Фармацевтическая композиция на основе гексаметилендиамида бис-(n-моносукцинил-l-серил-l-лизина) (гсб-106)



Фармацевтическая композиция на основе гексаметилендиамида бис-(n-моносукцинил-l-серил-l-лизина) (гсб-106)
Фармацевтическая композиция на основе гексаметилендиамида бис-(n-моносукцинил-l-серил-l-лизина) (гсб-106)
Фармацевтическая композиция на основе гексаметилендиамида бис-(n-моносукцинил-l-серил-l-лизина) (гсб-106)
Фармацевтическая композиция на основе гексаметилендиамида бис-(n-моносукцинил-l-серил-l-лизина) (гсб-106)
Фармацевтическая композиция на основе гексаметилендиамида бис-(n-моносукцинил-l-серил-l-лизина) (гсб-106)

Владельцы патента RU 2697254:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" (RU)

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, содержащей димерный дипептидный миметик BDNF - гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106) и в качестве вспомогательных веществ - наполнитель, связующее и скользящее вещество, в указанных в формуле изобретения количествах. Предпочтительно, в качестве наполнителя фармацевтическая композиция содержит смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц 101 в соотношении 2:1, соответственно, в качестве связующего – сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, в качестве скользящего вещества – магния стеарат. Фармацевтическая композиция предназначена для формования таблеток и наполнения капсул. Фармацевтическая композиция по изобретению расширяет арсенал средств с антидепрессивной активностью в твердой лекарственной форме и удовлетворяет всем требованиям ГФ XIII. 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106), выполненной в виде твердой лекарственной формы, обладающей антидепрессивной активностью.

Депрессия - наиболее распространенное психическое заболевание. По данным ВОЗ депрессией страдает 4-5% населения земного шара. Депрессивным состояниям подвержено по разным данным от 5 до 15-40% детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет. К 2030 году депрессия может выйти на первое место по распространенности среди других заболеваний.

Присутствующие на фармацевтическом рынке антидепрессанты представляют собой ингибиторы моноаминоксидазы, либо обратного захвата моноаминов - серотонина, дофамина, адреналина; их действие направлено на восстановление нормального уровня моноаминов. Положительный эффект достигается лишь при длительном применении этих препаратов, при этом от 30 до 50% больных депрессией не реагируют на прием антидепрессантов. Кроме того длительный прием антидепрессантов сопровождается риском развития побочных эффектов со стороны центральной и вегетативной нервной системы [Вереитинова В.П., Тарасенко О.А. Побочное действие антидепрессантов // Провизор. 2003. №14; Марценковский И.А. Клиническая фармакология антидепрессантов: механизмы эффективности и побочных эффектов // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. 2006. №1].

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что развитие симптомов депрессивного состояния связанно с нарушениями нейрогенеза и нейроплатистичности в гиппокампе и сопряжено с выраженным дефицитом мозгового нейротрофического фактора BDNF (brain-derived neurotrophic factor) [Dwivedi Y. Involvement of Brain-Derived Neurotrophic Factor in Late-Life Depression // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2013. V. 21, №5. P. 433-449] - белка, являющемся эндогенным регулятором нейрогенеза и синаптогенеза [Jiang С, Salton R. The Role of Neurotrophins in Major Depressive Disorder // Transl Neurosci. 2013. V. 4, №1. P. 46-58].

