Способ профилактики церебральной ишемии

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии и неврологии, и может быть использовано для профилактики ишемии головного мозга. Воспроизводят четырехсосудистую модель патологии и вводят крысам-самцам линии Wistar 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицин в дозе 50 мг/кг однократно за 60 минут до эксперимента внутрижелудочно через зонд в качестве прекондиционирующего агента. Через 60 минут проводят моделирование церебральной ишемии путем коагуляции двух вертебральных артерий и временной окклюзии двух общих сонных артерий. Способ обеспечивает выраженную коррекцию ишемии головного мозга в результате использования 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина, обладающего антиоксидантной и антигипоксической активностью и блокирующего активацию свободнорадикальных процессов, а также перекисного окисления липидов клеточных мембран, имеющих место при развитии острого инфаркта миокарда, ишемического и геморрагического инсультов, острых нарушений регионального и общего кровообращения. 6 табл., 3 ил., 1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии.

В настоящее время количество пациентов с цереброваскулярными заболеваниями неуклонно растет. Все чаще нарушение мозгового кровообращения (НМК) происходит у трудоспособных и социально активных лиц среднего возраста. За последние годы изучения различных аспектов цереброваскулярной патологии значительно активизировалось, что привело к существенному прогрессу в области профилактики, лечения и восстановления после перенесенного инсульта, а также к снижению смертности от этого заболевания (Спасов A. A., Федорчук В. Ю., Гурова Н. A. и др. Методологический подход для изучения нейропротекторной активности в эксперименте [Текст]. Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2014; 4: 39-45).

Профилактику и коррекцию ишемии головного мозга теоретически возможно осуществить с помощью фармакологического прекондиционирования, суть которого состоит в активации эндогенных защитных механизмов, снижающих степень повреждения при последующем длительном ишемическом эпизоде (Должикова, И. Н. Дистантное и фармакологическое прекондиционирование с использованием эритропоэтина и тадалафила при экспериментальной ишемии почек: диссертация кандидата биологических наук: 14.03.06 / И.Н. Должикова. – Белгород).

Перспективным для изучения церебропротекторного действия при ишемическом инсульте является 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицин. Производные этилтиадиазола обладают широким спектром фармакологической активности, в том числе и нейропротективными эффектами (Neuroprotective activity of 2-amino-1,3,4-thiadiazole derivative 4BrABT-an in vitro study / M. Juszczak , K. Walczak , E. Langner ,et al. // Ann Agric Environ Med.- 2013.- Vol.20(3).-Р.575-9; Anticancer, neuroprotective activities and computational studies of 2-amino-1,3,4-thiadiazolebased compound / W. Rzeski,  J. Matysiak,  M. Kandefer-Szerszeń // Bioorg Med Chem.- 2007.- Vol.15(9).-Р.3201-7). Среди них имеется большое число соединений с противовоспалительным, антимикробным, противосудорожным, гипотензивным, антиоксидантным, противоопухолевым действием (3-Arylsulphonyl-5-arylamino-1,3,4-thiadiazol-2(3H)ones as Anti-inflammatory and Analgesic Agents [Text] / S. Schenone, O. Bruno, A. Ranise [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. – 2001. – Vol. 9. – P. 2149–2153.212). Выраженная биологическая активность данных соединений обусловлена их химическим строением, ведь, тиадиазолы являются гетероциклическими соединениями, в основе которых лежит кольцевой пятичленный гетероцикл, содержащий два атома азота и атом серы.

