Составы полимеров для носослёзной стимуляции



Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции
Составы полимеров для носослёзной стимуляции

Владельцы патента RU 2698711:

ОКУЛИВ, ИНК. (US)

Группа изобретений относится к области медицины и раскрывает электропроводящий гидрогель для электрической стимуляции ткани носа или придаточной пазухи, способ стимулирования слезных желез с применением электропроводящего гидрогеля и устройство назальной стимуляции, содержащее электропроводящий гидрогель. Электропроводящий гидрогель представляет собой полимерный состав, приготовленный в процессе УФ поперечного сшивания. Гидрогели могут содержаться в устройствах назальной стимуляции в качестве компонента, который электрически стимулирует слезные железы для улучшения выработки слезной жидкости и лечения сухости глаз. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 табл., 20 пр., 30 ил.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Эта заявка заявляет приоритет согласно предварительной патентной заявке США № 61/944340, поданной 25 февраля 2014 года, предварительной патентной заявке США № 62/027139, поданной 21 июля 2014 года, предварительной патентной заявке США № 62/035221, поданной 8 августа 2014 года, и предварительной патентной заявке США № 62/067350, поданной 22 октября 2014 года. Каждое из вышеперечисленных изобретений включено в данный документ во всем объеме посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Описанные в контексте настоящего изобретения составы полимеров обеспечивают электрический контакт между электродом и тканью носа или придаточной пазухи. В частности, описаны составы гидрогелей, которые перекрёстно сшиты с использованием УФ (ультрафиолетового) излучения. Также описаны способы изготовления гидрогелей и способы лечения сухости глаз с помощью устройств назальной стимуляции, содержащих гидрогели.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Заболевание сухости глаз является одним из самых известных во всем мире состоянием глаз, для которого не существует стойкого выздоровления. Например, было подсчитано, что в настоящее время средняя годовая стоимость лечения заболевания сухости глаз доходит до 850$ на человека (Yu, J., Andre, C.V., and Fairchild, C.J. “The economic burden of dry eye disease in the United States: a decision tree analysis.” Cornea 30 4 (2011): 379-387). Эпидемиологические оценки регулярности частоты возникновения заболевания сухости глаз варьируются в широких пределах, в зависимости от наблюдаемых симптомов. Например, Friedman сообщает, что частота возникновения заболевания сухости глаз в мировом масштабе находится в диапазоне от 5% до 35% (Friedman, N. “Impact of dry eye disease and impact on quality of life.” Current Opinion in Ophthalmology 21 (2010): 310-316).

[0004] Современные способы лечения включают использование лубрикантов (например, гидроксиметил и карбоксипропил целлюлозы натрия, известных в общем как искусственные слёзы), противовоспалительных препаратов (например, кортикостероиды и иммуномодуляторы, такие как циклоспорин), препаратов слёзного удержания (например, окклюдер слёзных точек), а также лечение лежащих в их основе причин, таких как дисфункции мейбомиевых желёз, патологии века и т.д. Эти методы лечения рекомендуются, чтобы имело место улучшение от лёгкой до умеренной выраженности качества жизни пациента. Например, офтальмологическая вставка Lacrisert® (Aton Phama, Lawrenceville, NJ), гидроксипропилцеллюлозная офтальмологическая вставка, размещаемая в слепом мешке нижнего века, показала улучшение оценки индекса болезни в глазной поверхности на 21%, подсчитанного McDonald, et al. (McDonald, M.B., D’Aversa, Perry H.D., et al. “Hydroxypropyl cellulose ophthalmic inserts (Lacrisert) reduce the signs and symptoms of dry eye syndrome.” Trans Am Ophthalmol Soc 107 (2009): 214-222). Тем не менее, эти методы лечения часто требуют нескольких введений в день, и, как правило, не устраняют долгосрочное повреждение поверхности глаза, часто вызываемое введением химического вещества. Например, известно, что консерванты (например, хлорид бензалкония) могут привести к повреждению поверхности глаза и вызывают раздражение.

[0005] Соответственно, было бы целесообразным развитие альтернативных методов лечения синдрома «сухого глаза». В частности, могут быть эффективными методы лечения, не предполагающие длительного применения лекарственной терапии. Также могут быть желательны методы лечения с упрощенными режимами введения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] В контексте настоящего изобретения описаны составы полимеров, способствующие электрической стимуляции ткани носа или придаточной пазухи. Полимерные составы могут образовывать гидрогели, получаемые в процессе поперечного сшивания с использованием УФ или видимого света. В некоторых областях применения гидрогели могут быть включены в качестве одного из компонентов устройств (называемых здесь и далее устройствами назальной стимуляции или назо-стимулирующими устройствами), которые электрически стимулируют слёзные железы через назальный или синусовый афферентный нерв у пациентов, страдающих от сухости глаз, чтобы улучшить выработку слёзной жидкости. Назальные стимуляторы могут использоваться для лечения сухости глаз различной этиологии. Например, они могут использоваться для лечения сухости глаз, вызванной возрастом, гормональным дисбалансом, побочными эффектами от лекарственных препаратов, а также заболеваниями, такими как синдром Шегрена, волчанка, склеродермия, заболевания щитовидной железы и т.д.

[0007] Как правило, полимерные составы могут образовывать электропроводящие гидрогели, состоящие из различных мономеров. Мономеры могут быть одинаковыми или отличающимися. Составы электропроводящего гидрогеля могут содержать первый мономер; второй мономер; и фотосенсибилизатор. Использование акрилового мономера, силанового мономера, акрилового мономера с концевыми силановыми группами и/или акрилового мономера с концевыми силоксановыми группами в качестве первого мономера или единственного мономерного компонента состава может быть эффективным. Электропроводящий гидрогель будет, как правило, иметь одно или более свойств, адаптирующих его к применению вместе с устройством назальной стимуляции. В некоторых случаях электропроводящий гидрогель является гидрогелем с высоким содержанием воды, как описано ниже. В контексте настоящего изобретения и всюду термины "состав", "полимерный состав", "состав гидрогеля", "состав электропроводящего гидрогеля", "гидрогель" и "электропроводящий гидрогель" могут относиться к составам, содержащим мономеры и смеси мономеров, до или после того, как они были отверждены, в зависимости от контекста, в котором используется термин. Следует понимать, что отвержденные или неотвержденные составы в равной степени содержат мономеры или смесь мономеров.

[0008] Способы получения электропроводящих гидрогелей также описаны в контексте настоящего изобретения. Как правило, процесс может включать этапы смешивания первого мономера, второго мономера и фотосенсибилизатора для приготовления состава, где первый мономер является акрилатным мономером; и облучение состава УФ излучением для поперечного сшивания состава. Состав может быть поперечно сшит ковалентными связями или ионными связями для образования гидрогеля.

[0009] Также в контексте настоящего изобретения описаны способы изготовления устройств назальной стимуляции, включая придание формы проводящему гидрогелю, например, для образования выпуклости, что может улучшить прикосновение гидрогеля к слизистой оболочке носа, и прикрепление сборки наконечника с или без сформованного гидрогеля к базовой части устройств назальной стимуляции. Способы придания формы гидрогелю дополнительно описаны ниже и могут включать погружение сборки наконечника в гидрогель, использование сборки наконечника для зачерпывания ею гидрогеля, заливку в форму или формирование отливкой гидрогеля или наливание гидрогеля в сборку наконечника через расположенный в ней проём. Сборки наконечника, содержащие сформованный гидрогель, могут храниться в распределяющей кассете для последующего крепления к базовой части устройства назальной стимуляции, как описано ниже.

[0010] К тому же в контексте настоящего изобретения описаны способы стимулирования носовой полости или слёзных желез, включающие помещение ответвления устройства назальной стимуляции вплотную к носовой ткани или ткани придаточной пазухи, при этом ответвление имеет дистальный конец и электропроводящий гидрогель, расположенный на дистальном конце; и приведение в действие устройства назальной стимуляции, чтобы обеспечить электрическое стимулирование носовой ткани или ткани придаточной пазухи. Электропроводящий гидрогель, как правило, используется для улучшения электрического контакта между устройством назальной стимуляции и носовой тканью или тканью придаточной пазухи. Эти способы могут быть использованы для лечения сухости глаз.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0011] На Фиг. 1 проиллюстрировано типовое устройство назальной стимуляции, имеющее регулируемую пару стимулирующих электродов.

[0012] На Фиг. 2 проиллюстрирован вид сверху компонента одноразового использования другого типового устройства назальной стимуляции, содержащего пару пружиноподобных электродов, главным образом закрытых светонепроницаемой втулкой.

[0013] На Фиг. 3A-3C проиллюстрированы типовые конфигурации электропроводящего полимера, предусмотренного в компоненте одноразового использования устройства назальной стимуляции. На Фиг. 3A проиллюстрирован перспективный вид стимулирующего электрода, окруженного светонепроницаемой полимерной втулкой. На Фиг. 3B проиллюстрирован вид в поперечном разрезе стимулирующего электрода по Фиг. 3A, показывающий электропроводящий полимер, расположенный во внутренней части наконечника. На Фиг. 3B проиллюстрирован стилизованный вид стимулирующего электрода по Фиг. 3A, где проводящий полимер образует оболочку вокруг дистального конца полимерной втулки.

[0014] На Фиг. 4 проиллюстрирована типовая одноразовая заливочная форма, используемая для формовки гидрогелевого компонента устройства назальной стимуляции.

[0015] На Фиг. 5 проиллюстрирован типовой процесс сборки компонента одноразового использования.

[0016] На Фиг. 6 проиллюстрирована структурная формула типовых акриловых мономеров с концевыми силановыми и силоксановыми группами.

[0017] На Фиг. 7 проиллюстрирована предложенная морфология SB5 гидрогелевого отвержденного состава для образования электрического контакта на наконечнике устройства назальной стимуляции.

[0018] На Фиг. 8A-8C проиллюстрированы типовые способы придания формы гидрогелю, содержащемуся в наконечнике устройства назальной стимуляции. На Фиг. 8A проиллюстрирован способ погружения для придания формы гидрогелю. На Фиг. 8B проиллюстрирован способ зачерпывания для придания формы гидрогелю. На Фиг. 8C проиллюстрирован гидрогелевый наконечник, в котором часть наконечника была замаскирована во время распыления диэлектрика для обеспечения проводящей части.

[0019] На Фиг. 9A-9I проиллюстрированы типовые способы придания формы гидрогелю посредством заливки в форму, а затем нарезки.

[0020] На Фиг. 10A-10C проиллюстрированы типовые способы дозирования и устройства дозирования для придания формы гидрогелю.

[0021] На Фиг. 11A-11C проиллюстрированы типовые структуры и способы, которые могут использоваться, чтобы помочь в управлении дозированием гидрогеля.

[0022] На Фиг. 12A-12D проиллюстрирован типовой способ заливки в формы и формирования отливкой для придания формы гидрогелю.

[0023] На Фиг. 13 проиллюстрирован типовой тонкостенный наконечник, способный удерживать большие объемы гидрогеля.

[0024] На Фиг. 14A-14D проиллюстрирована конструкция типовой сборки наконечника и способ прикрепления конструкции к вилке устройства назальной стимуляции.

[0025] На Фиг. 15A-15C проиллюстрирован типовой способ, при котором гидрогелевая преформа содержится в сборке наконечника, а затем увлажняется.

[0026] На Фиг. 16A-16D проиллюстрированы типовые конструкции сборки наконечника и способы применения, которые включают шарнирное соединение.

[0027] На Фиг. 17A-17E проиллюстрирована типовая распределяющая кассета и способ изготовления сборки наконечника.

[0028] На Фиг. 18A-18D проиллюстрирован типовой способ прикрепления сборок наконечника к базовой части с использованием распределяющей кассеты по Фиг. 17A-17E.

[0029] На Фиг. 19A-19C проиллюстрирован типовой инструмент и способ удаления сборки наконечника из базовой части.

[0030] На Фиг. 20A-20B проиллюстрированы дополнительные типовые конструкции сборок наконечника и способы их комплектации.

[0031] На Фиг. 21A-21B проиллюстрированы скорости извлечения мономеров ДМА и NВП для гидрогеля SB1.

[0032] На Фиг. 22A-22B проиллюстрированы скорости извлечения мономера NВП и метанола для гидрогеля SB2.

[0033] На Фиг. 23A-23B представлены данные, относящиеся к гидратации гидрогелей SB1 и SB2 как функциональная зависимость от электрического сопротивления.

[0034] На Фиг. 24A-24B представлены данные, относящиеся к гидратации гидрогелей SB2 и SB3 как функциональная зависимость от электрического сопротивления.

[0035] На Фиг. 25 представлены данные, относящиеся к гидратации гидрогелей SB4A и SB4B как функциональная зависимость от электрического сопротивления.

[0036] На Фиг. 26A-26B представлены данные, относящиеся к объемному расширению гидрогелей SB2 и SB3 вследствие гидратации.

[0037] На Фиг. 27A-27B представлены данные, относящиеся к объемному расширению гидрогелей SB4A и SB4B вследствие гидратации.

[0038] На Фиг. 28A-28C проиллюстрированы скорости извлечения мономеров ДМА и NВП, а также метанола для гидрогеля SB5.

[0039] На Фиг. 29 представлены данные, относящиеся к гидратации гидрогеля SB5 как функциональная зависимость от электрического сопротивления.

[0040] На Фиг. 30A-30C представлены данные, относящиеся к объемному расширению гидрогеля SB5 вследствие гидратации.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0041] Полимерные составы, описанные в контексте настоящего изобретения – это, как правило, гидрогели, которые могут использоваться для улучшения электрического контакта между электродом устройства назальной стимуляции и тканью носа или придаточной пазухи, как упоминалось выше. Соответственно, гидрогели являются биологически совместимыми и образованы такими, чтобы не раздражать и не царапать ткани носа и придаточной пазухи. Как правило, гидрогели также образованы таким образом, чтобы они не разбились или не сломались в процессе вкладывания или использования, и имеют умеренную адгезию к ткани носа или придаточной пазухи, чтобы минимизировать контактное сопротивление, нагревание, и повреждение от нагревания при контакте с тканью. Гидрогели могут быть изготовлены посредством поперечного сшивания различных мономеров с использованием УФ или видимого света. Устройство назальной стимуляции может содержать компонент одноразового использования и пригодный для повторного использования компонент. Компонент одноразового использования может, как правило, содержать пару стимулирующих электродов и электропроводящий гидрогель, а пригодный для повторного использования компонент содержит источник электрической энергии для стимулирующих электродов. Тем не менее в некоторых случаях устройство назальной стимуляции может быть сделано полностью одноразовым.

