Гемопротекторное средство



Гемопротекторное средство
Гемопротекторное средство
Гемопротекторное средство

Владельцы патента RU 2696586:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) (RU)

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, гематологии и онкологии. Предложено применение активатора протеинкиназы А (РКА) в качестве гемопротекторного средства, эффективного при введении in vivo в отношении эритро- и грануломоноцитопоэза. Технический результат состоит в реализации назначения активаторами РКА аналогами цАМФ 8-Cl-сАМР и 8-Br-сАМР, которые корректировали изменения числа эритроидных клеток и моноцитов у мышей с цитостатической миелосупрессией, вызванной циклофосфаном. 3 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, гематологии и онкологии.

Высокая частота встречаемости миелосупрессивных состояний, развивающихся в результате химиотерапии опухолевых заболеваний [1], является основанием необходимости применения гемостимулирующих (используются после химиотерапии) и гемопротекторных (используются перед химиотерапией) средств в медицинской практике.

Известны гемопротекторные средства [2-5].

Недостатком данных средств является зачастую их низкая эффективность [5, 6].

Задачей, решаемой настоящим изобретением, является расширение арсенала высокоэффективных гемопротекторных средств.

Поставленная задача достигается применением активатора протеинкиназы А (РКА) в качестве гемопротекторного средства.

Новым в предлагаемом изобретении является использование в качестве гемопротекторного средства активатора РКА.

Химиотерапия представляет собой одним из основных методов лечения в онкологии. Однако применение противоопухолевых средств зачастую приводит к развитию тяжелых побочных эффектов [1]. Мишенью цитостатических агентов, в первую очередь, являются митотически активные клеточные элементы. К данной категории, помимо опухолевых, относятся клетки здоровых тканей с высокой способностью к физиологическому клеточному обновлению, в том числе костный мозг [6].

Одним из путей повышения безопасности химиотерапии является профилактика повреждающего действия цитостатических препаратов на ткани и органы, не вовлеченные в опухолевый патологический процесс [3]. Для предупреждения развития миелосупрессивных состояний используют гемопротекторы, вводимые в организм (в отличие от гемостимуляторов) перед проведением химиотерапии либо в промежутках между ее курсами (например, дикарбамин [1]).

Согласно современным представлениям, функционирование клеток осуществляется, в том числе посредством системы внутриклеточной сигнальной трансдукции. В связи с этим перспективной выглядит возможность разработки гемопротекторов в рамках

«Стратегии фармакологической регуляции внутриклеточной сигнальной трансдукции в регенераторно-компетентных клетках» [7, 8], предполагающей использование в качестве мишеней воздействия отдельные звенья внутриклеточной сигнальной трансдукции, ответственные за функционирование прогениторных клеток и элементов микроокружения. В настоящее время известны лишь общие представления о том, что процессы пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток регулируются сАМР-, NF-кВ-, PI3K- и МАР-опосредованными сигнальными путями [7, 8]. При этом считается, что повышение концентрации цАМФ в клетке, активирующего протеинкиназу А (РКА), способно приводить к торможению их митотической активности. Более того, существуют данные о выраженных антипролиферативных эффектах РКА в отношении опухолевых клеток [9]. В то же время известно, что поддержание необходимого уровня интенсивности кроветворения и развитие адекватных компенсаторно-приспособительных реакций со стороны системы крови, в том числе при введении цитостатических агентов, обеспечиваться, в первую очередь, напротив, за счет повышения пролиферативной активности гемопоэтических клеток-предшественников, отражением которого является увеличение их количества в костном мозге [10, 11].

Возможность влияния активаторов РКА на процессы кроветворения, в том числе ускорять восстановление гемопоэза в постцитостатическом периоде, не известна. Эксперимент показал непредсказуемые результаты.

Факт применения активатора РКА с достижением нового технического результата, заключающегося в гемопротекции, для специалиста является не очевидным.

Новые свойства не вытекают явным образом из уровня техники в данной области и не обнаружены в патентной и научно-технической литературе.

Предлагаемое изобретение может быть использовано в медицине.

Исходя из вышеизложенного, следует считать заявляемое техническое решение соответствующим критериям: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Эксперименты были проведены на 60 мышах линии С57В 1/6. Животные получены из отдела экспериментальных биологических моделей НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ.

