Ацилгидразон (2,3,4-триметокси-n'-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид), обладающий противомигреневой и анксиолитической активностью



Ацилгидразон (2,3,4-триметокси-n-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид), обладающий противомигреневой и анксиолитической активностью
Ацилгидразон (2,3,4-триметокси-n-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид), обладающий противомигреневой и анксиолитической активностью
Ацилгидразон (2,3,4-триметокси-n-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид), обладающий противомигреневой и анксиолитической активностью
Ацилгидразон (2,3,4-триметокси-n-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид), обладающий противомигреневой и анксиолитической активностью
Ацилгидразон (2,3,4-триметокси-n-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид), обладающий противомигреневой и анксиолитической активностью
Ацилгидразон (2,3,4-триметокси-n-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид), обладающий противомигреневой и анксиолитической активностью
Ацилгидразон (2,3,4-триметокси-n-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид), обладающий противомигреневой и анксиолитической активностью
Ацилгидразон (2,3,4-триметокси-n-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид), обладающий противомигреневой и анксиолитической активностью
Ацилгидразон (2,3,4-триметокси-n-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид), обладающий противомигреневой и анксиолитической активностью
Ацилгидразон (2,3,4-триметокси-n-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид), обладающий противомигреневой и анксиолитической активностью
Ацилгидразон (2,3,4-триметокси-n-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид), обладающий противомигреневой и анксиолитической активностью

Владельцы патента RU 2699658:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" (RU)

Изобретение относится к ацилгидразон (2,3,4-триметокси-N'-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.]октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид) структурной формулы (I), который может быть использован в медицине:

.

Предложено новое соединение с противомигреневой и анксиолитической активностью. 3 пр., 3 табл., 1 ил.

 

Изобретение относится к химии биологически активных соединений и касается конкретно 2,3,4-триметокси-N'-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-илиден) бензогидразида гидрохлорида, соединение со структурной формулой (I):

При изучении фармакологической активности соединения I было установлено, что оно обладает выраженными противомигреневыми и анксиолитическими свойствами.

Изыскание и изучение фармакологических средств лечения больных мигренью является одной из приоритетных проблем современной медицины, так как мигрень относится к наиболее распространенным и социально значимым заболеваниям. В развитых странах Европы и Америки мигренью страдает от 3 до 16% населения [P.M. Rist, J.E. Buring, C.S. Kaseetal., Migraine and functional out come from ischemic cerebral eventsin women.Circulation, 2010, 122, 24, 2551-2557; W.Dent, B.Stelzhammer, M.Meindl, W.B. Matujaetal, Migraine attack frequency, duration, and pain intensity: disease burden derived from a community-based survey in northern Tanzania, Headache, 2011, 51, 10, 1483-1492, doi: 10.1111/j. 1526-4610. 2011; A. Pezzini, E. Del Zotto, A. Giossi, et al., The migraine-ischemic stroke relation in young adults, Stroke Res. Treatment, 2010, 9, 304921, doi: 10.4061/2011/]. Несмотря на различия в представлениях о патогенезе мигрени, большинство исследователей указывает на существенную роль серотонина, нейрогенного и цереброваскулярного компонентов в патогенезе этого заболевания [M.A. Moskowitz, Genes, proteases, cortical spreading depression and migraine: impact on pathophysiology and treatment. FunctionalNeurology, 2007, 22,3, 133-136].

В настоящее время для лечения больных мигренью широко используются препараты, воздействующие на серотониновые рецепторы - агонисты 5HT1B/D- и антагонисты 5НТ2А/2B/2C-типа. Наибольшее распространение для лечения больных мигренью получили препараты, воздействующие на серотониновые рецепторы первого (5HT1Aa/1B/1D/1F) и второго (5HT2A/2B/2C) типов, что указывает на важную роль серотонина в патогенезе этого заболевания. Для купирования приступа мигрени применяют агонисты 5-НТ1В/1D/1F-рецепторов (суматриптан, золмитриптан, наратриптан и др.) [S.J. Tepper, A.M. Rapoport, F.D. Sheftell, Mechanisms of action of the 5-HT1B/1D receptor agonists. Arch Neurol., 2002, 59, 1084-1088; T. Muller, L. Lohse, Efficacy of parecoxib, sumatriptan, and rizatriptan in the treatment of acute migraine attacks. Clin. Neuropharmacol., 2011, 34, 6, 206-209], а для меж приступного лечения - антагонисты 5НТ2В/2C-рецепторов (метисергид, пизотифен, ципрогептадин, ницерголин), которые препятствуют сосудосуживающему эффекту серотонина [E.J. Mylecharane, J.Misbach, J.W. Duckworth, J.W. Lance, Effects of methysergide, pizotifen and ergotamine in the monkey cranial circulation. Eur. J. Pharmacol., 1978; 48, 1-9;K. Schmuck, C. Ullmer, H.O. Kalkman, et al., Activation of meningeal 5-HT2B receptors: an early step in the generation of migraine headache? Eur. J. Neurosci., 1996, 8, 5, 959-967; G. Casucci, V. Villani, F. Frediani,Central mechanism of action of antimigraine prophylactic drugs. Neurol. Sci., 2008, 29, 123-126; J.A. Charles, Pathophysiology of Chronic Migraine and Mode of Action of Preventive Medications: A Comment. Headache: The Journal off leadand Face Pain, 2011, 51, 10, 1550-1551].

