6,7-дигидропиразоло[1,5-α]пиразин-4(5н)-оновые соединения и их применение в качестве отрицательных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R¹ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила; R² представляет собой C_1-4алкил, арил или Het; где арил представляет собой фенил; Het выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным независимо из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, -NR^6aR^6b; каждый из R^6a и R^6b независимо представляет собой водород или C_1-4алкил; R³ представляет собой водород; R⁴ представляет собой C_1-4алкил; или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения по изобретению предназначены для предупреждения или лечения расстройств, в которые вовлечены метаботропные рецепторы подтипа mGluR2. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 7 табл., 3 пр.

(I)

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она в качестве отрицательных аллостерических модуляторов (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 ("mGluR2"). Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений и композиций для предупреждения или лечения расстройств, в которые вовлечены метаботропные рецепторы подтипа mGluR2.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Глутаматергическая система в CNS является одной из нейромедиаторных систем, играющей ключевую роль в некоторых функциях головного мозга. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком, и к настоящему времени было идентифицировано восемь различных подтипов, распределенных в различных участках головного мозга (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research, 326:483-504, 2006). mGluR участвуют в модулировании синаптической передачи и возбудимости нейронов в CNS посредством связывания глутамата. Это активирует рецептор, вовлекающий участников внутриклеточной передачи сигнала, что приводит к клеточным событиям (Niswender & Conn, Annual Review of Pharmacology & Toxicology 50:295-322, 2010).

mGluR дополнительно подразделяют на три подгруппы на основе их фармакологических и структурных свойств: группу I (mGluR1 и mGluR5), группу II (mGluR2 и mGluR3) и группу III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8). Лиганды группы II, являющиеся как ортостерическими, так и аллостерическими модуляторами, считаются потенциально применимыми в лечении различных неврологических расстройств, в том числе психоза, расстройств настроения, болезни Альцгеймера и форм когнитивного дефицита или дефицита памяти. Это соответствует их первичной локализации в таких областях головного мозга, как кора головного мозга, гиппокамп и полосатое тело (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research 326:483-504, 2006). В частности, сообщается, что антагонисты и отрицательные аллостерические модуляторы обладают потенциалом для лечения расстройств настроения и когнитивной дисфункции или нарушения памяти. Это основано на полученных данных для антагонистов и отрицательных аллостерических модуляторов рецепторов группы II, тестируемых на лабораторных животных, подвергаемых воздействию ряда экспериментальных условий, считающихся соответствующими этим клиническим синдромам (Goeldner et al, Neuropharmacology 64:337-346, 2013). В настоящее время, например, продолжаются клинические испытания с антагонистом mGluR2/3 декоглурантом RO4995819 (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) в ходе вспомогательной терапии у пациентов с большим депрессивным расстройством, у которых отсутствует адекватный ответ на ведущееся лечение антидепрессантами (идентификатор NCT01457677 в ClinicalTrials.gov, загружено 19 февраля 2014 г.).

В WO 2013066736 (Merck Sharp & Dohme Corp.) описаны хинолинкарбоксамидные и хинолинкарбонитрильные соединения в качестве NAM mGluR2. В WO2013174822 (Domain Therapeutics) описаны 4H-пиразоло[1,5-a]хиназолин-5-оны и 4H-пирроло[1,2-a]хиназолин-5-оны, а также их in vitro активность в качестве NAM mGluR2. В WO 2014064028

(F. Hoffman-La Roche AG) раскрыты отбор отрицательных аллостерических модуляторов mGlu2/3 и их возможное применение в лечении расстройств аутистического спектра (ASD).

Рецепторы группы II расположены главным образом на пресинаптических нервных окончаниях, где они влияют на высвобождение глутамата в синапсы по механизму отрицательной обратной связи (Kelmendi et al, Primary Psychiatry 13:80-86, 2006). Функциональное ингибирование этих рецепторов антагонистами или отрицательными аллостерическими модуляторами, таким образом, тормозит высвобождение глутамата, что приводит в результате к усилению глутаматергической передачи сигнала. Полагают, что данный эффект лежит в основе антидепрессантоподобных и прокогнитивных эффектов, наблюдаемых у различных видов в доклинических исследованиях ингибиторов рецептора группы II. В дополнение, было показано, что обработка мышей с помощью ортостерических антагонистов рецепторов группы II усиливает передачу сигнала факторами роста, такими как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) (Koike et al, Behavioural Brain Research 238:48-52, 2013). Поскольку было показано, что BDNF и другие факторы роста вовлечены в опосредование синаптической пластичности, являясь критически важными для нее, то данный механизм, вероятно, способствует как антидепрессантным, так и прокогнитивным свойствам этих соединений. Таким образом, считается, что ингибирование рецепторов группы II из семейства mGluR представляет собой возможный механизм терапии неврологических расстройств, в том числе депрессии и когнитивной дисфункции или нарушения памяти.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на производные 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она формулы (I),

(I),

и их стереоизомерные формы, где

R¹ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -C_1-4алкил-OH, -CN, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила, C_3-7циклоалкила, -O-C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкилокси, полигалоген-C_1-4алкилокси, SF₅, C_1-4алкилтио, моногалоген-C_1-4алкилтио и полигалоген-C_1-4алкилтио;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила, -C_1-4алкил-OH, C_3-7циклоалкила, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила, NR^5aR^5b, арила и Het;

где

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, -C_1-4алкил-OH, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -CN, -O-C_1-4алкила, -OH, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила, -NR^6aR^6b, -NHC(O)C_1-4алкила, -C(O)NR^6aR^6b, -C(O)NH[C(O)C_1-4алкил], -S(O)₂NR^6aR^6b, -S(O)₂NH[C(O)C_1-4алкил] и -SO₂-C_1-4алкила;

Het выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, -C_1-4алкил-OH, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -CN, -O-C_1-4алкила, -OH, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила, -NR^6aR^6b, -NHC(O)C_1-4алкила, -C(O)NR^6aR^6b, -C(O)NH[C(O)C_1-4алкил], -S(O)₂NR^6aR^6b, -S(O)₂NH[C(O)C_1-4алкил] и -SO₂-C_1-4алкила;

каждый из R^5a, R^5b, R^6a и R^6b независимо выбран из водорода и C_1-4алкила;

R³ выбран из водорода и C_1-4алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила и -C_1-4алкил-OH;

а также их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного препарата и к соединению формулы (I) для применения в лечении или в предупреждении состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством для применения в лечении или предупреждении состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна.

Дополнительно, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, характеризующемуся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно перемешивают с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I).

Настоящее изобретение относится также к способу лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и дополнительное фармацевтическое средство, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна.

Настоящее изобретение также относится к производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она, выполненным для необратимого связывания с рецептором mGluR2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе выше, и к их стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -C_1-4алкил-OH, -CN, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила, C_3-7циклоалкила, -O-C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкилокси, полигалоген-C_1-4алкилокси, SF₅, C_1-4алкилтио, моногалоген-C_1-4алкилтио и полигалоген-C_1-4алкилтио;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила, -C_1-4алкил-OH, C_3-7циклоалкила, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила, -NR^5aR^5b, арила и Het; где

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила и -NR^6aR^6b;

Het выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкил и -NR^6aR^6b;

каждый из R^5a, R^5b, R^6a и R^6b независимо выбран из водорода и C_1-4алкила;

R³ выбран из водорода и C_1-4алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила и -C_1-4алкил-OH;

а также их N-оксидам и фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе выше, и к их стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила и полигалоген-C_1-4алкила;

R² выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, арила и Het; где

арил представляет собой фенил;

Het выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила и -NR^6aR^6b;

каждый из R^6a и R^6b представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой С_1-4алкил;

а также их N-оксидам и фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе выше, и к их стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила и полигалоген-C_1-4алкила;

R² выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, арила и Het; где

арил представляет собой фенил;

Het выбран из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила и -NR^6aR^6b;

каждый из R^6a и R^6b представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой С_1-4алкил;

а также их N-оксидам и фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе выше, и к их стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила и полигалоген-C_1-4алкила;

R² выбран из группы, состоящей из арила и Het; где

арил представляет собой фенил;

Het выбран из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила и -NR^6aR^6b;

каждый из R^6a и R^6b представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой С_1-4алкил;

а также их N-оксидам и фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе выше, и к их стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и полигалоген-C_1-4алкила;

R² представляет собой пиридинил, необязательно замещенный NH₂, или пиразинил;

и >CR³R⁴ представляет собой >CH(CH₃);

а также их N-оксидам и фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которая определена в данном документе, где R³ представляет собой водород, а R⁴ является заместителем, отличным от водорода, имеющим конфигурацию, отображенную в формуле (I') ниже, где 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-оновое ядро, R¹ и R² находятся в плоскости рисунка, а R⁴ направлен в сторону над плоскостью рисунка (связь показана жирной клиновидной линией), при этом остальные переменные определены в формуле (I) в данном документе:

(I').

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, где R⁴ представляет собой водород, а R³ является заместителем, отличным от водорода, например C_1-4алкильным заместителем, имеющим конфигурацию, отображенную в формуле (I") ниже, где 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-оновое ядро, R¹ и R² находятся в плоскости рисунка, а R³ направлен в сторону над плоскостью рисунка (связь показана жирной клиновидной линией), при этом остальные переменные являются такими, как определено в формуле (I) данного документа

(I").

Конкретные соединения в соответствии с настоящим изобретением включают:

(7S)-3-[5-(6-амино-3-пиридил)изоксазол-3-ил]-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-7-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-7-метил-3-(5-фенилизоксазол-3-ил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-7-метил-3-[5-(2-метил-4-пиридил)изоксазол-3-ил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-3-[5-(6-амино-3-пиридил)изоксазол-3-ил]-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-7-метил-3-[5-(3-пиридил)изоксазол-3-ил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-7-метил-3-[5-(2-пиридил)изоксазол-3-ил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-7-метил-3-[5-(5-метил-3-пиридил)изоксазол-3-ил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-3-[5-(3-пиридил)изоксазол-3-ил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-3-[5-(2-пиридил)изоксазол-3-ил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-3-[5-(5-метил-3-пиридил)изоксазол-3-ил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-3-(5-пиразин-2-илизоксазол-3-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-3-[5-(4-метил-3-пиридил)изоксазол-3-ил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-3-[5-(5-фтор-3-пиридил)изоксазол-3-ил]-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-3-[5-(5-фтор-3-пиридил)изоксазол-3-ил]-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-7-метил-5-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-3-[5-(3-пиридил)изоксазол-3-ил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-7-метил-5-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-3-[5-(2-пиридил)изоксазол-3-ил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-3-[5-(5-фтор-3-пиридил)изоксазол-3-ил]-7-метил-5-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-7-метил-5-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-3-(5-пиразин-2-илизоксазол-3-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-7-метил-3-[5-(5-метил-3-пиридил)изоксазол-3-ил]-5-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-7-метил-3-[5-(4-метил-3-пиридил)изоксазол-3-ил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-7-метил-3-[5-(4-метил-3-пиридил)изоксазол-3-ил]-5-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-3-[5-(2-амино-3-пиридил)изоксазол-3-ил]-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-7-метил-3-[5-[2-метиламино)-4-пиридил]изоксазол-3-ил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

(7S)-7-метил-3-[5-[6-метиламино)-3-пиридил]изоксазол-3-ил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений.

