Комбинированный препарат мозаприда и рабепразола

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения комбинированного препарата и сам комбинированный препарат для лечения, предупреждения, или облегчения желудочно-кишечных расстройств, или облегчения желудочно-кишечных симптомов, содержащий: первую композицию, которая содержит мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль в качестве первого активного ингредиента, и вторую композицию, которая содержит рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве второго активного ингредиента, где комбинированный препарат имеет структуру таблетки с ядром, в которой вторая композиция содержится в качестве внутреннего ядра и первая композиция окружает внешний слой второй композиции. Группа изобретений обеспечивает быстрое высвобождение лекарственного средства из препарата без нарушения его высвобождения за счет взаимодействия между мозапридом и рабепразолом, таким образом демонстрируя улучшенную степень высвобождения лекарственного средства и биодоступность, при этом препарат обладает превосходной стабильностью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 ил., 9 табл., 9 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к комбинированному препарату в различных лекарственных формах, содержащему мозаприд и рабепразол.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Мозаприд, являющийся селективным агонистом 4 подтипа рецептора серотонина, или 5-гидрокситриптамина (далее обозначаемого «5-НТ4»), представляет собой лекарственное средство, демонстрирующее высокую эффективность при лечении диабетической гастропатии, диспепсии, гастрита и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни благодаря избирательной активации рецепторов серотонина 5-НТ4, присутствующих в межмышечных нервных сплетениях, способствующей высвобождению ацетилхолина из нервных окончаний, вызывающего сокращения гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и стимулирующего моторику пищеварительного тракта. Мозаприд является безопасным лекарственным средством, не вызывающим риска аритмии или внезапной остановки сердца, связанных с удлинением интервала QT, наблюдавшихся у цисаприда (т.е. неселективного агониста рецептора 5-НТ4), а также не имеющим таких побочных действий, как побочные действия со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (экстрапирамидальные симптомы) или гиперпролактинемия (лактация и гинекомастия).

Вместе с тем, рабепразол, представляющий собой производное бензимидазола, ингибирующее секрецию желудочного сока, известен как ингибитор протонного насоса (ИПН), подавляющий секрецию желудочного сока путем ингибирования Н⁺/K⁺ АТФазы на поверхности париетальных клеток слизистой желудка, секретирующих кислоту. Кроме того, рабепразол вызывает ингибирование базальной секреции и стимулированной секреции соляной кислоты и поэтому представляет интерес как терапевтический агент при язвах желудка и двенадцатиперстной кишки и т.д.

Несмотря на то, что комбинированные препараты двух компонентов, обладающих схожей эффективностью, обладают тем преимуществом, что они могут заменить комбинированную терапию, повысить приверженность пациентов к лекарственному средству и являются более экономичными по сравнению с введением каждого агента в комбинации, существует обеспокоенность, что вследствие взаимодействия препаратов в организме может произойти изменение паттерна растворения в организме или возникнуть побочные действия. Однако исследования комбинированного препарата мозаприда и рабепразола ранее не проводились.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая задача

Задачей данного изобретения является обеспечение различных форм комбинированных препаратов, содержащих мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль и рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль.

Техническое решение

Для решения вышеуказанной задачи в данном изобретении предложен комбинированный препарат, имеющий структуру таблетки с ядром, в которой композиция, содержащая рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль, содержится в качестве внутреннего ядра и внешний слой этой композиции окружен композицией, содержащей мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, в настоящем изобретении предложен комбинированный препарат в форме капсулы, в которой композиция, содержащая рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль, в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой и композиция, содержащая мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль, в форме многослойной таблетки заключены в капсулу.

Кроме того, в настоящем изобретении предложен комбинированный препарат в форме капсулы, в которой композиция, содержащая рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль, в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой и композиция, содержащая мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль, содержащая по меньшей мере одну таблетку, заключены в капсулу.

Кроме того, в настоящем изобретении предложен комбинированный препарат в форме капсулы, в которой композиция, содержащая рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль, в форме пеллеты с кишечнорастворимой оболочкой, и композиция, содержащая мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль, содержащая по меньшей мере одну таблетку, заключены в капсулу.

Преимущественные эффекты изобретения

Комбинированный препарат по данному изобретению обеспечивает быстрое высвобождение лекарственного средства без ухудшения его высвобождения за счет взаимодействия между мозапридом и рабепразолом, вследствие чего демонстрирует улучшенную скорость высвобождения лекарственного средства и биодоступность, при этом обладая превосходной стабильностью и позволяя существенно снижать количество эксципиента. Соответственно, комбинированный препарат по данному изобретению способен повышать приверженность пациентов к лекарственному средству благодаря размеру его дозированной формы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 показано воплощение композиции комбинированного препарата по изобретению и, в частности, схематическая изображение, на котором упрощенно представлен комбинированный препарат таблетки мозаприда с замедленным высвобождением, в котором содержится таблетка-ядро рабепразола.

На Фиг. 2 показано воплощение композиции комбинированного препарата по изобретению и, в частности, схематическое изображение, на котором упрощенно представлен комбинированный препарат, в котором таблетка рабепразола и трехслойная таблетка мозаприда заключены в капсулу.

На Фиг. 3 показано воплощение композиции комбинированного препарата по изобретению и, в частности, схематическое изображение, на котором упрощенно представлен комбинированный препарат, в котором таблетка мозаприда с быстрым высвобождением/замедленным высвобождением и таблетка рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой заключены в капсулу.

На Фиг. 4 показано воплощение композиции комбинированного препарата по изобретению и, в частности, схематическое изображение, на котором упрощенно представлен комбинированный препарат, в котором таблетка мозаприда с быстрым высвобождением/замедленным высвобождением и пеллеты рабепразола заключены в капсулу.

На Фиг. 5 показан график, демонстрирующий изменение во времени средней скорости растворения комбинированных препаратов, содержащих таблетку-ядро, полученных согласно Примерам 1-3.

Лучший способ осуществления изобретения

4-амино-5-хлоро-2-этокси-N-[4-(4-фторбензил)-2-морфолинил]метилбензамид (мозаприд), являющийся ингредиентом комбинированного препарата по настоящему изобретению, имеет структуру, описываемую Формулой 1, представленной ниже. Мозаприд действует селективно на рецепторы серотонина (5-НТ) на холинэргических нейронах пищеварительного тракта и способствует высвобождению ацетилхолина из нервных окончаний. Ацетилхолин представляет собой агонист серотонинового рецептора, который способствует движениям гладких мышц пищеварительного тракта и обладает выраженной активностью, стимулирующей моторику желудочно-кишечного тракта и опорожнение желудка. Известно, что является предпочтительным выпускать мозаприд в лекарственной форме, способной постепенно высвобождать активный ингредиент, при этом регулируя скорость высвобождения лекарственного средства при использовании основы, обеспечивающей замедленное высвобождение вещества с коротким временем полужизни в крови. Соответственно, является предпочтительным, чтобы препарат с замедленным высвобождением, включающий композицию, которая содержит мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль, обладал способностью непрерывно высвобождать свой активный ингредиент в течение 24 часов. В настоящем изобретении фармацевтически приемлемая соль мозаприда может представлять собой цитрат мозаприда или может находиться в форме его гидрата. В настоящем описании мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль иногда обозначают как первый активный ингредиент.

[Формула 1]

В дополнение, рабепразол, который является ингредиентом комбинированного препарата по данному изобретению, представляет собой производное бензимидазола, подавляющее секрецию кислоты желудочного сока, и имеет структуру, описываемую Формулой 2. Рабепразол известен как ингибитор протонного насоса (ИПН), который ингибирует H⁺/K⁺ АТФазу на поверхности париетальных клеток слизистой желудка, секретирующих кислоту, и подавляет секрецию кислоты желудочного сока. Кроме того, рабепразол вызывает ингибирование базальной секреции и стимулированной секреции кислоты и поэтому представляет интерес как терапевтический агент при язвах желудка и двенадцатиперстной кишки и т.д. В настоящем изобретении фармацевтически приемлемая соль рабепразола может представлять собой натриевую соль рабепразола, но не ограничивается ей. В настоящем описании рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль иногда обозначают как второй активный ингредиент.

[Формула 2]

Комбинированный препарат по настоящему изобретению может уменьшать неудобства для пациентов с функциональными расстройствами пищеварения, которых лечат мозапридом, связанные с дополнительным введением рабепразола, терапевтического агента, показанного при язвенной болезни, обеспечивая быстрое высвобождение лекарственных средств без снижения растворения вследствие взаимодействия мозаприда и рабепразола. В результате комбинированный препарат по данному изобретению не только демонстрирует улучшенную растворимость и биодоступность лекарственного средства, но также обладает превосходной стабильностью и позволяет существенно снижать количество добавок, в связи с чем, улучшается приверженность пациентов к лечению за счет размера препарата.

В аспекте настоящего изобретения предложен комбинированный препарат, имеющий структуру таблетки с ядром, в которой композиция рабепразола (вторая композиция) содержится в качестве внутреннего ядра и композиция мозаприда (первая композиция) окружает внешний слой композиции рабепразола.

Как показано на Фиг. 1, композиция рабепразола может находиться в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, а композиция мозаприда может быть в форме гранул, однако формы этих композиций не ограничиваются указанными. Кроме того, как описано выше, предпочтительно, чтобы композиция мозаприда выделялась медленно вследствие его короткого периода полужизни в крови, поэтому композиция мозаприда может содержать не только гранулы в форме с быстрым высвобождением, как показано на Фиг. 1, но также гранулы в форме с задержанным высвобождением, содержащей агент, регулирующий высвобождение.

Первый активный ингредиент, который представляет собой мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль, может содержаться в количестве от 0,1 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно от 1 части по массы до 5 частей по массе, по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата, не ограничиваясь указанными количествами.

Кроме того, первый активный ингредиент может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, более конкретно от 3 частей по массе до 15 частей по массе, по отношению к 150 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с быстрым высвобождением, первый активный ингредиент может содержаться в количестве от 3 частей по массе до 7 частей по массе по отношению к 150 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с задержанным высвобождением, первый активный ингредиент может содержаться в количестве от 8 частей по массе до 13 частей по массе по отношению к 150 частям по массе первой композиции.

