Способ прогнозирования оценки эффективности терапии промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики

Авторы патента:

Брюн Евгений Алексеевич (RU)

Застрожин Михаил Сергеевич (RU)

Сычев Дмитрий Алексеевич (RU)

Гришина Елена Анатольевна (RU)

G01N33/50 - химический анализ биологических материалов, например крови, мочи; испытания, основанные на способах связывания биоспецифических лигандов; иммунологические испытания (способы измерения или испытания с использованием ферментов или микроорганизмов иные, чем иммунологические, составы или индикаторная бумага для них, способы образования подобных составов, управление режимами микробиологических и ферментативных процессов C12Q)

G01N2800/52 - Исследование или анализ материалов путем определения их химических или физических свойств (разделение материалов вообще B01D,B01J,B03,B07; аппараты, полностью охватываемые каким-либо подклассом, см. в соответствующем подклассе, например B01L; измерение или испытание с помощью ферментов или микроорганизмов C12M,C12Q; исследование грунта основания на стройплощадке E02D 1/00;мониторинговые или диагностические устройства для оборудования для обработки выхлопных газов F01N 11/00; определение изменений влажности при компенсационных измерениях других переменных величин или для коррекции показаний приборов при изменении влажности, см. G01D или соответствующий подкласс, относящийся к измеряемой величине; испытание

C12Q2600/106 - Способы измерения или испытания, использующие ферменты или микроорганизмы (иммунологический анализ G01N 33/53); составы или индикаторная бумага для них; способы получения подобных составов; контроль за условиями в микробиологических или ферментативных процессах

C12Q1/6827 - Способы измерения или испытания, использующие ферменты или микроорганизмы (устройства для измерения или испытания при работе с ферментами или микроорганизмами, например счетчики колоний C12M 1/34); составы для них; способы получения подобных составов

Владельцы патента RU 2695659:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) (RU)
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы "Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения города Москвы" (ГБУЗ "МНПЦ наркологии ДЗМ") (RU)

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии и наркологии. Предложен способ оптимизации режима дозирования промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6. Производят расчет результирующего изменения скорости биотрансформации промазина (параметр Р). Если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации промазина на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства. Если изменение определено как замедление скорости биотрансформации промазина меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы. Если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации промазина меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы. Изобретение обладает высокой точностью, информативностью и объективностью. 1 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства из группы производных фенотиазина промазина у пациентов с любыми нозологиями.

Промазин применяется для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматикой, в том числе, включен в стандарты и протоколы лечения больных, страдающих алкогольной зависимостью, находящихся в состоянии актуализации патологического влечения. Промазин обладает мощным антипсихотическим действием. Применение промазина сопряжено с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (острая дистония, дискинезии, кардиотоксичность и др.), что ограничивает его применение в клинике. В настоящее время есть достаточно большое количество данных о влиянии полиморфизмов генов, кодирующих элементы биотрансформации промазина, на показатели его эффективности и безопасности.

Задачей изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать и предупреждать развитие нежелательных лекарственных реакций терапии промазином, либо наоборот, отсутствие ожидаемой эффективности терапии, посредством коррекции дозы препарата (либо рекомендации по его смене) в зависимости от наличия тех или иных полиморфизмов в генах, кодирующих изоферменты биотрансформации, принимающих участие в метаболизме промазина.

