Комплекс танната ситаглиптина

Изобретение относится к комплексу танната ситаглиптина, в котором соотношение ситаглиптина к дубильной кислоте составляет приблизительно 1:2 по массе. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к пероральной дозированной форме. Технический результат: получен комплекс танната ситаглиптина с приятным вкусом и обладающий незначительной скоростью высвобождения при нейтральном рН и немедленном высвобождении при кислом рН, что позволило создать пероральную дозированную форму с приятным вкусом, которую проще глотать, что улучшает соблюдение пациентом схемы лечения при приёме лекарственного средства. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящая заявка относится к комплексу ситаглиптина (4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амина) и дубильной кислоты ("комплекс танната ситаглиптина"), который является сильнодействующим ингибитором дипептидилпептидазы-IV ("DPP-IV"). Этот новый комплекс танната пригоден для лечения, контроля или профилактики заболеваний и патологических состояний, при которых показан ингибитор DPP-IV. Настоящее изобретение дополнительно относится к пероральной дозированной форме, содержащей эффективное количество комплекса танната ситаглиптина, фармацевтическому промежуточному продукту, содержащему эффективное количество комплекса танната ситаглиптина, к способам лечения, контроля или профилактики заболеваний или патологических состояний, при которых показан ингибитор DPP-IV, посредством введения эффективного количества комплекса танната ситаглиптина нуждающемуся в этом пациенту, и к способу получения комплекса танната ситаглиптина.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Ингибирование DPP-IV, фермента, который инактивирует глюкозозависимый инсулинотропный пептид (GIP) и глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), является новым подходом к лечению и профилактике диабета 2 типа, также известного как неинсулинозависимый сахарный диабет (NIDDM). Терапевтический потенциал ингибиторов DPP-IV для лечения диабета 2 типа рассмотрен в: C. F. Deacon and J.J. Holst, "Dipeptidyl peptidase IV inhibition as an approach to the treatment and prevention of type 2 diabetes: a historical perspective", Biochem. Biophys. Res. Commun., 294: 1-4 (2000); K. Augustyns, et al., "Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for the treatment of type 2 diabetes", Expert. Opin. Ther. Patents, 13: 499-510 (2003); and D.J. Drucker, "Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of Type 2 diabetes", Expert Opin. Investig. Drugs, 12: 87-100 (2003).

В WO2003/004498, принадлежащей Merck Sharp & Dohme Corp., описан класс бета-аминотетрагидротриазоло[4,3-a]пиразинов, которые являются сильнодействующими ингибиторами DPP-IV, и, таким образом, пригодны для лечения диабета 2 типа. В WO 03/004498 конкретно описан 4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амин. Хотя фармацевтически приемлемые соли этого соединения включены в объем WO 03/004498 в общем, конкретного описания комплекса танната ситаглиптина не предоставлено.

В WO2005/003135, также принадлежащей Merck Sharp & Dohme Corp., описана дигидрофосфатная соль ситаглиптина. В публикации указано, что дигидрофосфонатная соль является сильнодействующим ингибитором DPP-IV и, таким образом, пригодна для лечения и профилактики неинсулинозависимого сахарного диабета, также обозначаемого как диабет 2 типа, ожирения и высокого артериального давления. В WO2005/003135 также описан кристаллический моногидрат дигидрофосфатной соли, а также способ его получения, фармацевтические композиции, содержащие эту новую форму соли, и способы применения для лечения диабета 2 типа, ожирения и высокого артериального давления. В WO2005/003135 не описан комплекс танната ситаглиптина. В WO2005/072530, WO2006/033848 и WO2007/035198, принадлежащих Merck Sharp & Dohme Corp., описаны соли ситаглиптина.

Дубильная кислота, также известная как таннин, галлотаннин, глицерит или галлотаннин, представляет собой аморфный порошок от желтоватого до светло-коричневого цвета с приблизительным составом C76H52O46 и молекулярной массой приблизительно 1701 грамм/моль. Хотя дубильную кислоту, как правило, получают из турецкого или китайского дубильного ореха, ее можно получать из коры и плодов множества растений. Дубильная кислота очень хорошо растворима в воде, глицерине или спирте. Дубильную кислоту можно получать посредством экстракции из природных продуктов или посредством химического синтеза.

Комплексы таннатов, содержащие фармацевтически активные соединения, известны в данной области. См., например, US 5663415; US 6881741 B2; US 6939856 B2; US 6670370 B1 и US 7547806 B2. Выявлено, что таннатные соли по сравнению с другими формами солей или свободных оснований обладают улучшенными органолептическими свойствами, такими как вкус. См., например, US 2005/0202050 A1 или US 2003/0083354 A1. Кроме того, в Vummaneni et al. (International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences 3(2), 510-524 (2012)) опубликовано, что дубильная кислота действует как маскирующее вкус средство для хлорохинфосфата. Кроме того, так как таннатные соли являются относительно большими молекулами, они обеспечивают всасывание фармацевтически активного соединения в течение пролонгированного периода времени, и, таким образом, их можно использовать в препаратах с длительным высвобождением. См., например, US 7547806 B2; US 2005/0202050 A1 или US 2003/0083354 A1.