Настоящее изобретение дополнительно относится к производным, выполненным для необратимого связывания с рецептором mGluR2, в частности с его карманом для аллостерического связывания.

В одном варианте осуществления такие соединения представлены формулой (I-a),

(I-a),

и их стереоизомерные формы, где

R¹ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -C_1-4алкил-OH, -CN, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила, C_3-7циклоалкила, -O-C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкилокси, полигалоген-C_1-4алкилокси, SF₅, C_1-4алкилтио, моногалоген-C_1-4алкилтио и полигалоген-C_1-4алкилтио;

R² представляет собой фенил, замещенный -S(O)₂F;

R³ выбран из водорода и C_1-4алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила и -C_1-4алкил-OH;

а также их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Названия соединений по настоящему изобретению были составлены в соответствии с правилами номенклатуры, принятыми Международным союзом теоретической и прикладной химии (IUPAC), составленными посредством Accelrys Direct Revision 8.0 SP1 (Microsoft Windows 64-bit Oracle11) (8.0.100.4) OpenEye:1.2.0. В случае таутомерных форм составляли название представленной таутомерной формы структуры. Тем не менее, следует понимать, что другая не представленная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения.

Определения

Обозначение "C_1-4алкил", применяемое в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий, если не указано иное, от 1 до 4 атомов углерода, таких как метил, этил, 1-пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метил-1-пропил, 1,1-диметилэтил и т. п. Обозначение "-C_1-4алкил-OH", применяемое в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, относится к ранее определенному C_1-4алкилу, замещенному одной группой OH при любом доступном атоме углерода.

Обозначение "галоген" или "галогеновый радикал", используемое в настоящем документе отдельно или в качестве части другой группы, относится ко фтору, хлору, брому или йоду, при этом фтор или хлор являются предпочтительными.

Обозначение "моногалоген-C_1-4алкил, полигалоген-C_1-4алкил", применяемое в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, относится к ранее определенному C_1-4алкилу, замещенному 1, 2, 3 или, при наличии возможности, большим количеством ранее определенных атомов галогена.

Обозначение "C_3-7циклоалкил", применяемое в данном документе, относится к насыщенному циклическому углеводородному радикалу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Конкретная C_3-7циклоалкильная группа представляет собой циклопропил.

Предполагается, что N-оксидные формы соединений формулы (I) включают те соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида, в частности те N-оксиды, в которых окислен атом азота в пиридинильном радикале. N-оксиды можно получать в соответствии с процедурами, известными специалисту в данной области. Реакцию N-окисления, как правило, можно проводить путем осуществления реакции исходного вещества формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия, соответствующие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксовая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксовая кислота, например, 3-хлорпероксибензойная кислота (или 3-хлорпербензойная кислота), пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол и т. п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Предполагается, что термин "замещенный" во всех случаях использования в настоящем изобретении означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, на атоме или радикале, обозначенном с использованием выражения "замещенный", замещены выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность и что замещение дает в результате химически стабильное соединение, т. е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и составление в терапевтическое средство.

Термин "субъект", используемый в данном документе, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или лечебную реакцию в системе тканей у животного или человека, которую стремится получить исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, включающую облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению.

Используемый в настоящем документе термин "композиция" предназначен для охвата продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получают, прямо или опосредованно, в результате комбинирований определенных ингредиентов в определенных количествах.

Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I), а также их фармацевтически приемлемых солей присоединения и их сольватов, могут содержать один или несколько центров хиральности и существуют в виде стереоизомерных форм.

Подразумевается, что термин "соединения согласно настоящему изобретению", используемый в данном документе, включает соединения формулы (I), а также их соли и сольваты.

В контексте настоящей заявки любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) вокруг одного или нескольких атомов, предусматривает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.

Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин "соединение формулы (I)" включает его стереоизомеры и его таутомерные формы.

Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе применяют взаимозаменяемо.

Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений в соответствии с настоящим изобретением либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.

Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь.

Диастереомеры (или диaстереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т. е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в E- или Z-конфигурации.

Заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двухзамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или транс-конфигурации.

Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения.

Значение всех этих терминов, т. е. энантиомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, известно специалисту в данной области.

Абсолютную конфигурацию определяют в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация при асимметричном атоме определяется либо как R, либо как S. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.

Если указан конкретный стереоизомер, то это означает, что указанный стереоизомер практически чистый, т. е. связан с менее 50%, предпочтительно менее 20%, более предпочтительно менее 10%, еще более предпочтительно менее 5%, в частности менее 2%, и наиболее предпочтительно менее 1% других изомеров. Таким образом, если например соединение формулы (I) указано как (R), то это означает, что соединение практически не содержит изомер (S); если например соединение формулы (I) указано как E, то это означает, что соединение практически не содержит изомер Z; если например соединение формулы (I) указано как цис-, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.

Некоторые соединения формулы (I) могут существовать также в их таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не показаны вышеприведенной формулой, включены в объем настоящего изобретения.

Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерных, так и в таутомерных формах.

Для терапевтического применения, соли соединений формулы (I) являются такими, противоион которых является фармацевтически приемлемым. Однако, соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и основания, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты и основания, которые могут образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в целях удобства можно получать путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т. е. этандиовая), малоновая, янтарная (т. е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. И наоборот, указанные формы солей можно превратить, путем обработки соответствующим основанием, в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, можно превратить также в формы их нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т. п., соли органических оснований, например, первичных, вторичных и третичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, а также соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и т. п. И наоборот, форму соли можно превратить, путем обработки кислотой, в форму свободной кислоты.

Термин "сольват" включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые могут быть образованы из соединений формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.

В рамках настоящей заявки элемент, в частности при упоминании в отношении соединения формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов данного элемента, встречающиеся в природе либо полученные синтетическим путем, с природным изотопным составом либо в изотопно-обогащенной форме, например ²H. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из ³H, ¹¹С, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Радиоактивный изотоп предпочтительно выбран из группы, состоящей из ³H, ¹¹C и ¹⁸F.

ПОЛУЧЕНИЕ

Соединения в соответствии с настоящим изобретением в целом можно получить с помощью последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области. В частности, соединения можно получить в соответствии со следующими способами синтеза.

Соединения формулы (I) можно синтезировать в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга в соответствии с известными в данной области техники процедурами разделения. Рацемические соединения формулы (I) можно превращать в соответствующие формы диастереомерных солей посредством проведения реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации, а энантиомеры выделяют оттуда с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы или хиральную хроматографию со сверхкритической подвижной фазой (SFC). Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически.

Абсолютную конфигурацию соединений в соответствии с настоящим изобретением, описанных в данном документе, определяли с помощью анализа рацемической смеси с помощью хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (SFC), за которой следовало сравнение в ходе SFC отдельного(-ных) энантиомера(-ов), полученного(-ных) путем асимметричного синтеза, за которым следовал анализ колебательного кругового дихроизма (VCD) конкретного(-ных) энантиомера(-ов).

A. Получение конечных соединений

Экспериментальная процедура 1

Конечные соединения в соответствии с формулой (I) можно получать посредством осуществляемой в одном реакторе реакции производного оксима формулы (II) с алкином формулы (III) в соответствии с условиями реакции, известными специалисту в данной области. Например, такие условия реакции включают в себя реакцию галогенирования оксима формулы (II) галогенирующим реагентом, таким как N-хлорсукцинимид, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило комнатной температуре, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции, с последующей обработкой алкином формулы (III) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило комнатной температуре, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединение формулы (III) можно приобрести коммерческим путем или получить в соответствии с процедурами, известными в данной области техники. На схеме реакции 1 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 1

Экспериментальная процедура 2

Как альтернатива, конечные соединения в соответствии с формулой (I) можно получать посредством осуществляемой в одном реакторе комбинации реакции по типу галогенирования производного оксима формулы (II) с реакцией удаления защитной группы производного триметилсилана формулы (IV) в соответствии с условиями реакции, известными специалисту в данной области. Соединение формулы (I) можно получать путем комбинирования обеих реакций в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило комнатной температуре, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Реакцию галогенирования можно осуществлять путем обработки оксима формулы (II) галогенирующим реагентом, таким как N-хлорсукцинимид, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило комнатной температуре, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Реакцию удаления защитной группы можно осуществлять путем обработки производного триметилсилана формулы (IV) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как метанол, и в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило комнатной температуре, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 2 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 2

Экспериментальная процедура 3

Как альтернатива, конечные соединения в соответствии с формулой (I-a) можно получать посредством проведения реакции производного оксима формулы (II) с 2-бромпропеном, в соответствии с условиями, известными специалисту в данной области. Например, такие условия реакции включают в себя реакцию галогенирования оксима формулы (II) галогенирующим реагентом, таким как N-хлорсукцинимид, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило комнатной температуре, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции, с последующей обработкой

2-бромпропеном в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило комнатной температуре, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 3 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 3

Экспериментальная процедура 4

Как альтернатива, конечные соединения в соответствии с формулой (I-a) можно получать посредством проведения реакции соединения формулы (V) с 2-бромпропеном, в соответствии с условиями, известными специалисту в данной области. Например, такие условия реакции включают применение основания, такого как триэтиламин, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило комнатной температуре, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 4 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 4

B. Получение промежуточных соединений

Экспериментальная процедура 5

Промежуточное соединение формулы (V) можно получить посредством реакции галогенирования промежуточного соединения формулы (II) галогенирующим реагентом, таким как N-хлорсукцинимид, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило комнатной температуре, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 5 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 5

