Средство, обладающее антиагрегантной активностью



Средство, обладающее антиагрегантной активностью
Средство, обладающее антиагрегантной активностью
Средство, обладающее антиагрегантной активностью
Средство, обладающее антиагрегантной активностью
Средство, обладающее антиагрегантной активностью

Владельцы патента RU 2696583:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) (RU)

Изобретение относится к применению натриевой соли 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксима в качестве средства, обладающего антиагрегантной активностью. 3 табл., 9 пр.

 

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, обладающих антиагрегантной активностью.

Известны средства, обладающие антиагрегантной активностью, способные угнетать агрегацию тромбоцитов путем различных механизмов действия: ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты: неселективные ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота, индобуфен, трифлузал) и блокаторы тромбоксана (пикотамид, ридогрел); препараты, увеличивающие содержание циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах - ингибиторы фосфодиэстеразы тромбоцитов (дипиридамол, трифлузал) и стимуляторы аденилатциклазы (илопрост); блокаторы аденозиндифосфат-рецепторов - тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор); антагонисты IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, ламифибан, фрамон) [1, 2, 3, 4, 5, 6]. В последние годы на первый план выходит проблема резистентности больных к действию антиагрегантных средств [7, 8, 9, 10, 11, 12]. Так, число пациентов, у которых может наблюдаться резистентность к ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелю, по данным разных авторов, составляет 24-35% и 15-40%, соответственно [7, 8, 13, 14, 15, 16].

Задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала средств, обладающих антиагрегантной активностью.

Поставленная задача решается использованием натриевой соли 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксима (IQ-1S) в качестве антиагрегантного средства.

Известно, что IQ-1S имеет высокое сродство к с-Jun N-терминальным киназам (JNK) и проявляет свойства ингибитора данных киназ [17]. В литературе имеются данные о наличии у IQ-1S противовоспалительных свойств: на модели коллаген-индуцированного артрита у мышей введение IO-1S уменьшало воспаление [18]. Также имеются данные о том, что IQ-1S улучшает исход инсульта в условиях модели фокальной ишемии головного мозга с реперфузией у мышей и может быть донатором NO в ходе ферментативного метаболизма в микросомах печени [19]. Кроме того, у соединения IQ-1S выявлен антирадикальный эффект [20].

Использование IQ-1S в качестве антиагрегантного средства в литературе не описано.

Принципиально новым в предполагаемом изобретении является то, что в качестве антиагрегантного средства используется IQ-1S. Данный вид активности соединения явным образом не вытекает для специалиста из уровня техники.

IQ-1S можно использовать для лечения больных с сердечнососудистыми и другими заболеваниями для снижения агрегационной способности тромбоцитов.

Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленно применимо".

Новое свойство IQ-1S было обнаружено благодаря экспериментальным исследованиям.

Эксперименты по изучению антиагрегантной активности IQ-1S в опытах in vitro и in vivo проводили на 39 крысах-самцах сток Вистар массой 250-280 г. Содержание животных осуществлялось в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных (Страсбург, 1986). Крысы находились в стандартных пластиковых клетках фирмы VELAZ на подстилке из мелкой древесной стружки по пять особей в клетке в открытом режиме. Температура воздуха в виварии 20-23°С, влажность - не более 50%, объем воздухообмена (вытяжка : приток) - 8:10, световой режим (день : ночь) - 1:1. Кормление животных осуществлялось в соответствии с регламентирующими документами на содержание животных [21].

Для проведения экспериментов у крыс под эфирным наркозом проводили забор образцов крови из общей сонной артерии. В качестве стабилизатора образцов крови использовали 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении с кровью 1:9.

Агрегацию тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме (БТП) определяли нефелометрическим методом по Born [22]. Получение БТП и бедной тромбоцитами плазмы (БеТП) и подсчет числа тромбоцитов проводили по стандартному методу [23]. Из проб крови получали БТП и БеТП методом центрифугирования при 400 g и 1800 g соответственно на центрифуге РС-6. В полученной БТП подсчитывали количество тромбоцитов микроскопическим методом при фазовом контрасте в камере Горяева.

