Процессы приготовления производных соединений дигидропиримидина и их промежуточных продуктов

Изобретение относится к вариантам нового способа получения дигидропиримидинового производного формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2). Изобретение также относится к новому промежуточному продукту формулы (V-2) для получения соединения формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2). Соединения формулы (I-2) и формулы (Ia-2) могут быть использованы для лечения или облегчения вирусной инфекции, в частности инфекции HBV, или заболеваний, вызванных инфекцией HBV. Процесс приготовления соединения дигидропиримидина формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2)

где каждый R¹ представляет собой F; R² представляет собой Cl или Br; R³ представляет собой С_1-4 алкил; Z представляет собой -S-;Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)_t, -(CH₂)_q- или -N(R⁵)-; каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2; R⁵ представляет собой Н или С_1-4 алкил; каждый R⁶ независимо представляет собой Н, гало, С_1-4 алкил, С_1-4 галоалкил, амин, С_1-4 алкиламин, С_1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразол, -(CR⁷R^7a)_m-OH, -S(=O)_qOR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qN(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)О-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-N(R⁸R^8a); каждый R^7a и R⁷ независимо представляет собой H, гало, С_1-4 алкил, С_1-4 галоалкил, -(СН₂)_m-ОН или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸; каждый R⁸ и R^8a независимо представляет собой Н, С_1-4 алкил, амино-С_1-4-алкил, С_1-4 алкокси, C_1-6 алкил-S(=O)_q-, С_6-10 арил, С_1-9 гетероарил, С_3-6 циклоалкил, С_2-9 гетероциклил, С_6-10 арил-С_1-6-алкил, С_1-9 гетероарил-С_1-6-алкил, С_3-6 циклоалкил-С_1-4-алкил, С_2-9 гетероциклил-С_1-6-алкил, С_2-9 гетероциклил-S(=O)_q-, С_1-9 гетероарил-S(=O)_q-, С_3-6 циклоалкил-S(=O)_q-, С_6-10 арил-S(=O)_q-, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m-С(=O)O-(СН₂)_m-Н или -(СН₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H; n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5; каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4; состоит из следующих шагов:

шаг (А): реагирование соединения амидина с формулой (II-1)

,

или его соли, и альдегидного соединения с формулой (III-2)

и соединения с формулой (IV)

для получения соединения формулы (V-2)

где R¹ независимо представляет собой F; R² представляет собой Cl или Br; R^3b представляет собой изопропокси; R^3a представляет собой Н; Z представляет собой -S-; при этом реакцию на стадии (А) осуществляют при температуре от 25 до 154°С, при этом стадия (А) дополнительно включает охлаждение получаемого на стадии (А) соединения формулы (V-2) с целью получения твердого соединения формулы (V-2) до температуры охлаждения в интервале от -40 до 40°С,

шаг (В) включает галогенирование соединения с формулой (V-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения формулы (VI)

или его соли, для получения соединения формулы (VII-2)

шаг (С) заключается в получении соединения формулы (I-2) или формулы (Ia-2) из соединения с формулой (VII-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания. Либо соединения формулы (I-2) или его таутомер формулы (Ia-2) получают способом, включающим шаг (1), заключающийся во взаимодействии соединения

, и и

для получения соединения

где R^3b представляет собой изопропокси; и R^3a представляет собой Н, R¹ представляет собой F; R² представляет собой Cl или Br; Z представляет собой -S-; при этом реакцию на шаге (1) осуществляют в условиях, как указано выше для шага А, затем осуществляют шаг (2): образование соединения с формулой (Х-2) из соединения с формулой (V-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания

и шаг (3): галогенирование соединения с формулой (Х-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI)

или его соли, для получения соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2). Значения радикалов R¹, R², R³, R⁶, Y, Z указаны выше. Заявляемый процесс прост по механизму действия, позволяет снизить общее время процесса, обеспечивает высокий выход целевого продукта (до 78%) и удобное выделение готового продукта, что пригодно для промышленного производства. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 22 табл., 12 пр.

 

ССЫЛКА НА АНАЛОГИ

[0001] Настоящая заявка обладает приоритетом относительно китайской заявки на патент №201310636920.8, поданной Государственным агентством интеллектуальной собственности Китая 27 ноября 2013 г; и китайской заявки на патент №201410121009.8, поданной Государственным агентством интеллектуальной собственности Китая 27 марта 2014 г, на обе упомянутых заявки имеются полные ссылки в настоящей заявке для справочных целей, а также для любых целей, конкретно и полно изложенных далее.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Изобретение относится к области медицинской химии. А именно, изобретение относится к процессу приготовления дигидропиримидиновых производных и их дигидропиримидиновых промежуточных продуктов.

ПРОТОТИПЫ

[0003] Вирус гепатита B относится к семейству hepadnaviridae. Он способен стать причиной острых и/или хронических или прогрессирующих заболеваний. Множество других клинических проявлений в патологической морфологии может быть также вызвано HBV (вирусом гепатита B) - в частности, хронический гепатит, цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома. Кроме того, коинфицирование с вирусом гепатита D может отрицательно сказаться на прогрессировании заболевания.

[0004] К общепринятым лекарственным средствам, утвержденным для лечения хронического гепатита, относятся интерферон и ламивудин. Однако интерферон, обладающий лишь умеренной активностью, отличается тяжелой побочной реакцией. Несмотря на хорошую активность ламивудина, невосприимчивость к этому лекарственному средству стремительно возрастает в ходе лечения, и рецидивные явления часто проявляются после завершения лечения. Значение IC₅₀ для ламивудина (3-ТС) равняется 300 нм (Science, 2003, 299, 893-896).

[0005] В публикации РСТ № WO 2008154817 рассматривается ряд соединений, используемых для профилактики, регулирования, лечения или облегчения вирусной инфекции у пациента, в частности, инфекции HBV или заболевания, вызванного инфекцией HBV. Заявляется также процесс приготовления конкретных соединений, таких, как этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат, как показано в формуле (Ib).

[0006] В публикации РСТ № WO 2008009210 рассматривается ряд оптически чистых соединений и способ из приготовления, эти соединения используются для профилактики, регулирования, лечения или облегчения острого или хронического вирусного заболевания пациента, а именно, острого или хронического заболевания HBV. Заявляется также процесс приготовления конкретных соединений, таких, как (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат.

[0007] Производные дигидропиримидина могут быть приготовлены несколькими способами, описанными ранее в специальной литературе, например, в патентах WO 1999054329, WO 2008154817, WO 2001068641 и WO 2010069147, и других. Однако описание заявляемого процесса приготовления оптически чистого дигидропиримидинового соединения ранее не публиковалось.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0008] Заявляется процесс приготовления дигидропиримидинового соединения с формулой (I) или его таутомера с формулой (Ia),

или ,

где каждый R¹ представляет собой F; R² представляет собой Cl или Br.

R³ представляет собой C_1-4 алкил;

Z представляет собой -O-, -S-, -S(=O)_t, или -N(R⁴)-;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(=O)_t, -(CH₂)_q-, или -N(R⁵)-;

каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо представляет собой H или C_1-4 алкил;

каждый R⁶ независимо представляет собой H, дейтерий, гало, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, амин, C_1-4 алкиламин, C_1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR⁷R^7a)_m-OH, -S(=O)_qOR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qN(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-N(R⁸R^8a);

каждый R^7a и R⁷ независимо представляет собой H, гало, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, -(CH₂)_m-ОН, или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸; или R^7a и R⁷, вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют C_3-6 циклоалкильную группу, C_2-9 гетероцикличную группу, или -(C=O)-;

каждый R⁸ и R^8a независимо представляет собой H, C_1-4 алкил, амин-C_1-4-алкил, C_1-4 алкокси, C_1-6 алкил-S(=O)_q-, C_6-10 арил, C_1-9 гетероарил, C_3-6 циклоалкил, C_2-9 гетероциклил, C_6-10 арил-C_1-6-алкил, C_1-9 гетероарил-C_1-6-алкил, C_3-6 циклоалкил-C_1-4-алкил, c_2-9 гетероциклил-C_1-6-алкил, C_2-9 гетероциклил-S(=O)_q-, C_1-9 гетероарил-S(=O)_q-, C_3-6 циклоалкил-S(=O)_q-, C_6-10 арил-S(=O)_q-, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, или -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H;

каждый R⁹ независимо представляет собой Н, гало, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, C_1-4 алкилтио, C_3-6 циклоалкил, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-N(R⁸R^8a), или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸;

R¹⁰ представляет собой H или дейтерий;

n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;

f принимает значения 1, 2, 3 или 4; и

j принимает значения 0, 1 или 2;

На следующих схемах приведены два способа приготовления дигидропиримидинового соединения с формулой (I) или его таутомера с формулой (Ia),

Схема 1

[0009] Дигидропиримидиновое соединение с формулой (I) или его таутомер с формулой (Ia) можно приготовить первым способом общего синтеза, изображенным на схеме 1, где R¹, R², Z, R⁹, j, f, R⁶, n, Y и R¹⁰ определены в настоящей заявке; где R^3a представляет собой H или C_1-3 алкил; R^3b представляет собой C_1-6 алкокси, C_1-6 алкиламино, C_3-6 циклоалкокси, C_3-6 циклоалкиламино, C_1-6 алкил-C_3-6-циклоалкокси, C_6-10 ариламино, бензиламино или бензилокси. Первый способ состоит из следующих шагов: реагирование соединения (VIII) с соединением (IX) для получения соединения (IV); шаг (A): реагирование соединения (II) или его соли с соединением (III) и соединением (IV) для получения соединения (V) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (A) может происходить в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений); шаг (B): галогенирование соединения (V) для образования галида; и затем реагирование галида с соединением (VI) или его солью для получения соединения (VII); шаг (C): образование соединения (I), или соединения (Ia) из соединения (VII) в присутствии основания (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (С) может представлять собой переэтерификацию).

Схема 2

[0010] Дигидропиримидиновое соединение с формулой (I) или его таутомер с формулой (Ia) можно приготовить вторым способом общего синтеза, изображенным на схеме 2, где R¹, R², Z, R⁹, j, f, R⁶, n, Y, R¹⁰, R^3a и R^3b определены в настоящей заявке. Второй способ состоит из следующих шагов: шаг (1): реагирование соединения (V) в присутствии основания для получения соединения (X) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (1) может представлять собой переэтерификацию); шаг (2): галогенирование соединения (X) для образования галида; и затем реагирование галида с соединением (VI) для получения соединения (I) или соединения (Ia).

[0011] Первый способ по схеме 1 и второй способ по схеме 2 включают в себя введение нового хирального центра к исходной молекуле соединения, расщепление диастереомеров за счет различной растворимости диастереомеров, и затем удаление нового хирального центра от исходной молекулы посредством переэтерификации, после чего соединение может быть получено, и в некоторых реализациях настоящей заявки полученное соединение может быть оптически чистым. Заявляемые способы отличаются удобным выделением готового продукта, высокой оптической чистотой и высоким выходом готовой продукции. Кроме того, заявляемый процесс отличается преимуществами использования дешевого сырья, умеренными условиями осуществления реакции, упрощенной рабочей процедурой, безопасностью и регулируемостью, и несложным развертыванием производства на промышленном уровне.

[0012] Настоящая заявка также относится к соединению, содержащему дигидропиримидиновое соединение с формулой (V), или его таутомер с формулой (V1), или его соль, или их сочетание

, или ,

где R¹, R², f, Z, R⁹, j, R¹⁰, R^3a и R^3b определены в настоящей заявке.

[0013] Заявляется процесс приготовления дигидропиримидинового соединения с формулой (I), или его таутомера с формулой (Ia) (такой, как первый способ, показанный на схеме 1),

или ,

где каждый R¹ представляет собой F; R² представляет собой Cl или Br.

R³ представляет собой C_1-4 алкил;

Z представляет собой -O-, -S-, -S(=O)_t, или -N(R⁴)-;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(=O)_t, -(CH₂)_q-, или -N(R⁵)-;

каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо представляет собой Н или C_1-4 алкил;

каждый R⁶ независимо представляет собой Н, дейтерий, гало, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, амин, C_1-4 алкиламин, C_1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR⁷R^7a)_m-OH, -S(=O)_qOR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qN(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-N(R⁸R^8a);

каждый R^7a и R⁷ независимо представляет собой H, гало, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, -(CH₂)_m-ОН, или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸; или R^7a и R⁷, вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют C_3-6 циклоалкильную группу, C_2-9 гетероцикличную группу, или -(C=O)-;

каждый R⁸ и R^8a независимо представляет собой Н, C_1-4 алкил, амин-C_1-4-алкил, C_1-4 алкокси, C_1-6 алкил-S(=O)_q-, C_6-10 арил, C_1-9 гетероарил, C_3-6 циклоалкил, C_2-9 гетероциклил, C_6-10 арил-C_1-6-алкил, C_1-9 гетероарил-C_1-6-алкил, C_3-6 циклоалкил-C_1-4-алкил, C_2-9 гетероциклил-C_1-6-алкил, C_2-9 гетероциклил-S(=O)_q-, C_1-9 гетероарил-S(=O)_q-, C_3-6 циклоалкил-S(=O)_q-, C_6-10 арил-S(=O)_q-, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-Н, или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н;

каждый R⁹ независимо представляет собой H, гало, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, C_1-4 алкилтио, C_3-6 циклоалкил, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-N(R⁸R^8a), или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸;

R¹⁰ представляет собой Н или дейтерий;

n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;

f принимает значения 1, 2, 3 или 4; и

j принимает значения 0, 1 или 2;

где процесс состоит из следующих шагов:

шаг (А): реагирование соединения амидина с формулой (II), или его соли и альдегидного соединения с формулой (III) и соединения с формулой (IV) для получения соединения с формулой (V) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (А) может происходить в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений),

, , ,

где R^3b представляет собой C_1-6 алкокси, C_1-6 алкиламин, C_3-6 циклоалкокси, C_3-6 циклоалкиламин, C_1-6 алкил-C_3-6-циклоалкокси, C_6-10 ариламин, бензиламин, или бензилокси; и

R^3a представляет собой H или C_1-3 алкил;

шаг (B): галогенирование соединения с формулой (V) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI), или его соли для получения соединения с формулой (VII),

, , и

шаг (C): образование соединения с формулой (I) или с формулой (Ia) из соединения с формулой (VII) посредством переэтерификации, переэтерификация может происходить в присутствии основания.

[0014] В некоторых реализациях дигидропиримидиновое соединение с формулой (I-1) или его таутомер с формулой (Ia-1),

, или ,

где каждый R⁶ независимо представляет собой Н, гало, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, амин, C_1-4 алкиламин, C_1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR⁷R^7a)_m-OH, -S(=O)_qOR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qN(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-N(R⁸R^8a); и

каждый R^7a и R⁷ независимо представляет собой Н, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, -(CH₂)_m-ОН, или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸;

каждый R¹, R², R³, Z, n, Y, m, q, R^8a, t и R⁸ определены в настоящей заявке.