К настоящему времени накоплен большой объем данных, свидетельствующих о центральной роли дефицита BDNF в патогенезе депрессии. В клинических исследованиях показано, что содержание BDNF в плазме крови снижается у людей, страдающих депрессией, и возвращается к норме после лечения их антидепрессантами [Jiang С, Salton R. The Role of Neurotrophins in Major Depressive Disorder // Transl Neurosci. 2013. V.4, №1. P. 46-58]. При посмертном анализе у жертв суицида выявляется резко сниженное содержание BDNF в префронтальной коре и гиппокампе [Karege F., Vaudan G., et al. Neurotrophin levels in postmortem brains of suicide victims and the effects of antemortem diagnosis and psychotropic drugs // Molecular Brain Research. 2005. V. 136, №1-2. P. 29-37]. На экспериментальных моделях депрессии установлено, что BDNF при внутримозговом введении оказывает выраженный антидепрессивный эффект [Shirayama Y, Chen AC, Nakagawa S, et al. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression // J. Neurosci. 2002. V. 22. P. 3251-3261]. Однако терапевтическое использование нативного BDNF ограничивается его нестабильностью в биологических жидкостях и низкой способностью при системном введении проникать через гастроинтестинальный и гематоэнцефалический барьер [Monteggia LM. Toward neurotrophin-based therapeutics // Am J Psychiatry. 2011, 168:114-6].

Одним из решений вышеуказанных проблем является использование коротких, преимущественно ди- и тетрапептидов. Короткие пептиды способны проникать через биологические барьеры как за счет пассивного, так и активного транспорта [Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера. М. 1983; 480 с.; Рябухин И.А., Дмитриева Т.Б., Чехонин В.П. Гематоэнцефалический барьер. Эмбриоморфогенез, клеточная и субклеточная биология плотных контактов эндотелиоцитов. Нейрохимия. 2003. №20. С. 12-23.]. Кроме того, им присуща повышенная энзиматическая стабильность, что позволяет создавать на их основе лекарственные препараты для внутрижелудочного применения [Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А и др. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат Ноопепт // Эксперимент, и клин, фармак. 2002, Т. 65. С. 66-72]. Однако низкомолекулярные пептиды проявляют высокую активность, что проявляется такими серьезными нежелательными побочными реакциями, как задержка воды в организме и повышение артериального давления [ЕВ-М Daliri, DH Oh, ВН Lee. Bioactive peptides. Review / MDPI Foods, 2017. №6(5), P.32; Петров B.H., Рыбаков C.C., Петрова O.H. и др. Синтез и иммуногенные свойства пептидов - фрагментов иммунодоминантных районов белка VP1 вируса ящура типа Азия-1 // Биоорган, химия. 1998. Т. 24. №12. С 899-905; Хавинсон В.Х. Пептидная регуляция старения / Санкт-Петерб. «Наука». 2009. 56 с.].

Для решения проблемы эффективного и безопасного лечения депрессий предлагается инновационный антидепрессант, первый представитель нового класса препаратов - низкомолекулярных миметиков BDNF. Новая молекула, лежащая в основе препарата, представляет собой димерный дипептидный миметик BDNF, гексаметилендиамид бис(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина (ГСБ-106). ГСБ-106 был создан на основе бета-изгиба 4-й петли BDNF в отделе химии лекарственных средств НИИ фармакологии имени В.В. Закусова под руководством члена-корреспондента РАН Т.А. Гудашевой [Гудашева Т.А., Тарасюк А.В., Помогайбо С.В., Логвинов И.О., Поварнина П.Ю., Антипова Т.А., Середенин С.Б. Дизайн и синтез дипептидных миметиков мозгового нейротрофического фактора // Биоорганическая химия. 2012. Т. 38, №3. С. 280-290; Патент РФ №2410392, 2010; Патент США US 9683014 В2, 2017; Патент КНР CN 102365294 В, 2016]. Нейропсихотропные свойства и механизм действия ГСБ-106 были исследованы под руководством академика РАН СБ. Середенина.

Показано, что ГСБ-106 активирует специфические для BDNF тирозинкиназные TrkB рецепторы их основные сигнальные пути - PI3K/AKT и MAPK/ERK [Гудашева Т.А., Логвинов И.О., Антипова Т.А., Середенин СБ. Дипептидный миметик 4-й петли мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 активирует TrkB, Erk, Akt и способствует выживаемости нейронов in vitro // ДАН. 2013. Т. 451, №5. С. 577-580]. Исследования ГСБ-106 in vitro на культуре иммортализованных клеток линии НТ22 гиппокампа мыши показали, что в концентрациях 10-5-10-8 М соединение проявляет нейропротекторную активность в условиях окислительного стресса и глутаматной токсичности. Нейропротекторное действие ГСБ-106 выявлено также на клетках линии SH-SY5Y нейробластомы человека в условиях действия нейротоксина 6-оксидофамина [Логвинов И.О. и др. Нейропротективные свойства дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 в экспериментах in vitro // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013. Т. 155, №3. С. 319-322].