Известно техническое решение «Способ профилактики церебральной ишемии » (Черторижский Е.А., Овчинников И.В.). Средство содержит фармацевтическую композицию, включающую в качестве активных компонентов метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и холина альфосцерат. Технический результат достигается за счет того, что фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторной, противогипоксической и антиамнестической активностью и повышающая физическую работоспособность. Осуществляется на белых нелинейных крысах-самцах массой 220-280 г, содержащихся в виварных условиях, у которых моделировали ишемический инсульт. Исследовали нейропротекторное действие композиции метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерата у крыс с экспериментальной ишемией головного мозга. Ишемию головного мозга у крыс воспроизводили путем одномоментной перевязки (под эфирным наркозом) обеих общих сонных артерий. В подопытных группах животным вводили внутрибрюшинно различные вещества (метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерат по отдельности и композицию их содержащую) 1 раз в сутки в течение 7 суток; в первые сутки - через 1 и 3 часа после операции. Животных после операции наблюдали в течение 2 недель с учетом выживаемости крыс. Неврологический дефицит у животных определяли (слепым методом) по шкале McGraw et al. (в баллах) каждый час в течение 24 часов, а затем 1 раз в сутки. Тяжесть состояния определяли по сумме соответствующих баллов.

Основным недостатком способа является то, что модель ишемии головного мозга не является специфичной для многих видов исследований, связанных с нарушением кровообращения головного мозга. Помимо этого, использование данной шкалы оценки неврологического дефицита McGraw не всегда информативно. В связи с широкой вариабельностью анатомии артериального русла, бассейнов, внутренней и внешней сонной артерии необходимо исключить возможность коллатерального питания головного мозга в эксперименте.

Наиболее близким к заявленному решению является способ профилактики ишемии головного мозга (RU 2642961 публ. 29.01.2018). Сущность изобретения состоит в том, что крысам за час до моделирования тотальной четырехсосудистой ишемии головного мозга вводится тадалафил в дозе 1 мг/кг. Далее, соблюдая нужные временные интервалы производится контроль когнитивных нарушений. После головной мозг животных исследуется на наличие морфофункциональных нарушений.

Основным недостатком способа является то, что эффективность используемого вещества ниже, чем при фармакологическом прекондиционировании 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицином.

Задачей предлагаемого изобретения является создание более эффективного способа церебропротекции, включающий применение производного этилтиадиазола в качестве церебропротектора.

Задача достигается тем, в способе, включающем воспроизведение четырехсосудистой модели патологии и введение крысе линии Wistar 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг, которое вводят однократно за 60 минут до эксперимента внутрижелудочно через зонд, а через 60 минут проводят моделирование ишемии головного мозга путем коагуляции двух вертебральных артерий и временной окклюзии двух общих сонных артерий.

Основным преимуществом предлагаемого способа является то, что:

- в качестве церебропротектора вводят однократно 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг за 60 минут до эксперимента внутрижелудочно.

- эффективность вещества оценивается всесторонне: исследуется неврологический дефицит животного, поведенческий статус, уровень двух специфических маркеров повреждения головного мозга S100b и NSE, проводится гистологическое и морфометрическое исследование.

- с помощью электрофизиологического метода производится контроль правильно выполненной модели патологии.

-получаемый церебропротекторный эффект более выражен, чем в аналогичных заявленных способах.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является эффективный способ профилактики ишемии головного мозга с использованием 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицин, обладающего антиоксидантной и антигипоксической активностью и блокирующем активацию свободнорадикальных процессов, а также перекисного окисления липидов клеточных мембран, имеющих место при развитии острого инфаркта миокарда, ишемического и геморрагического инсультов, острых нарушений регионального и общего кровообращения. Способ приводит к выраженной коррекции ишемии головного мозга.

Получение 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина.

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 6,6 г (0,05 м) глицилглицина, 350 мл воды. После растворения загружают 6,46 г (0,05 м) 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола, массу нагревают до 70°C и перемешивают при 70-75°C в течение 40 минут. Полученный раствор фильтруют, отгоняют воду, остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 11,2 г мелкокристаллического порошка с Tпл ~ 190-192°C.

Найдено, %: C 36,41; H 5,82; N 26,68; S 12,21; C8H15N5SO3
Вычислено, %: С 36,79; H 5,78; N 26,82; S 12,24; O 18,37.
ИК-спектр, ν см-1: 3270 (NH), 2800, 2780 (CH), 2560 (>N<), 1720 (C=O), 1545 (NHCO).