Согласно воплощению настоящего изобретения, композиция мозаприда в форме гранул может включать такую форму, как слой с быстрым высвобождением (композиция с быстрым высвобождением), содержащий эксципиент, разрыхлитель, связующий агент, скользящий агент и т.д. помимо первого активного ингредиента; или такую форму, как слой, с задержанным высвобождением (композиция с задержанным высвобождением), содержащий эксципиент, разрыхлитель, регулирующий высвобождение агент, связующий агент, скользящий агент и т.д. помимо первого активного ингредиента; или включать обе формы.

Неисчерпывающими примерами эксципиента для использования в комбинированном препарате по данному изобретению могут независимо быть лактоза, маннит, глюкоза, сорбит, декстрин, сахароза или их смеси. Лактоза служит для облегчения таблетирования, способствует формированию водорастворимых каналов при нахождении в растворителе вместе с НРМС и сохранению формы таблеток. Кроме того, лактозу смешивают с НРМС, имеющей высокую вязкость, для обеспечения гомогенного смешивания с солями мозаприда (например, цитратом мозаприда) и НРМС. Эксципиент в первой композиции может содержаться в количестве от 20 частей по массе до 40 частей по массе, и в частности от 25 частей по массе до 35 частей по массе, по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, эксципиент может содержаться в количестве от 30 частей по массе до 100 частей по массе, более конкретно от 50 частей по массе до 90 частей по массе, по отношению к 150 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с быстрым высвобождением, эксципиент может содержаться в количестве от 80 частей по массе до 90 частей по массе по отношению к 150 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с задержанным высвобождением, эксципиент может содержаться в количестве от 50 частей по массе до 60 частей по массе по отношению к 150 частям по массе первой композиции.

Разрыхлитель для использования в комбинированном препарате по данному изобретению применяют для улучшения растворения мозаприда или рабепразола и их солей за счет поглощения воды, что способствует распадаемости препарата. Неисчерпывающие примеры разрыхлителей для использования в настоящем изобретении могут независимо представлять собой кроскармеллозу натрия, натрия крахмала гликолят, микрокристаллическую целлюлозу, поперечно сшитый повидон (кросповидон) и другие доступные в продаже поливинилпирролидон (PVP, повидон), низкозамещенную НРС, альгиновую кислоту, порошковую целлюлозу, крахмал, альгинат натрия и их смесь. Из перечисленного предпочтительными являются низкозамещенная НРС и кросповидон. Разрыхлитель можно добавлять в дополнение к твердому препарату для перорального приема фармацевтически приемлемым способом и дополнительно можно использовать второй разрыхлитель для более быстрого высвобождения препарата. Разрыхлитель в первой композиции может содержаться в количестве от 10 частей по массе до 30 частей по массе, в частности от 15 частей по массе до 25 частей по массе, по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, разрыхлитель может содержаться в количестве от 20 частей по массе до 60 частей по массе, более конкретно от 25 частей по массе до 50 частей по массе, по отношению к 150 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с быстрым высвобождением, разрыхлитель может содержаться в количестве от 45 частей по массе до 50 частей по массе по отношению к 150 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с задержанным высвобождением, разрыхлитель может содержаться в количестве от 25 частей по массе до 30 частей по массе по отношению к 150 частям по массе первой композиции.

Связующий агент, которое растворимо в органическом растворителе, как водорастворимый полимер, служит для увеличения силы сцепления препаратов и также может применяться в комбинированном препарате по данному изобретению. Неисчерпывающие примеры связующих, которые могут применяться, включают поливинилпирролидон (общеизвестен как повидон; используют повидон K-30, имеющий молекулярную массу 30), микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, кальция гидрофосфат, высушенную распылением лактозу, желатин и т.д. Связующий агент в первой композиции может содержаться в количестве от 1 части по массе до 10 частей по массе, более конкретно от 3 частей по массе до 7 частей по массе, по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, связующий агент может содержаться в количестве от 5 частей по массе до 15 частей по массе, более конкретно от 7 частей по массе до 13 частей по массе, по отношению к 150 частям по массе первой композиции.

Неисчерпывающие примеры скользящего агента для использования в комбинированном препарате по данному изобретению могут независимо представлять собой легкую безводную кремниевую кислоту, кремния диоксид, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или их смесь. Скользящий агент улучшает текучесть материалов в виде частиц для лучшего заполнения матрицы, представляющей собой нижнюю часть таблеточной машины, и таким образом уменьшает трение между частицами материала, а также между частицами материала и пуансоном, представляющим собой верхнюю часть таблеточной машины, чтобы облегчать прессование и выталкивание таблеток. Скользящий агент может содержаться в первой композиции в количестве от 0,1 частей по массе до 5 частей по массе, в частности от 0,5 частей по массе до 2,5 частей по массе, по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, скользящий агент может содержаться в количестве от 0,5 частей по массе до 5 частей по массе, более конкретно от 1 части по массе до 3 частей по массе, по отношению к 150 частям по массе первой композиции.

Агент, обеспечивающий замедленное высвобождение (агент, регулирующий высвобождение), содержащийся в слое с замедленным высвобождением композиции мозаприда, может применяться при смешивании НРМС, обладающей высокой вязкостью, и НРМС, обладающей низкой вязкостью. Агент, регулирующий высвобождение, может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, в частности, от 5 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, агент, регулирующий высвобождение, может содержаться в количестве от 30 частей по массе до 60 частей по массе, более конкретно, от 40 частей по массе до 50 частей по массе по отношению к 150 частям по массе первой композиции с задержанным высвобождением.

Вместо НРМС, обладающей высокой вязкостью, в первой композиции для задержанного высвобождения можно использовать воски и в результате можно добиться аналогичного профиля растворения. Таким образом, для задержанного высвобождения агент, регулирующий высвобождение, может быть приготовлен путем смешивания НРМС с низкой вязкостью с восками вместо НРМС с высокой вязкостью. В частности, воски и НРМС с низкой вязкостью можно смешивать в весовом отношении от 20:1 до 5:1. Неограничивающие примеры восков для применения включают микрокристаллический воск, анионный воск, анионный эмульсионный воск, отбеленный воск, карнаубский воск, воск цетиловых эфиров, пчелиный воск, касторовый воск, катионный эмульсионный воск, эмульсионный воск на основе цетримида, эмульсионный воск, глицерилбегенат, неионный воск, неионный эмульсионный воск, парафин, нефтяной высоск, чешуйчатый парафин, белый воск, желтый воск, их смеси и т.д. Предпочтительно, воск может демонстрировать эффективность, когда в качестве воска используют микрокристалилческий воск, карнаубский воск, глицерил бегенат и т.д. Воски предпочтительно могут использоваться в количестве от 20 частей по массе до 32 частей по массе, более предпочтительно, от 24 частей по массе до 31 части по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата, однако их количества не ограничиваются указанными.

Кроме того, агент, регулирующий высвобождение, составляющий слой с задержанным высвобождением, можно применять, смешивая НРМС с высокой вязкостью, имеющую вязкость от 80000 сП до 120000 сП, и НРМС с низкой вязкостью, имеющую вязкость от 2000 сП до 20000 сП в массовом соотношении в диапазоне от 2,5:1 до 1:1, благодаря чему комбинированный препарат обладает профилем растворения, в соответствии со второй методикой теста на растворение (методика с лопастной мешалкой) Фармакопеи Кореи, где количество первого активного ингредиента, высвободившегося в водный элюент при 37°C и рН 4,0, составляет от 25% до 45% от общей массы первого активного ингредиента в течение 1 часа, от 60% до 80% от общей массы первого активного ингредиента в течение 8 часов и по меньшей мере 85% от общей массы первого активного ингредиента в течение 24 часов. Согласно воплощению данного изобретения, агент, регулирующий высвобождение, можно применять, смешивая НРМС с высокой вязкостью и НРМС с низкой вязкостью в весовом отношении в диапазоне от 1,2:1 до 1:1, благодаря чему комбинированный препарат обладает профилем растворения, в соответствии со второй методикой теста на растворение (методика с лопастной мешалкой) Фармакопеи Кореи, где количество первого активного ингредиента, высвободившегося в водный элюент при 37°C и рН 4,0, составляет от 40% до 45% от общей массы первого активного ингредиента в течение 1 часа, от 70% до 75% от общей массы первого активного ингредиента в течение 8 часов и по меньшей мере 90% от общей массы первого активного ингредиента в течение 24 часов.

Кроме того, согласно воплощению данного изобретения, композиция рабепразола в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой может содержать эксципиент, подщелачивающий агент, разрыхлитель, связующий агент или скользящий агент. В частности, эксципиент, разрыхлитель, связующий агент и скользящий агент являются такими, как описано выше.

Второй активный ингредиент, который представляет собой рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль, может содержаться в количестве от 0,1 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата, без ограничения указанными количествами. Кроме того, второй активный ингредиент может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, более конкретно, от 5 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Эксципиент во второй композиции может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, в частности, от 5 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, эксципиент может содержаться в количестве от 30 частей по массе до 60 частей по массе, более конкретно, от 40 частей по массе до 50 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Разрыхлитель во второй композиции может содержаться в количестве от 0,5 частей по массе до 15 частей по массе, в частности, от 1 части по массе до 7 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, разрыхлитель может содержаться в количестве от 5 частей по массе до 20 частей по массе, более конкретно, от 10 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Связующий агент может содержаться во второй композиции в количестве от 0,1 частей по массе до 5 частей по массе, в частности, от 0,5 частей по массе до 2,5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, связующий агент может содержаться в количестве от 0,5 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 5 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Скользящий агент может содержаться во второй композиции в количестве от 0,1 частей по массе до 5 частей по массе, в частности, от 0,5 частей по массе до 2,5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, скользящий агент может содержаться в количестве от 0,5 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 5 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Когда вторую композицию, содержащую рабепразол или его соль, используют в таблетке с кишечнорастворимой оболочкой, в нее может входить подщелачивающий агент. Подщелачивающий агент во второй композиции может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, в частности, от 5 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, подщелачивающий агент может содержаться в количестве от 30 частей по массе до 60 частей по массе, более конкретно, от 40 частей по массе до 50 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции. Примеры подщелачивающего агента, который можно использовать, могут включать оксид магния, карбонат кальция, дикальция фосфат, трикальция фосфат, карбонат магния, гидроксид магния, силикат магния, алюминат магния, гидроксид алюминия магния, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.д. и, в частности, оксид магния и гидроксид кальция, однако подщелачивающий агент не ограничивается перечисленными.

