Способ оценки артериального давления человека (варианты)

Группа изобретений относится к медицине, а именно к непрерывной неинвазивной оценки артериального давления человека на основе данных о характере изменений скорости кровотока в артериях, полученных с помощью ультразвукового доплеровского анализатора спектра скорости кровотока. Предложен способ, характеризующийся излучением ультразвукового сигнала и приемом отраженного сигнала, оцениванием спектра скорости кровотока, оцениванием скорости пульсовой волны, распространяющейся по артерии, вычислением величины артериального давления в зависимости от оцененных и вычисленных параметров кровотока, скорости распространения пульсовой волны и соответствующих референсных значений для артериального давления. Ультразвуковой сигнал излучается и принимается одномерным датчиком карандашного типа, работающим в непрерывном режиме; величина артериального давления вычисляется на основе зависимости ΔР=ρ⋅PWV⋅Δν, где ΔР - увеличение давления в пульсовой волне, ρ - плотность крови, PWV - скорость распространения пульсовой волны, Δν - нарастание скорости кровотока в пульсовой волне как разница между систолической и конечно-диастолической скоростями кровотока, мгновенная скорость кровотока ν определяется как где F₀ - несущая, излученная частота, Δƒ - величина допплеровского сдвига частоты принятого сигнала от F₀, С - скорость распространения ультразвука в тканях организма, θ - угол между направлением излучения ультразвука и направлением кровотока, систолическая и конечно-диастолическая скорости кровотока определяются значениями мгновенной скорости кровотока в соответствующие фазы сердечного цикла, а скорость распространения пульсовой волны оценивается как на основе двух последовательных допплеровских оценок спектра скорости кровотока в различных точках артериального дерева с использованием сигналов электрокардиографа как начальной точки отсчета времени, где РАТ₁ и РАТ₂ - оцененные значения интервалов времени между R-зубцом электрокардиограммы и моментом прибытия пульсовой волны в точки установки датчика, ΔL - расстояние между точками установки датчика, значение систолического артериального давления вычисляется как сумма значений вычисленного пульсового давления и референсного диастолического давления, получаемого с помощью манжетного тонометра. Также предложено, что скорость распространения пульсовой волны оценивается как , где ΔL - расстояние между точками установки двух, одновременно работающих, ультразвуковых датчиков, а ΔT - разница времени прихода пульсовой волны в точки установки датчиков, значение систолического артериального давления вычисляется как сумма значений вычисленного пульсового давления и референсного значений вычисленного пульсового давления и референсного диастолического давления, получаемого с помощью манжетного тонометра. Группа изобретений обеспечивает расширение функциональных возможностей за счет оценки артериального давления человека в выбранных участках артериального дерева с использованием ультразвуковых допплеровских анализаторов спектра скорости кровотока, работающих в режиме непрерывного излучения. 2 н.п. ф-лы, 6 ил.

 

Группа изобретений относится к устройствам и способам для непрерывной неинвазивной оценки артериального давления человека на основе данных о характере изменений скорости кровотока в артериях, полученных с помощью ультразвукового доплеровского анализатора спектра скорости кровотока. Способ может иметь аппаратно-программную реализацию и использоваться в составе приборов ультразвуковой диагностики кровеносных сосудов.

Известны способы для оценки артериального давления, описанные, например, в статье Vappou J., Luo J., Okajima K., Di Tullio M., Konofagou E.E. // Non-invasive measurement of local pulse pressure by pulse wave-based ultrasound manometry (PWUM). - Physiological Measurement. - V. 32 (2011), №10., P. 1653-1662, doi:10.1088/0967-3334/32/10/012 или в статье Vappou J., Luo J., Okajima K., Di Tullio M., Konofagou E.E. // Pulse Wave Ultrasound Manometry (PWUM): Measuring central blood pressure non-invasively // Proceedings of 2011 IEEE International Ultrasonics Symposium. - 2011., P. 2122-2125, doi:10.1109/ULTSYM.2011.0526, в которых для оценки артериального давления используется ультразвуковой медицинский сканер с датчиком конвексного типа, осуществляющий двумерную визуализацию (В-режим) на этапе позиционирования датчика, локацию сосуда и выделение областей интересов, кросс-корреляционную обработку для выделения сигналов, отраженных от ближней и дальней стенок сосуда (режим эхо-трекинга), и оценки перемещений стенок сосуда, с вычислением на их основе оценок артериального давления. Несмотря на то, что способы обеспечивает возможность оценки артериального давления в глубоко расположенных сосудах, в т.ч. непосредственно в аорте, они требуют использования сложных ультразвуковых кардиологических аппаратов высокого класса с наличием режимом эхо-трекинга, использующих крайне вычислительно затратную кросс-корреляционную обработку для выделения сигналов, а соблюдения очень высоких требований к квалификации исследователя для корректной локализации области интересов и обеспечения получения достоверных оценок.