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Исследование выполнено на 40 половозрелых самцах крыс линии «Wistar» 5–6-месячного возраста массой 180–210 г. Содержание животных соответствовало всем правилам лабораторной практики при проведении доклинических исследований на территории РФ. Животные содержались в стандартных условиях, соответствующих санитарным правилам (№ 1045-73), утвержденным МЗ СССР 06.04.73 г. по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев) и ГОСТ Р 53434-2009. Вивисекцию проводили по этическим принципам обращения с лабораторными животными «European Convention for the Protection of Vertebral Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes. CETS No.123».

В эксперименте было выделено 4 группы крыс (n=10): 1) интактные, 2) ложнооперированные, 3) с тотальной церебральной ишемией, 4) с тотальной церебральной ишемией и предварительным введением за 60 минут 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг. 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицин вводили внутрижелудочно через зонд. Данное соединение синтезировано в ОАО «Всероссийский центр по изучению безопасности биологически активных веществ» (ВНЦ БАВ, Россия, Старая Купавна).

Наркотизацию животных в эксперименте выполняли с применением золетила 60 мг/кг и хлоралгидрата 150 мг/кг.

Все эксперименты были выполнены в соответствии с методическими рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств при нарушениях мозгового кровообращения. В работе была использована модель патологии, при которой осуществляли временную окклюзию двух общих сонных артерий на 4 минуты, с предварительной коагуляцией двух вертебральных артерий. Оценка адекватности выполнения окклюзии артерий, кровоснабжающих мозг, осуществлялась с помощью регистрации электрической активности головного мозга животного на приборе Biopac Systems Inc. MP150 EEG100C (Tadalafil as an agent of pharmacological preconditioning in ischemic - reperfusion brain injury / Martynova O.V. // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. – 2017. – Vol.3, №3. – Р. 20-36. doi: 10.18413/2313-8971-2017-3-3-20-36).

Метод осуществляли при помощи программы AcqKnowledge 4.2. Критерием правильно выполненной методики являлось уменьшение амплитуды ЭЭГ.

Протокол исследования включал следующие этапы: моделирование ишемии головного мозга; оценку уровня электроэнцефалограммы животного; оценка поведенческого статуса (2 сут) и неврологического дефицита на 1, 3, 7 и 14 сут после моделирования патологии

О выраженности церебропротекторного эффекта судили по тяжести неврологического дефицита, поведенческого статуса, уровню специфических маркеров повреждения головного мозга S100b и NSE, анализу гистологического и морфометрического состояния срезов головного мозга.

При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

Для оценки неврологического статуса крыс использовали несколько методов: 1. Балльную шкалу оценки инсульта McGraw в модификации И.В. Ганнушкиной. Внутри группы крыс с признаками неврологического дефицита подразделяли на животных с легкой, средней и тяжелой симптоматикой неврологического дефицита. Если у животного присутствовало несколько признаков неврологического дефицита, то баллы суммировали. За контроль принимали данные, полученные от животных с тотальной ишемией головного мозга. При оценке выраженности неврологического дефицита по McGraw в модификации И.В. Ганнушкиной после моделировании ишемии, спустя 1 сутки, средний бал был высоким 3,95±0,57, что обусловлено наличием таких симптомов, как вялость и замедленность движений, односторонним полуптоз правого глаза. У 20% животных фиксировали летальный исход. Вялость и замедленность движений к 3 дню после моделирования патологии исчезали. На 3,7, 14 сут сохранялся полуптоз правого глаза.

Введение 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг так же ограничивало развитие неврологического дефицита. Спустя 1 сутки средний неврологический бал был 0,7±0,09. Неврологический дефицит проявлялся в вялости и замедленности, движений, одностороннем полуптозе правого глаз. Вялость и замедленность движений к 3 дню после моделирования патологии исчезали. В данной группе летальности животных не наблюдалось (p<0,05) (Табл. 1).:

Таблица 1

Таблица 1 – Влияние ЛХТ 4-15 на динамику тяжести неврологических нарушений у крыс с ишемией головного мозга по McGraw в модификации И.В. Ганнушкиной (1996)(по среднему значению балла в группе) (М±m; n=10).