Составы электропроводящего гидрогеля

[0042] Электропроводящие гидрогели (“проводящие гидрогели”) могут содержать любой мономер, который способен обеспечивать состав, подходящий для использования с тканью носа или придаточной пазухи, и подходящий для улучшения электрического контакта между устройством назальной стимуляции, например, ручным устройством назальной стимуляции, и тканью носа или придаточной пазухи. Состав, как правило, готовят посредством УФ поперечного сшивания мономеров, как описано ниже. В некоторых вариантах в составах предусмотрены электропроводящие акрилат/метакрилат/винил гидрогели. В других вариантах в составах предусмотрены электропроводящие силикон-акрилат гидрогели.

[0043] В одном варианте токопроводящий гидрогелевый состав может содержать первый мономер; второй мономер; и фотосенсибилизатор, причём первый мономер является акрилатным мономером. В контексте настоящего изобретения акрилатный мономер может быть монофункциональным мономером, бифункциональным мономером, трифункциональным мономером, или их прекурсором или производным.

[0044] Примеры монофункциональных мономеров, которые могут содержаться в составах, включают, не ограничиваясь только ими: акриловую кислоту, бутилакрилат, бутилметакрилат, 2-хлорэтилвиниловый эфир, этилакрилат, 2-этилгексилакрилат, фурфурилакрилат, глицеринмонометакрилат, гидроксиэтилметакрилат, метакриловую кислоту, метоксиполиэтиленгликоль диметакрилат, метоксиполиэтиленгликоль моноакрилат и аминоэтилметакрилат.

[0045] Бифункциональные мономеры, которые могут использоваться в составах, включают, не ограничиваясь только ими: диэтиленгликоль диакрилат, этиленгликоль диметакрилат, неопентилгликоль диакрилат, полиэтиленгликоль диакрилат, полиэтиленгликоль ди-метакрилат, триэтиленгликоль диакрилат и N,N’-диметилен бисакриламид.

[0046] Что касается трифункционального мономера, примеры включают, не ограничиваясь только ими: пентаэритрита триакрилат, пропоксилированного гликоля триакрилат, триметилпропана триакрилат и триметилол пропана триметакрилат.

[0047] Первый мономер и второй мономер могут быть или могут не быть мономерами одного типа. Примеры вторых мономеров включают, не ограничиваясь только ими: диметилакриламид, глицидиловый метакрилат, N-винилпирролидон и 1,4-бутандиола диакрилат.

[0048] Силановые или силоксановые мономеры также могут применяться для образования электропроводящего гидрогеля. Как правило, подходящие силоксановые мономеры содержат группу -O-Si. В одном варианте силановые метакрилатные мономеры содержатся в составах проводящего гидрогеля в качестве первого и/или второго мономера. Например, могут использоваться метакрилоксипропилтрис (триметилсилокси) силан, метакрилоксиметилтрис (триметилсилокси) силан, метакрилоксипропилбис (триметилсилокси) силанол, 3-метоксипропилбис(триметилсилокси) метил силан, метакрилоксипентаметилдисилоксан, метакрилоксипропилтриметокси силан, и метакрилоксипропилтрис (метоксиэтокси) силан мономеры. В следующих вариантах могут использоваться акриловые мономеры с концевыми силановыми и силоксановыми группами, например, как проиллюстрировано на Фиг. 6. Эти акриловые мономеры с концевыми силановыми и силоксановыми группами включают, но не ограничиваются только ими: триметилсилил метакрилат, 2 (триметилсилилокси)этил метакрилат, 3-(триметоксисилил)пропил метакрилат и (3-метакрилоилоксипропил)трис(триметилсилокси)силан. В некоторых случаях может быть эффективным включение 3-метакрилоксипропил трис(триметил силокси)силана в гидрогели. Винил замещенные силановые мономеры также могут использоваться в гидрогелевых составах. В контексте настоящего изобретения силановый мономер может содержать группу –SiR, где R может быть водородом, или метильной или алкильной группой.

[0049] Гидрогели, содержащие силоксановые мономеры, могут сохранять впитанную ими воду в течение более длительного контакта с воздухом, и таким образом, сохраняют свою электропроводность в течение более длительного периода времени. Мольная доля силоксановых групп в силиконовых гидрогелях может находиться в диапазоне от около 5% до около 20%. Если используется силановая группа, то мольная доля силановых групп в гидрогелях может находиться в диапазоне от около 5% до около 20%.

[0050] Проводящие гидрогели могут быть образованы в процессе УФ поперечного сшивания. В этом случае, как правило, в составе содержится фотосенсибилизатор. Фотосенсибилизаторами могут быть любые химические соединения, которые разлагаются на свободные радикалы при воздействии света, например, УФ-излучения, имеющего длину волны в диапазоне от около 350 нм до около 450 нм. Свободные радикалы инициируют полимеризацию для образования поперечно сшитых гидрогелей. В одном варианте фотосенсибилизатор инициирует полимеризацию с раскрытием кольца. В другом варианте, фотосенсибилизатор инициирует катионную полимеризацию. В следующем варианте фотосенсибилизатор инициирует полимеризацию посредством тиол-ен реакции.

[0051] В составах, описанных в контексте настоящего изобретения, может использоваться любой подходящий фотосенсибилизатор. Например, фотосенсибилизатор может быть выбран из группы, содержащей: ацилфосфиноксиды (АФО), бисацилфосфиноксиды (БАФО), 2,2-диметокси-1,2-дифенилэтан-1-он (фотосенсибилизатор Igracure®), простые эфиры бензоина, бензильные кетали, альфа-диалкоксиацетофеноны, альфа-гидроксиалкилфеноны, альфа-амино алкилфеноны, бензофеноны, тиоксантоны и их комбинации и производные. В некоторых случаях может быть целесообразно включить в состав фотосенсибилизатор ацилфосфиноксид или бисацилфосфиноксид.

[0052] Могут использоваться ацилфосфиноксидные фотосенсибилизаторы, включающие, но не ограниченные только ими: 2,4,6-триметилбензоил-дифенилфосфиноксид (TMДФO); бензоил-дифенилфосфиноксид (БДФO); 2,4,6-триметилбензоил-метокси-фенилфосфиноксид (TMMФO); фталоил-бис(дифенилфосфиноксид (ФБДФO)); тетрафтортерефталоил-бис(дифенилфосфиноксид) (TФБДФO); 2,6-дифтор бензоил-дифенилфосфиноксид (ДФДФO); (1-нафтоил)дифенилфосфиноксид (НДФO); и их комбинации. В одном варианте целесообразным фотосенсибилизатором является 2,4,6-триметилбензоил-дифенилфосфин оксид (TMДФO).

[0053] Бисацилфосфиноксидные фотосенсибилизаторы, которые могут использоваться, включают, но не ограничиваются только ими: бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфин оксид (БTMФO); бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4,4-триметил-пентилфосфин оксид; 1-гидрокси-циклогексил-фенил-кетон; и их комбинаций.

[0054] Проводящие гидрогели, описанные в контексте настоящего изобретения, дополнительно могут содержать подходящий разбавитель. Подходящими разбавителями могут быть: глицерин, изопропанол, полиэтиленгликоль, вода, метанол и их комбинации. В Таблице 1 показан типовой перечень мономеров, фотосенсибилизаторов (например, УФ инициаторов) и разбавителей, которые могут использоваться для создания проводящих гидрогелей.

Таблица 1. Типовой перечень состава мономеров, разбавителей и УФ инициаторов.

Монофункциональные
мономеры
Бифункциональные
мономеры
Трифункциональные
мономеры
Силановые и силоксановые
мономеры
УФ инициаторы Разбавители
Акриловая кислота Этиленгликоль диметакрилат Пентаэритритол триакрилат Триметил силил
метакрилат
Irgacure 189 (Ciba/BASF) Вода
Метакриловая кислота Полиэтиленгликоль диакрилат (200-1500) Триметил-
пропан триакрилат
2(триметилсилилокси)
Этил метакрилат
Irgacure 819 (Ciba/BASF) Изопропанол
Метокси полиэтиленгликоль моноакрилат (300-550) Неопентилгликоль диакрилат Пропоксилированный гликоль триакрилат 3(триметоксисилил) пропил метакрилат Irgacure 1173 (Ciba/BASF) Полиэтиленгликоль
Метокси полиэтиленгликоль диметакрилат Диэтиленгликоль диакрилат Триметилол
Пропан
триметакрилат
3(метакрилоилокси пропил) трис (триметилсилокси силан) Люцирин ТПО (BASF) Глицерин
Гидроксиэтил метакрилат Триэтиленгликоль диакрилат Метанол
Фурфурил акрилат N,N’ диметилен бисакриламид
Глицерил
монометакрилат
Полиэтиленгликоль
ди-метакрилат

[0055] В некоторых вариантах монофункциональные мономеры выбраны из Таблицы 1 и содержат не более чем 80% и не менее чем 30% моль/моль состава перед добавлением разбавителей. В других вариантах бифункциональные мономеры выбраны из Таблицы 1 и содержат не более чем 25% и не менее чем 5% моль/моль состава перед добавлением разбавителей. В следующих вариантах трифункциональные мономеры выбраны из Таблицы 1 и содержат от около 0,0 до около 5,0 моль/100 моль состава перед добавлением разбавителей.

[0056] Электропроводящие гидрогели будут, как правило, иметь одно или более свойств, адаптирующих их к применению вместе с устройством назальной стимуляции. Например, такие характеристики, как удельное электрическое сопротивление, максимальный уровень гидратации, предел прочности при растяжении (удлинение при разрыве), модуль Юнга, температура стеклования и густота поперечных связей могут регулироваться для приспосабливания токопроводящего гидрогеля к использованию вместе с устройством назальной стимуляции.

[0057] Удельное электрическое сопротивление токопроводящего гидрогеля может находиться в диапазоне от около 50 до около 2,000 Ом⋅см или от около 150 до около 800 Ом⋅см. В одном варианте удельное электрическое сопротивление находится в диапазоне от около 400 до около 800 Ом⋅см. В другом варианте удельное электрическое сопротивление находится в диапазоне от около 200 до около 600 Ом⋅см. В следующем варианте удельное электрическое сопротивление находится в диапазоне от около 150 до около 500 Ом⋅см. Альтернативно, удельное электрическое сопротивление может находиться в диапазоне от около 550 до около 600 Ом⋅см.

[0058] Что касается других характеристик токопроводящего гидрогеля, то максимальный уровень гидратации может находиться в диапазоне от около 35% до около 80% по массе, а предел прочности при растяжении (удлинение при разрыве) может находиться в диапазоне от около 35% и 150% или от около 35% до около 100%, при 30% относительной влажности. В контексте настоящего изобретения уровень гидратации определяется как (Wгидратированный полимер – Wсухой полимер)/Wгидратированный полимер). Пределы модуля Юнга проводящего гидрогеля могут находиться в диапазоне от около 0,1 до около 1,5 МПа или от около 0,1 до около 1,0 МПа. Температура стеклования токопроводящего гидрогеля может находиться в диапазоне от около 5 до около 65 градусов по Цельсию в сухом состоянии. Более того, густота поперечных связей может находиться в диапазоне от около 0,01 до около 0,10 моль/моль.

[0059] Составы проводящего гидрогеля могут содержать наполнители для улучшения одного или более из указанных: механических свойств, косметического внешнего вида, электрических свойств и стоимости. Подходящие наполнители могут содержать, не ограничиваясь только ими: диоксид кремния, оксид алюминия, диоксид титана, полиэтиленовые микросферы, углеродную сажу, нановолокна, наночастицы, а также их комбинации.

[0060] Составы проводящего гидрогеля могут являться однородным материалом, или они могут содержать многофазную смесь или блок-сополимер с относительно гидрофобными и относительно гидрофильными областями, претерпевшими микрофазное разделение.

[0061] К тому же данные составы проводящего гидрогеля могут содержать аддитивы, которые растворимы или присутствуют в диспергированном виде в полимерном материале. Эти аддитивы могут содержать гидрофильные молекулы, клеточные молекулярные структуры, агенты модифицирования поверхности или амфифильные молекулы. Типовые амфифильные молекулы включают, не ограничиваясь только ими: целлюлозу, декстран, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия, хитин, хитозан, производные краунэфира и их комбинации.

[0062] Результативно способствующими электрическому контакту между устройством назальной стимуляции и тканью носа или придаточной пазухи могут быть составы проводящего гидрогеля, обладающие следующими характеристиками:

• Удельное электрическое сопротивление в диапазоне от 200-800 Ом⋅см, удлинение при разрыве больше чем 50% в режиме растяжения, и уровень гидратации в диапазоне 25-80% (уровень гидратации выражается как коэффициент равновесного набухания, Wh/WG X 100, где Wh - это масса воды в состоянии равновесия при определенной температуре, и WG - это масса гидратированного геля, измеренная в аналогичных условиях);

•Удельное электрическое сопротивление в полностью гидратированном состоянии находится в диапазоне от 300 до 500 Ом⋅см;

• Коэффициент равновесного набухания находится в диапазоне 35-65%;

• Уровень гидратации, который не изменяется более чем приблизительно на 10% (или от 5,0 до 30 г, если сравнивать массу гидрогеля до и после гидратации), в течение более 15 часов непрерывного воздействия воздуха в помещении при температуре 25 градусов по Цельсию, при относительной влажности воздуха не менее 30%;

• Модуль Юнга находится в диапазоне от 0,10 до 10 МПа в полностью гидратированном состоянии, а температура стеклования сухого геля находится в диапазоне от 5 до 65 градусов по Цельсию; или

• Густота поперечных связей находится в диапазоне от 0,01 до 0,10 моль/моль.

[0063] Некоторые варианты проводящих материалов могут содержать полиэтилен или полипропиленовые полимеры, заполненные сажей или частицами металла. Другие варианты могут содержать проводящие полимеры, такие как полифениленсульфид, полианилин и полипиррол. Также рассматриваются ионопроникающие варианты, такие как гидрофильные, поперечно сшитые структуры. Однако в некоторых случаях электропроводящий гидрогель может быть нейтральными и содержать гидрофобные сегменты или области в гидрофильной структуре. В дополнительных вариантах проводящий гидрогель может содержать боковые ионные группы, некоторые из которых обеспечивают ионное или электростатическое поперечное сшивание. Эффективным может быть токопроводящий гидрогель, который является биологически совместимым, гидрофильным, с поперечно сшитой структурой, содержащей гидрофобные сегменты, и который имеет температуру стеклования в диапазоне от 5 до 65 градусов по Цельсию и удлинение при разрыве в диапазоне от 50% до 150%.