Однако указанные препараты, применяемые для лечения мигрени, не всегда отличаются достаточной эффективностью и обладают выраженными нежелательными побочными свойствами. Этим определяется необходимость поиска новых препаратов для профилактики и лечения приступа мигрени.

Поэтому поиск новых препаратов для профилактики и лечения приступа мигрени является важнейшей задачей современной фармакологии и неврологии.

В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» создан оригинальный антагонист серотониновых рецепторов с противомигреневой активностью - тропоксин, который в настоящее время проходит клинические испытания [Т.С. Ганьшина и соавт., Тропоксин - новое средство для лечения мигрени. Химико-фармацевт. журнал, 2016, 50, 1, 19-23]. Тропоксин, блокируя 5HT2B/2C-рецепторы, предупреждает развитие констрикторных реакций мозговых сосудов, вызванных серотонином [Р.С. Мирзоян и соавт., Тропоксин - новый антагонист серотонина и потенциальное противомигреневое средство. Эксперим. и клин. фармакол., 1998, 61, 2, 28-31]. В то же время, при изучении фармакокинетики соединения, было установлено, что тропоксин в организме быстро подвергается метаболизму, чем, по-видимому, обусловлено его непродолжительное действие. Тропоксин не обладает анксиолитическим эффектом. Вместе с тем, желательным для противомигреневых препаратов является наличие у препарата анксиолитической активности, т.к. больные мигренью при приближении и во время приступа испытывают состояние тревоги.

В литературе имеются сведения о нескольких ацильных производных гидразонов тропан-3-она, заявленных в качестве средств с противотуберкулезным, стимулирующим и антидепрессивным действием [U.S. Pat. 2, 838, 914], а также с противомигреневыми свойствами [Р.С. Мирзоян и соавт., Цереброваскулярные антагонисты и агонист серотонина среди производных тропана. Эксперим. и клин. фармакол., 2008, 71, 1, 26-30]. Однако, среди ацильных производных гидразонов тропан-3-онов, соединений, проявивших как противомигреневую, так и анксиолитическую активность, до настоящего времени обнаружено не было.

Задачей настоящего изобретения является разработка нового противомигреневого средства, обладающего антисеротониновой активностью с анксиолитичекским компонентом действия.

Технический результат. Предложено новое химическое соединение, обладающее выраженной антисеротониновой цереброваскулярной активностью: 2,3,4-триметокси-N'-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид. Отличительной особенностью настоящего изобретения является наличие в спектре действия анксиолитической активности. Изобретение расширяет арсенал средств для лечения мигрени.

Результатом применения предлагаемого соединения является наличие в одном препарате двух важных для лечения больных мигренью эффектов: устранение, характерного для первой фазы приступа, спазмов сосудов мозга, обусловленных блокадой серотониновых рецепторов сосудов мозга и устранение тревожности, обусловленное наличием у препарата анксиолитической активности.

Заявленное соединение обладает выраженным противомигреневым и анксиолитическим действием и может найти применение в медицинской практике в качестве препарата для лечения мигрени.

Заявленное соединение I синтезировано в виде гидрохлорида по следующей схеме:

Ацилированием 2,3,4-триметоксибензоилхлоридом гидразона тропан-3-она в эфире при комнатной температуре в три стадии был получен конечный продукт 2,3,4-триметокси-N-(8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид (I). Соединение I представляет собой высокоплавкие белые кристаллы, растворимые в воде и нерастворимые в эфире и ароматических растворителях.

Используемые в качестве промежуточных продуктов: хлоангидрид 2,3,4-триметоксибензойной кислоты получен взаимодействием соответствующей кислоты с хлористым тионилом в сухом бензоле, а гидразон тропан-3-она реакцией последнего с гидразингидратом в спирте.

Экспериментальная химическая часть

Чистота полученного продукта определялась с помощью ЯМР спектроскопией и элементным анализом. Спектр ЯМР снят на приборе «Fourier-300» (Bruker) внутренний стандарт ТМС.

Получение 2,394-триметокси-N'-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.] октан-3-илиден) бензогидразида гидрохлорида

Получение 3-гидразоно-8-метил-8-азабицикло [3.2.1.]октана (II).

Растворяют 10,0 г тропинона (0,070 м) в 100 мл спирта и добавляют по каплям медленно при перемешивании к 50,0 г (1,000 м) гидразин гидрата, растворенного в 100 мл спирта при комнатной температуре. Раствор упаривают, остаток перегоняют в вакууме, получают 8,6 г (78,00% считая на тропинон), т.к. 115/3 мм и 2,0 г димера (побочный продукт, т.к. 171/1 мм).

