Радиофармацевтический препарат для терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы и метастатических образований в печень, а также состав и способ его получения



Радиофармацевтический препарат для терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы и метастатических образований в печень, а также состав и способ его получения
Радиофармацевтический препарат для терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы и метастатических образований в печень, а также состав и способ его получения

Владельцы патента RU 2698111:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) (RU)
Федеральное государственное унитарное предприятие "Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины" Федерального медико-биологического агентства России (ФГУП "Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины" ФМБА РФ) (RU)

Группа изобретений относится к области ядерной медицины. Набор для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц для проведения трансартериальной радиоэмболизации капилляров печени, находящихся в изотоническом 0,9% водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, состоящий из вспомогательных реагентов: антиоксиданта - аскорбиновой кислоты в количестве 10 мг; восстановителя рения до более низкого валентного состояния - хлорида олова дигидрата - 13,3 мг; эмульгатора - полисорбата-80 - 2,5 мг; полипептидного носителя радионуклидов - микросфер альбумина крови человека диаметром 20-40 мкм - 10 мг; трансхелатора и стабилизатора рН - K,Na- виннокислого (тартрат K, Na) - 18,9 мг; при этом все вспомогательные реагенты расфасованы по трем флаконам: во флаконе №1 содержится смесь восстановителя и антиоксиданта, во флаконе №2 содержится смесь полипептидного носителя атомов радионуклида и эмульгатора, во флаконе №3 содержится трансхелатор и стабилизатор рН, способствующий достижению величины рН суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц, находящихся в изотоническом 0,9% водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, в интервале от 2 до 5, при этом содержимое каждого флакона стерильно и лиофилизировано. Также раскрыт последовательный трехэтапный способ получения суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц. Группа изобретений обеспечивает терапию злокачественных новообразований в печени. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

 

В качестве изобретения будет рассмотрен состав и способ получения полипептидных макромолекул диаметром 20-40 мкм, меченных изотопами рения в терапевтических целях.

Значительное число научных работ было посвящено решению проблемы терапии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). При отсутствии возможности проведения хирургического вмешательства в качестве альтернативы используется метод контактной лучевой терапии источниками ионизирующего излучения (радионуклидная терапия - РНТ). Положительный эффект метода достигается за счет трансартериальной радиоэмболизации (ТАРЭ) капилляров печени, питающих опухолевые клетки. ТАРЭ осуществляется полимерными макромолекулами, содержащими источники ионизирующего излучения. Таким образом, синергетический эффект снижения поступления питательных веществ в опухолевые клетки вместе с локальным воздействием ионизирующего излучения приводит к замедлению роста, а затем к деструкции злокачественных образований в печени. Дополнительно стоит отметить, что преимущества РНТ перед хирургическим вмешательством заключается в подавлении болевого синдрома, уменьшении потребления анальгетиков, а также в улучшении дальнейшего качества жизни и уменьшении времени реабилитации [1].

В настоящее время в целях терапии ГЦК исследована эффективность применения полимерных макромолекул из различных материалов, меченных достаточно широким спектром бета-излучающих радионуклидов (198Au, 131I, 32Р, 90Y, 206Bi, 35S), однако наибольшее распространение получили методики радиоэмболизации с применением 131I-липиодола и стеклянных микросфер (TheraSphere®) или смолы (SIR-Spheres®), меченных 90Y [2-5].

Стоит отметить, что изотопы рения, особенно 188Re, в качестве действующего вещества для РНТ в составе ТАРЭ при ГЦК обладают рядом преимуществ по сравнению с изотопами 90Y и 131I. По сравнению с 188Re РФП на основе изотопа 90Y обладают более высокой стоимостью одной терапевтической дозы, большей трудоемкостью процесса получения микросфер на основе стеклянной матрицы, лучевая нагрузка на здоровые ткани пациента за счет ядерно-физических характеристик 90Y выше, а также изотоп 90Y является чистым β- эмиттером, что в отличие от 188Re не дает возможности наблюдать биораспределение изотопа в теле пациента с помощью гамма-камеры. По сравнению с 188Re изотоп 131I не обладает такими же способностями к комплексообразованию, что снижает перечень возможных носителей радионуклида, а также является долгоживущим радионуклидом, что, в свою очередь, повышает дозовую нагрузку на здоровые органы пациента.

Известен способ получения микросфер для радиотерапии ГЦК на основе изотопа 90Y, в котором защищается метод формирования микросфер в виде стеклянных частиц сплавлением оксидов кремния, иттрия и алюминия [6]. Микросферы обрабатывают щавелевой кислотой с концентрацией 0,1-0,2 М, или соляной кислотой с концентрацией 0,2-1,5 М, или плавиковой кислотой с концентрацией 0,01-0,05 М, или смесью соляной и плавиковой кислот в соотношении, соответственно, от 10:1 до 20:1, или смесью соляной, плавиковой и щавелевой кислот в соотношении, соответственно, от 10:1:1 до 20:1:1. После кислотной обработки проводят промывание суспензии, как минимум, два раза водой для инъекций и, как минимум, два раза спиртом. Далее проводят облучение микросфер тепловыми нейтронами в реакторе при температуре от 20 до 60°C до получения толщины обработанного слоя от 10 до 100 нм. Технический результат изобретения заключается в сохранении высокой удельной активности микросфер при их использовании в течение длительного времени.