В соответствии с реализациями настоящей заявки, первый способ приготовления дигидропиримидинового соединения с формулой (I-1), или его таутомера с формулой (Ia-1) состоит из следующих шагов:

шаг (А): реагирование амидинового соединения с формулой (II-1), или его соли и альдегидного соединения с формулой (III-1) и соединения с формулой (IV) для получения соединения с формулой (V-1) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (А) может происходить в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений).

, , ,

где R^3a определен в настоящей заявке; R^3b представляет собой C_1-6 алкокси, C_1-6 алкиламин, бензиламин, или бензилокси;

шаг (B): галогенирование соединения с формулой (V-1) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI), или его соли для получения соединения с формулой (VII-1),

, , и

шаг (С): образование соединения с формулой (I-1) или с формулой (Ia-1) из соединения с формулой (VII-1) посредством переэтерификации, где переэтерификация может происходить в присутствии основания.

[0015] В некоторых реализациях дигидропиримидиновое соединение с формулой (I-2) или его таутомер с формулой (Ia-2),

, или ,

где R¹ представляет собой F; и R² представляет собой Cl или Br; R³, Z, n, R⁶ и Y определены в настоящей заявке.

В соответствии с реализациями настоящей заявки, первый способ приготовления дигидропиримидинового соединения с формулой (I-2), или его таутомера с формулой (Ia-2) состоит из следующих шагов:

шаг (А): реагирование соединения амидина с формулой (II-1), или его соли и альдегидного соединения с формулой (III-2) и соединения с формулой (IV) для получения соединения с формулой (V-2) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (А) может происходить в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений).

, , , ,

где R^3b и R^3a определяются формулой (V-1), приведенной в настоящей заявке;

шаг (B): галогенирование соединения с формулой (V-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI), или его соли для получения соединения с формулой (VII-2),

, ; и

шаг (C): образование соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2) из соединения с формулой (VII-2) посредством переэтерификации, где переэтерификация может происходить в присутствии основания.

В некоторых реализациях настоящей заявки, в первом способе, изложенном выше, R³ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, терт-бутил, или бутил; Z представляет собой -O-, -S-, или -N(CH₃)-; Y представляет собой -O-, -S-, -S(=O)₂, или -(CH₂)_q-; каждый R⁶ независимо представляет собой Н, гало, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, амин, C_1-4 алкиламин, C_1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR⁷R^7a)_m-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂, -S(=O)_qOR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qN(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸R^8a); каждый R^7a и R⁷ независимо представляет собой H, метил, этил, трифторометил, -(CH₂)_m-ОН, или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸; каждый R⁸ и R^8a независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, аминметил, метокси, C_1-4 алкил-S(=O)₂-, фенил, пиридил, тиазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиэнил, пиразолил, изотиазолил, охадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил, триазинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропил-S(=O)₂-, циклобутил-S(=O)₂-, циклопентил-S(=O)₂-, циклогексил-S(=O)₂-, нафтил-S(=O)₂-, фенил-S(=O)₂-, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н, или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н; R^3b представляет собой метокси, этокси, изопропокси, пропокси, терт-бутокси, n-бутокси, 1-метилпропокси, n-пентилокси, n-гексилокси, метиламин, этиламин, изопропиламин, пропиламин, терт-бутиламин, n-бутиламин, 1-метилпропиламин, n-пентиламин, n-гексиламин, бензиламин, или бензилокси; и R^3a представляет собой H, метил, этил, изопропил, или пропил.

В соответствии с реализациями настоящей заявки, в изложенном первом способе реакция на шаге (A) производится при температуре от 25°C до 154°C. В некоторых других реализациях реакция на шаге (А) производится при температуре от 60°C до 100°C.

[0016] В соответствии с реализациями настоящей заявки, в изложенном первом способе реакция на шаге (А) производится при температуре, в некоторых реализациях, от 25°C до 154°C. В других реализациях температура реакции находится в диапазоне от 30°C до 154°C. В других реализациях температура реакции находится в диапазоне от 60°C до 100°C. В других реализациях температура реакции равна 25°C, 30°C, 40°C, 56°C, 60°C, 64°C, 65°C, 77°C, 78°C, 80°C, 82°C, 100°C, 110°C, 120°C, 130°C, 140°C или 154°C.

[0017] В соответствии с реализациями настоящей заявки, в изложенном первом способе шаг (А) дополнительно содержит шаг охлаждения полученного соединения с формулой (V) шага (А) для получения соединения с формулой (V) при температуре охлаждения от -40°C до 40°C. В некоторых других реализациях температура охлаждения находится в диапазоне от 25°C до 40°C. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 0 часов до 24 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 минуты до 24 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 часа до 8 часов.

[0018] В соответствии с реализациями настоящей заявки, в изложенном первом способе охлаждение на шаге (А) в некоторых реализациях производится при температуре от -50°C до 60°C. В других реализациях температура охлаждения находится в диапазоне от -40°C до 40°C. В других реализациях температура охлаждения находится в диапазоне от -20°C до 40°C. В других реализациях температура охлаждения находится в диапазоне от -10°C до 40°C. В других реализациях температура охлаждения находится в диапазоне от 10°C до 40°C. В других реализациях температура охлаждения находится в диапазоне от 25°C до 40°C. В других реализациях охлаждение производится при температуре -50°C, -40°C, -30°C, -20°C, -15°C, -10°C, -5°C, 0°C, 5°C, 10°C, 15°C, 20°C, 25°C, 30°C, 35°C, 40°C, 50°C или 60°C.

[0019] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, в первом изложенном здесь способе температура охлаждения на шаге (А) поддерживается, в некоторых реализациях, на протяжении от 0 часов до 30 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 0 часов до 24 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 часа до 24 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 часа до 12 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 часа до 8 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 часа до 6 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 3 часов до 8 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 3 часов до 6 часов. В других реализациях охлаждение длится 0 часов, 1 минуту, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 14 часов, 16 часов, 18 часов, 20 часов, 22 часа, 24 часа или 30 часов.

[0020] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, в первом изложенном здесь способе амидиновое соединение с формулой (II) реагирует с альдегидным соединением с формулой (III) и с соединением с формулой (IV) в первом органическом растворителе. В некоторых реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 0 до 80 единиц на 1 эквивалентную единицу амидинового соединения с формулой (II), или его соли. В некоторых реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 1 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу амидинового соединения с формулой (II), или его соли.

[0021] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, в первом изложенном здесь способе, первый органический растворитель на шаге (А) применяется в некоторых реализациях, в эквивалентной весовой пропорции от 0 до 80 весовых единиц на 1 весовую эквивалентную единицу амидинового соединения с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 1 до 80 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единиц амидинового соединения с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 1 до 20 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единиц амидинового соединения с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 20 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единиц амидинового соединения с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 1 до 10 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единиц амидинового соединения с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 3 до 10 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единицу амидинового соединения с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях эквивалентное количество равняется 0, 1, 2, 2.5, 3, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 15, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70 или 80 эквивалентным весовым единицам на 1 эквивалентную весовую единицу амидинового соединения с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли.

[0022] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, в первом изложенном здесь способе шаг (А) дополнительно содержит шаг очистки твердого соединения с формулой (V). В некоторых реализациях твердое соединение с формулой (V) подвергается очистке как минимум одним из перечисленных ниже способов: (1) растирание в порошок (или порошкование); (2) рекристаллизация; (3) промывание.

[0023] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, очистка производится во втором органическом растворителе. В некоторых реализациях второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу амидинового соединения с формулой (II), или его соли.

[0024] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, в изложенном первом способе растирание в порошок производится при температуре от -20°C до 50°C. В некоторых реализациях растирание в порошок производится при температуре от 5°C до 40°C.

[0025] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, в изложенном первом способе рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации при температуре от -30°C до 40°C. В некоторых реализациях процесс кристаллизации производится при температуре от 0°C до 40°C. В некоторых реализациях рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации продолжительностью от 1 часа до 20 часов. В других реализациях процесс рекристаллизации включает в себя процесс кристаллизации продолжительностью от 1 до 12 часов.

[0026] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, в изложенном первом способе промывание производится при температуре от 0°C до 30°C.

[0027] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, в изложенном первом способе соединение с формулой (V), формулой (V-1), или с формулой (V-2), полученное на шаге (А), подвергается дополнительной очистке перед шагом (В). В некоторых реализациях соединение подвергается дополнительной очистке путем растирания в порошок с вторым органическим растворителем. В некоторых реализациях растирание в порошок производится при температуре от -20°C до 50°C. В других реализациях температура при растирании находится в диапазоне от 5°C до 40°C. В других реализациях растирание в порошок производится при температуре от 10°C до 40°C. В некоторых реализациях температура при растирании находится в диапазоне от 25°C до 40°C. В других растирание в порошок производится при температуре -20°C, -10°C, 0°C, 5°C, 10°C, 25°C, 30°C, 35°C, 40°C или 50°C.

[0028] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, в изложенном первом способе соединение с формулой (V), формулой (V-1), или с формулой (V-2), полученное на шаге (А), подвергается дополнительной очистке перед шагом (В). В некоторых реализациях соединение подвергается дополнительной очистке путем рекристаллизации от второго органического растворителя. В некоторых реализациях рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации при температуре от -30°C до 50°C. В других реализациях температура кристаллизации находится в диапазоне от -30°C до 40°C. В других реализациях температура кристаллизации находится в диапазоне от -20°C до 40°C. В других реализациях температура кристаллизации находится в диапазоне от -20°C до 30°C. В других реализациях температура кристаллизации находится в диапазоне от 0°C до 40°C. В других реализациях температура кристаллизации находится в диапазоне от 0°C до 30°C. В других реализациях температура кристаллизации равна -30°C, -20°C, -10°C, 0°C, 5°C, 10°C, 15°C, 20°C, 25°C, 30°C, 35°C, 40°C или 50°C. В других реализациях рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации, продолжающийся от 1 часа до 20 часов. В других реализациях продолжительность составляет от 2 часов до 18 часов. В других реализациях продолжительность составляет от 1 часа до 12 часов. В других реализациях продолжительность составляет от 4 часов до 12 часов. В других реализациях продолжительность составляет 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 12 часов, 14 часов, 16 часов, 18 часов или 20 часов.

[0029] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, в изложенном первом способе соединение с формулой (V), формулой (V-1), или с формулой (V-2), полученное на шаге (А), подвергается дополнительной очистке перед шагом (В). В некоторых реализациях соединение подвергается дополнительной очистке путем промывания вторым органическим растворителем. В некоторых реализациях промывание выполняется при температуре от 5°C до 40°C. В других реализациях промывание выполняется при температуре от 0°C до 30°C. В других реализациях промывание выполняется при температуре -20°C, -10°C, 0°C, 10°C, 20°C, 25°C, 30°C, 35°C, 40°C или 50°C.

[0030] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, в первом изложенном здесь способе второй органический растворитель, используемый для дополнительной очистки перед шагом (В), применяется в некоторых реализациях, в эквивалентной весовой пропорции от 0 до 20 весовых единиц на 1 весовую эквивалентную единицу амидинового соединения с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 1 до 20 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единиц амидинового соединения с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 20 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единиц амидинового соединения с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 15 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единиц амидинового соединения с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 10 весовых единиц на 1 эквивалентную весовую единицу амидинового соединения с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли. В других реализациях эквивалентное количество равняется 0, 1, 2, 3, 3.5, 3, 5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70 или 80 эквивалентным весовым единицам на 1 эквивалентную весовую единицу амидинового соединения с формулой (II), или с формулой (II-1), или его соли.

[0031] В некоторых реализациях настоящей заявки, в первом способе, первый и второй органический растворитель независимо представляет собой C_1-4 спирт, C_1-4 спирт в смеси с водой, ацетон, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, циклопентан, циклогексан, n-гексан, C_1-4 галоидалкановый растворитель, этилацетат, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, N,N-диметил формамид, N-метилпиролидон, или их сочетание.. В других реализациях, первый и второй органический растворитель независимо представляет собой метанол, этанол, n-пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутанол, смесь этанола с водой в объемной пропорции от 10:90 до 90:10, смесь этанола с водой в объемной пропорции 50:50, ацетон, тетрагидрофуран, N-метилпиролидон, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, этилацетат, гликоль N,N-диметил формамид, или их сочетание.

[0032] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, в первом изложенном здесь способе, реакция галогенирования на шаге (В) производится в третьем органическом растворителе, и где третий органический растворитель представляет собой один или более C_1-4 спирт, один или более C_1-4 галоидированнный алкан, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, толуол, ксилен, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, или их сочетание. В других реализациях третий органический растворитель представляет собой дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутанол, этилацетат, ацетон, или их сочетание.

[0033] В некоторых реализациях настоящей заявки, в первом способе, реакция галогенирования на шаге (B) производится в присутствии галогенизирующего агента, и где галогенизирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-йодсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, или 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, или их сочетание.

[0034] В некоторых реализациях настоящей заявки, в первом способе, переэтерификация на шаге (С) производится в присутствии основания, и где основание образуется реакцией лития, натрия, или калия или их сочетания с C_1-4 спиртом.

[0035] В некоторых реализациях настоящей заявки, в первом способе C_1-4 спирт для образования основания, используемый в переэтерификации на шаге (С) с литием, натрием или калием, или с их сочетанием, представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол, или терт-бутанол.

[0036] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, в первом изложенном здесь способе, литий, натрий и калий или их сочетание для образования основания, используемые в переэтерификации на шаге (С) с C_1-4 спиртом независимо применяются, в некоторых сочетаниях, в эквивалентной молярной пропорции от 0,1 до 10 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения с формулой (VII), формулой (VII-1), или формулой (VII-2). В других реализациях эквивалентная молярная пропорция составляет от 2 до 6 единиц на 1 эквивалентную весовую единицу соединения с формулой (VII), формулой (VII-1), или формулой (VII-2). В других реализациях эквивалентная молярная пропорция составляет от 2,5 до 6 единиц на 1 эквивалентную весовую единицу соединения с формулой (VII), формулой (VII-1), или формулой (VII-2). В других реализациях эквивалентная молярная пропорция равняется 0.1, 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 единиц на 1 эквивалентную весовую единицу соединения с формулой (VII), формулой (VII-1), или формулой (VII-2).

В некоторых реализациях настоящей заявки, в первом способе, соединение с формулой (IV) на шаге (А) приготовляется посредством процесса, включающего в себя реагирование соединения с формулой (VIII) и соединения (IX),

, ,

где R^3a и R^3b определены в настоящей заявке.

[0037] Заявляется промежуточный продукт, содержащий дигидропиримидиновое соединение с формулой (V), или его таутомер с формулой (V1), или его соль, или их сочетание,

, или ,

где каждый R¹ представляет собой F; R² представляет собой Cl или Br.