Получение 2,3,4-триметоксибензоил хлорида (III).

Растворяют 6,0 г (0,028 м) 2,3,4-триметоксибензойной кислоты в 40 мл сухого бензола и по каплям добавляют 6,7 г (0,056 м) хлористого тионила при кипении бензола в течение 3 часов, бензол упаривают, остаток перегоняют в вакууме и получают 4,8 г (73,71%), т.к. 183/20 мм.

Получение 2,3,4-триметокси-N-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.]октан-3-илиден)бензогидразид гидрохлорида (I).

Растворяют 3,0 г (0,019 м) гидразонатропан -3-она в 30 мл абсолютного эфира и медленно по каплям добавляют растворенные в 10 мл эфира 4,5 г (0,019 м) хлорангидрид 2,3,4-триметоксибензойной кислоты при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром, сушат и перекристаллизовывают из ацетона и спирта.

Получают 3,2 г (42,60%), т.пл. 210°С.

Найдено в % -С-56,39; Н-7,08; N-10,94; Cl-8,88, C18H25N3O4

Вычислено в %- С-56,32; H-6,77; N-10,95; Cl-9,35.

Спектр ЯМР - 'Н (СДСl3, , м.д., JГц): 1.81, 2.13, 2.34 (м, 4Н; Н-6 и Н-7); 2.73, 3.52 (м, 4Н, Н-2 и Н-4); 3.92 (м, 2Н; Н-1 и Н-5); 3.85, 3.889, 3.99 (с.9Н, 3 ОСН3); 6.79, 7.94 (д. J=9, 2Н, аром. прот.); 10.84 (с, 1Н, NH группа).

Фармакологическое изучение заявляемого соединения I.

Для оценки фармакологических эффектов заявляемого соединения были использованы базисные сертифицированные методики, рекомендуемые Фармакологическим комитетом МЗ РФ для исследования веществ, обладающих противомигреневым, анксиолитическим действием (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению веществ с фармакологической активностью. М., Гриф и К, 2012, с. 255, с. 485).

Пример 1. Изучение антисеротониновой цереброваскулярной активности соединения I.

Известно, что для моделирования приступа мигрени используют констрикторные реакции сосудов мозга, вызванные серотонином. При внутривенном введении серотонина наблюдается кратковременное снижение мозгового кровотока и артериального давления. Эта реакция сохраняется и при повторном введении серотонина [Р.С. Мирзоян и соавт., Тропоксин - новый антагонист серотонина и потенциальное противомигреневое средство. Эксперим. и клин. фармакол., 1998, 61, 2, 28-31; Т.С. Ганьшина, Эксперим. и клин. фармакол., 2003, 66, 3, 17-20].

Известно, что в сосудах мозга, в основном, присутствуют 5НТ2В/2C-рецепторы. Поэтому для изучения констрикторных реакций сосудов мозга серотонинергической природы целесообразно наряду с серотонином использовать также избирательный агонист 5НТ2В/2C-рецепторов - мета-хлорфенилпиперазин (mCPP). Согласно литературным данным, мета-хлорфенилпиперазин провоцирует приступ головной боли у больных мигренью, в отличие от здоровых добровольцев [A. Pancoesi, Headache induced by serotoninergic agonists - a key to the interpretation of migraine pathogenesis? Cefalalgia, 1997,17, 3-14]. Показано также, что при внутривенном введении mCPP в дозе 0,1 мг/кг экспериментальным животным отмечается увеличение пропотевания альбуминов плазмы из менингеальных сосудов, что является количественным маркером нейрогенного воспаления в твердой мозговой оболочке. При этом происходит активация чувствительных волокон тригеминоваскулярной системы и высвобождение в стенку сосуда вазоактивных веществ, таких, как субстанция Р, глутамат и др. [А.В. Амелин и соавт., Мигрень - патогенез, клиника и лечение СПб медицинское издательство, 2001; А.Ю. Соколов и соавт., Роль серотониновых рецепторов в механизмах формирования мигрени, Нейрохимия, 2011, 2, 104-112].

Исследовали влияние соединения I на изменения кровотока в коре головного мозга крыс, вызванные внутривенным введением mCPP (Sigma-Aldrich) в дозе 0,1 мг/кг [А.В. Амелин и соавт., Мигрень - патогенез, клиника и лечение, СПб медицинское издательство, 2001].