Вторая композиция, содержащая рабепразол или его соль, может находиться в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, которая остается интактной, не растворяясь в желудке под действием желудочного сока, и высвобождается, когда композиция перемещается в тонкую кишку, и может содержать кишечнорастворимый покрывающий агент. Кишечнорастворимый покрывающий агент может содержаться во второй композиции в количестве от 0,1 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата./ Кроме того, кишечнорастворимый покрывающий агент может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, более конкретно, от 5 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Кроме того, комбинированный препарат в форме таблетки с ядром может быть дополнен финальным покрытием первой и второй композиций с использованием покрывающего агента. В качестве покрывающего агента можно использовать НРМС или Opadry-OY-C-7000A, однако покрывающий агент ими не ограничивается. Покрывающий агент может содержаться в количестве от 0,1 частей по массе до 5 частей по массе, в частности, от 0,5 частей по массе до 2,5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата.

Согласно воплощению данного изобретения, комбинированный препарат по данному изобретению может быть получен способом для получения комбинированного препарата, включающим:

i) получение таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, содержащей рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль, эксципиент и подщелачивающий агент;

ii) получение гранулированного продукта для быстрого высвобождения, содержащего мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль;

iii) получение гранулированного продукта для задержанного высвобождения, содержащего мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль и агент, регулирующий высвобождение;

iv) таблетирование в таблетку с ядром, в которой таблетка с кишечнорастворимой оболочкой, полученная на стадии i), присутствует в качестве внутреннего ядра и гранулированный продукт для задержанного высвобождения и гранулированный продукт для задержанного высвобождения, полученные на стадиях ii) и iii), присутствует в качестве внешнего слоя, и

v) нанесение покрытия на таблетку с ядром.

В указанном выше способе получения продукты стадий i)-iii) могут быть получены в любом порядке и указанные продукты могут быть получены одновременно.

В другом аспекте данного изобретения предложен комбинированный препарат в форме капсулы, содержащей композицию рабепразола (вторую композицию) в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, и композицию мозаприда (первую композицию) в форме многослойной таблетки.

Как показано на Фиг. 2, композиция рабепразола может быть изготовлена в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, а композиция мозаприда может быть изготовлена в форме многослойной таблетки. В данном изобретении предложен комбинированный препарат в форме капсулы, включающей каждую из указанных композиций.

Кроме того, как описано выше, предпочтительно, чтобы композиция мозаприда высвобождалась медленно вследствие его короткого периода полужизни в крови. Композиция мозаприда может быть изготовлена в форме многослойной таблетки, где слой с замедленным высвобождением расположен между слоями с быстрым высвобождением, как показано на Фиг. 2.

Первый активный ингредиент (т.е. мозаприд или его фармацевтически приемлемая соль) может содержаться в количестве от 0,1 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 2 частей по массе до 7 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата, без ограничения указанными количествами.

Кроме того, первый активный ингредиент может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, более конкретно, от 2 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с быстрым высвобождением, первый активный ингредиент может содержаться в количестве от 2 частей по массе до 5 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с задержанным высвобождением, первый активный ингредиент может содержаться в количестве от 8 частей по массе до 13 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции.

Согласно воплощению данного изобретения, композиция мозаприда в форме многослойной таблетки может включать слой с быстрым высвобождением, содержащий эксципиент, разрыхлитель, связующий агент, скользящий агент и т.д. помимо первого активного ингредиента; или слой с задержанным высвобождением, содержащий эксципиент, разрыхлитель, агент, регулирующий высвобождение, связующий агент, скользящий агент и т.д. помимо первого активного ингредиента; и композиция мозаприда может быть приготовлена в трехслойной форме, где слой с задержанным высвобождением находится между слоями с быстрым высвобождением, как показано на Фиг. 2, но не ограничивается этим. Вместе с тем, композиция мозаприда может быть изготовлена в форме, где слой с быстрым высвобождением расположен между слоями с задержанным высвобождением. В этом случае эксципиент, разрыхлитель, связующий агент, скользящий агент и агент, регулирующий высвобождение, являются такими, как описано выше.

Эксципиент в первой композиции может содержаться в количестве от 20 частей по массе до 40 частей по массе, и в частности, от 25 частей по массе до 35 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, эксципиент может содержаться в количестве от 15 частей по массе до 50 частей по массе, более конкретно, от 20 частей по массе до 45 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с быстрым высвобождением, эксципиент может содержаться в количестве от 30 частей по массе до 45 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с задержанным высвобождением, эксципиент может содержаться в количестве от 20 частей по массе до 30 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции.

Разрыхлитель может содержаться в первой композиции в количестве от 10 весовых части до 30 частей по массе, в частности, от 15 частей по массе до 25 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, разрыхлитель может содержаться в количестве от 5 частей по массе до 35 частей по массе, более конкретно, от 10 частей по массе до 30 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с быстрым высвобождением, разрыхлитель может содержаться в количестве от 20 частей по массе до 30 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с задержанным высвобождением, разрыхлитель может содержаться в количестве от 10 частей по массе до 20 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции.

Связующий агент в первой композиции может содержаться в количестве от 1 части по массе до 10 частей по массе, и в частности, от 2 частей по массе до 7 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, связующий агент может содержаться в количестве от 0,5 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 7 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции.

Скользящий агент может содержаться в первой композиции в количестве от 0,05 частей по массе до 5 частей по массе, в частности, от 0,1 частей по массе до 2,5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, скользящий агент может содержаться в количестве от 0,1 частей по массе до 5 частей по массе, более конкретно, от 0,5 частей по массе до 2 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции.

Агент, обеспечивающий замедленное высвобождение (агент, регулирующий высвобождение), содержащийся в слое с замедленным высвобождением композиции мозаприда, может применяться при смешивании НРМС, обладающей высокой вязкостью, и НРМС, обладающей низкой вязкостью. Агент, регулирующий высвобождение, может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, и в частности, от 3 частей по массе до 10 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, агент, регулирующий высвобождение, может содержаться в количестве от 10 частей по массе до 40 частей по массе, более конкретно, от 20 частей по массе до 30 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции с задержанным высвобождением.

Кроме того, агент, регулирующий высвобождение, составляющий слой с задержанным высвобождением, можно использовать путем смешивания НРМС с высокой вязкостью, имеющей вязкость от 80000 сП (80 Па⋅с) до 120000 сП (120 Па⋅с), и НРМС с низкой вязкостью, имеющей вязкость от 2000 сП (2 Па⋅с) до 20000 сП (20 Па⋅с), в весовом отношении в диапазоне от 2,5:1 до 1:1, предпочтительно, от 1,75:1 до 1:1, благодаря чему комбинированный препарат обладает профилем растворения, в соответствии со второй методикой теста на растворение (методика с лопастной мешалкой) Фармакопеи Кореи, где количество первого активного ингредиента, высвободившегося в водный элюент при 37°C и рН 4,0, в течение 1 часа составляет от 25% до 45% от общей массы первого активного ингредиента, в течение 8 часов - от 60% до 80% от общей массы первого активного ингредиента и в течение 24 часов - по меньшей мере 85% от общей массы первого активного ингредиента.

Кроме того, согласно воплощению данного изобретения, композиция рабепразола в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой может содержать эксципиент, подщелачивающий агент, разрыхлитель, связующий агент, скользящий агент, и т.д., помимо второго активного ингредиента. В частности, эксципиент, разрыхлитель, связующий агент и скользящий агент являются такими, как описано выше.

Второй активный ингредиент (т.е. рабепразол или его фармацевтически приемлемая соль) может содержаться в количестве от 0,1 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата, однако его количество не ограничивается указанными. Кроме того, второй активный ингредиент может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, более конкретно, от 5 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Эксципиент может содержаться во втором активном ингредиенте в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, и в частности, от 5 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, эксципиент может содержаться в количестве от 30 частей по массе до 60 частей по массе, более конкретно, от 35 частей по массе до 50 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Разрыхлитель может содержаться во втором активном ингредиенте в количестве от 0,5 частей по массе до 15 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 7 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, разрыхлитель может содержаться в количестве от 5 частей по массе до 30 частей по массе, более конкретно, от 10 частей по массе до 20 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Связующий агент может содержаться во втором активном ингредиенте в количестве от 0,1 частей по массе до 5 частей по массе, в частности, от 0,5 частей по массе до 2,5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, связующий агент может содержаться в количестве от 0,5 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 5 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Скользящий агент может содержаться во втором активном ингредиенте в количестве от 0,1 частей по массе до 5 частей по массе, в частности, от 0,5 частей по массе до 2,5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, скользящий агент может содержаться в количестве от 0,5 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 5 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Когда вторую композицию, содержащую рабепразол или его соль, используют в таблетке с кишечнорастворимой оболочкой, в нее может входить подщелачивающий агент, такой как магния оксид. Подщелачивающий агент во второй композиции может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, в частности, от 5 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, подщелачивающий агент может содержаться в количестве от 30 частей по массе до 60 частей по массе, более конкретно, от 35 частей по массе до 50 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Вторая композиция, содержащая рабепразол или его соль, может находиться в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, которая остается интактной, не растворяясь в желудке под действием желудочного сока, и высвобождается, когда композиция перемещается в тонкую кишку, и может содержать кишечнорастворимый покрывающий агент. Кишечнорастворимый покрывающий агент может содержаться во второй композиции в количестве от 0,1 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, кишечнорастворимый покрывающий агент может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, более конкретно, от 5 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Кроме того, капсула, применяемая в комбинированном препарате по данному изобретению, может представлять собой твердую капсулу или мягкую капсулу. Основа капсул может быть выбрана из группы, состоящей из гипромеллозы, пуллулана, желатина, поливинилового спирта и их смесей, однако основа не ограничивается указанными веществами, и может использоваться любое вещество, которое обычно используют для оболочки капсул.

Согласно воплощению данного изобретения, комбинированный препарат по данному изобретению может быть получен способом для получения комбинированного препарата, включающим:

i) получение таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, содержащей рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль, эксципиент и подщелачивающий агент;

ii) получение гранулированного продукта для быстрого высвобождения, содержащего мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль;

iii) получение гранулированного продукта для задержанного высвобождения, содержащего мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль и агент, регулирующий высвобождение;

iv) получение многослойной таблетки для быстрого высвобождения, содержащей мозаприд, путем таблетирования гранулированного продукта для быстрого высвобождения и гранулированного продукта для задержанного высвобождения; и

v) загрузку многослойной таблетки, содержащей мозаприд, и таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, содержащей рабепразол, в твердую капсулу.