Исследования проводили в соответствии с правилами лабораторной практики (GLP), Приказом 199н от 15.08.2016 «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики», ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики» (2015), Федеральным Законом от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», «Методическими рекомендациями по изучению гемостимулирующей активности фармакологических веществ» Руководства по проведению доклинических исследований новых лекарственных средств (2013) [11].

Пример 1

Эффективность гемопротекции определялась на модели цитостатической миелосупрессии.

Цитостатическую миелосупрессию моделировали путем однократного внутрибрюшинно введения раствора циклофосфана (ЦФ) в максимально переносимой дозе (МПД) (250 мг/кг).

Мыши опытных групп однократно за 6 часов до введения цитостатика получали активатор РКА (8-Cl-сАМР, 8-Chloradenosine 3',5'-cyclic-monophosphat, «Sigma»), либо активатор РКА (8-Br-cAMP, 8-Bromoadenosine-3',5'-cyclic monophosphate sodium salt, «Abcam plc.») подкожно в дозе 20 мкг/кг. Животным группы сравнения в аналогичном режиме внутрижелудочно в дозе 0,5 мг/кг вводили Дикарбамин (ОАО «Валента Фарм»), Контрольные животные получали растворитель в эквивалентном объеме (0,2 мл). Указанные дозы дикарбамина и активаторов были определены на основании данных предварительных экспериментов.

На 5, 8 и 12 сутки после введения цитостатика животных умерщвляли путем ингаляции СО2. У опытных и контрольных мышей стандартными методами определяли показатели периферической крови и костномозгового кроветворения. С помощью культуральных методов оценивали содержание коммитированных клеток-предшественников эритро- (КОЕ-Э) и гранулоцитопоэза (КОЕ-ГМ) в костном мозге [11].

Статистическую обработку полученных данных проводили методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента. В случаях отклонения распределения вариант в выборках от нормального для оценки достоверности различий применяли непараметрический критерий Уилкоксона-Манна-Уитни.

Введение ЦФ проводило к закономерному [11] развитию миелосупрессии. Отмечалось падение содержания незрелых нейтрофильных гранулоцитов (5 сутки), лимфоидных и эритроидных клеток (5 и 8 сутки) в гемопоэтической ткани (табл. 1).

Отражением указанных изменений костномозгового кроветворения явилось падение числа сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и ретикулоцитов в периферической крови на 5 сутки и увеличение данных параметров на 8 (сегментоядерные нейтрофилы, лимфоциты, моноциты) и 12 сутки опыта (ретикулоциты) (табл. 2).

В основе развития миелосупрессии лежало повреждающее действие цитостатического агента на кроветворные предшественники костного мозга [6, 11]. При этом в дальнейшем отмечалась активация компенсаторной реакции [6] со стороны пула прекурсоров гемопоэза. Отмечалось увеличение числа КОЕ-ГМ на 5 сутки и восстановление числа КОЕ-Э к 12 суткам опыта (табл. 3).

Профилактическое введение активаторов РКА существенно корригировало изменения гемопоэза, вызываемые цитостатиком. Наблюдалось увеличение клеточности костного мозга. При этом число эритроидных клеток в костном мозге экспериментальных животных на 5 сутки составило 152,2% для активатора РКА 8-Cl-сАМР и 134,5% для активатора РКА 8-Br-сАМР от цитостатического контроля соответственно. В дальнейшем наблюдалось увеличение содержания в костном мозге зрелых нейтрофильных гранулоцитов до 145,4% и 141,1%, моноцитов до 406,8% и 393.1%, лимфоидных клеток до 145,4% и 141,1% на 8 сутки опыта, а также зрелых нейтрофильных гранулоцитов до 136,8% и 136,4% на 12 сутки от цитостатического контроля при применении активатора РКА 8-Cl-сАМР и активатора РКА 8-Br-сАМР соответственно (табл. 1). Дикарбамин вызывал аналогичные по динамике, но менее выраженные изменения (табл. 1).

