Кристаллы азабициклического соединения

Изобретение относится к кристаллической форме II 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида, которая является стабильной и обладает способностью к всасыванию в полости рта. Кристаллическая форма II 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида, показывает спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, имеющий характеристические дифракционные пики при углах (2θ ± 0,2°), выбранных из группы, состоящей из 7,7°, 8,0°, 11,1°, 12,5°, 12,9°, 15,2°, 15,8°, 17,2°, 19,0°, 22,5°, 26,1° и 27,4°. Кроме того, изобретение относится к способу получения кристаллической формы II, фармацевтическим композициям ее содержащей, которые обладают HSP90 ингибиторной активностью и к её применению для лечения опухоли. 8 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл., 13 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к новому кристаллу азабициклического соединения, которое является стабильным и обладает превосходной способностью к всасыванию в полости рта, и является полезным в качестве противоопухолевого агента.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

В общем, когда соединение используется в качестве эффективного активного ингредиента фармацевтического средства, требуется химическая и физическая стабильность соединения, чтобы сохранить качество стабильным и/или облегчить управление хранением. Следовательно, полученное соединение предпочтительно находится в стабильной кристаллической форме, и, как правило, наиболее стабильная кристаллическая форма часто выбирается в качестве лекарственного вещества для фармацевтического средства.

[0003]

До настоящего времени в качестве противоопухолевого средства сообщалось о множестве ингибиторов HSP90, например, в патентном документе 1 и 2 описаны 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамида (далее также называемого «Соединение 1») в качестве соединения, которое обладает превосходным ингибитором действия HSP90 и проявляет противоопухолевую активность.

[0004]

Между тем, хотя фармацевтическая композиция для перорального введения требует, как правило, не только стабильности эффективного ингредиента, но также отличной абсорбируемости при пероральном введении, в патентном документе 1 и 2 не описываются никакие кристаллы соединения 1, а также стабильность и способность кристаллов к всасыванию в полости рта.

СПИСОК ПРОЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Патентный документ

[0005]

Патентный документ 1:

Международная публикация № WO2012/093708

Патентный документ 2:

Международная публикация № WO2011/004610

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблема, требующая решения с помощью изобретения

[0006]

Целью настоящего изобретения является создание кристалла соединения 1, полезного в качестве противоопухолевого средства, который является стабильным и обладает превосходной способностью к всасыванию полости рта.

Способы решения проблемы

[0007]

Для достижения цели изобретатель настоящего изобретения синтезировал соединение 1 в соответствии со способом изготовления, описанным в патентном документе 1, для получения кристаллической формы I соединения 1. Однако, как описано в примерах ниже, кристаллическая форма I имела проблемы со способностью к всасыванию в полости рта и поэтому они дополнительно исследовали условия кристаллизации. В результате они обнаружили, что кристаллическую форму II можно получить путем добавления и создания суспензии соединения 1 в определенном органическом растворителе и, кроме того, обнаружили, что кристаллическая форма II превосходит по стабильности и способности к всасыванию в полости рта по сравнению с кристаллической формой I, тем самым завершая настоящее изобретение.

[0008]

Таким образом, настоящее изобретение относится к обеспечению следующих [1] - [15].

[0009]

[1] Кристаллическая форма II 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-1-ил} бензамида, показывающая спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, имеющий, по меньшей мере, три характеристических дифракционных пика при углах (2θ±0,2°), выбранных из группы, состоящей из 7,7°, 8,0°, 11,1°, 12,5°, 12,9 °, 15,2°, 15,8°, 17,2°, 19,0°, 22,5°, 26,1° и 27,4°.

[2] Кристаллическая форма II согласно [1], где кристалл показывает спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, имеющий, по меньшей мере, пять характеристических дифракционных пиков при углах (2θ ±0,2°), выбранных из группы, состоящей из 7,7°, 8,0°, 11,1°, 12,5°, 12,9°, 15,2°, 15,8°, 17,2°, 19,0°, 22,5°, 26,1° и 27,4°

[3] Кристаллическая форма II по [1] или [2], в которой эндотермический пик, определяемый путем дифференциальной сканирующей калориметрии составляет около 270°С.

[4] Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму II по любому из [1] - [3].

[5] Фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая кристаллическую форму II в соответствии с любым из [1] - [3].

[6] Противоопухолевое средство, содержащее кристаллическую форму II, согласно любому из [1] - [3].

[7] Применение кристаллической формы II согласно любого с [1] по [3], для производства фармацевтической композиции.

[8] Применение согласно [7], в котором фармацевтическая композиция является фармацевтической композицией для перорального применения.

[9] Применение кристаллической формы II согласно любого из с [1] по [3] для производства противоопухолевого средства.

[10] Кристаллическая форма II согласно любому из с [1] по [3] для использования в качестве лекарственного средства.

[11] Кристаллическая форма II согласно любому из с [1] по [3] для использования при лечении опухоли.

[12] Способ лечения опухоли, включающий введение эффективного количества кристаллической формы II в соответствии с любым из с [1] по [3] субъекту, нуждающемуся в этом.

[13] Способ получения кристаллической формы II по любому из с [1] по [3], включающий стадии:

(1) создание суспензии 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил} бензамида в органическом растворителе при нагревании с получением суспензии и

(2) получение твердофазного 3-этил-4- {3-изопропил-4- (4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамида из суспензии, полученной на вышеуказанной стадии (1).

[14] Способ получения кристаллической формы II согласно любому из с [1] по [3], в соответствии с [13], где органический растворитель представляет собой 2-пропанол, метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат, циклопентилметиловый эфир, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, ацетон, ацетонитрил или смешанный растворитель из них.

[13] Способ получения кристаллической формы II по любому из с [1] по [3], включающий стадии:

(1) создание суспензии 3-этил-4-{3-изопропил-4- (4- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил) -1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамида в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из 2-пропанола, метилацетата, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, циклопентилметилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, ацетонитрила и смешанного растворителя из них для получения суспензии и

(2) получение твердофазного 3-этил-4-{3-изопропил-4- (4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамида из суспензии, полученной на вышеуказанной стадии (1).