[0064] В дополнительных вариантах для проводящих гидрогелей может быть эффективным высокое содержание воды, например, 60% или больше, рассчитанное по следующей формуле: процентное содержание воды = (Wгидратированного геля – Wсухого геля)/(Wгидратированного геля) x 100, где W - это масса. В некоторых вариантах, содержание воды может находиться в диапазоне от около 60% до около 99%, от около 60% до около 95%, от около 60% до около 90%, от около 60% до около 85%, от около 60% до около 80%, от около 60% до около 75%, от около 60% до около 70% или от около 60% до около 70%. В целом, более низкий предел - это количество воды, абсорбированной таким образом, чтобы в гидрогеле сохранялось высокое содержание воды после нескольких часов выдержки на воздухе при комнатной температуре и при умеренных уровнях относительной влажности. На значение верхнего предела содержания воды может оказывать влияние необходимость иметь механическую прочность, включающую более чем около 0,1 МПа модуля упругости при растяжении и более 50% удлинения при разрыве.

[0065] Типовые проводящие гидрогели с высоким содержанием воды могут содержать поперечно сшитые структуры, включающие мономеры, такие как акриламид, метакриламид, диметилакриламид или их комбинации. В одном варианте гидрогель с высоким содержанием воды содержит полидиметилакриламид, поперечно сшитый персульфатом калия.

[0066] В другом варианте гидрогель с высоким содержанием воды может содержать ионный coмономер, включающий, но не ограниченный только ими: акрилат натрия, акрилат цинка, акрилат кальция или их комбинации. Ионный сомономер может использоваться в диапазоне концентраций от нуля до около 20 мольных процентов. Гидрогели с использованием ионного сомономера могут иметь процентное содержание воды 99% или более.

[0067] Модуль упругости гидрогелей с высоким содержанием воды, как правило, находится в диапазоне от около 0,001 до 0,01 МПа. При применении с устройствами назальной стимуляции, упомянутыми в контексте данного изобретения, гидрогелям может потребоваться более высокий уровень поперечного сшивания, чтобы минимальный модуль упругости составил около 0,1 МПа. Дополнительное поперечное сшивание может быть обеспечено посредством добавления coмономера N,N’-диэтил бис-акриламида к гидрогелевому составу. Сoмономер N,N’ диэтилбис-акриламида может быть добавлен в количестве в пределах от около 0,5% до около 2,0%, или от около 0,5% до около 1,0% по массе состава. Типовые составы проводящего гидрогеля с высоким пропусканием воды представлены ниже в Таблице 2.

Таблица 2. Составы электропроводящего гидрогеля с высоким содержанием воды

Мономер Концентрация Функциональное назначение
N,N' Диметила акриламид 50-90% Мономер и сшиватель
N,N' Диметила бисакриламид 0,5-2,0% Сшиватель
Акрилат натрия 0-10% Мономер
Акрилат цинка 0-10% Мономер
Полиэтиленгликоля диакрилат 0-10% Сшиватель
Гидропероксид кумила 0-1% Инициатор
Персульфат калия 0-1% Инициатор

[0068] В некоторых вариантах может быть целесообразно включать гидрофильные группы в проводящие гидрогели, чтобы гидрогели образовывали относительно стойкий комплекс с молекулами воды, повышая таким образом энергию активации процесса дегидратации в молекулярной структуре гидрогелевого каркаса и уменьшая скорость высыхания (или обезвоживания) гидрогелей. Например, в гидрогели в качестве гидрофильного аддитива могут включаться полисахариды, поскольку они биологически совместимы, сильно связывают воду и могут быть химически зафиксированы на каркасе гидрогеля. Полисахариды, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваясь только ими: сульфат декстрана, гиалуроновая кислота, гиалуронат натрия, гидроксиметилцеллюлоза, хитозан, альгинат натрия, а также их комбинации. Если применяется полисахаридный аддитив, то он может быть включен в гидрогели в количестве, находящемся в диапазоне от около 0,5% до около 20%, от около 0,5% до около 15%, от около 0,5% до около 10% или от около 0,5% до около 5% по массе состава. Полисахаридный аддитив может быть добавлен к мономерному составу или встроен в решетку в ходе процесса гидрирования.

[0069] Скорость высыхания гидрогеля также может быть существенно снижена посредством включения гидратирующего агента или гидратирующей среды в состав гидрогеля. Например, пропиленгликоль и его полимеры могут включаться в качестве гидратирующего агента. Вдобавок к этому в качестве гидратирующей среды могут использоваться смеси пропиленгликоля и воды. Включение смеси пропиленгликоля и воды в состав гидрогеля может привести к уменьшению имеющейся на поверхности гидрогеля воды, и, как следствие, испаренной с поверхности гидрогеля.

[0070] Пропиленгликоль и вода могут комбинироваться в различных количествах или соотношениях в гидратирующей среде. В некоторых вариантах гидратирующие смеси могут содержать пропиленгликоль в количестве от около 5 до около 85 объёмных процентов, от около 5 до около 80 объёмных процентов, от около 5 до около 75 объёмных процентов, от около 5 до около 70 объёмных процентов, от около 5 до около 65 объёмных процентов, от около 5 до около 60 объёмных процентов, от около 5 до около 55 объёмных процентов, от около 5 до около 50 объёмных процентов, от около 5 до около 45 объёмных процентов, от около 5 до около 40 объёмных процентов, от около 5 до около 35 объёмных процентов, от около 5 до около 30 объёмных процентов, от около 5 до около 25 объёмных процентов, от около 5 до около 20 объёмных процентов, от около 5 до около 15 объёмных процентов или от около 5 до около 10 объёмных процентов. В других вариантах гидратирующие смеси могут содержать пропиленгликоль в количестве от около 20 до около 50 объёмных процентов или от около 20 до около 35 объёмных процентов. В дополнительных вариантах гидратирующие смеси могут содержать пропиленгликоль в количестве около 5 объёмных процентов, около 10 объёмных процентов, около 15 объёмных процентов, около 20 объёмных процентов, около 25 объёмных процентов, около 30 объёмных процентов, около 35 объёмных процентов, около 40 объёмных процентов, около 45 объёмных процентов, около 50 объёмных процентов, около 55 объёмных процентов, около 60 объёмных процентов, около 65 объёмных процентов, около 70 объёмных процентов, около 75 объёмных процентов, около 80 объёмных процентов или около 85 объёмных процентов.

[0071] Остальную часть гидратирующей смеси может составлять вода или, в некоторых случаях, могут включаться другие компоненты. Гидратирующие смеси могут содержать воду в количестве от около 15 до около 95 объёмных процентов. Например, гидратирующие смеси могут содержать воду в количестве около 15 объёмных процентов, около 20 объёмных процентов, около 25 объёмных процентов, около 30 объёмных процентов, около 35 объёмных процентов, около 40 объёмных процентов, около 45 объёмных процентов, около 50 объёмных процентов, около 55 объёмных процентов, около 60 объёмных процентов, около 65 объёмных процентов, около 70 объёмных процентов, около 75 объёмных процентов, около 80 объёмных процентов, около 85 объёмных процентов, около 90 объёмных процентов или около 95 объёмных процентов. Также вместо воды может использоваться солевой раствор и содержаться в тех же количествах, что и описанные для воды.

[0072] Типовые гидратирующие смеси могут содержать пропиленгликоль и воду (или солевой раствор) в следующих количествах: около 5 объёмных процентов пропиленгликоля и около 95 объёмных процентов воды; около 10 объёмных процентов пропиленгликоля и около 90 объёмных процентов воды; около 15 объёмных процентов пропиленгликоля и около 85 объёмных процентов воды; около 20 объёмных процентов пропиленгликоля и около 80 объёмных процентов воды; около 25 объёмных процентов пропиленгликоля и около 75 объёмных процентов воды; около 30 объёмных процентов пропиленгликоля и около 70 объёмных процентов воды; около 35 объёмных процентов пропиленгликоля и около 65 объёмных процентов воды; около 40 объёмных процентов пропиленгликоля и около 60 объёмных процентов воды; около 45 объёмных процентов пропиленгликоля и около 55 объёмных процентов воды; около 50 объёмных процентов пропиленгликоля и около 50 объёмных процентов воды; около 55 объёмных процентов пропиленгликоля и около 45 объёмных процентов воды; около 60 объёмных процентов пропиленгликоля и около 40 объёмных процентов воды; около 65 объёмных процентов пропиленгликоля и около 35 объёмных процентов воды; около 70 объёмных процентов пропиленгликоля и около 30 объёмных процентов воды; около 75 объёмных процентов пропиленгликоля и около 25 объёмных процентов воды; около 80 объёмных процентов пропиленгликоля и около 20 объёмных процентов воды; или около 85 объёмных процентов пропиленгликоля и около 15 объёмных процентов воды. Типовые гидратирующие среды, приведенные ниже в Таблице 3, могут быть целесообразными в гидрогелях, которые используются в качестве электрических контактов в устройствах назальной стимуляции.

Таблица 3. Типовые гидратирующие среды

[0073] Гидрогели, описанные в контексте настоящего изобретения, как правило, имеют период функциональной производительности и период времени высыхания. Как правило, период функциональной производительности является периодом времени, в течение которого гидрогели могут использоваться без существенной потери функционального назначения (например, полное сопротивление гидрогеля не поднимается выше чем около 2500 Ом). Период времени высыхания, как правило, является максимальным периодом времени использования гидрогеля, причем в конце периода функциональное назначение гидрогеля, например, стимулирующая функция, существенно снижена. Было бы целесообразно максимизировать период функциональной производительности и период высыхания для гидрогелевых наконечников устройств назальной стимуляции, описанных в контексте настоящего изобретения, чтобы, например, продлить их срок годности. В Таблице 4 приводятся периоды функциональной производительности, периоды высыхания и сопротивления для четырёх типовых гидрогелевых наконечников. В составе SB5, описанном в Примере 15, содержатся все четыре гидрогеля, но дополнительно содержится пропиленгликолевая гидратирующая среда, имеющая пропиленгликоль в количестве, варьирующем от около 35 объёмных процентов до около 50 объёмных процентов.

Таблица 4. Типовые периоды функциональной производительности, периоды времени высыхания и сопротивления.

[0074] В Таблице 4 показано, что посредством варьирования количества или соотношения пропиленгликоля в гидратирующей среде срок годности гидрогелевого наконечника может быть специально приспособлен к желаемой отметке. Например, если устройство назальной стимуляции предназначено для использования за один день, целесообразно включить 35 объёмных процентов (об.%) пропиленгликолевой гидратирующей среды для формирования гидрогелевого наконечника. Гидрогели, будут ли они содержать гидратирующий агент или гидратирующую среду, или они не будут содержать гидратирующий агент или гидратирующую среду, могут быть соответствующим образом откалиброваны, сформованы, отлиты и т.п., чтобы образовался электрический контакт устройства назальной стимуляции. Например, гидрогели могут входить в комплект как часть вилки устройства назальной стимуляции, как правило, на наконечнике вилки. Хотя было описано использование гидратирующих сред в гидрогелевых наконечниках назального стимулирования или стимулирования придаточных пазух, следует понимать, что они могут использоваться в гидрогелях и для других применений.

[0075] Как указано выше, проводящие гидрогели могут содержаться в вилках или наконечниках устройств назальной стимуляции и использоваться для улучшения электрического соединения между устройством назальной стимуляции и тканью носа или придаточной пазухи. Некоторые примеры таких вилок или наконечников устройства назальной стимуляции представлены в Заявке США, серийный номер 14/256915 (США Номер публикации 2014/0316485), озаглавленной “NASAL STIMULATION DEVICES AND METHODS,” поданной 18 апреля 2014 года, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме (проводящие гидрогели в Заявке США, серийный номер 14/256915 названы гидрогелевыми электродами). Устройство назальной стимуляции может быть скомпоновано так, чтобы содержать компонент одноразового использования, который съёмно крепится к многократно используемому компоненту или корпусу. Типовой компонент одноразового использования проиллюстрирован на Фиг. 1. На этой фигуре одноразовый блок (100) состоит из пары ответвлений или вилок (102, 106), содержащих электроды (не показаны), которые регулируются в боковом направлении, и которые также могут вращаться или поворачиваться для изменения угла между ними. Каждый электрод выполнен в виде металлического стержня, заключенного в полимерную втулку (104). Каждая втулка (104) заканчивается в прорези (108, 110), чтобы быть заполненной электропроводящим полимером (например, гидрогелем), образующим электрический контакт между электродом и тканью носа или придаточной пазухи.

[0076] В альтернативном варианте, как проиллюстрировано на Фиг. 2, одноразовый блок (200) имеет пару ответвлений или вилок (202, 204), которые содержат светонепроницаемую полимерную втулку (206), заключающую в себе электроды (не показаны). Светонепроницаемая полимерная втулка может быть выполнена с возможностью полностью или частично покрывать электроды. В этом варианте втулка (206) и электроды сделаны гибкими и подобно пружине. Их гибкость предназначена для варьирования размещения по ширине носа и угловой ориентации, предпочтительной для отдельного пользователя. Аналогично Фиг. 1, электропроводящий гидрогель может быть расположен на наконечнике вилок (202, 204), чтобы функционировать в качестве электрического контакта между электродом и тканью носа или придаточной пазухи.

[0077] На Фиг. 3A-3C представлены типовые конфигурации токопроводящего гидрогеля при использовании вместе с устройством назальной стимуляции. На Фиг. 3 проиллюстрирована полимерная втулка (300) в виде светонепроницаемой трубки, внутреннее пространство которой окружает несущий электрод. В этом варианте втулка (300) заканчивается в прорези, заполненной проводящим полимером, который обеспечивает электрический контакт между электродом и тканью носа или придаточной пазухи. Как иллюстрирует вид поперечного сечения по Фиг. 3B, полимер (302) заполняет прорезь (304) и образует слегка выступающую цилиндрическую поверхность для оптимального контакта с тканью носа. С практической точки зрения значимо, чтобы полимер легко поддавался давлению, чтобы он мог соответствовать контурам носовой полости, которая выстлана слизистой оболочкой плоского эпителия, ткань которого затем становится цилиндрическим столбчатым респираторным эпителием. Полость обеспечивает дренаж для пазух носа и носослезного протока, и, следовательно, представляет собой весьма влажную и мокрую среду. (Анатомия человеческого носа, Википедия). В примере, проиллюстрированном на Фиг. 3В, проводящий полимер образует оболочку (306) вокруг конца втулки (300), заполняя прорезь и распространяясь вниз по втулке, чтобы соприкоснуться с электродом.