В указанном выше способе получения продукты стадий i)-iii) могут быть получены в любом порядке и указанные продукты могут быть получены одновременно, а многослойная таблетка, содержащая мозаприд, в готовом виде может иметь твердость от 10 МПа до 14 МПа.

В следующем аспекте данного изобретения предложен комбинированный препарат в форме капсулы, содержащей композицию рабепразола (вторую композицию) в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой и композицию мозаприда (первую композицию), содержащуюся по меньшей мере в одной таблетке.

Как показано на Фиг. 3, композиция рабепразола может быть представлена в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, а композиция мозаприда может быть представлена в форме по меньшей мере одной таблетки, а предпочтительно двух таблеток: одной таблетки с быстрым высвобождением и одной таблетки с задержанным высвобождением, однако формы данных композиций не ограничиваются указанными. Препарат по данному изобретению может быть представлен в форме капсулы, включающей каждую из указанных композиций.

Первый активный ингредиент (т.е. мозаприд или его фармацевтически приемлемая соль) может содержаться в количестве от 0,1 частей по массе до 15 частей по массе, более конкретно, от 3 частей по массе до 10 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата, однако его количество не ограничивается указанными.

Кроме того, первый активный ингредиент может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, более конкретно, от 2 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с быстрым высвобождением, первый активный ингредиент может содержаться в количестве от 3 частей по массе до 7 частей по массе по отношению к 150 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с задержанным высвобождением, первый активный ингредиент может содержаться в количестве от 8 частей по массе до 13 частей по массе по отношению к 150 частям по массе первой композиции.

Согласно воплощению данного изобретения, композиция мозаприда может включать по меньшей мере одну таблетку с быстрым высвобождением, содержащую эксципиент, разрыхлитель, связующий агент, скользящий агент и т.д. помимо первого активного ингредиента; или по меньшей мере одну таблетку с задержанным высвобождением, содержащую эксципиент, разрыхлитель, агент, регулирующий высвобождение, связующий агент, скользящий агент и т.д. помимо первого активного ингредиента; или включать обе формы, и композиция мозаприда может применяться в виде комбинированного препарата в форме капсулы, в которой таблетка(и) с задержанным высвобождением, таблетка(и) с быстрым высвобождением и композиция рабепразола в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой заключены вместе в одну капсулу. В частности, эксципиент, разрыхлитель, связующий агент, скользящий агент, агент, контролирующий высвобождение и агент капсулы являются такими, как описано выше.

Эксципиент может содержаться в первой композиции в количестве от 10 весовых части до 40 частей по массе, в частности, от 20 частей по массе до 30 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, эксципиент может содержаться в количестве от 15 частей по массе до 50 частей по массе, более конкретно, от 20 частей по массе до 45 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с быстрым высвобождением, эксципиент может содержаться в количестве от 30 частей по массе до 45 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с задержанным высвобождением, эксципиент может содержаться в количестве от 20 частей по массе до 30 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции.

Разрыхлитель может содержаться в первой композиции в количестве от 5 весовых части до 30 частей по массе, и в частности, от 10 частей по массе до 20 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, разрыхлитель может содержаться в количестве от 5 частей по массе до 35 частей по массе, более конкретно, от 10 частей по массе до 30 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с быстрым высвобождением, разрыхлитель может содержаться в количестве от 20 частей по массе до 30 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с задержанным высвобождением, разрыхлитель может содержаться в количестве от 10 частей по массе до 20 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции.

Связующий агент в первой композиции может содержаться в количестве от 1 части по массе до 10 частей по массе, и в частности, от 3 частей по массе до 7 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, связующий агент может содержаться в количестве от 0,5 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 7 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции.

Скользящий агент может содержаться в композиции в количестве от 0,1 частей по массе до 5 частей по массе, и в частности, от 0,5 частей по массе до 2,5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, скользящий агент может содержаться в количестве от 0,1 частей по массе до 5 частей по массе, более конкретно, от 0,5 частей по массе до 3 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции.

Агент, обеспечивающий замедленное высвобождение (агент, регулирующий высвобождение), содержащийся в слое с замедленным высвобождением композиции мозаприда, может использоваться при смешивании НРМС, обладающей высокой вязкостью, и НРМС, обладающей низкой вязкостью. Агент, регулирующий высвобождение, может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, в частности, от 5 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, агент, регулирующий высвобождение, может содержаться в количестве от 10 частей по массе до 40 частей по массе, более конкретно, от 20 частей по массе до 30 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции с задержанным высвобождением.

Кроме того, агент, регулирующий высвобождение, составляющий слой с задержанным высвобождением, можно использовать путем смешивания НРМС с высокой вязкостью, имеющей вязкость от 80000 сП до 120000 сП, и НРМС с низкой вязкостью, имеющей вязкость от 2000 сП до 20000 сП, в весовом отношении в диапазоне от 2,5:1 до 1:1, предпочтительно, от 1,75:1 до 1:1, благодаря чему комбинированный препарат обладает профилем растворения, в соответствии со второй методикой теста на растворение (методика с лопастной мешалкой) Фармакопеи Кореи, где количество первого активного ингредиента, высвободившегося в водный элюент при 37°C и рН 4,0, в течение 1 часа составляет от 25% до 45% от общей массы первого активного ингредиента, в течение 8 часов - от 60% до 80% от общей массы первого активного ингредиента и в течение 24 часов - по меньшей мере 85% от общей массы первого активного ингредиента.

Кроме того, согласно воплощению данного изобретения, композиция рабепразола в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой может содержать эксципиент, подщелачивающий агент, разрыхлитель, связующий агент, скользящий агент, и т.д., помимо второго активного ингредиента. В частности, эксципиент, разрыхлитель, связующий агент и скользящий агент являются такими, как описано выше.

Второй активный ингредиент (т.е. рабепразол или его фармацевтически приемлемая соль) может содержаться в количестве от 0,1 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата, однако его количество не ограничивается указанными. Кроме того, второй активный ингредиент может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, более конкретно, от 5 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Эксципиент может содержаться во втором активном ингредиенте в количестве от 5 частей по массе до 30 частей по массе, и в частности, от 10 частей по массе до 20 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, эксципиент может содержаться в количестве от 30 частей по массе до 60 частей по массе, более конкретно, от 35 частей по массе до 50 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Разрыхлитель может содержаться во втором активном ингредиенте в количестве от 0,5 частей по массе до 15 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 7 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, разрыхлитель может содержаться в количестве от 5 частей по массе до 30 частей по массе, более конкретно, от 10 частей по массе до 20 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Связующий агент может содержаться во втором активном ингредиенте в количестве от 0,1 частей по массе до 5 частей по массе, в частности, от 0,5 частей по массе до 2,5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, связующий агент может содержаться в количестве от 0,5 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 5 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Скользящий агент может содержаться во втором во втором активном ингредиенте в количестве от 0,1 частей по массе до 5 частей по массе, в частности, от 0,5 частей по массе до 2,5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, скользящий агент может содержаться в количестве от 0,5 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 5 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Когда вторую композицию, содержащую рабепразол или его соль, применяют в таблетке с кишечнорастворимой оболочкой, в нее может входить подщелачивающий агент, такой как магния оксид. Подщелачивающий агент может содержаться во второй композиции в количестве от 1 части по массе до 30 частей по массе, в частности, от 10 частей по массе до 20 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, подщелачивающий агент может содержаться в количестве от 30 частей по массе до 60 частей по массе, более конкретно, от 35 частей по массе до 50 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Вторая композиция, содержащая рабепразол или его соль, может находиться в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, которая остается интактной, не растворяясь в желудке под действием желудочного сока, и высвобождается, когда композиция перемещается в тонкую кишку, и может содержать кишечнорастворимый покрывающий агент. Кишечнорастворимый покрывающий агент может содержаться во второй композиции в количестве от 0,1 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, кишечнорастворимый покрывающий агент может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, более конкретно, от 5 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 130 частям по массе второй композиции.

Согласно воплощению данного изобретения, комбинированный препарат по данному изобретению может быть получен способом для получения комбинированного препарата, включающим:

i) получение таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, содержащей рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль, эксципиент и подщелачивающий агент;

ii) получение таблетки с быстрым высвобождением, содержащей мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль;

iii) получение таблетки с задержанным высвобождением, содержащей мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль и агент, регулирующий высвобождение; и

iv) загрузку таблетки с быстрым высвобождением, таблетки с задержанным высвобождением и таблетки с кишечнорастворимой оболочкой в капсулу.

В указанном выше способе получения продукты стадий i)-iii) могут быть получены в любом порядке и указанные продукты могут быть получены одновременно, а таблетка с быстрым высвобождением и таблетка с задержанным высвобождением в готовом виде могут иметь твердость от 10 МПа до 14 МПа.

В еще одном аспекте данного изобретения предложен комбинированный препарат в форме капсулы, содержащей композицию рабепразола (вторую композицию) в форме пеллеты с кишечнорастворимой оболочкой и композицию мозаприда (первую композицию), содержащуюся по меньшей мере в одной таблетке.

Как показано на Фиг. 4, композиция рабепразола может находиться в форме пеллеты с кишечнорастворимой оболочкой, а композиция мозаприда может быть в форме по меньшей мере одной таблетки, а предпочтительно, двух таблеток: одной таблетки с быстрым высвобождением и одной таблетки с задержанным высвобождением, однако формы данных композиций не ограничиваются указанными. Препарат по данному изобретению может быть представлен в форме капсулы, включающей каждую из указанных композиций.

Первый активный ингредиент (т.е. мозаприд или его фармацевтически приемлемая соль) может содержаться в количестве от 0,1 частей по массе до 15 частей по массе, более конкретно, от 3 частей по массе до 10 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата, однако его количество не ограничивается указанными.

Кроме того, первый активный ингредиент может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, более конкретно, от 2 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с быстрым высвобождением, первый активный ингредиент может содержаться в количестве от 2 частей по массе до 7 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с задержанным высвобождением, первый активный ингредиент может содержаться в количестве от 8 частей по массе до 13 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции.

