Способ получения 5,8-(бис(метилен(n,n-диметил-n-додециламмоний))-2-этил-4h-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида формулы I, включающему взаимодействие пиридоксин гидрохлорида, п-толуолсульфокислоты и пропионового альдегида с молярным соотношением реагентов 1 : 1.1 : 1.4 в толуоле при кипячении в течение 6 часов с выделением 5-(гидроксиметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридина формулы 2, отличающемуся тем, что затем последовательно: соединение 2 хлорируют хлористым тионилом с молярным соотношением реагентов 1 : 1.9 в толуоле при 50°C в течение 4 часов с выделением 5-(хлорметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний хлорида 8, раствор соединения 8 в хлористом метилене нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия с молярным соотношением реагентов 1 : 1, с дальнейшим отделением органической части и ее взаимодействием при кипячении в хлороформе с трихлоризоциануровой кислотой с молярным соотношением реагентов 1 : 1.05, осадок фильтруют и обрабатывают фильтрат хлороводородом с выделением 5,8-бис(хлорметил)-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин гидрохлорида (7), соединение 7 нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия с молярным соотношением реагентов 1 : 1.1, выделенный осадок нагревают в ацетоне при 55°C с N,N–диметилдодециламином с молярным соотношением реагентов 1 : 2, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилацетат : этанол. Технический результат: разработан новый способ получения производного [1,3]диоксино[4,5-c]пиридиния формулы I, отличающийся высоким выходом целевого продукта, снижением трудоемкости и отходов. 2 ил., 1 пр.

, ,,

 

Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно - к способу получения четвертичной аммониевой соли 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида формулы (I), проявляющей антибактериальные, противогрибковые, противовирусные и антипротозойные свойства. Соединение может найти применение в медицине и ветеринарии.

Четвертичные аммониевые соединения являются одним из важнейших классов антисептических средств и уже более 100 лет применяются в лечебной практике. Современные четвертичные аммониевые соединения характеризуются широким спектром противомикробной активности по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам, грибам, вирусам и простейшим [McDonnell G., Russell A.D. Antiseptics and Disinfectants: Activity, Action, and Resistance. Clinical Microbiology Reviews. - 1999 – V. 12(1). - P. 147-179].

Четвертичное аммониевое соединение на основе природного соединения витамина В6 - 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорид, впервые описано в изобретении по патенту [Антисептическое лекарственное средство. Патент РФ №2641309 от 17.01.2018, дата приоритета от 24.07.2017 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Р.Р. Казакова, М.Н. Агафонова, А.Д. Стрельник]. Представленный в данном изобретении 7-стадийный способ получения (схема 1) включает первоначальное взаимодействие пиридоксина гидрохлорида 1 с пропионовым альдегидом с образованием шестичленного ацеталя 2. Далее осуществляется ацилирование гидроксиметильной группы в соединении 2 под действием хлористого ацетила. Полученный ацетат 3 под действием м-хлорпербензойной кислоты переводится в N-оксид 4, который далее перегруппировывается в среде уксусного ангидрида в диацетоксипроизводное 5. Последующее снятие ацетатных групп в щелочной среде приводит к получению диола 6, хлорированием которого под действием хлористого тионила получают дихлорпроизводное 7. На последней стадии взаимодействием дихлорида 7 с двукратным мольным избытком N,N-диметилдодециламина получают целевой продукт I.

Схема 1

Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в разработке нового, более простого и малоотходного способа синтеза I без использования уксусного ангидрида, который входит в список прекурсоров, в отношении которых в РФ вводятся особые меры контроля, обеспечивающего высокие выходы целевого продукта при сохранении его чистоты не менее 99 %.