R^3b представляет собой C_1-6 алкокси, C_1-6 алкиламин, C_3-6 циклоалкокси, C_3-6 циклоалкиламин, C_1-6 алкил-C_3-6-циклоалкокси, C_6-10 ариламин, бензиламин, или бензилокси;

R^3a представляет собой Н или C_1-3 алкил;

каждый R⁹ независимо представляет собой Н, гало, C_1-4 алкил, C_1-4 алкилтио, C_1-4 галоалкил, C_3-6 циклоалкил, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-N(R⁸R^8a), или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸;

каждый R^7a и R⁷ независимо представляет собой Н, гало, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, -(CH₂)_m-OH, или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸; или R^7a и R⁷, вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют C_3-6 циклоалкильную группу, C_2-9 гетероцикличную группу, или -(C=O)-;

каждый R⁸ и R^8a независимо представляет собой Н, C_1-4 алкил, амин-C_1-4-алкил, C_1-4 алкокси, C_1-6 алкил-S(=O)_q-, C_6-10 арил, C_1-9 гетероарил, C_3-6 циклоалкил, C_2-9 гетероциклил, C_6-10 арил-С_1-6-алкил, C_1-9 гетероарил-C_1-6-алкил, C_3-6 циклоалкил-C_1-4-алкил, C_2-9 гетероциклил-C_1-6-алкил, C_2-9 гетероциклил-S(=O)_q-, C_1-9 гетероарил-S(=O)_q-, C_3-6 циклоалкил-S(=O)_q-, C_6-10 арил-S(=O)_q-, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н, или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н;

каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;

R¹⁰ представляет собой H или дейтерий;

f принимает значения 1, 2, 3 или 4;

Z представляет собой -O-, -S-, -S(=O)_t, или -N(R⁴)-;

каждый из j и t независимо принимает значение 0, 1 или 2; и

R⁴ представляет собой Н или C_1-4 алкил;

[0038] В некоторых реализациях настоящей заявки присутствует промежуточный продукт с формулой (V-1), или его таутомер с формулой (V1-1), или его соль, или их сочетание,

, или ,

где каждый R^3b независимо представляет собой C_1-6 в алкокси, C_1-6 в алкиламин, бензилокси, или бензиламин; R¹, R², Z и R^3a определены в настоящей заявке.

[0039] В некоторых реализациях настоящей заявки присутствует промежуточный продукт с формулой (V-2), или его таутомер с формулой (V1-2), или его соль, или их сочетание,

, или ,

где R¹ представляет собой F; и R² представляет собой Cl или Br.

Z представляет собой -O-, -S-, или -N(CH₃)-;

R^3b представляет собой метокси, этокси, изопропокси, пропокси, терт-бутокси, n-бутокси, 1-метилпропокси, n-пентилокси, n-гексилокси, метиламин, этиламин, изопропиламин, пропиламин, терт-бутиламин, n-бутиламин, 1-метилпропиламин, n-пентиламин, n-гексиламин, бензиламин, или бензилокси; и

R^3a представляет собой H, метил, этил, изопропил, или пропил.

[0040] Заявляется процесс приготовления дигидропиримидинового соединения с формулой (I), или его таутомера с формулой (Ia) (такой, как второй способ, показанный на схеме 2),

или ,

где каждый R¹ представляет собой F; R² представляет собой Cl или Br.

R³ представляет собой C_1-4 алкил;

Z представляет собой -O-, -S-, -S(=O)_t, или -N(R⁴)-;

Y представляет собой -O-, -S-, -S(=O)_t, -(CH₂)_q-, или -N(R⁵)-;

каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо представляет собой Н или C_1-4 алкил;

каждый R⁶ независимо представляет собой Н, дейтерий, гало, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, амин, C_1-4 алкиламин, C_1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR⁷R^7a)_m-OH, -S(=O)_qOR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qN(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-N(R⁸R^8a);

каждый R^7a и R⁷ независимо представляет собой H, гало, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, -(CH₂)_m-ОН, или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸; или R^7a и R⁷, вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют C_3-6 циклоалкильную группу, C_2-9 гетероцикличную группу, или -(C=O)-;

каждый R⁸ и R^8a независимо представляет собой Н, C_1-4 алкил, амин-C_1-4-алкил, C_1-4 алкокси, C_1-6 алкил-S(=O)_q-, C_6-10 арил, C_1-9 гетероарил, C_3-6 циклоалкил, C_2-9 гетероциклил, C_6-10 арил-C_1-6-алкил, C_1-9 гетероарил-C_1-6-алкил, C_3-6 циклоалкил-C_1-4-алкил, C_2-9 гетероциклил-C_1-6-алкил, C_2-9 гетероциклил-S(=O)_q- C_1-9 гетероарил-S(=O)_q-, C_3-6 циклоалкил-S(=O)_q-, C_6-10 арил-S(=O)_q-, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, или -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H;

каждый R⁹ независимо представляет собой Н, гало, C_1-4 алкил, C_1-4 алкилтио, C_1-4 галоалкил, С_3-6 циклоалкил, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-N(R⁸R^8a), или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸;

R¹⁰ представляет собой H или дейтерий;

n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;

f принимает значения 1, 2, 3 или 4; и

j принимает значения 0, 1 или 2;

где процесс состоит из следующих шагов:

шаг (1): реагирование соединения амидина с формулой (II), или его соли и альдегидного соединения с формулой (III) и соединения с формулой (IV) для получения соединения с формулой (V) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (A) может происходить, без ограничения сказанным далее, в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений),

, , ,

шаг (2): образование соединения с формулой (X) из соединения с формулой (V) посредством переэтерификации, переэтерификация может происходить в присутствии основания.

,

где R^3b представляет собой C_1-6 алкокси, C_1-6 алкиламин, C_3-6 циклоалкокси, С_3-6 циклоалкиламин, C_1-6 алкил-С_3-6-циклоалкокси, С_6-10 ариламин, бензиламин, или бензилокси; и

R^3a представляет собой Н или C_1-3 алкил; и

шаг (3): галогенирование соединения с формулой (X) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI), или его соли для получения соединения с формулой (I) или с формулой (Ia),

[0041] В некоторых реализациях присутствует дигидропиримидиновое соединение с формулой (I-1) или его таутомер с формулой (Ia-1),

, или ;

где каждый R⁶ независимо представляет собой Н, гало, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, амин, C_1-4 алкиламин, C_1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR⁷R^7a)_m-OH, -S(=O)_qOR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qN(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-N(R⁸R^8a); и

каждый R^7a и R⁷ независимо представляет собой Н, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, -(CH₂)_m-ОН, или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸;

каждый R¹, R², R³, Z, n, Y, m, q, R^8a, t и R⁸ определены в настоящей заявке.

В соответствии с реализациями настоящей заявки, второй способ приготовления дигидропиримидинового соединения с формулой (I-1), или его таутомера с формулой (Ia-1) состоит из следующих шагов:

шаг (1) реагирование соединения амидина с формулой (II-1), или его соли и альдегидного соединения с формулой (III-1) и соединения с формулой (IV) для получения соединения с формулой (V-1) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (А) может происходить, без ограничения сказанным далее, в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений).

, , ,

шаг (2): образование соединения с формулой (Х-1) из соединения с формулой (V-1) посредством переэтерификации, переэтерификация может происходить в присутствии основания.

,

где R^3b представляет собой C_1-6 алкокси, C_1-6 алкиламино, бензиламино или бензилокси; R^3a определен в настоящей заявке; и

шаг (3): галогенирование соединения с формулой (Х-1) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI), или его соли для получения соединения с формулой (I-1) или с формулой (Ia-1),

[0042] В других реализациях присутствует дигидропиримидиновое соединение с формулой (I-2) или его таутомер с формулой (Ia-2),

, или ;

где R¹ представляет собой F; и R² представляет собой Cl или Br; R³, Z, n, Y и R⁶ определены в настоящей заявке.

В соответствии с реализациями настоящей заявки, второй способ приготовления дигидропиримидинового соединения с формулой (I-2), или его таутомера с формулой (Ia-2) состоит из следующих шагов:

шаг (1): реагирование амидинового соединения с формулой (II-1), или его соли и альдегидного соединения с формулой (III-2) и соединения с формулой (IV) для получения соединения с формулой (V-2) (в соответствии с некоторыми реализациями заявляемого изобретения, реакция шага (А) может происходить в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений).

, , ,

шаг (2): образование соединения с формулой (Х-2) из соединения с формулой (V-2) посредством переэтерификации, переэтерификация может происходить в присутствии основания.

,

где R^3b и R^3a определены в настоящей заявке; и

шаг (3): галогенирование соединения с формулой (Х-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI), или его соли для получения соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2).

В некоторых реализациях настоящей заявки, во втором способе, изложенном выше, R³ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, терт-бутил, или бутил; Z представляет собой -O-, -S-, или -N(CH₃)-; Y представляет собой -O-, -S-, -S(=O)₂, или -(CH₂)_q-; каждый R⁶ независимо представляет собой Н, гало, C_1-4 алкил, C_1-4 галоалкил, амин, C_1-4 алкиламин, C_1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразил, -(CR⁷R^7a)_m-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂, -S(=O)_qOR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qN(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸R^8a); каждый R^7a и R⁷ независимо представляет собой H, метил, этил, трифторометил, -(CH₂)_m-ОН, или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸; каждый R⁸ и R^8a независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, аминметил, метокси, C_1-4 алкил-S(=O)₂-, фенил, пиридил, тиазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиэнил, пиразолил, изотиазолил, охадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил, триазинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропил-S(=O)₂-, циклобутил-S(=O)₂-, циклопентил-S(=O)₂-, циклогексил-S(=O)₂-, нафтил-S(=O)₂-, фенил-S(=O)₂-, -(CH₂)_m-ОН, -(CH₂)_m-С(=O)O-(CH₂)_m-Н, или -(CH₂)_m-ОС(=O)-(CH₂)_m-Н; R^3b представляет собой метокси, этокси, изопропокси, пропокси, терт-бутокси, n-бутокси, 1-метилпропокси, n-пентилокси, n-гексилокси, метиламин, этиламин, изопропиламин, пропиламин, терт-бутиламин, n-бутиламин, 1-метилпропиламин, n-пентиламин, n-гексиламин, бензиламин, или бензилокси; и R^3a представляет собой H, метил, этил, изопропил, или пропил.

В некоторых реализациях настоящей заявки, во втором способе, изложенном выше, реакция на шаге (1) производится при температуре от 25°C до 154°C. В некоторых реализациях настоящей заявки, реакция на шаге (1) производится при температуре от 60°C до 100°C.

В некоторых реализациях настоящей заявки, во втором способе, изложенном выше, шаг (1) дополнительно содержит шаг охлаждения полученного соединения с формулой (V) шага (1) для получения соединения с формулой (V) при температуре охлаждения от -40°C до 40°C. В некоторых других реализациях температура охлаждения находится в диапазоне от 25°C до 40°C. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 0 часов до 24 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 минуты до 24 часов. В других реализациях продолжительность охлаждения составляет от 1 часа до 8 часов.

[0043] В некоторых реализациях настоящей заявки, во втором способе, изложенном выше, амидиновое соединение с формулой (II) реагирует с альдегидным соединением с формулой (III) и с соединением с формулой (IV) в первом органическом растворителе. В некоторых реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 0 до 80 единиц на 1 эквивалентную единицу амидинового соединения с формулой (II), или его соли. В некоторых реализациях первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 1 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу амидинового соединения с формулой (II), или его соли.

[0044] В некоторых реализациях настоящей заявки, во втором способе, изложенном выше, шаг (1) дополнительно содержит шаг очистки твердого соединения с формулой (V). В некоторых реализациях твердое соединение с формулой (V) подвергается очистке как минимум одним из перечисленных ниже способов: (1) растирание в порошок; (2) рекристаллизация; (3) промывание.

[0045] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки очистка производится во втором органическом растворителе. В некоторых реализациях второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу амидинового соединения с формулой (II), или его соли.

[0046] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, в изложенном втором способе растирание в порошок производится при температуре от -20°C до 50°C. В некоторых реализациях растирание в порошок на шаге (А) производится при температуре от 5°C до 40°C.

[0047] В некоторых реализациях настоящей заявки, во втором способе, изложенном выше, рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации при температуре от -30°C до 40°C. В некоторых реализациях процесс кристаллизации производится при температуре от 0°C до 40°C. В некоторых реализациях рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации продолжительностью от 1 часа до 20 часов. В других реализациях процесс рекристаллизации включает в себя процесс кристаллизации продолжительностью от 1 до 12 часов.

[0048] В соответствии с некоторыми реализациями настоящей заявки, в изложенном втором способе промывание производится при температуре от 0°C до 30°C.

[0049] В некоторых реализациях настоящей заявки, во втором способе, изложенном выше, первый и второй органический растворитель независимо представляет собой C_1-4 спирт, C_1-4 спирт в смеси с водой, ацетон, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, циклопентан, циклогексан, n-гексан, C_1-4 галоидалкановый растворитель, этилацетат, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, N,N-диметил формамид, N-метилпиролидон, или их сочетание. В других реализациях, первый и второй органический растворитель независимо представляет собой метанол, этанол, n-пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутанол, смесь этанола с водой в объемной пропорции от 10:90 до 90:10, смесь этанола с водой в объемной пропорции 50:50, ацетон, тетрагидрофуран, N-метилпиролидон, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, этилацетат, гликоль N,N-диметил формамид, или их сочетание.

[0050] В некоторых реализациях настоящей заявки, во втором способе, изложенном выше, переэтерификация на шаге (2) производится в присутствии основания, и где основание образуется реакцией лития, натрия, или калия или их сочетания с C_1-4 спиртом.

[0051] В некоторых реализациях настоящей заявки, во втором способе, изложенном выше, C_1-4 спирт для образования основания, используемый в переэтерификации на шаге (2) с литием, натрием или калием, или с их сочетанием, представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол, или терт-бутанол.

[0052] В некоторых реализациях настоящей заявки, во втором способе, изложенном выше, литий, натрий и калий или их сочетание для образования основания, используемые в переэтерификации на шаге (2) с C_1-4 спиртом независимо применяются, в некоторых сочетаниях, в эквивалентной молярной пропорции от 0,51 до 10 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения с формулой (V), формулой (V-1), или формулой (V-2). В других реализациях эквивалентная молярная пропорция составляет от 2 до 8 единиц на 1 эквивалентную весовую единицу соединения с формулой (V), формулой (V-1), или формулой (V-2). В других реализациях эквивалентная молярная пропорция составляет от 2,5 до 8 единиц на 1 эквивалентную весовую единицу соединения с формулой (V), формулой (V-1), или формулой (V-2). В других реализациях эквивалентная молярная пропорция равняется 0.5, 1; 2.5; 3; 3.5, 4; 5; 6; 7; 8; 9 или 10 единиц на 1эквивалентную весовую единицу соединения с формулой (V), формулой (V-1), или формулой (V-2).

[0053] В некоторых реализациях настоящей заявки, во втором способе, изложенном выше, реакция галогенирования на шаге (3) производится в четвертом органическом растворителе, и где четвертый органический растворитель представляет собой один или более C_1-4 спирт, один или боле C_1-4 галоидалкан, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, толуол, ксилен, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, или их сочетание. В других реализациях четвертый органический растворитель представляет собой дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутанол, этилацетат, ацетон, или их сочетание.