Способ изготовления электропроводящих гидрогелей

[0078] Способ получения электропроводящих гидрогелей, описанный в контексте настоящего изобретения, как правило, включает данные этапы: смешивание первого мономера, второго мономера и фотосенсибилизатора для приготовления состава, при этом первый мономер является акрилатным мономером; и облучение состава УФ-излучением для поперечного сшивания состава. Мономеры могут быть такими, как представлены выше, например, перечислены в Таблице 1. В некоторых вариантах токопроводящий гидрогель поперечно сшит ковалентными связями. В других вариантах гидрогель поперечно сшит ионными связями. В гидрогелях с гидрофильными и гидрофобными областями, гидрофобные области могут образовывать оболочку вокруг гидрофильного ядра, формируя структуру ядро-оболочка. Гидрогель с высоким содержанием воды (например, 50-70%) с гидрофобной оболочкой может высыхать медленней, чем гидрогель без гидрофобной оболочки и таким образом может сохранять свою электропроводность в течение более длительного периода, когда оставлен на воздухе в промежутке между использованиями.

[0079] В некоторых вариантах поверхность гидрогеля может быть модифицирована для того, чтобы развить относительно более гидрофильную поверхность с целью дополнительно уменьшить сопротивление кожи при контакте с носовой тканью. Модификация поверхности может потребоваться для гидрогелей, имеющих развитую гидрофобную оболочку, приводящую их поверхность к гидрофобности. В данной заявке поверхность, как правило, считается гидрофобной, если её угол контакта с водой (неподвижной каплей) превышает 80 градусов, в то время как гидрофильной она считается, как правило, если угол контакта меньше чем 30 градусов. Модификация поверхности может быть достигнута несколькими способами. Один из способов заключается в обработке образованного гидрогеля плазмой низкого давления, полученной с использованием ВЧ-разряда или микроволнового разряда. Подходящие плазменные материалы включают: воздух, кислород и пары воды. Этот способ, как полагают, вызывает химическую модификацию молекул на поверхности, образуя гидроксильные группы, которые делают поверхность гидрофобной. Другой способ состоит в нанесении гидрофильного полимера посредством плазменной полимеризации, включая плазмохимическое газофазное осаждение (ПХГФО) или плазмостимулированное газофазное осаждение (ПСГФО). Подходящие материалы для нанесения с использованием способа плазменной полимеризации включают ГЭМА или ГМА. Еще один способ модификации поверхности, применимый к гидрогелеям с силоксановыми группами на поверхности (например, гидрогелю SB5, описанному в Примерах 15-19 ниже), включает химическую активацию поверхности, например, посредством обработки поверхности водным раствором гидроксида натрия (1-10% вес/вес), её промывание для удаления непрореагировавшей щелочи, а затем её реагирование с гидроксильными или завершенными аминогруппами молекулами, такими как полиэтиленгликоль. В еще одном способе модификация поверхности может состоять из добавления поверхностно-активного вещества в состав гидрогеля, который мигрирует к поверхности в результате полимеризации. Поверхностно-активным веществом является амфифильная молекула, которая выводит гидрофильный конец на поверхность гидрогеля. Типовые поверхностно-активные вещества включают додецилсульфат натрия, соли полиуроновой кислоты, Тритон Х-80 и т.д. В альтернативном варианте поверхность гидрогеля может быть модифицирована, например, чтобы она стала более гидрофильной, посредством включения в состав гидратирующей среды. Типовые гидратирующие среды описаны выше.

[0080] Составы проводящего гидрогеля могут быть приготовлены для отверждения до нуля или до низкого коэффициента теплового расширения твердого вещества, которые разрабатываются с разбавителями в той же весовой фракции, как коэффициент равновесного набухания гидрогеля при полном отверждении. Весовое отношение разбавителей к смеси мономера и фотосенсибилизатора может составлять от около 35% до около 70%. Типовые разбавители, которые могут быть использованы, перечислены в Таблице 1. Эти разбавители растворимы в воде, билогически совместимые и имеют вязкость менее 100 сСт при 25 градусах по Цельсию.

[0081] Процесс отверждения может быть побужден любой подходящей длиной волны света. В некоторых вариантах процесс отверждения побуждается посредством облучения УФ-светом в диапазоне длин волн от около 350 нм до около 450 нм и катализируется одним или более фотосенсибилизаторами, выбранными из Таблицы 1. Также могут использоваться другие фотосенсибилизаторы, как описано выше. Например, могут использоваться ацилфосфиноксиды и бисацилфосфиноксиды, которые являются биологически совместимыми и которые поглощают длинноволновое ультрафиолетовое излучение.

[0082] В Таблице 5 представлен типовой перечень составов проводящего гидрогеля, которые были отверждены при облучении УФ-светом в диапазоне длин волн от 300 нм до 480 нм, например, 350 нм - 450 нм, при температуре в диапазоне от 10 до 65 градусов по Цельсию, предпочтительно 25 - 45 градусов по Цельсию, и в течение периода времени от 10 секунд до 30 минут, например, 1 минута - 15 минут, и с использованием 2,4,6-триметилбензоил-дифенилфосфиноксида (ТМДФО) в качестве фотосенсибилизатора.

Таблица 5. Типовые составы проводящего гидрогеля.

Состав* Содержание воды (%)**
1 ГЭМА/ДМА 700CL 34
2 ГМА/ДМА 700CL НИ
3 100% МАК/ДМА 700CL 44
4 ГЭМА/ГМА/ДМА 700CL 42
5 ГЭМА/
ГЭМА10/ДМА 700CL
44
6 ГЭМА/ДМАА/ДМА(700)
Сшиватель
50
7 ГЭМА/ГМА/БДДА CL 41
8 ГЭМА10/ГЭМА/БДДА CL 39
9 ГЭМА/ДМАА/ДМА(700)
Сшиватель
57
10 NВП/ДМАА/ГЭМА 50
11 NВП/ДМАА/ГЭМА 69
12 NВП/ДМАА/ГЭМА 78
13 NВП/ДМАА/ГЭМА 77
14 NВП/ДМАА/ГЭМА с глицериновым разбавителем 77
15 NВП/ДМАА/ГЭМА 70
16 NВП/ДМАА/ГЭМА с глицериновым разбавителем 78
17 ГЭМА/МЭМА/ПЭГ разбавитель 34
18 ГЭМА/МАК/ДМА 700/вода/ПЭГ400 НИ
19 ГЭМА/МАК/ДМА 700/вода/ПЭГ400 20

*ГЭМА=гидроксиэтил метакрилат; ДМА=диметилакриламид; ГМА=глицерина монометакрилат; МАК=метакриловая кислота; ДМАА=диметилацетамид; БДДА=1,4-бутандиол диакрилат; NVP=N-винилпирролидон; МЭМА=метоксиэтил метакрилат; ГЭМА10 = полиэтокси (10) этилметакрилат;

**НИ=не измеряется.

[0083] Другие типовые составы проводящего гидрогеля представлены в Примерах 1-7 и 15. Основываясь на данных экспериментов, проведенных с этими гидрогелевыми составами, целесообразным может быть гидрогель, который демонстрирует высокую гидратацию с минимальным увеличением массы и ростом (т.е. набуханием/объёмным расширением). Объёмное расширение гидрогеля посредством набухания обычно приводит к последствиям, которые могут потребовать уравновешивания. Например, набухание усиливает электропроводность, делает гидрогель более гидрофильным и, таким образом, более комфортным при контакте с кожей, а также уменьшает контактное сопротивление. Тем не менее, более высокая степень набухания также делает гидрогель более липким и менее надежным, и, следовательно, более склонным к поломке во время применения тока, а также увеличивает скорость высыхания (хотя количество воды, оставшееся после определенного периода высыхания зависит как от скорости высыхания, так и от изначального содержания воды). Принимая эти эффекты во внимание, типовые составы (например, составы SB4A и SB4B) могут включать разбавитель, который представляет собой инертный растворитель, образующий гидрогель, имеющий значительный коэффициент набухания (или поглощения воды), но который не увеличивается в объёме при гидратации, так как впитываемую воду заменяет разбавитель, предоставляющий меньшее изменение объёма при гидратации и набухание в воде. Например, могут быть целесообразны гидрогелевые составы, представленные в Примере 6 (гидрогелевый состав SB4A) и Примере 7 (гидрогелевый состав SB4B), содержащие акриловые завершенные силоксаном мономеры. Гидрогелевые составы SB4A и SB4B продемонстрировали высокий уровень гидратации при минимальном увеличении в объёме, как это видно из данных, приведенных в Примере 14. Силикон-гидрогелевый состав, приведенный в Примере 15 (гидрогелевый состав SB5), который проявляет повышенное поперечное сшивание благодаря включению триметоилолпропантриметакрилата, продемонстрировал нулевое объёмное расширение, как видно из данных, приведенных в Примере 18. В целом, данные, приведенные в Примерах 16-19, указывают на то, что состав SB5 (SB5) может быть целесообразным, когда образован в виде гидрогелевого наконечника устройства назальной стимуляции. Было показано, что при гидратации состав SB5 увеличился в объёме гораздо меньше предыдущих составов (например, SB1 и SB2), и выступил менее чем на 0,5 мм за пределы наконечника, когда гидрогель был полностью гидратирован. Кроме того, сопротивление было менее 600 Ом, что вполне укладывается в требования, и оно не превысило 1000 Ом после сушки в течение 8 часов. Результаты также показали, что состав SB5 был достаточно извлечен и гидратирован таким образом, чтобы быть готовым к использованию через 12-24 часов извлечения в солевом растворе при температуре 55 градусов по Цельсию. Тем не менее гидрофобная природа его поверхности приводит к увеличению контактного сопротивления, особенно при контакте с частями ткани носа, которые особенно увлажнены. Эту проблему можно решить посредством модификации гидрофильной поверхности или добавления гидратирующей среды, как было описано выше. Гидрогель с возможностью высокого уровня поглощения воды (т.е. высокой гидратацией), как правило, будет более электропроводящим. Такие параметры, как скорость извлечения мономера и электрическое сопротивление, могут быть измерены, а полученные значения используются для маркировки уровня гидратации гидрогелей, как представлено в примерах 8-12, 16 и 17. Добавление разбавителя, как показано в Примере 9, не проявляется во влиянии на гидратацию гидрогеля, но может повлиять на скорость отверждения.

Способы изготовления

[0084] В контексте настоящего изобретения также описаны различные способы изготовления. Эти процессы могут включать различные способы отверждения гидрогелевых составов, различные способы придания подходящей формы гидрогелю и различные способы сборки гидрогеля на наконечнике назального стимулятора. Способы изготовления могут быть применимы при формировании гидрогелевого контакта одноразовым снабженным вилкой участком назального стимулятора, проиллюстрированным на Фиг. 2, или гидрогелевых контактов вилок/наконечников назального стимулятора, имеющих альтернативные конфигурации, такие как у вилок/наконечников назального стимулятора, описанного в Заявке США, серийный номер 14/256915 (США Номер публикации 2014/0316485), озаглавленной “NASAL STIMULATION DEVICES AND METHODS”, поданной 18 апреля 2014 года, содержание которой было ранее включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме (проводящие гидрогели в Заявке США, серийный номер 14/256915 названы гидрогелевыми электродами). В целом, могут быть целесообразными способы изготовления, которые способствуют варьируемости размеров и хранению сформованного гидрогеля. Кроме того, могут быть целесообразными способы изготовления, при которых увеличивается объём гидрогеля на наконечнике электрода назального стимулятора, поскольку это могло бы привести к меньшему высыханию гидрогеля. Также могут быть целесообразными способы изготовления, специально приспособленные к тому, чтобы гидрогель образовывал выпуклость на дистальном конце электрода назального стимулятора.

[0085] В одном варианте отверждения гидрогелевого состава используются одноразовые заливочные формы, например, как проиллюстрировано на Фиг. 4. В одноразовых заливочных формах образуется сплошная оболочка состава проводящего гидрогеля вокруг втулки, в то время как пространство внутри прорези и втулки заполняется только рядом с электродом. Как отмечено на фигуре, трубка может быть изготовлена из недорогого биологически совместимого, технологичного материала, который является прозрачным для УФ-излучения, например, полиэтилена, поливинилиденфторида (ПВДФ), полипропилена (не поглощающие УФ сорта), полистирола, АБС и т.п. Как правило, трубка открыта на одном конце и закрыта на другом конце, а также может иметь внутренний диаметр около 6,0 мм, длину около 14 мм и толщину стенки в диапазоне от около 0,20 до около 1,0 мм. В других вариантах внутренний диаметр трубки может находится в диапазоне от около 3,0 до около 10 мм, а длина находится в диапазоне от около 5,0 мм до около 20 мм.

[0086] Одноразовые заливочные формы могут быть изготовлены литьем под давлением как раз во время использования в процессе отверждения. На Фиг. 5 можно отследить проиллюстрированные типовую сборку и процесс отверждения, чтобы перемещать детали и сборочные узлы и автоматически устанавливать их в заданное положение. В этом процессе электроды, имеющие форму стержней, пружин или тонкой пленки, собраны во втулках, которые изготовлены отдельно литьем под давлением. Предварительно собранный электрод и сборка втулки могут быть инвентаризационно описаны и предоставлены до окончательного процесса сборки, проиллюстрированного на Фиг. 5, или же они могут быть собраны в оперативном режиме, как проиллюстрировано на Фиг. 5.

[0087] Проводящие гидрогелевые составы могут содержаться в герметичных контейнерах, которые светонепроницаемы и изолированы от воздуха. Также составы могут быть деаэрированы перед загрузкой в контейнер. В некоторых вариантах одноразовые заливочные формы изготавливаются литьем под давлением в оперативном режиме и сберегаются в полуфабрикатах. Предпочтительно избегать длительного хранения одноразовых заливочных форм, поскольку при длительном хранении в заливочные формы могут попадать частицы пыли, после чего требуется промывать или очищать одноразовые заливочные формы перед использованием. Вслед за этим электродный сборочный узел помещается внутри одноразовой заливочной формы и точно определенный объём гидрогелевого состава высвобождается в одноразовую заливочную форму. Затем одноразовую заливочную форму перемещают к станции, в которой размещены источники излучения для того, чтобы обеспечить равномерное излучение на всех сторонах одноразовой заливочной формы. Температуру контролируют посредством пропускания азота через станцию, в которой также сохраняется в бескислородной среде отверждающая смесь. В этом случае диапазон температур отверждения составляет 30-45 градусов по Цельсию, а диапазон времени отверждения от около 1 до около 15 минут. Сборочный узел затем удаляют из одноразовой заливочной формы, а одноразовую заливочную форму после отверждения выбрасывают.