Сущность изобретения состоит в расчете значения параметра Р, являющегося оценочной величиной выраженности изменения скорости биотрансформации промазина, в зависимости от состояния генетического полиморфизма у каждого конкретного пациента. После проведения генотипирования по точкам, входящим в панель, разработанную нами, на основе имеющихся на сегодняшний день исследованиях уровня доказательности 3 выше и находящихся в открытом доступе в системе Medline, производится расчет значения параметра Р. В расчете используется следующий принцип: если ген кодирует основной изофермент биотрансформации промазина CYP2D6 ( М, А, Sagud М, A, М. The role of CYP2D6 and TaqI A polymorphisms in malignant neuroleptic syndrome: two case reports with three episodes. Psychiatr Danub. 2010 Mar; 22(l): 112-6), то у пациента-гетерозиготы по функциональному полиморфизму данного гена отклонение в скорости биотрансформации будет принято на уровне 25%, а у мутантной гомозиготы 50%. Если имеются данные генотипирования по нескольким полиморфизмам одного гена, то полученные значения изменения скорости биотрансформации складываются друг с другом. Замедление биотрансформации имеет знак «-», ускорение знак «+». Если имеются нескольких изоферментов основного или альтернативного пути, то отклонение в скорости для каждого из изоферментов пути делится на количество изоферментов, отвечающим за путь метаболизма. Данные процентные соотношения в отклонении скорости биотрансформации были выбраны на основании имеющихся на сегодняшний день мета-анализов авторитетных консорциумов по другим лекарственным средствам (напр. антидепрессантам).

При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации промазина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации промазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50)(ускорении скорости биотрансформации промазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Предложенный способ оптимизации режима дозирования промазина, основанный на анализе результатов генотипирования по полиморфным маркерам, способным оказывать влияние на изменение активности генов, кодирующих изоферменты биотрансформации промазина, обладает высокой точностью, информативностью и объективностью, так как в основе лежит способ достоверной оценки генетического аппарата и алгоритмах, включенных в мета-анализы авторитетных консорциумов при расчете аналогичных показателей в отношении других лекарственных средств.

Предложенный способ является простым и доступным и может быть использован в медицинских учреждениях разного типа без применения специального оборудования, за исключения оборудования для проведения генотипирования.

Технический результат достигается за счет того, что авторами впервые определены степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации промазина в зависимости от состояния генетического аппарата, установлена достоверная связь между выраженностью данного отклонения и степенью изменения индивидуального ответа на промазин, а также разработаны рекомендации по оптимизации режима дозирования промазина в зависимости от степени выраженности данного отклонения.

Степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации промазина в зависимости от состояния генетического аппарата определены на основании анализа данных литературных источников, а также статистического и математического анализа большого количества клинического материала.

Способ осуществляется следующим образом. После получения результатов генотипирования по любым полиморфным маркерам генов CYP2D6 данные заносятся в таблицу Excel. Далее запускается разработанное нами программное обеспечение и в него загружается сформированный Excel-файл и программа автоматически рассчитывает искомые показатели с помощью нижеследующих формул:

где:

- количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации промазина), данные которых были занесены в таблицу Excel;

- изменение скорости биотрансформации промазина, в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP2D6.

По значению параметра «Результирующее изменение скорости биотрансформации промазина» судят о рисках развития нежелательных лекарственных реакций и отсутствия терапевтической эффективности терапии промазином.

При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации промазина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации промазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации промазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Предлагаемый способ апробирован на 17 пациентах с подтвержденным диагнозом «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии, неосложненный. Воздержание в условиях, исключающих употребление психоактивных веществ (F 10.212)» согласно критериям МКБ-10. Пациенты находились на стационарном лечении в ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ в 2017 году. Возраст больных колебался от 18 до 55 лет; средний возраст составил 37,22±6,74 лет. Все пациенты были мужского пола.

Для купирования патологического влечения пациентам на 5-10 день пребывания в стационаре после купирования абстинентного синдрома назначался промазин в форме драже (Промазин, производитель Татхимфармпрепараты ОАО (Россия)) в период обострения патологического влечения. Подбор терапевтической дозы промазина осуществлялся на основании оценки тяжести клинической картины обострения патологического влечения в соответствии со стандартами оказания наркологической медицинской помощи. Суточная дозировка оставалась неизменной на протяжении всего периода терапии, компонентном которой был промазин. Суточные дозы промазина представлены в таблице 1.