Так как в норме число тромбоцитов в крови у крысы колеблется в широких пределах - от 430000 до 1 млн в 1 мм3 - после определения числа тромбоцитов в БТП проводили стандартизацию числа тромбоцитов, для чего БПТ разводили необходимым количеством БеТП до 400±30 тыс.тромбоцитов в 1 мм3 в пробе [24, 25].

Агрегацию тромбоцитов оценивали в стандартизованной БТП на приборе АТ-02, агрегатограммы регистрировали с помощью самописца Recorder 2210.

После добавления индуктора агрегации регистрировали изменение уровня оптической плотности БТП. В качестве критерия агрегационной активности тромбоцитов использовали показатель степени агрегации (в %), характеризуемый изменением оптической плотности БТП после добавления в кювету индуктора агрегации. При этом за 100% принимали величину оптической плотности БеТП, а за 0% - величину оптической плотности БТП.

В качестве индуктора агрегации использовали АДФ в конечной концентрации 4⋅10-6 М.

В опытах in vitro использовали плазму, полученную от 10 интактных крыс-доноров. IQ-1S добавляли в 1 мл подготовленной БТП в конечной концентрации 50 нг/мл и 100 нг/мл. В качестве растворителя IQ-1S использовали раствор, содержащий диметилсульфоксид (ДМСО), спирт этиловый 95% и натрия хлорид 0,9% в соотношении 1:1:1 по объему. Раствор IQ-1S оставался стабильным в условиях термостатирования при 37°С в течение 4 часов. Стандитизированную БТП инкубировали с растворами IQ-1S или растворителем при 37°С в течение 10 мин перед внесением индуктора агрегации тромбоцитов АДФ в конечной концентрации 4⋅10-6 М.

Исследования влияния IQ-1S на агрегацию тромбоцитов in vivo были проведены в двух сериях опытов: на интактных крысах и на крысах в условиях модели фокальной ишемии головного мозга.

Интактным животным IQ-1S вводили внутрижелудочно однократно в дозе 50 мг/кг (n=5). Контролем (n=5) служили интактные животные, которым внутрижелудочно однократно вводили эквиобъемные количества 1% крахмальной слизи. Забор проб крови проводили через 3 ч после внутрижелудочных введений.

В серии опытов по исследованию IQ-1S в условиях модели фокальной ишемии головного мозга (ФИГМ) с реперфузией крыс использовалось 3 группы крыс: ложнооперированные (n=5), контрольные (n=7) и опытные (n=7). Модель ФИГМ воспроизводили у крыс контрольной и опытной групп по методу, описанному Zea Longa et al. [26]. Хирургические вмешательства проводили в асептических условиях. Животных наркотизировали пропофолом (10 мг/кг/час). В течение операционного периода осуществляли поддержание ректальной температуры на уровне 37±0,5°С при помощи коврика Homeothermic Blanket Control Unit (Harvard Apparatus, USA). ФИГМ создавали с использованием интралюминальной нити (Doccol Corp., Redlands, СА, USA). Для создания модели ФИГМ у животного в области шеи срезали кожный лоскут диаметром 10-15 мм и методом тупого раздвижения тканей отпрепаровывали левую общую, внутреннюю и внешнюю сонные артерии. Через наружную сонную артерию во внутреннюю сонную артерию вводили нейлоновый монофиламент с силиконовым наконечником длиной 18 мм для прекращения кровотока к левой среднемозговой артерии. Нить оставляли на 1 ч, затем вынимали, зашивали разрез и оставляли животных на 48 часов при свободном доступе к воде и пище. В группе ложнооперированных животных проводилось аналогичное оперативное вмешательство, но без окклюзии средней мозговой артерии.

Животные опытной группы получили внутрижелудочно IQ-1S в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 1% крахмальной слизи, ложнооперированные животные и контрольные животные получили внутрижелудочно эквиобъемное количество 1% крахмальной слизи. Введения IQ-1S осуществляли через 30 минут после начала реперфузии и один раз в сутки в течение 2-х дней после оперативного вмешательства. Последнее введение соединения и эквибъемного количества крахмальной слизи (1 мл) животным проводили за 3 часа до забора крови.