[0088] В некоторых вариантах может выполняться извлечение из формы посредством применения быстрого охлаждающего импульса, например, при кратковременном погружении в воду при температуре 0 градусов по Цельсию. Электродный сборочный узел, содержащий оболочку гидрогеля, затем можно погружать в деионизированную воду в течение 2-24 часов для удаления не вступивших в реакцию мономеров и разбавителя. Температура деионизированной воды может находиться в диапазоне от около 35 до около 50 градусов по Цельсию или от около 10 до около 40 градусов по Цельсию. Электродный сборочный узел, называемый также одноразовое устройство, затем вынимают из воды, быстро сушат для удаления избытка воды, затем упаковывают в герметичное саше, чтобы подготовить к стерилизации.

[0089] Также в контексте настоящего изобретения описаны альтернативные способы изготовления, чтобы образовывать подходящую форму гидрогеля для использования с назальным стимулирующим устройством. В некоторых вариантах способ включает технологии нанесения покрытия методом погружения и распылением. Например, наконечник вилки(ок) (800) назального стимулятора можно многократно погружать вверхи и вниз (по направлению стрелок) в гидрогель (802), как проиллюстрировано на Фиг. 8A, или вилка(и) используются для зачерпывания гдрогеля (802) под углом, как проиллюстрировано на Фиг. 8B. В контексте данного изобретения, вязкость гидрогеля можно регулировать, чтобы углубление (804) внутри вилки (800) заполнялось гидрогелем после погружения или зачерпывания. Кроме того, в составе гидрогеля может содержаться праймер, чтобы помочь сцеплению гидрогеля с вилкой при погружении или зачерпывании. Толщину слоя гидрогеля можно контролировать такими факторами, как скорость подъема/опускания вилки во время погружения или зачерпывания, температура и/или вязкость гидрогеля. Вязкость гидрогеля может быть отрегулирована, чтобы она была достаточно высокой для обеспечения эффекта памяти формы до окончательного отверждения. После нанесения покрытия методом погружения или зачерпывания, отверждение гидрогеля на наконечнике вилки может выполняться с использованием УФ-света (как описано выше) или термическими методами. Следует понимать, что могут быть реализованы многократные циклы погружения/ отверждения. Далее, можно скрыть один или более участков гидрогелевого наконечника, чтобы можно было наложить изоляционный слой (806), например, посредством распыления или прилипания к гидрогелевому наконечнику (800), чтобы покрыть и изолировать те части наконечника (800), которые не должны быть проводящими, как проиллюстрировано на Фиг. 8C. Изолирующий слой может содержать любой подходящий диэлектрик, например, непроводящий полимер. После наложения диэлектрика, например, посредством распыления или прилипания, скрытый участок (808) наконечника (800) будет проводящим. В альтернативном варианте если защита не используется, можно управлять ориентацией гидрогелевого наконечника таким образом, чтобы только изолированные участки опрыскивались или выставлялись.

[0090] Также сначала гидрогелю моно придать форму, а затем поместить на кончик проводника, например, наконечник вилки назального стимулятора. При использовании таких способов, сформованный участок гидрогеля может быть сделан заранее, а затем гидратирован в основной массе, и/или очищен от избытка разбавителя и/или избытка непрореагировавшего мономера в основной массе, храниться в качестве сборочного узла гидрогеля/проводника до гидратации, или храниться в процессе гидратации (т.е. храниться, оставаясь в солевом растворе).

[0091] Придание формы гидрогелю может осуществляться любым подходящим способом. В одном варианте гидрогелевый состав заливают в лоток, а затем в состав помещаются проводники. Затем состав отверждают, чтобы сформировать лист гидрогеля, и листу придается форма посредством вырезания с использованием лазерной высечки, пресса, ножа и т.д. Вырезанный гидрогель может называться гидрогелевой преформой. В случае необходимости, отвержденному гидрогелю также можно придать форму, содержащую выпуклость. В альтернативном варианте гидрогелевый состав может быть залит в лоток, содержащий отдельные заливочные формы или полости, имеющие желаемую форму, например выпуклость. Форма гидрогеля, образованная посредством отдельных заливочных форм или полостей, также может называться гидрогелевой преформой. В некоторых случаях обрезание и заливка в форму могут быть использованы в комбинации таким образом, чтобы гидрогель нарезался на заливаемые в форму преформы.

[0092] Более конкретно и как проиллюстрировано на Фиг. 9A-9I, гидрогелевая смесь (1) сперва заливается в лоток (2). Как проиллюстрировано на Фиг. 9B, лоток (2) может быть скомпонован с содержанием отдельных заливочных форм или полостей (3), в которые заливается гидрогель (1). Затем в гидрогель (1) перед отверждением могут быть помещены проводники (4). Проводники могут иметь любую подходящую форму и быть изготовлены из любого подходящего проводящего материала. Например, как проиллюстрировано на Фиг. 9C, проводники могут быть выполнены в виде металлической плоски (5) с отверстиями (7), в виде спиральной пружины (6) или провода, который изогнут/выполнен в форме, например, петли (8), и т.д. Эти конфигурации проводника могут быть целесообразны для создания механического замка между гидрогелем и проводником. В некоторых случаях металлическая полоска (5) выполнена без отверстий.

[0093] Помещение проводников в состав гидрогеля может включать использование конструктивных особенностей установки или удерживания. Конструктивные особенности установки и удерживания также могут помочь при введении проводников в гидрогель на требуемую глубину. Например, как проиллюстрировано на Фиг. 9D, конец проводника (4) может быть помещен на лоток с помощью конструктивной особенности установки, выполненной в виде штифта (9) или кармана (10). Также конец проводника (4) может быть размещен с помощью конструктивной особенности удерживания, такой как пластина (11), которая оборудована над лотком (2), как проиллюстрировано на Фиг. 9E. В таких случаях пластина (11) может быть выполнена с возможностью удерживания проводников, основываясь на их конфигурации, например, проводник может иметь больший фрагмент (12) на одном из своих концов, иметь изогнутый/искривленный фрагмент (13) или иметь скрепление или неподвижную посадку (14) с пластиной (11). После помещения проводников в гидрогель, гидрогель отверждают в соответствии с одним из способов, описанных в контексте настоящего изобретения. Если гидрогель отлит/отвержден в лист, то гидрогелю впоследствии может быть придана желаемая форма, например, с использованием лазерной высечки, пресса, ножа и т.д. Компонент, созданный формовкой (элемент 16 на Фиг. 9G), посредством высечки или отливки, может называться как сборочный узел проводник-гидрогель (элемент 17 на Фиг. 9G).

[0094] Как проиллюстрировано на Фиг. 9G, сборочный узел проводник-гидрогель (17) может быть впоследствии гидратирован и храниться в водной среде до дальнейшей сборки наконечника устройства назальной стимуляции, или его можно хранить в сухом виде для последующей обработки. В соответствии с одним вариантом, проиллюстрированным на Фиг. 9H, комплектация сборочного узла проводник-гидрогель (17) в прессованную заливкой часть (20) для создания окончательной сборки наконечника может включать опускание сборочного узла (17) в полую ось (21) прессованной заливкой части (20) так, чтобы гидрогель (16) остался на ступенчатом участке (22) внутри оси (21). В контексте данного изобретения проводник (4) может быть изогнут/искривлен в месте, где он выходит из оси (21), например, для создания механического замка между сборочным узлом (17) и прессованной заливкой частью (20). Со ссылкой на Фиг. 9I, колпачок (24) также может включаться в качестве детали прессованной заливкой части (20) посредством, например, механизма, подобного шарнирному соединению (23).

[0095] Гидрогель также может быть введен в наконечник устройства назальной стимуляции посредством управляемого наливания гидрогелевого состава, например, посредством компьютерного числового программного управления (ЧПУ) или робототехникой, или вручную, непосредственно в углубление сборки наконечника. Контролируемое дозирование может быть достигнуто за счет механизмов наклона для обеспечения вертикального выравнивания проёма, или с использованием направляющих, но не ограничивается ими. Следует понимать, что могут быть использованы другие подходящие управляемые процессы дозирования. Управляемый способ дозирования может быть целесообразным для управления размером выпуклости гидрогелевого наконечника.

[0096] В одном варианте наклон в процессе дозирования может быть целесообразным при управлении введением гидрогеля в наконечник устройства. Например, как проиллюстрировано на Фиг. 10A, участок наконечника (25) может быть отклонен в процессе дозирования состава гидрогеля (26) от дозирующего устройства (28). Величина наклона может изменяться, и может находиться в диапазоне от около 5 до около 45 градусов. Величина наклона может быть продиктована конфигурацией заполняемого проёма. В целом, устройство назальной стимуляции будет наклоняться таким образом, чтобы стенки проёма находились на одинаковом расстоянии вокруг вертикальной осевой линии отверстия, тем самым позволяя силе тяжести в равной степени распределять жидкий гидрогелевый состав. Например, если осевая линия заполняемого проёма в 45 градусах от осевой линии, устройство назального стимулятора наклоняется (поворачивается) на 45 градусов. Наклон, как правило, может быть осуществлен с использованием механизмов наклона, таких как штифты, ролики и/или пластины и т.д. На Фиг. 10B проиллюстрировано, как отклоняющий ролик (27) может быть использован для наклона участка наконечника (25) после того, как гидрогелевый состав был дозирован и отвержден. После дозирования гидрогелевого состава в один наконечник участка наконечника (25), состав отверждается и отклоняющий ролик (27) перемещается, чтобы наклонить участок наконечника (25) в противоположном направлении. Механизмы наклона в целом наклоняют приспособления (например, плоские поверхности, такие как пластины), на которые были размещены участки наконечника, чтобы выставить каждую полость к распределителю, так как полость обращена внутрь на нормальную ориентацию (когда участок наконечника размещается на приспособлении), и для распределения отверстие в участках наконечника должно быть обращено по направлению вверх. В некоторых случаях приспособление также может иметь выравнивающие штифты, которые дополняют отверстия, предусмотренные в базовой части назального стимулятора.

[0097] Один или более из участков наконечника могут наклоняться в процессе распределения. Например, как проиллюстрировано на Фиг. 10C, распределитель гидрогеля (28) содержит множество распределяющих наконечников (29) и множество участков наконечников (25), размещенных на пластине (30). Скользящие контакты (не показаны), присоединенные к нескольким роликам (31), используются для наклона множества участков наконечника (25). Пластина (30) также может перемещаться назад и вперед в направлении стрелок, для достижения движения колебания/наклона.

[0098] В другом варианте одна или более направляющих, расположенных в или на части участка наконечника, может функционировать для управления дозированием гидрогеля, посредством допускания наклона или изгибания участка наконечника таким образом, что полость, по существу, перпендикулярна к дозатору гидрогеля. Направляющими могут быть рейки и/или прорези/пазы, которые взаимодействуют с соответствующей конструкцией или очертаниями на приспособлении, чтобы обратимо прикрепить участок наконечника к приспособлению и наклонить или изогнуть участок наконечника так, чтобы могла быть заполнена полость. Например, как проиллюстрировано на Фиг. 11A-11C, в участке наконечника (33) может быть предусмотрена внутренняя прорезь (32) (Фиг. 11A), рейка или паз (34) могут быть предусмотрены во внутреннем канале (35) участка наконечника (33) или на наружной поверхности (36) участка наконечника (33) (Фиг. 11B), или прорезь (37) может быть предусмотрена на кончике (38) участка наконечника (33), аналогично комбинации замка и ключа (Фиг. 11C).

[0099] В еще одном дополнительном варианте гидрогелю участка наконечника можно придать форму с использованием процесса отливки. В данном случае гидрогель выливают в заливочную форму, содержащую вогнутую полость требуемой формы, а затем дают ему затвердеть. Некоторые варианты заливочной формы могут быть скомпонованы, как проиллюстрировано на Фиг. 12A. Как проиллюстрировано на фигуре, заливочная форма (39) содержит базовый блок (44), пластины коромысла (42), болты (43) и пружины сжатия (45). Базовый блок (44) содержит одну или более поверхностей отливки (41), выполненных с возможностью формировать выпуклость в гидрогелевом наконечнике (т.e. выпуклость поверхности отливки). Выпуклость поверхности отливки, как правило, будет иметь тот же радиус, что и дистальный конец участка наконечника (см. элемент 48 на Фиг. 12B), и содержит такую же выемку, как выемка (40) для создания выпуклости в процессе отливки. Пластины коромысла (42) прижимают и прикрепляют участки наконечника (см. Фиг. 12 C) к базовому блоку (44) с использованием болтов (43) и пружин сжатия (45). Пластины коромысла могут быть сделаны из материала, который пропускает УФ-свет, например, акрилового материала. Высота болтов (43) может регулироваться, чтобы управлять степенью сжатия, сообщаемой пластиной (42). В частности, как проиллюстрировано на Фиг. 12B-12D, изготовление гидрогелевого наконечника отливкой может включать предоставление снабженного вилкой одноразового наконечника (46) с проёмами (47) и ориентирующего дистальные концы (48) таким образом, что проёмы (47) повернуты к поверхности отливки (41) базового блока (44) заливочной формы (39) (Фиг. 12B). Дистальные концы (48) снабженного вилкой наконечника (46) затем прикрепляются к базовому блоку (44) посредством затягивания болтов (43) так, что пластины коромысла (42) плотно прижимаются к базовому блоку (44) (Фиг. 12 C). Опять же наконечники (46) загружаются в заливочную форму с проёмами, обращенными к поверхности отливки. УФ-отверждаемый гидрогель, описанный в контексте настоящего изобретения, затем может быть введен через канал (49) в одноразовый наконечник (46), который гидравлически соединен с дистальными концами (48) таким образом, что доставляет гидрогель к проёмам и поверхности отливки (Фиг. 12C). Как было указано выше, поверхность отливки содержит углубление для формирования выпуклости в гидрогеле. После того как состав гидрогеля введен в участок наконечника (46), может быть применен УФ-свет для отверждения гидрогеля. Пластины коромысла или базовый блок могут быть сделаны из материала, который пропускает УФ-свет. Типовой УФ-пропускающий материал содержит стекло. Здесь УФ-свет может пропускаться через базовый блок (44) и дистальный конец (48). Пластины коромысла (42) затем раскрепляют, чтобы дистальные концы (48) можно было удалить из базового блока (44). Как проиллюстрировано на Фиг. 12D, полученный гидрогель, образованный в процессе отливки, имеет выпуклость (50), выступающую из проёма (47). Несмотря на то, что на Фиг. 12A-12D проиллюстрированы одиночные заливочные формы, следует понимать, что может быть скомпонована и применяться объединенная совокупность заливочных форм для крупномасштабного производства.