Экспериментальная процедура 6

Промежуточное соединение формулы (II) можно получать посредством проведения реакции конденсации альдегида формулы (VI) хлоргидратом гидроксиламина в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, в частности комнатной температуре, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

Промежуточное соединение формулы (VI) можно получить посредством окислительного расщепления соединения формулы (VII) в соответствии с условиями, известными специалисту в данной области. Например, такие условия реакции включают применение реакции по типу озонолиза путем обработки производного винила формулы (VII) озоном в присутствии красителя, такого как Судан III, в подходящей смеси растворителей, такой как смесь ацетона и воды, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, в частности 0°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Как альтернатива, промежуточное соединение формулы (VI) можно получить посредством реакции расщепления гликоля производного винила формулы (VII) периодатом натрия в присутствии тетраоксида осмия, в подходящей смеси растворителей, такой как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, в частности комнатной температуре, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

На схеме реакции 6 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 6

Экспериментальная процедура 7

Промежуточное соединение формулы (VII) можно получать в ходе реакции сочетания по типу Сузуки соединения формулы (VIII) с 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксабороланом в соответствии с условиями реакции, известными специалисту в данной области. Такие условия реакции включают применение палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии основания, такого как карбонат натрия, в подходящей смеси растворителей, такой как смесь 1,4-диоксана и воды. Выход реакции могут увеличить дегазирование реакционной смеси инертным газом, таким как азот, и нагревание реакционной смеси до высоких температур, таких как температура флегмы, с помощью традиционного нагревания или микроволнового облучения, в частности 150°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 7 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 7

Экспериментальная процедура 8

Промежуточное соединение формулы (VIII) можно получать посредством проведения реакции галогенирования промежуточного соединения формулы (IX) галогенирующим реагентом, таким как йод, в присутствии нитрата аммония-церия(IV) и в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило 70°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

Промежуточное соединение формулы (IX) можно получать с помощью реакции Гольдберга промежуточного соединения формулы (X) с соответствующим арил/гетероарилгалогенидом формулы (XI), где X представляет собой галоген с подходящим катализатором на основе меди(I), таким как йодид меди(I), в присутствии лиганда, такого как N,N'-диметилэтилендиамин, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как толуол или смесь толуола и N,N-диметилформамида, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило находящейся в диапазоне от 100°C до 140°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Промежуточное соединение формулы (XI) можно приобрести коммерческим путем или получить в соответствии с процедурами, известными из уровня техники.

На схеме реакции 8 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 8

.

Экспериментальная процедура 9

Промежуточное соединение формулы (X) можно получить путем удаления защитной группы, например трет-бутоксикарбонильной группы, в промежуточном соединении формулы (XII), например в присутствии кислой среды, такой как хлористоводородная кислота, в инертном растворителе, таком как 1,4-диоксан, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило 80°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции, с последующей обработкой основанием, таким как карбонат натрия или бикарбонат натрия, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило находящейся в диапазоне от 0°C до 40°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

Промежуточное соединение формулы (XII), где R⁷ представляет собой C_1-4алкил и PG представляет собой защитную группу, например трет-бутоксикарбонильную группу, можно получить с помощью реакции по типу Мицунобу соединения формулы (XIII) и соответствующего спирта формулы (XIV) в присутствии подходящего триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, или подходящего триалкилфосфина и подходящего диалкилазодикарбоксилатного реагента, такого как ди-трет-бутилазодикарбоксилат, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, как правило комнатной температуре, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

Промежуточные соединения формулы (XIII) или формулы (XIV) можно приобрести коммерческим путем или синтезировать в соответствии с процедурами, описанными в литературе. На схеме реакции 9 R⁷ представляет собой C_1-4алкил, PG представляет собой защитную группу, и все другие переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 9

Экспериментальная процедура 10

Промежуточное соединение формулы (IV) можно получать в ходе реакции сочетания по типу Соногаширы соединения формулы (XV) с триметилсилилацетиленом в соответствии с условиями реакции, известными специалисту в данной области. Такие условия реакции включают применение палладиевого катализатора, такого как хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), и катализатора на основе меди(I), такого как йодид меди(I), в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в подходящих условиях реакции, таких как дегазирование реакционной смеси инертным газом, таким как азот, и в подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, в частности 60°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Промежуточное соединение формулы (XV) можно приобрести коммерческим путем. На схеме реакции 10 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 10

Для получения соединений в форме солей HCl можно применять некоторые процедуры, известные специалистам в данной области. Например, при типичной процедуре можно растворять свободное основание в DIPE или Et₂O, а затем по каплям можно добавлять 6 н. раствор HCl в 2-пропаноле или 1 н. раствор HCl в Et₂O. Как правило, смесь перемешивают в течение 10 минут, после чего можно отфильтровать продукт. Соль HCl обычно сушат in vacuo.

Специалисту в данной области будет понятно, что в вышеописанных процессах функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в блокировании защитными группами. В случае блокирования функциональных групп промежуточных соединений защитными группами, защитные группы могут быть удалены из них после завершения стадии реакции.

ФАРМАКОЛОГИЯ

Соединения, представленные в настоящем изобретении, являются отрицательными аллостерическими модуляторами (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов, в частности они являются отрицательными аллостерическими модуляторами mGluR2. По-видимому соединения по настоящему изобретению связываются не с сайтом распознавания глутамата, сайтом ортостерического лиганда, а вместо этого с аллостерическим сайтом в семиспиральной трансмембранной области рецептора. В присутствии глутамата соединения по настоящему изобретению ослабляют ответ mGluR2. Ожидается, что соединения, представленные в настоящем изобретении, оказывают свой эффект на mGluR2 благодаря своей способности к ослаблению ответа таких рецепторов на глутамат, снижая амплитуду ответа рецептора.

Подразумевается, что применяемый в данном документе термин "лечение" относится ко всем способам, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение прогрессирования заболевания или облегчение симптомов, но не обязательно означает полное устранение всех симптомов.

Следовательно настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности, к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, для применения в качестве лекарственного препарата.

Настоящее изобретение относится также к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности, соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для производства лекарственного препарата.

Настоящее изобретение относится также к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности, к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или к фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для применения в лечении или предупреждении, в частности в лечении, состояния у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которого зависят от нейромодуляторного эффекта аллостерических модуляторов mGluR2, в частности их отрицательных аллостерических модуляторов, или облегчается им.

Настоящее изобретение относится также к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности, соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для производства лекарственного препарата для лечения или предупреждения, в частности для лечения, состояния у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которого зависят от нейромодуляторного эффекта аллостерических модуляторов mGluR2, в частности их отрицательных аллостерических модуляторов, или облегчается им.

Настоящее изобретение относится также к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности, к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или к фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для применения в лечении, предупреждении, уменьшении интенсивности проявлений, контроле или снижении риска развития различных неврологических и психических расстройств, связанных с нарушением глутаматергической передачи сигналов у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которых зависят от нейромодуляторного эффекта отрицательных аллостерических модуляторов mGluR2 или облегчается им.

Настоящее изобретение относится также к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности, соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для производства лекарственного препарата для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности проявлений, контроля или снижения риска развития различных неврологических и психических расстройств, связанных с нарушением глутаматергической передачи сигнала у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которых зависят от нейромодуляторного эффекта отрицательных аллостерических модуляторов mGluR2 или облегчается им.

В частности, неврологические и психические расстройства, связанные с нарушением глутаматергической передачи сигнала, включают одно или несколько из следующих состояний или заболеваний центральной нервной системы: расстройства настроения; делирий, деменция, амнестические и другие когнитивные расстройства; расстройства, обычно впервые диагностируемые в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ; шизофрения и другие психотические расстройства; соматоформные расстройства и гиперсомническое расстройство сна.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы шизофрении (в частности у пациентов, стабилизация состояния которых достигается за счет антипсихотических средств), шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства и психотического расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, выбранное из группы алкогольной зависимости, злоупотребления алкоголем, амфетаминовой зависимости, злоупотребления амфетамином, кофеиновой зависимости, злоупотребления кофеином, зависимости от каннабиноидов, злоупотребления каннабиноидами, кокаиновой зависимости, злоупотребления кокаином, зависимости от галлюциногенных веществ, злоупотребления галлюциногенными веществами, никотиновой зависимости, злоупотребления никотином, опиоидной зависимости, злоупотребления опиоидами, фенциклидиновой зависимости и злоупотребления фенциклидином.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы большого депрессивного расстройства, депрессии, терапевтически резистентной депрессии, дистимического расстройства, циклотимического расстройства и расстройства настроения, вызванного употреблением психоактивных веществ.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, обычно впервые диагностируемое в младенчестве, детстве или подростковом возрасте, выбранное из умственной отсталости, нарушения способности к обучению, нарушения двигательных навыков, коммуникативного расстройства, расстройств, проявляющихся дефицитом внимания и нарушением социального поведения (таких как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD)). Дополнительным расстройством, обычно впервые диагностируемым в младенчестве, детстве или подростковом возрасте, является аутистическое расстройство.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы деменции, в частности, деменции альцгеймеровского типа, сосудистой деменции, деменции, обусловленной заболеванием, вызываемым HIV, деменции, обусловленной травмой головы, деменции, обусловленной болезнью Паркинсона, деменции, обусловленной болезнью Хантингтона, деменции, обусловленной болезнью Пика, деменции, обусловленной болезнью Крейтцфельда-Якоба, и персистирующей деменции, вызванной употреблением психоактивных веществ.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой амнестическое расстройство, такое как персистирующее амнестическое расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ.

Как уже упоминалось в данном документе выше, термин "лечение" не обязательно означает полное устранение всех симптомов, но может относиться также к симптоматическому лечению любого из вышеупомянутых расстройств. В частности, симптомы, которые можно лечить, включают без ограничения ухудшение памяти, в частности при деменции или при большом депрессивном расстройстве, возрастное снижение когнитивных способностей, умеренные когнитивные нарушения и симптомы депрессии.

Среди вышеупомянутых расстройств особо важное значение имеет лечение деменции, большого депрессивного расстройства, депрессии, терапевтически резистентной депрессии, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, а также шизофрении, в частности у пациентов, стабилизация состояния которых достигается за счет антипсихотических средств.