[0054] В некоторых реализациях настоящей заявки, во втором способе, изложенном выше, реакция галогенирования на шаге (3) производится в присутствии галогенизирующего агента, и где галогенизирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-йодсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, или 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, или их сочетание.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ОБЩАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ

[0055] В настоящей заявке термины «алкил» или «алк-» или «алкильная группа» используются как взаимозаменяемые, например, алкил, аминоалкил, алкиламин, алкилтио или алкокси относится к линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу, в состав которого входят от 1 до 10 атомов углерода. При этом алкильная группа может быть дополнительно замещена одним или более заместителями, приведенными в настоящей заявке. В некоторых других реализациях алкильная группа содержит 1-10 атомов углерода. В других реализациях алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода. В других реализациях алкильная группа содержит 1-4 атома углерода. В других реализациях алкильная группа содержит 1-3 атома углерода.

[0056] К некоторым неограничительным примерам алкильной группы относятся метил (Me, -CH₃), этил (Et, -СН₂СН₃), n-пропил (n-Pr, -СН₂СН₂СН₃), изопропил (n-Pr, -СН(СН₃)₂), n-бутил (n-Bu, -СН₂СН₂СН₂СН₃), изобутил (i-Bu, -СН₂СН(СН₃)₂), sec-бутил (s-Bu, -СН(СН₃)СН₂СН₃), терт-бутил (t-Bu, -С(СН₃)₃), n-пентил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), n-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(CH₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃, n-гептил и n-октил, и т.д.

[0057] Термин «аминоалкил» относится к C_1-10 линейной или разветвленной алкильной группе, замещенной одной или более аминогруппами. В некоторых реализациях аминоалкильной группой считается C_1-6 аминоалкильная группа, где алкильная группа определена в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам аминоралкильной группы относится аминометил, 2-аминоэтил, 2-аминоизопропил, аминопропил, аминобутил и аминогексил, и т.д.

[0058] Термин «алкокси» относится к алкильной группе, прикрепленной к остаточной части молекулы посредством атома кислорода, где алкильная группа определена в настоящей заявке. В отсутствие иных указаний алкоксильная группа содержит 1-10 атомов углерода. В некоторых реализациях алкоксильная группа содержит 1-6 атомов углерода. В других реализациях алкоксильная группа содержит 1-4 атома углерода. В других реализациях алкоксильная группа содержит 1-3 атома углерода. К некоторым неограничительным примерам алкоксильной группы относятся метокси, (MeO, -ОСН₃), этокси (EtO, -ОСН₂СН₃), пропокси (n-PrO, n-пропокси, -OCH₂CH₂CH₃), изопропоси (i-PrO, i-пропокси, -OCH(СН₃)₂), n-бутокси (n-BuO, -ОСН₂СН₂СН₂СН₃), 1-метил-пропокси (s-BuO, s-бутокси, -OСН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-1-пропокси (i-BuO, i-бутокси, -ОСН₂СН(СН₃)₂), терт-бутокси (t-BuO, t-бутокси, -ОС(СН₃)₃), n-пентокси (-ОСН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентокси (-ОСН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентокси (-ОСН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутокси(-ОС(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутокси (-ОСН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутокси (-ОСН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутокси (-ОСН₂СН(СН₃)СН₂СН₃) и n-гексилокси (-ОСН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), и т.д.

[0059] Термин «галоалкил», «галоалкенил» или «галоалкокси» относится к алкилу, алкенилу или алкокси, в зависимости от ситуации, замещенному одним или более атомами галогена. Причем алкил, алкенил и алкокси определены в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам этих групп относятся -CF₃, -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCHCl₂, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CHCl₂ и -OCH(CH₃)CHF₂, и т.д.

[0060] Термин «алкиламино» охватывает «N-алкиламино» и «N,N-диалкиламино», где аминогруппы независимо замещены одним алкильным радикалом или, соответственно, двумя алкильными радикалами. Причем алкильная группа и аминогруппа определены в настоящей заявке. В некоторых реализациях алкиламино радикал представляет собой «нижний алкиламино» радикал с одной или двумя C_1-6 алкильными группами, прикрепленными к атому азота. В других реализациях алкиламино радикалом называется C_1-4 нижняя алкиламино группа. В других реализациях алкиламино радикалом называется C_1-3 нижняя алкиламино группа. К некоторым неограничительным примерам подходящего алкиламино радикала относятся моно или диалкиламино. Некоторые примеры включают в себя, не ограничиваясь перечисленным далее, метиламино, эиламино, изопропиламино, пропиламино, терт-бутиламино, n-бутиламино, 1-метилпропиламино, n-пентиламино, n-гексиламино, N,N-диметиламино и N,N-диэтиламино, и т.д.

[0061] Термин «алкилтио» относится к радикалу, содержащему линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий в себя от одного до десяти атомов углерода, прикрепленный к дивалентному атому серы. Причем алкильная группа определена в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам алкилтиогруппы относятся метилтио (CH₃S-) и этилтио, и т.д.

[0062] Термин «циклоалкил» относится к моновалентному или мультивалентному насыщенному кольцу с 3-12 атомами углерода как моноцикличной, бицикличной или трицикличной системе. При этом циклоалкильная группа может быть дополнительно замещена одним или более заместителями, приведенными в настоящей заявке. В некоторых реализациях циклоалкил содержит от 3 до 12 атомов углерода. В других реализациях циклоалкил содержит от 3 до 8 атомов углерода. В других реализациях циклоалкил содержит от 3 до 6 атомов углерода. Некоторые примеры включают в себя, не ограничиваясь перечисленным далее, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклогендецил и циклододецил, и т.д.

[0063] Термин «циклоалкилалкил» относится к алкильному радикалу, замещенному одним или более циклоалкильными радикалами, где циклоалкил и алкил определены в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам циклоалкилалкил группы относятся циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропилпропил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклобутилпропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклопентилпропил, циклогексилметил, цикелогексилэтил и циклогексилпропил, и т.д.

[0064] Термин «циклоалкилокси» относится к циклоалкильной группе, прикрепленной к остаточной части молекулы посредством атома кислорода. Причем циклоалкильная группа определена в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам циклоалкилокси группы относятся циклопропокси, циклопентилокси и циклогексилокси, и т.д.

[0065] Термин «циклоалкиламино» относится к аминогруппе, замещенной одним или двумя циклоалкильными радикалами. К некоторым неограничительным примерам такого радикала относятся циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино и циклогексиламино, и т.д. В некоторых реализациях циклоалкил циклоалкиламино группы может быть дополнительно замещен одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке.

[0066] Термин «гетероциклил» относится к насыщенной или ненасыщенной, неароматической, моноциклической, бициклической и трициклической системе, в которой как минимум одно кольцевое звено выбирается из азота, серы и кислорода. При этом гетероцикличная группа может быть дополнительно замещена одним или более заместителями, приведенными в настоящей заявке. В отсутствие иных указаний, гетероцикличная группа может представлять собой связанный углерод или азот, и -CH₂- группа может быть дополнительно замещена -C(=O)- группой. Сера в этой группе может быть дополнительно окислена до S-оксида и азот может быть дополнительно окислен до N-оксида. В некоторых реализациях гетероцикличная группа может представлять собой C_2-10 гетероцикличную группу, которая относится к гетероцикличной группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В некоторых реализациях гетероцикличная группа может представлять собой C_2-9 гетероцикличную группу, которая относится к гетероцикличной группе, содержащей от 2 до 9 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В других реализациях гетероцикличная группа может представлять собой C_2-7 гетероцикличную группу, которая относится к гетероцикличной группе, содержащей от 2 до 7 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В некоторых других реализациях гетероцикличная группа может представлять собой C_2-5 гетероцикличную группу, которая относится к гетероцикличной группе, содержащей от 2 до 5 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. К некоторым неограничительным примерам гетероцикличной группы относятся оксиранил, тиэтанил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, дигидротиэнил, дигидропиранил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидропиримидинил, оксазинанил, тиоморфолинил и пиперазинил, и т.д. -CH₂- группа гетероцикличной группы может быть заменена -C(=O), к некоторым неограничительным примерам такой группы относятся 2-оксопирролидинил, 2-пиперидинонил, 3-морфолинонил, 3-тиоморфолинонил и оксотетрагидропиримидинил, и т.д.

[0067] Термин «гетероциклилалкил» относится к алкильной группе, прикрепленной к остаточной части молекулы посредством алкильной группы, где гетероциклил и алкил определены в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам такой группы относятся пирролидинилметил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, морфолинилметил и морфолинилэтил, и т.д.

[0068] Термин «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br), или йоду (I).

[0069] Термин «арил» относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим карбоциклическим кольцевым системам с общим количеством звеньев цепи от шести до четырнадцати, предпочтительно от шести до двенадцати звеньев цепи, и наиболее предпочтительно от шести до десяти звеньев цепи, где каждое кольцо системы содержит от 3 до 7 звеньев цепи и имеет одну или больше точек крепления к остальной части молекулы. При этом арил может быть дополнительно замещен одним или более заместителями, приведенными в настоящей заявке. В настоящей заявке термины «арил» и «ароматическое кольцо» допускается использовать как взаимозаменяемые. К некоторым неограничительным примерам арильной группы относятся фенил, 2,3-дигидро-1H-инденил, нафталенил и антраценил, и т.д.

[0070] Термин «арилалкил» и «аралкил» относится к арильной группе, прикрепленной к остаточной части молекулы посредством алкильной группы, причем арил и алкил определены в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам такой группы относятся бензил, фенилэтил и нафталенилметил, и т.д.

[0071] Термин «ариламино» относится к аминогруппе, замещенной одним или двумя арильными группами. К некоторым неограничительным примерам такой группы относится N-фениламино. В некоторых реализациях допускается дополнительная замена арильной группы ариламино.

[0072] Термин «гетероарил» относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим карбоциклическим кольцевым системам с общим количеством звеньев цепи от пяти до двенадцати, или от пяти до десяти звеньев цепи, или от пяти до шести звеньев цепи, и где как минимум одно звено кольца выбирается из азота, серы и кислорода, и где каждое кольцо системы содержит от 5 до 7 звеньев цепи и имеет единственную или несколько точек крепления к остальной части молекулы. В настоящей заявке термины «гетероарил» и «гетероароматическое кольцо» допускается использовать как взаимозаменяемые. В некоторых реализациях гетероарильная группа может представлять собой C_1-9 гетероарильную группу, которая относится к гетероарильной группе, содержащей от 1 до 9 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В других реализациях гетероарильная группа может представлять собой C_1-7 гетероарильную группу, которая относится к гетероарильной группе, содержащей от 1 до 7 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В других реализациях гетероарильная группа может представлять собой C_1-6 гетероарильную группу, которая относится к гетероарильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В других реализациях гетероарильная группа может представлять собой C_1-5 гетероарильную группу, которая относится к гетероарильной группе, содержащей от 1 до 5 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В других реализациях гетероарильная группа может представлять собой C_1-4 гетероарильную группу, которая относится к гетероарильной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. В других реализациях гетероарильная группа может представлять собой C_1-3 гетероарильную группу, которая относится к гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 атомов углерода и как минимум один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода. К некоторым неограничительным примерам гетероарильной группы относятся фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиэнил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, охадиазолил, тиадиазолил, пиранил и триазинил, и т.д., сюда же относится, не ограничиваясь перечисленным далее, следующее бицикличное кольцо: бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, оксоиндолил, индолинил, имидазопиридил, пиразоприридил, пиразопиримидинил, хинолил, изохинолил и хиназолинил, и т.д. При этом гетероарильная группа может быть дополнительно замещена одним или более заместителями, приведенными в настоящей заявке.

[0073] Термин «гетероарилалкил» относится к гетероарильной группе, прикрепленной к остаточной части молекулы посредством алкильной группы, где гетероарил и алкил определены в настоящей заявке. «Гетероарилалкильная» группа может быть дополнительно замещена одним или более заместителями, приведенными в настоящей заявке. К некоторым неограничительным примерам такой группы пиридилметил, пирролилетил и хинолилметил, и т.д.

[0074] Термин «содержать» используется в качестве открытого выражения и означает наличие излагаемого здесь материала, не исключая при этом других материалов.

[0075] Помимо этого, в отсутствие иных указаний, фраза «каждый…независимо» используется взаимозаменяемо с фразой «каждый (из)…и…независимо». Следует широко понимать тот факт, что конкретные варианты, выражаемые одним и тем символом, являются взаимонезависимыми в разных радикалах; или то, что конкретные варианты, выражаемые одним и тем символом, взаимонезависимы в одинаковых радикалах. Например, в формуле (а), несколько n взаимонезависимы, несколько R⁶ также взаимонезависимы,

[0076] В настоящей заявке система, содержащая группу, сформированную двойной связью, соединенную волнистой связью, трактуется как (Z) или (Е) конфигурация, или как сочетание этих конфигураций.

[0077] На растворитель, используемый для реакций настоящей заявки, не накладывается особых ограничений; растворитель, используемый в настоящей заявке, допускается применять сколь угодно долго, чтобы растворить исходные материалы и не подавлять реакцию. Кроме того, многие сходные модификации в этой области, замены аналогичным объектом, или растворитель, смесь растворителей и смесь растворителей в других пропорциях, эквивалентные приведенным в настоящей заявке, одинаково пригодны для включения в настоящую заявку. При этом растворителем могут быть спирты, водно-спиртовые смеси, эфиры, галоуглеводороды, сложные эфиры, кетоны, ароматические углеводороды, алканы, ацетонитрил, трифторэтанол, N,N-диметил формамид (DMF), N-метилпиролидон (NMP), или их сочетание. Например, метанол, этанол, n-пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол, водно-этаноловая смесь в объемной пропорции 50:50, трифторэтанол, терт-бутанол, петролейный эфир, n-пентан, n-гексан, n-гептан, циклогексан, изопропиловый эфир, DMF, тетрагидрофуран, этиловый эфир, диоксан, метил третичный бутиловый эфир (MTBE), 1,2-диметоксилэтан, NMP, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, диэтиленгликоль диметиловый эфир, триэтиленгликоль диметиловый эфир, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорметан, этилацетат, изопропил ацетат, ацетон, бутанон, бензол, толуол, ксилен или их сочетание.

[0078] На долю воды в растворителе особых ограничений не накладывается. Поскольку растворитель, содержащий определенную долю воды, допускается использовать в реакции настоящей заявки, он может быть полноправно включен в настоящую заявку. Доля воды в растворителе приблизительно меньше 0,05%; меньше 0,1%; меньше 0,2%; меньше 0,5%; меньше 5%, меньше 10%; меньше 25%; меньше 30%; или 0%.

[0079] На растворитель, используемый для рекристаллизации в настоящей заявке, не накладывается особых ограничений; растворитель, используемый в настоящей заявке, допускается применять сколь угодно долго, чтобы растворить исходные материалы и обеспечить выпадение в осадок кристаллизованного продукта при определенных условиях. Кроме того, многие сходные модификации в этой области, замены аналогичным объектом, или растворитель, смесь растворителей и смесь растворителей в других пропорциях, эквивалентные приведенным в настоящей заявке, одинаково пригодны для включения в настоящую заявку. При этом растворителем могут быть спирты, водно-спиртовые смеси, эфиры, галоуглеводороды, сложные эфиры, кетоны, ароматические углеводороды, алканы, ацетонитрил, трифторэтанол, N,N-диметил формамид (DMF), N-метилпиролидон (NMP), или их сочетание. Например, метанол, этанол, n-пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол, водно-этаноловая смесь в объемной пропорции 50:50, трифторэтанол, терт-бутанол, петролейный эфир, n-пентан, n-гексан, n-гептан, циклогексан, изопропиловый эфир, DMF, тетрагидрофуран, этиловый эфир диоксан, метил третичный бутиловый эфир (МТВЕ), 1,2-диметоксилэтан, NMP, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, диэтиленгликоль диметиловый эфир, триэтиленгликоль диметиловый эфир, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорметан, этилацетат, изопропилацетат, ацетон, бутанон, бензол, толуол, ксилен или их сочетание.