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0010]

В соответствии с настоящим изобретением кристаллическая форма II соединения 1 обладает высокой стабильностью и превосходной способностью к всасыванию в полости рта и полезна в качестве перорального фармацевтического средства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[0011]

[Фигура 1] Спектр рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы I соединения 1 (вертикальная ось представляет собой интенсивность (cps), а горизонтальная ось представляет собой угол дифракции (2θ±0,2°)).

[Фигура 2] Спектр рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы II соединения 1 (вертикальная ось представляет интенсивность (cps), а горизонтальная ось представляет собой угол дифракции (2θ±0,2°)).

[Фигура 3] Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы II соединения 1.

[Фигура 4] Результат измерения концентрации в крови кристаллической формы II соединения 1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012]

Соединение 1 по настоящему изобретению представляет собой 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамид (представленное формулой ниже). Известно, что соединение 1 демонстрирует ингибирующую активность HSP90 и обладает превосходной противоопухолевой активностью. Соединение 1 может быть синтезировано на основе способа производства, описанного в патентных документах 1 и 2.

[0013]

[0014]

Кристалл настоящего изобретения может быть кристаллом, содержащим кристаллическую форму II соединения 1, и может представлять собой монокристалл кристаллической формы II или полиморфную смесь, содержащую кристаллы, отличные от кристаллической формы II. Для кристалла по настоящему изобретению кристаллическая форма II с высокой степенью чистоты является предпочтительной. В частности, химическая чистота кристаллической формы II составляет предпочтительно 90% или более, более предпочтительно 95% или более и особенно предпочтительно 98% или более.

[0015]

Кристаллическая форма II по настоящему изобретению может быть получена путем добавления и создания суспензии соединения 1 в определенном органическом растворителе. В частности, кристаллическая форма II может быть получена способом получения, включающим следующие этапы (1) и (2):

(1) создание суспензии соединения 1 в органическом растворителе для получения суспензии,

(2) получение твердофазного соединения 1 из суспензии, полученной в вышеуказанном этапе (1).

Хотя соединение 1, добавляемое в органический растворитель, может быть кристаллом или нет, предпочтительно использовать кристаллическую форму соединения 1, и, в частности, кристаллическую форму II соединения 1 предпочтительно используют с точки зрения получения кристаллической формы II с высокой степенью чистоты. При кристаллизации по настоящему изобретению может быть использован затравочный кристалл. С точки зрения получения кристаллической формы II с высокой степенью чистоты, кристаллическая форма II является предпочтительной для использования в качестве затравочного кристалла.

[0016]

Примеры органического растворителя, используемого при кристаллизации по настоящему изобретению, включают спирты, такие как метанол, н-пропанол, 2-пропанол и этиленгликоль; сложные алифатические карбоксилатные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат и бутилацетат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и циклогексанон; ароматические растворители, такие как толуол, ксилол и хлорбензол; апротонные полярные органические растворители, такие как ацетонитрил, N-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и диметилсульфоксид или смешанные растворители из них. Предпочтительно органический растворитель представляет собой кетон, одноатомный спирт, содержащий 3 или более атомов углерода, двухатомный спирт, сложный алифатический карбоксилат, простой эфир, апротонный полярный органический растворитель или его смешанный растворитель, и более предпочтительно представляет собой 2-пропанол, метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат, циклопентилметиловый эфир, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, ацетон, ацетонитрил и смешанные растворители из них. Особенно предпочтительно с точки зрения чистоты и выхода кристаллической формы II органический растворитель представляет собой метилацетат, метилэтилкетон, ацетон или смешанные растворители из них.

[0017]

С точки зрения чистоты и выхода кристаллической формы II количество (по объему) органического растворителя при кристаллизации по настоящему изобретению предпочтительно составляет 2-30-кратное количество, более предпочтительно 3-20-кратное количество и особенно предпочтительно 4-15 раз по отношению к количеству соединения 1.

[0018]

Предпочтительно при кристаллизации по настоящему изобретению добавляют соединение 1 и создают суспензию в органическом растворителе с нагреванием и кипятят с обратным холодильником в течение длительного времени. Температура нагревания при кристаллизации по настоящему изобретению конкретно не ограничена, если она находится в пределах температуры, подходящей для флегмы, и ее соответствующим образом определяют в зависимости от используемого органического растворителя. Предпочтительно температура нагрева составляет52-126°C.

Продолжительность дефлегмации при кристаллизации по настоящему изобретению составляет предпочтительно 12-60 часов, а более предпочтительно 16-48 часов, в противном случае доза кристаллизации не протекает в достаточной мере, и, следовательно, кристалл высокой чистоты не может быть получен за более короткую продолжительность времени, а с другой стороны, за более длительный период происходит разрушение кристалла, что приводит к низкому выходу.

[0019]

При кристаллизации по настоящему изобретению осадок кристаллической формы II после охлаждения можно собирать после кипячения с обратным холодильником. Температура охлаждения может быть соответствующим образом отрегулирована, она является предпочтительно комнатной температурой.

[0020]

Осадок кристалла может быть выделен и очищен от указанного растворения или смешанного раствора в соответствии с известными способами разделения и очистки, такими как, например, фильтрация, промывка органическим растворителем и сушка при пониженном давлении.

Примеры органического растворителя, используемого для промывки, включают низшие спирты, ацетон и ацетонитрил. Органические растворители, используемые для кристаллизации формы II, могут использоваться для промывки.

[0021]

Кристаллическая форма II по настоящему изобретению, полученная таким образом, представляет собой кристалл, показывающий спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, имеющий 3 или более, предпочтительно 5 или более, более предпочтительно 8 или более и еще более предпочтительно 12 или более характеристических дифракционных пиков при углах ( 2θ± 0,2°), выбранный из группы, состоящей из 7,7°, 8,0 °, 11,1 °, 12,5 °, 12,9 °, 15,2 °, 15,8 °, 17,2 °, 19,0°, 22,5 °, 26,1 ° и 27,4 °, как показано на фигуре 2. Кристаллическая форма II показывает эндотермический пик около 270°C, как показано в результате дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) на фиг.3.