По результатам генотипирования CYP2D6 по полиморфному маркеру 1846G>A(rs3892097) у 17 пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, были получены следующие данные:

Количество пациентов, являющихся носителем не мутантного гена CYP2D6 (генотип GG) составило - 12 (66,7%);

Количество пациентов, являющихся гетерозиготными носителями полиморфизма 1846G>Агена CYP2D6 (генотип GA) составило - 5 (33,3%).

Пациентов с мутантным генотипом АА обнаружено не было.

За время проведения исследования (5 дней терапии промазином) у 8 пациентов было зафиксировано развитие дозозависимых нежелательных лекарственных реакций (холинолитические эффекты, дискинезия), при чем распределение по частоте встречаемости нежелательных реакций было следующим:

в группе пациентов с генотипом GG-4 НЛР типа А (33,33%);

в группе пациентов с генотипом GA-4 НЛР типа А (80%);

Статистический анализ, проведенный в программе STATISTIGA 10.0 (StatSoft, USA), с помощью двустороннего критерия Фишера показал наличие статистически значимой разницы в частоте встречаемости дозозависимых НЛР у пациентов с разными генотипами (р=0,03934).

Расчет показателя Р для пациентов с генотипом GA показал, что скорость биотрансформации промазина у данных пациентов замедлена на 25%, и была получены рекомендации о снижении дозы препарата.

В исследовании, проведенном нами, чувствительность методики составила 66,7%, а специфичность 100%. Невысокий показатель чувствительности обусловлен включением в исследование только одного полиморфизма. Вероятно, у пациентов с генотипом GG по полиморфному маркеру 1846G>A, у которых развились НЛР типа А, имели место быть иные полиморфизмы гена CYP2D6, которые привели к накоплению препарата в плазме, что привело к развитию НЛР. Включение в панель генотипирования большего числа полиморфизмов обеспечит повышение чувствительности методики.

Способ оптимизации режима дозирования промазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6, отличающийся тем, что расчет результирующего изменения скорости биотрансформации промазина (параметр Р) осуществляют по формуле:

где:

- количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации промазина);

- изменение скорости биотрансформации промазина в зависимости от генотипа по каждому полиморфному маркеру гена CYP2D6;

и если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации промазина на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства, если изменение определено как замедление скорости биотрансформации промазина меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы, если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации промазина меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии. Ежедневно забирают экссудат брюшной полости из дренажей брюшной полости и измеряют рН этого экссудата.

Способ раннего прогнозирования антенатальной гибели плода у монохориальных двоен после применения фетоскопической лазерной коагуляции плацентарных анастомозов // 2695354

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии. В венозной крови беременной определяют концентрацию нитрата азота (NO3) спектрофотометрическим методом, основанным на ферментном превращении нитрата в нитрит с участием нитрат-редуктазы в реакции Грисса, с помощью тест-систем «R&D Systems» (США).

Способ ранней диагностики нарушения углеводного обмена // 2695073

Изобретение относится к медицине, а именно к лабораторной диагностике, и может быть использовано для выявления нарушений углеводного обмена на ранних стадиях и выявления скрытого диабета на фоне нормальных показателей глюкозы и гликозилированного гемоглобина.

Способ диагностики лекарственно индуцированного поражения печени у больных с неалкогольной жировой болезнью печени // 2695021

Изобретение относится к медицине, а именно к функциональной диагностике, и может быть использовано для диагностики лекарственно индуцированного поражения печени у больных с неалкогольной жировой болезнью печени.

Способ обнаружения и выявления следов рук на термобумаге и других пористых поверхностях с нанесенным текстом // 2694825

Изобретение относится к криминалистике, судебной медицине и может быть использовано для выявления следов, имеющих органическое происхождение, а именно следов пальцев и ладоней рук для проведения дактилоскопических исследований.