Известен способ мониторинга артериального давления, описанный в патенте US 7425199 В2 МПК А61В 5/02; А61В 8/04, опубл. 16.09.2008, и включающий в себя этапы преобразования информации о распространении сигнала ультразвуковой волны, излученной и отраженной от стенок артерии с протекающей кровью, в электрические сигналы; формирования не менее одной пространственной ковариационной матрицы частотных составляющих сигнала, измеренного во множестве точек сосуда; преобразования не менее одной пространственной ковариационной матрицы для оценки скорости пульсовой волны и любых воздействий, распространяющихся вдоль сосуда; вычисление давления в зависимости от оцененной скорости. Несмотря на то, что использование данного способа при построении изображений в ультразвуковых аппаратах непрерывного мониторинга артериального давления позволяет получить картину распределения артериального давления по сосуду, допущения, лежащие в основе данного способа, дают большую погрешность при определении значений артериального давления.

Известен способ неинвазивного определения артериального давления, описанный в патенте US 5099852 МПК А61В 5/02, опубл. 31.03.1992 и использующий результаты измерения диаметра артерии парой ультразвуковых датчиков в двух близко расположенных местах, Способ предусматривает измерение временного разброса между каждыми двумя измерениями диаметра и определение значения скорости распространения волны давления в зависимости от полученных данных, после чего полученное значение сравнивается с заданным выражением, учитывающим физические свойства артерии и, применяя различные оптимизационные процедуры и используя результаты измерения от датчиков, можно определить значение артериального давления в каждый момент сердечного цикла. Несмотря на то, что способ может быть использован в ультразвуковых устройствах непрерывного мониторинга параметров артериального давления человека в реальном режиме времени, погрешность определения значения артериального давления очень сильно варьируется в зависимости от того, что из себя представляет заданное выражение, с которым сравниваются полученные значения скорости в процессе вычислений и в зависимости от погрешности определения геометрии артерии.

В патенте US 5535747 МПК А61В 8/00, А61В 8/06, опубл. 16.07.1996, описано ультразвуковое устройство, позволяющее проводить оценку скорости распространения пульсовой волны, распространяющейся в кровеносном сосуде, с целью непрерывного измерения абсолютного давления. Из описания к патенту следует, что в составе устройства присутствует блок оценки параметров артериального давления, в котором осуществляется оценка артериального давления с помощью подстановки непрерывных значений скорости кровотока, в уравнение Жуковского. Однако уравнение Жуковского для гидроудара (скачка давления в пульсовой волне) связывает этот скачок давления со скоростью распространения ударной (в нашем случае пульсовой) волны и нарастанием скорости потока именно в ударной волне (кровотока в пульсовой волне), а не в любой, произвольный момент времени, как это реализовано в блоке оценки параметров артериального давления этого устройства. Кроме того, устройство содержит в своем составе лишь один передатчик и один приемник, которые, вследствие этого, работают в импульсно-волновом допплеровском режиме, что затрудняет корректное позиционирование такого составного датчика, так как не только диаграммы направленности обоих ультразвуковых датчиков должны быть нацелены на одну и ту же артерию, но и измерительный объем каждого датчика должен быть спозиционирован по глубине на одну и ту же артерию, что достаточно сложно сделать вслепую, без двумерной визуализации.