[0022]

Напротив, кристаллическая форма I представляет собой кристалл с рентгеновским спектром порошковой дифракции, имеющим характерные дифракционные пики при углах (2θ±0,2°) 8,1°, 12,1°, 14,0°, 16,2°, 21,5°, 25,4° и 28,3°, как показано на фигуре 1 [0023]

Пиковые значения в спектре рентгеновской порошковой дифракции могут включать некоторые ошибки из-за измерительных приборов или условий измерения, таких как условия считывания пиков. Значения пиков в описании настоящей заявки могут иметь ошибки измерения в диапазоне около ±0,2°.

Эндотермический пик (максимальное значение пика), измеренный в дифференциальной сканирующей калориметрии, может колебаться в зависимости от повышения температуры в минуту, количества образцов и чистоты и т.д. Термин «примерно» в описании к данной заявке, относится к ±5,0°С.

[0024]

Как показано в примерах ниже, кристаллическая форма I и кристаллическая форма II соединения 1 имеют значительно различную абсорбируемость при пероральном введении. Результат, что кристаллическая форма II, стабильная форма, демонстрирует более высокую способность к всасыванию в полости рта по сравнению с кристаллической формой I, метастабильной формой, является неожиданным результатом, потому что метастабильная форма, в целом, имеет более высокую растворимость, чем стабильная форма (Akira Tsuji, ʺNew pharmaceutics", опубликованная NANKODO Co. Ltd.).

[0025]

Кристаллическая форма I соединения 1 переходит в кристаллическую форму II перегонкой с обратным холодильником. Кристаллическая форма II устойчива в условиях высокой температуры и высокой влажности. Поэтому кристаллическая форма II стабильна по сравнению с кристаллической формой I и применима в качестве фармацевтического материала.

Поэтому кристаллическая форма II по настоящему изобретению полезна в качестве эффективного ингредиента фармацевтической композиции и, в частности, полезна в качестве эффективного ингредиента фармацевтической композиции для перорального введения. Кристаллическая форма II по настоящему изобретению полезна в качестве противоопухолевого средства, поскольку соединение 1 демонстрирует превосходную ингибирующую активность HSP90. Целевые раковые заболевания для лечения включают, без ограничения, рак головы и шеи, желудочно-кишечный рак (например, рак пищевода, рак желудка, желудочно-кишечную стромальную опухоль, карциному двенадцатиперстной кишки, гепатокарциному, желчный рак (такой как рак желчного пузыря и желчных протоков), рак поджелудочной железы, рак тонкой кишки и рак толстой кишки (например, колоректальный рак, рак толстой кишки и рак прямой кишки), карциному легкого, карциному молочной железы, рак яичника, карциному матки (например, рак шейки матки и рак тела матки), рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, уротелиальную карциному, саркому костей и мягких тканей, рак крови (такой как В-клеточная лимфома, хроническая лимфоцитарная лейкемия, периферическая Т-клеточная лимфома, миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз и острый лимфоцитарный лейкоз), множественная миелома, рак кожи и мезотелиому.

[0026]

Когда кристаллическая форма II по настоящему изобретению используется в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, его можно смешивать с фармацевтически приемлемым носителем по мере необходимости, и в зависимости от превентивных или терапевтических целей может использоваться множество форм введения. Указанные формы предпочтительно представляют собой пероральный агент, такой как таблетка, капсула, гранула, тонкая гранула и порошкообразное лекарственное средство. Каждая из этих форм введения может быть изготовлена способами для лекарственного препарата, известного специалистам в данной области.

Примеры.

[0027]

Хотя настоящее изобретение конкретно описано ниже со ссылкой на примеры, настоящее изобретение не ограничивается этими вариантами способа осуществления. Хотя настоящее изобретение достаточно описано в примерах, следует понимать, что различные изменения и модификации могут быть сделаны специалистами в данной области техники. Поэтому такие изменения и модификации охватываются настоящим изобретением, если они не отходят от объема настоящего изобретения.

Реактивы, используемые в примерах были коммерчески доступны, если не указано иное. Спектр NMR измеряли, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, когда тетраэтилсилан был включен в дейтерированный растворитель и с использованием растворителя NMR в качестве внутреннего стандарта, в противном случае, используя AL400 (400 МГц, Japan Electro Optical Laboratory (JEOL)), Mercury 400 (400 МГц, модель Agilent Technologies) или спектрометр модели Inova 400 (400 МГц, Agilent Technologies), оснащенный зондом 400MNMR (Protasis). Все δ значения указаны в частях на миллион.

[0028]

Ниже приведены значения аббревиатуры.

s: Синглет

d: Дуплет

t: Триплет

q: Квадруплет

dd: Двойной дуплет

dt: Двойной триплет

td: Тройной дуплет

tt: Тройной триплет

ddd: Двойной двойной дуплет

ddt: Двойной двойной триплет

dtd: Двойной тройной дуплет

tdd: Тройной двойной дуплет

m: Мультиплет

br: Широкий

brs: Широкий синглет

[0029]

Измерение рентгеновской порошковой дифракции

Дифракцию рентгеновских лучей на порошке измеряли в соответствии со следующими условиями испытаний после легкого измельчения подходящего количества испытываемого материала с использованием агатового раствора по мере необходимости.

Прибор: PANalytical EMPYREAN

Мишень: Cu

Настройка выходного сигнала рентгеновского излучения: 40 мА, 45 кВ

Диапазон сканирования: 2.0-40.0°

Размер шага: 0.026°

Дивергенция щели: автоматическая

Ширина облучения: 10,00 мм

Ширина образца: 10,00 мм

Обращение с приборами, включая обработку данных, осуществлялось в соответствии со способом и процедурой, указанным для каждого прибора.

[0030]

Термический анализ измерений (дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC))

DSC была выполнена с учетом следующих условий теста.