Установлено, что ГСБ-106 проявляет антидепрессивную активность в дозах 0,1-1,0 мг/кг (внутрибрюшинно) при однократном и субхроническом введении в ряде тестов на грызунах: неизбегаемое плавание по Порсолту, вынужденное плавание по Номура и подвешивание за хвост по Стеру [Гудашева Т.А. и др. Дизайн и синтез дипептидных миметиков мозгового нейротрофического фактора // Биоорганическая химия. 2012. Т. 38, №3. С. 280-290; Середенин С.Б. и др. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106 // Acta Naturae. 2013. Т. 5, №4. С. 116-120]. При этом по выраженности эффектов ГСБ-106 не уступал классическому антдепрессанту амитриптилину (10 мг/кг, внутрибрюшинно). Показано, что ГСБ-106 оказывает стимулирующее влияние на нейрогенез в условиях субхронического стресса у мышей, вызванного контактом с хищником [Гудашева Т.А. и др. Дипептидный миметик мозгового нейротрофического фактора предотвращает нарушение нейрогенеза у стрессированных мышей // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2016. Т. 162. №10. С. 448-451]. Предварительные токсикологические и фармакокинетические исследования показали, что ГСБ-106 нетоксичен (LD50 для беспородных мышей-самцов > 4,5 г/кг) и проникает через гематоэнцефалический барьер.

Имеющиеся на фармацевтическом рынке пептидные препараты в основном предполагают парентеральный или местный способ введения (внутримышечный, интраназальный и т.д.), характеризующийся особенной болезненностью [Yin N., Brimble М.А., Harris P.W.R. et al. Enhancing the Oral Bioavailability of Peptide Drugs by using Chemical Modification and Other Approaches / Medicinal Chemistry, 2014. V.4 (12). P. 763-769]. Известно, что частота отказов от лечения среди психических больных выше, чем в хирургии и кардиологии, где примерно каждый седьмой пациент отказывается от полного объема предложенной ему терапии. Более всего эта проблема касается пациентов, вынужденных принимать лекарственные препараты в течение длительного времени или пожизненно [Крижановский A.С., Иванов М.В., Мазо Г.Э. Новые возможности решения проблемы комплаенса // Ообозрение психиатрии и медицинской психологии имени B.М. Бехтерева, 2010. №1, Стр. 48-51]. Поэтому предпочтительно получение фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме, в частности таблетки, которая обладает большими преимуществами по сравнению с другими лекарственными формами, среди которых наиболее важными являются безболезненность введения, удобство в применении, что обеспечивает комплаенс пациентов, а также большая стабильность и длительный срок годности препарата.

Таким образом разработка низмолекулярных пептидных высокоэффективных лекарственных препаратов для лечения психических заболеваний, прием которых удобен в применении, безболезнен и не вызывает побочных эффектов является актуальным.

Задачей настоящего изобретения является разработка новой высокоэффективной фармацевтической композиции на основе гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106), выполненной в виде твердой лекарственной формы, преимущественно таблетированной, характеризующейся выраженной антидепрессивной активностью.

Техническим результатом изобретения является расширение ассортимента удобных в применении и хранении средств с антидепрессивной активностью в таблетированной лекарственной форме, обладающих высокой биодоступностью и улучшенной терапевтической эффективностью и отсутствием побочных и нежелательных эффектов.