Статистическую обработку проводили с помощью пакета программного обеспечения "Statistica 6.0". Рассчитывали среднее значение, стандартную ошибку, для выявления межгрупповых различий использовали t-критерий Стьюдента.

Результаты исследований антиагрегантной активности IQ-1S представлены в примерах 1-9.

Пример 1. В контрольной группе (БТП интактных животных-доноров) амплитуда АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в стандартизованной плазме составила 35±2% (табл. 1: контроль).

Примечание: # - р<0,05 по сравнению с группой контроля.

Пример 2. После 10-минутной инкубации БТП с растворителем амплитуда АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в стандартизованной плазме составила 33±1%, что не отличалось от контрольного значения (табл. 1: Растворитель).

Пример 3. После 10-минутной инкубации БТП с IQ-1S в конечной концентрации 50 нг/мл амплитуда АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов в стандартизованной плазме составила 23±1 (табл. 1: IQ-1S 50 нг/мл) и была на 34% ниже по сравнению с контрольной группой.

Пример 4. После 10-минутной инкубации БТП с IQ-1S в конечной концентрации 100 нг/мл амплитуды АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов в стандартизованной плазме составила 15±1 (табл. 1: IQ-1S 100 нг/мл) и была на 57% ниже по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, IQ-1S в условиях in vitro при инкубировнии в стандартизированной БТП крыс в течение 10 минут в конечных концентрациях 50 нг/мл и 100 нг/мл проявляет выраженный антиагрегантный эффект, снижая амплитуду агрегации тромбоцитов на 34% и 57% соответственно.

Результаты исследований антиагрегантной активности IQ-1S у интактных крыс после однократного введения представлены в примерах 5-6.

Пример 5. У контрольных крыс амплитуда АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в стандартизованной плазме составила 32±1% (табл. 2: Контроль).

Примечание: # - р<0,05 по сравнению с группой контроля.

Пример 6. У крыс опытной группы после однократного внутрижелудочного введения IQ-1S в дозе 50 мг/кг амплитуда АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в стандартизованной плазме составила 20±2% (табл. 2: Опыт) и была ниже на 37% по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, однократное внутрижелудочном введение IQ-1S в дозе 50 мг/кг интактным крысам снижает агрегацию тромбоцитов.

Результаты исследований антиагрегантной активности IQ-1S у крыс после фокальной ишемии головного мозга представлены в примерах 7-9.

Пример 7. У ложнооперованных крыс амплитуда АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в стандартизованной плазме составила 29±1% (табл. 3: Ложнооперованные).

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой ложнооперированных животных; # - р<0,05 по сравнению с группой контроля.

Пример 8. У крыс контрольной группы на третьи сутки после фокальной ишемии головного мозга наблюдалось повышение агрегации тромбоцитов. Амплитуда АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов составила 45±4%, что было на 55% выше показателя ложнооперированных животных (табл. 3: Контроль).

Пример 9. К третьим суткам после ФИГМ у крыс опытной группы после курсового внутрижелудочного введения IQ-1S в дозе 50 мг/кг амплитуда АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в стандартизованной плазме составила 33±3% (табл. 3: Опыт). Этот показатель был на 27% ниже, чем в контроле и был близок к значению у ложнооперированных животных.

Таким образом, IQ-1S при курсовом трехкратном внутрижелудочном введение в дозе 50 мг/кг крысам после ФИГМ способен ограничивать гиперагрегацию тромбоцитов.

Предлагаемое изобретение расширяет арсенал средств, обладающих антиагрегантной активностью.

Источники литературы, принятые во внимание:

1. Носаль Р. Современное состояние и перспективы антитромбоцитарной терапии // Словакофарма ревю. - 2000. - №1-2. - С. 14-19.