[0080] Температура, при которой происходят реакции настоящей заявки, должна обеспечивать реакцию в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений. Кроме того, многие сходные модификации в этой области, замены аналогичным объектом, или растворитель, смесь растворителей и смесь растворителей в других пропорциях, эквивалентные приведенным в настоящей заявке, одинаково пригодны для включения в настоящую заявку. В некоторых реализациях, температура, обеспечивающая реакцию в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, находится приблизительное диапазоне от комнатной температуры (обычно 25°C) до 154°C. Реакция производится при низкой температуре в начале или на раннем этапе, после возрастания температуры реакция происходит при повышенной температуре, которая может находиться в диапазоне приблизительно от 25°C до точки кипения растворителя, от приблизительно 30°C до точки кипения растворителя, от приблизительно 25°C до 154°C, от приблизительно 30°C до 154°C.

[0081] Любая температура включается в настоящую заявку, если она пригодна для охлаждения после реакции в одном реакционном сосуде. Кроме того, многие сходные модификации в этой области, замены аналогичным объектом, или растворитель, смесь растворителей и смесь растворителей в других пропорциях, эквивалентные приведенным в настоящей заявке, одинаково пригодны для включения в настоящую заявку. В некоторых реализациях температура охлаждения находится в диапазоне приблизительно от -80°C до 60°C. После завершения реакции в одном реакционном сосуде производится охлаждение реагирующей смеси при повышенной температуре, вполне возможно, от точки кипения растворителя до 60°C, от точки кипения растворителя до 40°C, от точки кипения растворителя до 30°C, от точки кипения растворителя до 25°C, от точки кипения растворителя до 0°C, от точки кипения растворителя до -10°C, от точки кипения растворителя до -15°C, от точки кипения растворителя до -20°C, от точки кипения растворителя до -40°C, от точки кипения растворителя до -50°C, или от точки кипения растворителя до -80°C, возможно, от примерно 60°C до -20°C, от примерно 50°C до -20°C, от примерно 40°C до 10°C, от примерно 30°C до 10°C, или от примерно комнатной температуры (обычно 25°C) до 10°C. Охлаждение реагирующей смеси на позднем этапе производится при пониженной температуре, возможно, от примерно -80°C до примерно 10°C, от примерно -60°C до примерно 10°C, от примерно -40°C до примерно 10°C, от примерно -20°C до примерно 10°C, от примерно -10°C до примерно 10°C, от примерно 0°C до примерно 10°C.

[0082] Температура включается в настоящую заявку, если она пригодна для обеспечения процесса кристаллизации, составной части рекристаллизации. Кроме того, многие сходные модификации в этой области, замены аналогичным объектом, или растворитель, смесь растворителей и смесь растворителей в других пропорциях, эквивалентные приведенным в настоящей заявке, одинаково пригодны для включения в настоящую заявку. В некоторых реализациях температура кристаллизации находится в диапазоне приблизительно от -80°C до 60°C. После полного растворения исходного продукта кристаллизация производится при повышенной температуре, вполне возможно, от точки кипения растворителя до 60°C, от точки кипения растворителя до 50°C, от точки кипения растворителя до 40°C, от точки кипения растворителя до 30°C, от точки кипения растворителя до 25°C, от точки кипения растворителя до 0°C, от точки кипения растворителя до -10°C, от точки кипения растворителя до -15°C, от точки кипения растворителя до -20°C, от точки кипения растворителя до -30°C, от точки кипения растворителя до -40°C, от точки кипения растворителя до -50°C, или от точки кипения растворителя до -80°C, и может находиться в диапазоне примерно от 60°C до -20°C, примерно от 50°C до -20°C, примерно от 40°C до 10°C, примерно от 30°C до 10°C, или примерно от комнатной температуры (обычно 25°C) до 10°C. Кристаллизация на позднем этапе производится при пониженной температуре, возможно, от примерно -80°C до примерно 10°C, от примерно -60°C до примерно 10°C, от примерно -40°C до примерно 10°C, от примерно -20°C до примерно 10°C, от примерно -10°C до примерно 10°C, от примерно 0°C до примерно 10°C.

[0083] Любой галогенизирующий агент включается в настоящую заявку, если он пригоден для реакции галогенирования. Например, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), N-йодсукцинимид (NIS), 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, йодметан, и т.д.

[0084] В качестве основания в настоящей заявке допускается применять органическое или неорганическое основание. Органическим основанием может быть триэтиламин, триметиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин или их сочетание; допускается также использовать основание, образованное реакцией органического растворителя и щелочного металла. Щелочным металлом может быть литий, натрий и калий. Органическим растворителем может быть один или более спиртов, или их сочетание. К спиртам относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол, терт-бутанол и их сочетание. К неорганическим основаниям относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочноземельного металла, алкоксид щелочного металла, алкоксид щелочноземельного металла, карбонат щелочного металла, карбонат щелочноземельного металла и аммиака. В некоторых реализациях неорганическим основанием является аммиак, гидроксид натрия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид калия, гидроксид лития, углекислый натрий, углекислый калий, углекислый литий, терт-бутоксид натрия, изопропоксид натрия или терт-бутоксид калия.

[0085] В течение реакции настоящей заявки исходный материал расходуется более чем на 20%, более чем на 30%, более чем на 40%, более чем на 50%, более чем на 70%, более чем на 80%, более чем на 90%, более чем на 95%, или полностью, что регистрируется наблюдением, реагирующая смесь подвергается завершающим операциям, то есть охлаждается, собирается, перемещается, фильтруется, сепарируется, очищается, или их сочетанию. Ход реакции можно контролировать общепринятым способом, например, тонкослойной хроматографией (TLC), высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC, ВЭЖХ), газовой хроматографией (GC), и аналогичным. Реагирующая смесь может быть окончательно обработана общепринятым способом, например, необработанный продукт можно собрать концентрированием реагирующей смеси путем испарения в вакууме или общепринятой дистилляцией, и использовать непосредственно в последующей операции; или необработанный продукт можно получить фильтрацией реагирующей смеси использовать непосредственно в последующей операции; или необработанный продукт можно получить сливанием осветленного слоя реагирующего раствора спустя некоторое время и использовать непосредственно в последующей операции; и реагирующая смесь может быть очищена подходящими способами, такими, как эскстракция, дистилляция, кристаллизация, колоночная хроматография, промывка, растирание в порошок с подходящими органическими растворителями, или их сочетание.

[0086] В отсутствие иных указаний, изображенные в настоящей заявке структуры также означают включение всех изомерных форм (т.е. энантиомерической, диастереомерической, и геометрической) структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z) и (Е) изомеры с двойной связью, и (Z) и (Е) конформационные изомеры. Поэтому одиночные стереохимические изомеры, а также энантиомерические, диастереомерические или геометрические структуры данных соединений входят в область настоящей заявки.

[0087] Определения и условия стереохимии, используемые в настоящей заявке, в основном заимствованы из следующих источников: Паркер и соавторы, Издательство McGraw-Hill «Словарь химических терминов» (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Элиэл Э. и Уилен С., «Стереохимия органических соединений», John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Заявляемые соединения могут содержать асимметричные или хиральные центры, и поэтому существуют в различных стереоизомерических формах. По замыслу авторов заявляемого изобретения, все стереоизомерические формы заявляемых соединений, включая, но не ограничиваясь диастереомерами, энантиомерами, атропоизомерами, а также их смеси, такие, как рацемические смеси, являются частью заявляемого изобретения. Многие органические соединения существуют с оптически активных формах, т.е. обладают способностью вращать плоскость поляризации линейно поляризованного света. В описании оптически активных соединений используются префиксы D и L, или R и S для описания абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального центра (центров). Префиксы d и l или (+) и (-) используются для обозначения направления вращения плоскополяризованного света соединением, а именно (-) или l означает, что плоскость поляризации света поворачивается в соединении влево (левовращающее соединение). Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим, плоскость поляризации света поворачивается в таком соединении вправо. С точки зрения конкретной химической структуры эти стереоизомеры идентичны, за исключением того, что представляют собой зеркальные отображения друг друга. Конкретный стереоизомер можно назвать энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерической смесью. Смесь энантиомеров в пропорции 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, такая смесь может образоваться в отсутствие стереоселекции или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термин «рацемическая смесь» или «рацемат» относится к эквимолярной смеси двух энантиомерических экземпляров, лишенных оптической активности.

[0088] Термин «таутомер» или «таутомерическая форма» относится к структурным изомерам различной энергетики, взаимопревращаемым через низкоэнергетический барьер. При возможности таутомеризации (например, в растворителе) может быть достигнут химический баланс между таутомерами. Например, протонные таутомеры (известные также как протототропные таутомеры) включают взаимопревращение посредством миграции протона, такое, как кето-энольная и имин-энаминная изомеризация. Валентные таутомеры включают взаимопревращение посредством реорганизации некоторых связующих электронов. Специфичным примером кето-энол таутомеризации является взаимопревращение гексан-2,4-диона и 4-гидроксигекс-3-ен-2-один таутомеров. Другим примером таутомеризации является фенол-кето таутомеризация. Специфичным примером фенол-кето таутомеризации является взаимопревращение пиридин-4-ол и пиридин-4(3H)-один таутомеров. В отсутствии иных указаний все таутомеры настоящей заявки относятся к области заявляемого изобретения.

ОБЩИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОЦЕДУРЫ

[0089] Если химическое название соединения в настоящей заявке не совпадает с соответствующей структурой, соединение характеризуется соответствующей структурой.

[0090] Как правило, соединения с формулой (I), формулой (Ia), формулой (I-1), формулой (Ia-1), формулой (I-2) или формулой (Ia-2) из настоящей заявки могут быть приготовлены изложенными здесь способами, причем заместители определены в формуле (I), формуле (Ia), формуле (I-1), формуле (Ia-1), формуле (I-2) или формуле (Ia-2), за исключением дополнительных примечаний. Для дополнительного иллюстрирования заявляемого изобретения ниже приводятся примеры.

[0091] Специалистам будет очевидно, что приведенными химическими реакциями несложно воспользоваться для приготовления некоторого количества других заявляемых соединений, и альтернативные способы приготовления заявляемых соединений находятся в области заявляемого изобретения. Например, синтез соединений по заявляемому изобретению, не вошедших в приведенные примеры, может быть успешно осуществлен модификацией известных специалистам способов, скажем, соответствующей защитой реагирующих групп, использованием других подходящих реагентов, известных специалистам, но отличающихся от приведенных в настоящей заявке, и/или внесением общепринятых изменений в условия реакции. В качестве альтернативного варианта, как пригодные для приготовления других заявляемых соединений, будут установлены другие реакции, изложенные в настоящей заявке или известные специалистам.

[0092] В отсутствие иных указаний все температуры приведенных ниже примеров указываются в градусах Цельсия (°C). Реагенты были приобретены у коммерческих поставщиков, таких, как Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company и Alfa Chemical Company, и применялись без дополнительной очистки, если не имеется других указаний. Общераспространенные растворители были приобретены у коммерческих поставщиков, таких, как Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., и Qingdao Ocean Chemical Factory.

[0093] Колонная хроматография производилась с помощью силикагельной колонны. Силикагель (200-300 меш) был приобретен у поставщика Qingdao Ocean Chemical Factory. Регистрация спектра ¹H NMR производилась спектрометром Bruker Avance 400 МГц или Bruker Avance III HD 600, с использованием в качестве растворителя CDCl₃, DMSO-d₆, CD₃OD или ацетона-d₆ (количество указано в ppm, миллионные доли или мд), в качестве эталонного стандарта использовался TMS (0 ppm) или хлороформ (7,25 ppm). Для зарегистрированных множественных пиков использовались следующие аббревиатуры: s (синглет, одиночный), d (дублет, двойной), t (триплет, тройной), m (мультиплет, множественный), br (расширенный), dd (дублет дублетов), dt (дублет триплетов), ddd (дублет дублета дублетов), ddt (дублет дублета триплетов), dddd (дублет дублета дублета дублетов), td (триплет дублетов), br.s (расширенный синглет). Константы взаимодействия, при наличии, измеряются в герцах (Гц).

[0094] Масс-спектральные данные низкой разрешающей способности (MS) определялись также спектрометром Agilent 6320 серии LC-MS, оснащенным насосами двойного действия G1312A, для анализа использовались также G1316A ТСС (температурный регулятор колонны, обеспечивал температуру 30°C), устройство автоотбора проб G1329A и детектор G1315B DAD. На спектрометре LC-MS использовался источник ESI.

[0095] Масс-спектральные данные низкой разрешающей способности (MS) определялись также спектрометром Agilent 6120 серии LC-MS, оснащенным насосом четверного действия G1312A, для анализа использовались также G1316A ТСС (температурный регулятор колонны, обеспечивал температуру 30°C), устройство автоотбора проб G1329A и детектор G1315B DAD. На спектрометре LC-MS использовался источник ESI.

[0096] Оба спектрометра LC-MS были оснащены колонной Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 × 30 мм, 5 мкм. Объем впрыскивания определялся концентрацией пробы. Расход равнялся 0,6 мл/мин. Пиковые значения HPLC регистрировались посредством UV-Vis на длине волны 210 нм и 254 нм. Мобильная фаза представляла собой 0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле (фаза А) и 0,1% раствор муравьиной кислоты в сверхчистой воде (фаза В). Условие градиента приведено в таблице 1.

[0098] Степень чистоты соединений анализировалась высокоэффективным жидкостным хроматографом Agilent 1100 (HPLC) посредством УФ детектирования на длине волны 210 нм и 254 нм (Zorbax SB-C18, 2.1 × 30 мм, 4 микрона, 10 мин; расход 0,6 мл/мин, от 5 до 95% (0,1% муравьиная кислота в CH₃CN) в (0,1% муравьиная кислота в H₂O). Колонна эксплуатировалась при 40°C.