Решение поставленной задачи достигалось путем создания отвечающей всем требованиям Государственной Фармакопеи XIII издания фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) в комбинации со следующими вспомогательными веществами в количествах, находящихся преимущественно в следующих интервалах:

В качестве наполнителя указанной фармацевтической композиции, обеспечивающего необходимую массу таблетки или капсулы, могут быть использованы производные целлюлозы, сахара; предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза и лактоза; наиболее предпочтительно - смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц 101 в соотношении 2:1 соответственно.

В качестве связующего в данной фармацевтической композиции могут быть использованы производные поливинилового спирта, предпочтительно сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat IR).

В качестве растворителя для приготовления связующего раствора предпочтительно использовать воду очищенную.

В качестве скользящего вещества, способного устранить проблемы, связанные с формованием таблетки, например, налипание таблеточной массы на пуансоны при таблетировании, преимущественно использование производных высших жирных кислот и их солей, таких, как, например стеариновая кислота и ее соли, предпочтительно - магния стеарат.

Фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы любым подходящим для этого способом, преимущественно в виде таблетки, содержащей 0,12-12,5% гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина).

Для изготовления таблеток преимущественно применение технологии влажного гранулирования.

Технологический процесс включает в себя следующие стадии: отвешивание, просеивание, смешивание, приготовление связующего раствора, увлажнение, влажное гранулирование, сушка, сухое гранулирование и опудривание.

В ходе разработки фармацевтической композиции были получены экспериментальные составы, качественно различающиеся типом выбранного связующего (табл. 1). Так, в качестве связующего при создании новой фармацевтической композиции на основе ГСБ-106 применяли:

1) прежелатинизированный крахмал (Starch 1500),

2) поливинилпирролидон (Kollidon 25) с молекулярной массой 28000-34000,

3) привитой сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (ПВС-ПЭГ) (Kollicoat IR).

Исследовали следующие характеристики таблеточной смеси и таблеток: сыпучесть, насыпная плотность, прочность на раздавливание, распадаемость. Измерение технологических характеристик проводили в соответствии с требованиями ГФ XIII издания Том 2. На основе полученных результатов с помощью обобщенной функции Харрингтона неожиданным образом наилучшее значение показателя было получено для состава №3, содержащего в качестве связующего Kollicoat IR. Результаты представлены в таблице 2:

Из приведенных данных видно, что наилучшим составом является состав №3, который имеет существенное преимущество по характеристикам насыпной плотности, индекса и индекса , которые при использовании технологии влажного гранулирования имеют определяющее значение, поскольку влияют на временные сроки технологического процесса при масштабировании.

Полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии Kollicoat IR на технологические свойства, как порошковой смеси, так и таблеток.

При сравнении технологических параметров субстанции ГСБ-106 и таблеточной смеси №3 на основе ГСБ-106 с использованием Kollicoat IR, обнаружено улучшение технологических характеристик у таблеточной смеси по всем регистрируемым показателям: сыпучести, насыпной плотности, индексов и .

*1 - характеризует степень сыпучести порошков; считается удовлетворительным при значении менее 20%;

*2 - характеризует степень сыпучести порошков; значение индекса менее 1,25 указывает на удовлетворительную сыпучесть и прессуемость таблеточной смеси.

Осуществление изобретения продемонстрировано нижеследующими примерами, не ограничивающими его:

Пример 1.

1. Отвешивание и просеивание сырья. Отвешивают 330,00 г микрокристаллической целлюлозы 101, 600,0 г лактозы, 50,0 г Kollicoat IR, 10,0 г магния стеарата и 10,0 г гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина).

2. Приготовление 10% раствора Kollicoat IR: отмеривают 440,0 г воды очищенной, добавляют 50,0 г Kollicoat IR, перемешивают до полного растворения Kollicoat IR. В полученный раствор при постоянном перемешивании добавляют 10,00 г гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) до полного растворения субстанции.

3. Увлажнение. Полученным раствором увлажняют предварительно приготовленную смесь, состоящую из 330,00 г микрокристаллической целлюлозы 101 и 600,00 г лактозы.