В периферической крови содержание ретикулоцитов при профилактическом введении активаторов РКА 8-Cl-сАМР и 8-Br-сАМР уже на 5 сутки опыта составило 260,3% и 262,2% от группы с циклофосфаном соответственно. Имело место повышение числа сегментоядерных нейтрофилов (до 133,7% и 133,5% на 8 сутки, до 143.2% и 134,1% на 12 сутки) и моноцитов (до 159,7% и 153,2% на 8 сутки, до 187,5% и 179,2% на 12 сутки) от цитостатического контроля соответственно. Введение дикарбамина приводило к восстановлению числа ретикулоцитов на лишь на 8 сутки опыта (табл. 2).

Исследование механизмов гемопротекторного действия активаторов РКА выявило зависимость формирования картины крови и костного мозга от состояния пула костномозговых родоначальных клеток. Профилактическое введение растворов исследуемых фармакологических веществ увеличивала содержание КОЕ-Э и КОЕ-ГМ в гемопоэтической ткани, подвергшейся цитостатическому воздействию. Имело место значительное повышение количества КОЕ-Э и КОЕ-ГМ на 5, 8-е и 5, 8, 12-е сутки опыта соответственно как при использовании 8-Cl-сАМР, так и 8-Br-сАМР (табл. 3). Курсовое введение дикарбамина также способствовало более раннему восстановлению содержания кроветворных предшественников в кроветворной ткани, которое, однако, было менее выраженным по сравнению с таковым у животных, получавших активаторы РКА (табл. 3).

Полученные результаты свидетельствуют о выраженных гемопротекторных свойствах активаторов РКА [11]. При этом механизмом действия данных модификаторов внутриклеточной сигнальной трансдукции являлось их влияние на функционирование родоначальных гемопоэтических клеток.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о высокой эффективности применения активаторов РКА в качестве гемопротекторных средств при гипопластических состояниях кроветворения.

Цитируемая литература:

1) Assessment of erythroid and granulocytic hematopoietic lineages in patients with non-small-cell lung carcinoma / T.Y. Polyakova [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017. T. 163. №4. C. 469-474.

2) Моисеенко, B.M. Волков O.H. Симптоматическая терапия больных распространенным раком ободочной кишки / В.М. Моисеенко, О.Н. Волков // Практическая онкология. 2000. №1. С.38-42.

3) Птушкин, В.В. Профилактика осложнений химиотерапии / В.В. Птушкин // Русский медицинский журнал. 2004. Том 12. №11.

4) Симптоматическое лечение осложнений современной химиотерапии и текущего опухолевого процесса. Краткий обзор работ, посвященных теме преодоления неспецифических расстройств // Научно-информационный медицинский журнал. Весна. 2004. №1.

5) Стенина, М.Б. Поддерживающая терапия при проведении современной химиотерапии (гемоцитокины и антиэметики) / М.Б. Стенина // Русский медицинский журнал. 1999. №10. С.455-457.

6) Механизмы протективного действия «дикарбамина» в отношении системы крови при цитостатическом воздействии / В.Е. Небольсин [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010. Т. 150. №9. С. 312-316.

7) Participation of Pi3k, Марк Erk1/2 and P38 in the realization of growth potential of mesenchymal precursor cells under in vitro conditions / G.N. Zyuzkov [et al.] // Bulletin Of Experimental Biology And Medicine. 2014. T. 156. №4. C. 556-559.

8) PI3K, MAPK EPK1/2 and Р38 are involved in the realization of growth potential of mesenchymal progenitor cells under the infl uence of basic fibroblast growth factor / G.N. Zyuzkov [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2014. T. 157. №4. C. 436-439.

9) Phase i study of the novel cyclic AMP (cAMP) Analogue 8-Chloro-cAMP in patients with cancer: toxicity, hormonal, and immunological effects / D.J. Propper [et al.] // Clin. Cancer Res. 1999. Vol. 5. P. 1682-1689.

10) Mechanisms of regulation of hemopoiesis during experimental cytostatic myelosuppression induced by carboplatin / A.M. Dygai [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2007. T. 143. №5. C. 581-584.

11) Методические рекомендации по изучению гемостимулирующей активности фармакологических веществ Руководство по проведению доклинических исследований новых лекарственных средств. Часть первая Под ред. А.Н. Миронова / A.M. Дыгай [и др.]. М.: Гриф и К, 2013. С. 759-766.