Существенными недостатками известного способа получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида I по сравнению с заявленным техническим решением являются:

- высокая трудоемкость, вызванная большим количеством стадий необходимых для получения целевого продукта, а именно 7 стадий против 4 в заявленном техническом решении;

- низкий общий выход продукта (13 %) в сравнении с 22 % в заявленном техническом решении;

- необходимость использования уксусного ангидрида, который входит в список прекурсоров, в отношении которых в РФ вводятся особые меры контроля;

- значительное количество отходов. Так, при получении соединения I описанным способом, на 1 кг получаемого продукта образуется около 600 кг отходов в сравнении с 120 кг в заявленном техническом решении, что не маловажно для решения экологических проблем.

Техническим результатом заявленного технического решения является способ получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино [4,5-c]пиридиний дихлорида I с выходом не менее 22 % при сохранении чистоты не менее 99 %, при одновременном снижении трудоемкости и количества отходов, что не является очевидным для специалиста в данной области техники.

Технический результат достигается заявляемым способом получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида I, включающем следующие действия над материальными объектами с использованием материальных средств (схема 2):

- пиридоксин гидрохлорид, п-толуолсульфокислоту и пропионовый альдегид с молярным соотношением реагентов 1 : 1.07 : 1.42 кипятят в толуоле 6 часов с выделением 5-(гидроксиметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридина формулы 2;

- соединение 2 хлорируют хлористым тионилом с молярным соотношением реагентов 1 : 1.9 в толуоле при 50°C в течение 4 часов с выделением 5-(хлорметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний хлорида 8;

- раствор соединения 8 в хлористом метилене нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия с молярным соотношением реагентов 1 : 1, с дальнейшим отделением органической части и ее взаимодействием при кипячении в хлороформе с трихлоризоциануровой кислотой с молярным соотношением реагентов 1 : 1.05, с последующим фильтрованием осадка и обработкой фильтрата хлороводородом с выделением 5,8-бис(хлорметил)-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин гидрохлорида 7;

- соединение 7 нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия с молярным соотношением реагентов 1 : 1.1, выделенный осадок нагревают в ацетоне при 55°C с N,N–диметилдодециламином с молярным соотношением реагентов 1 : 2, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилацетат : этанол.

Схема 2

Заявленное техническое решение иллюстрируется Фиг.1, Фиг.2.

На Фиг.1 приведена хроматограмма соединения I;

На Фиг.2 приведено содержание основного вещества и примесей соединения I.

Заявленное техническое решение иллюстрируется примером конкретного выполнения. Структуры полученных соединений подтверждены методами масс-спектрометрии, 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии. Спектры ЯМР регистрировали на приборе AVANCE-400 (Bruker, Германия). Химический сдвиг определялся относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей (1H и 13С). Температуры плавления определялись с помощью прибора Stanford Research Systems MPA-100 OptiMelt. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений проводили методом ТСХ на пластинах Sorbfil Plates. HRMS-эксперимент был проведен с использованием масс-спектрометра TripleTOF 5600, AB Sciex (Германия) из раствора в метаноле методом ионизации – турбоионный спрей (TIS) – при энергии столкновения с молекулами азота 10 еВ.

Пример реализации способа получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида (I)

Стадия 1: Получение 5-(гидроксиметил)-2-этил-8-метил--4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридина (2)

Через загрузочный люк в 15 л стеклянный реактор загружают 0.805 кг (4.18 моль) моногидрата п-толуолсульфокислоты и 10 л толуола. Реакционную смесь нагревают до кипения и выдерживают в течение 4 часов до прекращения накопления воды в насадке Дина-Старка.

Далее в реактор добавляют 0.805 кг (3.92 моль) пиридоксин гидрохлорида 1, нагревают реакционную смесь до кипения и выдерживают в течение 2 часов до прекращения выделения хлористого водорода.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 0.400 л (5.57 моль) пропионового альдегида. Реакционную смесь нагревают до кипения и выдерживают в течение 6 часов для завершения реакции образования шестичленного ацеталя.