Ситаглиптин в виде моногидрата фосфатной соли является активным ингредиентом в янувии (JANUVIA®) и одним из активных средств в янумете (JANUMET®) и янумете XR®, все поставляемые Merck Sharp & Dohme Corp., подразделением Merck & Co., Inc., для улучшения контроля уровня глюкозы в крови у взрослых с диабетом 2 типа. Непредусмотренным действием моногидрата фосфата ситаглиптина является то, что он обладает сильным, устойчивым горьким вкусом. Для преодоления этого горького вкуса лекарственные продукты, содержащие моногидрат фосфата ситаглиптина, формулируют в виде покрытых пленкой таблеток. Продажа моногидрата фосфата ситаглиптина в виде покрытых пленкой таблеток не всегда является идеальной, так как приблизительно 20% пациентов, принимающих янумет®, испытывают сложности с проглатыванием таблеток.

Таким образом, существует необходимость в разработке альтернативных пероральных дозированных форм с приятным вкусом для групп пациентов (например, пожилых или детей), которые не могут глотать большие таблетки. Кроме того, любые из этих альтернативных пероральных дозированных форм, должны быть относительно просты для производства для получения экономически эффективного продукта. Эта и другие задачи очевидны из приведенного ниже описания.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Во множестве его вариантов осуществления настоящее изобретение относится к комплексу танната ситаглиптина, к пероральной дозированной форме, содержащей эффективное количество комплекса танната ситаглиптина, фармацевтическому промежуточному продукту, содержащему эффективное количество комплекса танната ситаглиптина, и к способам лечения, контроля или профилактики заболеваний или патологических состояний, при которых показан ингибитор DPP-IV, посредством введения эффективного количества комплекса танната ситаглиптина нуждающемуся в этом пациенту. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения комплекса танната ситаглиптина.

Заявители сделали открытие, что комплекс танната ситаглиптина обладает свойством или профилем высвобождения, при котором комплекс танната ситаглиптина демонстрирует незначительную скорость высвобождения при нейтральном pH, таком, который существует в ротовой полости, и немедленное высвобождение при кислом pH, таком, который присутствует в желудке. Это свойство высвобождения позволяет формулировать ситаглиптин в пероральную дозированную форму, которую проще глотать и которая не требует слоя пленки, например, такую дозированную форму, как жевательная таблетка, мягкая жвачка, медицинская жевательная резинка или дезинтегрирующая таблетка, так как комплекс танната ситаглиптина обладает в ротовой полости нейтральным вкусом. Кроме того, полагают, что пероральные дозированные формы с нейтральным вкусом могут улучшать соблюдение пациентом схемы лечения при приеме лекарственного средства.

Кроме того, это свойство высвобождения является неожиданным, принимая во внимание то, что в основном известно из предшествующего уровня техники о комплексах таннатов. В предшествующем уровне техники описано, что комплексы таннатов обеспечивают свойства продленного высвобождения фармацевтического состава, содержащего активный фармацевтический ингредиент (API) (см., например, US 6670370 и US 6939856). Проявление свойств продленного высвобождения предполагает, что API в фармацевтическом составе с продленным высвобождением является стабильным (т.е., демонстрирует незначительную диссоциацию) при кислом pH, таком как pH, существующий в желудке, и предопределенным образом диссоциирует с течением времени при нейтральном pH, таком как pH, существующий в кишечнике. Однако в свойствах высвобождения комплекса танната ситаглиптина по настоящему изобретению неожиданно происходит противоположное, когда немедленное высвобождение происходит при кислом pH.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ. 1 представляет собой график, на котором изображен двухстадийный профиль растворения комплекса танната ситаглиптина из примера 1. На графике представлен процент (%) ситаглиптина, высвобождающийся из комплекса танната ситаглиптина в зависимости от времени.

ФИГ. 2 представляет собой график, на котором изображен двухстадийный профиль растворения комплекса танната ситаглиптина из примера 2. На графике представлен процент (%) ситаглиптина, высвобождающийся из комплекса танната ситаглиптина в зависимости от времени.