[0099] В количественных характеристиках используются следующие аббревиатуры:

CDCl3	хлороформ-d
DMF-d6	N,N-диметилформамид-d6
DMSO-d6	диметил сульфоксид-d6
ацетон-d6	ацетон-d6
D2O	вода-d2
ЕА, EtOAc	этилацетат
DMF	N,N-диметилформамид
THF	тетрагидрофуран
NMP	N-метилпирролидон
MeCN, CH3CN	ацетонитрил
DCM, CH2Cl2	дихлорметан
CHCl3	хлороформ
CCl4	тетрахлорметан
PE	петролейный эфир
СН3ОН, MeOH	метанол
g; г	грамм
c	концентрация
mol,моль	моль
mmol,,моль	миллимоль
h, ч час,	часы
min минута,	минуты
mL,мл	миллилитр
v/v. v:v	объемная пропорция
DMSO	диметил сульфоксид
NBS	N-бромсукцинимид
NCS	N-хлорсукцинимид
NIS	N-йодсукцинимид

ПРИМЕРЫ

[00100] Способы приготовления оптически чистых дигидропиримидиновых соединений излагаются в примерах настоящей заявки. Специалисты могут изучить по этой публикации, как надлежащим образом совершенствовать параметры процесса для применения способа приготовления. Следует заметить, что все подобные замены и изменения очевидны специалисту и входят в область настоящей заявки. Изложенные здесь способы иллюстрированы избранными примерами. Соответствующим образом подготовленный специалист в состоянии разобраться и применить изложенные здесь технологии, произведя некоторые изменения, подходящие замены или сочетая способы, не нарушая духа, принципов и не выходя за пределы области заявляемого изобретения.

[00101] Приведенные ниже примеры предназначены для более глубокого понимания заявляемого изобретения.

Примеры

Пример 1: приготовление (-R)-этил

4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Шаг 1) (S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат

[00102] В колбу по очереди были помещены (S)-изопропил 2-гидроксипропанат (13.2 г; 10 ммоль) и 2,2,6-триметил-4H-1,3-диоксин-4-один (14.2 г; 10 ммоль), после чего установка был дополнена дистиллятором или водоотделителем. Реагирующая смесь перемешивалась в течение 4 часов при 120°C. После реакции смесь был охлаждена и сконцентрирована для получения соединения, указанного в заголовке шага, в виде красновато-коричневой жидкости (15,1 г; 70%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 217,1 [M+H]⁺.

Шаг 2)

(R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил4-(2-бром-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Первый способ:

[00103] В колбу по очереди были помещены 2-тиазолкарбоксамидин гидрохлорид (16.4 г; 0.1 моль), 2-бром-4-фторбензальдегид (20.3 г; 0.1 моль), (S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат (21.6 г; 0.1 моль), безводный ацетат натрия (8.2 г; 0.1 моль) и n-пропанол (95 мл). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 16 часов при 80°C. После реакции смесь была охлаждена до 30°C, выдержана при 30°C и перемешивании в течение 6 часов. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт водой (330 мл) и высушен in vacuo при 60°C в течение 8 часов для получения необработанного продукта. К необработанному продукту был добавлен n-пропанол (192 г). Смесь была нагрета до полного растворения, охлаждена до 30°C, и затем выдерживалась при 30°C и перемешивании в течение 3 часов с одновременной кристаллизацией. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт n-пропанолом (12.8 г) и высушен in vacuo при 60°C в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (12.2 г; 24%).

;

MS (ESI, полож. ион) m/z: 510.0 [М+Н]⁺;

¹H NMR (600 МГц, DMSO-d₆): δ 10.0 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.25 (td, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.83-4.76 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).

[00104] Соединение 5 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 2 способом, изложенным в шаге 2 примера 1.

Второй способ:

[00105] В колбу по очереди были помещены 2-тиазолкарбоксамидин гидрохлорид (16.4 г; 0.1 моль), 2-бром-4-фторбензальдегид (20.3 г; 0.1 моль), (S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат (21.6 г; 0.1 моль), безводный ацетат натрия (8.2 г; 0.1 моль) и этанол (95 мл). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 16 часов при 80°C. После реакции смесь была охлаждена до 30°C, выдержана при 30°C и перемешивании в течение 6 часов. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт этанолом (124 мл), затем водой (330 мл), после чего высушен in vacuo при 60°C в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (15 г; 29%).

;

MS (ESI, полож. ион) m/z: 510,0 [М+Н]⁺;

¹H NMR (600 МГц, DMSO-d₆): δ 10.0 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.25 (td, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.83-4.76 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).

[00106] Соединение 5 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 3 способом, изложенным в шаге 2 примера 1.

Третий способ:

[00107] В колбу по очереди были помещены 2-тиазолкарбоксамидин гидрохлорид (16.4 г; 0.1 моль), 2-бром-4-фторбензальдегид (20.3 г; 0.1 моль), (S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат (21.6 г; 0.1 моль), безводный ацетат натрия (8.2 г; 0.1 моль) и этанол (95 мл). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 16 часов при 80°C. После реакции смесь была охлаждена до 30°C, выдержана при 30°C и перемешивании в течение 6 часов. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт водой (330 мл) и высушен in vacuo при 60°C в течение 8 часов для получения необработанного продукта. Необработанный продукт был растерт в порошок с этанолом (100 г) при 30°C в течение 3 часов и профильтрован. Фильтрат был высушен in vacuo при 60°C в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (15.3 г; 30%).

;

MS (ESI, pos.ion) m/z: 510,0 [M+H]⁺;

¹H NMR (600 МГц, DMSO-d₆): δ 10.0 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.25 (td, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.83-4.76 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).

[00108] Соединение 5 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 4 способом, изложенным в шаге 2 примера 1.

Шаг 3) (R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00109] В колбу были помещены (R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (51 г; 0.1 моль) и дихлорметан (1360 г). Смесь нагревалась до 35±5°C в атмосфере азота до полного растворения, затем к смеси был добавлен NBS (19.6 г; 0.11 моль). Смесь выдерживалась при этой температуре с перемешиванием 30 мин. После завершения реакции было произведено концентрирование смеси. К осадку был добавлен этанол (255 г). Полученная смесь была охлаждена до 0°C, и выдерживалась при этой температуре с перемешиванием. После полного выпадения в осадок твердого вещества смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт этанолом (40 г) и высушен in vacuo при 60°C в течение 6 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (38.9 г; 66%).

MS (ESI, pos.ion) m/z: 588,0 [M+H]⁺;

¹H NMR (600 МГц, DMSO-d₆): δ 10.40 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.28 (td, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.92-4.57 (m, 4H), 1.38 (d, 3H), 1.02 (d, 6H).

[00110] Соединение 5 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 5 способом, изложенным в шаге 3 примера 1.

Шаг 4)

(R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00111] В колбу были помещены (R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (58.9 г; 0.1 моль), i-пропанол (353 г) и морфолин (34.8 г; 0.4 моль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 4 часов при 55°C. Полученная смесь была охлаждена до 0°C, и выдерживалась при этой температуре с перемешиванием. После полного выпадения в осадок твердого вещества смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт i-пропанолом (58,9 г), затем водой (590 г), после чего высушен in vacuo при 60°C в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтоватого вещества (41,7 г; 70%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 595,1 [М+Н]⁺;

¹H NMR (600 МГц, DMSO-d₆): δ 9.77 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.23 (td, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.86 (q, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.68 (brs, 4H), 2.57-2.52 (m, 4H), 1.34 (d, 3H), 1.04 (d, 6H).

Шаг 5) (R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00112] В колбу был помещен по очереди безводный этанол (446 г) и литий (1.74 г; 0,25 моль). Смесь перемешивалась при 43°C до полного поглощения лития, после чего был добавлен раствор (R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (59.5 г; 0.1 моль) в этаноле (446 г). Смесь была нагрета до 78°C и перемешивалась в течение 1,5 часов. После завершения реакции реагирующая смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку был добавлен этилацетат (595 г). Смесь была промыта водой (200 г × 2). Комбинированные органические слои были сконцентрированы для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (38.2 г; 75%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 509,1 [М+Н]⁺;

¹H NMR (600 МГц, DMSO-d₆): δ 9.69 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.93 (dd, 2H), 3.68 (br, 4H), 2.56 (br, 4H), 1.05 (t, 3H).

Пример 2: приготовление (R)-метил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00113] В колбу был помещен по очереди безводный этанол (892 г) и литий (1.74 г; 0,25 моль). Смесь перемешивалась при 43°C до полного поглощения лития, после чего был добавлен (R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (59.5 г; 0.1 моль). Смесь была нагрета до 60°C и перемешивалась в течение 1,5 часов. После завершения реакции реагирующая смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку был добавлен этилацетат (595 г). Смесь была промыта водой (200 мл × 2). Комбинированные органические слои были сконцентрированы для получения готового продукта в виде густого желтого масла (34.7 г; 70%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 494,7 [М+Н]+;

¹H NMR (600 МГц, DMSO-d₆): δ 9.71 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.91 (dd, 2H), 3.67 (br, 4H), 3.52 (s, 3H), 2.55 (br, 4H).

Пример 3: приготовление (R)-3-(морфолин-3-ил)пропановой кислоты гидрохлорид.

Шаг 1) (S)-терт-бутил 3-формилморфолин-4-карбоксилат

[00114] В колбу был помещен по очереди (R)-терт-бутил 3-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилат (1.47 г; 6.77 ммоль) и DCM (30 мл), затем при 0°C был добавлен Dess-Martin периодинан (3.44 г; 8.12 ммоль). Смесь перемешивалась при 0°C в течение 1 часа. После завершения реакции смесь была резко охлаждена насыщенным гидратогенным двууглекислым натрием (30 мл) и отсепарирована. Органический слой был промыт насыщенным гидратогенным двууглекислым натрием (30 мл × 3) и насыщенным гидратогенным хлоридом натрия (30 мл), высушена над безводным сульфатом натрия и высушена. Фильтра был использован непосредственно в следующей операции.

Шаг 2) (R)-терт-бутил 3-(3-этокси-3-оксопроп-1-эн-1-ил)морфолин-4-карбоксилат

[00115] В колбу по очереди были помещены (S)-терт-бутил 3-формилморфолин-4-карбоксилат (1.46 г; 6.77 ммоль), DCM (40 мл) и этил (трифенилфосфоранилиден)ацетат (2.36 г; 6.77 ммоль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 12 часов при 25°C. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован. Осадок был очищен хроматографией на силикагельной колонне (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) для получения продукта в виде бесцветного масла (1,05 г; 54%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 186,1 [М+Н-100]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 6.69 (dd, 1H), 5.89 (dd, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 353-3.43 (m, 1H), 3.27-3.10 (m, 1H), 1.41 (s,9H), 1.29-1.23 (m, 3H).

Шаг 3) (R)-терт-бутил 3-(3-этокси-3-охопропил)морфолин-4-карбоксилат

[00116] В колбу по очереди были помещены (R)-терт-бутил 3-(3-этокси-3-оксопроп-1-эн-1-ил)морфолин-4-карбоксилат (1.05 г; 3.68 ммоль), безводный этанол (20 мл) и Pd-C (10%, 0,2 г). Полученная смесь перемешивалась в течение суток при 30°C в атмосфере водорода, затем была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован для получения продукта в виде бесцветного масла (0.96 г; 91%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 188,1 [М+Н-100]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 4.12 (q, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.84-3.69 (m, 3H), 3.56 (dd, 1H), 3.42 (td, 1H), 3.12 (t, 1H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, 3H).

Шаг 4) (R)-3-(4-(tert-бутоксикарбонил)морфолин-3-ил)пропановая кислота

[00117] В колбу по очереди были помещены (R)-терт-бутил 3-(3-этокси-3-охопропил)морфолин-4-карбоксилат (0.96 г; 3.34 ммоль), безводный этанол (10 мл) и раствор гидрата гидроксида лития (1.4 г; 33.4 ммоль) в воде (10 мл). Смесь перемешивалась при 25°C в течение 30 мин. После завершения реакции к реагирующей смеси был добавлен этилацетат (150 мл) и вода (50 мл). Полученная смесь была доведена до pH 5-6 концентрированной соляной кислотой при 0°C. После этого смесь была разделена. Органический слой был промыт насыщенным гидратогенным хлоридом натрия (100 мл), высушена над безводным сульфатом натрия и сконцентрирована для получения продукта в виде бесцветного масла (0.85 г; 98%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 160,1 [М+Н-100]⁺;

¹H NMR (400 МГц, CDCl₃): δ 8.08 (br,1Н), 4.03 (brs, 1H), 3.88-3.72 (m, 3H), 3.58 (dd, 1H), 3.44 (td, 1H), 3.13 (t, 1H), 2.43-2.29 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).

Шаг 5) (R)-3-(морфолин-3-ил)пропановой кислоты гидрохлорид

[00118] В колбу по очереди были помещены (R)-3-(4-(терт-бутоксикарбонил)морфолин-3-ил)пропановая кислота (0.9 г; 3.47 ммоль) и раствор соляной кислоты в этилацетате (4 моль/L, 15 мл). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 4 часов при 25°C. После завершения реакции смесь была профильтрована для получения продукта в виде твердого белого вещества (0.53 г; 78%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 160,1 [М+Н]⁺;

¹H NMR (400 МГц, D₂O): δ 4.04-3.96 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1Н), 3.52 (dd, 1H), 3.40-3.35 (m, 1Н), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.47 (t, 2H), 1.83 (ddd, 2H).

[00119] Соединение VI гидрохлорид может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 6 по процедуре, изложенной в примере 3.

Пример 4: приготовление (2R,3S)-2-метилморфолин-3-карбоновой кислоты

[00120] Соединение, указанное в заголовке шага ((2R,3S)-2-метилморфолин-3-карбоновая кислота) было приготовлено по процедуре, изложенной в примере 34 патента WO 2014029193.

MS (ESI, полож. ион) m/z: 146,2 [М+Н]⁺;

¹H NMR (600 МГц, D₂O): δ 4.01-3.98 (m, 1Н), 3.82-3.77 (m, 1Н), 3.76-3.72 (m, 1Н), 3.37 (d, 1H), 3.27-3.24 (m, 1Н), 3.19-3.14 (m, 1Н), 1.26 (d, 3H).

Пример 5: приготовление (S)-4-(((R)-6-(2-бром-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновой кислоты

Шаг 1)

(S)-4-(((R)-6-(2-бром-4-фторфенил)-5-((((S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил)окси)карбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота

[00121] В колбу были по очереди помещены (R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (58.9 г; 0.1 моль), этанол (589 г), (S)-морфолин-3-карбоновая кислота (13.1 г; 0.1 моль) и углекислый калий (27.6 г; 0.2 моль). Смесь перемешивалась при 30°C в атмосфере азота на протяжении 12 часа. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован. К осадку была добавлен вода (900 г), полученная смесь была экстрактирована этилацетатом (450 мл × 3), органические слои были удалены. К гидратогенному слою был добавлен этилацетат (900 мл), смесь была доведена до pH 3-6 концентрированной соляной кислотой. Органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде твердого желтого вещества (46 г; 72%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 638,5 [М+Н]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.79 (br, 1Н), 9.92 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.21 (td, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.86 (q, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 1.03 (t, 6H).

[00122] Соединение E может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 7 по процедуре, изложенной в шаге 1 примера 5.

Шаг 2)

(S)-4-(((R)-6-(2-бром-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота

[00123] В колбу был помещен по очереди безводный этанол (650 г) и литий (1.74 г; 0,25 моль). Смесь перемешивалась при 43°C до полного поглощения лития, после чего был добавлен (S)-4-(((R)-6-(2-бром-4-фторфенил)-5-((((S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил)окси)карбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота (63.9 г; 0.1 моль). Смесь была нагрета до 78°C и перемешивалась в течение 12 часов. После завершения реакции реагирующая смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку была добавлен вода (1280 г), полученная смесь была экстрактирована этилацетатом (1000 мл × 1). Смесь была разделена. Органические слои были удалены. К гидратогенному слою был добавлен этилацетат (1280 мл), смесь была доведена до pH 3-6 концентрированной соляной кислотой. Органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде твердого желтого вещества (38,2 г; 69%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 553,2 [М+Н]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.85 (br, 1Н), 9.80 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.19 (td, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.97-3.91 (m, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.04 (t, 3H).