Наиболее близким по технической сущности является способ, описанный в патенте на изобретение US 7125383 В2 МПК А61В 8/00, А61В 5/02, опубл. 24.10.2006 и характеризующийся излучением ультразвукового сигнала и приемом отраженного сигнала; оцениванием спектра скорости кровотока; оцениванием скорости пульсовой волны, распространяющейся по артерии; вычислением величины артериального давления в зависимости от оцененных и вычисленных параметров кровотока, скорости распространения пульсовой волны. Однако данный способ требует точного измерения просвета сосудов, которое, в свою очередь, требует требует применения сложных, многоэлементных датчиков для фокусировки приемного и передающего ультразвуковых лучей, импульсного режима работы и сильно повышает требования к точности позиционирования датчика, т.к. в случае, если ультразвуковой луч будет не точно проходить через центр сосуда, измеренное значение просвета сосуда также будет неточным, как и оценка его изменения и обеспечить такую точность позиционирования без двумерной визуализации весьма затруднительно.

Технический результат заключается в создании способа (способов) оценки артериального давления человека в выбранных участках артериального дерева с использованием ультразвуковых допплеровских анализаторов спектра скорости кровотока, работающих в режиме непрерывного излучения.

В одном случае (первый вариант) технический результат достигается за счет того, что в способе оценки артериального давления, характеризующемся излучением ультразвукового сигнала и приемом отраженного сигнала; оцениванием спектра скорости кровотока; оцениванием скорости пульсовой волны, распространяющейся по артерии; вычислением величины артериального давления в зависимости от оцененных и вычисленных параметров кровотока, скорости распространения пульсовой волны и соответствующих референсных значений для артериального давления, ультразвуковой сигнал излучается и принимается одномерным датчиком карандашного типа, работающим в непрерывном режиме, величина артериального давления вычисляется на основе зависимости ΔР=ρ⋅PWV⋅Δν, где ΔР - увеличение давления в пульсовой волне, ρ - плотность крови, PWV - скорость распространения пульсовой волны, Δν - нарастание скорости кровотока в пульсовой волне как разница между систолической и конечно-диастолической скоростями кровотока, мгновенная скорость кровотока ν определяется как где F₀ - несущая, излученная частота, Δƒ - величина доплеровского сдвига частоты принятого сигнала от F₀, С - скорость распространения ультразвука в тканях организма, θ - угол между направлением излучения ультразвука и направлением кровотока, систолическая и конечно-диастолическая скорости кровотока определяются значениями мгновенной скорости кровотока в соответствующие фазы сердечного цикла, а скорость распространения пульсовой волны оценивается как на основе двух последовательных допплеровских оценок спектра скорости кровотока в различных точках артериального дерева с использованием сигналов электрокардиографа как начальной точки отсчета времени, где РАТ₁ и РАТ₂ - оцененные значения интервалов времени между R-зубцом электрокардиограммы и моментом прибытия пульсовой волны в точки установки датчика, ΔL - расстояние между точками установки датчика, значение систолического артериального давления вычисляется как сумма значений вычисленного пульсового давления и референсного диастолического давления, получаемого с помощью манжетного тонометра.

В другом случае (второй вариант) технический результат достигается за счет того, что в способе оценки артериального давления, характеризующемся излучением ультразвукового сигнала и приемом отраженного сигнала; оцениванием спектра скорости кровотока; оцениванием скорости пульсовой волны, распространяющейся по артерии; вычислением величины артериального давления в зависимости от оцененных и вычисленных параметров кровотока, скорости распространения пульсовой волны и соответствующих референсных значений для артериального давления, ультразвуковой сигнал излучается и принимается двумя одномерными датчиками карандашного типа, работающими в непрерывном режиме и установленными в различных точках артериального дерева, величина артериального давления вычисляется на основе зависимости ΔР=ρ⋅PWV⋅Δν, где ΔР - увеличение давления в пульсовой волне, ρ - плотность крови, PWV - скорость распространения пульсовой волны, Δν - нарастание скорости кровотока в пульсовой волне как разница между систолической и конечно-диастолической скоростями кровотока, мгновенная скорость кровотока ν определяется как где F₀ - несущая, излученная частота, Δƒ - величина доплеровского сдвига частоты принятого сигнала от F₀, С - скорость распространения ультразвука в тканях организма, θ - угол между направлением излучения ультразвука и направлением кровотока, систолическая и конечно-диастолическая скорости кровотока определяются значениями мгновенной скорости кровотока в соответствующие фазы сердечного цикла, а скорость распространения пульсовой волны оценивается как , где ΔL - расстояние между точками установки двух, одновременно работающих, ультразвуковых датчиков, a ΔT - разница времени прихода пульсовой волны в точки установки датчиков, значение систолического артериального давления вычисляется как сумма значений вычисленного пульсового давления и референсного значений вычисленного пульсового давления и референсного диастолического давления, получаемого с помощью манжетного тонометра.