ФИГ. 3 представляет собой график, на котором изображен двухстадийный профиль растворения для мягкого жевательного состава, содержащего комплекс танната ситаглиптина из примера 3. На графике представлен процент (%) ситаглиптина, высвобождающийся из комплекса танната ситаглиптина в мягком жевательном составе в зависимости от времени.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к комплексу танната ситаглиптина.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комплекс танната ситаглиптина, где содержание ситаглиптина составляет приблизительно от 25% до приблизительно 75% по массе или приблизительно от 29% до 33% по массе.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комплекс танната ситаглиптина, где соотношение ситаглиптина к дубильной кислоте составляет приблизительно от 3:1 до приблизительно 1:4 по массе; например, приблизительно 1:2 по массе.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество комплекса танната ситаглиптина по п. 1 и инертный носитель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композиция, содержащую терапевтически эффективное количество комплекса танната ситаглиптина по п. 1, терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента (например, бигуанида, такого как метформин или его фармацевтически приемлемая соль) и инертный носитель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтический промежуточный продукт, который содержит фармацевтически эффективное количество комплекса танната ситаглиптина, фармацевтически приемлемый полимер (например, полиэтиленгликоль (PEG), такой как PEG 3350, PEG 6000 или PEG 8000) и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых полиолов (например, маннит или мальтит), высокоинтенсивные подсластители (например, сукралозу) или ароматизаторы (например, мятную, вишневую или банановую вкусоароматическую добавку).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой пероральную дозированную форму (например, таблетку, капсулу, гранулу или порошок), которая содержит фармацевтический промежуточный продукт, содержащий терапевтически эффективное количество комплекса танната ситаглиптина.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой пероральную дозированную форму, которая содержит фармацевтический промежуточный продукт, содержащий терапевтически эффективное количество комплекса танната ситаглиптина, и пероральная дозированная форма находится в форме мягкой жвачки, медицинской жевательной резинки, жевательной таблетки, дезинтегрирующей таблетки, сиропа, саше, пероральной пленки, геля или лиосферы.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой пероральную дозированную форму (например, мягкую жвачку, медицинскую жевательную резинку, пероральную пленку, дезинтегрирующую таблетку или сироп), которая содержит фармацевтический промежуточный продукт, содержащий терапевтически эффективное количество комплекса танната ситаглиптина, где ситаглиптин обладает незначительным высвобождением в ротовой полости и немедленным высвобождением в желудке.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ лечения, контроля или профилактики одного или нескольких заболеваний, при которых показан ингибитор DPP-IV, где способ включает введение терапевтически эффективного количества комплекса танната ситаглиптина нуждающемуся в этом пациенту.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ лечения, контроля или профилактики диабета 2 типа, ожирения и высокого артериальное давление, включающий введение терапевтически эффективного количества комплекса танната ситаглиптина нуждающемуся в этом пациенту.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение комплекса танната ситаглиптина для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний, при которых показан ингибитор DPP-IV.

Как используют на всем протяжении описания, если не указано иначе, приведенные ниже термины следует понимать, как имеющие следующие значения:

"Пациент" включает человека и других животных.

"Млекопитающее" включает людей и других млекопитающих животных.

Термин "терапевтически эффективное количество" предназначен для обозначения такого количества фармацевтически активного ингредиента, которое обеспечивает биологический или медицинский ответ ткани или системы, животного или человека, искомый исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом (например, ингибирование DPP-IV). "Профилактически эффективное количество" предназначено для обозначения такого количества фармацевтического лекарственного средства, которое предотвращает или снижает риск возникновения биологического или медицинского события, которое исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист старались предотвратить в ткани, системе, у животного или человека. Термины "предотвращение" или "профилактика" применяют в настоящем документе для обозначения введения соединения до манифестации клинических симптомов.

Термин "немедленное высвобождение" означает, что по меньшей мере 85% лекарственного средства высвобождается из лекарственной формы в пределах 120 минут или менее при тестировании в устройстве USP типа 2, при комнатной температуре (приблизительно 25°C) в имитируемой жидкости кишечника в голодном состоянии (FaSSIF) при pH 6,5, что можно получать с использованием порошка SIF™ (из biorelevant.com Ltd) следующим образом:

Этап 1. Получение буфера FaSSIF буфер (5 л)

1.1 Для получения 5 л растворить указанное ниже приблизительно в 4,9 л очищенной воды:

2,10 г NaOH (гранулы), 19,77 г моногидрата гидрофосфата натрия (или альтернативно, 17,19 г безводного дигидрофосфата натрия) и 30,93 г NaCl.

1.2 Довести pH буфера точно до 6,5 с использованием 1 Н NaOH или 1 Н HCL и довести до необходимого объема.

Этап 2. Получение FaSSIF с использованием порошка SIF™ (1 л);

2.1 В 1 л мерной колбе растворить 2,24 г порошка SIF™ (хранимого при 5°C и уравновешенного до использования при комнатной температуре) приблизительно в 500 мл фосфатного буфера FaSSiF.

2.2 Перемешивать до растворения порошка SIF™. При получении прозрачного раствора довести объем (до 1 л) фосфатным буфером FaSSIF.