Далее растворитель упаривают досуха на роторном испарителе при пониженном давлении в 50-100 мбар и температуре 40±1°С в течение 2 ч. Полученный остаток растворяют в 4 л дихлорметана и добавляют раствор 0.210 кг (5.25 моль) гидроксида натрия в 4 л воды. Включают интенсивное перемешивание и выдерживают 1 час при 25±1°C. После этого перемешивание отключают и оставляют раствор до четкого разделения на две фазы. Органический слой сливают через нижний клапан в круглодонную колбу и упаривают досуха на роторном испарителе при пониженном давлении в 1-3 мбар и температуре 60±1°С в течение 1.5 ч.

К осадку добавляют 2 л толуола и нагревают при 90±2°C до полного растворения осадка. После растворения остатка колбу снимают с роторного испарителя и оставляют на 1 день при температуре 5±1°С для выпадения осадка.

Массу из колбы переносят на нутч-фильтр, где отфильтровывают от маточного раствора. После фильтрации осадок промывают 0.25 л толуола и высушивают на роторном испарителе при пониженном давлении в 1-3 мбар и температуре 80±1°С в течение 1.5 ч.

Выход 0.449 кг (55%), светло-желтое кристаллическое вещество, т.пл. 110-111°С.

Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 1.00 т (3H, 3JH-H = 7.5 Гц, СH3CH2), 1.77-1.83 кв д (2H, 3JH-H = 7.5 Гц, 3JH-H = 5.0 Гц, СH3CH2), 2.30 c (3H, CH3), 4.38 д (2H, 3JH-H = 4.3 Гц, CH2OH), 4.95 c (2H, CH2O), 5.06 т (1H, 3JH-H = 5.0 Гц, CHC2H5), 5.18 т (1H, 3JH-H = 4.3 Гц, CH2OH), 7.93 с (1H, CHпир).

Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 7.78 c (СH3CH2), 18.16 с (CH3), 27.06 c (СH3CH2), 58.21 с (CH2O), 63.43 с (CH2O), 100.02 с (CHC2H5), 126.88 c (Cпир), 130.94 c (Cпир), 138.95 c (CHпир), 145.09 c (Cпир), 146.91 c (Cпир).

Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 210.1125, C11H16NO3. Вычислено [М+H]+ 210.1130.

Стадия 2: Получение 5-(хлорметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний хлорида (8)

Через загрузочный люк в 15 л стеклянный реактор загружают 0.449 кг (2.14 моль) соединения 2 и 4 л толуола, после чего в реактор из мерника самотеком подается 0.300 л (4.13 моль) хлористого тионила в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивают при 50±2°C в течение 4 часов.

Суспензию из реактора с помощью вакуума переносят на нутч-фильтр. После фильтрации осадок промывают 0.5 л толуола, переносят в колбу и высушивают на роторном испарителе при пониженном давлении в 1-3 мбар и температуре 80±1°С в течение 1.5 ч. Выход 0.536 кг (95%), белое кристаллическое вещество, т.пл. 144-149°С.

Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 1.09 т (3H, 3JHH = 7.5 Гц, СH3CH2), 1.94 кв д (2H, 3JHH = 7.5 Гц, 3JHH = 4.8 Hz, СH3CH2), 2.79 с (3H, CH3), 4.59 с (2Н, СН2), 5.15 с (1H, 3JHH = 4.8 Hz, СHC2H5), 5.17 с (2Н, СН2), 8.29 с (1H, CHPyr), 17.97 уш с (1H, NH).

Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 7.58 c (СH3CH2), 14.14 с (CH3), 27.25 с (СH3CH2), 38.57 с (CH2Cl), 63.92 с (СH2O), 102.61 с (СHC2H5), 130.98 с (CPyr), 131.49 с (CPyr), 136.38 с (CPyr), 144.14 с (CPyr), 150.63 с (CPyr).

Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 228.0768, C11H15NO2. Вычислено [М-Cl]+ 228.0768.

Стадия 3: Получение 5-(хлорметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридина (7).