Группа изобретений поясняется фигурами:

Фиг. 1 - Изображение огибающей спектра скорости кровотока с выделением характерных этапов сердечного цикла;

Фиг. 2 - Изображение, иллюстрирующее определение значения интервалов времени между R-зубцом электрокардиограммы и моментом прибытия пульсовой волны в точки установки датчика РАТ₁ (для способа по первому варианту);

Фиг. 3 - Изображение, иллюстрирующее определение значения интервалов времени между R-зубцом электрокардиограммы и моментом прибытия пульсовой волны в точки установки датчика РАТ₂ (для способа по первому варианту);

Фиг. 4 - Изображение, иллюстрирующее определение разницы времени прихода пульсовой волны в точки установки датчиков (для способа по второму варианту);

Фиг. 5 - Схема одного из примеров установки датчиков (определение центрального артериального давления);

Фиг. 6 - Схема одного из примеров установки датчиков (определение периферического артериального давления);

При осуществлении способа в первом варианте проводят установку одномерного датчика карандашного типа, работающего в непрерывном режиме, на поверхность кожного покрова человека в одну точек артериального русла, где глубина залегания артерии, в которой будет проводиться оценка артериального давления (например, общей сонной артерии) минимальна, а также установку датчиков электрокардиографических сигналов. После начала работы датчика проводят коррекцию положения датчика (для одномерного датчика карандашного типа для настройки достаточно звука допплеровского сигнала), добиваясь ясного и четкого периодического звучания, максимальной амплитуды, а также настройку электрокардиографических датчиков, убеждаясь в надежности контактов и достоверности регистрации R-зубца. В процессе работы в непрерывном режиме одномерным датчиком карандашного типа осуществляется излучение ультразвукового сигнала, который, отражаясь от движущихся форменных элементов крови (эритроцитов), и претерпевая при этом сдвиг частоты (допплеровский сдвиг частоты), принимается тем же самым датчиком. На основе анализа изменений частотного спектра отраженного допплеровского сигнала во времени, выделяются наиболее мощные составляющие спектра, соответствующие сигналам, отраженным от наибольшего количества движущихся частиц крови. По изменениям этих наиболее мощных частотных составляющих отраженного сигнала строится огибающая спектра скорости кровотока (см. фиг. 1). При этом скорость кровотока определяется через значение величины допплеровского сдвига частоты отраженного от движущихся форменных элементов крови ультразвукового сигнала по формуле: , где ν - скорость кровотока, F₀ - несущая, излученная частота, Δƒ - величина допплеровского сдвига частоты принятого сигнала от F₀, С - скорость распространения ультразвука в тканях организма; θ - угол между направлением излучения ультразвука и направлением кровотока. В результате анализа огибающей скорости кровотока выделяют на ней характерные точки, соответствующие сердечному циклу, а именно: начало систолического подъема скорости кровотока, систолический пик скорости, конечно-диастолическую скорость (см. фиг. 1, где на огибающей спектра скорости кровотока точками 1, 2, 3 обозначены обозначены момент начала систолического подъема скорости кровотока, момент наступления систолического пика скорости кровотока, момент наступления диастолического подъема скорости кровотока). Таким образом, с помощью допплеровского измерителя скорости кровотока оценивается величина подъема нарастания кровотока в пульсовой волне, как разница между систолической и конечно-диастолической скоростями кровотока, или Δν.

На основе анализа сигналов с электрокардиографических датчиков известными из литературы способами на электрокардиограмме выделяют максимум зубца R комплекса QRS, соответствующий моменту начала сокращения левого желудочка. Измерив временной интервал между R-зубцом на электрокардиограмме и началом систолического подъема огибающей скорости кровотока, полученной с помощью допплеровского анализатора скорости кровотока, мы получаем время прибытия пульсовой волны PAT в точку артериального русла, в которой проводится оценка артериального давления. Оценить скорость распространения пульсовой волны PWV можно, разделив пройденный ею путь L на время ее прохождения по этому пути РТТ по формуле PWV=L/PTT, но, поскольку PAT=PEP+РТТ, где PEP - время пресистолической задержки, то вследствие сложности оценки времени пресистолической задержки, и неравномерности скорости распространения пульсовой волны по артериальному дереву, оценка PAT производится последовательно в двух разных точках артериального дерева, отстоящих друг от друга на расстояние ΔL, и при этом получаются два оцененные значения интервалов времени между R-зубцом электрокардиограммы и моментом прибытия пульсовой волны в точки установки датчика, РАТ₁ и PAT₂.(см. фиг. 2 и фиг. 3 соотв.). Тогда скорость распространения пульсовой волны между этими двумя точками будет оценена как