Для оценки состояния микроциркуляции проводили регистрацию локального кровотока в теменной области коры головного мозга крыс с помощью лазерного допплеровского флоуметра ALF-21 фирмы "Transonic Systemlnc." (США). Для этой цели игольчатый датчик флоуметра диаметром 0,8 мм устанавливали на теменной области коры головного мозга на расстоянии 6-7 мм дистальнее основания средней мозговой артерии по направлению ее центральной ветви с помощью микроманипулятора и коромысла. Параллельно регистрировали уровень артериального давления через предварительно вставленный в бедренную артерию полиэтиленовый катетер. Запись показателей кровотока и артериального давления производили на полиграфе фирмы «BIOPAK» США, соединенным с персональным компьютером. Исследуемое соединение I в дозе 10 мг/кг и mCPP в дозе 0,1 мг/кг вводили внутривенно через полиэтиленовый катетер, вставленный предварительно в бедренную вену.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Stastistika 8,0 (Statistikalnc, США). Нормальность распределения определяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для дальнейшей обработки данных использовали непараметрический двухвыборочный знаково-ранговый критерий Вилкоксона. Средние данные в тексте представлены в виде медианы. Результаты рассматривали как значимые при р≤0,05.

Исследование проведено на 20 наркотизированных (хлоралгидрат 350 мг/кг внутрибрюшинно) нелинейных крысах-самцах массой 250-300 г. Все животные содержались в условиях лабораторного вивария при 12-ти часовом световом режиме со свободным доступом к воде и стандартному корму. Эксперименты проводились в соответствии с этическими правилами гуманного обращения с животными, утвержденными этической комиссией ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова».

Проведенные опыты показали, что после введения mCPP наблюдается кратковременное снижение локального кровотока в коре мозга крыс в среднем на 18% и 11%) (табл. 1, фиг. 1). После регистрации контрольных реакций вводили соединение 1. Показано, что mCPP, введенный через 20 минут после инъекции соединения I вызывает снижение кровотока в коре мозга крыс в среднем на 5,5% (табл. 1, фиг. 1). Различие эффектов контрольных реакций на СРР и после соединения1является статистически значимым (р≤0,05). Ослабление констрикторной реакции сосудов мозга в ответ на введение СРР под влиянием соединения I наблюдается в течение 90-120 минут.

В контроле при введении mCPP у крыс наблюдается кратковременное снижение артериального давления в среднем на 22,5% (табл. 2, фиг. 1). Через 20 минут после введения соединения I mCPP вызывал снижение уровня артериального давления в среднем на 3,5%, а к концу эксперимента реакция артериального давления на введение mCPP полностью отсутствовала (табл. 3, фиг. 1).

Ранее было показано, что при предварительном введении препарата сравнения тропоксина mCPP вызывал снижение кровотока в сосудах мозга в среднем 19% и 11% через 20 минут и 40 минут соответственно. В контроле снижение кровотока под влиянием mCPP составляло 25% (р≤0,05). Однако, через 60 минут после тропоксина реакция сосудов мозга на mCPP, даже несколько усиливается [Горбунов А.А., Т.С. Ганьшина, Р.С. Мирзоян, Влияние тропоксина на цереброваскулярные эффекты метахлорфенилпиперазина и серотонина. Эксперим. и клин, фармакол., 2010, 73, 9, 13-16]. Следует отметить, что при введении соединения I эффект ослабления констрикторных реакций сосудов мозга на mCPP продолжается в течение 2-х часов. Тропоксин ослабляет реакцию артериального давления, вызванную mCPP, а соединение I почти полностью ее устраняет.

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что соединение I обладает антисеротониновой цереброваскулярной активностью, так как вызывает статистически значимое ослабление реакций локального мозгового кровотока и артериального давления, вызванные mCPP. По интенсивности антисеротониновых сосудистых эффектов соединение I не уступает тропоксину, а по продолжительности его превосходит.

Пример 2. Изучение анксиолитического эффекта соединения I

Эксперименты проведены на 100 белых беспородных мышах-самцах массой 20-25 г. Все животные содержались в условиях лабораторного вивария при 12-ти часовом световом режиме со свободным доступом к воде и стандартному корму. Для исключения влияния суточных биоритмов на скорость биосинтеза и метаболизма нейромедиаторов, эксперименты проводили между 10 и 12 часами дня. Эксперименты проводились в соответствии с этическими правилами гуманного обращения с животными, утвержденными этической комиссией ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова».

Для оценки анксиолитического действия применялась стандартная методика приподнятого крестообразного лабиринта (ПКЛ), основанная на возникновении у животного стресса и страха при реализации ориентировочно-исследовательского поведения и норкового рефлекса в сложных условиях (новизна обстановки, страх высоты и освещенность) [Т.А. Воронина, С.Б. Середенин, М.А. Яркова и др., Методические рекомендации по доклиническому изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия лекарственных средств. «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств». Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. С. 264-275; S.Pellow, P.Chopin, S.E. File, M. Briley et al., Validation of openxlosed arm entries in an EPM as a measure of anxiety in the rat. J.Neurosci. Meth., 1985, 14, 3, 149-167].