Четвертое издание Руководства по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV) Американской психиатрической ассоциации обеспечивает средства диагностики для идентификации расстройств, описанных в данном документе. Специалист в данной области примет во внимание, что для неврологических и психических расстройств, описанных в данном документе, существуют альтернативные системы номенклатуры, нозологические подходы и системы классификации, и что они видоизменяются вместе с прогрессом в области медицины и научным прогрессом.

Специалисту в данной области хорошо известны альтернативные системы номенклатуры, нозологические подходы и системы классификации для заболеваний или состояний, упоминаемых в данном документе. Например, в "American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013" (DSM-5^TM) используются такие термины, как депрессивные расстройства, в частности, большое депрессивное расстройство, устойчивое депрессивное расстройство (дистимия), депрессивное расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ/лекарственных препаратов; нейрокогнитивные расстройства (NCD) (как тяжелые, так и легкие), в частности, нейрокогнитивные расстройства, обусловленные болезнью Альцгеймера, сосудистое NCD (такое как сосудистое NCD, проявляющееся в виде множественных инфарктов), NCD, обусловленное HIV-инфекцией, NCD, обусловленное травматическим повреждением головного мозга (TBI), NCD, обусловленное болезнью Паркинсона, NCD, обусловленное болезнью Хантингтона, лобно-височное NCD, NCD, обусловленное прионной болезнью, и NCD, вызванное употреблением психоактивных веществ/лекарственных препаратов; нарушения нервно-психического развития, в частности, интеллектуальное нарушение, специфическое нарушение способности к обучению, нарушение нервно-психического развития двигательных функций, коммуникативное расстройство, а также синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD); расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, и аддиктивные расстройства, в частности, расстройство, связанное с употреблением алкоголя, расстройство, связанное с употреблением амфетамина, расстройство, связанное с употреблением каннабиноидов, расстройство, связанное с употреблением кокаина, расстройство, связанное с употреблением других галлюциногенных веществ, расстройство, связанное с употреблением табака, расстройство, связанное с употреблением опиоидов, и расстройство, связанное с употреблением фенциклидина; расстройства шизофренического спектра и другие психотические расстройства, в частности, шизофрения, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, психотическое расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ/лекарственных препаратов; расстройства, проявляющиеся соматическими симптомами; гиперсомнолентное расстройство и циклотимическое расстройство (которое согласно DSM-5^TM подпадает под категорию биполярных и родственных им расстройств). Такие термины могут применяться специалистом в данной области в качестве альтернативной номенклатуры для некоторых заболеваний или состояний, упоминаемых в данном документе. Дополнительное нарушение нервно-психического развития включает расстройство аутистического спектра (ASD), которое согласно DSM-5^TM охватывает расстройства, ранее известные под терминами ранний детский аутизм, детский аутизм, аутизм Каннера, высокофункциональный аутизм, атипичный аутизм, первазивное расстройство развития без дополнительных уточнений, дезинтегративное расстройство детского возраста и расстройство Аспергера. В частности, расстройство представляет собой аутизм. Спецификаторы, связанные с ASD, включают те, где у индивидуума имеется наследственное заболевание, такое как синдром Ретта или синдром ломкой X-хромосомы.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности, к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, для применения в лечении любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.

Настоящее изобретение относится также к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности, к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, для применения в лечении любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.

Настоящее изобретение относится также к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности, к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, для лечения или предупреждения, в частности для лечения любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.

Настоящее изобретение относится также к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности, соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для производства лекарственного препарата для лечения или предупреждения любого из вышеупомянутых в данном документе болезненных состояний.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.

Ввиду полезности соединений формулы (I), обеспечивается способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих любым из вышеупомянутых в данном документе заболеваний, и способ предупреждения у теплокровных животных, в том числе у людей, любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.

Указанные способы включают введение, т. е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности, соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, теплокровным животным, в том числе людям.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к способу предупреждения и/или лечения любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Специалисту в данной области будет понятно, что терапевтически эффективным количеством NAM по настоящему изобретению является количество, достаточное для модулирования активности mGluR2, и что данное количество варьирует, помимо прочего, в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом составе и состояния пациента. Как правило, количество NAM, подлежащего введению в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, при которых модулирование mGluR2 является целесообразным, таких как расстройства, описанные в данном документе, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.

Как правило, подходящей дозой является доза, которая дает в результате концентрацию NAM в обрабатываемом участке в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ и в более типичном случае от 5 нМ до 50 мкМ. Для достижения таких лечебных концентраций пациенту, нуждающемуся в лечении, вероятно будут вводить эффективное терапевтическое суточное количество, составляющее от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг веса тела, более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг веса тела, более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 2,5 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг веса тела, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мг/кг веса тела. Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, также называемого в данном документе активным ингредиентом, необходимое для достижения терапевтического эффекта, разумеется, будет изменяться в каждом конкретном случае, изменяться в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния пациента, получающего лечение, а также конкретного расстройства или заболевания, подвергаемого лечению. Способ лечения может включать также введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех раз в сутки. В таких способах лечения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составляют перед введением. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широко известных и общедоступных ингредиентов.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности проявлений или снижении риска развития заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут иметь полезность, если комбинация лекарственных средств вместе является более безопасной или более эффективной, чем каждое из лекарственных средств в отдельности. Примеры таких комбинаций включают соединения по настоящему изобретению в комбинации с антипсихотическим(-ми) средством(-ами), антагонистами NMDA-рецепторов (например, мемантином), антагонистами NR2B, ингибиторами ацетилхолинэстеразы (например, донепезилом, галантамином, физостигмином и ривастигмином) и/или антидепрессантами из группы ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов. Конкретные комбинации включают соединения по настоящему изобретению в комбинации с антипсихотическими средствами или соединения по настоящему изобретению в комбинации с мемантином и/или антагонистами NR2B.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

В настоящем изобретении предусматриваются также композиции для предупреждения или лечения заболеваний, при которых модулирование рецептора mGluR2 является целесообразным, таких как расстройства, описанные в данном документе. Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы он был представлен в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, в частности, соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стереохимически изомерной формы, более конкретно, соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стереохимически изомерной формы. Носитель или разбавитель должны быть "приемлемым" в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не представлять вреда для получающих их пациентов.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, в частности, соединения формулы (I), их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и стереохимически изомерные формы, более конкретно, соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и стереохимически изомерные формы, или любая их подгруппа или комбинация могут быть составлены в различные фармацевтические препараты в целях введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать любыми способами, хорошо известными в области фармации, например, с помощью таких способов, как описанные в Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, см. в особенности Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению терапевтически эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, при этом носитель или разбавитель могут принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции целесообразно получать в виде единичной лекарственной формы, подходящей, в частности, для перорального, местного, ректального или чрескожного введения, введения путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального введения можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т. п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связующие вещества, разрыхлители и т. п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте введения пероральное введение является предпочтительным, а таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные единичные лекарственные формы для перорального введения, в случае которых очевидно используются твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель будет, как правило, по меньшей мере в значительной степени содержать стерильную воду, хотя для улучшения растворимости могут быть включены и другие ингредиенты, например поверхностно-активные вещества. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т. п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает в себя средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, в форме трансдермального пластыря, путем точечного нанесения, в форме мази.

Особенно предпочтительным является составление вышеупомянутых фармацевтических композиций в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, применяемая в данном документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т. п., чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом, а также их отдельные множества.

Поскольку соединения в соответствии с настоящим изобретением являются соединениями, вводимыми перорально, то фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения для перорального введения, являются особенно предпочтительными.

Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, может быть предпочтительным использование α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности замещенных гидроксиалкилом циклодекстринов, например, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина или сульфобутил-β-циклодекстрина. Сорастворители, такие как спирты, также могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений в соответствии с настоящим изобретением в фармацевтических композициях.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может получать, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99% по весу, предпочтительно от 0,1 до 70% по весу, более предпочтительно от 0,1 до 50% по весу активного ингредиента и от 1 до 99,95% по весу, предпочтительно от 30 до 99,9% по весу, более предпочтительно от 50 до 99,9% по весу фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные содержания приводятся в расчете на общий вес композиции.

Количество соединения формулы (I), которое можно объединять с материалом носителя для получения лекарственной формы с однократной дозировкой, будет варьировать в зависимости от заболевания, подвергаемого лечению, вида млекопитающего и конкретного способа введения. Однако, в качестве общего руководства подходящие стандартные дозы соединений по настоящему изобретению могут, например, предпочтительно содержать от 0,1 мг до приблизительно 1000 мг активного соединения. Предпочтительная стандартная доза составляет от 1 мг до приблизительно 500 мг. Более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 мг до приблизительно 300 мг. Еще более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 мг до приблизительно 100 мг. Такие стандартные дозы можно вводить более одного раза в сутки, например, 2, 3, 4, 5 или 6 раз в сутки, но предпочтительно 1 или 2 раза в сутки с тем, чтобы общая дозировка для взрослого человека весом 70 кг находилась в диапазоне от 0,001 до приблизительно 15 мг на кг веса субъекта в расчете на одно введение. Предпочтительная дозировка составляет от 0,01 до приблизительно 1,5 мг на кг веса субъекта в расчете на одно введение, и такая терапия может продолжаться в течение нескольких недель или месяцев, а в некоторых случаях в течение нескольких лет. Однако, следует понимать, что определенный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, в том числе активности определенного используемого соединения; возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания индивидуума, подвергаемого лечению; времени и пути введения; скорости выведения; других лекарственных средств, которые были введены ранее; и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого терапии, что хорошо понятно специалистам в данной области.

Типичная дозировка может представлять собой одну таблетку на от 1 мг до приблизительно 100 мг или от 1 мг до приблизительно 300 мг, принимаемую один раз в день или несколько раз в день, или одну капсулу или таблетку с замедленным высвобождением, принимаемую один раз в день и содержащую активный ингредиент в пропорционально более высоком содержании. Эффекта пролонгированного действия можно достичь с помощью материалов капсулы, которые растворяются при различных значениях pH, с помощью капсул с медленным высвобождением при осмотическом давлении или с помощью любых иных известных средств, обеспечивающих контролируемое высвобождение.

В некоторых случаях может понадобиться применение дозировок вне этих диапазонов, что будет очевидно специалистам в данной области. Кроме того, следует отметить, что врач-консультант или лечащий врач будут знать, как и когда начинать, прерывать, корректировать или завершать терапию в соответствии с реакцией отдельного пациента.