Согласно воплощению данного изобретения, композиция мозаприда может включать по меньшей мере одну таблетку с быстрым высвобождением, содержащую эксципиент, разрыхлитель, связующий агент, скользящий агент и т.д. помимо первого активного ингредиента; или по меньшей мере одну таблетку с задержанным высвобождением, содержащую эксципиент, разрыхлитель, агент, регулирующий высвобождение, связующий агент, скользящий агент и т.д. помимо первого активного ингредиента; или включать обе формы, и композиция мозаприда может использоваться в виде комбинированного препарата в форме капсулы, в которой таблетка(и) с задержанным высвобождением, таблетка(и) с быстрым высвобождением и композиция рабепразола в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой заключены вместе в одну капсулу. В частности, эксципиент, разрыхлитель, связующий агент, скользящий агент, агент, контролирующий высвобождение, и агент капсулы являются такими, как описано выше.

Эксципиент в первой композиции может содержаться в количестве от 20 частей по массе до 40 частей по массе, и в частности, от 25 частей по массе до 35 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, эксципиент может содержаться в количестве от 15 частей по массе до 50 частей по массе, более конкретно, от 20 частей по массе до 45 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с быстрым высвобождением, эксципиент может содержаться в количестве от 30 частей по массе до 45 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с задержанным высвобождением, эксципиент может содержаться в количестве от 20 частей по массе до 30 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции.

Разрыхлитель может содержаться в первой композиции в количестве от 10 весовых части до 30 частей по массе, в частности, от 15 частей по массе до 25 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, разрыхлитель может содержаться в количестве от 5 частей по массе до 35 частей по массе, более конкретно, от 10 частей по массе до 30 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с быстрым высвобождением, разрыхлитель может содержаться в количестве от 20 частей по массе до 30 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции. Если первая композиция представляет собой композицию с задержанным высвобождением, разрыхлитель может содержаться в количестве от 10 частей по массе до 20 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции.

Связующий агент в первой композиции может содержаться в количестве от 1 части по массе до 10 частей по массе, и в частности, от 3 частей по массе до 7 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, связующий агент может содержаться в количестве от 0,5 частей по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 1 части по массе до 7 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции.

Скользящий агент может содержаться в первой композиции в количестве от 0,1 частей по массе до 5 частей по массе, в частности, от 0,5 частей по массе до 2,5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, скользящий агент может содержаться в количестве от 0,1 частей по массе до 5 частей по массе, более конкретно, от 0,5 частей по массе до 3 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции.

Агент, обеспечивающий замедленное высвобождение (агент, регулирующий высвобождение), содержащийся в слое с замедленным высвобождением композиции мозаприда, может применяться при смешивании НРМС, обладающей высокой вязкостью, и НРМС, обладающей низкой вязкостью. Агент, регулирующий высвобождение, может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, в частности, от 5 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, агент, регулирующий высвобождение, может содержаться в количестве от 10 частей по массе до 40 частей по массе, более конкретно, от 20 частей по массе до 30 частей по массе по отношению к 75 частям по массе первой композиции с задержанным высвобождением.

Кроме того, агент, регулирующий высвобождение, составляющий слой с задержанным высвобождением, можно использовать путем смешивания НРМС с высокой вязкостью, имеющей вязкость от 80000 сП до 120000 сП, и НРМС с низкой вязкостью, имеющей вязкость от 2000 сП до 20000 сП, в весовом отношении в диапазоне от 2,5:1 до 1:1, предпочтительно, от 1,75:1 до 1:1, благодаря чему комбинированный препарат обладает профилем растворения, в соответствии со второй методикой теста на растворение (методика с лопастной мешалкой) Фармакопеи Кореи, где количество первого активного ингредиента, высвободившегося в водный элюент при 37°C и рН 4,0, составляет от 25% до 45% от общей массы первого активного ингредиента в течение 1 часа, от 60% до 80% от общей массы первого активного ингредиента в течение 8 часов и по меньшей мере 85% от общей массы первого активного ингредиента в течение 24 часов.

Кроме того, согласно воплощению данного изобретения, композиция рабепразола в форме пеллеты с кишечнорастворимой оболочкой может содержать эксципиент, покрывающий агент, агент для получения кишечнорастворимой оболочки, и т.д., помимо второго активного ингредиента. В частности, эксципиент, покрывающий агент, агент для получения кишечнорастворимой оболочки являются такими, как описано выше.

Второй активный ингредиент (т.е. рабепразол или его фармацевтически приемлемая соль) может содержаться в количестве от 0,1 частей по массе до 15 частей по массе, более конкретно, от 3 частей по массе до 10 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата, однако его количество не ограничивается указанными. Кроме того, второй активный ингредиент может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, более конкретно, от 5 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 55 частям по массе второй композиции.

Эксципиент во втором активном ингредиенте может содержаться в количестве от 1 части по массе до 25 частей по массе, более конкретно, от 10 частей по массе до 20 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, эксципиент может содержаться в количестве от 20 частей по массе до 50 частей по массе, более конкретно, от 25 частей по массе до 40 частей по массе по отношению к 55 частям по массе второй композиции.

Покрывающий агент во втором активном ингредиенте может содержаться в количестве от 0,5 частей по массе до 10 частей по массе, в частности, от 1 части по массе до 5 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, покрывающий агент может содержаться в количестве от 1 части по массе до 10 частей по массе, более конкретно, от 3 частей по массе до 8 частей по массе по отношению к 55 частям по массе второй композиции.

Агент для получения кишечнорастворимой оболочки может содержаться во втором активном ингредиенте в количестве от 0,1 частей по массе до 10 частей по массе, в частности, от 1 части по массе до 7 частей по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, кишечнорастворимый покрывающий агент может содержаться в количестве от 1 части по массе до 20 частей по массе, более конкретно, от 5 частей по массе до 15 частей по массе по отношению к 55 частям по массе второй композиции.

Когда вторую композицию, содержащую рабепразол или его соль, используют в пеллете с кишечнорастворимой оболочкой, в нее может входить эксципиент, такой как тальк или оксид титана. Тальк или оксид титана может содержаться в количестве от 0,01 частей по массе до 3 частей по массе, более конкретно, от 0,1 частей по массе до 1 части по массе по отношению к 100 частям по массе всего комбинированного препарата. Кроме того, подщелачивающий агент может содержаться в количестве от 0,05 частей по массе до 3,0 частей по массе, более конкретно, от 0,1 частей по массе до 2,0 частей по массе по отношению к 55 частям по массе второй композиции.

Согласно воплощению данного изобретения, комбинированный препарат по данному изобретению может быть получен способом получения комбинированного препарата, включающим:

i) получение таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, содержащей рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль, эксципиент, покрывающий агент и кишечнорастворимый покрывающий агент;

ii) получение таблетки с быстрым высвобождением, содержащей мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль;

iii) получение таблетки с задержанным высвобождением, содержащей мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль и агент, регулирующий высвобождение; и

iv) загрузку таблетки с быстрым высвобождением, таблетки с задержанным высвобождением и пеллеты с кишечнорастворимой оболочкой в капсулу.

В указанном выше способе получения продукты стадий i)-iii) могут быть получены в любом порядке и указанные продукты могут быть получены одновременно.

Комбинированный препарат по данному изобретению можно принимать до или после еды, однако его обычно принимают на пустой желудок до еды, чтобы снизить влияние потребляемой пищи.

Комбинированный препарат по данному изобретению может быть эффективен для предупреждения, лечения или облегчения желудочно-кишечных расстройств и может также быть полезен для облегчения желудочно-кишечных симптомов.

Желудочно-кишечные расстройства, которые также могут иметь другие обозначения, такие как хроническая диспепсия, неязвенная диспепсия, хроническая диарея, синдром раздраженного кишечника, воспалительный энтерит, хронический гастрит, хроническая абдоминальная боль, нейрогенный гастроэнтерит и т.д., представляют собой заболевания, которые сопровождаются такими симптомами, как боль в животе, запор, диарея, рвота и т.д., и например, различными симптомами, возникающими в желудочно-кишечном тракте, однако виды симптомов не ограничиваются перечисленными. Кроме того, желудочно-кишечные симптомы включают диспепсию, и указаные симптомы могут основываться на Римских критериях, в частности, функциональную диспепсию классифицируют согласно Римским Критериям III - Диагностическим критериям функциональных желудочно-кишечных нарушений, однако симптомы не ограничиваются указанными.

Поскольку комбинированный препарат по данному изобретению позволяет существенно сократить количество содержащегося в нем эксципиента, его преимуществом является возможность изготовления препарата меньшего размера, при том, что это комбинированный препарат, тем самым улучшить приверженность пациентов к лекарственному препарату и соотношение затраты/эффективность. Согласно воплощению данного изобретения, общая масса комбинированного препарата по данному изобретению может составлять 500 мг или менее, предпочтительно, 400 мг или менее, более предпочтительно, 300 мг или менее и, наиболее предпочтительно, 210 мг или менее.

Кроме того, комбинированный препарат по данному изобретению изготавливают в виде слоя с замедленным или задержанным высвобождением, используя композицию мозаприда вместе с регулирующим высвобождение агентом, активный ингредиент и активный метаболит могут непрерывно поддерживаться на постоянном уровне в плазме крови. В конечном итоге, преимуществами комбинированного препарата по данному изобретению является не только значительно большее удобство приема лекарственного средства в результате уменьшения частоты введения и большая приверженность пациентов к лекарственному средству в результате того, что они легче приспосабливаются к приему лекарства, но также возможность достижения синергетического эффекта и экономического эффекта, благодаря введению в комбинации с рабепразолом, подавляющим секрецию кислоты желудочного сока.

СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее данное изобретение будет описано более подробно на примерах. Данные примеры приведены исключительно в иллюстративных целях и не ограничивают объем изобретения.

1. Примеры 1-3. Получение комбинированного препарата таблетки мозаприда с задержанным высвобождением, содержащей таблетку-ядро рабепразола («таблетка в таблетке»)

1-1. Получение таблетки рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой

В соответствии с ингредиентами и количествами, указанными ниже в Таблице 1 для внутреннего ядра таблетки, смешивали рабепразол натрия, D-маннит, оксид магния, низкозамещенную НРС (L-HPC) и кросповидон. К смеси добавляли раствор, приготовленный заранее путем растворения гидроксипропилцеллюлозы (далее обозначаемой НРС) в этаноле, размешивали, гранулировали и сушили в сушильном шкафе при температуре от 50°C до 60°C в течение 1-2 часов (до потери при сушке 2% или менее). Из полученного готовили частицы и смешивали со стеарилфумаратом натрия, представляющим собой скользящий агент. Смесь таблетировали (120 мг/таблетку) и покрывали оболочкой стандартным способом, используя ACRYL-EZE^® II (коммерческий продукт компании Colorcone, Co., Ltd.) (т.е. кишечнорастворимый покрывающий агент) для получения таблетки рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой, содержащей 10 мг рабепразола натрия на таблетку.