Крестообразный лабиринт расположен на высоте 50 см от пола и состоит из двух открытых (не имеющих стенок) (ОР) и двух закрытых (имеющих стенки высотой 20 см) рукавов (ЗР), расположенных под углом 90°, а также центральной площадки (ЦП) размерами 5×5 см. Мышь помещали на центральную площадку ПКЛ головой к открытому рукаву. В течение 5 мин регистрировали время пребывания в OP, ЗР, число заходов (пересечение границы рукава четырьмя лапами) в ОР и ЗР. Заход в рукава ПКЛ засчитывали в случае, когда животное пересекало границу рукава четырьмя лапами. Известно, что чем активнее мыши выходят в ОР лабиринта, тем меньше степень их тревожности.

Соединение I было изучено в дозах 5, 10, 20 и 40 мг/кг, каждая доза вещества на 10-ти животных. Статистическую обработку полученных результатов и достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента. Вычисляли средние величины количества заходов и времени пребывания в отсеках для каждой группы и стандартные отклонения.

Установлено, что соединение I в дозе 10 и 20 мг/кг (внутрибрюшинно) проявляет отчетливую анксиолитическую активность, что выражается в значительном, статистически достоверном возрастании длительности пребывания животных в открытых рукавах ПКЛ, числа заходов в них и сокращении латентного периода первого захода в открытый рукав (табл. 3). В дозах 5 и 40 мг/кг соединение I не проявляет анксиолитической активности (табл. 3). Тропоксин в дозе 10 мг/кг не оказывает анксиолитического действия в тесте ПКЛ. Афобазол в дозе 5 мг/кг статистически достоверно увеличивает длительность пребывания животных в открытых рукавах ПКЛ, число заходов в них и уменьшает латентный период первого захода в открытый рукав, что свидетельствует о его анксиолитическом эффекте. Достоверных различий между эффектами соединения I и афобазола не наблюдается.

Таким образом, соединение I, также как афобазол, обладает выраженной анксиолитической активностью, тогда как тропоксин анксиолитической активностью не обладает.

Пример 3. Изучение токсичности и возможных побочных эффектов соединения I.

Острая токсичность и возможные побочные эффекты соединения I при внутрибрюшинном однократном введении в дозе 200 мг/кг оценивалась в опытах на беспородных мышах-самцах массой 20-25 г [Е.В. Арзамасцев, И.В. Березовская, Т.А. Гуськова и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая, Москва, 2012, 13-25]. Оценка общего состояния, поведения и гибели животных проводилась через 1 ч, 24 ч, 4 сут., 10 сут. и 14 сут. после введения соединения. Степень нарушения координации движений оценивали по способности животных удерживаться на вращающемся стержне RotaRod (UgoBasile, Италия). Животных помещали на горизонтальный стержень диаметром 2,5 см, вращающийся с постоянной скоростью 10 оборотов в минуту. В течение 300 с регистрировали время удерживания животных на вращающемся стержне.

Установлено, что через 1 ч, 24 ч, 4 сут., 10 сут. и 14 сут. после введения соединения 1 в дозе 200 мг/кг гибели животных не наблюдается. При изучении возможных побочных эффектов соединения I в дозе 200 мг/кг (т.е. в 10 раз превышающей терапевтическую - 20 мг/кг) было показано, что данное вещество не вызывает развития побочных эффектов и признаков неврологического дефицита как через 1 ч, так и в более отдаленные сроки (24 ч, 4 сут., 10 сут. и 14 сут.) после введения соединений. Соединение I в дозе 200 мг/кг не нарушает координации движений животных (100% мышей удерживаются на вращающемся стержне в течение 5 минут).

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что соединение I в дозе 10 мг/кг обладает антисеротониновой активностью, вызывает статистически значимые ослабления реакций локального мозгового кровотока и артериального давления, вызванных mCPP в той же степени, что и тропоксин, но превосходит его по длительности эффекта. В отличие от тропоксина, соединение I обладает анксиолитической активностью в дозах 10 и 20 мг/кг, и не вызывает при этом развития побочных эффектов и гибели животных в дозе, в 10 раз превышающей эффективную.

Описание чертежа.

Фигура 1. Влияние соединения I на изменения кровотока в коре мозга крыс в условных единицах и артериальное давление в мм рт. ст., вызванные mCPP. Обозначения сверху вниз: верхняя кривая - локальный мозговой кровоток, нижняя - артериальное давление; по оси ординат, в верхней части рисунка - условные единицы тканевой перфузии (TPU - tissue perfusion unit); на нижней - мм.рт.ст., по оси абсцисс - время в минутах, стрелками указано введение веществ.