Как уже отмечалось выше, настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединения в соответствии с настоящим изобретением и одно или несколько других лекарственных средств, для применения в качестве лекарственного препарата или для применения в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности проявлений или снижении риска развития заболеваний или состояний, при которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезными. Также предполагается применение такой композиции для изготовления лекарственного препарата, а также применение такой композиции для изготовления лекарственного препарата для лечения, предупреждения, контроля, уменьшения интенсивности проявлений или снижения риска развития заболеваний или состояний, при которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезными. Настоящее изобретение относится также к комбинации соединения в соответствии с настоящим изобретением и дополнительного лекарственного средства, выбранного из группы антипсихотических средств; антагонистов NMDA-рецепторов (например, мемантина); антагонистов NR2B; ингибиторов ацетилхолинэстеразы (например, донепезила, галантамина, физостигмина и ривастигмина) и/или антидепрессантов из группы ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов. В частности, настоящее изобретение относится также к комбинации соединения в соответствии с настоящим изобретением и антипсихотического(-ких) средства(-в) или к комбинации соединения в соответствии с настоящим изобретением и мемантина и/или антагониста NR2B. Настоящее изобретение относится также к такой комбинации для применения в качестве медикамента. Настоящее изобретение относится также к продукту, содержащему (a) соединение в соответствии с настоящим изобретением, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, в частности его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, и (b) дополнительный компонент, выбранный из антипсихотических средств, антагонистов NMDA-рецепторов (например, мемантина), антагонистов NR2B, ингибиторов ацетилхолинэстеразы и/или антидепрессанта(-ов) из группы ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которого зависят от нейромодуляторного эффекта аллостерических модуляторов mGluR2, в частности отрицательных аллостерических модуляторов mGluR2, или облегчается им. Более конкретно, дополнительный компонент (b) выбран из антипсихотического(-их) средства(-в) или мемантина и/или антагониста NR2B. Различные лекарственные средства в такой комбинации или продукте могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или каждое из них может присутствовать в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.

ХИМИЯ

Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, то все исходные материалы получали от частных поставщиков и использовали их без дополнительной очистки.

В дальнейшем в данном документе "CI" означает химическую ионизацию; "конц." означает концентрированный; "CSH" означает гибрид с заряженной поверхностью; "DAD" означает детектор на диодной матрице; "THF" означает тетрагидрофуран; "Et₃N" означает триэтиламин; "DMF" означает N,N-диметилформамид; "EtOAc" означает этилацетат; "DCM" означает дихлорметан; "DIPE" означает диизопропиловый эфир; "DMSO" означает диметилсульфоксид; "л" означает литр; "LRMS" означает масс-спектрометрию/спектры низкого разрешения; "HPLC" означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; "HRMS" означает масс-спектрометрию/спектры высокого разрешения; "мл" означает миллилитр; "EtOH" означает этанол; "Et₂O" означает диэтиловый эфир; "MeOH" означает метанол; "ES" означает электрораспыление; "экв." означает эквивалент(-ы);"RP" означает обращенно-фазовый; "к. т." или "RT" означает комнатную температуру; "т. пл." означает температуру плавления; "мин." означает минуты; "MSD" означает масс-селективный детектор;"ч." означает час(-ы); "с" означает секунда(-ды); "NCS" означает N-хлорсукцинимид; "NaOAc" означает ацетат натрия; "ЯМР" означает ядерно-магнитный резонанс; "PdCl₂(PPh₃)₂" означает хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II); Pd(PPh₃)₄" означает тетракис(трифенилфосфин)палладий(0); "колич." означает количественный; "QTOF" означает квадрупольный времяпролетный; "насыщ." означает насыщенный; "SFC" означает хроматографию со сверхкритической подвижной фазой; "раств." означает раствор; "SQD" означает одиночный квадрупольный детектор; "трет-BuOH" означает трет-бутанол; "TLC" означает тонкослойную хроматографию; "TMS" означает тетраметилсилан; "UPLC" означает сверхэффективную жидкостную хроматографию.

Реакции с помощью микроволнового излучения проводили в одномодовом реакторе: микроволновой реактор Initiator^TM Sixty EXP (Biotage AB), или в мультимодовом реакторе: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).

Реакции озонолиза проводили с использованием генератора озона (Ozogas), подающего поток O₃/O₂ не менее 5 г O₃/ч.

Тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на силикагельных пластинах 60 F254 (Merck) с применением растворителей ч.д.а. Капиллярную хроматографию осуществляли на силикагеле с размером частиц 60 Å, 230-400 меш (Merck) с применением стандартных методик.

Автоматическую колоночную флэш-хроматографию проводили с использованием готовых к подключению картриджей на силикагеле с зернами неправильной формы с размером частиц 15-40 мкм (одноразовые колонки для флэш-хроматографии с нормальными фазами) в различных системах для флэш-хроматографии: системах SPOT или LAFLASH от Armen Instrument, или системах PuriFlash® 430evo от Interchim, или системах 971-FP от Agilent, или системах Isolera 1SV от Biotage.

Ядерно-магнитный резонанс (ЯМР): для ряда соединений ¹H-ЯМР-спектры регистрировали на спектрометрах Bruker Avance III, или Bruker DPX-400, или Bruker AV-500 со стандартными последовательностями импульсов, работающих при 400 МГц и 500 МГц, соответственно. Химические сдвиги (δ) указаны в частях на миллион (ppm) для слабопольного сдвига от тетраметилсилана (TMS), который применяли в качестве внутреннего стандарта.

Синтез промежуточных соединений

Промежуточное соединение 1 (I-1)

Этил-2-[(1S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксилат

(I-1):

Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (765 г, 3,32 моль) добавляли к перемешанному раствору этил-1H-пиразол-5-карбоксилата (310 г, 2,21 моль), трет-бутил-N-[(2R)-2-гидроксипропил]карбамата (582 г, 3,32 моль) и трифенилфосфина (870 г, 3,32 моль) в THF (4 л) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при к. т. в течение 24 ч. Растворитель выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-1 (2000 г, 30% чистоты, 91%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 2 (I-2)

Гидрохлоридная соль этил-2-[(1S)-2-амино-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксилата (I-2):

.HCl.

Промежуточное соединение I-1 (2000 г, 2,02 моль) растворяли в 4 M растворе HCl в 1,4-диоксане (5 л). Смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч. Растворитель выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-2 (1500 г, 23% чистоты, 87%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 3 (I-3)

(7S)-7-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,5-a]пиразин-4-он (I-3):

Промежуточное соединение I-2 в виде соли HCl (1500 г, 1,48 моль) растворяли в насыщ. раств. NaHCO₃ (4 л). Смесь перемешивали при к. т. в течение 24 ч. Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали с помощью DCM. Органические слои отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Затем остаток кристаллизовали из DCM с получением промежуточного соединения I-3 (92 г, 76% чистоты, 96%), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 4 (I-4)

(7S)-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он (I-4):

Смесь промежуточного соединения I-3 (5 г, 33,01 ммоль), йодида меди(I) (3,78 г, 19,85 ммоль) и K₂CO₃ (9,14 г, 66,15 ммоль) в толуоле (150 мл) продували азотом в течение нескольких минут. Затем добавляли 4-бромбензотрифторид (9,3 мл, 66,1 ммоль) и N,N'-диметилэтилендиамин (2,1 мл, 19,8 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при к. т. в течение 10 мин. и затем перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Затем добавляли DMF (20 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 8 ч. Затем добавляли воду, конц. раств. аммиака и DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 50/50). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-4 в виде бледно-желтого масла (9,6 г, 98%).

Промежуточные соединения I-5 - I-6

Следующие промежуточные соединения синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4.

Структура	Номер промежуточного соединения	Исходные материалы
	I-5	I-3
	I-6	I-3

Промежуточное соединение 7 (I-7)

(7S)-3-йод-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он (I-7):

К раствору промежуточного соединения I-4 (19,2 г, 65,0 ммоль) добавляли йод (11,55 г, 45,5 ммоль) и нитрат аммония-церия(IV) (24,95 г, 45,5 ммоль) в ацетонитриле (350 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали насыщ. раств. Na₂S₂O₃ и солевым раствором. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Остаток осаждали с помощью DIPE и затем очищали с помощью хроматографии на коротких открытых колонках (диоксид кремния, DCM), а затем с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; DCM в гептане от 50/50 до 100/0). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-7 в виде твердого вещества (24,8 г, 90%).

Промежуточные соединения I-8 - I-9

Следующие промежуточные соединения синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения 7.

Структура	Номер промежуточного соединения	Исходный материал
	I-8	I-5
	I-9	I-6

Промежуточное соединение 10 (I-10)

(7S)-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-3-винил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он (I-10):

К перемешанной суспензии промежуточного соединения I-7 (2 г, 4,75 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксоборолана (1,01 мл, 5,94 ммоль) в дегазированном 1,4-диоксане (24 мл) и насыщ. раств. Na₂CO₃ (13 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (384 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали при 150°C в течение 20 мин. под действием микроволнового излучения. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 50/50). Требуемые фракции собирали, и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-10 в виде желтого масла (1,5 г, 98%), которое затвердело при выдерживании.

Промежуточные соединения I-11 - I-12

Следующие промежуточные соединения синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения 10.

Структура	Номер промежуточного соединения	Исходный материал
	I-11	I-8
	I-12	I-9

Промежуточное соединение 13 (I-13)

(7S)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбальдегид (I-13):

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения I-10 (1,5 г, 4,67 ммоль) и 2,5% раств. тетраоксида осмия в трет-BuOH (2,4 мл, 0,18 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (35 мл) и воды (7,5 мл) при 0°C добавляли периодат натрия (3 г, 14,01 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали насыщ. раств. Na₂S₂O₃. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 100/0). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-13 в виде бесцветного масла (1,3 г, 86%).

Промежуточное соединение 14 (I-14)

(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбальдегид (I-14):

Промежуточное соединение I-14 синтезировали в соответствии с подходом, аналогичным описанному для промежуточного соединения I-13. Начиная с промежуточного соединения I-11 (0,7 г, 1,97 ммоль), получали промежуточное соединение I-14 в виде бесцветного масла (0,66 г, 94%).