1-2. Получение гранулированного продукта слоя с быстрым высвобождением, содержащего мозаприд

В соответствии с ингредиентами и количествами, указанными ниже в Таблице 1 для внешнего слоя и слоя с быстрым высвобождением, смешивали мозаприда цитрат дигидрат, микрокристаллическую целлюлозу, гидрат лактозы и низкозамещенную L-HPC. К смеси добавляли раствор, приготовленный заранее путем растворения повидона K-30 в этаноле, размешивали, гранулировали и сушили в сушильном шкафу при температуре от 50°C до 60°C в течение 1-2 часов (до потери при сушке 2% или менее). Из полученного готовили частицы и смешивали с оставшимся скользящим агентом.

1-3. Получение гранулированного продукта слоя с задержанным высвобождением, содержащего мозаприд

В соответствии с ингредиентами и количествами, указанными ниже в Таблице 1 для слоя с задержанным высвобождением внешнего слоя, смешивали мозаприда цитрат дигидрат, микрокристаллическую целлюлозу, гидрат лактозы, НРМС с низкой вязкостью (4000 сП, НРМС 2910), НРМС с высокой вязкостью (100000 сП, НРМС 2208) и низкозамещенную L-HPC. К смеси добавляли раствор, приготовленный заранее путем растворения повидона K-30 в этаноле, размешивали, гранулировали и сушили в сушильном шкафу при температуре от 50°C до 60°C в течение 1-2 часов (до потери при сушке 2% или менее). Из полученного готовили частицы и смешивали с оставшимся скользящим агентом.

1-4. Получение комбинированного препарата таблетки мозаприда с задержанным высвобождением, содержащей таблетку-ядро рабепразола

Таблетки рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой (130,0 мг/таблетку), полученные согласно Таблице 1 ниже, использовали в качестве внутреннего ядра. Таблетки рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой загружали как таблетки внутреннего ядра в питатель для таблетки-ядра таблеточной машины (типа Килиан). Гранулы мозаприда для части с быстрым высвобождением загружали в питатель для гранул первого наружного слоя в количестве 150,0 мг на таблетку согласно Примерам в Таблице 1, а гранулы мозаприда для части с задержанным высвобождением загружали в питатель для гранул второго наружного слоя в количестве 150,0 мг на таблетку согласно Примерам в Таблице 1 и таблетировали в таблетки с ядром. Opadry-OY-C-7000A (коммерческий продукт фирмы Colorcone, Co., Ltd.), представляющий собой пленкообразующий агент, диспергировали или растворяли в этаноле для получения раствора для нанесения покрытия. Вышеуказанные таблетки с ядром добавляли в установку для нанесения покрытия (Sejong Machinery, Korea). Технология изготовления таблетки с ядром схематически изображена на Фиг. 1.

1-5. Результаты тестов in vitro

Проводили тесты скорости растворения in vitro таблеток с ядром, полученных в Примерах 1-3 согласно Таблице 1. Подтвердили, что характеристики растворения таблетированного препарата с задержанным высвобождением, содержащего в качестве активного ингредиента мозаприда цитрат дигидрат, за определенное время в среде растворения с рН 4,0 соответствуют критериям, указанным в Фармакопее Кореи, результаты приведены в Таблице 2 ниже и на Фиг. 5.

Ниже подробно описаны условия проведения теста «Растворение».

Объект: Препараты таблеток с ядром, полученных в Примерах 1-3 согласно Таблице 1.

Среда теста на растворение: согласно тесту на распадаемость при рН 4,0 Фармакопеи Кореи

Объем среды растворения: 900 мл, температура проведения теста: 37±0,5°C.

Методика теста: вторая методика теста на растворение (методика с лопастной мешалкой) Фармакопеи Кореи (50 оборотов/мин).

Отбор проб: в установленное для отбора проб время элюаты отбирают и фильтруют через фильтр 0,45 мкм для получения раствора образца. В целях стандартизации после отбора каждого элюата пополняют равным количеством свежей среды растворения.

Аналитическое оборудование: спектрофотометр для ультрафиолетовой области (UV-Vis), поглощение при 273 нм.

С учетом степеней растворения за определенное время, указанных в Таблице 2, у всех таблеток мозаприда цитрата гидрата с замедленным высвобождением степень растворения за 24 часа составляла 80% или более и наблюдалось непрерывное высвобождение активного ингредиента, и в частности, таблетка с замедленным высвобождением, полученная в Примере 3, демонстрировала степень растворения за 24 часа, превышающую 95%, что подтверждало, что таблетка обладает характеристиками растворения, очень подходящими для приема один раз в сутки. При этом в случае Примеров 1 и 2 соотношение массы НРМС с высокой вязкостью (НРМС 2208) к активному ингредиенту лекарственного средства было относительно высоким для обеспечивающих задержанное высвобождение агентов, что подтверждает, что таблетка имеет профиль растворения с задержанным высвобождением, превышающим 24 часа. Таким образом, можно заметить, что характеристики растворения таблетки с задержанным высвобождением согласно данному изобретению легко регулируются в зависимости от количества содержащегося в ней гидрофильного полимера НРМС с высокой вязкостью к количеству НРМС с низкой вязкостью.

2. Примеры 4 и 5 Получение комбинированного препарата, содержащего таблетку рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой и трехслойную таблетку мозаприда

2-1. Получение таблетки рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой

В соответствии с ингредиентами и количествами, указанными ниже в Таблице 3 для таблеток с кишечнорастворимой оболочкой, смешивали рабепразол натрия, D-маннит, оксид магния, низкозамещенную НРС (L-HPC) и кросповидон. К смеси добавляли раствор, приготовленный заранее путем растворения НРС в этаноле, размешивали, гранулировали и сушили в сушильном шкафу при температуре от 50°C до 60°C в течение 1-2 часов (до потери при сушке 2% или менее). Из полученного готовили частицы и смешивали со скользящим агентом, представляющим собой стеарилфумарат натрия. Смесь таблетировали (120 мг/таблетку) и покрывали оболочкой стандартным способом, используя ACRYL-EZE^® II (коммерческий продукт компании Colorcone, Co., Ltd.) (т.е. кишечнорастворимый покрывающий агент) для получения таблетки рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой, содержащей 10 мг рабепразола натрия на таблетку.

2-2. Получение гранулированных продуктов первого и третьего слоев с быстрым высвобождением, содержащих мозаприд

В соответствии с ингредиентами и количествами, указанными ниже в Таблице 3 для слоя с быстрым высвобождением в трехслойных таблетках, смешивали мозаприда цитрат дигидрат, микрокристаллическую целлюлозу, гидрат лактозы и низкозамещенную НРС (L-HPC). К смеси добавляли раствор, приготовленный заранее путем растворения повидона К-30 в этаноле, размешивали, гранулировали и сушили в сушильном шкафу при температуре от 50°C до 60°C в течение 1-2 часов (до потери при сушке 2% или менее). Из полученного готовили частицы и смешивали с оставшимся скользящим агентом.

2-3. Получение гранулированного продукта второго слоя с задержанным высвобождением, содержащего мозаприд

В соответствии с ингредиентами и количествами, указанными ниже в Таблице 3 для слоя с задержанным высвобождением в трехслойных таблетках, смешивали мозаприда цитрат дигидрат, микрокристаллическую целлюлозу, гидрат лактозы, НРМС с низкой вязкостью (4000 сП, НРМС 2910), НРМС с высокой вязкостью (100000 сП, НРМС 2208) и низкозамещенную НРС (L-HPC). К смеси добавляли раствор, приготовленный заранее путем растворения повидона K-30 в этаноле, размешивали, гранулировали и высушивали в сушильном шкафу при температуре от 50°C до 60°C в течение 1-2 часов (до потери при сушке 2% или менее). Из полученного готовили частицы и смешивали с оставшимся скользящим агентом.

2-4. Получение комбинированного препарата, содержащего таблетку рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой и трехслойную таблетку мозаприда с задержанным высвобождением

Трехслойную таблетку мозаприда получали с использованием гранулированных продуктов первого и третьего слоев с быстрым высвобождением и слоя с задержанным высвобождение мозаприда, полученных в соответствии с Примерами, представленными в Таблице 3 ниже. Гранулированные продукты первого слоя с быстрым высвобождением, второго слоя с задержанным высвобождением и третьего слоя с быстрым высвобождением последовательно загружали в указанном порядке, чтобы на таблетку приходилось 225,0 мг, таблетировали с применением таблеточной машины для изготовления трехслойных таблеток, осуществляя их предварительное прессование и основное прессование, и получали трехслойные таблетки, имеющие конечную твердость от 10 МПа до 14 МПа. Полученные таким образом трехслойные таблетки мозаприда и таблетки рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой, полученные ранее, загружали в твердые капсулы размером от 0 до 2 в указанном порядке и получали таким образом таблетки рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой и трехслойные таблетки мозаприда с задержанным высвобождением. Изготовление комбинированного препарата схематически изображено на Фиг. 2.

2-5. Результаты тестов in vitro

Проводили тесты скорости растворения in vitro комбинированного препарата, содержащего трехслойную таблетку, полученного в Примерах 4 и 5, представленных в Таблице 3. Подтвердили, что характеристики растворения таблетированного препарата с задержанным высвобождением, содержащего в качестве активного ингредиента мозаприда цитрат дигидрат, за определенное время в среде растворения с рН 4,0 соответствуют критериям, указанным в Фармакопее Кореи, результаты приведены в Таблице 4 ниже.

Ниже подробно описаны условия проведения теста «Растворение».

Объект: Комбинированные препараты, содержащие трехслойную таблетку, полученные в Примерах 4 и 5, представленных в Таблице 3.

Среда теста на растворение: согласно тесту на распадаемость при рН 4,0 Фармакопеи Кореи

Объем среды растворения: 900 мл, температура проведения теста: 37±0,5°C.