Прибор: TA Instruments Q1000

Образец: около 1 мг

Контейнер для образцов: сделан из алюминия

Скорость нагрева: нагревание при 10°С/мин до 300°C

Газ атмосферы: Азот

Скорость потока газа азота: 50 мл/мин

Обращение с приборами, включая обработку данных, осуществлялось в соответствии со способом и процедурой, указанным для каждого прибора.

[0031]

Сравнительный пример 1: Синтез кристаллической формы I 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b] пиридин-1-ил} бензамида

Белое твердое вещество (3,58 г) 3-этил-4- {3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамид, полученный по способу получения, описанному в пояснительной статье к международной публикации № WO2012/093708 и пояснительной статье к международной публикации № WO2011/004610 добавляли к этанолу (7,84 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После того, как твердое вещество собирали фильтрованием, твердое вещество промывали этанолом (7,84 мл), с последующей сушкой при пониженном давлении при температуре 70-80°С в течение 20 часов с получением кристаллической формы I (выход: 2,40 г, процентный выход: 61,2%, чистота: 98,21%).

Кристаллическая форма I дает спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке с характеристическими пиками при углах дифракции (2θ) 8,1°, 10,9°, 12,1°, 14,0°, 14,9°, 16,2°, 17,7°, 20,2 °, 21,0°, 21,5°, 22,6°, 24,3°, 25,4°, 26,4°, 27,0°, 28,3°, 30,2°, 30,9°, 31,5°, 32,7°, 34,7°, 35,4° и 36,6°, как показано на рисунке 1.

[0032]

1H-NMR (DMSO-d6): δ частей на миллион 9,35 (1H, d, J=4,88 Гц), 8,93 (1H, d, J=1,22 Гц), 8,84 (1H, brs), 8,72 (1H, d, J=1,95 Гц), 8,70 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=1,22 Гц), 8,60 (1H, dd, J=8,29, 1,95 Гц), 8,46 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=8,29 Гц), 8,22 (1H, brs), 8,12 (1H, d, J=4,88 Гц), 4,59 (3H, s), 3,95 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Гц), 3,21 (2H, q, J=7,56 Гц), 1,83 (6H, d, J=6,83 Гц), 1,75 (3H, t, J=7,56 Гц): МСНР (ESI) m/z 455 [M+H].

[0033]

Пример 1: Синтез кристаллической формы II 3-этил-4- {3-изопропил-4- (4- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил) -1Н-имидазол-1-ил) -1Н-пиразоло [ 3,4-б] пиридин-1-ил} бензамида

Белое твердое вещество, (4,0 г) 3-этил-4- {3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамид, полученный по способу получения, описанному в пояснительной статье к международной публикации № WO2012/093708 и пояснительной статье к международной публикации № WO2011/004610 добавляли к ацетону (19,54 мл) и перемешивали в течение 16 часов с нагреванием с обратным холодильником. После предоставления возможности смеси остыть до комнатной температуры, твердое вещество собирали фильтрацией и промывали ацетоном (8,4 мл), с последующей сушкой при пониженном давлении при температуре 70-80°С в течение 16-24 ч с получением кристаллической формы II (выход: 1,59 г, процентный выход: 57,0%, чистота 98,37%).

Кристаллическая форма II дала спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке с характерными пиками при углах дифракции (2θ) 7,7°, 8,0°, 11,1°, 12,5°, 12,9°, 14,2°, 15,2°, 15,8 °, 17,2°, 17,7°, 19,0°, 20,2°, 21,1°, 22,5°, 22,8°, 23,5°, 24,5°, 26,1°, 26,7°, 27,4°, 28,0°, 28,7°, 29,4°, 30,0°, 31,7°, 35,1°, 36,2 °, 36,9° и 37,6°, как показано на фигуре 2. Кристаллическая форма II показала эндотермический пик около 270°C, как показано в результате дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) на фиг.3.

[0034]

1H-NMR (DMSO-d6): δ частей на миллион 9,35 (1H, d, J=4,88 Гц), 8,93 (1H, d, J=1,22 Гц), 8,84 (1H, brs), 8,72 (1H, d, J=1,95 Гц), 8,70 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=1,22 Гц), 8,60 (1H, dd, J=8,29, 1,95 Гц), 8,46 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=8,29 Гц), 8,22 (1H, brs), 8,12 (1H, d, J=4,88 Гц), 4,59 (3H, s), 3,95 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Гц), 3,21 (2H, q, J=7,56 Гц), 1,83 (6H, d, J=6,83 Гц), 1,75 (3H, t, J=7,56 Гц): МСНР (ESI) m/z 455 [M+H].

[0035]

Пример 2: Синтез кристаллической формы II 3-этил-4- {3-изопропил-4- (4- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил) -1Н-имидазол-1-ил) -1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамида

Белое твердое вещество, (400 мг) 3-этил-4- {3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамид, полученный по способу получения, описанному в пояснительной статье к международной публикации № WO2012/093708 и пояснительной статье к международной публикации № WO2011/004610 добавляли к метилэтилкетону (2,8 мл) и перемешивали в течение 16 часов при нагревании с обратным холодильником. После предоставления возможности смеси остыть до комнатной температуры, твердое вещество собирали фильтрацией и промывали метилэтилкетоном (1,2 мл), с последующей сушкой при пониженном давлении при температуре 70-80°С в течение 16-24 ч с получением кристаллической формы II (выход: 197 мг, процентный выход: 60,9%, чистота 98,83%).

[0036]

Пример 3: Синтез кристаллической формы II 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) -1Н-имидазол-1-ил) -1Н-пиразоло [ 3,4-б] пиридин-1-ил} бензамида

Белое твердое вещество (400 мг) 3-этил-4- {3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамид, полученный по способу получения, описанному в пояснительной статье к международной публикации № WO2012/093708 и пояснительной статье к международной публикации № WO2011/004610 добавляли к ацетонитрилу (4,0 мл) и перемешивали в течение 3 часов при нагревании с обратным холодильником. После предоставления возможности смеси остыть до комнатной температуры, твердое вещество собирали фильтрацией и промывали ацетонитрилом (1,2 мл), с последующей сушкой при пониженном давлении при температуре 70-80°С в течение 3 ч с получением кристаллической формы II (выход: 120 мг, процентный выход: 43,0%, чистота 98,25%).