2. Сычев Д.А., Зятенков А.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика антиагрегантов: взгляд клинического фармаколога // Российский кардиологический журнал. - 2007. - Т. 66, №4. - С. 92-100.

3. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология современных антиагрегантов и их место в фармакотерапии ишемической болезни сердца и ассоциированных состояний // Русский медицинский журнал. Кардиология. - 2013. - №27. - С. 1378-1383.

4. Нечаева Г.И., Дрокина О.В., Фисун Н.И. Современная антиагрегантная терапия: место тикагрелора в клинических рекомендациях // Лечащий врач. - 2015. - №3. - С. 72-75.

5. Hamilton J.R., Kaplan Z., Jackson S.P., Opat S. Antiplatelet therapy: present status andfuture prospects // Expert Opin. Drug Discov. - 2007. - Vol. 2, №8 - P. 1035-1040.

6. Gurbel P.A., Myat A., Kubica J., Tantry U.S. State of the art: Oral antiplatelet therapy // Journal of the Royal Society of Medicine Cardiovascular Disease - 2016. - №5. - P. 1-10.

7. Сироткина O.B., Вавилова T.B. Фармакогенетика антитромботических препаратов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2007. - №2. - С. 3-15.

8. Марцевич С.Ю. Предупреждение американской ассоциации кардиологов о возможной неэффективности клопидогрела. Какой должна быть современная терапия антиагрегантами? // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010. - Т. 6, №4. - С. 607-609.

9. Кропачева Е.С. Фармакогенетика антитромботических препаратов: современное состояние проблемы // Атеротромбоз. - 2018. - №2. - С. 115-129.

10. Kumar А, Kao J. Platelet resistance to antiplatelet drugs // Recent. Pat. Cardiovasc. Drug Discov. - 2009. - Vol. 4, №2. - P. 98-108.

11. Cattaneo M. Resistance to antiplatelet drugs: molecular mechanisms and laboratory detection // J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 5, Suppl. 1. - P. 230-237.

12. Cattaneo M. Resistance to anti-platelet agents // Thrombosis Research. - 2011. - Vol. 127, Suppl. 3. - S61-S63.

13. Каражанова Л.К., Жукушева Ш.Т., Чиныбаева А.А. Молекулярно-генетические основы диагностики и лечения ишемической болезни сердца (обзор литературы) // Наука и здравоохранение. - 2014. - №3. - С. 4-11.

14. Papathanasiou A., Goudevenos J., Tselepis A.D. Resistance to fspirin and clopidogrel: possible mechanisms, laboratory investigation, and clinical significance // Hellenic J. Cardil. - 2007. - Vol. 48. - P. 352-363.

15. Pusch G., Koltai K., Tibold A. et al. Clinical importance of aspirin and clopidogrel resistance // World J. Cardiol. - 2010. - Vol. 2, №7. - P. 171-186.

16. Lev E.I., Patel R.T., Maresh K.J. et al. Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention the role of dual drug resistance // J. Am. Coll. of Cardiol. - 2006. - Vol. 47, №1. - P. 27-33.

17. Schepetkin I.A., Kirpotina L.N., Khlebnikov A.I. et al. Identification and characterization of a novel class of c-Jun N-terminal kinase inhibitors // Mol. Pharmacol. - 2012. - Vol. 81, №6. - P. 832-845.

18. Schepetkin I.A., Kirpotina L.N., Hammaker D. et al. Antiinflammatory effects and joint protection in collagen-induced arthritis after treatment with IQ-1S, a selective c-Jun N-terminal kinase inhibitor // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2015. - Vol. 353, №3. - P. 505-516.

19. Atochin D.N., Schepetkin I.A., Khlebnikov A.I. et al. A Novel dual NO-donating oxime and c-Jun N-terminal kinase inhibitor protects against cerebral ischemia-reperfusion injury in mice // Neurosci. Lett. - 2016. - Vol. 618. - P. 45-49.

20. Хлебников А.И., Аточин Д.Н., Щепеткин И.А. и др. Поиск нейропротекторов с мультитаргетными свойствами в ряду производных инденохиноксалина // Сборник тезисов докладов Третьего Междисциплинарного Симпозиума по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике 2017 / под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. - М.: «Перо», 2017. - С. 55.