Соединение ацилгидразон (2,3,4-триметокси-N'-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.]октан-3-илиден)бензогидразид гидрохлорид):

,

обладающее противомигреневой и анксиолитической активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой W представляет собой -СН2СН2-; X представляет собой N или CR6; R1 выбран из 5-6-членного гетероарила, незамещенного или замещенного от 1 до 3 заместителями, где указанный гетероарил содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атома серы или азота, и каждый из указанных заместителей независимо выбран из атома галогена, прямого или разветвленного С1-С4 алкила, прямого или разветвленного С1-С4 алкокси, -NR10R11, -C(=O)R12, прямого или разветвленного С1-С4 алканоилокси, циано, нитро, или два соседних заместителя вместе с присоединенным атомом углерода образуют 6-членное ароматическое кольцо, 5-членное насыщенное кольцо или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 2 гетероатома, выбранных из атома кислорода; R2 выбран из следующих групп, незамещенных или замещенных от 1 до 3 заместителями: прямого или разветвленного С1-С6 алкила, С3-С7 циклоалкила, 6-членной гетероциклической группы, содержащей 1 гетероатом, выбранный из атома азота, С6-арила; где указанный заместитель выбран из группы, состоящей из атома галогена, прямого или разветвленного С1-С4 алкила, прямой или разветвленной С1-С4 алкилсульфонильной группы, тетразолила, циано; каждый из R3, R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, прямого или разветвленного С1-С6 алкила; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к фторзамещенному циклическому аминосоединению общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы I обладают свойствами ингибитора ацетилхолинэстеразы.

Изобретение относится к соединениям следующей формулы или его фармацевтически приемлемым солям: при этом: -J1 и -J3, взятые совместно, образуют -СН2СН2-; -Q независимо представляет собой пирид-2-ил и имеет n заместителей -RF; или -Q независимо представляет собой пиримидин-2-ил и имеет n заместителей -RF; -n независимо равен 0, 1, 2 или 3; каждый -RF независимо представляет собой -RZ, -F, -Cl, -CF3, -ОН, -ORZ, -OCF3, -NH2, -NHRZ или -NRZ 2; при этом каждый -RZ, если присутствует, независимо представляет собой незамещенный насыщенный алифатический С1-4 алкил; -Y независимо представляет собой -ОН, -ORYA, -F, -Cl или -CN; -RYA независимо представляет собой насыщенный алифатический С1-6 алкил; -RA1 независимо представляет собой -Н или -RAA; -RA2 независимо представляет собой -Н или -RAA; каждый -RAA независимо представляет собой -RAA1, -F, -Cl или -CN; каждый -RAA1 представляет собой насыщенный алифатический С1-4 алкил и возможно замещен одной или более группами -F; -RB1 независимо представляет собой -Н или -RBB; -RB2 независимо представляет собой -Н или -RBB; каждый -RBB независимо представляет собой -RBB1, -F, -Cl или -CN; каждый -RBB1 представляет собой насыщенный алифатический С1-4 алкил и возможно замещен одной или более группами -F; -RN независимо представляет собой -Н или -RNN; и -RNN представляет собой насыщенный алифатический С1-4 алкил; которые являются ингибиторами 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11β-HSD1).

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и их фармакологически приемлемым солям, обладающим свойством ингибитора фермента 11β гидроксистероид дегидрогеназы типа 1 (11βHSD1), лекарственному и терапевтическому средствам на их основе, способу профилактики или лечения с их использованием и их применению для лечения заболеваний, опосредованных 11βHSD1, таких как диабет II типа, ненормальная толерантность к глюкозе, гипергликемия, устойчивость к инсулину, нарушенный метаболизм липидов, гипертензия, артериосклероз, ангиостеноз и др.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим способностью связывания с дельта-опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли в диапазоне от умеренной до сильной, вызванных заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Изобретение относится к замещенным пиперидиновым соединениям хиноксалинового типа формулы (II) или к его фармацевтически приемлемому производному, где Y1 представляет собой О; Q выбирают из конденсированного бензо или пиридино; каждый R2 независимо выбирают из (а) -галогена или -CN; (b) -(C1 -C6)алкила; а является целым числом, выбранным из 0, 1 или 2; пунктирная линия в 6-членном содержащем атом азота кольце, которое является конденсированным с Q группой, обозначает присутствие или отсутствие связи и когда эта пунктирная линия обозначает присутствие связи, тогда R3 и один R 4 отсутствуют; R3 выбирают из (а) -Н; каждый R4 независимо выбирают из (а) -Н; или (b) -галогена или CN; или (с) -X, -(C1-C6)алкила-X, -(5- или 6-членного)гетероцикла-X или -(5- или 6-членного)гетероцикл-(C 1-C6)алкила-X; или (d) -C(=Y)X, -С(=Y)T 3, -C(=Y)YX, -C(=Y)YT3, -C(=Y)N(T1 )(T2), -C(=Y)N(R9)CN, -C(-Y)N(R9 )X, -C(=Y)N(R9)YH, -C(=Y)N(R9)YX, -C(=Y)N(R 9)YCH2X, -C(-Y)N(R9)YCH2 CH2X или -C(=Y)N(R9)S(=O)2T 3; или (e) -N(R9)X, -N(R9)-CH 2X, -N(R9)-CH2CH2X, -N(R 9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R 12)2, -N(R9)-CH2CH 2N(R9)C(=N(R12))N(R12) 2, -N(T1)(T2), -N(T3)С(=Y)T 3, -N(T3)С(=Y)YT3, -N(T3 )C(=Y)N(T1)(T2), -N(T3)S(=O) 2T3 или -N(T3)S(=O)2N(T 1)(T2); X представляет собой (а) -Н, -(C 1-C6)алкил, -(C2-C6)алкенил, -(C1-C6)алкокси, -(C3-C 7)циклоалкил, -(5- или 6-членный)гетероцикл или -(7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R8 групп; или (b) -фенил, -нафталинил, или -(5- или 6-членный)гетероарил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1 или 2 из независимо выбранных R7 групп; каждый Y независимо выбирают из О; А и В независимо выбирают из (а) -Н; или (с) А-В могут вместе образовывать (C2-C6)мостик, который необязательно содержит -HC=CH- или -О- в (C2 -C6)мостике; где 6-членное содержащее атом азота кольцо является конденсированным с Q группой, может находиться в эндо- или экзоконфигурации по отношению к А-В мостику; или (d) А-В могут вместе образовывать -CH2-N(Ra)-CH 2- мостик, где 6-членное содержащее атом азота кольцо является конденсированным с Q группой, может находиться в эндо- или экзоконфигурации по отношению к А-В мостику; Ra выбирают из -Н или -(C1-C6)алкила; Z представляет собой -[(C 1-C10)алкил, необязательно замещенный R 1]h-, где h равно 0 или 1; каждый R1 независимо выбирают из (b) -(C1-C10)алкила, -(C2-C10)алкенила, -(C2-C 10)алкинила, -(C3-C7)циклоалкокси, -(C6-C14)бициклоалкила, -(C8 -C10)трициклоалкила, -(C5-C10 )циклоалкенила, -(C7-C14)бициклоалкенила, -(3-7-членного)гетероциклила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R 8 групп; или или (d) -фенила, -нафталинила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью R 7 группы; каждый R6 независимо выбирают из -Н; каждый R7 независимо выбирают из -(C1-C 4)алкила, -OR9, -С(галогена)3, -СН(галогена) 2, -CH2(галогена), -CN, -галогена, -N(R 9)2, -C(=O)OR9; каждый R8 независимо выбирают из -(C1-C4)алкила, тетразолила, имидазолила, фуранила, -(C1-C6 )алкилаCOOR9.