4. Влажное гранулирование. Пробивают увлажненную смесь через сито с диаметром отверстий 2 мм.

5. Сушка. Полученный гранулят сушат в сушильном шкафу при t=40-45°C до полного высушивания.

6. Сухое гранулирование и опудривание. Высушенную смесь пробивают повторно через сито и опудривают 10,00 г магния стеарата в течение 1-3 минут.

7. Таблетирование. Из полученного гранулята получают таблетки массой 0,100 г в количестве 10000 таблеток.

Пример 2.

1. Отвешивание и просеивание сырья. Отвешивают 731,0 г лактозы, 60,0 г Kollicoat IR, 8,0 г магния стеарата и 1,0 г гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина).

2. Приготовление 12% раствора Kollicoat IR: отмеривают 439,0 г воды очищенной, добавляют 60,0 г Kollicoat IR, перемешивают до полного растворения Kollicoat IR. В полученный раствор при постоянном перемешивании добавляют 1,00 г гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) до полного растворения субстанции.

3. Увлажнение. Полученным раствором 731,0 г лактозы.

4. Влажное гранулирование. Пробивают увлажненную смесь через сито с диаметром отверстий 2 мм.

5. Сушка. Полученный гранулят сушат в сушильном шкафу при t=40-45°C до полного высушивания.

6. Сухое гранулирование и опудривание. Высушенную смесь пробивают повторно через сито и опудривают 8,00 г магния стеарата в течение 1-3 минут.

7. Капсулирование. Из полученного гранулята получают смесь, которой заполняют твердые желатиновые капсул по 0,080 г в количестве 10000 капсул.

Пример 3.

1. Отвешивание и просеивание сырья. Отвешивают 450,0 г лактозы, 895,0 микрокристаллической целлюлозы 101, 40,0 г Kollicoat IR, 15,0 г магния стеарата и 100,0 г гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина).

2. Приготовление 8% раствора Kollicoat IR: отмеривают 360,0 г воды очищенной, добавляют 40,0 г Kollicoat IR, перемешивают до полного растворения Kollicoat IR. В полученный раствор при постоянном перемешивании добавляют 100,00 г гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) до полного растворения субстанции.

3. Увлажнение. Полученным раствором увлажняют предварительно приготовленную смесь, состоящую из 895,00 г микрокристаллической целлюлозы 101 и 450,00 г лактозы.

4. Влажное гранулирование. Пробивают увлажненную смесь через сито с диаметром отверстий 2 мм.

5. Сушка. Полученный гранулят сушат в сушильном шкафу при t=40-45°C до полного высушивания.

6. Сухое гранулирование и опудривание. Высушенную смесь пробивают повторно через сито и опудривают 15,00 г магния стеарата в течение 1-3 минут.

7. Таблетирование. Из полученного гранулята получают таблетки массой 0,150 г в количестве 10000 таблеток.

Таблетки или капсулы, полученные из всевозможных композиций изобретения, содержат от приблизительно 0,0001-0,010 г гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) на одну таблетку. Масса полученной таблетки предпочтительно составляет от 0,080 до 0,150 г.

Пример 4.

Изучение антидепрессивной активности готовой лекарственной формы (ЛФ) на основе гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина), полученной по способу, описанному в примере 1.

Изучение антидепрессивной активности фармацевтической субстанции ГСБ-106 было проведено на беспородных крысах-самцах массой 270-290 г, полученных из Центрального питомника лабораторных животных «Столбовая» (Московская обл). Организация и проведение работ осуществлялись в соответствии с приказом Минздрава России №199 от 01 апреля 2016 года «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики». Животные содержались в соответствии с СП 2.2.1.3218-14 «Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)» от 29 августа 2014 г. №51.

ГСБ-106 (субстанция) разводили в дистиллированной воде и вводили крысам ежедневно в течение 14 дней внутрижелудочно при помощи специального зонда в дозах 0,1; 0,5; 1; 5 и 10 мг/кг. Контрольные животные получали дистиллированную воду.