Методика теста: вторая методика теста на растворение (методика с лопастной мешалкой) Фармакопеи Кореи (50 оборотов/мин).

Отбор проб: в установленное для отбора проб время элюаты отбирают и фильтруют через фильтр 0,45 мкм для получения раствора образца. В целях стандартизации после отбора каждого элюата пополняют равным количеством свежей среды растворения.

Аналитическое оборудование: спектрофотометр для ультрафиолетовой области (UV-Vis), поглощение при 273 нм.

С учетом степени растворения за определенное время, указанной в Таблице 4, у обоих комбинированных препаратов мозаприда цитрата гидрата, полученных в Примерах 4 и 5, характеристики растворения существенно не различались по сравнению с двухслойной таблеткой мозаприда по данному изобретению, и оба комбинированных препарата демонстрировали свойства задержанного высвобождения, непрерывно высвобождая активный ингредиент. Кроме того, оба комбинированных препарата, полученные в Примерах 4 и 5, имели твердость приблизительно от 10 МПа до 14 МПа, и таблетки распадались в течение 10 минут в тесте на распадаемость, что подтверждало отсутствие существенных различий физико-химических свойств.

В частности, в случае комбинированного препарата согласно Примеру 5, у таблетки, содержащей рабепразол, отсутствовали какие-либо проблемы, касающиеся процесса таблетирования, даже несмотря на то, что количества D-маннита (эксципиент) и оксида магния (подщелачивающий агент) были частично уменьшены. Кроме того, благодаря уменьшению количества эксципиента, комбинированным препаратом было легче заполнять твердую капсулу №2 по сравнению с комбинированным препаратом, полученным в Примере 4, который подходил для заполнения твердой капсулы №0, имеющей меньший размер по сравнению с твердой капсулой №2. Твердые лекарственные капсулы с большим номером или меньшим размером имеют преимущества при разработке лекарственных средств, поскольку лекарственные препараты малого размера облегчают пациентам прием лекарства и поэтому являются более предпочтительными, таким образом повышая приверженность пациентов к лекарственному средству.

3. Примеры 6 и 7. Получение комбинированного препарата таблетки мозаприда с быстрым растворением, таблетки мозаприда с задержанным высвобождением и таблетки рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой (комбинации таблеток)

3-1. Получение таблетки рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой

В соответствии с ингредиентами и количествами, указанными в Таблице 5 ниже для таблеток с кишечнорастворимой оболочкой, смешивали рабепразол натрия, D-маннит, оксид магния, низкозамещенную НРС (L-HPC) и кросповидон. К смеси добавляли раствор, приготовленный заранее путем растворения НРС в этаноле, размешивали, гранулировали и высушивали в сушильном шкафу при температуре от 50°C до 60°C в течение 1-2 часов (до потери при сушке 2% или менее). Из полученного готовили частицы и смешивали со скользящим агентом, представляющим собой стеарилфумарат натрия. Смесь таблетировали (120 мг/таблетку) и покрывали оболочкой стандартным способом, используя ACRYL-EZE^® II (коммерческий продукт компании Colorcone, Co., Ltd.) (т.е. кишечнорастворимым покрывающим агентом) для получения таблетки рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой, содержащей 10 мг рабепразола натрия на таблетку.

3-2. Получение таблетки мозаприда с быстрым высвобождением

В соответствии с ингредиентами и количествами, указанными ниже в Таблице 5 для таблеток с быстрым высвобождением, смешивали мозаприда цитрат дегидрат, микрокристаллическую целлюлозу, гидрат лактозы и низкозамещенную НРС (L-HPC). К смеси добавляли раствор, приготовленный заранее путем растворения повидона K-30 в этаноле, размешивали, гранулировали и высушивали в сушильном шкафу при температуре от 50°C до 60°C в течение 1-2 часов (до потери при сушке 2% или менее). Из полученного готовили частицы и смешивали с оставшимся скользящим агентом. Смесь таблетировали стандартным способом таблетирования для получения таблеток, имеющих массу 75 мг на таблетку и твердость от 10 МПа до 14 МПа, получая таким образом таблетки с быстрым высвобождением, содержащие мозаприда цитрат гидрат.

3-3. Получение таблетки мозаприда с задержанным высвобождением

В соответствии с ингредиентами и количествами, указанными ниже в Таблице 5 для таблеток с задержанным высвобождением, смешивали мозаприда цитрат дегидрат, микрокристаллическую целлюлозу, гидрат лактозы, НРМС с низкой вязкостью (4000 сП, НРМС 2910), НРМС с высокой вязкостью (100000 сП, НРМС 2208) и низкозамещенную НРС (L-HPC). К смеси добавляли раствор, приготовленный заранее путем растворения повидона K-30 в этаноле, размешивали, гранулировали и высушивали в сушильном шкафу при температуре от 50°C до 60°C в течение 1-2 часов (до потери при сушке 2% или менее). Из полученного готовили частицы и смешивали с оставшимся скользящим агентом. Смесь таблетировали стандартным способом таблетирования для получения таблеток, имеющих массу 75 мг на таблетку и твердость от 10 МПа до 14 МПа, получая таким образом таблетки, имеющие слой, обеспечивающий задержанное высвобождение, содержащие мозаприда цитрат гидрат.

3-4. Получение комбинированного препарата таблетки мозаприда с быстрым растворением, таблетки мозаприда с задержанным высвобождением и таблетки рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой

Таблетки мозаприда с быстрым высвобождением, таблетки мозаприда с задержанным высвобождением и таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, полученные согласно Таблице 5, приведенной ниже, последовательно заполняли с использованием аппарата для получения комбинированных препаратов с твердой капсулой. Препараты заключали в твердые капсулы (капсулы размера 0 - 2) и таким образом получали комбинированный препарат, содержащий таблетку мозаприда с быстрым высвобождением, таблетку мозаприда с задержанным высвобождением и таблетку с кишечнорастворимой оболочкой. Изготовление комбинированного препарата схематически изображено на Фиг. 3.

3-5. Результаты тестов in vitro

Проводили теста скорости растворения in vitro комбинированных препаратов, полученных в Примерах 6 и 7 согласно Таблице 5. Подтвердили, что характеристики растворения таблетированного препарата с задержанным высвобождением, содержащего в качестве активного ингредиента мозаприда цитрат дигидрат, за определенное время в среде растворения с рН 4,0 соответствуют критериям, указанным в Фармакопее Кореи, результаты приведены в Таблице 6 ниже.

Ниже подробно описаны условия проведения теста «Растворение».

Объект: Комбинированные препараты, полученные в Примерах 6 и 7 согласно Таблице 5.

Среда теста на растворение: согласно тесту на распадаемость при рН 4,0 Фармакопеи Кореи

Объем среды растворения: 900 мл, температура проведения теста: 37±0,5°C

Методика теста: вторая методика теста на растворение (методика с лопастной мешалкой) Фармакопеи Кореи (50 оборотов/мин).

Отбор проб: в установленное для отбора проб время элюаты отбирают и фильтруют через фильтр 0,45 мкм для получения раствора образца. В целях стандартизации после отбора каждого элюата пополняют равным количеством свежей среды растворения.

Аналитическое оборудование: спектрофотометр для ультрафиолетовой области (UV-Vis), поглощение при 273 нм.

С учетом степени растворения за определенное время, указанной в Таблице 6, у обоих комбинированных препаратов мозаприда цитрата гидрата, полученных в Примерах 6 и 7, характеристики растворения существенно не различались по сравнению с двухслойной таблеткой мозаприда по данному изобретению, и оба комбинированных препарата демонстрировали свойства задержанного высвобождения, непрерывно высвобождая активный ингредиент в течение 24 часов. Кроме того, оба комбинированных препарата, полученные в Примерах 4 и 5, имели твердость приблизительно от 10 МПа до 14 МПа, и таблетки распадались в течение 10 минут в тесте на распадаемость, что подтверждало отсутствие существенных различий физико-химических свойств.

В частности, в случае комбинированного препарата, полученного в Примере 7, не отмечалось никаких проблем, связанных с процессом таблетирования содержащей рабепразол таблетки, хотя количества D-маннита (эксципиент) и оксида магния (подщелачивающий агент) были частично уменьшены. Кроме того, благодаря уменьшению количества эксципиента, комбинированным препаратом было легче заполнять твердую капсулу №2 по сравнению с комбинированным препаратом, полученным в Примере 6, который подходил для заполнения твердой капсулы №0, имеющей меньший размер по сравнению с твердой капсулой №2. Твердые лекарственные капсулы с большим номером или меньшим размером имеют преимущества при разработке лекарственных средств, поскольку лекарственные препараты малого размера облегчают пациентам прием лекарства и следовательно более предпочтительны, таким образом приверженность пациентов к лекарственному средству повышается.

4. Примеры 8 и 9 Получение комбинированного препарата таблетки мозаприда с быстрым высвобождением, таблетки мозаприда с задержанным высвобождением и пеллеты рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой (комбинация таблеток и гранул)

4-1. Получение пеллеты рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой

В соответствии с ингредиентами и количествами, указанными ниже в Таблице 7 для таблеток с кишечнорастворимой оболочкой, получали раствор для нанесения первичного покрытия путем смешивания рабепразола натрия, НРМС, PEG и талька, а затем смешивали с раствором, полученным заранее путем растворения оксида титана в этаноле, наносили на сферы из рафинированного сахара с использованием аппарата для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое при температуре от 60°C до 70°C и относительной влажности 40%, после чего наносили второе покрытие с помощью второго раствора для нанесения покрытия, который готовили путем смешивания смеси флатата НРМС (НРМСР), PEG и талька с раствором, полученным путем растворения оксида титана в этаноле; полученное высушивали в течение 30 минут для получения пеллеты рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой.

4-2. Получение таблетки мозаприда с быстрым высвобождением

В соответствии с ингредиентами и количествами, указанными ниже в Таблице 7 для таблеток с быстрым высвобождением, смешивали мозаприда цитрат дегидрат, микрокристаллическую целлюлозу, гидрат лактозы и низкозамещенную НРС (L-HPC). К смеси добавляли раствор, приготовленный заранее путем растворения повидона K-30 в этаноле, размешивали, гранулировали и высушивали в сушильном шкафу при температуре от 50°C до 60°C в течение 1-2 часов (до потери при сушке 2% или менее). Из полученного готовили частицы и смешивали с оставшимся скользящим агентом. Смесь таблетировали стандартным способом таблетирования для получения таблеток, имеющих массу 75 мг на таблетку и твердость от 10 МПа до 14 МПа, получая, таким образом, таблетки с быстрым высвобождением, содержащие мозаприда цитрат гидрат.