Изобретение относится к соединениям общей формулы II, где R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и низшего алкила, содержащего 1-6 атомов углерода; R4 представляет собой остаток, представленный в формуле изобретения; R5 представляет собой водород или метил; R10 выбран из группы, состоящей из: (i) водорода; (ii) (C1-С 10)алкила; (iii) (С1-С10)алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -N(СН3)2, морфолинила, (C1-C4)алкокси, гидроксила, -CON(CH 3)2 и галогена; (iv) моноциклического (С 3-C8)циклоалкила, содержащего один гетероатом N; (v) 9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана; (vi) фенила; (vii) фенила, замещенного одним или несколькими (С1-С 4)алкокси; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-С10)алкила; или R10 , R11 и атом азота, к которому они присоединены, взятые вместе, образуют азотистый гетероцикл или замещенный азотистый гетероцикл, такие, как представлены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым индазол-карбоксамидным соединениям формулы (I-а), в которой радикалы и группы имеют определения, приведенные в п.1 формулы изобретения. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где Z означает где R означает водород, С4-С 6циклоалкильную группу, присоединенную либо через один из атомов углерода кольца, либо через присоединенную к кольцу низшую алкиленовую группу, или линейно-цепочечную или разветвленную низшую алкильную группу или низшую гидроксиалкильную группу, или низшую аминоалкильную группу, или фенил (низшую алкильную) группу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, галогена и гидрокси, или гетероарил (низшую алкильную) группу, где гетероарил выбран из группы, состоящей из тиенила, замещенного низшей алкильной группой, имидазолила, и тиазолила, замещенного низшей алкильной группой; n означает 0 или 1; илиZ означает группу где R означает низшую алкильную группу; X1 означает метилен или NH группу; и Х2 означает метилен; или Х1 означает метилен и Х 2 означает метилен или связь; или X1 означает метилен и Х2 означает О, S или связь; Y1 означает метилен и Y2 означает метилен, винилен, этилен, или связь; Ar1 означает незамещенный или замещенный фенил; Ar2 означает незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный тиенил, незамещенный или замещенный фурил, незамещенный или замещенный пиридил; причем когда Ar 1 и Ar2 замещены, то каждый Ar1 и Ar2 независимо замещены одним или более заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, низшего гидроксиалкила, галогена, ди- и тригалоалкила, ди- и тригалоалкокси, моно- и диалкиламино, алкилтио, сложного алкилового эфира и нитро; при условии, что Ar1 и Ar2 не означают одновременно незамещенный фенил; W означает кислород или серу; или к их фармацевтически приемлемым солям; при условии, такие, как указано в п.1 формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к фармакологии и раскрывает нетоксичную твердую фармацевтическую композицию для перорального введения, содержащую L-цистеин в сочетании с одним или более дополнительными активными агентами, по меньшей мере один из которых выбран из цистина, глутатиона и метионина, а также нетоксичный носитель.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и касается производства средств противомигренозного действия. Фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую дозированную лекарственную форму, выполненную в виде таблеток, обладает антисеротониновым действием и может применяться как противомигренозное средство.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и неврологии, и может быть использовано для лечения боли у взрослого человека. Для этого интраназально в одну ноздрю вводят фармацевтическую композицию, содержащую дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 35±10% мкг, 40±10% мкг, 45±10% мкг, 50±10% мкг, 55±10% мкг или 60±10% мкг дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли, посредством чего дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемая соль создает Cplasma 0,1±10% нг/мл в пределах от 15±10% минут до 20±10% минут после введения и оказывает анальгетический эффект в течение часа непосредственно после введения дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно: к жидкой фармацевтической композиции для лечения головной боли при мигрени, включающей (S)-N-((3S,5S,6R)-6-метил-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-3-ил)-2'-оксо-1',2',5,7-тетрагидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,3'-пирроло[2,3-b]пиридин]-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в количестве от 0,01 до 3,0% масс.% композиции и фармацевтически приемлемый носитель, включающий по меньшей мере одно водорастворимое поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из VitE-TPGS, полоксамера, Tween 20, Tween 80 или Span 20 и комбинаций двух или более из перечисленного; а также к способам лечения головной боли при мигрени.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному пирролохинолина формулы (XIV) или к его стереоизомеру или фармакологически приемлемой соли или гидрату, где R1, R2 независимо представляют собой водород, алкокси(C1-C3) группу или независимо группу, выбранную из: циано, нитро, амино; T представляет собой CO, CH2, SO2; Ar представляет собой арил (6-членный), необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из алкил(C1-C3) группы, алкил(C1-C3) группы, замещенной тремя атомами галогена, алкокси(C1-C3) группы, галогена, циано и амино; незамещенный биарил (10-членный); гетероарил (5-членный), содержащий 1 атом S и необязательно замещенный одним атомом галогена; гетероарил (9-10-членный), содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и S, и необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из алкил(C1-C3) группы и галогена; R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы циклических или линейных, замещенных или незамещенных аминов, состоящей из структур (XV)-(XVIII), где A представляет собой NH, O, CH2, NR5; BR4 представляет собой NH, O; R5 представляет собой алкил(C1-C3) группу или бензил; R6 представляет собой алкил(C1-C3) группу; n выбирают из 0, 1, 2; m выбирают из 1, 2; l равно 1.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, способного блокировать развитие экспериментального паркинсонизма.