Примечание - здесь и везде далее* – p<0,05 по отношению к контролю. «ЛО»- ложнооперированные животные; «ИГМ»- ишемия головного мозга; «ЛХТ+ИГМ» -ишемия головного мозга с предварительным введением производных этилтиадиазола.

Поведенческий статус крыс оценивали с помощью теста «Приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ) (Табл. 2). В группе с 4-сосудистой 4-минутной ИГМ (ишемия головного мозга) у животных наблюдалось значительное снижение горизонтальной активности, увеличение времени пребывания в темных рукавах. Снижение вертикальной активности проявлялось в снижении стоек, свешиваний приблизительно на 75%. Сохранялось минимальное ориентировочно-исследовательское поведение. В поведенческом тесте ПКЛ группа крыс с ИГМ и предварительным введением 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг проявляли себя более активно по сравнению с контрольной группой. Это проявлялось в увеличении горизонтальной и вертикальной активности, что отражалось в большем количестве стоек и свешиваний. Ориентировочно-исследовательское поведение снижалось, но незначительно (p<0,05).

Таблица 2

Влияние ишемии головного мозга на поведенческую активность животных в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» (М±m; n=10).

При оценке двигательной активности животных в тесте актиметрии с инфракрасным мониторированием активности IR Actimeter после моделирования патологии активность крыс падала: уменьшались общая активность, количество стереотипных движений, максимальная скорость, общая дистанция. Время отдыха, в сравнении с ложнооперированными увеличивалось (Табл. 3).

Группа животных с предварительным введением 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг была более активнее, развивала большую скорость, проходила более длинную дистанцию. Время отдыха в данной группе ниже в сравнении с контролем (p<0,05) (Табл. 3).

Таблица 3

Влияние ишемии головного мозга на поведенческую активность животных в тесте актиметрии (М±m; n=10)

Далее осуществляли контроль уровня нейронспецифических маркеров S100b и NSE в данных группах (Табл. 4) .

Таблица 4

Концентрация маркеров повреждения головного мозга в плазме животных на 3-е сутки (М±m; n=10).

При анализе уровня S100b и NSE у животных данных экспериментальных групп регистрировали повышение концентрации маркеров в сыворотке крови. Статистически не значимо (p>0,05) повышение концентрации маркеров наблюдали у ложнооперированных животных. Статистически значимо (p<0,05) повышение концентрации было в группе с четырехсосудистой 4х минутной и ИГМ. При анализе уровня S100b и NSE у животных группы с ИГМ с предварительным введением 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг наблюдали снижение концентрации маркеров повреждения даже ниже уровня контрольной группы (p>0,05).

При обзорной микроскопии у интактных животных нейроны были преимущественно пирамидной, округлой или многоугольной формы, с крупными округлыми ядрами и мелкозернистой цитоплазмой. У многих нейронов базофильная субстанция цитоплазмы имела вид крупных глыбок, расположенных периферически. В некоторых нейронах чётко определялись одно или два центрально расположенных ядрышка, представлено на (Фиг. 1), где А - лобная доля интактной крысы, X 100, окр. гематоксилин+эозин; Б – гиппокамп интактной крысы, X 400, окр. гематоксилин+эозин.

Область лобной доли характеризовалась низкой плотностью расположения, а область СА1 гиппокампа высокой плотностью, средних по размеру, нейронов.

При четырёхсосудистой модели ишемии отмечалась выраженная гиперхромия нейронов лобной доли с периваскулярным и перицеллюлярным отёком. Форма клеток была, преимущественно, многоугольной, вытянутой, ядра во многих из них не определялись. Капилляры паретически расширены, полнокровны. В области СА1 гиппокампа наблюдалась дезорганизация нейрональных слоев, хроматолиз, набухание и пикнотические изменения ядер, двуядрышковые нейроны практически не определялись, представлено на (Фиг.2), где – четырёхсосудистая модель ишемии головного мозга: А - лобная доля, X 400, окр. гематоксилин+эозин; Б – СА1 область гиппокампа, X 400, окр. тионином по Нисслю.