[0037]

Пример 4 Синтез кристаллической формы II 3-этил-4- {3-изопропил-4- (4- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил) -1Н-имидазол-1-ил) -1Н-пиразоло [ 3,4-б] пиридин-1-ил} бензамида

Белое твердое вещество (400 мг) 3-этил-4- {3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамид, полученный по способу получения, описанному в пояснительной статье к международной публикации № WO2012/093708 и пояснительной статье к международной публикации № WO2011/004610 добавляли к метилизобутилкетону (4,0 мл) и перемешивали в течение 3 часов при нагревании с обратным холодильником. После предоставления возможности смеси остыть до комнатной температуры, твердое вещество собирали фильтрацией и промывали метилизобутилкетоном (1,2 мл), с последующей сушкой при пониженном давлении при температуре 70-80°С в течение 3 ч с получением кристаллической формы II (выход: 154 мг, процентный выход: 55,3%, чистота 96,89%).

[0038]

Пример 5: Синтез кристаллической формы II 3-этил-4- {3-изопропил-4- (4- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил) -1Н-имидазол-1-ил) -1Н-пиразоло [ 3,4-б] пиридин-1-ил} бензамида

Белое твердое вещество (400 мг) 3-этил-4- {3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамид, полученный по способу получения, описанному в пояснительной статье к международной публикации №. WO2012/093708 и пояснительной статье к международной публикации № WO2011/004610 добавляли к 2-пропанолу (4,0 мл) и перемешивали в течение 3 часов при нагревании с обратным холодильником. После предоставления возможности смеси остыть до комнатной температуры, твердое вещество собирали фильтрацией и промывали 2-пропанолом (1,2 мл), с последующей сушкой при пониженном давлении при температуре 70-80°С в течение 3 ч с получением кристаллической формы II (выход: 108 мг, процентный выход: 38,8%, чистота 96,83%).

[0039]

Пример 6: Синтез кристаллической формы II 3-этил-4- {3-изопропил-4- (4- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил) -1Н-имидазол-1-ил) -1Н-пиразоло [ 3,4-б] пиридин-1-ил} бензамида

Белое твердое вещество (400 мг) 3-этил-4- {3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамид, полученный по способу получения, описанному в пояснительной статье к международной публикации № WO2012/093708 и пояснительной статье к международной публикации № WO2011/004610 добавляли к этилацетату (4,0 мл) и перемешивали в течение 3 часов при нагревании с обратным холодильником. После предоставления возможности смеси остыть до комнатной температуры, твердое вещество собирали фильтрацией и промывали этилацетатом (1,2 мл), с последующей сушкой при пониженном давлении при температуре 70-80°С в течение 3 ч с получением кристаллической формы II (выход: 156 мг, процентный выход: 56,0%, чистота 96,45%).

[0040]

Пример 7: Синтез кристаллической формы II 3-этил-4- {3-изопропил-4- (4- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил) -1Н-имидазол-1-ил) -1Н-пиразоло [ 3,4-б] пиридин-1-ил} бензамида

Белое твердое вещество, (400 мг) 3-этил-4- {3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамид, полученный по способу получения, описанному в пояснительной статье к международной публикации № WO2012/093708 и пояснительной статье к международной публикации № WO2011/004610, добавляли к бутилацетату (4,0 мл) и перемешивали в течение 3 часов при нагревании с обратным холодильником. После предоставления возможности смеси остыть до комнатной температуры, твердое вещество собирали фильтрацией и промывали бутилацетатом (1,2 мл), с последующей сушкой при пониженном давлении при температуре 70-80°С в течение 3 ч с получением кристаллической формы II (выход: 164 мг, процентный выход: 58.8%, % чистота 96,04%).

[0041]

Пример 8: Синтез кристаллической формы II 3-этил-4- {3-изопропил-4- (4- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил) -1Н-имидазол-1-ил) -1Н-пиразоло [ 3,4-б] пиридин-1-ил} бензамида

Белое твердое вещество (400 мг) 3-этил-4- {3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамид, полученный по способу получения, описанному в пояснительной статье к международной публикации № WO2012/093708 и пояснительной статье к международной публикации № WO2011/004610 добавляли к циклопентилметиловому эфиру (4,0 мл) и перемешивали в течение 3 часов при нагревании с обратным холодильником. После предоставления возможности смеси остыть до комнатной температуры, твердое вещество собирали фильтрацией и промывали циклопентилметиловым эфиром (1,2 мл), с последующей сушкой при пониженном давлении при температуре 70-80°С в течение 3 ч с получением кристаллической формы II (выход: 192 мг, процентный выход: 68,8%, чистота 95,68%).

[0042]

Пример 9: Синтез кристаллической формы II 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил) -1Н-пиразоло [ 3,4-b] пиридин-1-ил} бензамида

Белое твердое вещество, (400 мг) 3-этил-4- {3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамид, полученный по способу получения, описанному в пояснительной статье к международной публикации № WO2012/093708 и пояснительной статье к международной публикации № WO2011/004610 добавляли к пропилацетату (4,0 мл) и перемешивали в течение 3 часов при нагревании с обратным холодильником. После предоставления возможности смеси остыть до комнатной температуры, твердое вещество собирали фильтрацией и промывали пропилацетатом (1,2 мл), с последующей сушкой при пониженном давлении при температуре 70-80°С в течение 3 ч с получением кристаллической формы II (выход: 172 мг, процентный выход: 61,5%, чистота 96,77%).