Изобретение относится к медицине, в частности к композиции для местного применения, способу лечения боли и способу лечения мигрени. Композиция для местного применения для лечения боли является эмульсией «масло в воде» и содержит кетопрофен и оксибензон в физиологически приемлемом носителе для местного применения.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкильную группу, имеющую основную цепь из 7-11 атомов углерода, возможно разветвленную в любом положении атома углерода в основной цепи, где разветвление представляет собой боковую C1-6 алкильную группу, причем алкильная группа основной цепи и/или боковые алкильные группы возможно содержат один или более гетероатомов, причем указанное соединение выбрано из 4-этилоктановой кислоты, 2-бутилоктановой кислоты, 4-метилнонановой кислоты и 3-метилундекановой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир, для лечения или профилактики заболевания или биомедицинского состояния, выбранного из расстройств, связанных с судорогами.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (IA), где X1 и X2 являются одинаковыми или разными и означают атом азота или группу СН; Y означает любую структуру из следующей группы формул (а); n означает 1 или 2; R1 означает атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу; R2 означает триазолильную группу или пиримидинильную группу; R3 означает атом водорода или атом галогена; и R4 означает атом водорода или C1-6 алкильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к применению функциональных пищевых продуктов, содержащих диаминоксидазу, для предотвращения мигрени, хронической усталости, фибромиалгии, спондилита и боли, вызванной мышечными контрактурами.

Описан способ получения ингаляционных частиц, содержащих фармацевтически активное средство, включающий: a) сухое измельчение композиции, содержащей твердое фармацевтически активное средство и размалываемую матрицу в мельнице, которая содержит множество мелющих тел, в течение периода времени, достаточного для получения ингаляционных частиц, содержащих твердое фармацевтически активное средство и размалываемую матрицу, где измельчение уменьшает размер частиц твердого фармацевтически активного средства до медианного размера частиц на основании значения объема в пределах между 50 нм и 3 мкм; и b) измельчение ингаляционных частиц, полученных на этапе а), в мельнице без мелющих тел в течение периода времени, достаточного для получения ингаляционных частиц со средним массовым аэродинамическим диаметром (ММАD) между 1 мкм и 20 мкм.

Изобретение относится к ацилгидразон бензогидразид гидрохлорид) структурной формулы, который может быть использован в медицине: .Предложено новое соединение с противомигреневой и анксиолитической активностью. 3 пр., 3 табл., 1 ил.

Наверх