Промежуточное соединение 15 (I-15)

(7S)-7-метил-5-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбальдегид (I-15):

К перемешанному раствору промежуточного соединения I-12 (2,09 г, 6,22 ммоль) в смеси ацетона (197 мл) и воды (10 мл) добавляли следовые количества красителя судан красный III. Смесь охлаждали до 0°C и смесь O₃/O₂ барботировали в раствор, пока красный цвет не исчезал (~20 мин.). Смесь продували азотом в течение 5 мин., а затем высушивали (MgSO₄) и фильтровали. Растворитель выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-15 в виде бледно-желтого масла (2,2 г, колич.), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 16 (I-16)

Оксим (7S)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбальдегида (I-16):

Хлоргидрат гидроксиламина (282 мг, 4,05 ммоль) добавляли к перемешанному раствору промежуточного соединения I-13 (1,3 г, 4,02 ммоль) в MeOH (25 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Затем растворитель выпаривали in vacuo, а остаток разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-16 в виде бесцветного масла (1,2 г, 88%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточные соединения I-17 - I-18

Следующие промежуточные соединения синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения 16.

Структура	Номер промежуточного соединения	Исходный материал
	I-17	I-14
	I-18	I-15

Промежуточное соединение 19 (I-19)

Хлорид (7S)-N-гидрокси-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоксимидоила (I-19):

NCS (103 мг, 0,77 ммоль) добавляли к перемешанному раствору промежуточного соединения I-16 (200 мг, 0,59 ммоль) в THF (2 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 20 ч. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью Et₂O. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-19 в виде бесцветного масла (150 мг, 68%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 20 (I-20)

Триметил-[2-(4-метил-3-пиридил)этинил]силан (I-20):

PdCl₂(PPh₃)₂ (120 мг, 0,17 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 3-бром-4-метилпиридина (1 г, 5,81 ммоль), триметилсилилацетилена (1,65 мл, 11,63 ммоль), йодида меди(I) (11 мг, 0,06 ммоль) и Et₃N (2,42 мл, 17,44 ммоль) в дегазированном DMF (60 мл). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°C в течение 16 ч. Растворитель выпаривали in vacuo и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 дo 30/70). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-20 в виде коричневого масла (0,56 г, 51%).

Промежуточное соединение 21 (I-21)

2-(5-фтор-3-пиридил)этинил-триметилсилан (I-21):

Промежуточное соединение I-21 синтезировали в соответствии с подходом, аналогичным описанному для промежуточного соединения I-20. Начиная с 3-бром-5-фторпиридина (1 г, 5,68 ммоль), получали промежуточное соединение I-21 в виде желтого масла (400 мг, 36%).

Промежуточное соединение 22 (I-22)

N-метил-4-(2-триметилсилилэтинил)пиридин-2-амин (I-22):

К перемешанной и дегазированной смеси 4-бром-N-метил-2-пиридинамина (0,367 г, 1,962 ммоль), триметилсилилацетилена (0,782 мл, 5,494 ммоль), Et₃ (0,818 мл, 5,886 ммоль), бис(трифенилфосфин) палладий(II) хлорида (27,545 мг; 0,0392 ммоль) и трифенилфосфина (10,293 мг; 0,0392 ммоль) в DMF (2,037 мл) при комнатной температуре добавляли йодид меди(I) (3,737 мг, 0,0196 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 4 часов. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; AcOEt в гептане от 0/100 до 50/50). Требуемые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-22 (0,36 г, 90%) в виде масла светло-коричневого цвета, которое осаждалось при отстаивании.

Промежуточное соединение 23 (I-23)

4-этинил-N-метилпиридин-2-амин (I-23):

К перемешанному раствору промежуточного соединения I-22 (0,401 г, 1,962 ммоль) в MeOH (7,949 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляли K₂CO₃ (0,136 г, 0,981 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли in vacuo, а остаток разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; этилацетат в DCM от 0/100 до 50/50). Требуемые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-23 (0,135 г, 52%) в виде масла бледно-коричневого цвета.

Синтез конечных соединений

Пример 1 (E-1)

(7S)-7-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он (E-1, соед. № 1):

Et₃N (0,11 мл, 0,77 ммоль) добавляли к перемешанному раствору промежуточного соединения I-19 (150 мг, 0,40 ммоль) и 2-бромпропена (73 мг, 0,60 ммоль) в THF (2 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 20 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 30/70). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью RP HPLC (RP C18 XBridge^TM 30×100 мм, 5 мкм) с подвижной фазой (градиент от 64% 0,1% раствора NH₄CO₃H/NH₄OH с pH 9 в воде, 56% CH₃CN дo 64% 0,1% раствора NH₄CO₃H/NH₄OH с pH 9 в воде, 46% CH₃CN) с получением соединения 1

(76 mg, 50%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,75 (d, J=6,5 Гц, 3 H) 2,42 (d, J=0,7 Гц, 3 H) 4,01 (dd, J=12,7, 7,2 Гц, 1 H) 4,28 (dd, J=12,7, 4,2 Гц, 1 H) 4,80 (quind, J=6,7, 4,3 Гц, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 7,51 (d, J=8,3 Гц, 2 H) 7,73 (d, J=8,6 Гц,

2 H) 8,15 (s, 1 H).

Пример 2 (E-2)

(7S)-3-[5-(6-амино-3-пиридил)изоксазол-3-ил]-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он (E-2, соед. № 2):

NCS (67 мг, 0,5 ммоль) добавляли в перемешанный раствор промежуточного соединения I-16 (130 мг, 0,38 ммоль) в THF (5 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 20 ч. Затем добавляли 5-этинилпиридин-2-амин (68 мг, 0,58 ммоль) с последующим добавлением Et₃N (0,11 мл, 0,77 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к. т. в течение еще 20 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью Et₂O. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью RP HPLC (RP C18 XBridge^TM 30×100 мм, 5 мкм) с подвижной фазой (градиент от 67% 0,1% раствора NH₄CO₃H/NH₄OH с pH 9 в воде, 33% CH₃CN дo 50% 0,1% раствора NH₄CO₃H/NH₄OH с pH 9 в воде, 50% CH₃CN) с получением соединения 2 (85 мг, 49%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,76 (d, J=6,6 Гц, 3 H) 4,01 (dd, J=12,7, 7,2 Гц, 1 H) 4,30 (dd, J=12,7, 4,3 Гц, 1 H) 4,71 (br. s, 2 H) 4,78-4,85 (m,

1 H) 6,53 (d, J=8,7 Гц, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,53 (d, J=8,7 Гц, 2 H) 7,74 (d, J=8,7 Гц,

2 H) 7,83 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,54 (d, J=2,0 Гц, 1 H).

Следующие конечные соединения синтезировали согласно процедуре синтеза, аналогичной описанной для соединения 2 (E-2).

Структура	Номер соединения	Исходные материалы
	№ соед 3	I-16
Этинилбензол
	№ соед 4	I-16
2-Этинилпиридин
	№ соед 5	I-16
3-Этинилпиридин
	№ соед 6	I-16
4-Этинил-2-метилпиридин
	№ соед 7	I-16
3-Этинил-5-метилпиридин
	№ соед 8	I-17
2-Бромпропен
	№ соед 9	I-17
5-Этинилпиридин-2-амин
	№ соед 10	I-17
2-Этинилпиридин
	№ соед 11	I-17
3-Этинилпиридин
	№ соед 12	I-17
3-Этинил-5-метилпиридин
	№ соед 13	I-17
2-Этинилпиразин
	№ соед 14	I-18
2-Этинилпиридин
	№ соед 15	I-18
3-Этинилпиридин
	№ соед 16	I-18
3-Этинил-5-метилпиридин
	№ соед 17	I-18
2-Этинилпиразин
	№ соед 24	I-16
3-Этинил-2-пиридинамин
	№ соед 25	I-16
I-23
	№ соед 26	I-16
5-Этинил-N-метил-2-пиридинамин

Пример 3 (E-3)

(7S)-7-метил-3-[5-(4-метил-3-пиридил)изоксазол-3-ил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он (E-3, соед. № 18):

NCS (77 мг, 0,58 ммоль) добавляли к перемешанному раствору промежуточного соединения I-16 (150 мг, 0,44 ммоль) в THF (2 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Параллельно K₂CO₃ (10 мг, 0,07 ммоль) добавляли к перемешанному раствору промежуточного соединения I-20 (128 мг,

0,68 ммоль) в MeOH (1,3 мл), и после перемешивания при к. т. в течение 4 ч. одной порцией добавляли промежуточное соединение I-16 из предыдущей реакции с последующим добавлением Et₃N (0,12 мл, 0,89 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Смесь разбавляли 10% раств. Na₂CO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 50/50). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения 18 (105 мг, 52%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,77 (d, J=6,4 Гц, 3 H) 2,65 (s, 3 H) 4,03 (dd, J=12,7, 7,2 Гц, 1 H) 4,31 (dd, J=12,7, 4,3 Гц, 1 H) 4,83 (quind, J=6,6, 4,3 Гц, 1 H) 7,40 (d, J=4,3 Гц, 1 H) 7,53 (d, J=8,4 Гц, 2 H) 7,57

(s, 1 H) 7,74 (d, J=8,4 Гц, 2 H) 8,24 (s, 1 H) 8,53 (d, J=5,5 Гц, 1 H) 8,93 (br. s, 1 H).

Следующие конечные соединения синтезировали согласно процедуре синтеза, аналогичной описанной для соединения 18 (E-3).

Структура	Номер соединения	Исходные материалы
	№ соед 19	I-16
I-21
	№ соед 20	I-17
I-20
	№ соед 21	I-17
I-21
	№ соед 22	I-18
I-20
	№ соед 23	I-18
I-21

В таблице 1 ниже приведены дополнительные соединения формулы (I).

Таблица 1. Следующие соединения получали в соответствии со способами, приведенными в качестве примера в экспериментальной части (прим. №). Соединения, приведенные в качестве примера и описанные в экспериментальной части, обозначены звездочкой *.

Соед. №	Прим. №	R1	R2	>CR3R4
2	E2*			>CH(CH3) (S)
1	E1*		--CH3	>CH(CH3) (S)
3	E2			>CH(CH3) (S)
6	E2			>CH(CH3) (S)
9	E2			>CH(CH3) (S)
8	E2		--CH3	>CH(CH3) (S)
5	E2			>CH(CH3) (S)
4	E2			>CH(CH3) (S)
7	E2			>CH(CH3) (S)
11	E2			>CH(CH3) (S)
10	E2			>CH(CH3) (S)
12	E2			>CH(CH3) (S)
13	E2			>CH(CH3) (S)
20	E3			>CH(CH3) (S)
21	E3			>CH(CH3) (S)
19	E3			>CH(CH3) (S)
15	E2			>CH(CH3) (S)
14	E2			>CH(CH3) (S)
23	E3			>CH(CH3) (S)
17	E2			>CH(CH3) (S)
16	E2			>CH(CH3) (S)
18	E3*			>CH(CH3) (S)
22	E3			>CH(CH3) (S)
24	E2			>CH(CH3) (S)
25	E2			>CH(CH3) (S)
26	E2			>CH(CH3) (S)

АНАЛИТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

Значения температуры плавления

Значения представляют собой пиковые значения, и их получают с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с данным аналитическим способом.