[0043]

Пример 10: Синтез кристаллической формы II 3-этил-4- {3-изопропил-4- (4- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил) -1Н-имидазол-1-ил) -1Н-пиразоло [ 3,4-б] пиридин-1-ил} бензамида

Белое твердое вещество, (400 мг) 3-этил-4- {3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамид, полученный по способу получения, описанному в пояснительной статье к международной публикации № WO2012/093708 и пояснительной статье к международной публикации № WO2011/004610 добавляли к метилацетату (2,2 мл) и перемешивали в течение 16 часов при нагревании с обратным холодильником. После предоставления возможности смеси остыть до комнатной температуры, твердое вещество собирали фильтрованием и промывали метилацетатом (0,94 мл), с последующей сушкой при пониженном давлении при 80°C для получения кристаллической формы II (выход: 215,5 мг, процентный выход: 68,6%, чистота 98,06%).

[0044]

Тестовый пример 1: тестовое измерение концентрации в крови

Были получены соответствующие растворы для введения (50 мг/10 мл/кг) кристаллической формы I и кристаллической формы II. Эти растворы вводили перорально мышам (Balb/cA), выведенным в условиях кормления, в объеме 10 мл/кг массы тела с использованием зонда для перорального введения. После введения мышей возвращали в клетки для мышей, чтобы проверить их условия. Вода и корм были свободно доступны для мышей в клетках. Мышей анестезировали изофлураном 1, 2, 3, 4, 8 и 24 часа после введения и 60 мкл крови собирали из их орбитальных пазух с использованием капиллярных труб для сбора крови. Собранную кровь охлаждали на льду и центрифугировали для отделения плазмы.

AUC0-24 часа рассчитывали методом линейного логарифмического способа трапеции с использованием Phoenix WinNonlin (v6.3.0), программного обеспечения Pharsight, из концентраций соединения 1 в образцах плазмы, измеренных методом множественного контроля реакции с использованием LC-MS/MS.

[0045]

Результаты показаны на рисунке 4 и в таблице 1. Этот тест доказал, что AUC 0-24чса (площадь под кривой концентрации в крови во время 0-24 ч после приема) кристаллической формы II примерно в 3 раза выше, чем у кристаллической формы I. Поэтому кристаллическая форма II в соответствии с настоящим изобретением является превосходно отличной с точки зрения способности к всасыванию в полости рта и полезна в качестве пероральной фармацевтической композиции.

[0046]

Таблица 1

Параметр Пероральное введение
Кристаллическая форма I Кристаллическая форма II
AUC0-24часа (мкM•час) 59,64 171,33

[0047]

Тестовый пример 2: Тест на стабильность в твердой фазе (ускоренное испытание)

Прочная стабильность кристалла II формы, полученного в примере 1 после хранения 1, 3 и 6 месяцев при 40°C±2°C/75%RH±5% RH, измерялась при следующих условиях.

Условия хранения: 40°C±2°C/75% RH ±5% RH

Точки измерения: 1, 3 и 6 месяцев

Объем хранения: 6 г

Контейнер для хранения: двойные пластиковые пакеты, бандажные ленты+пластиковые барабаны

Метод подготовки образца раствора: 100 мг кристаллической формы II точно измеряется, к ней добавляют смешанный раствор ацетонитрила-воды (4:1) для растворения кристалла (обрабатывают ультразвуком для растворения, если его трудно растворить), и раствор разбавляют в измерительном цилиндре с точностью до 200 мл. 10 мл этого раствора точно измеряют, и смешанный раствор ацетонитрила-воды (1:1) добавляют к точным 20 мл для использования в качестве образцового раствора.

[0048]

HPLC проводили в следующих условиях.

Колонка: общий фонд Chemicals Evaluation and Research Institute, Япония L- колонка 2 ODS

Размер частиц: 3 мкм, внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 15 см

Длина волны измерения: 220 нм

Подвижная фаза: Подвижная фаза A: 10 ммоль/л фосфатного буфера (рН 6,9), подвижная фаза В: ацетонитрил

Скорость потока: около 1,0 мл/мин

[0049]

Градиент концентрации контролируется путем изменения соотношения смешивания подвижных фаз А и В следующим образом при подаче жидкости.

[0050]

Таблица 2

Время (мин) после инъекции Подвижная фаза A (%): Подвижная фаза B (%)
0-25 80 20
25-45 80 → 65 20 → 35
45-55: 65 35
55-55: 65 → 10 35 → 90
70-80 10 90
80 до 80,1 10 → 80 90 → 20
80,1-95 80 20

[0051]

Количество сопутствующих примесей в растворах образцов измеряли и оценивали с помощью HPLC, результат которого показан в таблице 3.

Сопутствующие примеси определяются как обнаруженные вещества, отличные от 3-этил-4- {3-изопропил-4- (4- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил) -1Н-имидазол-1-ил) -1Н пиразол [3,4-b] пиридин-1-ил} бензамида.

[0052]

Таблица 3

1 месяц 3 месяца 6 месяцев
Сопутствующие примеси в кристаллической форме II Менее, чем 0,1% Менее, чем 0,1% Менее, чем 0,1%

[0053]

Как видно из этого результата, кристаллическая форма II соединения 1 производит небольшое количество сопутствующих примесей и демонстрирует отличную стабильность в твердом состоянии.

1. Кристаллическая форма II 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида, показывающая спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, имеющий следующие характеристические дифракционные пики при углах (2θ±0,2°), выбранных из группы, состоящей из 7,7°, 8,0°, 11,1°, 12,5°, 12,9°, 15,2°, 15,8°, 17,2°, 19,0°, 22,5°, 26,1° и 27,4°.

2. Кристаллическая форма II по п.1, в которой эндотермический пик, определяемый путем дифференциальной сканирующей калориметрии составляет около 270°С.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая HSP90 ингибиторной активностью, в форме таблетки, капсулы, гранулы, тонкой гранулы и порошкообразного лекарственного средства, содержащая кристаллическую форму II по любому из пп.1 и 2.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая HSP90 ингибиторной активностью, в форме таблетки, капсулы, гранулы, тонкой гранулы и порошкообразного лекарственного средства для перорального введения, содержащая кристаллическую форму II по любому из пп.1 и 2.

5. Противоопухолевое средство в форме таблетки, капсулы, гранулы, тонкой гранулы и порошкообразного лекарственного средства, содержащее кристаллическую форму II, по любому из пп.1 и 2.