Примечание: в таблицах 1-3* - статистически значимые отличия от интактной группы; # - статистически значимые различия с группой 1 (Р<0,05)

Применение активатора протеинкиназы А (РКА) в качестве гемопротекторного средства, эффективного при введении in vivo в отношении эритро- и грануломоноцитопоэза.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к таблетированному лекарственному средству для лечения синдрома повышенной вязкости крови. Таблетированное лекарственное средство для лечения синдрома повышенной вязкости крови, включающее густой экстракт надземной части манжетки обыкновенной (Alchemilla vulgaris L.s.l.), полученный методом многоступенчатого противоточного экстрагирования 40% этанолом, и вспомогательные вещества: лактозу, глюкозу, 5% водный раствор метилцеллюлозы, стеарат кальция, при этом средство дополнительно содержит густой экстракт надземной части донника белого (Melilotus albus), полученный методом многоступенчатого противоточного экстрагирования 70% этанолом, в количестве, равном содержанию экстракта манжетки обыкновенной, а также дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) при определенном соотношении компонентов.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения лимфедемы. Для этого вводят комбинацию полноразмерного CCBE1 и VEGF-C, где CCBE1 и VEGF-C находятся в форме полипептида или полинуклеотида.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к снижению уровня мочевой кислоты в крови. Для этого пациенту, нуждающемся в этом, вводят лекарственное средство с контролируемым высвобождением, содержащее слой с немедленным высвобождением, содержащий от 5% до 60% по весу соединения, выбранного из группы, состоящей из диацереина, реина, моноацетилреина и его фармацевтически приемлемой соли; от 30% до 95% по весу наполнителя; от 0,1% до 20% связывающего агента; от 0,1% до 20% по весу дезинтегрирующего агента; и от 0,01% до 5% по весу смазывающего агента; и слой с замедленным высвобождением, содержащим от 5% до 60% по весу соединения, выбранного из группы, состоящей из диацереина, реина, моноацетилреина и его фармацевтически приемлемой соли; от 1% до 60% по весу полимера с контролируемым высвобождением; от 1% до 70% по весу наполнителя и от 0,01% до 5% смазывающего агента в расчете на общий вес слоя с замедленным высвобождением; при этом весовое отношение указанного соединения в слое с немедленным высвобождением к таковому в слое с замедленным высвобождением составляет от 2:1 до 1:9.

Комбинированная мягкая лекарственная форма, содержащая терапевтически эффективное количество диосмина и троксерутина, удобная для применения и стабильная при длительном хранении при температуре не выше +25°С, включающая в себя вспомогательные вещества и систему консервантов, содержащих парабен в концентрации, достаточной для создания и поддержания консервантной эффективности, отличающаяся тем, что рН данной комбинированной мягкой лекарственной формы находится в пределах от 5,0 до 7,0.

Изобретение относится к области кролиководства и ветеринарии и может быть использовано для повышения продуктивности и гемопоэза при одновременном улучшении вкусовых качеств полученного мяса у кроликов.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной медицине, экологии и токсикологии, и может быть использовано для профилактики хронической токсической коагулопатии у экспериментальных животных.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения гиперлипидимии. Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидимии содержит гиполипидемическое лекарственное средство, выбранное из аторвастатина, ловастатина, розувастатина, симвастатина, правастатина, питавастатина, флувастатина, и глицирризиновое производное, выбранное из глицирризиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, в массовом соотношении 1:0,5-1:200.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантному получению слитого белка, состоящего из иммунорегуляторного белка гандермы и человеческого сывороточного альбумина (HSA), и может быть использовано в медицине для лечения лейкопении и как противоопухолевое средство.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному веществу - 4-(4-метоксифенил)-2-{2-[2-оксо-(3-хлорадамантан-1-ил)-этилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еноату натрия формулы 1.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I): где R1 представляет собой C1-6алкильную группу, C1-6алкоксиC1-6алкильную группу, C3-6циклоалкильную группу или C3-6циклоалкилC1-6алкильную группу, R2 представляет собой атом водорода или группу галогенов, R3 представляет собой атом водорода, группу галогенов, галогенC1-6алкильную группу, галогенC1-6алкоксигруппу, насыщенную C1-5циклическую аминогруппу, C1-6диалкиламиногруппу, C3-6циклоалкилC1-6алкоксигруппу или C1-6алкоксигруппу, A представляет собой C3-6циклоалкильное кольцо, X представляет собой CH или N, Y представляет собой CH или N, Z представляет собой CH или N и n равен целому числу, выбранному из 1, 2, 3 и 4, или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату соединения или его фармацевтически приемлемой соли, которые применяют для предупреждения или лечения гиперфосфатемии.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения пациента-человека, имеющего FOLR1-экспрессирующий рак, включающего введение пациенту иммуноконъюгата, который связывается с полипептидом FOLR1, причем указанный иммуноконъюгат содержит антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий CDR-1 вариабельной легкой цепи (VL) согласно SEQ ID NO: 6, CDR-2 VL согласно SEQ ID NO: 7, CDR-3 VL согласно SEQ ID NO: 8, CDR-1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) согласно SEQ ID NO: 9, CDR-2 VH согласно SEQ ID NO: 11, CDR-3 VH согласно SEQ ID NO: 12 и майтанзиноид.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению указанной ниже формулы или к его фармацевтически приемлемой соли или N-оксиду, где W, X, Y, Z, -L3P-, -R3N, R4-R8 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения больных раком желудка (РЖ) с канцероматозом брюшины. Проводят паллиативное оперативное лечение и химиотерапию с интраперитонеальным введением цисплатина.