Лекарственную форму ГСБ-106 суспензировали в 1%-ном растворе крахмала и вводили крысам ежедневно в течение 14 дней внутрижелудочно при помощи специального зонда в дозах 0,001; 0,01; 0,05; 0,1 и 5 мг/кг (расчет по содержанию активной субстанции).

Контрольные животные (группа плацебо) получали наполнитель лекарственной формы (без действующего вещества - ГСБ-106), суспензированный в 1% растворе крахмала. В качестве препарата сравнения использовали классический антидепрессант амитриптилин в дозе 5 мг/кг (внутрижелудочно, 14 дней).

Антидепрессивную активность ГСБ-106 оценивали в тесте неизбегаемого плавания по Порсолту [Porsolt BD, Bertin A, Jalfre М. // Eur. J. Pharmacol. 1978. V. 51. P. 291-294. Buccafusco JJ. Methods of Behavior Analysis in Neuroscience. 2nd edition, CRC Press, Florida. 2009]. Для этого через 24 ч после последнего введения веществ крыс помещали в цилиндры с водой (22°С) на 15 мин. Через сутки крыс помещали в те же условия на 5 мин и регистрировали время иммобильности. Уменьшение длительности иммобильности расценивали как свидетельство антидепрессивной активности соединений.

Статистический анализ проводили при помощи программы «Биостат» с использованием U-теста Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при р≤0,05.

Показано, что ГСБ-106 в субстанции в дозах 0,5; 1 и 5 мг/кг статистически достоверно снижал время иммобильности у крыс в тесте неизбегаемого плавания по Порсолту, что свидетельствует о проявлении антидепрессивной активности. По выраженности эффект ГСБ-106 в субстанции был сопоставим с эффектом классического антидепрессанта амитриптилина (табл. 4). В дозах 0,1 и 10 мг/кг ГСБ-106 (субстанция) не влиял на время иммобильности. Таким образом, был установлен диапазон активных доз ГСБ-106 (субстанция) в данном тесте: от 0,5 до 5 мг/кг при внутрижелудочном введении.

* - р<0,05 - статистическая значимость различий по сравнению с контрольной группой по U теста Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Данные представлены в виде средних и стандартных ошибок среднего.

ГСБ-106 (лекарственная форма) в дозах 0,001; 0,01; 0,05; 0,1 и 5 мг/кг (внутрижелудочно) статистически достоверно снижал время иммобильности у крыс в тесте неизбегаемого плавания по Порсолту (табл. 4). Эффективность лекарственной формы в дозе 0,001 мг/кг была сравнима с эффективностью амитриптилина в дозе 5 мг/кг (табл. 4). Эффективность лекарственной формы ГСБ-106 в дозах 0,01, 0,005 и 0,1 мг/кг был более выражена, чем у амитриптилина, что проявлялось в уменьшении продолжительности иммобильности крыс на 37%, 45% и 33%, соответственно, по сравнению с контролем, тогда как на фоне амитриптилина данный показатель был меньше на 24,4% (табл. 4).

Таким образом, антидепрессивная активность ГСБ-106 в таблетированной лекарственной форме проявляется в значительно более низких дозах (0,001-0,1 мг/кг, внутрижелудочно) по сравнению с ГСБ-106 в субстанции (0,5-5,0 мг/кг, внутрижелудочно). При этом эффект ГСБ-106 в таблетированной лекарственной форме в дозах 0,001-0,1 мг/кг был значительно более выраженным, чем у классического антидепрессанта амитриптилина (5 мг/кг).

Полученные результаты свидетельствуют об увеличении активности предложенной фармацевтической композиции по сравнению с фармацевтической субстанцией гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина), что выражается уменьшением требуемой для проявления антидепрессивного действия дозы с 0,5-5 мг/кг до 0,01-0,1 мг/кг, а также увеличением выраженности эффектов: время иммобилизации при введении лекарственной формы ГСБ-106 снижается на 33-45%, в то время как при введении фармацевтической субстанции - на 20-35%.