Через загрузочный люк в 15 л стеклянный реактор загружают 0.536 кг (2.03 моль) соединения 8 и 4 л хлористого метилена. После из емкости добавляют раствор 0.171 кг (2.03 моль) гидрокарбоната натрия в 4 л воды. Включают интенсивное перемешивание и выдерживают 1 час при 25±1°C.

Суспензию из реактора с помощью вакуума переносят на нутч-фильтр. После фильтрации осадок промывают 0.5 л хлористого метилена, переносят в колбу и высушивают на роторном испарителе при пониженном давлении в 50-100 мбар и температуре 40±1°С в течение 2 ч.

Полученный осадок переносят через загрузочный люк в 15 л стеклянный реактор, добавляют 0.487 кг (2.10 моль) трихлоризоциануровой кислоты и 3 л хлороформа, после чего реакционную смесь выдерживают в течение 4 часов при кипячении. Суспензию из реактора с помощью вакуума переносят на нутч-фильтр. После фильтрации осадок промывают 1 л хлороформа.

К фильтрату добавляют 8 л петролейного эфира и при перемешивании добавляют 0.365 кг (10 моль) хлороводорода в течение 20 минут. Выпавший осадок переносят на нутч-фильтр, промывают 1 л смеси петролейного эфира с хлороформом (2/1 по объему), переносят в колбу и высушивают на роторном испарителе при пониженном давлении в 1-3 мбар и температуре 80±1°С в течение 1.5 ч. Выход 0.382 кг (64%), белое кристаллическое вещество, т.пл. 100-110°С (разл).

Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 1.01 т (3H, 3JH-H = 7.5 Гц, СH3CH2), 1.80-1.88 м (2H, СH3CH2), 4.77 c (2H, CH2), 4.77, 4.87 AB-система (2H, 2JH-H = 11.6 Гц, CH2), 5.12, 5.20 AB-система (2H, 2JH-H = 16.4 Гц, CH2), 5.27 т (1H, 3JH-H = 4.8 Гц, CHC2H5), 8.32 с (1H, CHпир), 8.69 c (1H, N+H).

Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 7.23 c (СH3CH2), 26.86 c (СH3CH2), 39.77 с (CH2Cl) 63.36 с (CH2O), 101.07 с (CHC2H5), 131.14 c (Cпир), 132.32 c (CHпир), 138.87 c (Cпир), 142.64 c (Cпир), 148.33 c (Cпир).

Стадия 4: Получение 5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида (I).

Через загрузочный люк в 15 л стеклянный реактор вносят раствор 0.110 кг (1.31 моль) гидрокарбоната натрия в 4 л воды и при перемешивании добавляют 0.382 кг (1.28 моль) соединения 7. Включают интенсивное перемешивание и выдерживают 1 час при 25±1°C. Суспензию из реактора с помощью вакуума переносят на нутч-фильтр. После фильтрации осадок промывают 0.5 л воды, переносят в колбу и высушивают на роторном испарителе при пониженном давлении в 1-3 мбар и температуре 80±1°С в течение 1.5 ч.

Полученный осадок через загрузочный люк помещают в 15 л стеклянный реактор, добавляют 4 л ацетона и 0.69 л (2.56 моль) N,N–диметилдодециламина 9. Реакционную смесь перемешивают при 55±1°C в течение 6 часов, после чего охлаждают до 5±1°С и оставляют на 24 часа для выпадения осадка.

Суспензию из реактора с помощью вакуума переносят на нутч-фильтр. После фильтрации осадок промывают 0.5 л ацетона, переносят в колбу и высушивают на роторном испарителе при пониженном давлении. Сухой осадок переносят в емкость для перекристаллизации, куда самотеком подается 1.65 л этилацетата и 0.15 л этанола.

Реакционную смесь кипятят до растворения осадка, после чего охлаждают до 5±1°С и оставляют на 24 часа для выпадения осадка. Полученный осадок отфильтровывают от маточного раствора на нутч-фильтре и промывают 0.4 л смеси этилацетата с этанолом 10/1 по объему. Осадок переносят в колбу и высушивают на роторном испарителе при пониженном давлении в 1-3 мбар и температуре 80±1°С в течение 1.5 ч. Выход 0.572 кг (65%) соединения I, белое кристаллическое вещество, т.пл. 180-190°С (разл). Чистота не менее 99 % (ВЭЖХ).

Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH3C11H22), 1.00 т (3H, 3JH-H = 7.5 Гц, СH3CH2), 1.22-1.33 м (32H, 16CH2), 1.70-1.84 м (6H, 3CH2), 2.96 м (2H, CH2), 3.29-3.32 м (12H, 4CH3N+), 3.50-3.83 м (4H, 2CH2N+), 4.69, 4.74 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.6 Гц, CH2), 5.10, 5.55 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.7 Гц, CH2), 5.11, 5.21 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.6 Гц, CH2), 8.60 с (1H, CHпир).

Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 8.01 с (СH3), 14.21 с (СH3), 22.77 c (CH3), 23.18 c (CH2), 26.46 c (CH2), 27.57 c (CH2), 29.43 c (CH3), 29.46 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.62 c (CH2), 29.70 (c, CH2), 31.99 c (CH2), 49.60 c (CH3N+), 49.76 c (CH3N+), 51.11 c (CH3N+), 51.34 c (CH3N+), 61.94 c (CH2), c 62.26 (CH2), 65.60 c (CH2), 65.66 c (CH2N+), 66.34 c (CH2N+), 102.04 c (C(CH3)2), 122.92 c (Cпир), 134.60 c (Cпир), 136.87 c (Cпир), 146.54 c (Cпир), 150.88 c (Cпир).

Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 308.7924. C39H75Cl2N3O2Сl2. Вычислено [М-2Cl]2+ 308.7924. Чистота 99.57 % (ВЭЖХ).

Определение чистоты соединения I проводили методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, с использованием высокоэффективного жидкостного хроматографа Agilent 1220 (США), с УФ-детектром на колонке Zorbax RX-SIL (размер 250×4,6 мм, 5 мкм). Температура термостата колонки – 40°С, скорость потока 1.6 мл/мин, объем вводимой пробы 2.5 мкл. УФ-детектирование осуществляли при аналитической длине волны 295 нм. Подвижная фаза: смесь ацетонитрил - буферный раствор 0.1 М аммоний ацетат (84:16, об. %). Буферный раствор состоит из 7.7 г аммония ацетата в 1000 мл воды после фильтрования через фильтр 0.22 мкм (0.1 М раствор аммония ацетата).

Хроматограмма образца соединения I приведена на Фиг. 1, содержание основного вещества и примесей соединения I приведено на Фиг. 2.

Таким образом, заявителем достигнут заявленный технический результат - разработан способ получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино [4,5-c]пиридиний дихлорида I, проявляющего антибактериальные, антимикотические, противовирусные и антипротозойные свойства, с выходом не менее 22% при сохранении чистоты не менее 99 %, при одновременном снижении трудоемкости и количества отходов, что не является очевидным для специалиста в данной области техники.

Заявляемый способ получения по сравнению с прототипом позволяет:

- получить 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорид в четыре стадии вместо семи;

- увеличить выход целевого продукта до 22 % при сохранении его чистоты не менее 99%;

- избежать использования уксусного ангидрида, который входит в список прекурсоров, в отношении которых в РФ вводятся особые меры контроля;

- в пять раз уменьшить количество отходов (при производстве 1 кг получаемого продукта образуется 120 кг отходов вместо 600 кг), что делает его более экологически безопасным.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных результатов.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как не является очевидным для специалиста в данной области науки и техники.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», т.к. может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий.