Увеличение давления в пульсовой волне вычисляется на основе зависимости ΔР=ρ(PWV)Δν, где ΔР - увеличение давления в пульсовой волне, ρ - плотность крови, PWV - скорость распространения пульсовой волны, Δν - нарастание скорости кровотока в пульсовой волне как разница между систолической и конечно-диастолической скоростями кровотока. Стандартным манжетным способом определяется величина диастолического давления, и прибавляя диастолическое давление к пульсовому, получаем значение величины систолического давления. Поскольку величина диастолического давления практически одинакова во всем артериальном дереве, то с помощью ультразвука можно определять значение систолического давления в разных артериях, оценивая величины как центрального (см. фиг. 5), так и периферического (см. фиг. 6) артериального давления, измеряя пульсовое на разных артериях, и используя диастолическое, измеренное стандартным манжетным тонометром на плечевой артерии.

При осуществлении способа во втором варианте проводят установку двух одномерных датчиков карандашного типа, работающих в непрерывном режиме, на поверхность кожного покрова человека в точки артериального русла, где глубина залегания артерии, в которой будет проводиться оценка артериального давления (например, общей сонной артерии), минимальна. После начала работы датчиков проводят проводят поочередную коррекцию положения датчика (для одномерного датчика карандашного типа для настройки достаточно звука допплеровского сигнала), добиваясь ясного и четкого периодического звучания, максимальной амплитуды. В процессе работы в непрерывном режиме обоими одномерными датчиками карандашного типа осуществляется излучение ультразвуковых сигналов, которые, отражаясь от движущихся форменных элементов крови (эритроцитов), и претерпевая при этом сдвиг частоты (допплеровский сдвиг частоты), принимаются теми же самыми датчиками. Аналогично первому варианту, на основе анализа изменений частотного спектра отраженного допплеровских сигналов с обоих датчиков выделяются наиболее мощные составляющие спектра, соответствующие сигналам, отраженным от наибольшего количества движущихся частиц крови, по изменениям этих наиболее мощных частотных составляющих отраженного сигнала и строятся огибающие спектра скорости кровотока, а скорость кровотока определяется через значение величины допплеровского сдвига частоты отраженного от движущихся форменных элементов крови ультразвукового сигнала по формуле: , где ν - скорость кровотока, F₀ - несущая, излученная частота, Δƒ - величина допплеровского сдвига частоты принятого сигнала от F₀, С - скорость распространения ультразвука в тканях организма; θ - угол между направлением излучения ультразвука и направлением кровотока. Аналогично первому варианту в результате анализа огибающих скорости кровотока выделяют на них характерные точки, соответствующие сердечному циклу, а именно: начало систолического подъема скорости кровотока, систолический пик скорости, конечно-диастолическую скорость, и с помощью допплеровских измерителей скорости кровотока оценивается величина подъема нарастания кровотока в пульсовой волне, как разница между систолической и конечно-диастолической скоростями кровотока, или Δν.

Поскольку присутствуют два датчика, то с помощью двух допплеровских каналов, одновременно оценивающих спектр скорости кровотока в двух точках, проводится непосредственное вычисление времени прохождения пульсовой волны РТТ как задержки по времени между систолическими пиками огибающей спектра скорости кровотока между этими двумя точками (см. фиг. 4). Скорость распространения пульсовой волны оценивается как , где ΔL - расстояние между точками установки двух, одновременно работающих, ультразвуковых датчиков, определяемое любым известным способом, а ΔT - разница времени прихода пульсовой волны в точки установки датчиков.