4-3. Получение таблетки мозаприда с задержанным высвобождением

В соответствии с ингредиентами и количествами, указанными ниже в Таблице 7 для таблеток с задержанным высвобождением, смешивали мозаприда цитрат дегидрат, микрокристаллическую целлюлозу, гидрат лактозы, НРМС с низкой вязкостью (4000 сП, НРМС 2910), НРМС с высокой вязкостью (100000 сП, НРМС 2208) и низкозамещенную НРС (L-HPC). К смеси добавляли раствор, приготовленный заранее путем растворения повидона K-30 в этаноле, размешивали, гранулировали и высушивали в сушильном шкафу при температуре от 50°C до 60°C в течение 1-2 часов (до потери при сушке 2% или менее). Из полученного готовили частицы и смешивали с оставшимся скользящим агентом. Смесь таблетировали стандартным способом таблетирования для получения таблеток, имеющих массу 75 мг на таблетку и твердость от 10 МПа до 14 МПа, получая, таким образом, таблетки с задержанным высвобождением, содержащие мозаприда цитрат гидрат.

4-4. Получение комбинированного препарата таблетки мозаприда с быстрым высвобождением, таблетки мозаприда с задержанным высвобождением и пеллеты рабепразола с кишечнорастворимой оболочкой

Таблетки мозаприда с быстрым высвобождением, таблетки мозаприда с задержанным высвобождением и таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, полученные согласно Таблице 7, приведенной ниже, последовательно загружали в установку для получения комбинированных препаратов с твердой капсулой. Препараты заключали в твердые капсулы (капсулы размера 0-2) и таким образом получали комбинированный препарат, содержащий таблетку мозаприда с быстрым высвобождением, таблетку мозаприда с задержанным высвобождением и таблетку с кишечнорастворимой оболочкой. Составление комбинированного препарата схематически изображено на Фиг. 4.

4-5. Результаты тестов in vitro

Проводили теста скорости растворения in vitro комбинированных препаратов, полученных в Примерах 8 и 9 согласно Таблице 7. Подтвердили, что характеристики растворения препарата с задержанным высвобождением, содержащего в качестве активного ингредиента мозаприда цитрат дигидрат, за определенное время в среде растворения с рН 4,0 соответствуют критериям, указанным в Фармакопее Кореи, результаты приведены в Таблице 8 ниже.

Ниже подробно описаны условия проведения теста «Растворение».

Объект: Комбинированные препараты, полученные в Примерах 8 и 9 согласно Таблице 7.

Среда теста на растворение: согласно тесту на распадаемость при рН 4,0 Фармакопеи Кореи

Объем среды растворения: 900 мл, температура проведения теста: 37±0,5°C.

Методика теста: вторая методика теста на растворение (методика с лопастной мешалкой) Фармакопеи Кореи (50 оборотов/мин).

Отбор проб: в установленное для отбора проб время элюаты отбирают и фильтруют через фильтр 0,45 мкм для получения раствора образца. В целях стандартизации после отбора каждого элюата пополняют равным количеством свежей среды растворения.

Аналитическое оборудование: спектрофотометр для ультрафиолетовой области (UV-Vis), поглощение при 273 нм.

С учетом степени растворения за определенное время, указанной в Таблице 8, у обоих комбинированных препаратов мозаприда цитрата гидрата, полученных в Примерах 8 и 9, характеристики растворения существенно не различались по сравнению с двухслойной таблеткой мозаприда по данному изобретению, и оба комбинированных препарата демонстрировали свойства задержанного высвобождения, непрерывно высвобождая активный ингредиент в течение 24 часов. Кроме того, комбинированные препараты, полученные в Примерах 8 и 9, легко заполнялись в твердые капсулы (капсулы №0-2).

5. Результаты теста на растворение in vitro таблетки рабепразола натрия с кишечнорастворимой оболочкой

Проводили тесты скорости растворения in vitro комбинированных препаратов по данному изобретению. Подтвердили, что характеристики растворения таблетки рабепразола натрия с кишечнорастворимой оболочкой, еще одного активного ингредиента, за определенное время в среде растворения с рН 9,0 соответствуют критериям, указанным в Фармакопее Кореи, результаты приведены в Таблице 9 ниже.

Ниже подробно описаны условия проведения теста «Растворение».

Объект: Таблетка рабепразола натрия с кишечнорастворимой оболочкой в составе комбинированных препаратов, полученных в Примерах 1-9.

Среда теста на растворение: рН 9,0 (борная кислота (3,0915 г) + KCl (3,7275 г) + NaOH (0,832 г) в 1 л воды).

Объем среды растворения: 900 мл, температура проведения теста: 37±0,5°C.

Методика теста: вторая методика теста на растворение (методика с лопастной мешалкой) Фармакопеи Кореи (50 оборотов/мин).

Отбор проб: в установленное для отбора проб время элюаты отбирают и фильтруют через фильтр 0,45 мкм для получения раствора образца.

Аналитическое оборудование: спектрофотометр для ультрафиолетовой области (UV-Vis), поглощение при 284 нм, кювета 1,0 см

Как правило, препарат рабепразола натрия имеет недостаток, состоящий в том, что при воздействии на препарат кислой среды с рН 6,8 или ниже, происходит его деградация, за счет чего его стабильность снижается. В связи с этим, проведение теста на растворение препарата рабепразола натрия в обычных условиях было затруднительным. Однако, как показано в Таблице 9 выше, препарат рабепразола натрия продемонстрировал высокую стабильность в условиях рН 9,0, что подтвердило возможность создания композиций препарата рабепразола натрия путем проведения тестов на растворение.

1. Комбинированный препарат для лечения, предупреждения, или облегчения желудочно-кишечных расстройств, или облегчения желудочно-кишечных симптомов, содержащий:

первую композицию, которая содержит мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль в качестве первого активного ингредиента, и

вторую композицию, которая содержит рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве второго активного ингредиента,

где комбинированный препарат имеет структуру таблетки с ядром, в которой вторая композиция содержится в качестве внутреннего ядра и первая композиция окружает внешний слой второй композиции;

вторая композиция находится в форме таблетки с кишечнорастворимой оболочкой и содержит второй активный ингредиент, эксципиент, подщелачивающий агент, связующий агент, разрыхлитель и скользящий агент;

первая композиция находится в форме гранул и содержит часть с быстрым высвобождением, содержащую первый активный ингредиент, эксципиент, разрыхлитель, связующий агент и скользящий агент, или часть с замедленным высвобождением, содержащую первый активный ингредиент, эксципиент, разрыхлитель, регулирующий высвобождение агент, связующий агент и скользящий агент, или содержит как часть с быстрым высвобождением, так и часть с замедленным высвобождением; и

регулирующий высвобождение агент представляет собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы с высокой вязкостью, имеющей вязкость от 80000 сП (80 Па⋅с) до 120000 сП (120 Па⋅с), и гидроксипропилметилцеллюлозы с низкой вязкостью, имеющей вязкость от 2000 сП (2 Па⋅с) до 20000 сП (20 Па⋅с), в массовом отношении в диапазоне от 2,5:1 до 1:1 (гидроксипропилметилцеллюлоза с высокой вязкостью : гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой вязкостью);

благодаря чему комбинированный препарат обладает профилем растворения, в соответствии со второй методикой теста на растворение (методика с лопастной мешалкой) Фармакопеи Кореи, где количество первого активного ингредиента, высвободившегося в водный элюент при 37°C и pH 4,0, составляет от 25% до 45% от общей массы первого активного ингредиента в течение 1 часа, от 60% до 80% от общей массы первого активного ингредиента в течение 8 часов и более чем 80% от общей массы первого активного ингредиента в течение 24 часов.

2. Комбинированный препарат по п. 1, где регулирующий высвобождение агент представляет собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы с высокой вязкостью, имеющей вязкость от 80000 сП (80 Па⋅с) до 120000 сП (120 Па⋅с), и гидроксипропилметилцеллюлозы с низкой вязкостью, имеющей вязкость от 2000 сП (2 Па⋅с) до 20000 сП (20 Па⋅с), в массовом отношении в диапазоне от 2,5:1 до 1:1, благодаря чему комбинированный препарат обладает профилем растворения, в соответствии со второй методикой теста на растворение (методика с лопастной мешалкой) Фармакопеи Кореи, где количество первого активного ингредиента, высвободившегося в водный элюент при 37°C и pH 4,0, составляет от 25% до 45% от общей массы первого активного ингредиента в течение 1 часа, от 60% до 80% от общей массы первого активного ингредиента в течение 8 часов и по меньшей мере 85% от общей массы первого активного ингредиента в течение 24 часов.

3. Комбинированный препарат по п. 2, где регулирующий высвобождение агент представляет собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы с высокой вязкостью и гидроксипропилметилцеллюлозы с низкой вязкостью в массовом отношении в диапазоне от 1,2:1 до 1:1, благодаря чему комбинированный препарат обладает профилем растворения, в соответствии со второй методикой теста на растворение (методика с лопастной мешалкой) Фармакопеи Кореи, где количество первого активного ингредиента, высвободившегося в водный элюент при 37°C и pH 4,0, составляет от 40% до 45% от общей массы первого активного ингредиента в течение 1 часа, от 70% до 75% от общей массы первого активного ингредиента в течение 8 часов и по меньшей мере 90% от общей массы первого активного ингредиента в течение 24 часов.

4. Способ получения комбинированного препарата по п. 1, включающий:

i) получение таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, содержащей рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль;

ii) получение гранулированного продукта для быстрого высвобождения, содержащего мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль;

iii) получение гранулированного продукта для задержанного высвобождения, содержащего мозаприд или его фармацевтически приемлемую соль; и

iv) таблетирование в таблетку с ядром, в которой таблетка с кишечнорастворимой оболочкой, полученная на стадии i), присутствует в качестве внутреннего ядра и гранулированный продукт для быстрого высвобождения и гранулированный продукт для задержанного высвобождения, полученные на стадиях ii) и iii), присутствуют в качестве внешнего слоя.