1. Фармацевтическая композиция для получения твердой лекарственной формы гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина), содержащая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) и следующие группы вспомогательных веществ в указанных количествах (мас.%):

Гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) 1,0
Наполнитель 93,0
Связующее 5,0
Скользящее 1,0

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая в качестве наполнителя микрокристаллическую целлюлозу и лактозу; наиболее предпочтительно - смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц 101 в соотношении 2:1, соответственно; в качестве связующего - сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat IR); в качестве скользящего вещества - магния стеарат; в качестве растворителя для приготовления раствора связующего используется вода очищенная.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 предназначена для формования таблеток и наполнения капсул.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (IIA) или его фармацевтически приемлемой соли, где Е обозначает -СН2-; Q обозначает -СН2-, -CH2O- или -СН2ОСН2-; Z обозначает водород или метил; R1 обозначает -SO2Ra, -CORd или -CO2Rd; или R1 обозначает C1-С6-алкил, эта группа необязательно может содержать один или три заместителя, независимо выбранных из галогена и С2-С6-алкоксикарбонила; R12 обозначает водород; R15 обозначает галоген; R16 обозначает галоген; Ra обозначает C1-С6-алкил и Rd обозначает трифторметил или C1-С6-алкил.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения деменции альцгеймеровского типа.

Изобретение относится к медицине и касается композиции для интраназального введения в форме надосадочной жидкости или геля, полученной по меньшей мере из одного содержащего фактор роста компонента крови, для лечения нейродегенеративного заболевания, где содержащий фактор роста компонент крови является обогащенной факторами роста плазмой.

Настоящее изобретение относится к дейтерированному соединению формулы (Ie): , где углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 3500 и к дейтерированному соединению, которое представляет собой соединение: Также раскрыты фармацевтическая композиция для детекции амилоидных бляшек и/или агрегации белка tau у животного, содержащая указанные дейтерированные соединения, а также способы применения таких соединений для детекции нейрофибриллярных клубков и/или сенильных бляшек у животного, для детекции заболевания нервной системы, связанного с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животного, для детекции болезни Альцгеймера, связанной с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животных.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложены способы лечения больного с диагностированным расстройством аутистического спектра (ASD) или синдромом ломкой X-хромосомы (FXS), включающие стадии приведения в контакт образца крови больного с антителом, которое селективно связывается с ERK 1 или ERK 2, введения акампросата или фармацевтически приемлемой соли акампросата больному, определения, имеется ли изменение уровней ERK 1 или ERK 2 в крови больного и увеличения количества акампросата или фармацевтически приемлемой соли акампросата таким образом, чтобы снизился уровень по меньшей мере одного из ERK 1 и ERK 2 в периферической крови больного.

Изобретение относится к медицине, в частности к составу, фармацевтической композиции и лекарственному средству, обладающему ноотропной активностью. Заявленный состав содержит N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон и 4-фенилпирролидон-2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному 3Н-имидазо[4,5-с]пиридина формулы (IIA) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Е обозначает -СН2-; Q обозначает -СН2- или -СН2О-; Z обозначает водород; или Z обозначает фенил или пиридинил, любая из этих групп необязательно может содержать один заместитель, выбранный из С1-С6-алкоксигруппы и аминокарбонила; R11 обозначает водород; R15 обозначает галоген или дифторметоксигруппу; и R16 обозначает галоген.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина формулы (IIA) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Е обозначает -СН2-; Q обозначает -СН2О-; Z обозначает (оксо)оксазолидинилфенил; R11 обозначает водород; R12 обозначает водород или галоген; R15 обозначает дифторметоксигруппу; и R16 обозначает водород.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (IIB) или его фармацевтически приемлемой соли, где Е обозначает -СН2-; Q обозначает -СН2- или -СН2О-; Z обозначает водород или метил; V обозначает C-R22 или N; R15 обозначает галоген или дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород или галоген; R21 обозначает гидроксигруппу, метоксигруппу, пиперазинил или морфолинил; R22 обозначает водород и R23 обозначает водород.