Для ряда соединений значения температуры плавления (т. пл.) определяли с помощью прибора DSC823e (Mettler-Toledo). Точки плавления измеряли с градиентом температуры 10°C/минуту. Максимальная температура составляла 300°C. Регистрировали пиковые значения.

LCMS

Общая процедура

Измерения в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили с помощью насоса для LC, детектора на диодной матрице (DAD) или УФ-детектора и колонки, как описано в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).

Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (MS), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т. п.) с целью получения ионов, обеспечивающих определение номинального моноизотопного молекулярного веса (MW) соединения и/или точного моноизотопного молекулярного веса, определенного с помощью масс-спектрометрии. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.

Соединения описаны по их экспериментальному времени удерживания (R_t) и ионам. Если в таблице данных не указано иное, то указанный молекулярный ион представляет собой [M+H]⁺ (протонированную молекулу). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Br, Cl и т. п.) описанное значение является таким значением, которое получено для наименьшей массы изотопа. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с применяемым способом.

Таблица 2. Способы LCMS (скорость потока выражена в мл/мин.; температура колонки (T) в °C; время анализа в минутах).

Способ	Прибор	Колонка	Подвижная фаза	Градиент	Поток -------T колонки	Время анализа
1	Waters: Acquity® UPLC® - DAD/SQD	Waters: CSH™ C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм)	A: 95% CH3COONH4 6,5 мM+5% CH3CN, B: CH3CN	От 95% A до 5% A за 4,6 мин., удерживание в течение 0,4 мин.	1 ------ 50	5
2	Waters: Acquity® UPLC® - DAD/QTOF G2-S	Waters: CSH™ C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм)	A: 95% CH3COONH4 6,5мM+5% CH3CN, B: CH3CN	От 95% A до 5% A за 4,6 мин., удерживание в течение 0,4 мин.	1 ------- 50	5
3	Waters: Acquity® IClass UPLC® - DAD/SQD	Waters: CSH™ C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм)	A: 95% CH3COONH4 6,5мM+5% CH3CN, B: CH3CN	От 95% A до 5% A за 4,6 мин., удерживание в течение 0,4 мин.	1 ------- 50	5

Таблица 3. Аналитические данные - температура плавления (т. пл.) и LCMS: [M+H]⁺ означает массу протонированной молекулы соединения в форме свободного основания, R_t означает время удерживания (в мин.), способ относится к способу, применяемому для LCMS. Для некоторых соединений определяли точную массу.

№ соед.	Т.пл. (°C)	[M+H]+	Rt	способ LCMS
1	165,04	377	2,35	1
2	233,79	455	2,13	1
3	194,25	439	2,98	1
4	193,65	440,1351 (+1,7 мДа)	2,54	2
5	215,10	440,1331 (-0,3мДа)	2,45	2
6	118,52	454	2,55	1
7	208,95	454,1493 (+0,2мДа)	2,60	2
8	н. о.	411	2,62	1
9	н. о.	489	2,35	1
10	188,25	474	2,73	3
11	156,64	474	2,59	3
12	168,58	488,1103 (+0,2мДа)	2,81	2
13	205,91	475,0898 (+0,1мДа)	2,64	2
14	155,07	454,1495 (+0,4мДа)	2,74	2
15	120,21	454,1494 (+0,3мДа)	2,61	2
16	172,90	468,1650 (+0,3мДа)	2,80	2
17	181,57	455,1449 (+0,6мДа)	2,59	2
18	197,33	454,1502 (+1,1мДа)	2,53	2
19	176,27	458,1248 (+0,8мДа)	2,65	2
20	149,63	488,1105 (+0,1мДа)	2,76	2
21	197,03	492,0853 (+0,3мДа)	2,89	2
22	171,25	468,1653 (+0,6мДа)	2,73	2
23	168,93	472,1401 (+0,5мДа)	2,81	2
24	189,85 (*)	455,1451 (+0,8мДа)	2,36	2
25	208,39 (*)	469,1602 (+0,2мДа)	2,45	2
26	173,70 (*)	469,1617 (+1,7мДа)	2,52	2

н. о.=не определено

(*) Определено несколько кристаллических форм. Указанная т.пл. соответствует основному/наивысшему пику.

Оптические вращения

Углы оптического вращения измеряли на поляриметре Perkin-Elmer 341 с натриевой лампой и обозначали следующим образом: [α]° (λ, c г/100 мл, растворитель, T°C).

[α]_λ^T=(100α)/(l x c): где l означает длину пробега в дм, а c означает концентрацию в г/100 мл для образца при температуре T (°C) и длине волны λ (в нм). Если используемая длина волны света составляет 589 нм (D-линия натрия), то вместо этого можно использовать символ D. Всегда следует приводить знак направления вращения (+ или -). В случае использования данного уравнения концентрацию и растворитель всегда приводят в круглых скобках после угла вращения. Угол вращения указывают в градусах, а единицы концентрации не приводят (принято, что они представлены в г/100 мл).

Таблица 4. Данные об оптическом вращении.

№ соед.	αD (°)	Длина волны (нм)	Концентрация, вес./об. %	Растворитель	Темп. (°C)
1	+17,4	589	0,48	DMF	20
2	+7,3	589	0,51	DMF	20
4	+11,4	589	0,77	DMF	20
5	+15,1	589	0,70	DMF	20
6	+19,2	589	0,52	DMF	20
7	+14,8	589	0,58	DMF	20
10	+15,8	589	0,48	DMF	20
11	+17,3	589	0,45	DMF	20
12	+16,4	589	0,50	DMF	20
13	+20,0	589	0,50	DMF	20
14	+12,1	589	0,54	DMF	20
15	+13,3	589	0,48	DMF	20
16	+12,4	589	0,50	DMF	20
17	+12,1	589	0,48	DMF	20
18	+7,70	589	0,55	DMF	20
19	+10,1	589	0,53	DMF	20
20	+17,6	589	0,50	DMF	20
21	+17,2	589	0,48	DMF	20
22	+12,4	589	0,50	DMF	20
23	+15,1	589	0,53	DMF	20
25	+8,4	589	0,55	DMF	20
26	+14,7	589	0,50	DMF	20

ЯМР № соед 9: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,76 (d, J=6,5 Гц, 3 H) 4,02 (dd, J=12,7, 7,4 Гц, 1 H) 4,29 (dd, J=12,5, 4,2 Гц, 1 H) 4,70 (br. s, 2 H) 4,82 (quind, J=6,7, 4,4 Гц, 1 H) 6,54 (d, J=8,8 Гц, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,43 (dd, J=8,6, 1,4 Гц, 1 H) 7,60 (d, J=1,8 Гц, 1 H) 7,79 (d, J=8,6 Гц, 1 H) 7,85 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,55 (d, J=2,1 Гц, 1 H).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

A) In vitro фармакология

Соединения, представленные в настоящем изобретении, являются отрицательными аллостерическими модуляторами mGluR2. Данные соединения, по-видимому, ингибируют ответы на глутамат путем связывания с аллостерическим участком, отличным от глутамат-связывающего участка. В случае присутствия соединений формулы (I) ответ mGluR2 на концентрацию глутамата ослабляется. Предполагается, что соединения формулы (I) оказывают свой эффект главным образом на mGluR2 благодаря своей способности к снижению функции рецептора. Эффекты отрицательных аллостерических модуляторов, тестируемых в отношении mGluR2 с использованием нижеописанного способа анализа связывания [³⁵S]GTPγS, который подходит для идентификации таких соединений, и более конкретно соединений формулы (I), показаны в таблице 5.

1) Анализ связывания [³⁵S]GTPγS

Анализ связывания [³⁵S]GTPγS представляет собой функциональный анализ с использованием мембран, применяемый для изучения функции рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), с помощью которого измеряют включение негидролизуемой формы GTP, [³⁵S]GTPγS (гуанозин-5'-трифосфата, меченного гамма-излучающим ³⁵S). Субъединица α G-белка катализирует обмен гуанозин-5'-дифосфата (GDP) на гуанозинтрифосфат (GTP), и при активации GPCR агонистом [³⁵S]GTPγS включается в структуру и не может быть отщеплена, чтобы продолжить цикл обмена (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). Количество включенного радиоактивного [³⁵S]GTPγS является непосредственной мерой активности G-белка, и следовательно можно определить активность антагониста. Показано, что рецепторы mGlu2 преимущественно сопряжены с Gαi-белком, что является преимущественным сопряжением для данного способа, и следовательно он широко применяется для изучения рецепторной активации рецепторов mGlu2 как в рекомбинантных линиях клеток, так и в тканях. В данном документе авторы настоящего изобретения описывают применение анализа связывания [³⁵S]GTPγS с использованием мембран клеток, трансфицированных рецептором mGlu2 человека, на основе материалов Schaffhauser et al. (Molecular Pharmacology, 2003, 4:798-810) для выявления свойств отрицательного аллостерического модулирования (NAM) у соединений по настоящему изобретению.

Получение мембран

Клетки CHO культивировали до состояния предконфлюентности и стимулировали 5 мМ бутиратом в течение 24 ч. Затем клетки собирали путем соскабливания в PBS и суспензию клеток центрифугировали (10 мин. при 4000 об/мин. в настольной центрифуге). Надосадочную жидкость сливали и осадок осторожно повторно суспендировали в 50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, при перемешивании в гомогенизаторе Ultra Turrax. Суспензию центрифугировали при 12400 об/мин. (Sorvall F14S-6×250Y) в течение 10 минут и надосадочную жидкость сливали. Осадок гомогенизировали в 5 мМ Tris-HCl, pH 7,4, с помощью гомогенизатора Ultra Turrax и вновь центрифугировали (13000 об/мин., 20 мин., 4°C). Конечный осадок повторно суспендировали в 50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, и хранили при -80°C в подходящих аликвотах до применения. Концентрацию белка определяли по способу Бредфорда (Bio-Rad, США) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.