[00124] Соединение F может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 8 способом, изложенным в шаге 2 примера 5.

Пример 6: приготовление (R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Шаг 1)

(R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00125] В колбу был помещен по очереди безводный этанол (446 г) и литий (2.43 г; 0,35 моль). Смесь перемешивалась при 43°C до полного поглощения лития, после чего был добавлен раствор (R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (51 г; 0.1 моль) в этаноле (446 г). Реагирующая смесь была нагрета до 78°C и перемешивалась в течение 1,5 часов в атмосфере азота. После реакции смесь была охлаждена до 10°C, выдержана при 10°C и перемешивании в течение 8 часов. Реагирующая смесь была профильтрована. Фильтрат был последовательно промыт безводным этанолом (51 г) и водой (510 г), после чего высушен in vacuo при 60°C в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (29,7 г; 70%).

;

MS (ESI, полож. ион) m/z: 424,0 [М+Н]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.88 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.23 (td, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.93 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.03 (t, 3H).

[00126] Соединение G может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 9 способом, изложенным в шаге 1 примера 6.

Шаг 2) (R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00127] В колбу были помещены (R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (42.4 г; 0.1 моль) и CCl₄ (800 мл), затем NBS (19.6 г; 0.11 моль) при 70°C. Смесь перемешивалась в течение 30 мин. После завершения реакции смесь была охлаждена и профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован для получения продукта в виде желтого масла (34.2 г; 68%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 503,9 [М+Н]⁺;

¹Н NMR (600 МГц, DMSO-d₆): δ 10.23 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.29 (td, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.79 (br, 2H), 4.01 (q, 2H), 1.08 (t, 3H).

[00128] Соединение J может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 10 способом, изложенным в шаге 2 примера 6.

Шаг 3)

(R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00129] В колбу были помещены (R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (50.3 г; 0.1 моль), безводный этанол (302 г) и морфолин (34.8 г; 0.4 моль). Смесь перемешивалась при 25°C в атмосфере азота на протяжении 6 часов. После завершения реакции смесь была профильтрована. К осадку был добавлен этилацетат (500 г) и полученная смесь была промыта водой (250 мл × 2). Органический слой был сконцентрирован для получения продукта в виде рыжевато-коричневого масла (37.3 г; 74%) MS (ESI, полож. ион) m/z: 509,1 [М+Н]+;

¹H NMR (600 МГц, DMSO-d₆): δ 9.69 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.96 (q, 4H), 3.93(dd, 2H), 3.68 (br, 4H), 2.56 (br, 4H), 1.05 (t, 3H).

[00130] Соединение L может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 11 способом, изложенным в шаге 3 примера 6.

Пример 7: приготовление (S)-4-(((R)-6-(2-бром-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновой кислотой

[00131] В колбу были помещены (R)-этил 4-(2-бром-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5.03 г; 10 ммоль), (S)-морфолин-3-карбоновая кислота (1.31 г; 10 ммоль), углекислый калий (2.76 г; 20 ммоль) и этанол (100 мл). Смесь перемешивалась при 30°C в атмосфере азота на протяжении 12 часов. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован. К осадку была добавлена вода (100 мл). Полученная смесь была экстрактирована этилацетатом (100 мл). Органическая фаза была удалена. К гидратогенному слою был добавлен этилацетат (100 мл), смесь была доведена до pH 3-6 концентрированной соляной кислотой. После разделения органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде твердого желтого вещества (4,4 г; 80%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 553,2 [М+Н]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.85 (br, 1Н), 9.80 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.19 (td, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.97-3.91 (m, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.04 (t, 3H).

[00132] Соединение F гидрохлорид может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 12 по процедуре, изложенной в примере 7.

Пример 8: приготовление (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата

Шаг 1)

(R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

Первый способ:

[00133] В колбу по очереди были помещены 2-тиазолкарбоксамидин гидрохлорид (16.4 г; 0.1 моль), 2-хлор-4-фторбензальдегид (15.8 г; 0.1 моль), (S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат (21.6 г; 0.1 моль), безводный ацетат натрия (8.2 г; 0.1 моль) и i-пропанол (74 г). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 16 часов при 80°C. После реакции смесь была охлаждена до 30°C, выдержана при 30°C и перемешивании в течение 6 часов. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт водой (330 мл) и высушен in vacuo при 60°C в течение 8 часов для получения необработанного продукта. К необработанному продукту был добавлен n-пропанол (74 г). Смесь была нагрета до полного растворения, охлаждена до 30°C, и затем выдерживалась при 30°C и перемешивании в течение 3 часов с одновременной кристаллизацией. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был высушен in vacuo при 60°C в течение 8 часов для получения продукта в виде твердого желтого вещества (6.05 г; 13%).

;

MS (ESI, полож. ион) m/z: 466,0 [М+Н]⁺;

¹H NMR (600 МГц, DMSO-d₆): δ 10.05 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.20 (td, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.78 (q, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.10 (d,3H).

[00134] Соединение 8 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 13 способом, изложенным в шаге 1 примера 8.

Второй способ:

[00135] В колбу по очереди были помещены 2-тиазолкарбоксамидин гидрохлорид (16.4 г; 0.1 моль), 2-хлор-4-фторбензальдегид (15.8 г; 0.1 моль), (S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат (21.6 г; 0.1 моль), безводный ацетат натрия (8.2 г; 0.1 моль) и i-пропанол (74 г). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 16 часов при 80°C. После реакции смесь была охлаждена до 30°C, выдержана при 30°C и перемешивании в течение 6 часов. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт i-пропанолом (60 мл), затем водой (330 мл), после чего высушен in vacuo при 60°C в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (7,45 г; 16%).

;

MS (ESI, полож. ион) m/z: 466,0 [М+Н]⁺;

¹H NMR (600 МГц, DMSO-d₆): δ 10.05 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.20 (td, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.78 (q, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.10 (d, 3H).

[00136] Соединение 8 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 14 способом, изложенным в шаге 1 примера 8.

Третий способ:

[00137] В колбу по очереди были помещены 2-тиазолкарбоксамидин гидрохлорид (16.4 г; 0.1 моль), 2-хлор-4-фторбензальдегид (15.8 г; 0.1 моль), (S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 3-оксобутанат (21.6 г; 0.1 моль), безводный ацетат натрия (8.2 г; 0.1 моль) и i-пропанол (75 г). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 16 часов при 80°C. После реакции смесь была охлаждена до 30°C, выдержана при 30°C и перемешивании в течение 6 часов. Полученная смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт водой (330 мл) и высушен in vacuo при 60°C в течение 8 часов для получения необработанного продукта. Необработанный продукт был растерт в порошок с i-пропанолом (60 мл) при 30°C в течение 6 часов и профильтрован. Фильтрат был высушен in vacuo при 60°C в течение 8 часов для получения продукта в виде твердого желтого вещества (6.94 г; 14,9%).

;

MS (ESI, полож. ион) m/z: 466,0 [М+Н]⁺;

¹H NMR (600 МГц, DMSO-d₆): δ 10.05 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.20 (td, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.78 (q, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.10 (d, 3H).

[00138] Соединение 8 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 15 способом, изложенным в шаге 1 примера 8.

Шаг 2) (R)-(S)-1-изопропокси- 1-оксопропан-2-ил 6-(бромметил)-4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00139] В колбу были помещены по очереди (R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (46.6 г; 0.1 моль) и дихлорметан (932 г). Смесь нагревалась до 35±5°C до полного растворения, затем к смеси был добавлен NBS (19.6 г; 0.11 моль), смесь выдерживалась при этой температуре с перемешиванием 30 мин. После завершения реакции было произведено концентрирование смеси. К осадку был добавлен этанол (186 г). Полученная смесь была охлаждена до 0°C, и выдерживалась при этой температуре с перемешиванием. После полного выпадения в осадок твердого вещества смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт этанолом (20 г) и высушен in vacuo при 60°C в течение 6 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (32.7 г; 60%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 544,1 [М+Н]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8.02 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.23 (td, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.93-4.85 (m, 2H), 4.82-4.74 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.01 (d, 6H).

[00140] Соединение A2 может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 16 способом, изложенным в шаге 2 примера 8.

Шаг 3)

(R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00141] В колбу были помещены (R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (54.5 г; 0.1 моль), i-пропанол (327 г) и морфолин (34.8 г; 0.4 моль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 4 часов при 55°C. После завершения реакции смесь была охлаждена до 0°C, и выдерживалась при этой температуре с перемешиванием. После полного выпадения в осадок твердого вещества смесь была профильтрована. Фильтрат был промыт i-пропанолом (54 г), затем водой (540 г), после чего высушен in vacuo при 60°C в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтоватого вещества (33 г; 60%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 551,2 [М+Н]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.76 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.19 (td, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.88-4.76 (m, 2H), 3.94 (dd, 2H), 3.68 (br, 4H), 2.59-2.53 (m, 4H), 1.33 (d, 3H), 1.03 (dd, 6H).

Шаг 4)

(R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00142] В колбу был помещен по очереди безводный этанол (440 г) и литий (1.74 г; 0,25 моль). Смесь перемешивалась при 43°C до полного поглощения лития, после чего был добавлен раствор (R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (55.1 г; 0.1 моль) в этаноле (440 г). Смесь была нагрета до 78°C и перемешивалась в течение 1,5 часов. После завершения реакции реагирующая смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку был добавлен этилацетат (551 г). Смесь была промыта водой (200 г × 2). Комбинированные органические слои были сконцентрированы для получения готового продукта в виде густого желтого масла (33.9 г; 73%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 465,2 [М+Н]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.15 (td, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.94 (q, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.65 (br, 4H), 2.56 (br, 4H), 1.05 (t, 3H).

Пример 9: приготовление (R)-метил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата

[00143] В колбу был помещен по очереди безводный этанол (892 г) и литий (1.74 г; 0,25 моль). Смесь перемешивалась при 43°C до полного поглощения лития, после чего был добавлен (R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (55.1 г; 0.1 моль). Смесь была нагрета до 60°C и перемешивалась в течение 1,5 часов. После завершения реакции реагирующая смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку был добавлен этилацетат (551 г). Смесь была промыта водой (200 г × 2). Комбинированные органические слои были сконцентрированы для получения готового продукта в виде густого желтого масла (31.6 г; 70%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 450,8 [М+Н]⁺;

¹H NMR (600 МГц, DMSO-d₆): δ 9.72 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.17 (td, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.68 (br, 4H),3.53 (s, 3H), 2.56 (br, 4H).

Пример 10: приготовление (S)-4-(((R)-6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновой кислоты

Шаг 1)

(S)-4-(((R)-6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-((((S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил)окси)карбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота

[00144] В колбу были по очереди помещены (R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (54.5 г; 0.1 моль), этанол (654 г), (S)-морфолин-3-карбоновая кислота (13.1 г; 0.1 моль) и углекислый калий (27.6 г; 0.2 моль). Реагирующая смесь перемешивалась в течение 12 часов при 30°C. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован. К осадку была добавлен вода (900 г), полученная смесь была экстрактирована этилацетатом (900 мл), органические слои были удалены. К гидратогенному слою был добавлен этилацетат (900 мл), смесь была доведена до pH 3-6 концентрированной соляной кислотой. Органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде твердого желтого вещества (47 г; 79%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 594,7 [М+Н]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.93 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.17 (td, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.86 (q, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 1H), 1.34 (d,3H), 1.03 (t, 6H).

[00145] Соединение Q может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 17 способом, изложенным в шаге 1 примера 10.

Шаг 2)

(S)-4-((R)-6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота

[00146] В колбу был помещен по очереди безводный этанол (446 г) и литий (2.08 г; 0,3 моль). Смесь перемешивалась при 43°C до полного поглощения лития, после чего был добавлен раствор (S)-4-(((R)-6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-((((S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил)окси)карбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновая кислота (59.5 г; 0.1 моль) в этаноле (446 г) Смесь была нагрета до 78°C и перемешивалась в течение 6 часов. После завершения реакции реагирующая смесь была охлаждена и сконцентрирована. К осадку была добавлен вода (1200 г), полученная смесь была экстрактирована этилацетатом (1000 мл × 1). Смесь была разделена. Органические слои были удалены. К гидратогенному слою был добавлен этилацетат (1200 мл), смесь была доведена до pH 3-6 концентрированной соляной кислотой. Органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде твердого желтого вещества (35,1 г; 69%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 509,2 [М+Н]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.00 (br, 1Н), 9.95 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.17 (td, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00147] Соединение X может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 18 способом, изложенным в шаге 2 примера 10.

Пример 11: приготовление (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилата

Шаг 1)

(R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00148] В колбу были помещены по очереди безводный этанол (350 г) и литий (2.43 г; 0,35 моль). Смесь перемешивалась при 43°C до полного поглощения лития, после чего был добавлен раствор (R)-(S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (46.6 г; 0.1 моль) в этаноле (350 г). Реагирующая смесь была нагрета до 78°C и перемешивалась в течение 6 часов в атмосфере азота. После реакции смесь была охлаждена до 10°C, выдержана при 10°C и перемешивании в течение 8 часов. Реагирующая смесь была профильтрована. Фильтрат был последовательно промыт безводным этанолом (50 г) и водой (510 г), после чего высушен in vacuo при 60°C в течение 8 часов для получения готового продукта в виде твердого желтого вещества (20,9 г; 55%).

;

MS (ESI, полож. ион) m/z: 380,2 [М+Н]⁺;

¹H NMR (600 МГц, DMSO-d₆): δ 9.92 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.19 (td, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.93 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.03 (t, 3H).

[00149] Соединение T может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 19 способом, изложенным в шаге 1 примера 11.

Шаг 2) (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00150] В колбу были помещены (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (38 г; 0.1 моль) и CCl₄ (760 г), затем NBS (19.6 г; 0.11 моль) при 70°C. Смесь перемешивалась в течение 30 мин. После завершения реакции смесь была охлаждена и профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован для получения продукта в виде желтого масла (37.6, 82%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 457,9 [М+Н]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.67 (s, 1Н), 8.01 (d, 1H), 7.97 (br, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.22 (td, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.83 (br, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.07 (t, 3H).

[00151] Соединение W может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 20 способом, изложенным в шаге 2 примера 11.

Шаг 3)

(R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат

[00152] В колбу были помещены (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (45.9 г; 0.1 моль), безводный этанол (275 г) и морфолин (34.8 г; 0.4 моль). Смесь перемешивалась при 25°C в атмосфере азота на протяжении 6 часов. После завершения реакции смесь была профильтрована. К осадку был добавлен этилацетат (500 г) и полученная смесь была промыта водой (250 мл × 2). Органический слой был сконцентрирован для получения продукта в виде рыжевато-коричневого масла (35.8 г; 77%)

MS (ESI, полож. ион) m/z: 465,2 [М+Н]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.65 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.15 (td, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.94 (q, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.65 (br, 4H), 2.56 (br, 4H), 1.05 (t, 3H).