Термин "незначительное высвобождение" означает, что количество ситаглиптина, диссоциирующего из комплекса танната ситаглиптина, не существенно для комплекса танната ситаглиптина для потери им маскирующей вкус активности у индивидуума; например, из комплекса танната ситаглиптина диссоциирует до 10% ситаглиптина, из комплекса танната ситаглиптина диссоциирует до 5% ситаглиптина или из комплекса танната ситаглиптина диссоциирует до 3% ситаглиптина.

Термин "фармацевтическая композиция" предназначен охватывать как суммарные составы, так и отдельные единицы дозирования, состоящие более чем из одного (например, двух) фармацевтически активного средства, например, такого как комплекс танната ситаглиптина и дополнительный активный ингредиент. Примеры других фармацевтически активных ингредиентов, которые можно вводить в комбинации с комплексом танната ситаглиптина по настоящему изобретению и вводить раздельно или в одной и той же фармацевтической композиции, в качестве неограничивающих примеров включают:

(a) другие ингибиторы DPP-IV;

(b) средства увеличения чувствительности к инсулину, включая (i) агонисты PPARγ, такие как глитазоны (например, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, MCC-555, росиглитазон и т.п.) и другие лиганды PPAR, включая двойные агонисты PPAR α/γ, такие как KRP-297, и агонисты PPARα, такие как производные фенофиброевой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат), (ii) бигуаниды, такие как метформин HCl и фенформин, и (iii) ингибиторы тирозинфосфатазы белков 1B (PTP-1B);

(c) инсулин или инсулиномиметики;

(d) сульфонилкарбамиды и другие стимуляторы секреции инсулина, такие как толбутамид и глипизид, меглитинид и родственные вещества;

(e) ингибиторы α-глюкозидазы (такие как акарбоза);

(f) антагонисты рецепторов глюкагона, такие как антагонисты рецепторов глюкагона, описанные в WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 и WO 00/69810;

(g) GLP-1, миметики GLP-1 и агонисты рецепторов GLP-1, такие как описанные в WO00/42026 и WO00/59887;

(h) GIP и миметики GIP, такие, как описанные WO00/58360, и агонисты рецепторов GIP;

(i) PACAP, миметики PACAP и агонисты рецептора 3 PACAP, такие как описанные в WO 01/23420;

(j) снижающие уровень холестерина средства, такие как (i) ингибиторы редуктазы HMG-КоА (ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, ривастатин, итавастатин, розувастатин и другие статины), (ii) секвестранты (холестирамин, колестипол и диалкиламиноалкиловые производные сшитых декстранов), (iii) никотиниловый спирт, никотиновая кислота или их соли, (iv) агонисты PPAR γ, такие как производные фенофиброевой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат), (v) двойные агонисты PPAR α/γ, такие как KRP-297, (vi) ингибиторы всасывания холестерина, такие как бета-ситостерин и эзетимиб, (vii) ингибиторы ацил-КоА:холестеринацилтрансферазы, такие как авазимиб, и (viii) антиоксиданты, такие как пробукол;

(k) агонисты PPAR δ, такие как агонисты PPAR δ, описанные в WO97/28149;

(l) соединения против ожирения, такие как фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин, сибутрамин, орлистат, ингибиторы нейропептида Y5 и агонисты β3-адренергических рецепторов;

(m) ингибитор транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и

(n) средства, предназначенные для применения при воспалительных состояниях, такие как аспирин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, глюкокортикоиды, азулфидин и селективные ингибиторы циклооксигеназы 2.

Указанные выше комбинации включают комбинации комплекса танната ситаглиптина по настоящему изобретению не только с другим фармацевтически активным ингредиентом, но также с двумя или более различными фармацевтически активными ингредиентами. Неограничивающие примеры включают комбинации комплекса танната ситаглиптина с двумя или более фармацевтически активными ингредиентами, выбранными из бигуанидов, сульфонилкарбамидов, ингибиторов редуктазы HMG-КоА, агонистов PPAR, ингибиторов PTP-1B, других ингибиторов DPP-IV и соединений против ожирения.

Суммарный состав и каждая отдельная единица дозирования могут содержать фиксированные количества указанных выше "более одного фармацевтически активных средств". Суммарный состав представляет собой материал, который еще не сформулирован в отдельные единицы дозирования. Иллюстративными единицами дозирования являются пероральные единицы дозирования, такие как таблетки, пилюли и т.п. Подобным образом, описанные в настоящем документе способ лечения пациента посредством введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению также предназначен охватывать введения указанных выше суммарных составов и отдельных единиц дозирования.