Изобретение относится к биотехнологии и решает задачу лечения заболеваний, в частности системной красной волчанки, фрагментом антитела, специфически связывающимся с CD154.

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и касается купирования резистентных депрессивных синдромов психосоматического круга. Для этого осуществляют парентеральное введение трициклических антидепрессантов в комбинации с нейролептиками.

Предлагаются пролекарства антагониста NMDA, (S)-1-фенил-2-(пиридин-2-ил)этанамина формулы (I): где R1 представляет собой АА представляет собой связанную пептидной связью природную аминокислоту; или его фармацевтически приемлемая соль, полезные для лечения депрессии (в частности, большого депрессивного расстройства) или боли.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии и лекарственной терапии и, в частности, касается соединения формулы (I), способа получения и применения его в качестве отрицательного аллостерического модулятора метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5, подтип 5).

Изобретение относится к фармакологии, а именно к применению димерного дипептида ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-метионил-L-серина)) в качестве средства, обладающего антидиабетической активностью и ослабляющего проявление депрессии, сопутствующей диабету.

Настоящее изобретение относится к каротеноидному производному, имеющему общую формулу (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, обладающему противовоспалительной активностью, а также к содержащей в качестве активного ингредиента каротеноидное производное, имеющее общую формулу (I), или его фармацевтически приемлемую соль фармацевтической композиции (I)В формуле (I) X представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу, R1 и R2 в общей формуле (I) являются одним и тем же или различными и каждый представляет собой -CO-A-B-D; A, B и D имеют значения, указанные в формуле изобретения.
Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и урологии, и может быть использовано для выбора тактики лечения синдрома хронической тазовой боли. Выполняют исследования уровня общего серотонина крови и суточной экскреции дофамина.

Настоящее изобретение относится к применению 3,4,5-триметокси-N’(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-илиден)бензогидразида гидрохлорида в качестве анксиолитического средства.

Изобретение относится к набору, пригодному для лечения шизофрении. Набор содержит терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции и инструкции для внутримышечного впрыска композиции.

Изобретение относится к медицине. Предложена фармацевтическая композиция для лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, содержащая опиоидный антагонист с κ-активностью, где указанным опиоидным антагонистом с κ-активностью является налмефен или его фармацевтически приемлемая соль, и вортиоксетин или его фармацевтически приемлемую соль, совместно с фармацевтически приемлемым наполнителем.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для терапии болезни Альцгеймера. Предложено применение пептида общей формулы ацетил-D-LYS-Lys-ARG-ARG-амид для лечения болезни Альцгеймера.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации для лечения неалкогольной жировой дистрофии печени. Описана фармацевтическая комбинация для лечения неалкогольной жировой дистрофии печени, которая предусматривает фармацевтический препарат на основе комплекса силибин-фосфолипид и чай пуэр/продукт на основе чая пуэр, где фармацевтический препарат на основе комплекса силибин-фосфолипид и чай пуэр/продукт на основе чая пуэр предназначены для помещения в одну и ту же упаковку после упаковывания по отдельности в единичных дозах, и они предназначены для совместного применения в соответствующих дозах.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, содержащей димерный дипептидный миметик BDNF - гексаметилендиамид бис- и в качестве вспомогательных веществ - наполнитель, связующее и скользящее вещество, в указанных в формуле изобретения количествах. Предпочтительно, в качестве наполнителя фармацевтическая композиция содержит смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы с размером частиц 101 в соотношении 2:1, соответственно, в качестве связующего – сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, в качестве скользящего вещества – магния стеарат. Фармацевтическая композиция предназначена для формования таблеток и наполнения капсул. Фармацевтическая композиция по изобретению расширяет арсенал средств с антидепрессивной активностью в твердой лекарственной форме и удовлетворяет всем требованиям ГФ XIII. 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.

Наверх