[00100] Некоторые способы изготовления включают уменьшение толщины стенки на конце участков наконечника, чтобы объём гидрогеля на участках наконечника мог быть увеличен. В одном варианте это осуществляется посредством заливки в форму наконечника из одного компонента и с использованием процесса и материала микро-заливки. При использовании этого процесса, например, толщина стенки участка наконечника может быть уменьшена от толщины А (показана между стрелками слева) до толщины B (показана между стрелками справа) на Фиг. 13, чтобы таким образом увеличить объем внутри конца наконечника. Другие способы могут включать этапы, которые создают соотношение большого объема к площади поверхности для поддержания необходимого уровня гидратации гидрогеля.

Способы сборки наконечника

[00101] Способы сборки участка наконечника устройства назальной стимуляции дополнительно описаны в контексте настоящего изобретения. Эти способы сборки могут сочетаться и подбираться с различными способами придания формы гидрогелю, как описано выше. Данные способы также могут использоваться, чтобы скомпоновать участок одноразового наконечника, проиллюстрированного на Фиг. 2, или участки наконечников, имеющие другие компоновки. В некоторых вариантах может потребоваться только частичная сборка участков наконечников, перед добавлением к ним гидрогеля. В целом, способы сборки включают этапы, при которых гидрогель закрепляется внутри участка наконечника механически (например, посредством гидратирования после помещения гидрогеля в насадку, неподвижной посадки, завинчивания и т.д.), или химически (например, эпоксидной смолой, биоадгезивовом, ультразвуком и т.д.).

[00102] В вариантах, где гидрогелевый состав дозируется в проём участка наконечника, насадка может содержать электрод (51), имеющий дистальный конец (59), который является запрессованной в колпачок (52) деталью и гибкий, хрупкий или пружинный проксимальный конец (60), содержащий ответвления (61), как проиллюстрировано на Фиг. 14A. Электрод (51) может содержать прорезь (53), функционирующую для обеспечения механического удерживания гидрогеля внутри углубления (элемент 54 на Фиг. 14B) сборки наконечника (элемент 55 на Фиг. 14B). В частично собранном состоянии, как представлено на Фиг. 14B, гидрогель может быть введен с использованием системы налива и способом, описанным выше, в углубление (54) через проём (56). Здесь формирование гидрогелевой выпуклости может контролироваться поверхностным натяжением и/или вязкостью неотвержденного гидрогеля.

[00103] После отверждения гидрогеля сборка наконечника может прикрепляться к устройству назальной стимуляции, как проиллюстрировано на Фиг. 14C. Со ссылкой на Фиг. 14C, сборка наконечника (55) прикрепляется к остальной части участка одноразового наконечника с помощью фиксирующего блока (57) на дистальном конце гибкой трубки (58) (внутри вилки стимулирующего устройства), имеющей держатель насадки (62b) с наклонной поверхностью (62). Электрод (51) сборки наконечника (55) вдавливается по направлению стрелки, чтобы вынуждать его следовать за наклонной поверхностью (62). Гибкая/хрупкая природа электродных ответвлений (61) позволяет им резко переходить в исходное состояние к их первоначальной конфигурация, когда полностью вставлен, по существу, окружаемый ими держатель насадки (62b). Электродные ответвления (61) могут быть выполнены с возможностью необратимо деформироваться при вытягивании вверх по направлению стрелки и отсоединяться от держателя насадки (62b), так что сборка наконечника не может быть использована повторно, что проиллюстрировано на Фиг. 14 D.

[00104] В вариантах, где гидрогель предварительно сформирован с использованием, например, любого из способов, описанных выше, гидрогель может быть предварительно сформирован в виде цилиндра (63), имеющего прорезь (64) для приёма электрода (65), как проиллюстрировано на Фиг. 15A. В данном случае гидрогель является негидратированной преформой, которая гидратируется после того, как сборка наконечника полностью укомплектована. Следует понимать, что гидрогелевая преформа может или не может быть промыта от избытка непрореагировавшего мономера перед объединением со сборкой наконечника. В процессе гидратации гидрогелевая преформа (63) в целом будет набухать по направлению стрелок, заполнять открытые пространства и расширяться через проём (66) для создания стимулирующей (контактной) поверхности (67). Кроме того, учитывая, что зазор между электродом (65) и прорезью (64) мал, электрод, как правило, полностью вступает в контакт с гидрогелем в начальной стадии гидратации (например, по прошествии 20% гидратации). Это эффективная безопасная особенность, поскольку она гарантирует, что когда пациент использует устройство назальной стимуляции, вся поверхность электрода проводит электрический ток. Угловая прорезь (68) на внешней стороне сборки наконечника напротив проёма (66) может использоваться для выравнивания и сопряжения сборки наконечника с соответствующей конструкцией в распределяющей кассете во время производственного процесса, как описано ниже.

[00105] В других вариантах, гидрогелевая преформа может быть размещена в сборке наконечника, содержащей шарнирное соединение, например, гибкий шарнир. Например, как проиллюстрировано на Фиг. 16A, сборка наконечника (69) может быть скомпонована так, чтобы содержать первую сторону (70), имеющую углубление (77a) для размещения гидрогелевой преформы (не показана), проём (71), позволяющий гидрогелевой преформе расширяться, канал (72) для скользящего контактирования электрода (не показан) и отверстие (73). Первая сторона (70) присоединяется ко второй стороне (74) гибким шарнирным соединением (75). Вторая сторона (74) содержит углубление (77b), конический выступ (76), который принимается отверстием (73), когда вторая сторона (74) складывается поверх первой стороны (70) для контакта в гибком шарнирном соединении (75). Конический выступ (76) и отверстие (73) имеют неподвижную посадку и могут быть спаяны вместе перед гидратацией гидрогелевой преформы. В другом примере сборка наконечника может содержать отклоняемый электрод (78), способный отклоняться в направлении стрелок, что позволяет установить гидрогелевую преформу (79) в сборку наконечника, как проиллюстрировано на Фиг. 16B. Здесь электрод содержит отверстие (73) для приёма конического выступа (76), когда первая (70) и вторая (74) стороны вращаются в гибком шарнирном соединении (75) для смыкания сторон. Вместо конического выступа и отверстия, стороны также могут скрепляться вместе с использованием гребневой и канавковой конфигурации. Например, как проиллюстрировано на Фиг. 16C, гнездовая сужающаяся канавка (80) может быть выполнена с возможностью неподвижной посадки со штыревым сужающимся гребнем (81). Другие варианты сборки наконечника проиллюстрированы на Фиг. 16D и содержат удерживающую гидрогель планку (82), помогающую прикрепить гидрогель внутри наконечника и/или гибкого шарнирного соединения (84) углубленного внутри прорези (83), предусмотренной в поверхности наконечника, чтобы помочь предотвратить царапанье тканей носа.

[00106] В способах изготовления также может применяться использование распределяющей кассеты для компоновки больших партий сборки наконечника. Упаковка большими партиями может уменьшить количество упаковочных материалов и объём, что удобно для конечного пользователя. Типовая распределяющая кассета представлена на Фиг. 17A-17F. Со ссылкой на Фиг. 17A, распределяющая кассета (90) может содержать кассетный корпус (85) имеющий проксимальный конец (86) и дистальный конец (87), и блок выравнивания (88), присоединенный к проксимальному концу (86), а также пружину с постоянным коэффициентом упругости (89). Множество сборок наконечника (91) могут храниться в кассетном корпусе (85) и удерживаться на месте с помощью пружины с постоянным коэффициентом упругости (89), которая толкает наконечники (91) противоположно блоку выравнивания (88). В пружине с постоянным коэффициентом упругости (89) предусмотрено множество отверстий (93), которые расположены с интервалами друг от друга на расстояние, равное длине одной сборки наконечника (91). Если распределяющая кассета (90) находится в состоянии покоя, то шпиндель (92) блока выравнивания (88) не контактирует с отверстием (93) в пружине с постоянным коэффициентом упругости (89). Как более подробно представлено на Фиг. 17B, если распределяющая кассета находится в состоянии покоя, то пружина (94) в своем нефиксированном состоянии выталкивает шпиндель (92) из отверстия (93) в пружине с постоянным коэффициентом упругости (89), и пружина с постоянным коэффициентом упругости (89) толкает наконечники (91) (см. Фиг. 17A) назад по направлению к поверхности (95) блока выравнивания (88). Если распределяющая кассета приводится в действие пользователем для прикрепления наконечника (91) к остальному устройству назальной стимуляции (не показано), как проиллюстрировано на Фиг. 17C, то блок выравнивания (88) разжимается, чтобы сжать пружину (94) и дать возможность шпинделю (92) войти в контакт с отверстием (93) пружины с постоянным коэффициентом упругости, чтобы сбросить усилие, приложенное пружиной с постоянным коэффициентом упругости (89) по отношению к наконечнику (91), пока наконечник прикрепляется. Также может быть предусмотрен тампон (96) для удерживания запаса влаги в распределяющей кассете, чтобы гидрогель в наконечниках (91) не высыхал преждевременно. Тампон (96) может быть насыщен жидкостью, такой как солевой раствор. Как было описано ранее, сборка наконечника может содержать прорезь (97) (как проиллюстрировано на Фиг. 17D), выполнен с возможностью контактирования с дополнительной структурой кассетного корпуса (99) таким образом, что можно управлять угловым выравниванием электродов. Например, как проиллюстрировано на Фиг. 17E, прорези (97) в наконечниках (91) входят в контакт с фланцами (98) кассетного корпуса (99).

[00107] Некоторые варианты способа изготовления объединяют электрод и держатель наконечника, проиллюстрированные на Фиг. 14C, с распределяющей кассетой, описанной по Фиг. 17A-17C, как проиллюстрировано на Фиг. 18A-18D. Сперва блок выравнивания (88) сжимается в направлении по стрелке (Фиг. 18A), чтобы выставить новую сборку наконечника (91), которую может достичь снабженная вилкой часть (101) устройства назальной стимуляции (103) (Фиг. 18B). Электрод (105) выравнивается, чтобы прикрепиться к соединителю (не показан) в вилке (101). Далее, устройство (103) и вилки (101) продвигаются через отверстия доступа (107) в блоке выравнивания (88), пока не прикрепится наконечник (не показан), как описано в Фиг. 14C. После прикрепления, устройство (103) может быть вытянуто из блока выравнивания (88) и сжимающее усилие на блок выравнивания (88) может быть ослаблено по направлению стрелки, как проиллюстрировано на Фиг. 18D.

[00108] Если необходимо отсоединить наконечник, можно применить инструмент для снятия наконечника, как проиллюстрировано на Фиг. 19A-19C. Со ссылкой на Фиг. 19A, сборки наконечника (91) могут быть вставлены в углубление (111) инструмента для снятия наконечника (113), напоминающего зажим. Затем инструмент для снятия (113) может быть сдавлен, чтобы сжать сборки наконечника (91) внутри инструмента для извлечения (113), как проиллюстрировано на Фиг. 19B. При сохранении силы сжатия, устройство (103) может быть отделено от инструмента для снятия наконечника (113), чтобы отсоединить устройство (103) от сборок наконечников (91), как проиллюстрировано на Фиг. 19C.

[00109] В других вариантах способы изготовления включают этапы, в которых гибкая базовая часть прикрепляется к жёсткой сборке наконечника. Например, как проиллюстрировано на Фиг. 20A, могут быть предусмотрены колпачки (115) на гидрогелевых преформах (117). Жёсткие, вытянутые электроды (119) могут протягиваться от колпачков (115) для продвижения через гибкую базу (121). Сегменты (123), содержащие проемы (125), прикреплены к гибкой базе (121). Как проиллюстрировано на фигуре, сегменты (123) имеют открытую вершину (127), чтобы в неё могли загружаться гидрогелевые преформы (117). После продвижения электродов (119) в гибкую основу (121), к гибкой основе могут быть прикреплены колпачки (115), например, сваркой. В другом примере, проиллюстрированном на Фиг. 20B, гибкая основа (121) скомпонована с содержанием конических концов (129), которые принимают дополнительные структуры (131) возле дистального конца (133) вытянутых электродов (119).

Способы применения

[00110] Способы стимулирования ткани носа или придаточной пазухи (и слезных желез) также описаны в контексте настоящего изобретения. В одном варианте способ содержит размещение ответвления устройства назальной стимуляции вплотную к носовой ткани или ткани придаточной пазухи, причём ответвление имеет дистальный конец и электропроводящий гидрогель, расположенный на дистальном конце; и приведение в действие устройства назальной стимуляции, чтобы обеспечить электрическое стимулирование носовой ткани или ткани придаточной пазухи, где электропроводящий гидрогель используется для улучшения электрического контакта между устройством назальной стимуляции и тканью носа или придаточной пазухи. Как указано выше, токопроводящий гидрогель может содержать первый мономер; второй мономер; и сенсибилизатор, при этом первый мономер является акрилатным мономером, а электропроводящий гидрогель имеет одно или более свойств, адаптирующих его к применению вместе с устройством назальной стимуляции. Токопроводящий гидрогель может содержать мономеры, разбавители, фотосенсибилизаторы и другие компоненты, описанные в контексте настоящего изобретения, например, компоненты, представленные в Таблице 1 и Таблице 3. Опять же составы подвергаются УФ-излучению для образования поперечно-сшитого, токопроводящего гидрогеля. Проводящие гидрогели, используемые в этих способах, могут включать те, которые перечислены в Таблицах 2 и 5.

[00111] В общем случае, если стимулируются один или более назальных или пазуховых афферентов (тройничные афференты в противоположность обонятельным афферентам), в ответ активируется слезотечение с помощью назо-слезного рефлекса. Эта стимуляция может использоваться для лечения различных видов сухости глаз, включая (но не ограничиваясь только ими), хроническую сухость глаз, эпизодическую сухость глаз, сезонную сухость глаз. Для того чтобы обеспечить непрерывное облегчение симптомов сухости глаз, может понадобиться носослезная стимуляция от одного до пяти раз в день. В некоторых случаях стимуляция может использоваться в качестве профилактического средства для лечения пользователей, которые могут быть подвержены повышенному риску развития сухости глаз, например пациентов, перенесших хирургию глаза, такую как лазерная коррекция зрения и хирургия катаракты. В других случаях стимуляция может использоваться для лечения глазной аллергии. Например, увеличение выработки слез может вымывать аллергены и другие воспалительные медиаторы из глаз. В некоторых случаях стимуляция может выполнятся с возможностью побуждать место скопления нервных путей, которые активируются во время аллергической реакции (например, путем доставки стимулирующего сигнала непрерывно в течение длительного периода времени). Это может привести к рефлекторному скоплению, которое может подавлять реакцию, которую пользователь обычно имеет на аллергены.