[00153] Соединение U может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 21 способом, изложенным в шаге 3 примера 11.

Пример 12: приготовление (S)-4-(((R)-6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(этоксикарбонил)-2-(тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиримидин-4-ил)метил)морфолин-3-карбоновой кислоты

[00154] В колбу были помещены (R)-этил 4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(бромметил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (4.59 г; 10 ммоль), (S)-морфолин-3-карбоновая кислота (1.31 г; 10 ммоль), углекислый калий (2.76 г; 20 ммоль) и этанол (90 мл). Смесь перемешивалась при 30°C в атмосфере азота на протяжении 12 часов. После завершения реакции реагирующая смесь была профильтрована. Фильтрат был сконцентрирован. К осадку была добавлена вода (100 мл). Полученная смесь была экстрактирована этилацетатом (100 мл). Органическая фаза была удалена. К гидратогенному слою был добавлен этилацетат (100 мл), смесь была доведена до pH 3-6 концентрированной соляной кислотой. После разделения органический слой был высушен над безводным сульфатом натрия и сконцентрирован для получения продукта в виде твердого желтого вещества (3,96 г; 78%).

MS (ESI, полож. ион) m/z: 509,2 [М+Н]⁺;

¹H NMR (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.00 (br, 1Н), 9.95 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.17 (td, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

[00155] Соединение X может быть приготовлено при условиях реакции, приведенных в таблице 22 по процедуре, изложенной в примере 12.

В приведенных характеристиках, если не указано иное или отсутствуют какие-либо ограничения, такие термины, как «первый» и «второй» используются исключительно для описания и не означают важности или относительного приоритета.

Ссылки по тексту приведенных характеристик на «реализацию», «некоторые реализации», «одну реализацию», «другой пример», «пример», «особый пример» или «некоторые примеры» означают, что конкретная особенность, структура, материал или характеристика, описанные в связи с реализацией или примером, включены как минимум в одну реализацию или пример настоящей заявки. Так, фразы наподобие «в некоторых реализациях», «в одной реализации», «в реализации», «в другом примере», «в примере», «в конкретных примерах» или «в некоторых примерах», встречающиеся в различных местах текста настоящей заявки не обязательно относятся к одной и той же реализации или примеру заявляемого изобретения. Более того, отдельные особенности, структуры, материалы или характеристики допускается комбинировать любым подходящим образом в одной или более реализаций или примеров.

Несмотря на приведенные показательные реализации, специалистам не следует трактовать приведенные выше реализации как ограничения заявляемого изобретения, и допускается вносить любые изменения, замены и модификации в реализации не нарушая духа, принципов и не выходя за пределы области заявляемого изобретения.

1. Процесс приготовления соединения дигидропиримидина с формулой (I-2) или его таутомера с формулой (Ia-2)

где каждый R¹ представляет собой F;

R² представляет собой Cl или Br;

R³ представляет собой С_1-4 алкил;

Z представляет собой -S-;

Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)_t, -(CH₂)_q-, или -N(R⁵)-;

каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2;

R⁵ представляет собой Н или С_1-4 алкил;

каждый R⁶ независимо представляет собой Н, гало, С_1-4 алкил, С_1-4 галоалкил, амин, С_1-4 алкиламин, С_1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразол,

-(CR⁷R^7a)_m-OH, -S(=O)_qOR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qN(R^8a)₂,

-(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸,

-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸,

-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸,

-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)О-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸,

-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-N(R⁸R^8a);

каждый R^7a и R⁷ независимо представляет собой H, гало, С_1-4 алкил, С_1-4 галоалкил, -(СН₂)_m-ОН или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸;

каждый R⁸ и R^8a независимо представляет собой Н, С_1-4 алкил, амино-С_1-4-алкил, С_1-4 алкокси, C_1-6 алкил-S(=O)_q-, С_6-10 арил, С_1-9 гетероарил, С_3-6 циклоалкил, С_2-9 гетероциклил, С_6-10 арил-С_1-6-алкил, С_1-9 гетероарил-С_1-6-алкил, С_3-6 циклоалкил-С_1-4-алкил, С_2-9 гетероциклил-С_1-6-алкил, С_2-9 гетероциклил-S(=O)_q-, С_1-9 гетероарил-S(=O)_q-, С_3-6 циклоалкил-S(=O)_q-, С_6-10 арил-S(=O)_q-, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m-С(=O)O-(СН₂)_m-Н или -(СН₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H;

n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;

где процесс состоит из следующих шагов:

шаг (А): реагирование соединения амидина с формулой (II-1)

или его соли,

и альдегидного соединения с формулой (III-2)

и соединения с формулой (IV)

для получения соединения с формулой (V-2)

где R^3b представляет собой изопропокси; и

R^3a представляет собой Н;

при этом реакцию на стадии (А) осуществляют при температуре от 25 до 154°С, при этом стадия (А) дополнительно включает охлаждение получаемого на стадии (А) соединения формулы (V-2) с целью получения твердого соединения формулы (V-2) до температуры охлаждения в интервале от -40 до 40°С,

шаг (В): галогенирование соединения с формулой (V-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI)

или его соли,

для получения соединения с формулой (VII-2)

и

шаг (С): образование соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2) из соединения с формулой (VII-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания.

2. Процесс по п. 1, где

R³ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, терт-бутил, или бутил;

Z представляет собой -S-;

Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)₂, или -(CH₂)_q-;

каждый R⁶ независимо представляет собой Н, гало, С_1-4 алкил, С_1-4 галоалкил, амин, С_1-4 алкиламин, С_1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразол,

-(CR⁷R^7a)_m-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂,

-S(=O)_qOR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qN(R^8a)₂,

-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸,

-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸,

-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸,

-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸R^8a);

каждый R^7a и R⁷ независимо представляет собой H, метил, этил, трифторметил, -(СН₂)_m-ОН или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸;

каждый R⁸ и R^8a независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, аминометил, метокси, С_1-4 алкил-S(=O)₂-, фенил, пиридил, тиазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, охадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил, триазинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропил-S(=O)₂-, циклобутил-S(=O)₂-, циклопентил-S(=O)₂-, циклогексил-S(=O)₂-, нафтил-S(=O)₂-, фенил-S(=O)₂-, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m-С(=O)O-(СН₂)_m-Н или -(СН₂)_m-ОС(=O)-(СН₂)_m-Н;

R^3b представляет собой изопропокси; и

R^3a представляет собой Н.

3. Процесс по п. 1, где реакция шага (А) производится при температуре от 60 до 100°С.

4. Процесс по п. 1, где шаг (А) дополнительно содержит шаг охлаждения полученного соединения с формулой (V-2) шага (А) для получения твердого соединения с формулой (V-2) при температуре охлаждения от 25 до 40°С.

5. Процесс по п. 4, где продолжительность охлаждения составляет от 0 до 24 часов, или от 1 минуты до 24 часов, или от 1 часа до 8 часов.

6. Процесс по п. 1, где соединение амидина с формулой (II-1) реагирует с альдегидным соединением с формулой (III-2) и соединением с формулой (IV) в первом органическом растворителе и первый органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 1 до 80 единиц или от 1 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II-1) или его соли.

7. Процесс по п. 6, где шаг (А) дополнительно содержит шаг очистки твердого соединения с формулой (V-2), где твердое соединение с формулой (V-2) подвергается очистке как минимум одним из перечисленных ниже способов:

(1) растирание в порошок, где растирание в порошок выполняется при температуре от -20 до 50°С или от 5 до 40°С;

(2) рекристаллизация, где рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации при температуре от -30 до 40°С или от 0 до 40°С и где рекристаллизация включает в себя процесс кристаллизации, продолжающийся от 1 часа до 20 часов или от 1 часа до 12 часов; или

(3) промывание, где промывание производится при температуре от 0 до 30°С.

8. Процесс по п. 7, где очистка производится во втором органическом растворителе и где второй органический растворитель применяется в эквивалентной весовой пропорции от 2 до 20 единиц на 1 эквивалентную единицу соединения амидина с формулой (II) или его соли.

9. Процесс по п. 6 или 8, где первый и второй органический растворитель независимо представляет собой С_1-4 спирт, С_1-4 водно-спиртовую смесь, ацетон, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, циклопентан, циклогексан, n-гексан, С_1-4 галоидалкановый растворитель, этилацетат, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, N,N-диметил формамид, N-метилпиролидон или их сочетание или где первый и второй органический растворитель независимо представляет собой метанол, этанол, n-пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутанол, смесь этанола с водой в объемной пропорции от 10:90 до 90:10, ацетон, тетрагидрофуран, N-метилпиролидон, трифторэтанол, 2-метоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, этилацетат, гликоль, N,N-диметилформамид или их сочетание.

10. Процесс по п. 1, где реакция галогенирования на шаге (В) производится в третьем органическом растворителе и где третий органический растворитель представляет собой один или более из С_1-4 спиртов, один или более из С_1-4 галоидалканов, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, толуол, ксилен, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон или их сочетание или где третий органический растворитель представляет собой дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутанол, этилацетат, ацетон или их сочетание.

11. Процесс по пункту 1, где реакция галогенирования на шаге (В) производится в присутствии галогенирующего агента и где галогенирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-йодсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин или 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин или их сочетание.

12. Процесс по п. 1, где переэтерификация на шаге (С) производится в присутствии основания и где основание образуется реакцией лития, натрия или калия или их сочетания со С_1-4 спиртом.

13. Процесс по п. 12, где С_1-4 спирт представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол или терт-бутанол и где литий, натрий или калий или их сочетание применяется в эквивалентной молярной пропорции от 2 до 6 единиц на 1 единицу соединения с формулой (VII-2).

14. Процесс по п. 1, где соединение с формулой (IV) на шаге (А) приготовляется посредством процесса, включающего в себя реагирование соединения с формулой (VIII) и соединения с формулой (IX)

где R^3b представляет собой изопропокси и R^3a представляет собой Н.

15. Соединение с формулой (V-2)

или его соль,

где каждый R¹ независимо представляет собой F;

R² представляет собой Cl или Br;

R^3b представляет собой изопропокси;

R^3a представляет собой Н;

Z представляет собой -S-.

16. Процесс приготовления соединения дигидропиримидина с формулой (I-2) или его таутомера с формулой (Ia-2)

где каждый R¹ представляет собой F;

R² представляет собой Cl или Br;

R³ представляет собой С_1-4 алкил;

Z представляет собой -S-;

Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)_t, -(CH₂)_q- или -N(R⁵)-;

каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2;

R⁵ представляет собой Н или С_1-4 алкил;

каждый R⁶ независимо представляет собой Н, гало, С_1-4 алкил, С_1-4 галоалкил, амин, С_1-4 алкиламин, С_1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразол,

-(CR⁷R^7a)_m-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂,

-S(=O)_qOR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qN(R^8a)₂,

-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸,

-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(-O)-R⁸,

-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸,

-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸R^8a);

каждый R^7a и R⁷ независимо представляет собой H, гало, С_1-4 алкил, С_1-4 галоалкил,

-(СН₂)_m-ОН или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸;

каждый R⁸ и R^8a независимо представляет собой Н, С_1-4 алкил, амино-С_1-4-алкил, C_1-4 алкокси, С_1-6 алкил-S(=O)_q-, С_6-10 арил, С_1-9 гетероарил, С_3-6 циклоалкил, С_2-9 гетероциклил,

С_6-10 арил-С_1-6-алкил, С_1-9 гетероарил-C_1-6-алкил, С_3-6 циклоалкил-С_1-4-алкил,

С_2-9 гетероциклил-С_1-6-алкил, С_2-9 гетероциклил-S(=O)_q-, С_1-9 гетероарил-S(=O)_q-,

С_3-6 циклоалкил-S(=O)_q-, C_6-10 арил-S(=O)_q-, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H или -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H;

n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;

где процесс состоит из следующих шагов:

шаг (1): реагирование соединения амидина с формулой (II-1)

или его соли,

и альдегидного соединения с формулой (III-2)

и соединения с формулой (IV)

для получения соединения с формулой (V-2)

при этом реакцию на стадии (1) осуществляют при температуре от 25 до 154°С, при этом стадия (1) дополнительно включает охлаждение получаемого на стадии (1) соединения формулы (V-2) с целью получения твердого соединения формулы (V-2) до температуры охлаждения в интервале от -40 до 40°С; где R^3b представляет собой изопропокси и R^3a представляет собой Н;

шаг (2): образование соединения с формулой (Х-2) из соединения с формулой (V-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания

и

шаг (3): галогенирование соединения с формулой (Х-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI)

,

или его соли, для получения соединения с формулой (1-2) или с формулой (Ia-2).

17. Процесс по п. 16, где

R³ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, терт-бутил или бутил;

Z представляет собой -S-;

Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)₂ или -(CH₂)_q-;

где каждый R⁶ независимо представляет собой Н, гало, С_1-4 алкил, С_1-4 галоалкил, амин, С_1-4 алкиламин, С_1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразол,

-(CR⁷R^7a)_m-OH, -S(=O)_qOR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qN(R^8a)₂,

-(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸,

-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸,

-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸,

-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸,

-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸ или -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-N(R⁸R^8a);

каждый R^7a и R⁷ независимо представляет собой H, метил, этил, трифторметил, -(СН₂)_m-ОН или -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸;

каждый R⁸ и R^8a независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, аминометил, метокси, С_1-4 алкил-S(=O)₂-, фенил, пиридил, тиазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил, триазинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропил-S(=O)₂-, циклобутил-S(=O)₂-, циклопентил-S(=O)₂-, циклогексил-S(=O)₂-, нафтил-S(=O)₂-,

фенил-S(=O)₂-, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m-С(=O)O-(СН₂)_m-Н или -(СН₂)_m-ОС(=O)-(СН₂)_m-Н;

R^3b представляет собой изопропокси; и

R^3a представляет собой Н.

18. Процесс по п. 16, где переэтерификация на шаге (2) производится в присутствии основания, где основание образуется в результате реагирования лития, натрия или калия или их сочетания с С_1-4 спиртом, причем С_1-4 спирт представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, i-бутанол или терт-бутанол, и где литий, натрий, калий или их сочетание применяется в эквивалентной молярной пропорции от 2 до 8 единиц на 1 единицу соединения с формулой (V-2).

19. Процесс по п. 16, где реакция галогенирования на шаге (3) производится в четвертом органическом растворителе и где четвертый органический растворитель представляет собой один или более из С_1-4 спиртов, один или более из С_1-4 галоидалканов, этилацетат, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, толуол, ксилен, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон или их сочетание или где четвертый органический растворитель представляет собой метанол, этанол, пропанол, i-пропанол, n-бутанол, терт-бутанол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, ацетонитрил, изопропиловый эфир, петролейный эфир, тетрагидрофуран, ацетон или их сочетание.

20. Процесс по п. 16, где реакция галогенирования на шаге (3) производится в присутствии галогенирующего агента и где галогенирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-йодсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин или их сочетание.