Группа изобретений относится к биохимии и медицине, в частности к новым бициклическим гетероциклическим соединениям, которые являются антагонистами ингибитора белка апоптоза (IAP), к фармацевтическим композициям на их основе, способам получения и применению указанных соединений в профилактике или лечении заболеваний, опосредуемых IAP.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может использовано для лечения кастрационно-устойчивого рака простаты. Для этого одновременно с комбинацией препаратов доцетаксель 75 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 недели + энзалутамид 160 мг в сутки + преднизолон 10 мг в сутки назначают янтарную кислоту перорально 2 раза в сутки по 50-200 мг после еды.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения кастрационно-устойчивого рака предстательной железы. Для этого одновременно с комбинацией препаратов доцетаксель 75 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 недели + энзалутамид 160 мг в сутки + преднизолон 10 мг в сутки внутривенно капельно вводят раствор янтарной кислоты в виде метилглюкаминовых смесей из расчета 5-6 г янтарной кислоты на 1 литр инфузионной смеси.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному 3Н-имидазо[4,5-с]пиридина формулы (IIA) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Е обозначает -СН2-; Q обозначает -СН2- или -СН2О-; Z обозначает водород; или Z обозначает фенил или пиридинил, любая из этих групп необязательно может содержать один заместитель, выбранный из С1-С6-алкоксигруппы и аминокарбонила; R11 обозначает водород; R15 обозначает галоген или дифторметоксигруппу; и R16 обозначает галоген.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина формулы (IIA) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Е обозначает -СН2-; Q обозначает -СН2О-; Z обозначает (оксо)оксазолидинилфенил; R11 обозначает водород; R12 обозначает водород или галоген; R15 обозначает дифторметоксигруппу; и R16 обозначает водород.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано в качестве комбинированного лечения гигантоклеточной опухоли кости. Для этого перед проведением хирургического лечения проводят два курса деносумаба по 120 мг 1 раз в месяц в качестве неоадъювантной таргетной терапии больных с гигантоклеточной опухолью кости.

Группа изобретений относится к медицине и касается лиганда, характеризующегося аффинностью к асиалогликопротеиновому рецептору и предназначенного для доставки противоопухолевого соединения, используемого при терапии гепатоцеллюлярной карциномы, представляющего собой производное N-ацетилгалактозамина.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению субъединичных вакцин против Mycoplasma spp., и может быть использовано в медицине для профилактики инфекции Mycoplasma spp.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, гематологии и онкологии. Предложено применение активатора протеинкиназы А в качестве гемопротекторного средства, эффективного при введении in vivo в отношении эритро- и грануломоноцитопоэза. Технический результат состоит в реализации назначения активаторами РКА аналогами цАМФ 8-Cl-сАМР и 8-Br-сАМР, которые корректировали изменения числа эритроидных клеток и моноцитов у мышей с цитостатической миелосупрессией, вызванной циклофосфаном. 3 табл., 1 пр.

Наверх