Недостатки этого метода связаны в основном с наличием высокотемпературных процессов и необходимостью реакторного облучения при формировании РФП, что обусловлено трудоемкостью процесса и сказывается на стоимости производства. Также высокая плотность микросфер способствует их осаждению в кровеносном русле, не достигая целевой точки радиоэмболизации, что приводит к неоправданным лучевым нагрузкам на здоровые ткани и органы. Кроме того, может происходить эффект выщелачивания в организм ионов металлов с поверхности стеклянных микросфер.

Известен способ, в котором в качестве носителя действующего вещества в составе РФП выступают микросферы альбумина человека диаметром от 20 до 40 мкм [7]. Способ включает эмульгирование раствора альбумина в растительном масле, дальнейшую тепловую обработку эмульсии и ее фильтрацию. При этом стабильный изотоп Pd и радионуклид 103Pd в виде хлористого палладия в 0,1 М растворе соляной кислоты смешивают с микросферами альбумина. Полученную смесь обрабатывают ультразвуком до получения гомогенной суспензии, после чего ее выдерживают при комнатной температуре в течение 18-24 часов. Микросферы выделяют из смеси центрифугированием с последующим восстановлением гидросульфитом натрия. Используют фракцию микросфер с диаметром 20-40 микрон. Изобретение позволяет получить микросферы альбумина с высокой удельной активностью.

Также известны способы получения липиодола, меченного изотопами 131I [8], 90Y [9] и 188Re [10]. Однако масло семян опийного мака в качестве носителя радионуклидов в целях радиоэмболизации при ГЦК обладает рядом недостатков. Во-первых, вероятность его статичного расположения вблизи опухоли меньше, чем для твердых микросфер. Во-вторых, удержание изотопов молекулами липиодола хуже, нежели стеклянными либо полипептидными микросферами.

Микросферы альбумина человека являются оптимальными объектами для транспортной доставки радионуклидов терапевтического либо диагностического назначения к злокачественной опухоли. Они биодеградируемы и не являются чужеродными организму человека.

Известен способ приготовления суспензии микросфер альбумина человека, меченых изотопами 99mTc, 188Re или 186Re с помощью поэтапного смешения содержимого четырех флаконов [11]. Во флаконе «А», согласно формуле изобретения, содержится хлорид олова двухводного (SnCl2⋅2H2O) массой от 2,5 до 10 мг в водном растворе соляной, уксусной либо фосфорной кислоты. Во флаконе «В» содержится стабилизатор соли олова - лимонная кислота массой от 10 до 30 мг. В флаконе «С» содержатся МСА человека от 10 до 60 мкм, подлежащие мечению, массой от 2 до 3 мг. Флакон «D», в свою очередь, содержит стабилизатор pH до величины 6-8, в качестве которого может быть использован едкий натр, аммиак, натрий-фосфатный буфер, трис-буфер. Реакция мечения МСА проходит под воздействием микроволнового излучения и протекает в течение нескольких минут.

Недостатком данного способа является количество флаконов, а именно четыре, что приводит к увеличению потерь активности действующего вещества либо одного из вспомогательных компонентов. Дополнительно стоит отметить, что восстановитель - SnCl2⋅2H2O находится в подкисленном водном растворе во флаконе «А», что в свою очередь может отразиться на результате мечения изотопом полипептидной молекулы, так как реакционный объем, и как следствие концентрация радионуклида в реакционной смеси прямо пропорциональна выходу реакции мечения.

Также известен способ приготовления микросфер [12], меченых 188Re, основанный на суспендировании частиц биополимера либо органического полимера в растворе с pH от 1 до 3, содержащем водорастворимую соль олова двухвалентного и соль 188Re с активностью от 1000 МБк до 60000 МБк; нагреванием раствора в течение 45-70 минут в диапазоне температур от 80 до 100°C. В формуле изобретения защищается как состав, так и способ приготовления конечного РФП. Все производные поделены на три контейнера, во флаконе «А» содержится водорастворимая соль двухвалентного олова и комплексообразователь для стабилизации этой соли (2,5-дигидроксибензойная кислота; аскорбиновая кислота; лимонная кислота; малоновая кислота; глюконовая кислота; молочная кислота; гидроксиизомасляная кислота; уксусная кислота; винная кислота; янтарная кислота; соли указанных кислот, либо глюкопентонатов), флакон «В» включает в себя частицы биополимера либо органического синтетического полимера диаметром от 10 до 30 мкм, во флаконе «С» содержится вещество для увеличения pH раствора, а именно: цитрат, ацетат или тартрат в кристаллической форме либо в водном растворе, обеспечивая величину pH продукта от 5 до 8,5.