При введении за час до моделирования патологии 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг, морфологические изменения нейронов носили, преимущественно, некробиотический характер. Количество погибших нейронов было значительно ниже, чем без введения соединения. В гиппокампе нарушение стратификации слоев носили умеренный характер, представлено на (Фиг. 3), где - четырёхсосудистая модель ишемии головного мозга при коррекции 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицином : А - лобная доля, X 100, окр. гематоксилин+эозин; Б – гиппокамп, X 400, окр. гематоксилин+эозин.

При статистическом исследовании установлено, что ишемическое повреждение нейронов и лобной доли, и гиппокампа достоверно более выражены в группе с четырёхсосудистой моделью ишемии мозга без коррекции веществом. Достоверно отличались минимальный диаметр, периметр и площадь нейронов, диаметр, периметр и площадь ядер (p<0.05). Количество двуядрышковых нейронов достоверно больше при коррекции 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицином (p<0.05), что отражает функциональное состояние нейронов, их большую активность и способность к регенеративным и репаративным процессам. Достоверных отличий не обнаружено при измерении максимального диаметра ядер нейронов (p>0.05).

Таким образом, при четырехсосудистой модели ишемии повреждения большинства нейронов были необратимы, без признаков активации репаративных процессов. Коррекция ишемического повреждения 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицином показала статистически достоверное повышение устойчивости нейронов лобной доли и СА1 области гиппокампа к гипоксии и ишемии, достоверное снижение количества погибших нейронов и большую активность репаративных процессов.

Таблица 5

Морфометрическая характеристика нейронов лобных долей головного мозга крыс (М±m; n=30).

Примечание: *-при (p<0.05), #- при (p>0.05). За контроль принимали гр. интактных животных.

Таблица 6

Морфометрическая характеристика нейронов гиппокампа крыс (М±m; n=30).

Примечание: *-при (p<0.05), #- при (p>0.05). За контроль принимали гр. интактных животных.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о выраженной коррекции ишемических повреждений головного мозга в условиях тотальной четырехсосудистой модели ишемии головного мозга крыс 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицином в дозе 50 мг/кг массы тела животного при однократном внутрижелудночном введении.