Ганглиозиды для стандартизации и повышения чувствительности клеток к нейротоксинам ботулизма в тест-системах in vitro // 2694191

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, а именно к получению происходящих из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток нейронов, которые имеют стандартизированную чувствительность по отношению к полипептиду нейротоксина клостридии, и стандартизации чувствительности к полипептиду нейротоксина клостридии нейронов, происходящих из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, а также определению биологической активности полипептида нейротоксина клостридии и применению GT1b.

Способ диагностики абсцесса брюшной полости и забрюшинной флегмоны у больных с панкреонекрозом // 2694097

Изобретение относится к медицине и предназначено для диагностики абсцесса и флегмоны у больных с панкреонекрозом. Проводят количественное определение газохроматографическим методом с использованием капиллярной колонки уксусной, пропионовой, масляной и изовалериановой кислот в крови, расчет суммы этих кислот, и при величине любого из пяти показателей: уксусной кислоты больше 0,24910 ммоль/л, пропионовой кислоты больше 0,00902 ммоль/л, масляной кислоты больше 0,00341 ммоль/л, изовалериановой кислоты больше 0,00016 ммоль/л, суммы летучих жирных кислот больше 0,25985 ммоль/л диагностируют забрюшинную флегмону; а при величине любого из пяти показателей: уксусной кислоты в пределах от 0,11000 до 0,24910 ммоль/л, пропионовой кислоты от 0,00630 до 0,00902 ммоль/л, масляной кислоты от 0,00150 до 0,00341 ммоль/л, изовалериановой кислоты от 0,00005 до 0,00016 ммоль/л, суммы летучих жирных кислот от 0,12235 до 0,25985 ммоль/л диагностируют абсцесс брюшной полости.

Способ ведения пациентов с хроническим миелолейкозом при назначении ингибиторов тирозинкиназы // 2693815

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, гематологии и кардиологии, и может быть использовано для ведения пациентов с хроническим миелолейкозом при назначении ингибиторов тирозинкиназы (ИТК).

Способ определения степени бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой и сопутствующим ожирением // 2692229

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для определения степени бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой (БА) и сопутствующим ожирением.

Способ одновременной генодиагностики четырех мутантных аллелей каппа-казеина у крупного рогатого скота и тест-система для его осуществления // 2691995

Группа изобретений относится к области молекулярной генетики и может быть использована в ветеринарной практике и зоотехнике для диагностики четырех аллелей каппа-казеина.

Способ иммуноферментного выявления возбудителя псевдотуберкулеза 1 серотипа на основе моноклональных антител к о-боковым цепям липополисахарида // 2695525

Изобретение относится к области медицинской микробиологии, а именно к способам обнаружения и идентификации псевдотуберкулезного микроба. Раскрыт способ иммуноферментного выявления возбудителя псевдотуберкулеза I серотипа, включающий сенсибилизацию лунок микропланшета кроличьими поликлональными антителами против Y.

Способ определения степени эвентуальной смытости почв на ландшафтных катенах склоновых земель // 2695437

Изобретение относится к способам изучения водной эрозии почв. Сущность: определяют средний уклон и потенциал эрозионной стойкости подстилающей поверхности исследуемого ключевого участка на ландшафтной катене склоновых земель.

Способ дифференциальной диагностики менингитов у детей // 2695359

Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ дифференциальной диагностики менингитов у детей методом проточной цитометрии, отличающийся тем, что в остром периоде заболевания исследуют субпопуляционный состав лимфоцитов ликвора: CD3+ Т-лимфоциты, CD3-CD16+CD56+ натуральные киллеры, CD3-CD19+ В-лимфоциты, определяют процентное содержание CD3-CD19+ В-лимфоцитов от суммы указанных субпопуляций лимфоцитов ликвора и при относительном содержании CD3-CD19+ В-лимфоцитов выше 2,72% диагностируют бактериальный менингит, а при значениях, равных или ниже 2,72%, – вирусный менингит.