Основными недостатками данного способа являются: во-первых, время нагрева, недостаточное для достижения значения выхода реакции мечения более 95%, во-вторых, использование диаметра полимерных микрочастиц от 10 до 30 мкм, что может быть недостаточным для радиоэмболизации более крупных капилляров, что в свою очередь приведет к увеличению необоснованной лучевой нагрузки на здоровые ткани организма.

Задачей настоящего изобретения является создание суспензии полипептидных макромолекул, меченных изотопами 188Re или 186Re для целей ядерной медицины, при этом устраняя вышеизложенные недостатки уже имеющихся в мировой практике разработок.

В качестве первого объекта изобретения будет рассмотрен состав набора для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц. Набор для приготовления РФП состоит из трех флаконов из дрота для лекарственных средств вместимостью 10 мл, герметично укупоренные резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками. На каждый из флаконов набора нанесена этикетка с обозначением номера.. В каждом флаконе реагенты находятся в лиофилизированной форме (таблица 1). Содержимое каждого флакона стерильно.

Во флаконе №1 содержится стерильный лиофилизат смеси восстановителя - хлорида олова (SnCl2⋅2H2O) и антиоксиданта - аскорбиновой кислоты (C6H8O6). Олово дихлорид 2х-водный является восстановителем рения до более низкого валентного состояния, так как рений в высшем окисленном состоянии (степень окисления +7) не образует комплекса с носителем (микросферы альбумина), а аскорбиновая кислота необходима для предотвращения радикальных реакций.

Во флаконе №2 содержится стерильный лиофилизат смеси носителя атомов радионуклида - микросфер альбумина человека диаметром от 20 до 40 мкм и эмульгатора - полисорбата - 80 (C64Н124O26). МСА представляют собой сферические монолитные частицы с зеркальной поверхностью, плотность их составляет 1,26±0,12 г/см3. В 10 мг МСА содержится 561 000±53 400 шт., средний радиус МСА (~ 30 мкм). Tween-80 в составе компонентов для приготовления суспензии используется для улучшения смачиваемости микросфер альбумина, так как их поверхность обладает гидрофобными свойствами.

Во флаконе №3 содержится стерильный лиофилизат трансхелатора и стабилизатора pH. Для этих целей используется соль тартрат-Na,K (Na,K -виннокислый), который является лигандом, образующим комплекс 188Re или 186Re с низкой константой стабильности с последующим перелигандирующим свойством. Кроме этого, калий-натрий виннокислый является реагентом, поддерживающим буфферность реакционной смеси и выполняющий роль стабилизатора pH.

Методика получения лиофилизатов согласно таблице 1 приведена ниже, все операции проводятся в асептических условиях в ламинарном шкафу.

Флакон №1

В круглодонную колбу с двумя горловинами емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещают 100 мл воды для инъекций, добавляют 1000 мг аскорбиновой кислоты, перемешивают до полного растворения, затем добавляют 1330 мг двухлористого олова двухводного, тщательно перемешивают в течение 5 минут. Полученный раствор фильтруют под вакуумом через ацетат-целлюлозный стерилизующий фильтр с размером пор 0,22 мкм. Фильтрованный раствор расфасовывают автоматической пипеткой с номиналом 100-1000 мкл во флаконы вместимостью 10 мл по 1 мл в каждый (всего 100 флаконов). Весь процесс проводят в токе аргона. Затем флаконы помещают в камеру сублиматора на полку, охлажденную до минус 20°C. В камере создают давление 0,1-0,2 мм. рт.ст.с помощью вакуумного насоса. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 43 ч, после этого камеру заполняют сухим аргоном до атмосферного давления. Затем флаконы удаляют из камеры, укупоривают резиновыми пробками и вальцуют алюминиевыми колпачками (. Режим лиофилизации подробно представлен далее.

Флакон №2

В круглодонную колбу с двумя горловинами емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещают 250 мг твина-80 и 100 мл воды для инъекций, тщательно перемешивают, добавляют 1000 мг МСА с размерами 20-40 мкм (предварительно выдержанные в сухожаровом шкафу при 120°C в течение 1 ч), перемешивают в течение 10 мин. Полученный раствор расфасовывают автоматической пипеткой с номиналом 100-1000 мкл во флаконы вместимостью 10 мл по 1 мл в каждый (всего 100 флаконов). Весь процесс проводят в токе аргона. Затем флаконы помещают в камеру сублиматора на полку, охлажденную до минус 20°C. В камере создают давление 0,1- 0,2 мм. рт. ст. с помощью вакуумного насоса. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 47 ч, после этого камеру заполняют сухим аргоном до атмосферного давления. Затем флаконы удаляют из камеры, укупоривают резиновыми пробками и вальцуют алюминиевыми колпачками. Режим лиофилизации подробно представлен далее.

