР типа А (22,22%);

в группе пациентов с генотипом СА- 4 НЛР типа А (100%);

Статистический анализ, проведенный в программе STATISTICA 10.0 (StatSoft, USA), с помощью двустороннего критерия Фишера показал наличие статистически значимой разницы в частоте встречаемости дозозависимых НЛР у пациентов с разными генотипами (р=0,02098).

Расчет показателя Р для пациентов с генотипом СА показал, что скорость биотрансформации хлорпромазина у данных пациентов замедлена на 25%, и была получены рекомендации о снижении дозы препарата.

В исследовании, проведенном нами, чувствительность методики составила 66,7%, а специфичность 100%. Невысокий показатель чувствительности обусловлен включением в исследование только одного полиморфизма. Вероятно, у пациентов с генотипом СС по полиморфному маркеру -163C>A, у которых развились НЛР типа А, имели место быть иные полиморфизмы гена CYP1A2, которые привели к накоплению препарата в плазме, что привело к развитию НЛР. Включение в панель генотипирования большего числа полиморфизмов обеспечит повышение чувствительности методики.

Способ оптимизации режима дозирования хлорпромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP1A2, отличающийся тем, что расчет результирующего изменения скорости биотрансформации хлорпромазина (параметр Р) осуществляют по формуле

где W_g - количество полиморфизмов гена CYP1A2 (основного пути биотрансформации хлорпромазина);

A_i - изменение скорости биотрансформации хлорпромазина в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP1A2;

и если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации хлорпромазина на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства, если изменение определено как замедление скорости биотрансформации хлорпромазина меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы, если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации хлорпромазина меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, и может быть использовано для подбора дозы левомепромазина у пациентов с психотической симтоматикой.

Способ дифференциальной диагностики менингитов у детей // 2695359

Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ дифференциальной диагностики менингитов у детей методом проточной цитометрии, отличающийся тем, что в остром периоде заболевания исследуют субпопуляционный состав лимфоцитов ликвора: CD3+ Т-лимфоциты, CD3-CD16+CD56+ натуральные киллеры, CD3-CD19+ В-лимфоциты, определяют процентное содержание CD3-CD19+ В-лимфоцитов от суммы указанных субпопуляций лимфоцитов ликвора и при относительном содержании CD3-CD19+ В-лимфоцитов выше 2,72% диагностируют бактериальный менингит, а при значениях, равных или ниже 2,72%, – вирусный менингит.

Способ прогнозирования состояния плода при преждевременном разрыве плодных оболочек с 24 до 33 недель беременности // 2695356

Изобретение относится к диагностике, а именно к прогнозированию состояния плода при преждевременном разрыве плодных оболочек с 24 до 33 недель беременности. Способ прогнозирования состояния плода при преждевременном разрыве плодных оболочек с 24 до 33 недель беременности, включающий исследование околоплодных вод у беременных женщин с преждевременным разрывом околоплодных оболочек на недоношенном сроке беременности, заключающийся в том, что на 24-33 неделях беременности дополнительно проводят исследование венозной крови матери, в сыворотке крови и околоплодных водах при их излитии определяют содержание лактоферрина (ЛФ) методом твердофазного иммуноферментного анализа, уровни альфа2-макроглобулина (а2-МГ) и альфа1-антитрипсина (a1-AT) методом количественного иммуноэлектрофореза в пластинах агарозного геля с использованием исследовательских тест-систем, при концентрации в сыворотке крови а2-МГ более 2,8 г/л, a1-AT более 3,4 г/л, в околоплодных водах а2-МГ более 48,4 мг/л, ЛФ более 4,5 мг/л прогнозируют внутриутробную инфекцию у плода, а при концентрации в сыворотке крови а2-МГ менее 2,8 г/л, a1-AT менее 3,4 г/л, в околоплодных водах а2-МГ менее 48,4 мг/л, ЛФ менее 4,5 мг/л прогнозируют отсутствие внутриутробной инфекции у плода.

Тест-система для проведения исследований гемостатических свойств локальных раневых покрытий in vitro // 2695075

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к тест-системам для проведения лабораторных исследований гемостатических свойств раневых покрытий.

Способ оценки эффективности лечения нумулярной микробной экземы // 2695071

Изобретение относится к области медицины, а именно к дерматологии и клинической лабораторной диагностике. Изобретение представляет собой способ оценки эффективности стандартной терапии у больных нумулярной микробной экземой, включающий определение в сыворотке крови количественного содержания иммунологического показателя, отличающийся тем, что исследование проводят на 15-й день терапии, в качестве иммунологического показателя определяют фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и при значении концентрации ФНО-альфа 80 пг/мл и выше эффективность лечения оценивают как низкую, а при 45 пг/мл и ниже – как высокую.

Информационно-логическая измерительная система поддержки принятия решения при диагностике состояния предстательной железы // 2695060

Изобретение относится к области медицины и к информационно-измерительной технике, используемой в медицинских исследованиях и диагностике. Раскрыта информационно-логическая измерительная система поддержки принятия решения при диагностике состояния предстательной железы, содержащая подсистему ультразвукового исследования (УЗИ) состояния предстательной железы с датчиками УЗИ и трансректального исследования (ТРУЗИ) и программно-аппаратным блоком, соединенным со входом подсистемы первичной обработки визуализированной информации, информационный выход которой соединен с подсистемой вторичной обработки, причем подсистема первичной обработки содержит оперативное запоминающее устройство (ОЗУ), блок выделения фона изображения, блок выделения переднего плана изображения предстательной железы (ПЖ), блок построчного дифференцирования изображения, сумматор, блок масштабирования (развертки) видеокадра и блок покластерной сегментации переднего плана изображения ПЖ.