21. Каркищенко Н.Н. Лабораторные животные - М., 2003. - 220 с.

22. Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature. - 1962. - Vol. 194, №4832. - P. 927-929.

23. Баркаган З.C., Момот А.П. Основные методы лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза. - Барнаул, 1998. - С. 10-11.

24. Закревская А.Л. Тромбоциты крыс как модель исследования ингибиторов агрегации // Патологическое функционирование системы гемостаза. - Л., 1990. - С. 46-54.

25. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные. - Киев, 1974. - С. 200.

26. Zea Longa E.L., Weinstein P.R., Carlson S., Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without cranirctomy in rats // Stroke. - 1989. -Vol. 20. - P. 84-91.

Применение натриевой соли 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он оксима в качестве средства, обладающего антиагрегантной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I Y представляет собой N или C-CN; Z представляет собой N или CH; X представляет собой N или CR3; при условии, что по меньшей мере одно из Y, Z или X представляет собой N; R1 представляет собой C3-7 циклоалкил или 4-6-членный гетероциклический фрагмент, при этом гетероциклический фрагмент содержит 1 атом, выбранный из азота, и при этом гетероциклический фрагмент имеет 0-3 заместителей, независимо выбранных из -C1-3 алкила и -OH, при условии, что присутствует не более одного заместителя -OH; или NH(C3-4 циклоалкил); R2 представляет собой -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, L-(CH2)nCONHSO2RS или -L-(CH2)n-тетразол-5-ил; m равно 1; n равно 0 или 1; RS представляет собой -C1-3 алкил; L представляет собой CH2; RC представляет собой -C1-4 алкилокси; R3 представляет собой H, галоген, -CN, -C1-3 алкил, -OC1-3 алкил или -C3-4 циклоалкил; и R4 представляет собой -C1-3 алкил, замещенный 2-3 атомами галогена.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно касается создания на основе целлюлозы аминобутилдезоксисодержащего производного в форме гидрохлорида, к способу его получения и применения в качестве антиагрегантного средства, обладающего высокой ингибиторной активностью по отношению к агрегации тромбоцитов человека.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к таблетированному лекарственному средству для лечения синдрома повышенной вязкости крови. Таблетированное лекарственное средство для лечения синдрома повышенной вязкости крови, включающее густой экстракт надземной части манжетки обыкновенной (Alchemilla vulgaris L.s.l.), полученный методом многоступенчатого противоточного экстрагирования 40% этанолом, и вспомогательные вещества: лактозу, глюкозу, 5% водный раствор метилцеллюлозы, стеарат кальция, при этом средство дополнительно содержит густой экстракт надземной части донника белого (Melilotus albus), полученный методом многоступенчатого противоточного экстрагирования 70% этанолом, в количестве, равном содержанию экстракта манжетки обыкновенной, а также дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения гемопоэтических предшественников множественных линий дифференцировки (HMLP) из эндотелиальных клеток (EC).