Анализ связывания [³⁵S]GTPγS

Измерение активности отрицательного аллостерического модулирования mGluR2 у тестируемых соединений производили следующим образом. Тестируемые соединения и глутамат разбавляли в аналитическом буфере, содержащем 10 мМ HEPES в форме кислоты, 10 мМ HEPES в форме соли, pH 7,4, 100 мМ NaCl, 3 мМ MgCl₂ и 10 мкМ GDP. Мембраны, содержащие рецептор mGlu2 человека, размораживали на льду и разбавляли аналитическим буфером, дополненным 18 мкг/мл сапонина. Мембраны предварительно инкубировали с соединением вместе с глутаматом в предварительно определенной (~EC₈₀) концентрации (60 мкМ) в течение 30 мин. при 30°C. После добавления [³⁵S]GTPγS (конечная концентрация 0,1 нМ), анализируемые смеси встряхивали в течение короткого периода и дополнительно инкубировали для обеспечения включения [³⁵S]GTPγS при активации (30 минут, 30°C). Конечные аналитические смеси содержали 7 мкг мембранного белка в 10 мМ HEPES в форме кислоты, 10 мМ HEPES в форме соли, pH 7,4, 100 мМ NaCl, 3 мМ MgCl₂, 10 мкМ GDP и 10 мкг/мл сапонина. Общий объем реакционной смеси составлял 200 мкл. Реакции останавливали путем быстрой фильтрации через планшеты Unifilter-96 GF/B (Perkin Elmer, Массачусетс, США) с помощью универсального коллектора FilterMate для 96-луночных планшетов. Фильтры 6 раз промывали ледяной смесью 10 мМ NaH₂PO₄/10 мМ Na₂HPO₄, pH 7,4. Затем фильтры высушивали на воздухе и в каждую лунку добавляли 30 мкл жидкой сцинтилляционной смеси (Microscint-O). Радиоактивность мембраносвязанных комплексов подсчитывали в TopCount.

Анализ данных

Построение кривых зависимости концентрация-ответ для иллюстративных соединений по настоящему изобретению осуществляли с помощью программного интерфейса Lexis (разработанного в J&J). Расчет данных производили в виде % от контрольного ответа на глутамат, определяемого как ответ, вызываемый при добавлении глутамата в концентрации, эквивалентной EC₈₀. Сигмоидальные кривые зависимости концентрация-ответ, построенные путем нанесения этих значений в процентах в зависимости от логарифма концентрации тестируемого соединения, анализировали с помощью нелинейного регрессионного анализа. Концентрацию, вызывающую полумаксимальное ингибирование, рассчитывали в виде IC₅₀.

Значения pIC₅₀ рассчитывали в виде -log IC₅₀, если IC₅₀ выражали в M. E_max определяли как относительный максимальный эффект (т. е. максимальный % ингибирования по сравнению с контрольным ответом на глутамат).

Таблица 5. Фармакологические данные для соединений в соответствии с настоящим изобретением

Соед. №	GTPγS - антагонизм к mGluR2 человека, pIC50	GTPγS - антагонизм к mGluR2 человека, Emax
2	8,69	103
1	7,16	103
3	8,04	103
6	7,39	114
9	8,94	113
8	7,79	110
5	7,95	106
4	7,39	106
7	7,56	106
11	8,61	110
10	8,32	106
12	8,21	108
13	8,22	106
20	8,85	113
21	8,18	103
19	7,73	101
15	8,26	108
14	7,83	107
23	7,68	105
17	7,76	106
16	7,67	110
18	8,65	109
22	8,68	110
24	8,22	106
25	7,6	110
26	8,21	112

B) Фармакология in vivo

1) Устранение эффекта ингибирования, вызываемого PAM mGluR2 JNJ-42153605, гиперлокомоции, вызываемой скополамином

Аппарат

Двигательную активность измеряли в аренах для анализа двигательной активности под управлением микропроцессоров (закрытых серых цилиндрах из PVC высотой 39 см и диаметром 31 см). Каждую арену помещали на ящик (белый квадратный ящик из PVC; 40×40 см²; высота 12,5 см), освещаемый инфракрасными LED (8×8 LED). Для слежения за животным к потолку над камерой для наблюдений прикрепляли видеокамеру с трубкой, чувствительной к инфракрасным лучам, и источник белого света. Общее пройденное расстояние (см) регистрировали и анализировали с помощью системы видеослежения Noldus Ethovision XT (версия 7.0.418; Noldus, Вагенинген, Нидерланды). Интенсивность освещения в клетках для оценки общей активности (измеряемая в центре на уровне пола) варьировала в диапазоне от 4 до 8 люкс.

Общая процедура

Крыс предварительно обрабатывали тестируемым соединением или носителем за 60 мин. до начала регистрации активности и помещали в отдельные клетки. Крысам вводили JNJ-42153605 (3-(циклопропилметил)-7-(4-фенилпиперидин-1-ил)-8-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин; WO2010/130424; Cid et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 8770-8789) (20 мг/кг, i.v.) за 30 мин. до начала регистрации активности в комбинации со скополамином (0,16 мг/кг, i.v.) непосредственно перед началом измерений активности. Сразу после инъекции скополамина крыс помещали в камеры для контроля активности и измеряли общее пройденное расстояние в течение первых 30 мин.

Контрольные крысы, предварительно обработанные растворителем.

Распределения частот, полученные во временном ряду для контрольных крыс, предварительно обработанных растворителем, приведены в таблице 6 ниже. Животные, получавшие комбинацию JNJ-42153605 и скополамина (n=433), почти всегда проходили расстояние менее 1500 см (<1500 см) (только 2,5% контрольных крыс проходили расстояние более 1500 см (>1500 см)). В то же время животные, которых стимулировали скополамином в отдельности (n=215), всегда проходили общее расстояние более 1500 см (>1500 см) и почти всегда (95,8% крыс) расстояние более 4400 см (>4400 см). Крысы, не получавшие никаких вводимых веществ, почти всегда проходили расстояние более 1500 см (>1500 см) (93,3% крыс) и менее 4400 см (<4400 см) (98,9% крыс). Что касается устранения ингибирующего эффекта JNJ-42153605 в отношении гиперлокомоции, вызываемой скополамином, применяли следующие не допускающие отступлений критерии: (1) устранение: общее расстояние >1500 см.

Таблица 6. Распределения частот, полученные во временном ряду для контрольных крыс, предварительно обработанных растворителем. N_{тестируемых} означает количество тестируемых животных.

	Медианное значение (см)	>1500 см (%)	>4400 см (%)	Nтестируемых
Комбинация	480	2,5	0,0	433
Без введения	2618	93,3	1,1	638
Скополамин	7246	100	95,8	215

В таблице 7 ниже представлены данные, полученные в вышеописанном тесте 1).

Таблица 7. Итоговые данные теста 1). В таблице: SCOP JNJ-42153605 означает устранение эффекта JNJ 42153605 в отношении гиперлокомоции, вызываемой скополамином, ED₅₀ означает медианную эффективную дозу; PO означает пероральный путь.

Соед №	Путь	SCOP JNJ-42153605
ED50 (мг/кг)
2	PO	0,5
5	PO	0,51
11	PO	> 0,63
10	PO	> 0,63
12	PO	> 0,63
15	PO	> 0,63
18	PO	0,51
20	PO	0,51
21	PO	> 0,63
22	PO	> 0,63

ПРИМЕРЫ ВОЗМОЖНЫХ КОМПОЗИЦИЙ

Как используется во всех данных примерах, "активный ингредиент" относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, его сольватам и стереохимически изомерным формам и таутомерам.

Типичные примеры рецептур состава в соответствии с настоящим изобретением являются такими, как приведенные ниже.

1. Таблетки

Активный ингредиент 5-50 мг

Фосфат дикальция 20 мг

Лактоза 30 мг

Тальк 10 мг

Стеарат магния 5 мг

Картофельный крахмал до 200 мг

В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений в соответствии с настоящим изобретением, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.

2. Суспензия

Водную суспензию для перорального введения получают таким образом, что каждый 1 миллилитр содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.

3. Форма для инъекций

Композицию для парентерального введения получают путем перемешивания 1,5% по весу активного ингредиента по настоящему изобретению в 10% по объему пропиленгликоля в воде.

4. Мазь

Активный ингредиент 5-1000 мг

Стеариловый спирт 3 г

Ланолин 5 г

Белый вазелин 15 г

Вода до 100 г

В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений в соответствии с настоящим изобретением, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.

Допустимые варианты не следует рассматривать как отклонение от объема настоящего изобретения. Будет очевидно, что специалисты в данной области могут изменять описанное таким образом изобретение различными способами.

1. Соединение формулы (I):

(I),

где

R¹ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила;

R² представляет собой C_1-4алкил, арил или Het; где

арил представляет собой фенил;

Het выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным независимо из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, -NR^6aR^6b;

каждый из R^6a и R^6b независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой C_1-4алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где

R¹ представляет собой фенил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила и полигалоген-C_1-4алкила;

R² выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, арила и Het; где

арил представляет собой фенил;

Het выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным независимо из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, -NR^6aR^6b;

каждый из R^6a и R^6b представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой С_1-4алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, где

R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила и полигалоген-C_1-4алкила;

R² выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, арила и Het; где

арил представляет собой фенил;

Het выбран из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила и -NR^6aR^6b;

каждый из R^6a и R^6b представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой С_1-4алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 1, где

R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила и полигалоген-C_1-4алкила;

R² представляет собой арил или Het; где

арил представляет собой фенил;

Het выбран из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, и -NR^6aR^6b;

каждый из R^6a и R^6b представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой С_1-4алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п. 1, где R³ представляет собой водород, а R⁴ является заместителем, отличным от водорода, при этом оно характеризуется конфигурацией, отображенной в формуле (I'):

(I'),

где 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-оновое ядро, R¹ и R² находятся в плоскости рисунка, а R⁴ направлен в сторону над плоскостью рисунка, при этом остальные переменные определены в п. 1; или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения расстройств, в которые вовлечены метаботропные рецепторы подтипа mGluR2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-5 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

7. Соединение по любому из пп. 1-5 для применения в качестве лекарственного препарата для предупреждения или лечения расстройств, в которые вовлечены метаботропные рецепторы подтипа mGluR2.

8. Соединение для применения по п. 7, где расстройство или заболевание центральной нервной системы выбраны из деменции или нейрокогнитивного расстройства, большого депрессивного расстройства, депрессии, терапевтически резистентной депрессии, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, а также шизофрении.

9. Способ получения фармацевтической композиции по п. 6, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-5.