Флакон №3

В круглодонную колбу с двумя горловинами емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещают 100 мл воды для инъекций, добавляют 1890 мг K,Na виннокислого, тщательно перемешивают до полного растворения. Полученный раствор фильтруют под вакуумом через ацетат-целлюлозный стерилизующий фильтр с размером пор 0,22 мкм. Фильтрованный раствор расфасовывают автоматической пипеткой с номиналом 100-1000 мкл во флаконы вместимостью 10 мл по 1 мл в каждый (всего 100 флаконов). Весь процесс проводят в токе аргона. Затем флаконы помещают в камеру сублиматора на полку, охлажденную до минус 20°C. В камере создают давление 0,1-0,2 мм. рт. ст. с помощью вакуумного насоса. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 47 ч, после этого камеру заполняют сухим аргоном до атмосферного давления. Затем флаконы удаляют из камеры, укупоривают резиновыми пробками и вальцуют алюминиевыми колпачками. Режим лиофилизации подробно представлен далее.

Методика лиофильной сушки реагентов.

Перед расфасовкой растворов компонентов для получения набора лиофилизатов включают сублимационную установку и охлаждают полки до минус 30°C. Флаконы с расфасованными растворами устанавливают на охлажденные полки, закрывают герметично двери сублимационной камеры и продолжают замораживание растворов во флаконах в течение 30 мин. После этого включают конденсер, доводят температуру конденсера до 50-55°C, включают вакуумный насос. После достижения вакуума 0,3 мм. рт. ст. отключают охлаждение полок и проводят лиофильную сушку в таком режиме (плавающий режим). В плавающем режиме через 20 ч вакуум в сублимационной камере достигает 4⋅10-3 мм. рт. ст.Температура полок постепенно повышается до минус 12°C через 1 ч после начала сушки, через 3 ч температура полок повышается до минус 8°C, через 10 ч - до 0°C, через 20 ч до плюс 10°C, через 40 ч температура в камере повышается до плюс 24-27°C. При температуре плюс 24-27°C проводят сушку в течение 4 ч. Суммарная длительность сушки составляет 44 ч. После этого отключают вакуумный насос, открывают штуцер сублимационной камеры и через силиконовый шланг заполняют сублимационную камеру аргоном до атмосферного давления, фильтруя аргон через фильтр с размером пор 0,22 мкм. После этого открывают дверь сублимационной камеры, которая находится в стерильном помещении, удаляют поддоны с флаконами из камеры, быстро закрывают флаконы резиновыми пробками и обжимают алюминиевыми колпачками. На флаконы наклеивают этикетки, помещают их в холодильник и хранят при температуре плюс 2-8°C.

В качестве второго объекта изобретения будет рассмотрен способ приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц, позволяющий получать инъекционную форму РФП непосредственно в медицинских учреждениях. В качестве действующего вещества, как уже отмечалось выше, используются изотопы 186Re, 188Re в форме перренат ионов в изотоническом растворе 0,9% NaCl. Изотоп 188Re возможно получать в медицинских учреждениях из радионуклидного генератора.

Все операции проводятся в асептических условиях в ламинарном радиохимическом шкафу.

Способ приготовления, описанный ниже, состоит из трех этапов (рисунок 1):

Этап №1

Изотонический раствор натрия перрената (186Re, 188Re) объемом от 1 до 5 мл и активностью от 100 МБк/флакон до 18500 МБк/флакон через прокол резиновой пробки переносится одноразовым стерильным шприцем в флакон со стерильным лиофилизатом №1, который затем устанавливается в шейкер с частотой вращения 100-150 об/мин на 5 минут. В результате, во флаконе №1 образуется раствор с величиной pH от 1,5 до 2,5.

Этап №2

По завершении предыдущего этапа образовавшийся во флаконе №1 раствор, прокалывая резиновую пробку, отбирают одноразовым стерильным шприцем. Как только весь раствор собран, на шприц одевают мембранный фильтр с диаметром пор 0,22 мкм и вносят содержимое шприца через прокол резиновой пробки во флакон со стерильным лиофилизатом №2, обеспечивая таким образом дополнительную стерилизацию методом фильтрования раствора, попадающего во флакон №2. Затем флакон №2 помещают в печку, где нагревают при температуре 90-99°C в течение 1,5 часов, периодически перемешивая содержимое флакона. В результате во флаконе №2 образуется суспензия микросфер альбумина, меченных изотопом рения на 60-80%, с величиной рН раствора от 1,5 до 2,5.