Описан способ производства фармацевтической композиции, содержащей от 2,5 до 5 мг апиксабана и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Способ включает следующие стадии: (1) смешение сырья, содержащего кристаллические частицы апиксабана, перед гранулированием, (2) гранулирование сырья со стадии (1) с использованием процесса сухого гранулирования и (3) смешение гранул со стадии (2) с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Группа изобретений относится к 4-амино-1-{2-[3-метил-5-(бензолсульфонилокси]фенокси]этил}-пиридиний хлориду, имеющему структурную формулу который является прямым ингибитором тромбина, а также к способу его получения и применению.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной медицине, экологии и токсикологии, и может быть использовано для профилактики хронической токсической коагулопатии у экспериментальных животных.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым изохинолиновым производным формулы (I), где X: -С(=O), -СН(ОН)- или -СН2-; Ri1 представляет собой Н или гидроксильную группу, при этом предполагается, что соединение формулы (I), где Ri1 ОН-группа, может быть представлено его таутомерной формой, как указано в п.1; Ri2 и Ri3, могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или атом галогена; Ri6, Ri7 и Ri8 представляют собой атом водорода; Ra1 и Ra5 могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или галогена, -O(С1-С6)алкильную или (С1-С6)алкильную группу; Ra2 представляет собой атом водорода или галогена, гидроксильную, -O(С1-С6)алкильную, -(С1-С6)алкильную группы, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -O-(СН2)m-NR'R''; Ra3 представляет собой атом водорода, -O(С1-С6)алкильную, -(С1-С6)алкильную группы, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -CRy1Ry2NH(Ry3); Ra4 представляет собой атом водорода или галогена, -O(С1-С6)алкильную группу, -(С1-С6)алкильную группу или группу -CRy1Ry2NH(Ry3); при этом предполагается, что Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 и Ra5 не могут одновременно представлять собой атом водорода; Ra3 и Ra4 не могут одновременно представлять собой группу -CRy1Ry2NH(Ry3); Ra1 и Ra2 вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать гетероцикл, содержащий от 4 до 7 кольцевых членов, выбранный из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, тетрагидропирана, тетрагидро-2H-пиран-4-амина и 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина; и Ra2 и Ra3 вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 7 кольцевых членов, выбранное из циклопентана, циклопентанамина, N-циклопентилглицинамида и 1-метилциклопентанамина; m означает целое число, значение которого устанавливают на 1, 2 или 3; R' и R'' могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(С1-С6)алкильную группу или R' и R'' вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов; Ry1 представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкильную группу, -СН2-циклогексильную группу или 3-метоксифенильную группу; Ry2 представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкильную группу; Ry3 представляет собой: атом водорода, группу -C(=O)-CHRy4-NHRy5, в которой Ry4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу и Ry5 представляет собой атом водорода, или метальную группу, или -(С1-С6)алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, -O(С1-С3)алкильной группой, циклогексильной группой или метилсульфонильной группой; или Ry1 и Ry2 вместе с атомом углерода, несущим их, образуют циклопропановую, циклобутановую или тетрагидропирановую группу; или Ry2 и Ry3 вместе с атомами углерода и азота, несущими их, образуют соответственно пирролидиновую или пиперидиновую группу, его оптические изомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой антикоагулянтное средство непрямого действия, включающее 2-оксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-хромен-4-ил 2-(7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-8-ил)-ацетат в качестве активного вещества.

Изобретение относится к соединению общей формулы ,где R представляет собой насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь атомов. Технический результат: получено новое соединение, которое характеризуется повышенной устойчивостью и может найти применение в медицине для угнетения агрегации тромбоцитов.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, полигалоген-C1-4алкила; R2 представляет собой C1-4алкил, арил или Het; где арил представляет собой фенил; Het выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным независимо из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, -NR6aR6b; каждый из R6a и R6b независимо представляет собой водород или C1-4алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой C1-4алкил; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области медицины. Предложено применение(S)-Пирлиндола или его фармацевтически приемлемой соли, а также включающие их фармацевтические композиции для терапевтического лечения и предупреждения боли.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к (R)- энтиомеру пирлиндола или его фармацевтически приемлемой соли для терапевтического лечения и предупреждения невропатической боли.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии и лекарственной терапии и, в частности, касается соединения формулы (I), способа получения и применения его в качестве отрицательного аллостерического модулятора метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5, подтип 5).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к получению новых гемостатических средств на основе биологического сырья. Задачей настоящего изобретения является создание гемостатической противовоспалительной мази, содержащей следующее соотношение компонентов, мас.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому производному формулы (I) и к его энантиомеру и диастереоизомеру, к его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, где X и Y представляют собой атом углерода или атом азота, при этом они не могут одновременно представлять собой два атома углерода или два атома азота; группа представляет собой одну из следующих групп: 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин, необязательно замещенный аминогруппой; индолизин; 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин, необязательно замещенный метилом; пирроло[1,2-а]пиримидин; Т представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, группу (С2-С4)алкил-NR1R2, или группу (С1-С4)алкил-OR6; R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу; или R1 и R2 вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкил; R3 представляет собой линейную (С1-С6)алкильную, арильную или гетероарильную группу, причем последние две группы могут быть замещены 1-2 группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, циано и N-оксида; R4 представляет собой 4-гидроксифенильную группу; R5 представляет собой атом водорода; R6 представляет собой атом водорода; Ra и Rd каждый представляет собой атом водорода и (Rb,Rc), вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 1,3-диоксолановую группу или 1,4-диоксановую группу; или Ra, Rc и Rd каждый представляет собой атом водорода и Rb представляет собой водород, галоген, метил или метокси; или Ra, Rb и Rd каждый представляет собой атом водорода и Rc представляет собой гидрокси или метокси группу; причем гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные и алкокси группы могут быть замещены 1-2 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, галогена, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, при этом "арил" означает фенил; "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота (включая четвертичный азот); "гетероциклоалкил" означает моноциклическую, неароматическую группу, содержащую от 4 до 6 кольцевых членов и содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота.