Увеличение давления в пульсовой волне вычисляется также на основе зависимости ΔР=ρ(PWV)Δν, где ΔР - увеличение давления в пульсовой волне (пульсовое давление), ρ - плотность крови, PWV - скорость распространения пульсовой волны, Δν - нарастание скорости кровотока в пульсовой волне как разница между систолической и конечно-диастолической скоростями кровотока. Аналогично первому варианту стандартным манжетным способом определяется величина диастолического давления, и прибавляя диастолическое давление к пульсовому, получаем значение величины систолического давления. Поскольку величина диастолического давления практически одинакова во всем артериальном дереве, то с помощью ультразвука можно определять значение систолического давления в разных артериях, оценивая величины как центрального (см. фиг. 5), так и периферического (см. фиг. 6) артериального давления, измеряя пульсовое на разных артериях, и используя диастолическое, измеренное стандартным манжетным тонометром на плечевой артерии.

1. Способ оценки артериального давления, характеризующийся излучением ультразвукового сигнала и приемом отраженного сигнала, оцениванием спектра скорости кровотока, оцениванием скорости пульсовой волны, распространяющейся по артерии, вычислением величины артериального давления в зависимости от оцененных и вычисленных параметров кровотока, скорости распространения пульсовой волны и соответствующих референсных значений для артериального давления, отличающийся тем, что ультразвуковой сигнал излучается и принимается одномерным датчиком карандашного типа, работающим в непрерывном режиме; величина артериального давления вычисляется на основе зависимости ΔР=ρ⋅PWV⋅Δν, где ΔР - увеличение давления в пульсовой волне, ρ - плотность крови, PWV - скорость распространения пульсовой волны, Δν - нарастание скорости кровотока в пульсовой волне как разница между систолической и конечно-диастолической скоростями кровотока, мгновенная скорость кровотока ν определяется как где F₀ - несущая, излученная частота, Δƒ - величина допплеровского сдвига частоты принятого сигнала от F₀, С - скорость распространения ультразвука в тканях организма, θ - угол между направлением излучения ультразвука и направлением кровотока, систолическая и конечно-диастолическая скорости кровотока определяются значениями мгновенной скорости кровотока в соответствующие фазы сердечного цикла, а скорость распространения пульсовой волны оценивается как на основе двух последовательных допплеровских оценок спектра скорости кровотока в различных точках артериального дерева с использованием сигналов электрокардиографа как начальной точки отсчета времени, где РАТ₁ и РАТ₂ - оцененные значения интервалов времени между R-зубцом электрокардиограммы и моментом прибытия пульсовой волны в точки установки датчика, ΔL - расстояние между точками установки датчика, значение систолического артериального давления вычисляется как сумма значений вычисленного пульсового давления и референсного диастолического давления, получаемого с помощью манжетного тонометра.

2. Способ оценки артериального давления, характеризующийся излучением ультразвукового сигнала и приемом отраженного сигнала, оцениванием спектра скорости кровотока, оцениванием скорости пульсовой волны, распространяющейся по артерии, вычислением величины артериального давления в зависимости от оцененных и вычисленных параметров кровотока, скорости распространения пульсовой волны и соответствующих референсных значений для артериального давления, отличающийся тем, что ультразвуковой сигнал излучается и принимается одномерным датчиком карандашного типа, работающим в непрерывном режиме, величина артериального давления вычисляется на основе зависимости ΔР=ρ⋅PWV⋅Δν, где ΔР - увеличение давления в пульсовой волне, ρ - плотность крови, PWV - скорость распространения пульсовой волны, Δν - нарастание скорости кровотока в пульсовой волне как разница между систолической и конечно-диастолической скоростями кровотока, мгновенная скорость кровотока ν определяется как где F₀ - несущая, излученная частота, Δƒ - величина допплеровского сдвига частоты принятого сигнала от F₀, С - скорость распространения ультразвука в тканях организма, θ - угол между направлением излучения ультразвука и направлением кровотока, систолическая и конечно-диастолическая скорости кровотока определяются значениями мгновенной скорости кровотока в соответствующие фазы сердечного цикла, а скорость распространения пульсовой волны оценивается как , где ΔL - расстояние между точками установки двух, одновременно работающих, ультразвуковых датчиков, а ΔT - разница времени прихода пульсовой волны в точки установки датчиков, значение систолического артериального давления вычисляется как сумма значений вычисленного пульсового давления и референсного значений вычисленного пульсового давления и референсного диастолического давления, получаемого с помощью манжетного тонометра.