Этап №3

По завершении предыдущего этапа флакон №2 достают из печки и оставляют остывать при комнатной температуре на 15-20 минут. Затем остывшую суспензию прокалывая резиновую пробку, отбирают стерильным одноразовым шприцем и переносят во флакон со стерильным лиофилизатом №3, который помещают в шейкер на 10 мин. при частоте оборотов 100 об/мин. После перемешивания образуется суспензия микросфер альбумина, меченых изотопом рения минимум на 95%, с величиной pH надосадочной жидкости от 2,5 до 3,5. Содержимое флакона №3 представляет собой готовую инъекционную форму РФП.

В качестве третьего объекта изобретения рассматривается возможность использования суспензии микросфер альбумина, меченных изотопами

188Re, в медицинских целях в качестве радиофармацевтических препаратов терапевтического назначения. Микросферы альбумина благодаря своим размерам имеют возможность депонировать в капиллярах, питающих опухоль, в непосредственной близости от злокачественных клеток. МСА, меченные изотопами 186Re и 188Re, были исследованы на лабораторных животных с искусственно созданной моделью патологии печени. Целью исследования было выявление терапевтического эффекта полученного РФП.

В ходе выполнения работы было изучено терапевтическое действие РФП по критериям: торможение роста опухоли, сравнение продолжительности жизни животных-опухоленосителей, изменение их качества жизни. Полученные результаты показали улучшение общего состояния животных (сохранение двигательной активности, уровня потребления корма и воды, функций пищеварения), и, как следствие, улучшение качества жизни. Продолжительность жизни животных с имплантированными опухолями печени после введения им исследуемого РФП увеличилась в среднем на 15% по сравнению с животными, оставшимися без лечения. Отмечено торможение роста опухоли в среднем на 9,49%, отсутствие метастазирования первичной опухоли в группе крыс с проведением терапии РФП (МСА 20-40 мкм, меченные 188Re). Изученный радиофармацевтический препарат отвечает заявленным критериям терапевтического действия как радиофармацевтический лекарственный препарат для внутриартериальной радионуклидной терапии гепатоцеллюлярной карциномы и метастатических поражений.

Литература:

[1] P. Smith, R. Krohn, G. Hermanson, A. Mallia, F. Gartner, M. Provenzano, Measurement of protein using bicinchoninic acid. // Analytical Biochemistry, Vol. 150, 1985, 76-85.

[2] J.I. Bilbao, M.F. Reiser, Liver radioembolization with 90Y microspheres // Berlin Springer, 2008. 162-167.

[3] R.T. Hoffmann, P.M. Paprottka, A. Schon, F. Bamberg, A. Haug, Durr, E.M. Rauch В., С.T. Trumm, T.F. Jakobs, Т.К. Helmberger, M.F. Reiser, F.T. Kolligs, Transarterial hepatic yttrium-90 radioembolization in patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: factors associated with prolonged survival // Cardiovasc. Intervent Radiol, Vol. 35, No. 1, 2012, 105-116.

[4] J.L. Raoul, M. Messner, E. Boucher, J.F. Bretagne, J.P. Campion, K. Boudjema, Preoperative treatment of hepatocellular carcinoma with intra-arterial injection of 131I-labelled lipiodol // Br. J. Surg., Vol. 90, No. 11, 2003, 1379-1383.

[5] K. Memon, R.J. Lewandowski, A. Riaz, R. Salem, Yttrium 90 microspheres for the treatment of hepatocellular carcinoma // Recent Results Cancer Res. Vol. 190, 2013, 207-224.

[6] В.В. Каныгин, О.Б. Егоров, Способ получения микросфер для радиотерапии, патент РФ №2485059 (2011).

[7] В.М. Петриев, В.К. Ширяев, Л.А. Смахтин, В.Г. Скворцов, Б.Л. Жуйков, Способ получения меченых радионуклидом микросфер, патент РФ №2359702 (2007).

[8] Н. Ahmadzadehfar, A. Sabet, K. Wilhelm, Н. J. Biersack, J. Risse, Iodine-131-Lipiodol therapy in hepatic tumours // Methods, Vol. 55, 2011, 246-252.

[9] M. Chen, S. Wang, B. Shieh, L. Sheen, R. Tsay, G. Ting, W. Lin, Novel preparation of Y-90 Lipiodol by using of conjugating technique, патент TW №334438 (1998).

[10] H. Нуарэ, Э. Гарин, H. Лепаръер, В. Ардиссон, Композиция для лечения рака печени у людей на основе рения-188 и способ получения такой композиции, патент РФ №2543342 (2011).

[11] S. Chen, С. Li, Т. Lee, С. Chang, Kit and method for quickly preparing radio-isotope labeled human serum albumin microspheres, патент US №2016058897 (2016).

[12] G. Wunderlich, A. Drews, Method and kit for the production of particles labelled with rhenium-188, патент US 2008219923 (2008).