Примеры

[00112] Следующие примеры дополнительно иллюстрируют составы проводящего гидрогеля, раскрытые в контексте настоящего изобретения, и не должны быть истолкованы как ограничивающие его объем.

Пример 1. Способ изготовления электропроводящего гидрогеля для использования вместе с устройством назальной стимуляции

[00113] В круглодонную лабораторную колбу, обернутую алюминиевой фольгой и снабженной магнитной мешалкой, ввести первый мономер, второй мономер и фосенсибилизатор. Также могут быть добавлены дополнительные мономеры (например, мономер третьего или четвертого типа и т.д.) и/или разбавитель. Закрепить колбу на верхней части магнитной мешалки/нагревателя, который укомплектован линией продувки азотом. После включения магнитной мешалки и продувки азотом, перемешивать содержимое колбы в течение пяти минут до образования смеси мономеров. Пока мономеры смешиваются, вставить втулки назального устройства (например, втулку (300), проиллюстрированную на Фиг. 3A-3C) в одноразовые заливочные формы (например, как проиллюстрировано на Фиг. 4), имеющие проёмы или створки, которые открываются, чтобы впустить УФ-свет. Эти втулки должны быть ориентированы в заливочных формах вертикально. Затем втянуть мономерную смесь из колбы в шприц и покрыть шприц фольгой. Присоединить иглу, например, тупоконечную иглу 30-го калибра, к шприцу. Вставить иглу во втулку и заполнить втулку мономерной смесью. Далее, открыть створки и облучать заливочные формы УФ-светом в течение около трех минут. После этого повернуть заливочные формы горизонтально со створками наружной стороной вверх и облучать заливочные формы УФ-светом в течение около семи минут. Охладить заливочные формы, прежде чем удалять из них втулки.

Пример 2. Приготовление силикон-гидрогеля, содержащего метакрилоксипропил трис(триметоксисилокси)силан и разбавитель метанол.

[00114] В круглодонную лабораторную колбу, обернутую алюминиевой фольгой и снабженной магнитной мешалкой, были добавлены следующие компоненты:

ЭГДМА (этиленгликольдиметакрилат) (0,081 г)

NВП (N-винилпироллидон) (2,179 г)

ГМА (глицерилмонометакрилат) (1,112 г)

ДМА (диметилакриламид) (3,917 г)

Метакрилоксипропил трис (триметоксисилокси) силан (2,712 г)

Люцирин (ТПО) (0,081 г)

Метанол (2,88 г).

[00115] Колбу зажали на вершине магнитной мешалки/нагревателя, укомплектованной линией продувки азотом. Затем содержимое колбы перемешивали в течение пяти минут с образованием смеси мономеров. Пока мономеры перемешивались, были приготовлены втулки назального устройства и одноразовые заливочные формы, как описано в Примере 1. После этого смесь мономеров втянули в шприц, ввели во втулки и облучили, как описано в Примере 1. Заливочные формы охладили, прежде чем удалить из них втулки.

Пример 3. Силикон-гидрогель SB1

[00116] Состав силикон-гидрогеля SB1 был приготовлен и прессован заливкой во втулки, как описано в Примере 1. Компоненты гидрогеля SB1 представлены ниже. Разбавитель не включался в состав SB1 гидрогеля.

Пример 4. Силикон-гидрогель SB2

[00117] Силикон-гидрогель SB2 был приготовлен как и в Примере 1. Компоненты гидрогеля SB2 представлены ниже. В состав SB2 гидрогеля был включен разбавитель метанол.

Пример 5. Силикон-гидрогель SB3

[00118] Силикон-гидрогель SB3 был приготовлен и прессован заливкой во втулки, как и в Примере 1. Компоненты гидрогеля SB3 представлены ниже. Состав SB3 гидрогеля включает разбавитель метанол, а мономеры ГЭМА были заменены мономерами ЭГДМА, которые являются более гидрофильными, чем мономеры ГЭМА.

Пример 6. Силикон-гидрогель SB4A

[00119] Силикон-гидрогель SB4А был приготовлен и прессован заливкой во втулки, как и в Примере 1. Компоненты гидрогеля SB4А представлены ниже. Состав SB4А гидрогеля включает разбавитель метанол и два разных акриловых завершенных силоксаном мономера.

Пример 7: Силикон-гидрогель SB4B

[00120] Силикон-гидрогель SB4B был приготовлен и прессован заливкой во втулки, как и в Примере 1. Компоненты гидрогеля SB4B представлены ниже. Состав SB4B гидрогеля также включает разбавитель метанол и два разных акриловых завершенных силоксаном мономера.

Пример 8. Измерение гидратации гидрогеля SB1 как функциональной зависимости от скорости извлечения мономеров

[00121] После отверждения гидратация состава гидрогеля SB1 измерялась как функциональная зависимость от скорости извлечения непрореагировавших мономеров ДМА и NВП, как показано ниже. Состав был погружен в солевой раствор (NaCl в деионизированной воде, 0,9% масс/масс) с использованием 3,5 мл солевого раствора на втулку, содержащую около 60 мг полимера на втулку. Температура поддерживалась постоянной при 55°С, и раствор встряхивали в шейкере-инкубаторе при 100 об/мин. Извлечение проводили в течение 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часов, при этом солевой экстрагент заменяется свежим солевым раствором после каждого периода. Процесс извлечения удаляет непрореагировавшие примеси из полимера, а также позволяет ему пройти гидратацию. Полагают, что электрическое сопротивление зависит от уровня гидратации полимера.

[00122] Экстракты были проанализированы с использованием ГХ-МС-хроматографии, на ГХ Agilent 7890A с масс-селективным квадрупольным детектором Agilent 5975C, мониторингом N-винилпирролидона (NВП), диметилакриламида (ДМА). Итоговые ионные хроматограммы были записаны на каждом элюате, а пики идентифицированы с использованием чистого NВП, ДМА и метанола в качестве эталонов.

[00123] Приблизительно через час извлечения (термины извлечение и гидратация используются взаимозаменяемо в данной заявке), коэффициент извлечения для состава гидрогеля SB1 составил около 170 мкг/ч для ДМА и около 450 мкг/ч для NВП.

Пример 9. Измерение гидратации гидрогеля SB2 как функциональной зависимости от скорости извлечения мономеров

[00124] После отверждения, гидратация состава гидрогеля SB2 измерялась как функциональная зависимость от скорости извлечения непрореагировавших мономеров NВП, как проиллюстрировано на Фиг. 22А и как описано в Примере 8, и как функциональная зависимость скорости извлечения метанола, как проиллюстрировано на Фиг. 22B. Приблизительно через час после отверждения, коэффициент извлечения для состава гидрогеля SB2 составил около 1150 мкг/ч для NВП, который был значительно выше, чем полученный с составом гидрогеля SB1. Как было отмечено выше, разница между составами SB1 и SB2 в том, что SB2 содержит разбавитель метанол. Присутствие разбавителя существенно ускоряет извлечение непрореагировавших мономеров из SB2, как показано с помощью относительных скоростей извлечения NВП из SB2 и SB1 (1150 мкг/ч в сравнении с 450 мкг/ч). Тем не менее присутствие разбавителя также снижает скорость отверждения SB2 по отношению к SB1 посредством уменьшения эффективных мольных долей каждого из мономеров (данные не показаны).

Пример 10. Измерение гидратации гидрогеля SB1 и SB2 как функциональной зависимости от электрического сопротивления

[00125] После отверждения, гидратация составов гидрогеля SB1 и SB2 измерялась как функциональная зависимость от электрического сопротивления в течение 72 часов периода извлечения (мономерное извлечение представляет собой процесс, который помогает полной гидратации гидрогеля). Электрическое сопротивление измерялось с использованием набора мультиметра для считывания в режиме последовательного сопротивления. Один вывод тестёра входит в контакт с пружиной эталонной втулки, а другой - с пружиной тестируемой втулки. Измерение сопротивления считывали в течение 30 секунд. Сопротивление контура, т.e. сопротивление за вычетом тестируемой втулки, было оценено в 2кОм. "Сопротивление втулки", как указано в Примерах, означает значения сопротивления, специальные для втулки, т.е. за вычетом 2кОм.

[00126] Из приведенных на Фиг. 23A и 23 данных видно, что для обоих гидрогелевых составов электрическое сопротивление является высоким (приблизительно от 145 до 175 кОм) после первого часа гидратации/извлечения, но поскольку гидрогель становится более гидратированным, сопротивление падает (т.е. они становятся более проводящими). Данные после 8 часов гидратации не были нанесены, учитывая очень низкие значения.

Пример 11. Измерение гидратации гидрогелей SB2 и SB3 как функциональной зависимости от электрического сопротивления

[00127] После отверждения, гидратация составов гидрогеля SB2 и SB3 измерялась как функциональная зависимость от электрического сопротивления в течение периода от одного до 8 часов и периода от четырех до 72 часов, как описано в Примере 10. Данные, проиллюстрированные на Фиг. 24A и 24B, показывают, что гидратация продолжается в течение длительного периода (в данном случае 72 часа). Эти гидрогели были еще пригодными для использования после 8 часов гидратации (они все еще были проводящими). Кроме того, масса геля SB3 значительно выше, чем у SB2 после гидратации. Следует отметить, что, хотя масса геля SB3 выше, чем у SB2, высота геля ниже для SB3. Это обусловлено присутствием диюлента.

Пример 12. Измерение гидратации гидрогелей SB4A и SB4B как функциональной зависимости от электрического сопротивления

[00128] После отверждения, гидратация составов гидрогеля SB4A и SB4B измерялась как функциональная зависимость от электрического сопротивления в течение 144 часов. Проиллюстрированные на Фиг. 25 данные также показывают, что гидрогели остаются увлажненными в течение длительного периода времени, и становятся более проводящими по мере увеличения гидратации.

Пример 13. Объемное расширение SB2 и SB3 гидрогелей вследствие гидратации

[00129] Масса и высота SB2 и SB3 образцов гидрогеля, полученных методом полива, измерялись для определения набухания гидрогелей в зависимости от гидратации. Значения измерений проиллюстрированы на Фиг. 26A и 26B. Замена ГЭМА мономеров ЭГДМА мономерами в SB3 сделала его более гидрофильным, что привело к увеличению поглощения воды по отношению к SB2, и, таким образом, большей массе.

Пример 14. Объемное расширение SB4A и SB4B гидрогелей вследствие гидратации

[00130] Масса и высота гидрогелей SB4A и SB4B измерялись и сравнивались с гидрогелем SB3 для определения набухания гидрогелей в зависимости от гидратации, как проиллюстрировано на Фиг. 27A и 27B. Гидрогели SB4A и SB4B, которые продемонстрировали высокую гидратацию (см. Пример 12), разбухли меньше, чем более гидрофильный гидрогель SB3. Таким образом, для гидрогелей SB4A и SB4B была достигнута более высокая проводимость с меньшим набуханием/объёмным расширением.

Пример 15. Силикон-гидрогель SB5

[00131] Состав силикон-гидрогеля SB5 был приготовлен и прессован заливкой во втулки, как описано в Примере 1. Компоненты гидрогеля SB5 представлены ниже. В состав гидрогеля SB5 был включен разбавитель метанол.

[00132] В составе SB5 был выбран УФ-инициатор, дифенил (2,4,6-триметилбензоил) фосфиноксид (CAS # 75980 60-8, Lucirin TPO), поскольку он способен быть активирован УФ-излучением в диапазоне длин волн 400-450 нм, связь, которая передается материалом втулки (Versaflex OM3060-1, стирол-этилен/бутилен-стирольный сополимер). Добавление триметилолпропан триметакрилата увеличивает густоту поперечных связей и делает смесь более устойчивой к высыханию.

Пример 16. Измерение гидратации гидрогеля SB5 как функциональной зависимости от извлечения мономеров

[00133] После отверждения, гидратация состава гидрогеля SB5 была измерена как функциональная зависимость от скорости извлечения непрореагировавших мономеров ДМА и NВП и метанола, как проиллюстрировано на Фиг. 28A-28C и как аналогично описано в Примере 8. Вкратце, экстракты были проанализированы с использованием ГХ-МС-хроматографии, на ГХ Agilent 7890A с масс-селективным квадрупольным детектором Agilent 5975C, мониторингом N-винилпирролидона (NВП), диметилакриламида (ДМА) и метанола (MeOH). Итоговые ионные хроматограммы были записаны на каждом элюате, и пики идентифицированы с использованием чистого NВП, ДМА и метанола в качестве эталонов. Данные, представленные на графиках проиллюстрировано на Фиг. 28A-28C, показывают, что самая быстрая скорость извлечения метанола сопровождается тем самым ДМА. Извлечение NВП наиболее медленное. Скорость извлечения зависит исключительно от растворимости каждого соединения в солевом растворе при температуре гидратации (55 градусов Цельсия), поскольку набухание гидрогелевого каркаса одинаково во всех случаях. Как представлено на графиках, скорости извлечения всех соединений, по всей видимости, достигают низкого выравнивания после 24 часов гидратации. Основываясь на этих результатах, был сделан вывод о том, что гидрогель SB5 был готов к использованию после 24 часов гидратации.

Пример 17. Измерение гидратации гидрогеля SB5 как функциональной зависимости от электрического сопротивления

[00134] После отверждения гидратация составов гидрогеля SB5 измерялась как функциональная зависимость от электрического сопротивления в продолжение разных периодов извлечения, аналогично тому, как описано в Примерах 10-12. Как проиллюстрировано на Фиг. 29, электрическое сопротивление значительно снизилось при гидратации, вызванной извлечением с солевым раствором. Электрическое сопротивление гидрогеля SB5 достигло уровня более 0,6 кОм после 12 часов извлечения и нижнего выравнивания приблизительно после 24 часов извлечения.

Пример 18. Объемное расширение гидрогеля SB5 вследствие гидратации

[00135] Масса и высота (объёмное расширение) образцов гидрогеля SB5, полученных методом полива, измерялись для определения набухания гидрогелей в зависимости от гидратации (и продолжительности извлечения). Ссылаясь на таблицу данных на Фиг. 30A, при 48 часах рассчетный процент гидратации (определяется как 100*(M48 часов – M0 часов)/M48 часов, где M - масса в граммах) SB5 (42-05) составляет около 35,5%, что значительно меньше, чем у SB1 (42-01) и SB2 (42-02). Пониженная процентная доля гидратации может быть связана с повышенной плотностью сшивания и повышенной гидрофобностью SB5 по отношению к SB1 и SB2. Таким образом, преимуществами гидрогеля SB5 может быть то, что он способен достичь уровня электрической проводимости, достаточного для выполнения своей электрической функции, в то же время имеет относительно низкий уровень гидратации, и это улучшает его обрабатываемость. Повышенная плотность сшивания также вызывает повышение температуры стеклования негидратированного каркаса гидрогеля (данные не показаны). Эти изменения в составе гидрогеля SB5 по отношению к гидрогелям SB1 и SB2 могут улучшить его время высыхания и его устойчивость к усилиям сдвига, индуцируемым трением с тканью носа.