Пероральные дозы по настоящему изобретению, при применении для получения указанного действия, находятся в диапазоне приблизительно от 0,01 мг на кг массы тела в сутки (мг/кг/сутки) до приблизительно 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг/сутки, а наиболее предпочтительно - от 0,1 до 5,0 мг/кг/сутки. Для перорального введения композиции предпочтительно предоставляют в форме пероральных дозированных форм, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0100200 и 500 миллиграмм ситаглиптина для симптоматического регулирования дозировки для пациента, подвергаемого лечению. Как правило, лекарственное средство содержит приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 500 мг ситаглиптина, предпочтительно, приблизительно от 1 мг до приблизительно 200 мг активного ингредиента.

В способе по настоящему изобретению комплекс танната ситаглиптина может образовывать активный фармацевтический ингредиент, и, как правило, его вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, эксципиентами или носителями (в совокупности обозначаемыми в настоящем документе как материалы-"носители"), подходящим образом выбранными в соответствии с назначаемой формой введения, т.е., пероральными таблетками, капсулами, эликсирами, сиропами и т.п., и в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный фармацевтический ингредиент можно комбинировать с пероральным, нетоксическим, фармацевтически приемлемым, инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дифосфат кальция, сульфат кальция, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в жидкой форме активный фармацевтический ингредиент можно комбинировать с любым пероральным, нетоксическим, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Кроме того, при желании или необходимости можно добавлять дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные средства. Дополнительные фармацевтические вспомогательные средства включают связывающие средства, смазочные средства, подсластители, ароматизаторы, дезинтегрирующие средства и красители, которые известны в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences (1995). Подходящие связывающие средства включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазочные средства, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтегрирующие средства в качестве неограничивающих примеров включают крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.

ОБЩИЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА ТАННАТА СИТАГЛИПТИНА

Комплекс танната ситаглиптина по настоящему изобретению можно получать следующим способом:

(1) Объединение раствора соли формы свободного основания ситаглиптина в фармацевтически приемлемом растворителе (например, в метаноле или этаноле) с дисперсией дубильной кислоты в фармацевтически приемлемом растворителе (например, в метаноле или этаноле), при перемешивании, с образованием первой смеси;

(2) Удаление большинства жидкости из первой смеси, например, посредством выпаривания, декантации или вакуумной сушки;

(3) Промывка остатка, полученного на этапе (2), полярной фармацевтически приемлемой жидкостью (например, водой);

(4) Удаление всей жидкости из промытого остатка, полученного на этапе (3), например, выпаривания, декантации или вакуумной сушки;

(5) Сушка остатка, полученного на этапе (4), например, в вакуумном сушильном шкафу (например, при 50°C) в течение приблизительно от 3 до 10 часов с получением комплекса танната ситаглиптина;

(6) Измельчение комплекса танната ситаглиптина (например, посредством перемалывания) в сыпучий порошок.

ПРИМЕРЫ

КОМПЛЕКСЫ ТАННАТА СИТАГЛИПТИНА

Пример 1

Активный раствор ситаглиптина получали, растворяя 0,5 г свободного основания ситаглиптина в 20 мл метанола. 1 г дубильной кислоты растворяли таком же количестве метанола с получением дисперсии дубильной кислоты. Затем к дисперсии дубильной кислоты медленно добавляли раствор ситаглиптина при перемешивании. Смесь оставляли перемешиваться до полного испарения растворителя в условиях окружающей среды в вытяжном шкафу. Образованное твердое вещество измельчали в порошок. В порошок добавляли 100 мл воды и смесь перемешивали в течение 30 минут с последующим центрифугированием при 15 тыс. об./мин. для удаления жидкости. Затем промытый комплекс танната ситаглиптина сушили в сушильном шкафу при постоянной температуре 50°C.

Пример 2

Раздельно получали раствор 1,5 г свободного основания ситаглиптина и дисперсии 3 г дубильной кислоты получали в 20 мл этанола. В дисперсию дубильной кислоты при перемешивании добавляли малые порции раствора ситаглиптина. После добавления всего раствора ситаглиптина смесь оставляли перемешиваться в условиях окружающей среды в вытяжном шкафу до выпаривания всего растворителя. Твердое вещество дополнительно сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°C в течение приблизительно 3 часов. Затем его измельчали в порошок.

ДВУХЭТАПНЫЙ ПРОФИЛЬ РАСТВОРЕНИЯ

Профиль растворения комплексов таннатов ситаглиптина из примера 1 и 2 с использованием имитируемой слюнной жидкости (SSF) и искусственного желудочного сока (SGF) с использованием указанного ниже протокола двухэтапного растворения:

Этап 1: Образец комплекса танната ситаглиптина из примера 1 или 2 помещали в 10 мл SSF, которую получали, растворяя 8,0 г NaCl, 0,19 г одноосновного фосфата калия и 2,38 г двухосновного фосфата натрия в 1 л воды и доводя до pH 6,8 фосфорной кислотой, нагревали до 37°C в течение 1 минуты и отбирали аликвоту.