1. Набор для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц для проведения трансартериальной радиоэмболизации капилляров печени, находящихся в изотоническом 0,9% водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, состоящий из вспомогательных реагентов: антиоксиданта - аскорбиновой кислоты в количестве 10 мг; восстановителя рения до более низкого валентного состояния - хлорида олова дигидрата в количестве 13,3 мг; эмульгатора - полисорбата-80 в количестве 2,5 мг; полипептидного носителя радионуклидов - микросфер альбумина крови человека диаметром 20-40 мкм в количестве 10 мг; трансхелатора и стабилизатора рН - K,Na- виннокислого (тартрат K, Na) в количестве 18,9 мг; при этом все вспомогательные реагенты расфасованы по трем флаконам: во флаконе №1 содержится смесь восстановителя и антиоксиданта, во флаконе №2 содержится смесь полипептидного носителя атомов радионуклида и эмульгатора, во флаконе №3 содержится трансхелатор и стабилизатор рН, способствующий достижению величины рН суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц, находящихся в изотоническом 0,9% водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, в интервале от 2 до 5, при этом содержимое каждого флакона стерильно и лиофилизировано.

2. Набор для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц, находящихся в изотоническом 0,9% водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения согласно п. 1., где в качестве изотопов рения используется радионуклид I86Re или радионуклид 188Re.

3. Последовательный трехэтапный способ получения суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц для проведения трансартериальной радиоэмболизации капилляров печени из набора по п. 1, в котором:

на первом этапе раствор радионуклида рения переносится во флакон №1 с последующим перемешиванием флакона №1 в течение 5 минут при частоте оборотов шейкера от 100 до 150 об/мин, при этом величина рН раствора во флаконе №1 по окончании первого этапа находится в интервале от 1,5 до 2,5;

на втором этапе содержимое флакона №1 после осуществления первого этапа переносится во флакон №2 через мембранный фильтр с порами 0,22 мкм, после чего содержимое флакона №2 периодически перемешивается при температуре от 90 до 99°С в течение 71-110 мин, при этом величина рН раствора во флаконе №2 по окончании второго этапа находится в интервале от 1,5 до 2,5, а значение выхода реакции мечения полимерных, биодеградабельных микрочастиц радионуклидом принадлежит интервалу от 60% до 80%;

на третьем этапе содержимое флакона №2 после осуществления второго этапа охлаждается до температуры окружающей среды, а затем переносится во флакон №3 с последующим перемешиванием в течение 10 минут при частоте оборотов от 50 до 120 об/мин, при этом по окончании третьего этапа содержимое флакона №3 представляет собой суспензию биодеградабельных полимерных микрочастиц, меченных изотопом рения с величиной рН в интервале от 2 до 5 и выходом реакции мечения не менее 95%.

4. Последовательный трехэтапный способ получения суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц, меченных изотопом рения согласно п. 3, в котором раствор изотопа рения представляет собой изотонический водный раствор 0,9% хлорида натрия объемом от 1 мл до 5 мл, содержащий радионуклид l86Re или радионуклид 188Re с объемной активностью от 37 МБк/мл до 18,5 ГБк/мл.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области ядерной медицины. Набор для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц для радиосиновэктомии, находящихся в изотоническом 0,9%-ном водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, состоит из вспомогательных реагентов: антиоксиданта - аскорбиновой кислоты в количестве 7 мг, восстановителя рения до более низкого валентного состояния - хлорида олова дигидрата - 11,4 мг, эмульгатора - полисорбата-80 - 1,25 мг, полипептидного носителя радионуклидов - микросфер альбумина крови человека диаметром 5-10 мкм - 5 мг, трансхелатора и стабилизатора рН - K,Na-виннокислого (тартрат K, Na) - 10 мг, при этом все вспомогательные реагенты расфасованы по трем флаконам: во флаконе №1 содержится смесь восстановителя и антиоксиданта, во флаконе №2 содержится смесь полипептидного носителя атомов радионуклида и эмульгатора, во флаконе №3 содержится трансхелатор и стабилизатор рН, при этом содержимое каждого флакона стерильно и лиофилизировано.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения магнитных липосом. Способ получения магнитных липосом включает получение суспензии, включающей фосфатидилхолин и магнитные наночастицы, ее обработку ультразвуком и последующую повторяющуюся процедуру ее замораживания-оттаивания, в качестве магнитных наночастиц используют наночастицы магнетита в форме водного золя, где повторяющаяся процедура замораживания-оттаивания включает замораживание указанной суспензии при температуре жидкого азота, последующее ее плавное оттаивание при комнатной температуре и дополнительно включает ее последующую обработку ультразвуком мощностью 70 Вт и частотой 40 кГц при температуре 20-30°С в течение 5-15 мин, при этом указанную процедуру повторяют не менее трех раз.

Изобретение относится к применению диаминопиримидинового соединения формулы I или IB, или его фармацевтически приемлемой соли, или его дейтерированной формы. Соединения обладают свойствами ингибитора JNK1, JNK2, IL2 или TNFα и предназначены для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения неалкогольного стеатогепатита, фиброза почек, воспаления, гиперплазии, некроза или волчанки.