Способ профилактики ишемии головного мозга, включающий воспроизведение четырехсосудистой модели патологии и введение крысам-самцам линии Wistar 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина в дозе 50 мг/кг, который вводят однократно за 60 минут до эксперимента внутрижелудочно через зонд в качестве прекондиционирующего агента, а через 60 минут проводят моделирование церебральной ишемии путем коагуляции двух вертебральных артерий и временной окклюзии двух общих сонных артерий.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели преэклампсии.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели преэклампсии.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к мониторингу состояния пациента. Предложена система медицинского мониторинга, содержащая: один или более процессоров, сконфигурированных с возможностью: приема подвергаемых мониторингу физиологических показателей и соответствующих одного или более срабатываний сигналов тревоги для пациента и регулируемой настройки сигнала тревоги и конфигурирования средств отображения по меньшей мере одного подвергаемого мониторингу физиологического показателя и ретроспективного графического изображения физиологического показателя, включая изображение указанных одного или более срабатываний сигналов тревоги, соответствующих регулируемой настройке сигнала тревоги, причем ретроспективное графическое изображение включает в себя: кривую, отображающую зависимость подвергаемого мониторингу физиологического показателя от времени, при этом кривая включает временной отрезок выбранного ретроспективного периода; по меньшей мере один индикатор предела сигнала тревоги, изображенный относительно отражающей указанную зависимость кривой; и индикаторы времени и длительности одного или более срабатываний сигналов тревоги, изображенные относительно отражающей указанную зависимость кривой, причем время и длительность одного или более срабатываний сигналов тревоги изображены относительно отражающей указанную зависимость кривой цветной областью заливки между указанным по меньшей мере одним индикатором предела сигнала тревоги и отражающей указанную зависимость кривой, причем время и длительность одного или более срабатываний сигналов тревоги отображаются при срабатывании сигнала тревоги.
Изобретение относится к области экспериментальной медицины, а именно к моделированию флегмоны околочелюстной области, и может быть использовано при исследованиях, в частности для разработки способов лечения указанной патологии и оценки их эффективности.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной стоматологии, и предназначено для получения модели предобтурационного состояния корневого канала моляра.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для отработки практических навыков по оказанию первой медицинской помощи и диагностике нарушений внутренних органов путем выслушивания звуковых феноменов легких, сердца, желудка, кишечника и сосудов.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для отработки практических навыков по диагностике нарушений внутренних органов путем выслушивания звуковых феноменов легких, сердца, желудка, кишечника и сосудов.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для отработки практических навыков по оказанию первой медицинской помощи и диагностике различных видов патологий сердца путем проведения электрокардиографии с помощью стандартного дефибриллятора-монитора.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть применимо для лечения цирроза печени в эксперименте стимуляцией репаративной регенерации. Осуществляют дистрофирующее защемление на время репарации маргинального участка печени клипсой, выполненной в виде двух сомкнутых, дугообразных, замкнутых попарно концами, волнообразно изогнутых в плоскости смыкания браншей из никелид-титановой проволоки с эффектом памяти формы и сверхэластичности.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть применимо для моделирования слабой передней брюшной стенки у крыс. Отступая на 1 мм вправо и влево от белой линии живота, выполняют два разреза глубиной 2 мм до задней стенки влагалища прямой мышцы живота.

Настоящее изобретение относится к новому биологически активному соединению, в частности к N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамиду следующей формулы: , обладающему противоэпилептической и обезболивающей активностями.

Изобретение относится к производным 5-этил-2-амино-1,3,4-тиадиазола, а именно N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-амиду N-ацетиламиногексановой кислоты (соединение 1), 5-этил-2-амино-1,3,4-тиадиазол сукцинату (соединение 2), 5-этил-2-амино-1,3,4-тиадиазол D,L-гидроксисукцинату (соединение 3).

Изобретение относится к соединению формулы (I), являющемуся пролекарством метилгидрофумарата (МHF). В формулы (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса N-гетариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амиду 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительной, бронхолитической и противотуберкулезной активностью, представляющей собой N-(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамид.

Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолов общей формулы , где R1, R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, замещенные или незамещенные арил, или гетероарил, или аралкил, алкил, циклоалкил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл (не обязательно замещеные пиперазин и пиперидин).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений N-гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, полигалоген-C1-4алкила; R2 представляет собой C1-4алкил, арил или Het; где арил представляет собой фенил; Het выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным независимо из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, -NR6aR6b; каждый из R6a и R6b независимо представляет собой водород или C1-4алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой C1-4алкил; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии и неврологии, и может быть использовано для профилактики ишемии головного мозга. Воспроизводят четырехсосудистую модель патологии и вводят крысам-самцам линии Wistar 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицин в дозе 50 мгкг однократно за 60 минут до эксперимента внутрижелудочно через зонд в качестве прекондиционирующего агента. Через 60 минут проводят моделирование церебральной ишемии путем коагуляции двух вертебральных артерий и временной окклюзии двух общих сонных артерий. Способ обеспечивает выраженную коррекцию ишемии головного мозга в результате использования 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицина, обладающего антиоксидантной и антигипоксической активностью и блокирующего активацию свободнорадикальных процессов, а также перекисного окисления липидов клеточных мембран, имеющих место при развитии острого инфаркта миокарда, ишемического и геморрагического инсультов, острых нарушений регионального и общего кровообращения. 6 табл., 3 ил., 1 пр.

Наверх