6. Применение кристаллической формы II по любому из пп.1 и 2, для производства фармацевтической композиции, обладающей HSP90 ингибиторной активностью, в форме таблетки, капсулы, гранулы, тонкой гранулы и порошкообразного лекарственного средства.

7. Применение по п.6, в котором фармацевтическая композиция является фармацевтической композицией для перорального введения.

8. Применение кристаллической формы II по любому из пп.1 и 2, для производства противоопухолевого средства в форме таблетки, капсулы, гранулы, тонкой гранулы и порошкообразного лекарственного средства.

9. Кристаллическая форма II по любому из пп.1 и 2 для использования в качестве лекарственного средства для лечения опухоли.

10. Кристаллическая форма II по любому из пп.1 и 2 для использования при лечении опухоли.

11. Способ лечения опухоли, включающий введение эффективного количества кристаллической формы II по любому из пп.1 и 2, субъекту, нуждающемуся в этом.

12. Способ получения кристаллической формы II по любому из пп.1 и 2, включающий стадии:

(1) создания суспензии 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из 2-пропанола, метилацетата, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, циклопентилметилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, ацетонитрила или смешанного растворителя из них, при нагревании с получением суспензии и

(2) получения твердофазного 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида из суспензии, полученной на вышеуказанной стадии (1).



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к индолин-2-оновым и 1,3-дигидро-пирроло[3,2-с]пиридин-2-оновым производным общей формулы I, где Ar1 представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил; Ar2 представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О; R1 представляет собой водород, С1-7-алкил, галоген или С1-7-алкокси; R2 представляет собой водород или С1-7-алкил; R3 представляет собой водород, С1-7-алкил, С1-7-алкил, замещенный гидрокси, циклоалкил, оксетан-3-ил, пиридинил, имидазолил, пиразолил, пиримидинил, где кольца возможно замещены С1-7-алкилом, или представляет собой -(СН2)3-S(O)2-циклопропил; X представляет собой СН; n представляет собой 1 или 2; а также его фармацевтически приемлемым солям, предназначенным для лечения некоторых расстройств центральной нервной системы (ЦНС), которые представляют собой симптомы шизофрении, злоупотребление лекарственными средствами, алкогольную и лекарственную зависимость, обсессивно-компульсивные расстройства, когнитивное нарушение, биполярные расстройства, расстройства настроения, глубокую депрессию, терапевтически резистентную депрессию, тревожные расстройства, аутизм, болезнь Паркинсона, хроническую боль, пограничное расстройство личности, нарушения сна, синдром хронической усталости, тугоподвижность, противовоспалительные эффекты при артрите и нарушения равновесия.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (IIA) или его фармацевтически приемлемой соли, где Е обозначает -СН2-; Q обозначает -СН2-, -CH2O- или -СН2ОСН2-; Z обозначает водород или метил; R1 обозначает -SO2Ra, -CORd или -CO2Rd; или R1 обозначает C1-С6-алкил, эта группа необязательно может содержать один или три заместителя, независимо выбранных из галогена и С2-С6-алкоксикарбонила; R12 обозначает водород; R15 обозначает галоген; R16 обозначает галоген; Ra обозначает C1-С6-алкил и Rd обозначает трифторметил или C1-С6-алкил.

Группа изобретений относится к биохимии и медицине, в частности к новым бициклическим гетероциклическим соединениям, которые являются антагонистами ингибитора белка апоптоза (IAP), к фармацевтическим композициям на их основе, способам получения и применению указанных соединений в профилактике или лечении заболеваний, опосредуемых IAP.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному 3Н-имидазо[4,5-с]пиридина формулы (IIA) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Е обозначает -СН2-; Q обозначает -СН2- или -СН2О-; Z обозначает водород; или Z обозначает фенил или пиридинил, любая из этих групп необязательно может содержать один заместитель, выбранный из С1-С6-алкоксигруппы и аминокарбонила; R11 обозначает водород; R15 обозначает галоген или дифторметоксигруппу; и R16 обозначает галоген.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина формулы (IIA) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Е обозначает -СН2-; Q обозначает -СН2О-; Z обозначает (оксо)оксазолидинилфенил; R11 обозначает водород; R12 обозначает водород или галоген; R15 обозначает дифторметоксигруппу; и R16 обозначает водород.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где A выбран из , , , , ; каждый из T11-13 независимо выбран из N, C(R13); где T11-13 представляют собой C(R13) или один или два из T11-13 представляют собой N, а остальные из T11-13 представляют собой C(R13); T14 и T17 представляют собой N; каждый из T15 и T16 представляют собой СН; каждый из E11-12 независимо выбран из N(СН3); L1 представляет собой одинарную связь; L2 выбран из одинарной связи или C(=O)NН; R11 выбран из H или метила; R12 выбран из Н, метила, F, Cl; R13 выбран из Н, метила, трифторметила, трифторметокси, F, Cl, CN, метиламинокарбонила, метилсульфонила, морфолинилсульфонила, 2-имидазолила или диметиламино; Q12 выбран из фенила; где структурная единица и B выбраны из структур, указанных в п.1 формулы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (IIB) или его фармацевтически приемлемой соли, где Е обозначает -СН2-; Q обозначает -СН2- или -СН2О-; Z обозначает водород или метил; V обозначает C-R22 или N; R15 обозначает галоген или дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород или галоген; R21 обозначает гидроксигруппу, метоксигруппу, пиперазинил или морфолинил; R22 обозначает водород и R23 обозначает водород.

Изобретение относится к 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридиновым соединениям формулы (I) в качестве положительных аллостерических модуляторов (PAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 ("mGluR2"), а также к фармацевтической композиции на их основе и способу лечения или предупреждения расстройств центральной нервной системы, таких как шизофрения, мигрень, эпилепсия, паническое расстройство и др.