[00136] Ссылаясь на график зависимости массы геля от продолжительности гидратации представленный на Фиг. 30B, гидрогель SB5 достигает порога гидратации при около 24 часах извлечения, в отличие от гидрогелей SB1 и SB2, в которых гидратация продолжала увеличивать массу геля вплоть до около 72 часов (см., например, данные SB2 в Примере 13). Это согласуется с более низкой процентной долей гидратации SB5.

[00137] На Фиг. 30C представлен график зависимости объемного расширения геля от продолжительности гидратации, который иллюстрирует данные, полученные при записи увеличения высоты гидрогеля SB5, полученной из оптических фотографий гидратированных втулок. Эти данные указывают на то, что высота геля достигла порогового выравнивания приблизительно после около 24 часов извлечения, в отличие от гидрогелей SB1 и SB2, которые продолжали показывать повышение высоты геля до и после 72 часов извлечения физиологическим раствором в одинаковых условиях (см., например, данные SB2 в Примере 13).

[00138] В целом, данные для гидрогеля SB5 показали, что равновесное содержание воды в нем составляло около 35%. Обратимся к Примеру 15, в этом составе использовался метанол (разбавитель) в количестве около 39,9%. Эти значения указывают на то, что гидрогель SB5 является гидрогелем с нулевым объёмным расширением. Данные, представленные по объёмному росту в высоту геля, показывают увеличение от 5,0 мм (измерено до гидратации) до 5,2 мм (после завершения гидратации в течение около 24 часов), что указывает на то, что увеличение приблизительно на 4% обусловлено дополнительным комплексообразованием молекул воды с помощью полимерного каркаса по отношению к метанолу.

Пример 19. Контактный угол состава силикон-гидрогеля SB5

[00139] Контактный угол гидрогеля SB5, используемый в качестве электрического контакта на кончике устройства назальной стимуляции, был измерен посредством помещения 1 мкл деионизированной воды на его поверхность, и затем фотографирования капли с использованием объективов микроскопа Leica M-80, имеющего цифровую камеру L80nmnm, а также имеющего программу оптического захвата LAS версии 4.3.0. Контактный угол был оценен по фотографии. Измерение повторили с использованием электрического контактного наконечника, который был гидратирован посредством погружения в деионизированную воду на 30 минут непосредственно перед измерением. Контактный угол был измерен, чтобы он составлял 90 градусов в обоих случаях. Эти результаты указывают на то, что поверхность SB5 является гидрофобной, даже при том что общая масса геля является сильногидрофильной. Таким образом, гидрогель SB5 по-видимому имеет сложную полимерную морфологию, состоящую из гидрофильного ядра и гидрофобной поверхности, например, как проиллюстрировано на Фиг. 7.

Пример 20. Биологическая совместимость гидрогелевого состава SB5

[00140] Как показано ниже, для определения биологической совместимости гидрогеля проводились MEM исследования на гидрогелевых образцах SB5, гидратированных в солевом растворе в течение 12 и 24 часов при температуре 55 градусов Цельсия. Исследования были выполнены Acta Laboratories, Inc., в соответствии с USP 36/NF 31 Приложение 2, (87) Biological Activity Tests, InVitro, Elution Test.

KS5 14043 12 часов
Результаты элюирования
Функциональная среда % Внутрицитоплаз-матических гранул Конфлюирующий монослой % Окружающих и свободно связанных % Клеточного лизиса Оценка Реакционная способность
Образец №1 100 (+) 0 0 0 Отсутствует
Образец №2 100 (+) 0 0 0 Отсутствует
Реагентный контроль №1 100 (+) 0 0 0 Отсутствует
Реагентный контроль №2 100 (+) 0 0 0 Отсутствует
Отрицательная контрольная проба №1 100 (+) 0 0 0 Отсутствует
Отрицательная контрольная проба №2 100 (+) 0 0 0 Отсутствует
Положительная контрольная проба №1 0 (-) 0 100 4 Сильная
Положительная контрольная проба №2 0 (-) 0 100 4 Сильная

KS5 14043 24 часа
Результаты элюирования
Функциональная среда % Внутрицитоплаз-матических гранул Конфлюирующий монослой % Окружающих и свободно сязанных % Клеточного лизиса Оценка Реакционная способность
Образец №1 100 (+) 0 0 0 Отсутствует
Образец №2 100 (+) 0 0 0 Отсутствует
Реагентный контроль №1 100 (+) 0 0 0 Отсутствует
Реагентный контроль №2 100 (+) 0 0 0 Отсутствует
Отрицательная контрольная проба №1 100 (+) 0 0 0 Отсутствует
Отрицательная контрольная проба №2 100 (+) 0 0 0 Отсутствует
Положительная контрольная проба №1 0 (-) 0 100 4 Сильная
Положительная контрольная проба №2 0 (-) 0 100 4 Сильная

1. Электропроводящий гидрогель для электрического стимулирования ткани носа, содержащий:

глицерилмонометакрилат,

триметилолпропантриметакрилат,

диметилакриламид,

N-винилпирролидон,

2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфин оксид и

метанол.

2. Электропроводящий гидрогель по п. 1, дополнительно содержащий гидратирующую среду.

3. Электропроводящий гидрогель по п. 2, где гидратирующая среда содержит пропиленгликоль.

4. Электропроводящий гидрогель по п. 1, дополнительно содержащий 3-метакрилоксипропил трис(триметилсилокси)силан.

5. Способ стимулирования слезных желез, включающий:

расположение ответвления устройства назальной стимуляции вплотную к носовой ткани или ткани придаточной пазухи, при этом ответвление имеет дистальный конец и электропроводящий гидрогель по любому из пп. 1-4, размещенный на дистальном конце; и

приведение в действие устройства назальной стимуляции, чтобы обеспечить электрическое стимулирование ткани носа или придаточной пазухи.

6. Способ по п. 5, где электрическое стимулирование применяют для лечения сухости глаз.

7. Способ по п. 6, где сухость глаз представляет собой хроническую сухость глаз, эпизодическую сухость глаз или сезонную сухость глаз.

8. Способ по п. 5, где электрическое стимулирование применяют для лечения сухости глаз, вызванной возрастом, гормональным дисбалансом, побочными эффектами от лекарственных препаратов, синдромом Шегрена, волчанкой, склеродермией или заболеваниями щитовидной железы; глазной аллергии.

9. Способ по п. 5, где электрическое стимулирование применяют в качестве профилактического средства после лазерной коррекции зрения или хирургии катаракты.

10. Способ по п. 6, где электрическое стимулирование проводят от одного до пяти раз в день.

11. Устройство назальной стимуляции, содержащее:

многоразовый корпус;

одноразовый компонент, съёмно прикрепленный к многоразовому корпусу и содержащий ответвление, имеющее дистальный конец, отходящий от многоразового корпуса, когда прикреплен к нему;

электрод, размещенный внутри ответвления; и

электропроводящий гидрогель по любому из пп. 1-4 на дистальном конце ответвления.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к биотехнологии, а именно к созданию устройств с биочувствительным элементом на основе восстановленного оксида графена. Способ изготовления биологического сенсора на основе оксида графена включает формирование на подложке пленки графенсодержащего материала, паттернирование полученной пленки с образованием проводящего канала и модификацию поверхности пленки химическими соединениями.

Изобретение относится к радиотехнике и может быть использовано в приемниках спутниковых сигналов с ГММС-модуляцией. Технический результат состоит в уменьшении порядка астатизма системы с обратной связью, что повышает устойчивость системы по сравнению с системой ФАПЧ 3-го порядка.

Изобретение относится к электропроводящим многослойным материалам, используемым для обнаружения течи. Электропроводящий многослойный материал содержит тканое стекловолоконное полотно, имеющее связующее вещество и огнезащитный состав и импрегнированное электропроводящими углеродными частицами, причем одна сторона стекловолоконного полотна покрыта металлическим электропроводящим слоем посредством вакуумного осаждения.

Изобретение относится к металлургии, в частности к титаново-медным материалам для электронных компонентов. Может использоваться, например, в соединителях, зажимах аккумуляторов, штепселях, реле, переключателях, модулях видеокамеры.

Изобретение относится к электропроводящим полимерным композициям, и может быть использовано в качестве электропроводящего материала при изготовлении труб, прутков, пленок, элементов микроэлектроники.

Изобретение относится к металлургии, в частности к титаново-медным материалам для электронных компонентов. Может использоваться, например, в соединителях, зажимах аккумуляторов, штепселях, реле, переключателях, модулях видеокамеры.

Изобретение относится к ионному проводнику и к способу его изготовления. Ионный проводник содержит литий (Li), борогидрид (ВН4-), фосфор (Р) и серу (S), причем при дифракции рентгеновских лучей (CuKa: λ=1,5405 ) ионный проводник имеет дифракционные максимумы по меньшей мере при углах 2θ=14,4±1,0 градуса, 15,0±1,0 градуса, 24,9±1,0 градуса, 29,2±1,5 градуса, 30,3±1,5 градуса, 51,1±2,5 градуса и 53,5±2,5 градуса.

Изобретение относится к заземляющему проводнику и электрической системе, содержащей такой заземляющий проводник (100), содержащий множество проводящих алюминиевых жил (120), причем каждая такая жила снабжена по меньшей мере одной оболочкой (140) из электропроводящего полимерного материала, имеющего удельное объемное сопротивление (ρ) менее 100 Ом·см.

Изобретение относится к новым кремнийорганическим монофункциональным дизамещенным производным бензотиенобитиофена, способу их получения и их применению в электронике.

Группа изобретений относится к изделиям, содержащим субстрат и эластичную проводящую пленку. Эластичная проводящая пленка содержит множество отожженных наночастиц проводящего металла, в частности серебра, нанесенных на субстрат.

Изобретение относится к способу получения биодизельного топлива для двигателей внутреннего сгорания дизельного типа. В основе способа лежит реакция переэтерификации триглицеридов при температуре 20-80°С.

Изобретение относится к способу получения α, β карбоновой кислоты с этиленовой ненасыщенностью или ее эфира, такой как метакриловая кислота или ее алкиловые эфиры, например, метилметакрилат.

Изобретение относится к масложировой промышленности, а именно к составу, подходящему для получения стильбенов, способу его получения, способу выделения стильбенов из сырового таллового масла, сложному эфиру смоляной кислоты и пиносильвина или его простому монометиловому эфиру.

Изобретение относится к смеси алкиловых эфиров жирных кислот для применения в качестве сырья для получения биотоплива, содержащей по меньшей мере 50% масс. .
Изобретение относится к усовершенствованному способу переэтерификации по меньшей мере одного соединения, содержащего по меньшей мере одну функциональную группу сложного эфира, по меньшей мере одним соединением, содержащим по меньшей мере одну гидроксильную группу, в котором используют красный шлам, образующийся при производстве алюминия по способу Байера, в качестве соединения, ускоряющего реакцию.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сложных эфиров карбоновых кислот путем этерификации карбоновых кислот и/или переэтерификации сложных эфиров карбоновых кислот метанолом или этанолом в присутствии металлического катализатора, в котором реакцию проводят при температуре выше чем 150°С, указанный металлический катализатор является солью щелочноземельного металла и алифатической карбоновой кислоты, содержащей от 10 до 24 атомов углерода, и по окончании этерификации или переэтерификации соответственно металлический катализатор выделяют и этот выделенный катализатор снова используют в качестве жидкого катализатора в способе получения сложных эфиров карбоновых кислот путем этерификации карбоновых кислот и/или переэтерификации сложных эфиров карбоновых кислот метанолом или этанолом в присутствии катализатора.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения (мет)акриловой кислоты и сложных (мет)акриловых эфиров, включающему стадии: (А) осуществления взаимодействия пропана, пропилена или изобутилена и/или (мет)акролеина с молекулярным кислородом или с газом, содержащим молекулярный кислород, посредством газофазного способа каталитического окисления с получением сырой (мет)акриловой кислоты; (В) очистки полученной сырой (мет)акриловой кислоты с получением продукта (мет)акриловой кислоты; и (С) осуществления взаимодействия сырой (мет)акриловой кислоты со спиртом с получением сложных (мет)акриловых эфиров, в случае остановки установки, используемой на любой из стадий (В) и (С), осуществляемых параллельно друг другу, получаемая избыточная сырая (мет)акриловая кислота временно хранится в танке, а после восстановления работы остановленной установки сырая (мет)акриловая кислота, хранившаяся в танке, поступает в установку, используемую на стадии (В), и/или в установку, используемую на стадии (С), при этом производительность по (мет)акриловой кислоте установки, используемой на стадии (А), рассчитывается таким образом, чтобы она была ниже, чем общее потребление (мет)акриловой кислоты установками, используемыми на стадиях (В) и (С).
Изобретение относится к усовершенствованному способу переэтерификации жира и/или масла биологического происхождения путем алкоголиза, заключающийся в том, что: подготавливают подвергаемые переэтерификации жир и/или масло биологического происхождения в соответствующей емкости и затем осуществляют алкоголиз путем добавления одноатомного алканола и катализатора к подготовленным жиру и/или маслу, при этом в качестве катализатора используют нерастворимую в одноатомных алканолах металлическую соль аминокислоты либо производного аминокислоты.

Изобретение относится к синтетическим сложным эфирам смесей жирных кислот и спиртов для получения гидравлического масла. .

Настоящее изобретение относится к способам контролирования деполимеризации полимера в рабочей жидкости, содержащей биоцид, и композиции для добавки в рабочие жидкости, которые могут быть применены в нефтедобывающей промышленности.

Группа изобретений относится к области медицины и раскрывает электропроводящий гидрогель для электрической стимуляции ткани носа или придаточной пазухи, способ стимулирования слезных желез с применением электропроводящего гидрогеля и устройство назальной стимуляции, содержащее электропроводящий гидрогель. Электропроводящий гидрогель представляет собой полимерный состав, приготовленный в процессе УФ поперечного сшивания. Гидрогели могут содержаться в устройствах назальной стимуляции в качестве компонента, который электрически стимулирует слезные железы для улучшения выработки слезной жидкости и лечения сухости глаз. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 табл., 20 пр., 30 ил.

Наверх