Способ прогнозирования эффективности лечения тимололом первичной открытоугольной глаукомы // 2694744

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для прогнозирования эффективности лечения тимололом первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ).

Способ обнаружения и выявления следов рук на металлических и других непористых поверхностях // 2694417

Изобретение относится к криминалистике, судебной медицине и может быть использовано для обнаружения и выявления следов рук на металлических и других непористых поверхностях для проведения дактилоскопических исследований.

Способ и устройство для анализа поведения веществ in vitro в смоделированной физиологической среде // 2694406

Группа изобретений относится к области биотехнологии. Предложен способ анализа поведения веществ in vitro, устройство для анализа поведения молекул, а также средство для испытания вещества in vitro.

Устройство и способ для экспресс-оценки функционального состояния системы гемостаза // 2693939

Группа изобретений относится к области медицины, конкретно к устройствам и способам экспресс-оценки функционального состояния системы гемостаза. Раскрыто устройство для экспресс-оценки состояния системы гемостаза, состоящее из измерительной камеры, электродов, соединенных с частотным генератором и блоком регистрации, измерительная камера и электроды размещены на основании картриджа, соединенного с блоком регистрации через разъем с помощью группы контактных электродов, причем измерительная камера расположена внутри пьезоэлектрического датчика, выполненного в виде полого цилиндра, снаружи которого расположен внешний электрод, разделенный симметричными прорезями на две равные части, одна часть которого является генератором, а вторая - приемником ультразвуковых колебаний, на внутренней поверхности измерительной камеры расположен внутренний электрод, центральный контакт которого встроен в корпус картриджа, также блок регистрации содержит систему питания, цифровой генератор сигналов, схему коррекции сигнала, микроконтроллер, плату усиления преобразования аналоговых сигналов, дисплей, клавиатуру, модуль Wi Fi, USB - выход на компьютер, энергонезависимые часы.

Антисмысловые нуклеиновые кислоты // 2695430

Изобретение относится к биотехнологии. Описан антисмысловой олигомер длиной от 15 до 30 оснований для пропуска 44 экзона в гене дистрофина человека, содержащий нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7, 55, 8, 9, 106 и 6.

Способы избирательного лечения астмы с использованием антагонистов il-13 // 2694980

Изобретение относится к биотехнологии, конкретно к способам лечения пациента, страдающего астмой, посредством избирательного введения антагониста IL-13, на основании того, что пациент генетически предрасположен давать благоприятный ответ на лечение с помощью антагониста IL-13.

Определение нуклеиновых кислот путем амплификации, основанной на встраивании в цепь // 2694976

Изобретение относится к области биотехнологии и молекулярной биологии. Предложен способ определения целевой нуклеотидной последовательности в пробе в присутствии по меньшей мере одной рекомбиназы или акцессорного белка или кофактора рекомбиназы, способных связываться с одноцепочечной ДНК, включающий приведение в контакт указанной пробы по меньшей мере с одним олигонуклеотидным зондом, содержащим флуорофор, гаситель и область, комплементарную указанной целевой нуклеотидной последовательности, причем последовательность указанного олигонуклеотидного зонда содержит по меньшей мере 20% нуклеотидов РНК, модифицированных нуклеотидов РНК и/или нуклеотидов ПНК (пептидной нуклеиновой кислоты), при этом длина олигонуклеотидного зонда составляет по меньшей мере 8 нуклеотидов и менее 30 олигонуклеотидов, а также предложены набор и способ диагностики заболеваний.

Способ диагностики вируса лейкоза крупного рогатого скота // 2694966

Изобретение относится к области биотехнологии и ветеринарии и предназначено для диагностики вируса лейкоза крупного рогатого скота (ВЛКРС). Способ включает этапы обнаружения и генетического типирования ВЛКРС.

Способ прогнозирования безрецидивной и общей выживаемости у впч16-позитивных больных раком шейки матки // 2694834

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и предназначено для прогнозирования безрецидивной и общей выживаемости у ВПЧ 16-позитивных больных раком шейки матки.

Способ прогнозирования эффективности лечения тимололом первичной открытоугольной глаукомы // 2694744

Способы идентификации вариантных сайтов распознавания для редкощепящих сконструированных средств для индукции двунитевого разрыва, и композиции с ними, и их применения // 2694686

Изобретение относится к области биохимии, в частности к способам идентификации вариантного сайта распознавания для нуклеазы для индукции двунитевого разрыва. Изобретение позволяет эффективно осуществлять идентификацию вариантного сайта распознавания для нуклеазы для индукции двунитевого разрыва.

Способ прогнозирования успешности в интеллектуальной деятельности // 2694604

Изобретение относится к биотехнологии, а именно к области изучения формирования и развития мультифакторных психологических признаков, в частности, уровня интеллектуального развития на основе определения индивидуального генетического профиля.

Способ выявления генома возбудителя коронавирусной инфекции у крупного рогатого скота // 2694558

Изобретение относится к области биотехнологии. Описан способ выявления генома возбудителя коронавирусной инфекции у крупного рогатого скота.