Настоящее изобретение касается противогельминтных таблеток для животных. Таблетка содержит фебантел, празиквантел и пирантел в качестве фармацевтически активных веществ, по меньшей мере 28 мас.% мясного ароматизатора, по меньшей мере 2 мас.% кроскармеллозы натрия в качестве стабилизирующего средства и наполнитель, включающий кукурузный крахмал.

Изобретение относится к применению соединений формулы (I) или (II), где R1 представляет собой замещенный фенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, который представляет собой ароматический циклоалкил, содержащий от 6 до 10 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N, где указанные выше заместители выбраны из C1-8алкила, триазолила, галогена, аминокарбонила, циано или гидроксиалкила; R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8алкил, замещенный C3-6циклоалкил, незамещенный гетероциклил, который представляет собой неароматический циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N или О; незамещенный гетероциклилалкил, где гетероциклил представляет собой неароматический циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N и О; замещенный или незамещенный фенилалкил или замещенный или незамещенный C3-6циклоалкилалкил, где указанные заместители выбирают из С1-4алкила, CF3, OR и NR2, где R представляет собой H или С1-4алкил; R3 и R4, каждый, независимо представляют собой H, незамещенный C1-8алкил или R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C3-6циклоалкил; или R2 и один из R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О; где заместители выбирают из -С(О)СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН3, ОСН3 или СН3; при условии, что соединение не является 6-(4-гидроксифенил)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-оном, 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-оном или (R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-оном, для получения фармацевтической композиции для лечения состояний, опосредованных mTOR киназой, выбранных из воспалительных состояний, нейродегенеративных заболеваний и сердечно-сосудистых состояний.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (III) или его фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из 5-9-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, и необязательно замещенного одним или более R4; R3 выбран из группы, состоящей из C6-10арила, необязательно замещенного одним или более R9; кольцо А выбрано из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, необязательно замещенного одним или более R4; Z выбран из кислорода и серы; каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 4; и связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи, при условии, что по меньшей мере один из атомов водорода R1 или R3 представляет собой дейтерий.
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения пациента, страдающего синдромом сухого глаза. Для лечения пациента, страдающего синдромом сухого глаза, а также для лечения дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ) у субъекта применяют на глазу субъекта офтальмологический фармацевтический состав, включающий терапевтически эффективное количество альфа-2 адренергического агониста.

Изобретение относится к комплексу танната ситаглиптина, в котором соотношение ситаглиптина к дубильной кислоте составляет приблизительно 1:2 по массе. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к пероральной дозированной форме. Технический результат: получен комплекс танната ситаглиптина с приятным вкусом и обладающий незначительной скоростью высвобождения при нейтральном рН и немедленном высвобождении при кислом рН, что позволило создать пероральную дозированную форму с приятным вкусом, которую проще глотать, что улучшает соблюдение пациентом схемы лечения при приёме лекарственного средства. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2019-03-21 2019-08-07T14:00:03
Наверх