Этап 2: Оставшийся раствор переносили в 500 мл SGF, который получали, растворяя 2,0 г NaCl в 1 л воды и добавляя 1,4 мл концентрированной соляной кислоты. SGF перемешивали при 37°C с использованием устройства 2 (лопаток) и отбирали аликвоты в 6 временных точках.

Затем аликвоты анализировали посредством ВЭЖХ с определением количества свободного ситаглиптина.

На фиг. 1 представлен профиль растворения из примера 1, а на фиг. 2 представлен профиль растворения из примера 2. Оба профиля демонстрируют, что в SSF выявляли от высвобождения очень небольшого количества до отсутствия высвобождения ситаглиптина. Это указывает на то, что комплекс ситаглиптин-дубильная кислота нерастворим или почти нерастворим при нейтральном pH и, таким образом, полагают, что индивидуум не ощутит вкуса неприятной вкусовой добавки ситаглиптина. Однако в обоих профилях, ситаглиптин быстро высвобождается из комплекса при очень низком pH SGF и, таким образом, полагают, что он будет доступен для всасывания у индивидуума.

ПРИМЕР СОСТАВА

Мягкая жвачка

Комплексы таннатов ситаглиптина, получаемые в примерах 1 и 2, формулировали в виде мягкой жвачки посредством введения комплекса танната ситаглиптина в приведенную ниже композицию:

ЧАСТЬ Ингредиент % масс./масс.
A Глицерин USP 5,0
A Магнасвит (MAGNASWEET®) 100 (глицирризинат аммония) 0,1
A Сукралоза 0,5
C Комплекс танната ситаглиптина из примера 1 или примера 2 10,0
A Ликазин (LYCASIN®_ 85/55 (мальтитный сироп) 25,0
B Частично гидрогенизированное косточковое пальмовое масло (Paramount C) 12,0
B PEG 8000 3,0
B Моностеарат глицерина 0,5
C Мальтрин (MALTRIN®) M040 (мальтодекстрин) 18,4
C Крахмал1500® 25,0
D Перечная мята 0,5

Мягкий жевательный состав получали следующим образом:

(1) Смешивали ингредиенты части A до однородности;

(2) Смешивали ингредиенты части B;

(3) Смешивали ингредиенты части C в турбулентном смесителе в течение приблизительно 10 минут;

(4) Смешанные ингредиенты после этапа (2) расплавляли и добавляли к смешанным ингредиентам после этапа (1) и хорошо перемешивали;

(5) Смешанные ингредиенты после этапа (3) добавляли к смешанному ингредиенту после этапа (4) и перемешивали до однородности;

(6) К смеси, полученной на этапе (5), добавляли перечную мяту и хорошо перемешивали с получением пастообразной смеси;

(7) Пастообразную смесь помещали в форму для мягкой жвачки и оставляли для застывания и образования единиц мягкой жвачки, содержащих комплекс танната ситаглиптина из примера 1 или примера 2.

Хотя изобретение описано с указанием его определенных конкретных вариантов, специалистам в данной области на основании указаний, приводимых в настоящем документе, очевидны многочисленные альтернативные варианты осуществления. Область формулы изобретения не должна быть ограничена предпочтительными вариантами осуществления, приводимыми в примерах, но должна основываться на широчайшей интерпретации, согласующейся с описанием в целом. Все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в настоящем документе, полностью включены в виде ссылки.

1. Комплекс танната ситаглиптина, где соотношение ситаглиптина к дубильной кислоте составляет приблизительно 1:2 по массе.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), содержащая терапевтически эффективное количество комплекса танната ситаглиптина по п. 1 и инертный носитель.

3. Пероральная дозированная форма, которая содержит фармацевтическую композицию по п. 2.

4. Пероральная дозированная форма по п. 3, которая находится в форме таблетки, капсулы, гранулы или порошка.

5. Пероральная дозированная форма по п. 3, которая находится в форме мягкой жвачки.

6. Пероральная дозированная форма по п. 3 с незначительным высвобождением в ротовой полости и немедленным высвобождение в желудке.