Способ получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида формулы (I)

включающий взаимодействие пиридоксин гидрохлорида, п-толуолсульфокислоты и пропионового альдегида с молярным соотношением реагентов 1 : 1.1 : 1.4 в толуоле при кипячении в течение 6 часов с выделением 5-(гидроксиметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридина формулы 2

отличающийся тем, что затем последовательно:

соединение 2 хлорируют хлористым тионилом с молярным соотношением реагентов 1 : 1.9 в толуоле при 50°C в течение 4 часов с выделением 5-(хлорметил)-2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний хлорида 8

раствор соединения 8 в хлористом метилене нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия с молярным соотношением реагентов 1 : 1, с дальнейшим отделением органической части и ее взаимодействием при кипячении в хлороформе с трихлоризоциануровой кислотой с молярным соотношением реагентов 1 : 1.05, осадок фильтруют и обрабатывают фильтрат хлороводородом с выделением 5,8-бис(хлорметил)-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин гидрохлорида (7)

соединение 7 нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия с молярным соотношением реагентов 1 : 1.1, выделенный осадок нагревают в ацетоне при 55°C с N,N–диметилдодециламином с молярным соотношением реагентов 1 : 2, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилацетат : этанол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным 4-(замещенного фениламино)хиназолина, имеющего приведенную ниже формулу X, в которой m представляет 2, n представляет 1, каждый R1 выбран из группы, состоящей из R5O, замещенного (1-4)С алкокси; R2 представляет водород; группа R3 выбрана из водорода; R4 представляет (2-4)С алкинил; R5 представляет (1-4)С алкил; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к изоиндолинову антагонисту сигма-2-рецептора, его фармацевтическим композициям, которые содержат указанное соединение, способу ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I) A обозначает фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-членный бициклический гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; B обозначает фенил, инданил, 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-11-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода; L независимо выбран из группы, состоящей из химической связи, кислорода, серы, -NR4-, -(CRCRD)t-, -O(CRCRD)t-, -(CRCRD)tO-, -N(R4)(CRCRD)tO- и -O(CRCRD)tN(R4)-; X независимо выбран из группы, состоящей из -CH2-, кислорода и NH; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой A1 выбирают из N или CR1, A2 выбирают из N или CR2 при условии, что только один из A1 или A2 может представлять собой N; R1 и R2 каждый независимо выбирают из водорода, фтора, хлора; R4 выбирают из фтора, хлора, брома, йода, CF3, циано, (1-4C)алкила, или группы формулы: W-X-Y-Z, где W представляет собой (1-3C)алкилен; X представляет собой -O-; Y отсутствует; Z представляет собой водород; Q выбирают из группы формулы II, где A4a и A4b каждый независимо выбирают из N или CR9, где каждый присутствующий R9 независимо выбирают из водорода, галогена, (1-3C)алкила или (1-3C)алкокси; A4c представляет собой N или CR10; R10 выбирают из галогена, гидрокси или группы W1-X1-Y1-X4-Z1, где W1 отсутствует; X1 отсутствует или представляет собой -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; Y1 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRkRl]q-, в которой q представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rk и Rl каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X4 отсутствует или представляет собой -O-, -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; и Z1 представляет собой (1-6C)алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 4-7-членный гетероциклил, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота или серы; и где Z1 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена и (1-4C)алкила, пирролидинила, морфолинила; и где любая алкильная или гетероциклильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z1, необязательно дополнительно замещена NRoRp или (1-2C)алкилом; где Ro и Rp выбирают из (1-2C)алкила; при условии, что R10 представляет собой только водород, галоген или т-бутил, когда, по меньшей мере, один из A4a и A4b представляет собой N или CR9, в котором R9 представляет собой определенный выше заместитель, но не являющийся водородом; или Q представляет собой группу формулы III, где A5 выбирают из N или CR5, где R5 выбирают из водорода; кольцо А представляет собой: конденсированное фенильное кольцо; конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; конденсированное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; или конденсированное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; A6 выбирают из N, O, S, CR6, C(R6)2, NR60, где R6 выбирают из водорода и R60 представляет собой водород, O- или (1-6C)алкил; A7 выбирают из N, CR7, S, S(O)2 или C(R7)2; m представляет собой 0, 1 или 2; R7 и R11 каждый независимо представляет собой галоген, циано, оксо или группу W2-X2-Y2-X3-Z2, где W2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRxRy]r-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rx и Ry каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X2 отсутствует, представляет собой -O-, -N(Rz)- или -N(Rz)-C(O)O, где Rz выбирают из водорода или метила; Y2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRaaRbb]s-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Raa и Rbb каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X3 отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)O-, -N(Rcc)- или -N(Rcc)-C(O)O-, где Rcc выбирают из водорода или метила; и Z2 представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; и где Z2 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, (1-4C)-алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, при условии, что когда R7 представляет собой водород (то есть, когда W2, X2, Y2 и X3 отсутствуют и Z2 представляет собой водород), то тогда кольцо А представляет собой неконденсированное диоксановое кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям, ингибирующим HCV, их стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтическим композициям и применению смеси одной или нескольких из этих композиций для получения ингибирующих HCV лекарственных средств.

Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно - к новой четвертичной аммониевой соли, содержащей фрагмент производного витамина В6, формулы I.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора активности РНК полимеразы вируса и репликации вирусов РНК-содержащих вирусов, таких как ортомиксовируса, парамиксовируса, аренавируса, буньявируса, флавивируса, филовируса, тогавируса, пикорнавируса и коронавируса, аденовируса, риновируса, вируса гепатита А, вируса гепатита С, вируса полиомиелита, вируса кори, вируса Эбола, вируса Коксаки, вируса лихорадки Западного Нила, вируса оспы, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Денге, вируса гриппа А, вируса гриппа В, вируса Ласса, вируса лимфоцитарного хориоменингита, вируса Хунин и др.

Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно к новой четвертичной аммониевой соли, содержащей фрагмент производного витамина В6 формулы I, проявляющей антибактериальные, антимикотические, противовирусные и антипротозойные свойства.

Изобретение относится к производным пиридоксина и ацетона общей формулы I, где R1=R2=СН3; R1=Н, R2=С2Н5; R1=Н, R2=С3Н7; R1=Н, R2=С4Н9; R1-R2=спиро-С4Н8; R1-R2=спиро-C5H10; R1=Н, R2=CH(CH3)C9H19. Эти соединения обладают выраженной противоопухолевой активностью в отношении клеток преимущественно злокачественных новообразований и высокой безопасностью по отношению к условно нормальным и нормальным клеткам, а также высоким значением летальной дозы LD50 и могут найти применение в медицине.

Изобретение относится к новому соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК). Соединения могут найти применение для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 5,8-)-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида формулы I, включающему взаимодействие пиридоксин гидрохлорида, п-толуолсульфокислоты и пропионового альдегида с молярным соотношением реагентов 1 : 1.1 : 1.4 в толуоле при кипячении в течение 6 часов с выделением 5--2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридина формулы 2, отличающемуся тем, что затем последовательно: соединение 2 хлорируют хлористым тионилом с молярным соотношением реагентов 1 : 1.9 в толуоле при 50°C в течение 4 часов с выделением 5--2-этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний хлорида 8, раствор соединения 8 в хлористом метилене нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия с молярным соотношением реагентов 1 : 1, с дальнейшим отделением органической части и ее взаимодействием при кипячении в хлороформе с трихлоризоциануровой кислотой с молярным соотношением реагентов 1 : 1.05, осадок фильтруют и обрабатывают фильтрат хлороводородом с выделением 5,8-бис-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин гидрохлорида, соединение 7 нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия с молярным соотношением реагентов 1 : 1.1, выделенный осадок нагревают в ацетоне при 55°C с N,N–диметилдодециламином с молярным соотношением реагентов 1 : 2, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилацетат : этанол. Технический результат: разработан новый способ получения производного [1,3]диоксино[4,5-c]пиридиния формулы I, отличающийся высоким выходом целевого продукта, снижением трудоемкости и отходов. 2 ил., 1 пр. ,,,

Наверх