Изобретение относится к производному резорцина формулы (I) в качестве ингибитора HSP90 и к его фармацевтически приемлемым солям, способу его получения, фармацевтической композиции на его основе, его применению для получения лекарственного препарата лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, и нейродегенеративных заболеваний, опосредованных активностью белка теплового шока HSP90.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли где R1 представляет собой простую связь, -N(R3)(CH2)n1CO- или -N(R4)(CH2)n2N(R5)CO(CH2)n3CO- (где R3 представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R4 и R5 связаны вместе и представляют собой алкиленовую группу, имеющую 1-4 атома углерода; и n1, n2 и n3 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, каждый равен целому числу от 1 до 3); R2 представляет собой (2'-циано-2'-дезокси-β-D-арабинофуранозил)цитозин или группу формул (b), (d), (e) или (f) , , , ,где R15 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; и R16 представляет собой атом водорода или алканоильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода; m равен числу от 10 до 1000; и стрелка обозначает место связывания.

Группа изобретений относится к лечению злокачественного новообразования. Комбинация для раздельного введения содержит фармацевтическую композицию, содержащую моноклональное анти-CEACAM1 антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент; и фармацевтическую композицию, содержащую моноклональное антитело против одного из PD-1 человека, PD-L1 человека и PD-L2 человека, или его антигенсвязывающий фрагмент; где указанное моноклональное антитело способно ингибировать или блокировать взаимодействие PD-1 с по меньшей мере одним из его лигандов.

Изобретение относится к кристаллической форме II 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида, которая является стабильной и обладает способностью к всасыванию в полости рта.

Настоящее изобретение относится к веществу общей формулы (I),где n=3-5; X, Y, Z независимо друг от друга представляют собой F, Cl, Br, Н; R = ОН, Н;R1 = Н, Br. Также изобретение относится к способу получения такого вещества, к его применению для получения конъюгата с лекарственным или диагностическим агентом для диагностики или лечения заболеваний, вызванных клетками, экспрессирующими простатический специфический мембранный антиген (ПСМА), а также к самому конъюгату.

Способ облегчения или лечения симптомов ракового заболевания и/или эффектов химиотерапии или ингибиторов киназ. Описано применение диеты для лечения ракового заболевания у субъекта, причем диета включает: получение субъектом малокалорийной диеты в течение первого временного периода от 3 до 14 дней, причем малокалорийная диета обеспечивает не более 1000 ккал в день, где субъекту вводят ингибитор киназы до, в продолжение или после получения субъектом малокалорийной диеты и где малокалорийная диета включает компонент диеты 1-го дня, который по меньшей мере на 90% имеет растительное происхождение.

Изобретение относится к области биотехнологии, иммунологии и медицины. Предложен препарат противораковой вакцины в форме ленты для применения в индукции клеточного иммунитета против рака со сверхэкспрессией гена WT1.

Группа изобретений относится к области ядерной медицины. Набор для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц для радиосиновэктомии, находящихся в изотоническом 0,9%-ном водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, состоит из вспомогательных реагентов: антиоксиданта - аскорбиновой кислоты в количестве 7 мг, восстановителя рения до более низкого валентного состояния - хлорида олова дигидрата - 11,4 мг, эмульгатора - полисорбата-80 - 1,25 мг, полипептидного носителя радионуклидов - микросфер альбумина крови человека диаметром 5-10 мкм - 5 мг, трансхелатора и стабилизатора рН - K,Na-виннокислого (тартрат K, Na) - 10 мг, при этом все вспомогательные реагенты расфасованы по трем флаконам: во флаконе №1 содержится смесь восстановителя и антиоксиданта, во флаконе №2 содержится смесь полипептидного носителя атомов радионуклида и эмульгатора, во флаконе №3 содержится трансхелатор и стабилизатор рН, при этом содержимое каждого флакона стерильно и лиофилизировано.

Группа изобретений относится к глобулярным наноструктурам для нацеленной доставки радионуклидов. Наноструктура имеет гидродинамический диаметр 8-40 нм, содержит центральную часть, периферийную часть и радионуклид, образуя хелатный комплекс, центральная часть содержит сшитую полимерную каркасную структуру и/или разветвленную полимерную каркасную структуру из мономерных звеньев и хелатообразующие группы, мономерные звенья представляют собой 1,1-бис(триэтоксисилипропил)-1,1-бис(диметилфосфонато)метан или полиэтиленимин; периферийная часть содержит синтетический полимерный материал, ковалентно присоединенный к центральной части, который является гидрофильным, биологически инертным, электрически нейтральным или цвиттер-ионным, и представляет собой поли(этиленоксид)-силаны или полиэтиленгликоль.