7. Пероральная дозированная форма по п. 3, которая представляет собой мягкую жвачку.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к дейтерированному соединению формулы (Ie): , где углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 3500 и к дейтерированному соединению, которое представляет собой соединение: Также раскрыты фармацевтическая композиция для детекции амилоидных бляшек и/или агрегации белка tau у животного, содержащая указанные дейтерированные соединения, а также способы применения таких соединений для детекции нейрофибриллярных клубков и/или сенильных бляшек у животного, для детекции заболевания нервной системы, связанного с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животного, для детекции болезни Альцгеймера, связанной с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животных.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (А) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой СН или N; X2 представляет собой S; Z представляет собой -C(=O)NH-, -С(=O)O-; n равен от 0 до 1; R1 представляет собой (C1-С6)алкил, галоген или трифторметил; R2 представляет собой (С1-С6)алкил или трифторметил; R3 представляет собой С6арил, который может быть незамещенным или содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из: C1 алкокси, который может быть дополнительно замещен галогеном, галогена, окси-С6 арила, замещенного галогеном, С6 арила, замещенного галогеном, морфолинила, пирролидинила, и ди-С1-С6-алкиламино, при этом в случае, когда С6 арил замещен морфолинилом, он может содержать второй заместитель, представляющий собой галоген.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, полигалоген-C1-4алкила; R2 представляет собой C1-4алкил, арил или Het; где арил представляет собой фенил; Het выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным независимо из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, -NR6aR6b; каждый из R6a и R6b независимо представляет собой водород или C1-4алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой C1-4алкил; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где A выбран из , , , , ; каждый из T11-13 независимо выбран из N, C(R13); где T11-13 представляют собой C(R13) или один или два из T11-13 представляют собой N, а остальные из T11-13 представляют собой C(R13); T14 и T17 представляют собой N; каждый из T15 и T16 представляют собой СН; каждый из E11-12 независимо выбран из N(СН3); L1 представляет собой одинарную связь; L2 выбран из одинарной связи или C(=O)NН; R11 выбран из H или метила; R12 выбран из Н, метила, F, Cl; R13 выбран из Н, метила, трифторметила, трифторметокси, F, Cl, CN, метиламинокарбонила, метилсульфонила, морфолинилсульфонила, 2-имидазолила или диметиламино; Q12 выбран из фенила; где структурная единица и B выбраны из структур, указанных в п.1 формулы.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, или к его энантиомерам, или к его диастереоизомерам, или к их смеси, обладающему способность ингибировать фосфоинозитид-3-киназу (PI3K), а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к новому производному триптантрина формулы 1 Соединение обладает высокой противоопухолевой активностью, повышает терапевтическую активность противоопухолевых антибиотиков, а также проявляет противовоспалительные и противомикробные свойства.

Изобретение относится к новому производному дигидропиримидиниевого соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора HBV и могут быть использованы для лечения вируса гепатита В.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому производному формулы (I) и к его энантиомеру и диастереоизомеру, к его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, где X и Y представляют собой атом углерода или атом азота, при этом они не могут одновременно представлять собой два атома углерода или два атома азота; группа представляет собой одну из следующих групп: 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин, необязательно замещенный аминогруппой; индолизин; 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин, необязательно замещенный метилом; пирроло[1,2-а]пиримидин; Т представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, группу (С2-С4)алкил-NR1R2, или группу (С1-С4)алкил-OR6; R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу; или R1 и R2 вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкил; R3 представляет собой линейную (С1-С6)алкильную, арильную или гетероарильную группу, причем последние две группы могут быть замещены 1-2 группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, циано и N-оксида; R4 представляет собой 4-гидроксифенильную группу; R5 представляет собой атом водорода; R6 представляет собой атом водорода; Ra и Rd каждый представляет собой атом водорода и (Rb,Rc), вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 1,3-диоксолановую группу или 1,4-диоксановую группу; или Ra, Rc и Rd каждый представляет собой атом водорода и Rb представляет собой водород, галоген, метил или метокси; или Ra, Rb и Rd каждый представляет собой атом водорода и Rc представляет собой гидрокси или метокси группу; причем гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные и алкокси группы могут быть замещены 1-2 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, галогена, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, при этом "арил" означает фенил; "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота (включая четвертичный азот); "гетероциклоалкил" означает моноциклическую, неароматическую группу, содержащую от 4 до 6 кольцевых членов и содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), способным эффективно бороться с вредными сорняками на стадии высокого листа, а также к гербицидной композиции на их основе, способу борьбы с нежелательными растениями и их применению для борьбы с нежелательными растениями.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), способным эффективно бороться с вредными сорняками на стадии высокого листа, а также к гербицидной композиции на их основе, способу борьбы с нежелательными растениями и их применению для борьбы с нежелательными растениями.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I Y представляет собой N или C-CN; Z представляет собой N или CH; X представляет собой N или CR3; при условии, что по меньшей мере одно из Y, Z или X представляет собой N; R1 представляет собой C3-7 циклоалкил или 4-6-членный гетероциклический фрагмент, при этом гетероциклический фрагмент содержит 1 атом, выбранный из азота, и при этом гетероциклический фрагмент имеет 0-3 заместителей, независимо выбранных из -C1-3 алкила и -OH, при условии, что присутствует не более одного заместителя -OH; или NH(C3-4 циклоалкил); R2 представляет собой -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, L-(CH2)nCONHSO2RS или -L-(CH2)n-тетразол-5-ил; m равно 1; n равно 0 или 1; RS представляет собой -C1-3 алкил; L представляет собой CH2; RC представляет собой -C1-4 алкилокси; R3 представляет собой H, галоген, -CN, -C1-3 алкил, -OC1-3 алкил или -C3-4 циклоалкил; и R4 представляет собой -C1-3 алкил, замещенный 2-3 атомами галогена.