Изобретение относится к соединению формулы (I) ,в которой: A представляет собой фенил, нафтил или пиридил; X представляет собой CH или N; R1 независимо выбирают из группы, включающей (1) водород, (2) галоген, (3) C1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (4) -O-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным, и (5) -CN; R2 представляет собой водород или C1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена; p равен 1 или 2; или его фармацевтически приемлемой соли, и их применению в терапии в качестве модулятора рецептора секретного гормона роста (называемого также грелиновым рецептором или рецептором GHSRla).

Изобретение относится к соединению формулы (I): или его фармацевтически приемлемым солям, где; X представляет собой CH или N; R представляет собой водород или -C1-6алкил, указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами Ra; R1 представляет собой водород, -C1-6алкил, -CN, -C2-6алкенил, -(CH2)nOR или -(CH2)nгалоген; R2 представляет собой -C1-6алкил, -OC1-6 алкил, -C2-6алкенилR3, -C2-6алкинилR3, пиридин, пиразол, пиперидин, пиримидин, имидазол, триазол, тиазол, пиразин, хинолин, нафтил, -NC(O)C6-10фенил, -C(O)NC6-10 арил, указанный алкил, алкенил, алкинил, пиридин, пиразол, пиперидин, пиримидин, имидазол, триазол, тиазол, пиразин, хинолин, нафтил, фенил и арил необязательно замещены 1-3 группами Ra; или соседний R1 вместе с R2 могут образовывать фенил, пиррол, фуран, пиридин, пиперидин, образованное бициклическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 группами Ra; R3 представляет собой водород, -C1-6алкил, -(CH2)nN(R)2, фенил, пиридил, тиазол, которые необязательно замещены 1 группой Ra; Ra представляет собой -C1-6алкил, фенил, пиридин, -CN, NO2, (CH2)nгалоген, (CH2)nOR,-(CH2)nN(R)2; Rb представляет собой водород и -C1-6алкил, ; и n равно 0-4, которые могут быть использованы для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся патологией тау-белка.

Изобретение относится к новым формам сокристаллов агомелатина и n-толуолсульфоновой кислоты формулы (I), где n=0 или 1, при этом формы характеризуются рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, выраженной в виде межплоскостного расстояния d, угла Брэгга 2 тета (выраженного в виде °±0,2) и относительной интенсивности, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к вариантам усовершенствованного способа получения производного диазабициклооктана формулы (VII), в том числе соединения (VII-1). Изобретение также относится к способу получения промежуточных продуктов IV и VI.

Изобретение относится к органической химии, а именно к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл, выбранный из N- или C-связанного моно- или дизамещенного пиразола, N- или C-связанного, необязательно моно- или дизамещенного триазола или N- или C-связанного, необязательно дизамещенного имидазола, причем пятичленный ароматический гетероцикл может быть замещен одной или двумя группами, выбранными из атома водорода, метильной группы, этильной группы, атома фтора, гидроксиметильной группы, 2-гидроксипропан-2-ильной группы, трифторметильной группы, дифторметильной группы или фторметильной группы, за исключением случаев, когда R1 представляет собой N-связанный моно- или дизамещенный пиразол, R1 не является 3,5-диметил-1H-пиразол-1-илом, 5-метил-1H-пиразол-1-илом, 5-этил-3-метил-1H-пиразол-1-илом, 3,5-диэтил-1H-пиразол-1-илом, 4-фтор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-илом, 3-метил-1H-пиразол-1-илом или 1H-пиразол-1-илом.

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме 2-{3-[2-(1-{[3,5-бис(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]ацетил}пиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-5-ил}-3-хлорфенилметансульфоната, где значения 2Θ (2 тета) рентгеновской порошковой дифрактограммы, при температуре 25°С, приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новой соли – дигидрату оротата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и способу его получения. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат соответствует формуле С8Н11NO⋅C5H4N2O4⋅2H2O.

Изобретение относится к новой кристаллической форме (R)-N-(1-(3-(циклопентилокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)метокси)пропан-1-сульфаниламида общей формулы (1).

Изобретение относится к 4-[(1S)-1-({[4-бром-1-(изохинолин-3-илметил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоте или ее фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно к метансульфонатной соли и наиболее предпочтительно к кристаллической метансульфонатной соли указанного выше соединения.

Изобретение относится к фумарату пиридиламина, имеющему структурную Формулу (III), его кристаллу А-формы и его кристаллу В-формы, способам их получения, фармацевтическим композициям на их основе, их применениям для получения лекарственных средств для профилактики или лечения опухолей.

Изобретение относится к новому сокристаллу, содержащему соединение формулы (I) и адипиновую кислоту в качестве образователя сокристалла при молярном отношении соединения формулы I к адипиновой кислоте от примерно 2 до 1.

Изобретение относится к новой кристаллической модификации III гидрохлорида 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1H,3H)пиримидиндиона. Соединение обладает свойствами ингибитора тимидинфосфорилазы и усиливает противоопухолевое действие трифлуридина.

Настоящее изобретение относится к веществу общей формулы (I),где n=3-5; X, Y, Z независимо друг от друга представляют собой F, Cl, Br, Н; R = ОН, Н;R1 = Н, Br. Также изобретение относится к способу получения такого вещества, к его применению для получения конъюгата с лекарственным или диагностическим агентом для диагностики или лечения заболеваний, вызванных клетками, экспрессирующими простатический специфический мембранный антиген (ПСМА), а также к самому конъюгату.

Изобретение относится к кристаллической форме II 3-этил-4-{3-изопропил-4--1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида, которая является стабильной и обладает способностью к всасыванию в полости рта. Кристаллическая форма II 3-этил-4-{3-изопропил-4--1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида, показывает спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, имеющий характеристические дифракционные пики при углах, выбранных из группы, состоящей из 7,7°, 8,0°, 11,1°, 12,5°, 12,9°, 15,2°, 15,8°, 17,2°, 19,0°, 22,5°, 26,1° и 27,4°. Кроме того, изобретение относится к способу получения кристаллической формы II, фармацевтическим композициям ее содержащей, которые обладают HSP90 ингибиторной активностью и к её применению для лечения опухоли. 8 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл., 13 пр.

Наверх