Изобретение относится к области медицины, а именно к пульмонологии, и можел быть использовано для ранней диагностики хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Изобретение относится к области медицины и предназначено для диагностики опухоли. Предварительно наркотизированным животным в инфраорбитальный синус вводят радиофармацевтический препарат (РФП) на основе меченного технецием-99m доксорубицина в дозе 20 МБк внутривенно.

Изобретение относится к медицине. Описан способ приготовления радиоактивных повязок с радоном и дочерними продуктами распада радона (ДПР) на основе марлевых салфеток, состоящий в том, что марлевые салфетки 40 мм на 60 мм помещают на 24 часа в герметически закрываемую емкость, объемом 0,5 л, наполненную искусственно приготовленным и поставляемым в радонолечебницу концентратом радона для ванн активностью от 3 МБк до 18 МБк для повязок активностью от 1 МБк до 6 МБк соответственно, которую встряхивают на шюттель-аппарате в течение 15 минут с периодичностью в 3 часа для равномерного распределения в марле ДПР радона.
Изобретение относится к медицине, радионуклидным и биопсийным методам диагностики у больных раком предстательной железы (ПЖ) и может быть использовано для диагностики поражения регионарных лимфоузлов путем радионуклидной визуализации и биопсии сигнальных лимфоузлов.

Изобретение относится к способу приготовления реагента для получения меченного технецием-99м доксорубицина. Способ включает приготовление солянокислого раствора олова (II) хлорида дигидрата, его смешивание с порошком доксорубицина гидрохлорида с добавлением 1 мл буферного раствора pH 4,01, замораживание полученной смеси при температуре жидкого азота, лиофильную сушку при температуре -50°C в вакууме - 0,0015 Торр, в течение не менее 20,5 часов, с последующим досушиванием в течение не менее 5,5 часов при температуре +16±2°C.

Изобретение относится к медицине, радиодиагностике туберкулеза. Проводят вентиляционно-перфузионную пульмоносцинтиграфию с определением вентиляционно-перфузионного соотношения и альвеолярно-капиллярной проницаемости.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургической онкологии и радионуклидной диагностике, и может использоваться при биопсии сигнальных лимфоузлов (СЛУ) у больных раком молочной железы.

Изобретение относится к способу получения меченного технецием-99m наноколлоида для радионуклидной диагностики. Заявленный способ включает приготовление исходной суспензии наноколлоида в 0,1% растворе додецилбензол сульфата натрия и пропускание ее через фильтр с диаметром пор 100 нм, введение в нее элюата технеция-99m, затем введение 0,20-0,25 мг аскорбиновой кислоты, 2,5-4,0 мг желатина и 0,02-0,03 мг олова (II) хлорида дигидрата из расчета на 1 мл смеси.

Группа изобретений относится к области ядерной медицины. Набор для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц для радиосиновэктомии, находящихся в изотоническом 0,9%-ном водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, состоит из вспомогательных реагентов: антиоксиданта - аскорбиновой кислоты в количестве 7 мг, восстановителя рения до более низкого валентного состояния - хлорида олова дигидрата - 11,4 мг, эмульгатора - полисорбата-80 - 1,25 мг, полипептидного носителя радионуклидов - микросфер альбумина крови человека диаметром 5-10 мкм - 5 мг, трансхелатора и стабилизатора рН - K,Na-виннокислого (тартрат K, Na) - 10 мг, при этом все вспомогательные реагенты расфасованы по трем флаконам: во флаконе №1 содержится смесь восстановителя и антиоксиданта, во флаконе №2 содержится смесь полипептидного носителя атомов радионуклида и эмульгатора, во флаконе №3 содержится трансхелатор и стабилизатор рН, при этом содержимое каждого флакона стерильно и лиофилизировано.

Группа изобретений относится к области ядерной медицины. Набор для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц для проведения трансартериальной радиоэмболизации капилляров печени, находящихся в изотоническом 0,9 водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, состоящий из вспомогательных реагентов: антиоксиданта - аскорбиновой кислоты в количестве 10 мг; восстановителя рения до более низкого валентного состояния - хлорида олова дигидрата - 13,3 мг; эмульгатора - полисорбата-80 - 2,5 мг; полипептидного носителя радионуклидов - микросфер альбумина крови человека диаметром 20-40 мкм - 10 мг; трансхелатора и стабилизатора рН - K,Na- виннокислого - 18,9 мг; при этом все вспомогательные реагенты расфасованы по трем флаконам: во флаконе №1 содержится смесь восстановителя и антиоксиданта, во флаконе №2 содержится смесь полипептидного носителя атомов радионуклида и эмульгатора, во флаконе №3 содержится трансхелатор и стабилизатор рН, способствующий достижению величины рН суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц, находящихся в изотоническом 0,9 водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, в интервале от 2 до 5, при этом содержимое каждого флакона стерильно и лиофилизировано. Также раскрыт последовательный трехэтапный способ получения суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц. Группа изобретений обеспечивает терапию злокачественных новообразований в печени. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Наверх