Группа изобретений относится к лечению NAFLD или NASH. Раскрыты применения комбинации, содержащей эффективную дозу композиции омега-3 жирных кислот в виде Epanova® и эффективную дозу ингибитора SGLT-2 - дапаглифлозина, для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, для снижения содержания жира в печени у субъекта, у которого установлен диагноз сахарный диабет II типа и установлено повышенное содержание жира в печени, для снижения содержания жира в печени и снижения воспаления в печени у субъекта, для остановки прогрессирования фиброза печени у субъекта, для остановки прогрессирования NAFLD и/или NASH.

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим экстракт коры ствола Pinus pinaster, папаин и экстракт листьев Аloe Vera. Предложена композиция для лечения или предотвращения повышенного содержания глюкозы в крови, содержащая экстракт коры ствола Pinus pinaster, папаин и экстракт листьев Aloe Vera, в которой экстракт коры ствола Pinus pinaster присутствует в концентрации от 2 мг/мл до 10 мг/мл, папаин присутствует в концентрации от 1 мг/мл до 5 мг/мл, экстракт листьев Aloe Vera присутствует в концентрации от 0,5 мг/мл до 4 мг/мл.

Группа изобретений касается лечебного питания. Предложена питательная композиция, содержащая по меньшей мере 90 мас.% казеина в расчете на общее содержание белка в композиции и представляющая собой детскую смесь, детскую смесь второго уровня, молоко для детей старше 1 года или обогатитель грудного молока, для профилактики и/или снижения риска развития расстройства, связанного с метаболическим синдромом, проявляющегося в дальнейшей жизни при нагрузке в виде адипогенной диеты, причем композиция предназначена для введения ребенку грудного возраста или ребенку младшего возраста от рождения до возраста 36 месяцев, и при этом композицию вводят ребёнку грудного возраста, чей вес при рождении был нормальным или выше нормы.

Изобретение относится к области медицины и касается способа получения ингаляционной формы инсулина, подходящей для легочной доставки, который включает в себя: растворение сырьевого инсулина в кислом растворе с получением раствора инсулина; титрование раствора инсулина буферным раствором с получением суспензии, содержащей тонкодисперсные частицы инсулина; и стабилизацию тонкодисперсных частиц инсулина.

Изобретение относится к полиморфной форме соединения N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-циано-2,2,6a,6b,9,9,12a-гептаметил-10,14-диоксо-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-октадекагидропицен-4a-ил)-2,2-дифторпропанамида, имеющего формулу, указанную ниже, при этом полиморфная форма является кристаллической, имеющей картину порошковой рентгеновской дифракции (CuKα), содержащую пики при 10,601, 11,638, 12,121, 13,021, 13,435, 15,418, 15,760, 17,830, 18,753 и 19,671 ±0,2°2θ.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к применению димерного дипептида ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-метионил-L-серина)) в качестве средства, обладающего антидиабетической активностью и ослабляющего проявление депрессии, сопутствующей диабету.
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения диабета 2 типа и его кожных осложнений. Для этого используют гель следующего состава: L-аргинин, гвоздичное масло и монопропиленгликоль в соотношении весовых частей 15:8:4 с доведением до 100 весовых частей дистиллированной водой.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к миметику кальцитонина, и может быть использовано в медицине. Миметик кальцитонина представляет собой полипептид с SEQ ID NO:44, ацетилированный на N-конце и амидированный на C-конце, и может быть использован в составе фармацевтических композиций для эффективного лечения сахарного диабета, избытка массы тела, неалкогольной жировой дистрофии, остеопороза или остеоартрита.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой -(С1алкил)nN(R9)2; R3 и R5 представляют собой H; R4 представляет собой -фенил(R13)q; каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1-3алкила, -(С1-3алкил)nциклопентила и -(С1-2алкил)N(R16)2; альтернативно, два смежных R9 могут вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать гетероциклил(R17)q, где гетероциклил выбирают из пиперазина, пирролидина и пиперидина; каждый R13 представляет собой заместитель, присоединенный к арильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из галогенида, -морфолинила, -N(R9)2 и -(С1алкил)nNHSO2R18; каждый R16, R17 и R18 представляют собой метил; A представляет собой C; каждый q является целым числом от 1 до 2; и каждый n является целым числом 0 или 1.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, полигалоген-C1-4алкила; R2 представляет собой C1-4алкил, арил или Het; где арил представляет собой фенил; Het выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным независимо из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, -NR6aR6b; каждый из R6a и R6b независимо представляет собой водород или C1-4алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой C1-4алкил; или его фармацевтически приемлемой соли.
Наверх