Способ постмортальной морфологической диагностики отека головного мозга при нейроинфекционных заболеваниях у детей // 2695292

Изобретение относится к области медицины, а именно инфектологии и патологической анатомии. Для постмортальной морфологической диагностики отека головного мозга при нейроинфекционных заболеваниях у детей проводят количественное гистологическое и гистоморфометрическое исследование аутоптатов головного мозга.

Тест-система для проведения исследований гемостатических свойств локальных раневых покрытий in vitro // 2695075

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к тест-системам для проведения лабораторных исследований гемостатических свойств раневых покрытий.

Способ оценки эффективности лечения нумулярной микробной экземы // 2695071

Изобретение относится к области медицины, а именно к дерматологии и клинической лабораторной диагностике. Изобретение представляет собой способ оценки эффективности стандартной терапии у больных нумулярной микробной экземой, включающий определение в сыворотке крови количественного содержания иммунологического показателя, отличающийся тем, что исследование проводят на 15-й день терапии, в качестве иммунологического показателя определяют фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и при значении концентрации ФНО-альфа 80 пг/мл и выше эффективность лечения оценивают как низкую, а при 45 пг/мл и ниже – как высокую.

Информационно-логическая измерительная система поддержки принятия решения при диагностике состояния предстательной железы // 2695060

Изобретение относится к области медицины и к информационно-измерительной технике, используемой в медицинских исследованиях и диагностике. Раскрыта информационно-логическая измерительная система поддержки принятия решения при диагностике состояния предстательной железы, содержащая подсистему ультразвукового исследования (УЗИ) состояния предстательной железы с датчиками УЗИ и трансректального исследования (ТРУЗИ) и программно-аппаратным блоком, соединенным со входом подсистемы первичной обработки визуализированной информации, информационный выход которой соединен с подсистемой вторичной обработки, причем подсистема первичной обработки содержит оперативное запоминающее устройство (ОЗУ), блок выделения фона изображения, блок выделения переднего плана изображения предстательной железы (ПЖ), блок построчного дифференцирования изображения, сумматор, блок масштабирования (развертки) видеокадра и блок покластерной сегментации переднего плана изображения ПЖ.

Способ определения коэффициента сопротивления твердых сферических частиц в неизотермических условиях // 2694793

Изобретение относится к области разработки способов и устройств для лабораторных исследований физических процессов, в частности для исследования закономерностей движения твердых частиц в жидкости.

Способ и устройство экспресс-идентификации невидимой ткани савиновского в.г. // 2694783

Изобретение относится к области испытаний твердых тел и может быть использовано для идентификации невидимой ткани. Новым является то, что испытания проводятся в четыре этапа.

Способ оценки градиента токсичных примесей в воздухе гермокабин летательных аппаратов и устройство для его осуществления // 2694371

Группа изобретений относится к экологии и аналитической химии и может быть использована для оценки градиента токсических примесей в воздухе гермокабин летательных аппаратов.

Определение нуклеиновых кислот путем амплификации, основанной на встраивании в цепь // 2694976

Изобретение относится к области биотехнологии и молекулярной биологии. Предложен способ определения целевой нуклеотидной последовательности в пробе в присутствии по меньшей мере одной рекомбиназы или акцессорного белка или кофактора рекомбиназы, способных связываться с одноцепочечной ДНК, включающий приведение в контакт указанной пробы по меньшей мере с одним олигонуклеотидным зондом, содержащим флуорофор, гаситель и область, комплементарную указанной целевой нуклеотидной последовательности, причем последовательность указанного олигонуклеотидного зонда содержит по меньшей мере 20% нуклеотидов РНК, модифицированных нуклеотидов РНК и/или нуклеотидов ПНК (пептидной нуклеиновой кислоты), при этом длина олигонуклеотидного зонда составляет по меньшей мере 8 нуклеотидов и менее 30 олигонуклеотидов, а также предложены набор и способ диагностики заболеваний.